1. A GYÓGYSZER NEVE
RIULVY 174 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula RIULVY 348 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
RIULVY 174 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 174,2 mg tegomil-fumarátot tartalmaz gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként. (174 mg tegomil-fumarát 120 mg dimetil-fumarátnak felel meg) RIULVY 348 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 348,4 mg tegomil-fumarátot tartalmaz gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként. (348 mg tegomil-fumarát 240 mg dimetil-fumarátnak felel meg) A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula. 174 mg-os gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Világoskék és fehér gyomornedv-ellenálló kemény zselatin kapszula, 0-ás méretű, körülbelül 21 mm, a testre fehér tintával „174” van nyomtatva, halványsárga mini tablettákat tartalmaz. 348 mg-os gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Világoskék gyomornedv-ellenálló kemény zselatin kapszula, 00-ás méretű, körülbelül 24 mm, a testre fehér tintával „348” van nyomtatva, halványsárga mini tablettákat tartalmaz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A RIULVY a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás A kezdő dózis naponta kétszer 174 mg. 7 nap után a dózist a naponta kétszer 348 mg-os ajánlott fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4 pont). Ha a beteg kihagy egy dózist, nem szabad kétszeres dózist bevennie. A beteg csak abban az esetben veheti be a kimaradt dózist, ha a dózisok bevétele között eltelik 4 óra. Ellenkező esetben a betegnek meg kell várnia a következő dózis esedékes időpontját.
A dózis naponta kétszer 174 mg-ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott naponta kétszer 348 mg-os fenntartó dózisra 1 hónapon belül vissza kell állni. A tegomil-fumarátot étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik kipirulást vagy az emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak, a tegomil-fumarát étkezés közben történő bevétele javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A tegomil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálatokban korlátozott volt az 55 éves vagy ennél idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba bevont 65 éves vagy ennél idősebb betegek száma nem volt elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont). A hatóanyag hatásmechanizmusát alapul véve, elméletileg semmi sem indokolja az adagolás módosítását időseknél. Vese- és májkárosodás A tegomil-fumarátot nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az adagolás felnőtteknél és 13 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél azonos. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontok ismertetik. A biztonságosságot és hatásosságot 13 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Az alkalmazással kapcsolatos tudnivalók Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát vagy annak tartalmát nem szabad összetörni, szétválasztani, feloldani, elszopogatni vagy elrágni, mivel a minitabletták gyomornedv-ellenálló bevonata védi a belet a készítmény irritáló hatásaitól.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Feltételezett vagy igazolt progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát oralis alkalmazás után monometil-fumaráttá metabolizálódik (lásd 5.2 pont). A tegomil-fumaráttal kapcsolatos kockázatok várhatóan hasonlóak a dimetil-fumaráttal kapcsolatos kockázatokhoz, még akkor is, ha az alábbiakban felsorolt kockázatok mindegyikét nem figyelték meg kifejezetten a tegomil-fumarát esetében. Vér-/laboratóriumi vizsgálatok Veseműködés
Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8 pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (pl. kreatinin, vér urea nitrogén (BUN), vizeletvizsgálat) végezni a kezelés megkezdése előtt, 3 és 6 hónappal a kezelés megkezdése után, ezt követően 6–12 havonta, valamint ha klinikailag indokolt. Májműködés A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ≥ 3szorosára), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥ 2 × ULN) is. Ez néhány nap alatt is kialakulhat, de jelentkezhet több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a mellékhatások elmúlását figyelték meg. A szérumtranszaminázok (-aminotranszferázok) (pl. glutamátpiruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamátoxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintjének és a teljes bilirubinszint felmérése javasolt a kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt, ha klinikailag indokolt. Lymphocyták A tegomil-fumaráttal kezelt betegeknél lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). Közvetlenül a kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni. Ha az eredmények szerint a lymphocytaszám a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell vizsgálni a lehetséges kiváltó okokat a kezelés megkezdése előtt. A tegomil-fumarátot nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél már a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocytaszámot állapítottak meg, így körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. A tegomil-fumarátkezelés nem kezdhető el olyan betegeknél, akiknél súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám 9 alacsonyabb mint 0,5 × 10 /l). A kezelés megkezdése után 3 havonta a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni. A progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) megnövekedett kockázata miatt a lymphopeniás betegeknél fokozott éberség javasolt, az alábbiak szerint:
- A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél több mint 6 hónapon keresztül súlyos
9 lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám <0,5 × 10 /l).
- Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint 6 hónapon keresztül
9 mérsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5 × 10 /l értéket, de alacsonyabb mint 9 0,8 × 10 /l), a kezelés előny/kockázat egyensúlyát újra kell értékelni.
- Azoknál a beteknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi
referenciatartomány által meghatározott normálérték alsó határánál (lower limit of normal, LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres ellenőrzése javasolt. Mérlegelni kell azokat a tényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik (lásd alább a PML-re vonatkozó alfejezetet). A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1 pont). A lymphocytaszám helyreállása esetén, alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően a tegomil-fumarát alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni. Mágneses rezonanciás képalkotás (MR-vizsgálat) A kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3 hónapnál nem régebbi) MR-felvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR-felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell megfontolni. Az MR-vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén, diagnosztikai célból, azonnal MR-vizsgálatot kell végezni.
Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) Dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PML opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. PML-esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumaráttartalmú gyógyszerek alkalmazásakor, lymphopenia fennállása esetén (LLN-nél alacsonyabb lymphocytaszám). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe lymphopeniát mutató betegeknél sem. Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a következők lehetnek:
- A tegomil-fumarát-terápia időtartama. A PML-esetek körülbelül 1–5 év kezelés után fordultak
elő, habár a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert.
- Az immunvédekezésben fontos szerepet játszó CD4+ és különösen a CD8+ T-lymphocytasejtek
számának nagymértékű csökkenése (lásd 4.8 pont.).
- Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápia (lásd alább).
Az orvosoknak értékelést kell végezniük a betegeiknél annak meghatározására, hogy a tünetek neurológiai rendellenességet jeleznek-e, és ha igen, akkor azok az SM jellemző tünetei vagy esetleg PML-re utalnak. A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenésekor a tegomil-fumarát-kezelést fel kell függeszteni és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a JCV DNS kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cerebrospinális folyadékban. A PML tünetei hasonlóak lehetnek az SM kiújulásához. A PML-lel járó jellegzetes tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a test egyoldali, progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartsághoz és személyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességben és a tájékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML-re utaló olyan tünetekre, amelyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket is, amelyeket a betegek nem. PML csak JCV-fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti-JCV antitestvizsgálat eredményeire gyakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti-JCV antitestvizsgálati eredmény (normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. Ha a betegnél PML alakul ki, a tegomil-fumarát-kezelést végleg le kell állítani. Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiával Nem végeztek vizsgálatokat a tegomil-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a betegek más betegségmódosító kezelésről történő átállítása során. Lehetséges, hogy a tegomilfumaráttal kezelt betegeknél a korábbi immunszuppresszív kezelés hozzájárul a PML kialakulásához. PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél a PML kockázata bizonyított. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy azoknál a PML-eseteknél, amelyek a natalizumab közelmúltbeli leállítása után alakultak ki, lymphopenia nem feltétlenül állt fenn. Továbbá, a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő, igazolt PML-esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak.
Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről tegomil-fumarátra állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának kockázata. A tegomil-fumarát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot). Súlyos vese- vagy májkárosodás A tegomil-fumarátot nem vizsgálták súlyos vese- vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell megfontolni a kezelést (lásd 4.2 pont). Súlyos aktív emésztőrendszeri betegség A tegomil-fumarátot nem vizsgálták súlyos aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. Ezért ezeknél a betegeknél óvatosan kell eljárni. Kipirulás Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 34%-ánál jelentkezett kipirulás. A kipirulás az azt tapasztaló betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lehet 75 mg, gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezelés (lásd 4.5 pont). Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyossága az acetilszalicilsav adagolási időszakában alacsonyabb volt. Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt 2560 betegből 3 betegnél jelentkezett súlyos kipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphylactoid reakció okozott. Ezek a mellékhatások nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést igényeltek. A készítményt felíró orvosoknak és a betegeknek tudniuk kell, hogy súlyos kipirulásos reakciók esetében ilyen lehetőség is bekövetkezhet (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont). Anaphylaxiás reakciók A forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be. Tünetei közé tartozhatnak a dyspnoe, a hypoxia, a hypotensio, az angiooedema, a bőrkiütés vagy az urticaria. A dimetil-fumarát által indukált anaphylaxia mechanizmusa nem ismert. Ezek a reakciók általában az első dózis után jelentkeznek, de a kezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy hagyják abba a tegomil-fumarát alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad újraindítani (lásd 4.8 pont). Fertőzések III. fázisú, placebokontrollos dimetil-fumarát-vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60%, ill. 58%) és súlyos fertőzés (2%, ill. 2%) a dimetil-fumaráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. Ugyanakkor, tekintettel a tegomil-fumarát immunmoduláló tulajdonságaira (lásd 5.1 pont), ha egy betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni a tegomil-fumarát felfüggesztését, valamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelését. A tegomil-fumaráttal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be egy orvosnak. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg a tegomil-fumarát-kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak).
A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a lymphocytaszáma 9 9 < 0,8 x 10 /l vagy < 0,5 x 10 /l (lásd 4.8 pont). Ha a kezelést közepesen súlyos vagy súlyos fokú, tartósan fennálló lymphopenia fennállása esetén is folytatják, nem lehet kizárni az opportunista fertőzések kockázatát, beleértve a PML-t is (lásd 4.4 pont, PML-ről szóló alpont). Herpes zoster-fertőzések Herpes zoster esetek fordultak elő dimetil-fumarát-kezelés mellett. Az esetek többsége nem volt súlyos, azonban jelentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, szemészeti vagy fülészeti tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést (Ramsay Hunt-szindróma), neurológiai tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, herpes zoster-meningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek az események a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. A dimetil-fumarátot szedő betegeknél monitorozni kell a herpes zoster jeleit és tüneteit, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak. Herpes zoster kialakulása esetén megfelelő herpes zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzéses betegeknél mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8 pont). A kezelés elkezdése A kezelést a kipirulás és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulásának csökkentése érdekében fokozatosan kell bevezetni (lásd 4.2 pont). Fanconi-szindróma Fanconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amely dimetilfumarátot tartalmaz egyéb fumársav-észterekkel kombinációban. A vesekárosodás és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindróma korai diagnózisa és a tegomil-fumarát-kezelés leállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria, polydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lokalizált csontfájdalommal járó hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje és fáradásos csonttörés fordulhat elő. Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint és alacsony glomerulusfiltrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek esetén mérlegelni kell a Fanconi-szindróma lehetőségét és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat. Gyermekek és serdülők A biztonságossági profil minőségileg hasonló a gyermek és serdülő betegeknél és a felnőtteknél, ezért a figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre is vonatkoznak. A biztonságossági profil mennyiségi különbségeit lásd a 4.8 pontban. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Daganatellenes, immunszuppresszív vagy kortikoszteroid-terápiák A tegomil-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombináltan, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során. A sclerosis multiplexszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás kortikoszteroidokkal történő rövid távú párhuzamos kezelése nem társult a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével.
Védőoltások A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása a tegomil-fumarát-kezelés alatt megfontolható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, relapszáló-remittáló szklerózis multiplexben (RRSM) szenvedő beteggel végeztek, a legalább 6 hónapon át naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarátot kapó (n = 38) vagy a legalább 3 hónapon át nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n = 33) betegek hasonló immunválaszt adtak (melynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest ≥2-szeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcus C poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23- valens poliszacharid vakcina (T-sejt függő antigén) különféle szerotípusaira adott immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A három vakcinára adott, legalább 4-szeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindkét kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál sikerült elérni. A tetanus toxoidra és a 3-as szerotípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű különbségeket figyeltek meg a nem pegilált interferon javára. Tegomil-fumarátot szedő betegeknél az élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikai fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható tegomil-fumaráttal kezelt betegnek, kivéve, ha kivételes esetekben úgy ítélik meg, hogy ez a potenciális kockázat ellensúlyozza az oltás elmaradásának az egyénre gyakorolt kockázatát. Egyéb fumársav-származékok A kezelés során kerülni kell más fumársav-származékok egyidejű (topikális vagy szisztémás, pl. dimetil-fumarát) alkalmazását. Embereknél az észterázok nagy arányban metabolizálják a dimetil-fumarátot, mielőtt az elérné a szisztémás keringést, és további metabolizáció zajlik le a trikarboxilsav-cikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. In vitro CYP-inhibiciós és -indukciós vizsgálatokban, p-glikoprotein vizsgálatban vagy a dimetil-fumarát és a monometil-fumarát (a tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja) fehérjekötődésére irányuló vizsgálatokban gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó lehetséges kockázatokat nem azonosítottak. Más hatóanyagok hatása a dimetil-fumarátra Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél gyakran használt gyógyszereket, intramuszkulárisan beadott interferon béta-1a-t és glatiramer-acetátot klinikailag tesztelték a dimetil-fumaráttal adott lehetséges kölcsönhatások tekintetében, és ezek nem módosították a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyíték arra utal, hogy a dimetilfumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját nem befolyásolta, amikor az önkéntesek 4 napon, illetve 4 héten keresztül adagolva 325 mg (vagy ezzel egyenértékű) gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30 perccel a dimetil-fumarát beadása előtt. Relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az acetilszalicilsav-kezelés lehetséges kockázatait a tegomil-fumaráttal történő együttes alkalmazást megelőzően. Az acetilszalicilsav tartós (> 4 hetes) folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8 pont). A nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetőségét a tegomilfumarátot szedő betegeknél (lásd 4.4 pont: Vér-/laboratóriumi vizsgálatok). A mértéktartó alkoholfogyasztás nem befolyásolta a dimetil-fumarát-expozíciót, és nem növelte a mellékhatások számát. Erős, 30 térfogatszázalékot meghaladó mennyiségű alkoholtartalmú italok nagy
mennyiségben történő fogyasztása a dimetil-fumarát bevételét követő egy órán belül kerülendő, mivel az alkohol az emésztőrendszeri mellékhatások gyakoriságának fokozódásához vezethet. A dimetil-fumarát hatása más hatóanyagokra Bár nem vizsgálták tegomil-fumaráttal, in vitro CYP-indukciós vizsgálatokban nem mutattak ki kölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy in vivo vizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazható fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazható fogamzásgátló expozícióban. Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazható fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a tegomilfumarát befolyásolná ezek expozícióját. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat dimetil-fumaráttal csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A tegomil-fumarát terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Terhes nőkről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egy másik anyagról, a dimetil-fumarátról (300–1000 terhesség kimenetelének eredménye), amelyek egy terhességi nyilvántartásból és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből származnak. A dimetil-fumarát terhességi nyilvántartásában 289 terhesség kimenetelének prospektívan gyűjtött adatait dokumentálták olyan SM-es betegeknél, akik dimetilfumarátot szedtek. A dimetil-fumarát-expozíció medián időtartama 4,6 gesztációs hét volt, a hatodik gesztációs hét után korlátozott expozíció mellett (44 terhesség kimenetele). Ilyen korai terhességben a dimetil-fumarát-expozíció nem igazolt malformatív vagy föto/neonatalis toxicitást az általános populációhoz képest. A hosszabb ideig tartó dimetil-fumarát-expozíció, vagy a terhesség későbbi szakaszaiban történő expozíció kockázata nem ismert. Az állatokkal végzett vizsgálatok dimetil-fumaráttal reproduktív toxicitást jeleztek (lásd 5.3 pont). A tegomil-fumarát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. A tegomil-fumarátot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha egyértelműen szükség van rá, és a lehetséges előnyök felülmúlják a magzatra gyakorolt hatás lehetséges kockázatát. Szoptatás Nem ismert, hogy a tegomil-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozóan a kockázatot nem lehet kizárni. A tegomil-fumarát alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a tegomil-fumarát milyen hatással van a humán termékenységre. Egy másik anyaggal, a dimetil-fumaráttal végzett preklinikai vizsgálatokból származó adatok nem utalnak a fertilitás csökkenésének emelkedett kockázatára (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A tegomil-fumarát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Oralis alkalmazás esetén a tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát gyorsan metabolizálódik monometilfumarátra, mielőtt eljutna a szisztémás keringésbe. A metabolizmust követően a mellékhatások hasonlóak. A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a kipirulás (35%) és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés [14%], a hányinger [12%], a hasi fájdalom [10%], a felhasi fájdalom [10%]) voltak. Úgy tűnik, a kipirulás és az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és a kipirulás és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán is. A leggyakoribb abbahagyáshoz vezető mellékhatások (incidencia > 1%), melyekről beszámoltak dimetilfumaráttal kezelt betegeknél, a kipirulás (3%) és az emésztőrendszeri események (4%) voltak. Placebokontrollos és a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 2513 beteg kapott dimetilfumarátot legfeljebb 12 évig, az összesített expozíció pedig 11 318 személyévet tett ki. Összesen 1169 beteg részesült legalább 5 éves dimetil-fumarát-kezelésben, és 426 beteg kapott legalább 10 éves dimetil-fumarát-kezelést. A nem kontrollos klinikai vizsgálatokból nyert tapasztalatok egyeznek a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban szerzett ismeretekkel. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be. A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra:
| - | Nagyon gyakori (≥ 1/10) |
| - | Gyakori (≥ 1/100–< 1/10) |
| - | Nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100) |
| - | Ritka (≥ 1/10 000-ig < 1/1000) |
| - | Nagyon ritka (< 1/10 000) |
| - | Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
MedDRA szervrendszeri Mellékhatás Gyakorisági kategória
kategória
Fertőző betegségek és Gyomor- és bélhurut Gyakori parazitafertőzések Progresszív multifocalis Nem ismert leukoencephalopathia (PML) Herpes zoster Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Lymphopenia Gyakori betegségek és tünetek Leukopenia Gyakori Thrombocytopenia Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Nem gyakori tünetek Anaphylaxia Nem ismert
| Dyspnoe | Nem ismert |
| Hypoxia | Nem ismert |
| Hypotensio | Nem ismert |
| Angiooedema | Nem ismert |
Idegrendszeri betegségek és tünetek Égő érzés Gyakori Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori Hőhullám Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és Rhinorrhoea Nem ismert mediastinalis betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Nagyon gyakori tünetek Hányinger Nagyon gyakori
| Gyomortáji fájdalom | Nagyon gyakori |
| Hasi fájdalom | Nagyon gyakori |
| Hányás | Gyakori |
| Dyspepsia | Gyakori |
| Gastritis | Gyakori |
| Emésztőrendszeri rendellenesség | Gyakori |
Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát- Gyakori tünetek oxálacetáttranszamináz-szint, más néven aszpartát-aminotranszferázszint Emelkedett glutamát- Gyakori piruváttranszamináz-szint, más néven alanin-aminotranszferáz-szint Gyógyszer okozta májkárosodás Ritka A bőr és a bőr alatti szövet Bőrviszketés Gyakori betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori Erythema Gyakori Alopecia Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és Proteinuria Gyakori tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Forróság érzése Gyakori helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Ketonok a vizeletben Nagyon gyakori eredményei Albumin jelenléte a vizeletben Gyakori Csökkent fehérvérsejtszám Gyakori Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Kipirulás A placebokontrollos vizsgálatokban a kipirulás előfordulása (34% versus 4%) és a hőhullám előfordulása (7% versus 2%) rendre nőtt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóhoz képest. A kipirulás általában kipirulásként vagy hőhullámként van meghatározva, de más események is beletartozhatnak (pl. melegségérzés, pirosság, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a kipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakul ki, és a kipirulás a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhet a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. A kipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyossággal jelentkezett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%-a hagyta abba a gyógyszer szedését a kipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezhető súlyos kipirulás gyakorisága kevesebb mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Emésztőrendszer Az emésztőrendszeri események gyakorisága (pl. hasmenés [14% a 10%-kal szemben], hányinger [12% a 9%-kal szemben], gyomortáji fájdalom [10% a 6%-kal szemben], hasi fájdalom [9% a 4%-kal szemben], hányás [8% az 5%-kal szemben] és dyspepsia [5% a 3%-kal szemben]) megemelkedett a dimetil-fumatáttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Úgy tűnik, az emésztőrendszeri mellékhatások a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri események
miatt. Súlyos emésztőrendszeri mellékhatások, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dimetilfumaráttal kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.2 pont). Májműködés Placebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedett a hepatikus transzaminázok szintje, az értékek alacsonyabbak voltak a normálérték felső határának (ULN) háromszorosánál. Elsősorban a kezelés első 6 hónapjában volt megfigyelhető, hogy a dimetilfumaráttal kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázok szintje emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alaninaminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%-ánál és 2%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál és 2%-ánál észlelték. A készítmény szedésének a megemelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása < 1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal vagy a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg. A forgalomba hoztalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően beszámoltak a májenzimszintek emelkedéséről, valamint gyógyszer okozta májkárosodás eseteiről (a transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedése az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg), amelyek a kezelés leállítására rendeződtek. Lymphopenia A placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (> 98%) lymphocytaértéke normális volt a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytaszám, ami ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan hozzávetőleg 30%-kal csökkentek a kiindulási értékekhez képest. Az átlagos és medián lymphocytaszám a normál 9 határokon belül maradt. 0,5 × 10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg a placebóval 9 kezelt betegek < 1%-a és a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-a esetében. 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg 1 dimetil-fumaráttal kezelt betegnél, viszont nem volt ilyen eredmény egyetlen placebóval kezelt betegnél sem. Klinikai vizsgálatokban (kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal 9 kezelt betegek 41%-a volt lymphopeniás (amelyet ezekben a vizsgálatokban 0,91 × 10 /l alatti 9 lymphocytaszámban határoztak meg). Enyhe lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,8 × 10 /l vagy ennél 9 magasabb, de alacsonyabb mint 0,91 × 10 /l) a betegek 28%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül 9 fennálló, közepesen súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,5 × 10 /l vagy ennél magasabb, de 9 alacsonyabb mint 0,8 × 10 /l) a betegek 11%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, súlyos 9 lymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,5 × 10 /l) pedig a betegek 2%-ánál figyeltek meg. A súlyos lymphopeniában szenvedő betegek csoportjában a lymphocytaszám többnyire < 0,5 × 9 10 /l maradt a kezelés folytatása során is. Továbbá, egy nem kontrollos, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban a dimetil-fumarátkezelés 48. hetében (n = 185) a CD4+ T-lymphocytasejtek számának csökkenése a betegek 37%-ánál 9 9 mérsékelt (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,4 × 10 /l, de eléri vagy meghaladja a 0,2 × 10 /l 9 értéket), a betegek 6%-ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb mint 0,2 × 10 /l) mértékű volt, míg a CD8+ T-lymphocytasejtek száma gyakrabban volt csökkent mértékű, a betegek legfeljebb 59%- 9 9 ánál 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb, legfeljebb 25%-uknál pedig 0,1 × 10 /l-nél alacsonyabb volt a sejtszám. Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetilfumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám a normálérték alsó határánál (LLN) alacsonyabb volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre (lásd 5.1 pont).
Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) Progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) okozó, John–Cunningham-vírus (JCV) okozta fertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A PML halálos kimenetelű lehet vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban egy dimetil-fumarátot szedő, tartósan fennálló, súlyos lymphopeniában (a lymphocytaszám 9 túlnyomórészt 0,5 × 10 /l alatt volt 3,5 éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML alakult ki. A forgalomba hozatalt követően közepesen súlyos és enyhe lymphopenia mellett is 9 előfordult PLM (> 0,5 × 10 /l és < LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi referenciatartomány szerint). Számos PML-esetben a T-sejt-alcsoportok meghatározásával a PML diagnosztizálásakor, a CD8+ T- 9 sejtek száma 0,1 × 10 /l alá csökkent, míg a CD4+ T-sejtek számának csökkenése változó volt 9 (tartomány: < 0,05–0,5 × 10 /l), és erősebb összefüggést mutatott a lymphopenia általános 9 súlyosságával (lymphocytaszám < 0,5 × 10 /l és < LLN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt. Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetilfumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a PML előfordult enyhe lymphopeniát mutató betegeknél is. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML-esetek többsége > 50 éves betegeknél fordult elő. Herpes zoster-fertőzések A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. Egy folyamatban lévő kiterjesztett vizsgálatban, amelyben 1736 SM-ben szenvedő beteget kezeltek dimetil-fumaráttal, a betegek körülbelül 5%-a tapasztalt egy vagy több herpes zoster-eseményt, amelyeknek 42%-a volt enyhe, 55%-a volt közepesen súlyos és 3%-a volt súlyos fokú. Az első dimetil-fumarát-dózis beadásától a kialakulásig eltelt idő körülbelül 3 hónap és 10 év között változott. Négy betegnél fordultak elő súlyos események, amelyek mindegyike megszűnt. A legtöbb alanynál, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster-fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normálérték alsó határa felett volt. Azon betegek döntő többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN-érték alatt volt, a lymphopeniát közepesen súlyos vagy súlyos fokúnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes zoster-fertőzéses esetek többsége nem volt súlyos és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zoster- fertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute lymphocyte count, ALC) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban a betegeknél közepesen súlyos (lymphocytaszám ≥ 0,5 × 9 9 9 9 10 /l – < 0,8 × 10 /l) vagy súlyos (lymphocytaszám < 0,5 × 10 /l – 0,2 × 10 /l) lymphopenia állt fenn (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi eltérések A placebokontrollos vizsgálatokban a vizeletben levő ketonok (1+ vagy magasabb) mennyisége magasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen klinikai következményeket. Az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintje csökkent (a középérték százalékos csökkenése a dimetilfumaráttal kezelt betegeknél a kezelés megkezdésétől a 2. évig 25% a 15%-kal szemben), valamint a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a középérték százalékos növekedése a kiindulástól a 2. évig 29% a 15%-kal szemben) a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez viszonyítva. Mindkét paraméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak. Az átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés első 2 hónapjában.
Gyermekek és serdülők Egy 96 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban RRSM-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket (7 beteg volt 10–< 13 éves, 71 beteg pedig 13–< 18 éves) kezeltek 120 mgos dózissal naponta kétszer 7 napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240 mg-os dózissal naponta kétszer. A gyermekek és serdülők biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél korábban megfigyelthez. A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat elrendezése eltért a felnőtteken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatoktól. Ezért nem zárható ki, hogy a klinikai vizsgálat elrendezése hozzájárul a mellékhatások számszerű különbségéhez a gyermek- és felnőttpopuláció között. A következő nemkívánatos eseményeket gyakrabban jelentették (≥ 10%) a gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél:
- Fejfájást a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 28%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal
kezelt betegek 36%-ával.
- Emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 74%-ánál
jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 31%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban hasi fájdalomról és hányásról számoltak be.
- Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt
betegek 32%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 11%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban oropharyngealis fájdalomról és köhögésről számoltak be.
- Dysmenorrhoeát a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 17%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a
interferonnal kezelt betegek 7%-ával. Egy kisméretű, 24 hetes, nyílt, nem kontrollos vizsgálatban, amelyet RRMS-ben szenvedő, 13–<18 éves gyermekek körében végeztek (120 mg naponta kétszer 7 napon keresztül, majd napi kétszer 240 mg a kezelés hátralévő részében; biztonságossági populáció, n=22), és egy ezt követő 96 hetes kiterjesztett vizsgálatban (240 mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n=20) a biztonságossági profil hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A jelentett túladagolási esetekben a leírt tünetek összhangban voltak a gyógyszer ismert mellékhatásprofiljával. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a dimetil-fumarát eliminációját, és nincs ismert antidotuma. Amennyiben klinikailag indokolt, túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés indítása javallott.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AX10
Hatásmechanizmus Még nem sikerült teljesen felderíteni, hogy a tegomil-fumarát milyen mechanizmusokkal fejti ki terápiás hatását sclerosis multiplexben. A tegomil-fumarát fő aktív metabolitján, a monometilfumaráton keresztül fejti ki hatását. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a monometil-fumarát farmakodinámiás válaszreakciói elsősorban az eritroid eredetű 2-es típusú nukleáris faktor 2-szerű faktor 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)) transzkripciós útvonal aktivációja révén közvetítődnek. Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függő antioxidáns géneket (pl. NAD(P)H dehidrogenáz, kinon 1; [NQO1]). Farmakodinámiás hatások Az immunrendszerre kifejtett hatások A dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a preklinikai és klinikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát, amely a dimetil-fumarát és a tegomil-fumarát elsődleges metabolitja, a preklinikai modellekben jelentős mértékben csökkentette az immunsejtek aktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokinek gyulladásos stimulusra adott válaszreakció során történő kibocsátását. Psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumarát hatással volt a lymphocyta-fenotípusokra a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH 1, TH 17) down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek (TH 2) termelése felé billentette a folyamatot. A dimetil-fumarát többféle inflammatorikus és neuroinflammatorikus károsodási modellben mutatott terápiás aktivitást. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a dimetilfumaráttal történő kezelés hatására az átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-fumarát-kezelés abbahagyásakor a 3 lymphocytaszám az LLN (910 sejt/mm ) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre. Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan–Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a kezelés leállítását megelőzően, a dimetil-fumarát-kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor (RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a 9 lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ≥ 0,9 × 10 /l), az 1. táblázat, a
- táblázat és a 3. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési
függvény Kaplan–Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.
1. ábra: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a helyreállási
kiindulási értékről (RBL) visszatér a ≥ 910 sejt/mm3 LLN-szintre
Azon betegek aránya, akiknél az ALC visszatért az 1,0 LLN-szintre 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2
0,1 (1) RBL ALC < 500 (n = 18) (2) 500<= RBL ALC < 800 (n = 124) 0 (3) 800<= RBL ALC < 910 (n = 86)
RBL
Hét
Kockázatnak kitett betegek száma
3 RBL: ALC < 500 sejt/mm 18
3 RBL: ALC ≥ 500 és < 800 sejt/mm között 124
3 RBL: ALC ≥ 800 és < 910 sejt/mm között 86
1. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a
becslések szerint eléri az LLN-szintet, és helyreállási kiinduláskor (RBL) enyhe lymphopeniában
szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
a
Enyhe lymphopeniát mutató, Kiindulás N=86 12. hét N=12 24. hét N=4
kockázatnak kitett betegek száma
Elérési arány 0,81 0,90 LLN (95%-os CI) (0,71–0,89) (0,81–0,96) a 3 Kiinduláskor (RBL) < 910 és ≥800 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
2. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a
becslések szerint eléri az LLN-szintet, és helyreállási kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos
lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
a
Közepesen súlyos lymphopeniát Kiindulás N=124 12. hét N=33 24. hét N=17
mutató, kockázatnak kitett betegek
száma
Elérési arány 0,57 0,70 LLN (95%-os CI) (0,46–0,67) (0,60–0,80) a 3 Kiinduláskor (RBL) < 800 és ≥ 500 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
3. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a
becslések szerint eléri az LLN-szintet, és a helyreállási kiinduláskor (RBL) súlyos
lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket
a
Súlyos lymphopeniát mutató, Kiindulás N=18 12. hét N=6 24. hét N=4
kockázatnak kitett betegek száma
Elérési arány 0,43 0,62 LLN (95%-os CI) (0,20–0,75) (0,35–0,88) a 3 Kiinduláskor (RBL) < 500 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.
Klinikai hatásosság és biztonságosság A tegomil-fumarátot és a dimetil-fumarátot az észterázok gyorsan metabolizálják, mielőtt a szisztémás keringésbe jutnának, és ugyanarra az aktív metabolitra, monometil-fumarátra alakulnak át oralis alkalmazás után. A tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát farmakokinetikai összehasonlíthatósága a monometil-fumarát-expozíció elemzése révén bizonyított (lásd 5.2 pont), így a hatásossági profilok várhatóan hasonlóak lesznek. Ezenkívül a mindkét kulcsfontosságú bioekvivalencia vizsgálatból jelentett mellékhatások jellege, mintázata és gyakorisága hasonló volt a tegomil-fumarát és a dimetilfumarát esetében. Klinikai vizsgálatok dimetil-fumaráttal Két, 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE, 1234 beteggel, és CONFIRM, 1417 beteggel) végeztek relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő betegekkel. Az SM progresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba. A hatásosságot (lásd a 4. táblázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a kiterjesztett rokkantsági állapotskálán (Expanded Disability Status Scale – EDSS) 0 és 5 közötti pontszáma volt, és akiknél előfordult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben, vagy pedig a randomizálás előtti 6 hétben készült róluk olyan koponya mágneses rezonanciás (MR-) felvétel, amin látható volt legalább egy gadolínium-dúsulással járó (Gd+) lézió. A CONFIRM vizsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vakon vizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ kiértékelő vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az alkalmazott kezelést) összehasonlító referenciakészítmény, a glatiramer-acetát. A DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 39 éves életkor, a betegség fennállásának ideje 7,0 év, az EDSS pontszám 2,0. Ezenkívül a betegek 16%-ának az EDSS pontszáma > 3,5 volt, 28%-ának volt ≥ 2 relapszusa az előző évben és 42%-uk kapott már más, jóváhagyott SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 36%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4). A CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a következők voltak: 37 éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség és 2,5-es EDSS-pontszám. Ezenkívül a betegek 17%-ának az EDSS pontszáma > 3,5 volt, 32%-ának volt ≥ 2 relapszusa az előző évben és 30%-uk kapott már más, jóváhagyott SM-kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 45%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4). A placebóhoz viszonyítva a dimetil-fumaráttal kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, a 2 év alatt relapszáló betegek arányában, valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, az éves szintre vetített relapszusrátában (annualised relapse rate, ARR) 2 év alatt. A glatiramer-acetát ARR-értéke 0,286, és a placebo ARR-értéke 0,401 volt a CONFIRM vizsgálatban, ami 29%-os csökkenésnek felel meg (p=0,013), amely összhangban van a jóváhagyott felírási információkkal.
4. táblázat: Klinikai és MR-végpontok a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban
DEFINE CONFIRM
Placebo Dimetil-fumarát Placebo Dimetil-fumarát Glatiramer-
240 mg 240 mg acetát
naponta kétszer naponta kétszer
a
Klinikai végpontok
Betegek száma 408 410 363 359 350 Éves relapszusráta 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Incidenciaráta-hányados 0,47 0,56 0,71 (95%-os CI) (0,37–0,61) (0,42–0,74) (0,55–0,93)
Relapszálók aránya 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Kockázati arány (95%-os 0,51 0,66 0,71 CI) (0,40–0,66) (0,51–0,86) (0,55–0,92)
# A 12 hetes megerősített 0,271 0,164** 0,169 0,128 0,156 rokkantsági progressziót mutató betegek aránya Kockázati arány (95%-os 0,62 0,79 0,93 CI) (0,44–0,87) (0,52–1,19) (0,63–1,37) Megerősített, 24 hétig 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# fennálló funkciózavarprogressziót mutatók aránya Kockázati arány (95%-os 0,77 0,62 0,87 CI) (0,52–1,14) (0,37–1,03) (0,55–1,38) b
MR-végpontok
Betegek száma 165 152 144 147 161 Új vagy újonnan növekvő 16,5 3,2 19,9 5,7 9,6 T2-léziók számának átlaga (7,0) (1,0)*** (11,0) (2,0)*** (3,0)*** (mediánja) 2 év alatt Léziók arányának átlaga 0,15 0,29 0,46 (95%-os CI) (0,10–0,23) (0,21–0,41) (0,33–0,63) Gd-léziók számának 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7 átlaga (mediánja) 2 év alatt (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)** Esélyhányados (95%-os CI) 0,10 0,26 0,39 (0,05–0,22) (0,15–0,46) (0,24–0,65) Új, hipointenzív 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5 (2,0)** T1-léziók számának átlaga (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (mediánja) 2 év alatt Léziók arányának átlaga 0,28 0,43 0,59 (95%-os CI) (0,20–0,39) (0,30–0,61) (0,42–0,82) a b A klinikai végpontok minden elemzése a kezelési szándéknak megfelelő volt; MR-elemzés MRkohorsz alkalmazásával
- P-érték < 0,05; ** P-érték < 0,01; *** P-érték < 0,0001; # statisztikailag nem szignifikáns
A pivotális vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). A vizsgálat elsődleges célja a dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSM-ben szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg körülbelül felét (909,52%) legalább 6 évig kezelték. A 3 vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240 mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer, és 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az ENDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240 mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12 évig kezelték. Az ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240 mg dimetil-fumaráttal kezelt betegek több mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156–0,224]) a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban, és 0,141 (95% CI: 0,119, 0,167) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR 0,330-ról (95%-os CI: 0,266; 0,408) 0,149-re (95%-os CI: 0,116; 0,190) csökkent az ENDORSE vizsgálatban. Az ENDORSE vizsgálatban a betegek többségénél (> 75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót (a funkciózavar-progresszió folyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a megerősített funkciózavarprogresszió aránya konzisztens és alacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos EDSS-pontszámai enyhén emelkedtek. Az MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik korábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálatok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uknál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6 év alatt az
új vagy újonnan növekvő T2-léziók, valamint az új T1-léziók számának éves korrigált átlaga (középértéke) alacsony maradt. Hatásosság a nagy aktivitású betegségben szenvedő betegeknél: A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában a kezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3 hónapig fennálló funkciózavarprogresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meghatározni. A vizsgálatok elrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivitást:
- a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik 1 év alatt, és egy vagy több Gd-dúsulással járó
lézió látható az agyról készített MR-felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a CONFIRM vizsgálatban), vagy
- a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább 1 évig tartó) béta-interferon kezelésre,
legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintenzív lézió vagy legalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a cranialis MR-felvételen, vagy a beteg relapszusrátája az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2 évhez képest (n = 177 a DEFINE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban). Gyermekek és serdülők A tegomil-fumarát hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Azonban, mivel a tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát bioekvivalenciáját felnőtteknél kimutatták, ezen eredmények alapján várható, hogy a tegomil-fumarát ekvimoláris dózisai hasonló monometil-fumarát-expozíciós szinteket eredményeznek RRMS-ben szenvedő, 13–17 éves kor közötti serdülő betegeknél, mint ebben a populációban dimetil-fumaráttal. A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát RRSM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos (béta-1a interferon), párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték, amelyben 10–<18 éves, RRSM-ben szenvedő gyermekek és serdülők vettek részt. Százötven beteget randomizáltak dimetil-fumarát-kezelésre (240 mg per os, naponta kétszer) vagy béta-1a interferon-kezelésre (30 mikrogramm im., hetente egyszer) 96 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 96. héten nem találtak új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziókat az agyi MR-felvételeken. A fő másodlagos végpont az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziók száma volt az agyi MR-felvételeken a 96. héten. Leíró statisztika kerül bemutatásra, mivel az elsődleges végpontra vonatkozóan előre nem terveztek megerősítő hipotézist. Az ITT-populációban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiinduláshoz viszonyítva a 96. héten nem volt észlelhető új vagy újonnan megnagyobbodott T2-lézió az MR-felvételen, 12,8% volt a dimetil-fumarát-csoportban és 2,8% a béta-1a interferon-csoportban. A kiinduláshoz viszonyítva az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-léziók átlagos száma a 96. héten (amelyet a kiindulási T2-léziók számához és kiindulási életkorhoz igazítottak [ITT-populáció, az MR-vizsgálati eredményekkel nem rendelkező betegek kivételével]) 12,4 volt a dimetil-fumarát-csoportban, és 32,6 a béta-1a interferoncsoportban. A 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati szakasz lezárásáig a klinikai relapszus valószínűsége a dimetilfumarát-csoportban 34%, a béta-1a interferon-csoportban pedig 48% volt. A dimetil-fumaráttal kezelt (13–<18 éves) gyermekek és serdülők biztonságossági profilja minőségileg megegyezett a felnőtt betegeknél korábban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Klinikai vizsgálatok tegomil-fumaráttal A tegomil-fumarát kemény kapszulákkal végzett klinikai fejlesztési program négy, egészséges felnőtt alanyokon végzett farmakokinetikai vizsgálatot tartalmaz.
A kezdeti vizsgálat lehetővé tette a tegomil-fumarát biztonságos dózistartományának jellemzését, a humán metabolizmus leírását, valamint a végső gyógyszerforma kiválasztását a következő kulcsfontosságú bioekvivalencia vizsgálatokhoz. A három kulcsfontosságú bioekvivalencia vizsgálatot különféle étkezési körülmények között végezték. Mindhárom vizsgálat hasonló elrendezésű volt, és egészséges férfi és női alanyok hasonló vizsgálati populációiban végezték. A szájon át alkalmazott tegomil-fumarát a keringésbe kerülés előtt gyors ütemű, észterázok általi hidrolízisen esik át, és az elsődleges aktív metabolitjává, monometil-fumaráttá, valamint inaktív metabolitokká alakul. A tegomil-fumarát szájon át történő bevételét követően nem határozható meg a mennyisége a plazmában. Ezért a tegomil-fumaráttal végzett összes bioekvivalencia-felmérést plazma monometil-fumarát-koncentrációval végezték. A farmakokinetikai felmérés mérte fel a monometil-fumarát expozícióját 348 mg tegomil-fumarát és 240 mg dimetil-fumarát oralis alkalmazás után. A bioekvivalencia vizsgálatokat tegomil-fumaráttal végezték éhgyomorra, alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú körülmények között (egyenértékű egy könnyű étkezés vagy snack fogyasztásával), valamint magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú körülmények között. A tegomil-fumarát várhatóan hasonló általános hatásossági és biztonságossági profilt mutat, mint a dimetil-fumarát. Felszívódás Mivel a tegomil-fumarát kemény kapszulák gyomornedv-ellenálló bevonattal védett minitablettákat tartalmaznak, addig nem kezdődik meg a felszívódásuk, amíg el nem hagyják a gyomrot (ez általában kevesebb mint 1 órát vesz igénybe). A monometil-fumarát medián tmax-értéke tegomil-fumarát kemény kapszulák beadásakor 2,0 óra (0,75–5,0 óra), ha a tegomil-fumarátot éhgyomorra adják, és 4,67 óra (0,67–9,0 óra), ha a tegomil-fumarátot táplált állapotban adják. Egyszeri 348 mg-os adag éhgyomorra történő beadása után az átlagos monometil-fumarát csúcskoncentráció (Cmax) 2846,12 ng/ml, táplált állapotban pedig 1443,49 ng/ml volt. A monometil-fumarát expozíció teljes mértéke (azaz AUC0-inf) éhgyomorra 3693,05 ng/ml×óra, és táplált állapotban 3086,56 ng/ml×óra volt egészséges alanyokban. Összességében a monometil-fumarát Cmax- és AUC-értékei körülbelül dózisarányosan nőttek a vizsgált dózistartományban (174,2 mg és 348,4 mg tegomil-fumarát egyszeri adagoknál). Azonban a tegomil-fumarátot a jobb tolerálhatóság miatt, tekintettel a kipirulásra vagy az emésztőrendszeri nemkívánatos eseményekre étellel kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás 240 mg dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően a monometil-fumarát látszólagos eloszlási térfogata 60 l és 90 l között változik. A monometil-fumarát emberi plazmafehérjéhez történő kötődése általában 25% alatt volt és nem függött a koncentrációtól. Biotranszformáció Emberekben a szisztémás keringésbe jutás előtt a tegomil-fumarátot nagymértékben észterázok metabolizálják, melyek egyaránt jelen vannak az emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. A tegomil-fumarát észteráz metabolizmusa monometil-fumarátot, az aktív metabolitot és fő inaktív metabolitként tetraetilénglikolt eredményez. A tetraetilénglikol (TTEG; AUC0-t-értékkel mérve) átlagos expozíciója kismértékben, körülbelül 22%-kal meghaladja az átlagos monometil-fumarátexpozíciót. Emberben a fumársav monometil-fumaril-tetraetilénglikol-észterét (FA-TTEG-MMF) és a fumaril-tetraetilén-glikolt (FA-TTEG) átmeneti kisebb metabolitokként azonosították a plazmában a ng/ml tartományban. Az emberi máj S9-frakcióival végzett in vitro adatok fumársavvá, tetraetilénglikollá és monometil-fumaráttá történő gyors metabolizmusra utalnak.
A monometil-fumarát további metabolizáción esik át észterázokon keresztül, majd a trikarboxilsavciklus következik, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. A fumársav és a citromsav, valamint a glükóz a monometil-fumarátból képződő metabolitok a plazmában. Elimináció A monometil-fumarát főként szén-dioxidként ürül ki a kilélegzett levegővel, és csak nyomokban nyerhető vissza a vizeletből. A monometil-fumarát terminális felezési ideje rövid (körülbelül 1 óra), és 24 óra elteltével az emberek többségének keringésében a monometil-fumarát már nincs jelen. Terápiás adagolási rend esetén az anyavegyület vagy a monometil-fumarát nem halmozódik fel a tegomil-fumarát több dózisának bevétele esetén sem. A tetraetilénglikol (TTEG) 1,18 ± 0,12 óra átlag ± szórás terminális felezési idővel eliminálódik a plazmából. A tetraetilénglikol főként a vizelettel ürül. Linearitás A monometil-fumarát-expozíció megközelítőleg dózisarányosan növekszik a tegomil-fumarát egyszeri adagjaival a 174,2 mg és 348,4 mg közötti vizsgált dózistartományban, ami a 120 mg és 240 mg közötti dimetil-fumarát dózistartománynak felel meg. Az oralis dimetil-fumarát-tartalmú gyógyszerformákkal végzett dózislinearitás mutatta, hogy a kapcsolódó monometil-fumarát-expozició a vizsgált 49–980 mg-os dózistartományban egy vagy több dózis esetén a bevett dózissal megközelítőleg arányosan emelkedik. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál A varianciaanalízis (ANOVA) eredményei alapján a testtömeg a monometil-fumarát-expozíció (Cmax és AUC) fő kovariánsa RRSM-ben szenvedő betegek esetében, de ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatban mért biztonságossági és hatásossági eredményeket. A nem és az életkor nem volt klinikailag jelentős hatással a monometil-fumarát farmakokinetikájára. A farmakokinetikát 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők A monometil-fumarát farmakokinetikai profilját a tegomil-fumarát beadása után nem vizsgálták. A naponta kétszer alkalmazott 240 mg dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-ben szenvedő 13–17 éves betegek bevonásával értékelték (n = 21). A dimetil-fumarát farmakokinetikája ezeknél a serdülőkorú betegeknél összhangban volt azzal, amit korábban felnőtt betegeknél megfigyeltek (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0– 12h: 3,62 ± 1,16 mg × óra/l, ami 7,24 mg × óra/l-es napi össz AUC-nek felel meg). Mivel a tegomil-fumarát és a dimetil-fumarát bioekvivalenciáját felnőtteknél igazolták, ezen eredmények alapján várható, hogy a tegomil-fumarát ekvimoláris dózisai hasonló monometil-fumarátexpozíciós szinteket eredményeznek a 13–17 éves kor közötti serdülő, RRMS-ben szenvedő betegeknél, mint ebben a populációban dimetil-fumaráttal megfigyelt szintek esetén. Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a farmakokinetikát nem értékelték. Májkárosodás
Mivel a tegomil-fumarátot és a monometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszer részvétele nélkül, a farmakokinetikát nem értékelték májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Mutagenezis A tegomil-fumaráttal genotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát negatív eredményt mutatott egy in vitro assay-sorozatban (Ames, kromoszóma-rendellenességek emlősök sejtjeiben). A dimetil-fumarát negatív eredményt mutatott a patkányokkal végzett in vivo mikronukleusz assay során. A humán FA-TTEG-MMF metabolit negatív volt egy AMES és egy patkányokon végzett in vivo kombinált mikronukleusz és comet assay vizsgálat során. A TTEG humán metabolittal kapcsolatos publikált adatokat számos in vitro mutagenitási és citogenetikai vizsgálatban negatívnak tekintették. Ezenkívül két mikronukleusz assay egereken (ip.) és patkányokon (per os) negatív eredményeket mutatott 5 g/ttkg értékig. Karcinogenitás A tegomil-fumaráttal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A dimetil-fumarát karcinogenitásával kapcsolatos vizsgálatokat maximum 2 éven keresztül folytatták egerekkel és patkányokkal. A dimetil-fumarátot szájon át adták be 25, 75, 200 és 400 mg/ttkg/nap dózisban egereknek, és 25, 50, 100 és 150 mg/ttkg/nap dózisban patkányoknak. Egereknél a renalis tubularis carcinoma gyakorisága a napi 75 mg/ttkg dózis esetén megemelkedett, ami a javasolt emberi dózissal egyenértékű expozíciót (AUC) jelent. Patkányoknál a renalis tubularis carcinoma és a herék Leydig-sejtes adenomájának gyakorisága a napi 100 mg/ttkg dózis esetén megemelkedett, ami a javasolt emberi dózisnál körülbelül 2-szer nagyobb expozíciót jelent. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberekre vonatkozó kockázat tekintetében. A mirigyeket nem tartalmazó gyomorterület (előgyomor) laphámsejtes papillomájának és carcinomájának gyakorisága megemelkedett az egereknél a javasolt emberi dózissal egyenértékű expozíció, a patkányoknál pedig a javasolt emberi dózis alatti expozíció hatására (az AUC alapján). A rágcsálók előgyomrának nincs emberi megfelelője. A TTEG-vel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Egy kis molekulatömegű etilénglikolokkal kapcsolatos publikált irodalmi áttekintés arra a következtetésre jutott, hogy a TTEG karcinogenitási kockázata alacsony a daganatok és a daganatképződés hiánya alapján rágcsálókkal etilénglikollal, illetve dietilénglikollal végzett krónikus vizsgálatokban. Toxikológia Egy tegomil-fumaráttal és dimetil-fumaráttal patkányokon végzett, 90 napos összehasonlító toxikológiai vizsgálat során elváltozásokat figyeltek meg a gyomorban (fokális/multifokális megvastagodás; nem mirigyes epiteliális hiperplázia), vesékben (tubuláris basophilia/vacuolaképződés) és hasnyálmirigyben (acinussejtek apoptózisa) a tegomil-fumaráttal és a dimetil-fumaráttal kezelt állatok esetén hasonló gyakorisággal és súlyossággal. A tegomil-fumaráttal kapcsolatos összes eredmény reverzibilis volt a 28 napos felépülési időszak végén, kivéve a tegomilfumarát- és dimetil-fumarát-csoportba tartozó nőstények hasnyálmirigyében az acinussejtek minimális súlyosságú apoptózisát. Az acinussejt apoptózisának incidenciája a hasnyálmirigyben a gyógyulás végén alacsonyabb volt a tegomil-fumaráttal kezelt állatokban.
A FA-TTEG-MMF és FA-TTEG humán metabolitokkal végzett 28 napos intravénás toxikológiai vizsgálat nem mutatott ki semmilyen káros hatást a tegomil-fumarát MRHD-értéke szerinti Cmax 8-9,7szeresének megfelelő expozíciónál. A dimetil-fumarát szondával, szájon át beadott szuszpenziójával (dimetil-fumarát 0,8%-os hidroxipropil-metil-cellulózban) végeztek toxicitási vizsgálatokat rágcsálókkal, nyulakkal és majmokkal. A kutyákkal végzett krónikus toxicitási vizsgálatot szájon át beadott dimetil-fumarát kapszulákkal végezték. A dimetil-fumarát ismételt szájon át történő adása után elváltozásokat figyeltek meg a vesékben az egereknél, a patkányoknál, a kutyáknál és a majmoknál. Károsodásra utaló renalis tubularis epithelialis regenerálódást figyeltek meg az összes fajnál. Vese tubuláris hiperpláziát figyeltek meg patkányoknál az élethosszig tartó adagolás mellett (2 éves vizsgálat). Azoknál a kutyáknál, amelyek 11 hónapon keresztül naponta kapták szájon át a dimetil-fumarátot, a corticalis atrophiára vonatkozóan számított küszöbértéket az AUC-érték alapján javasolt dózis 3-szorosánál figyelték meg. Azoknál a majmoknál, amelyek 12 hónapon keresztül naponta kapták szájon át a dimetil-fumarátot, egysejtes necrosist az AUC-érték alapján javasolt dózis 2-szerese mellett figyeltek meg. Interstitialis fibrosist és corticalis atrophiát az AUC-érték alapján javasolt dózisnál 6-szor nagyobb dózis mellett figyeltek meg. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberekre vonatkozóan. Patkányoknál és kutyáknál a herékben a tubuli seminiferi csírahámjának degenerálódását figyelték meg. Ezt patkányok esetében körülbelül a javasolt dózisszinten, kutyák esetében pedig a javasolt dózis 3-szorosa (az AUC alapján) mellett figyelték meg. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberekre vonatkozóan. Egerek és patkányok előgyomrában megfigyeltek laphámsejtes hyperplasiát és hyperkeratosist, gyulladást, valamint laphámsejtes papillomát és carcinomát a 3 hónapos vagy annál hosszabb időtartamú vizsgálatokban. Az egerek és patkányok előgyomrának nincs emberi megfelelője. Reprodukciós toxicitás A tegomil-fumaráttal nem végeztek reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokat. A dimetil-fumarát hím patkányoknak, szájon át, 75, 250, és 375 mg/ttkg/nap dózisban, a párosodás előtt és alatt adva nem volt hatással a hímek termékenységére, még a legnagyobb vizsgált dózis (az AUC alapján a javasolt dózis legalább 2-szerese) esetében sem. Dimetil-fumarát orális adagolása nőstény patkányoknak 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap dózisban, a párosodás előtt és alatt, valamint a vemhesség 7. napjáig adva a 14 naponkénti oestrus fázisok számának csökkenését idézte elő, és növelte a meghosszabbodott dioestrus fázisú állatok számát a legnagyobb vizsgált dózis (az AUC alapján javasolt dózis 11-szerese) esetében. Azonban ezek a változások nem befolyásolták a termékenységet vagy a világra hozott életképes magzatok számát. Patkányoknál és nyulaknál kimutatták, hogy a dimetil-fumarát átjut a placenta membránján a magzati vérkeringésbe, és a szer magzati és anyai plazmakoncentrációjának aránya 0,48–0,64 és 0,1 volt. A dimetil-fumarát egyik dózisánál sem figyeltek meg fejlődési rendellenességeket a patkányoknál vagy a nyulaknál. A vemhes patkányoknak szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap dózisban, a szervfejlődés időszakában adott dimetil-fumarát anyai mellékhatásokat okozott az AUC alapján javasolt dózis 4szerese, valamint alacsony magzati súlyt és késleltetett csontosodást idézett elő (a metatarsusokban és a hátsó végtag phalanxaiban) az AUC alapján javasolt dózis 11-szerese esetén. Az alacsonyabb magzati súlyt és a késleltetett csontosodást az anyai toxicitás (csökkent testsúly és ételfogyasztás) következményének tartották. A vemhes nyulaknak szájon át, 25, 75, és 150 mg/ttkg/nap dózisban, a szervfejlődés alatt adott dimetil-fumarát nem volt hatással az embrió és a magzat fejlődésére, viszont az anya testsúlyának csökkenését okozta az AUC alapján javasolt dózis 7-szerese, illetve az abortálódások számának megnövekedését idézte elő az AUC alapján javasolt dózis 16-szorosa esetén.
Patkányoknak szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap dózisban, a terhesség és a szoptatás alatt adott dimetil-fumarát csökkent testsúlyt eredményezett az F1-utódoknál, valamint késleltetett szexuális érést okozott a hímnemű F1-utódoknál az AUC alapján javasolt dózis 11-szerese esetén. Ez nem volt hatással az F1-utódok termékenységére. Az utódok alacsonyabb testsúlyát az anyai toxicitás következményének tartották. Toxicitás fiatal állatoknál A tegomil-fumaráttal nem végeztek toxicitási vizsgálatot fiatal állatokon. Fiatal patkányokkal végzett két toxicitási vizsgálatban a születés utáni 28. naptól a 90–93. napig (ami embereknél körülbelül 3 éves és annál idősebb kornak felel meg) naponta per os adagolt dimetilfumarát alkalmazásakor a felnőtt állatoknál megfigyelthez hasonló, a vesét és az előgyomrot érintő célszervi toxicitás mutatkozott. Az első vizsgálatban a dimetil-fumarát legfeljebb 140 mg/ttkg/nap maximális dózisban (gyermekek és serdülők korlátozott mennyiségű AUC-adatai alapján a javasolt humán dózis körülbelül 4,6-szerese) történő alkalmazása nem volt hatással a fejlődésre, az idegrendszeri eredetű viselkedésre vagy a hímek és nőstények termékenységére. Hasonlóképpen, a második vizsgálatban a dimetil-fumarát fiatal hím patkányoknál legfeljebb 375 mg/ttkg/nap maximális dózisban (az ajánlott gyermekgyógyászati dózis mellett feltételezett AUC körülbelül 15-szöröse) történő alkalmazásakor nem figyeltek meg a hímek termékenységére és járulékos szerveire gyakorolt hatást. Ugyanakkor a combcsont és a lumbális csigolyák ásványianyag-tartalmának és csontsűrűségének csökkenése nyilvánvaló volt a fiatal hím patkányoknál. Fiatal patkányoknál csontdenzitometriai eltéréseket is megfigyeltek egy másik fumársav-észter, a diroximel-fumarát per os alkalmazását követően, amely in vivo ugyanazon aktív metabolittá, a monometil-fumaráttá alakul át. Fiatal patkányok denzitometriás változásainak NOAEL értéke körülbelül 1,5-szerese a feltételezett AUC-nak a javasolt gyermekgyógyászati adag mellett. Lehetséges, hogy a csontokat érintő hatások összefüggésben állnak az alacsonyabb testtömeggel, de egy közvetlen hatás szerepe nem zárható ki. A csontokkal kapcsolatos eredmények korlátozott jelentőséggel bírnak felnőtt betegek esetében. Gyermekgyógyászati betegeknél a relevancia nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma (gyomornedv-ellenálló bevonattal ellátott minitabletták) mikrokristályos cellulóz (E460i) kroszkarmellóz-nátrium (E466) talkum vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát (E470b) hipromellóz (E464) hidroxipropilcellulóz (E463) titán-dioxid (E171) trietil-citrát (E1505) metakrilsav – etil-akrilát kopolimer (1:1), 30%-os diszperzió polivinil-alkohol (E1203) makrogol sárga vas-oxid (E172) Kapszulahéj zselatin (E428) titán-dioxid (E171) brillantkék FCF (E133)
Kapszula felirat (fehér tinta) sellak kálium-hidroxid titán-dioxid (E171) propilénglikol (E1520)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
HDPE tartályok 30 hónap oPA/Aumínium/PVC-Alumínium buborékcsomagolások 2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
HDPE tartályok Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket. oPA/Aumínium/PVC-Alumínium buborékcsomagolások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
HDPE tartályok Tartályok gyermekbiztos polipropilén kupakkal és szárítószer-betéttel (egy betét a 174 mg-os és két betét a 348 mg-os hatáserősséghez). 174 mg-os gyomornedv-ellenálló kapszula: 14 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó tartály 348 mg-os gyomornedv-ellenálló kapszula: 56 vagy 168 (3×56) gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó tartály Ne nyelje le a szárítószer-betét(eke)t. oPA/Aumínium/PVC-Alumínium buborékcsomagolás 174 mg-os gyomornedv-ellenálló kapszula: 14 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó csomagolás. 348 mg-os gyomornedv-ellenálló kapszula: 56 gyomornedv-ellenálló kemény kapszulát tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí – Barcelona Spanyolország Tel: +34 93 475 96 00 E-mail: medinfo@neuraxpharm.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1947/001 EU/1/25/1947/002 EU/1/25/1947/003 EU/1/25/1947/004 EU/1/25/1947/005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. július 28.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.