Rivaroxaban Accord 20 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Rivaroxaban Accord 2,5 mg filmtabletta

2,5 mg rivaroxaban filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 27,90 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Világossárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 6,00 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „IL4” dombornyomással, másik oldalán sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rivaroxaban Accord csak acetilszalicilsavval (ASA) vagy ASA-val és klopidogréllel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik emelkedett cardialis biomarker szintekkel társult akut coronaria szindrómán (ACS) estek át (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A Rivaroxaban Accord acetilszalicilsavval (ASA) együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) vagy tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (peripheral artery disease, PAD) szenvednek, és akiknél az ischaemiás események kockázata magas.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt adag naponta kétszer 2,5 mg.

A naponta kétszer 2,5 mg Rivaroxaban Accord-ot szedő betegeknek napi 75–100 mg ASA-t, illetve a napi 75 mg klopidogrél vagy a tiklopidin szokásosos napi adagja mellett 75–100 mg ASA-t is szedniük kell. Az adott betegnél rendszeresen értékelni kell a terápiát, mérlegelve az ischaemiás események kockázatát a vérzéses kockázattal. A kezelés 12 hónapon túli meghosszabbításáról a betegeknél egyénenként kell dönteni, mivel a 24 hónapig terjedő kezelésről szerzett tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). A rivaroxaban-kezelést az ACS esemény stabilizálása után (ideértve a revascularisatiós eljárásokat is) a lehető leghamarabb meg kell kezdeni, legkorábban 24 órával a kórházi felvételt követően, és amikor a parenterális antikoaguláns kezelést hagyományosan elhagynák.

CAD/PAD

A naponta kétszer 2,5 mg Rivaroxaban Accord-ot szedő betegeknek 75–100 mg-os napi adagban ASA-t is kell szedniük. Azoknál a betegeknél, akiknél a tünetekkel járó PAD miatt sikeres revascularisatiós eljárást (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) végeztek az alsó végtagon, a kezelést nem szabad elkezdeni addig, amíg a haemostasis be nem áll (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartamát mindegy egyes betegnél a rendszeres időközönként végzett értékelések alapján kell meghatározni, és mérlegelni kell a thromboticus események kockázatát a vérzés kockázatával szemben.

ACS, CAD/PAD

Thrombocytaaggregáció-gátló terápiával történő együttes alkalmazás Azoknál a betegeknél, akiknél akut thromboticus esemény vagy vascularis beavatkozás zajlik, ami miatt kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában kell részesülniük, a naponta kétszer 2,5 mg Rivaroxaban Accord folytatását felül kell vizsgálni az esemény, illetve a beavatkozás típusától, valamint a thrombocytaaggregáció-gátló kezeléstől függően. A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápia mellett az alábbi esetekben vizsgálták:

nemrégiben alkalmazott ACS és ASA plusz klopidogrel/tiklopidin kombináció alkalmazás során

(lásd 4.1 pont), valamint

tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárás és

ASA, és szükség esetén rövid távú klopidogrel alkalmazása során (lásd 4.4 és 5.1 pont). Kimaradt adag Ha kimaradt egy adag, a betegnek a javaslat szerinti szokásos adaggal kell folytatni a gyógyszerbevételt a következő tervezett időpontban. Nem szabad kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin antagonistáról (KVA) rivaroxabanra A KVA-ról rivaroxabanra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett nemzetközi normalizált arányt (INR) lehetett mérni a rivaroxaban bevétele után. Az INR nem alkalmas a rivaroxaban antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás rivaroxabanról K-vitamin antagonistára (KVA) Rivaroxabanról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a rivaroxaban hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A rivaroxabanról KVA-ra átálló betegeknél a rivaroxabant és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a rivaroxabant és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag rivaroxaban bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag rivaroxaban bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Accord szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról rivaroxabanra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a rivaroxaban-kezelést 0-2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparin) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.

Átállás rivaroxabanról parenterális antikoagulánsra A parenterális antikoaguláns első adagját a rivaroxaban következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Speciális betegpopulációk Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxaban plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Accord-ot az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc) vagy közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Rivaroxaban Accord ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Időskorú betegek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont) A vérzés kockázata fokozódik az életkor előrehaladtával (lásd 4.4 pont). Testsúly Nem szükséges az adag módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont) Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát 0 - 18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Rivaroxaban Accord alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A Rivaroxaban Accord szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étellel vagy anélkül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Accord tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin-származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán-etexilát, apixaban stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Együttes adagolás thrombocytagátlókkal az ACS kezelés során a korábban stroke-ot vagy transiens ischaemiás attackot (TIA) elszenvedett betegeknél (lásd 4.4 pont). Együttes adagolás ASA-val CAD/PAD–ben korábban vérzéses vagy lacunaris stroke-on vagy egy hónapon belül bármilyen típusú stroke-on átesett betegeknél (lásd 4.4 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child- Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxaban hatásosságát és biztonságosságát ACS-ben szenvedő betegeknél thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyagokkal, csak ASA-val, illetve ASA plusz klopidrogrél/tiklopidin kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták. Az ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett, CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxaban hatásosságát és biztonságosságát ASA-val kombinációban vizsgálták. Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárást követően a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxaban hatásosságát és biztonságosságát thrombocytaaggregációgátló hatóanyagokkal, ASA-monoterápia, illetve ASA plusz rövid távú klopidrogrél kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták. Amennyiben szükség van rá, a klopidogrellel végzett kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiának rövid ideig kell tartania; a hosszú távú kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiát kerülni kell (lásd 5.1 pont). Más thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel, például prazugrellel vagy ticagrelorral történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, így az nem ajánlott. A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Accord-ot szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Accord alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban- kezelés során, ha az egyszeres vagy kettős antithrombocyta kezelés mellett alkalmazták. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokritérték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezért a rivaroxaban kettős antithrombocyta kezeléssel kombinációban történő alkalmazása az ismerten magasabb vérzési kockázattal rendelkező betegeknél egyensúlyban kell legyen az atherothromboticus

események megelőzéséből származó előnyökkel. Ezenfelül ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni. Bár a rivaroxaban-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxaban-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxaban-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxaban plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Accord-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatininclearance-értéke 15-29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Olyan közepes fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30 – 49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxaban plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak, a rivaroxaban óvatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Rivaroxaban Accord alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a Pglikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6-szeresére) a rivaroxaban plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA), és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor- és bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 és 5.1 pont). A rivaroxabannal és thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel kezelt betegek csak akkor kaphatnak egyidejű NSAID-kezelést, ha az előny meghaladja a vérzés kockázatát. Egyéb vérzéses kockázati faktorok A rivaroxaban alkalmazása – az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan – nem javasolt a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy az anamnésisben szereplő tüdővérzés.

ACS-ben és CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandó:

75 éves életkor felett, ha csak ASA-val vagy ASA-val és klopidogréllel vagy tiklopidinnel

egyidejűleg alkalmazzák. A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeresen értékelni kell az adott betegnél.

alacsonyabb testtömeg (60 kg alatt) esetén, ha csak ASA-val vagy ASA-val és klopidogréllel

vagy tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák.

CAD-ban szenvedő betegeknél, súlyos tünetekkel járó szívelégtelenséggel. A vizsgálati adatok

azt mutatják, hogy ezen betegek rivaroxaban-kezelése kevesebb előnnyel jár (lásd 5.1 pont).

Daganatos betegek A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxaban-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult. Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxaban alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont). Műbillentyűvel élő betegek A rivaroxaban nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxaban megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Accord-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Korábban stroke-on és/vagy TIA-n átesett betegek ACS-ben szenvedő betegek A rivaroxaban 2,5 mg ellenjavallt az ACS kezelésére olyan betegek esetében, akik korábban stroke-ot vagy TIA-t szenvedtek el (lásd 4.3 pont). Kevés olyan ACS-ben szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, de a hatásossággal kapcsolatos korlátozott adatok azt jelzik, hogy az ilyen betegeknek nem származik előnye a kezelésből. CAD/PAD-ben szenvedő betegek Korábban vérzéses vagy lacunaris stroke-on vagy az előző egy hónapon belül ischaemiás, nem lacunaris stroke-on átesett, CAD/PAD-ben szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.3 pont). Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett és korábban stroke-ot vagy TIA-t elszenvedő betegeket nem vizsgáltak. A Rivaroxaban 2,5 mg alkalmazását kerülni kell az ilyen, kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesülő betegeknél. Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxaban nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a 2,5 mgos rivaroxaban és thrombocytaaggregáció-gátló szerek alkalmazásával kapcsolatban. A thrombocytaaggregáció-gátlók alkalmazását a gyártók alkalmazási előírásának megfelelően kell elhagyni.

A rivaroxaban és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxaban farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxaban antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Accord 2,5 mg filmtablettát legalább 12 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a betegnél elektív műtéti beavatkozást terveznek, és az antithrombocyta hatás nem kívánatos, akkor az aggregációgátló gyógyszerek alkalmazását a gyártó alkalmazási előírásában foglaltak szerint fel kell függeszteni. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Rivaroxaban Accord szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Időskorú betegek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.1 és 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxaban alkalmazásával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxaban-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni. A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Accord laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett A eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxaban átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabannal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxaban (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető az Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxaban farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-ok / thrombocyta-aggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxaban (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabant 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrél (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabannal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-kat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxaban klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0 - 3,0) rivaroxabanra (20 mg) vagy rivaroxabanról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidő/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem

befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxaban hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxaban Ctrough-értékénél használható (a rivaroxaban előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxaban a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxaban között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok: A rivaroxaban és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxaban együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések: A rivaroxaban midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxaban nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, Heparin-teszt) a rivaroxaban a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxaban átjut a placentán, a rivaroxaban alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxaban-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxaban kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a rivaroxaban alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabannal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxaban biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabant.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati 3997 10 mg 39 nap betegségben szenvedő betegeknél Mélyvénás thrombosis (MVT) és 6790 1 - 21. nap: 30 mg 21 hónap pulmonalis embolia (PE) kezelése, és A 22. naptól: 20 mg a recidíva megelőzése Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap

megelőzése érett újszülötteknél és	igazított dózis,
18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja olyan
hagyományos véralvadásgátló	expozíciót elérni,
kezelés megkezdését követően	mely hasonló a MVT

miatt napi egyszeri 20 mg rivaroxabannal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 10 mg 31 hónap megelőzése akut coronaria ASA-val vagy ASAszindrómát (ACS) követően val és klopidogréllel vagy tiklopidinnel együtt adva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val együtt 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben vagy 10 mg önmagában alkalmazva 3 256** 5 mg ASA-val együtt 42 hónap alkalmazva *Legalább egy adag rivaroxabant kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabant kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban

jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5 %), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8 %) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem 100 betegévenként 100 betegévenként 2,5 valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő 28 betegeknél Atherothromboticus események megelőzése ACS-t 100 betegévenként 100 betegévenként 1,4 követően 22 Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 100 betegévenként CAD/PAD-ben 6,7 0,15** 100 betegévenként 100 betegévenként # 8,38* 0,74***

A rivaroxabannal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják,

jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabannal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás során jelentett, továbbá két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás*

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

ritka

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a	Thrombocytosis
megfelelő	(beleértve a
laboratóriumi	vérlemezkeszám

A paraméterekkel) emelkedését is) Thrombocytopenia

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

ritka

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció,	Anaphylaxi
allergiás dermatitis	ás reakció,
Angiooedema és allergiás	beleértve az
oedema	anaphylaxiá

s sokkot is

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, Cerebralis és fejfájás intracranialis vérzés, syncope

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzés t is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotonia, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eosinophil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett	Májkárosodás	Icterus
transzamináz-	Emelkedett bilirubinszint	Konjugált
szint	Emelkedett alkalikus	bilirubinszint

A foszfatáz-szint emelkedés (az A Emelkedett GGT-szint SGPT egyidejű emelkedésével vagy anélkül) Cholestasis, Hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is)

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

ritka

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens-

(beleértve a	Johnson
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori eseteit),	epidermalis
kiütések,	necrolysis,
ecchymosis,	DRESS
bőrvérzés és	szindróma

subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtag- Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés A fájdalom következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g/ akut
haematuriát és a	veseelégtelen-
menorrhagiát	ség, amely

is ),	hypoperfusio
vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
kreatinin- és	miatt alakul ki,
karbamidszint-	Antikoagulánso
jének	kkal összefüggő
emelkedését)	nephropathia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , perifériás Rossz közérzet (beleértve Lokalizált A oedema, a gyengeséget is) oedema csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A Emelkedett LDH-szint A Emelkedett lipázszint A Emelkedett amilázszint

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Orvosi Vascularis beavatkozást pseudoaneurysm C követő vérzés a (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, A sebváladékozás A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél

C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

A kiválasztott III. Fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása

tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak. Kiválasztott mellékhatások leírása Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxaban alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. A nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint a kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a rivaroxabannal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxaban farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabant kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxaban antikoaguláns hatását. A rivaroxabant kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnnel kapcsolatban. A rivaroxabant kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxaban a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxaban nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben az Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxaban - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. Egy egészséges felnőttekben (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri adagok (50 IU/kg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PPC), egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4-faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok) gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4-faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxaban kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxaban-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság ACS

A rivaroxaban klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxaban hatásosságát a cardiovascularis (CV) halálozás, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke megelőzésében nemrégiben ACS-t (ST elevációs myocardialis infarctust [STEMI] nem ST elevációs myocardialis infarctust [NTSEMI] vagy instabil anginát [UA]) elszenvedett betegeknél. A pivotális, kettős-vak ATLAS ACS2 TIMI 51 vizsgálatban 15 526 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban a három kezelési csoport valamelyikébe: nevezetesen rivaroxaban 2,5 mg napi kétszer, szájon át, 5 mg napi kétszer, szájon át, vagy placebo napi kétszer csak ASA-val vagy ASA-val és tienopiridinnel (klopidrogel vagy tiklopidin) együtt adva. Az 55 évesnél fiatalabb, ACS-t elszenvedett betegeknél diabetes mellitus vagy korábbi MI is fenn kellett álljon. A kezelés medián időtartama 13 hónap, míg a kezelés átfogó időtartama közel 3 év volt. A betegek 93,2%-a kapott egyidejűleg ASA és tienopiridin kezelést, míg 6,8%-a csak ASA-t. Azon betegek közül, akik kettős antithrombocyta kezelésben részesültek, 98,8%uk kapott klopidogrélt, míg 0,9%-uk tiklopidint és 0,3%-uk prasugrelt. A betegek a kórházi felvételt követően leghamarabb 24 órával, de legkésőbb 7 nappal (átlagosan 4,7 nap), az ACS esemény stabilizálását követően, ideértve a revascularisatiós eljárásokat is, a lehető leghamarabb kapták meg az első rivaroxaban-adagot, akkor, amikor a parenteralis antikoaguláns kezelést egyébként is elhagyták volna. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg illetve 5 mg rivaroxaban is hatékony volt a CV események incidenciájának további csökkentésében, a hagyományos antithrombocyta-kezelés nyújtotta előnyön túlmenően. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg csökkentette a mortalitást, továbbá arra is van bizonyíték, hogy az alacsonyabb dózis alacsonyabb vérzési kockázattal jár, ezért a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxaban önmagában adott acetilaszilicilsavval (ASA) vagy ASA-val és klopidogréllel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva ajánlott az atherothromboticus események megelőzésére olyan felnőttek esetében, akik a cardialis biomarkerek szintjének emelkedésével járó ACS-t szenvedtek el. A placebóhoz képest a rivaroxaban szignifikánsan csökkentette a CV halálozás, MI vagy stroke által alkotott elsődleges összetett végpont előfordulását. Az előny a cardiovascularis halálozás és MI csökkenéséből származott, korán mutatkozott, és mint konstans terápiás hatás, az egész terápia alatt jelen volt (lásd 4. táblázat és 1. ábra). Továbbá az első másodlagos végpont (összhalálozás, MI vagy stroke) előfordulása is szignifikánsan csökkent. Egy további retrospektív elemzés azt mutatta, hogy névlegesen szignifikáns csökkenés volt észlelhető a stent thrombosis incidenciájában a placebocsoporthoz képest (lásd 4. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpont (nem coronaria bypass graft (non-CABG) TIMI jelentős vérzéses események) incidenciája magasabb volt a rivaroxabannal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 6. táblázat). Ugyanakkor a rivaroxaban- és placebo-csoportokban észlelt incidenciák hasonlóak voltak a halálos vérzéses események, intravénás inotróp szerek alkalmazását megkövetelő alacsony vérnyomás és aktuálisan zajló vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás tekintetében. A 5. táblázatban bemutatott, a hatásosságra vonatkozó eredmények a percutan coronaria intervención (PCI) átesett betegekből származnak. Ebből a PCI-n átesett betegekből álló alcsoportból származó biztonságossági adatok összevethetők voltak az átfogó biztonságossági adatokkal. Azok a betegek, akiknél emelkedett biomarker értékeket (troponin vagy CK-MB) tapasztaltak megelőző stroke/TIA nélkül, a vizsgálati populáció 80%-át tették ki. Ebből a betegpopulációból származó adatok szintén konzisztensek voltak az átfogó hatásossági és biztonságossági eredményekkel.

4. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei

Vizsgálati populáció Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett

a)

betegek

Terápiás adag Rivaroxaban 2,5 mg, napi kétszer,

Placebo

N = 5114

N = 5113

n (%)

b n (%)

)

Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték

Cardiovascularis halálozás, MI vagy 313 (6,1%) 376 (7,4%) stroke 0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*

Összhalálozás, MI vagy stroke 320 (6,3%) 386 (7,5%) 0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*

Cardiovascularis halálozás 94 (1,8%) 143 (2,8%) 0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**

Összhalálozás 103 (2,0%) 153 (3,0%) 0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**

MI 205 (4,0%) 229 (4,5%) 0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270

Stroke 46 (0,9%) 41 (0,8%) 1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562

Stent thrombosis 61 (1,2%) 87 (1,7%) 0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**

módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes

stent thrombosis populáció)

placebóhoz képest; lograng p-érték

statisztikailag jobb

** névlegesen szignifikáns

5. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei, PCI-n

átesett betegekben

Vizsgálati populáció Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett,

a)

PCI-n átesett betegek

Terápiás adag Rivaroxaban 2,5 mg, napi

kétszer, N = 3114 Placebo

n (%) N = 3096

Relatív hazárd (95%-os CI) p- n (%)

b)

érték

Cardiovascularis halálozás, MI 153 (4,9%) 165 (5,3%) vagy stroke 0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572

Cardiovascularis halálozás 24 (0.8%) 45 (1,5%) 0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013**

Bármely okból bekövetkező 31 (1,0%) 49 (1,6%) halálozás 0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053

MI 115 (3,7%) 113 (3,6%) 1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829

Stroke 27 (0,9%) 21 (0,7%) 1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360

Stent thrombosis 47 (1,5%) 71 (2,3%) 0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026**

módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes

stent thrombosis populáció)

placebóhoz képest; lograng p-érték

** névlegesen szignifikáns

6 táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció a)

Nemrégiben akut coronaria szindrómán átesett betegek

Terápiás adag Rivaroxaban 2,5 mg, napi kétszer, Placebo

N = 5115 N = 5125

n (%) n (%)

Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték

b)

Nem CABG TIMI jelentős vérzéses 65 (1,3%) 19 (0,4%) esemény 3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001*

Halálos vérzéses esemény 6 (0,1%) 9 (0,2%) 0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450

Tünetekkel járó koponyaűri vérzés 14 (0,3%) 5 (0,1%) 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037

Alacsony vérnyomás, amely 3 (0,1%) 3 (0,1%) intravénás inotróp szerekkel való kezelést igényel

Vérzéses esemény miatti műtéti 7 (0,1%) 9 (0,2%) beavatkozás

Több mint 4 egység vér 19 (0,4%) 6 (0,1%) transzfúziója 48 óra alatt

biztonságossági populáció, kezelés alatt
placebóhoz képest; lograng p-érték

statisztikailag szignifikáns

1 Ábra: Az elsődleges hatásossági végpont megjelenéséig eltelt idő (cardiovascularis halálozás,

MI vagy stroke)

CAD/PAD A III. fázisú COMPASS vizsgálat (27 395 beteg, 78,0% férfi, 22,0% nő) igazolta a rivaroxaban hatásosságát és biztonságosságát a CV halálozásból, MI-ből, stroke-ból álló összetett végpontban jelentkező események megelőzésében a CAD-ben vagy tünetekkel járó PAD-ben szenvedő, ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett betegeknél. A betegek követési idejének mediánja 23 hónap, maximuma 3,9 év volt. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik protonpumpa-gátlóval végzett folyamatos kezelést nem igényeltek, pantoprazol vagy placebo alkalmazására randomizálták. Ezt követően az összes beteget randomizálták 1:1:1 arányban naponta kétszer 2,5 mg rivaroxaban/naponta egyszer 100 mg ASA, naponta kétszer 5 mg rivaroxaban vagy önmagában, naponta egyszer adott 100 mg ASA, illetve az ezen készítményeknek megfelelő placebók alkalmazására. A CAD-ben szenvedő betegeknél több eret érintő CAD állt fenn és/vagy korábban MI-n estek át. A 65 évesnél fiatalabb betegek esetében előírt feltétel volt a legalább két érrendszert érintő atherosclerosis vagy legalább két további cardiovascularis kockázati tényező. A PAD-ben szenvedő betegeknél korábbi beavatkozások történtek, például bypass műtét vagy percutan transluminalis angioplastica, vagy artériás érbetegség miatt végtag- vagy lábfej-amputáción estek át, vagy 0,90 alatti boka-kar indexszel járó claudicatio intermittens és/vagy jelentős perifériás artéria stenosis állt fenn, vagy korábban carotis revascularisatio történt, vagy tünetekkel nem járó ≥ 50%-os arteria carotis stenosis állt fenn. A kizárási kritériumok közé a következők tartoztak: kettős thrombocytaaggregáció-gátló vagy egyéb, nem ASA típusú thrombocytaaggregáció-gátló vagy oralis antikoaguláns terápia szükségessége és nagy vérzési kockázatú betegek, illetve 30% alatti ejekciós frakcióval járó vagy a New York Heart Association szerinti III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenség, vagy bármilyen ischaemiás, nem lacunaris stroke 1 hónapon belül vagy a kórelőzményben szereplő vérzéses vagy lacunaris stroke.

A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxaban naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva a CV halálozásból, MI-ből és stroke-ból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében a 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd 7. táblázat és 2. ábra). Az elsődleges biztonságossági végpontban (a módosított ISTH szerinti jelentős vérzéses események) szignifikáns növekedés következett be azoknál a betegeknél, akiket naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabannal és naponta 100 mg ASA-val kombinációban kezeltek, azokhoz a betegekhez képest, akik csak 100 mg ASA-t kaptak (lásd 8. táblázat). Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban és napi egyszer 100 mg ASA megfigyelt előnye a napi egyszer 100 mg ASA-val kezeltekhez képest HR = 0,89 volt (95%-os CI: 0,7-1,1) a 75 éves és idősebb betegeknél (incidencia: 6,3% illetve 7,0%) és HR = 0,70 volt (95%-os CI: 0,6-0,8) a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (3,6% illetve 5,0%). A módosított ISTH szerinti jelentős vérzés tekintetében a megfigyelt kockázatnövekedés HR = 2,12 (95%-os CI: 1,5-3,0) volt a 75 éves és idősebb betegeknél (5,2% illetve 2,5%), és HR = 1,53 (95%-os CI: 1,2–1,9) volt a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (2,6% illetve 1,7%). Az antithromboticus vizsgálati gyógyszer melletti, napi 40 mg pantoprazol alkalmazása – olyan betegeknél, akiknek klinikai szempontból nincsen szükségük protonpumpagátlóra – nem jelentett előnyt az emésztőrendszer felső szakaszában bekövetkező események (mint például felső szakaszon kialakuló emésztőrendszeri vérzések, fekélyek, elzáródás, vagy perforáció) megelőzésében. Az emésztőrendszer felső szakaszát érintő események előfordulási gyakorisága a napi egyszer 40 mg pantoprazolt szedő csoportban 0,39/100 betegév, míg a napi egyszer placebót kapó csoportban 0,44/100 betegév volt.

7. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat hatásossági eredményei

a)

Vizsgálati CAD/PAD-ben szenvedő betegek

populáció

Terápiás adag Naponta kétszer 2,5 mg Naponta egyszer

rivaroxaban 100 mg ASA

naponta egyszer

100 mg ASA-val együtt

N = 9152 N = 9126

b)

Eseményen KM% Eseményen KM% HR p-érték

átesett átesett (95%-os

betegek betegek CI)

Stroke, MI vagy 0,76 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% p = 0,00004* CV halálozás (0,66; 0,86) 0,58

Stroke 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% p = 0,00006

(0,44; 0,76) 0,86

MI 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% p = 0,14458

(0,70; 1,05)

CV 0,78

160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% p = 0,02053 halálozás (0,64; 0,96) 0,82 Összhalálozás 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% (0,71; 0,96) Akut végtag 0,55 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% ischaemia (0,32;0,92)

a)	kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések
b)	100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték
*	Az elsődleges hatásossági végpontban bekövetkezett csökkenés statisztikailag szuperior volt

CI: konfidencia intervallum; KM%: a Kaplan–Meier-módszerrel meghatározott kumulatív incidencia kockázat 900 napra vonatkoztatva; CV: cardiovascularis; MI: myocardialis infarctus

8. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat biztonságossági eredményei

a)

Vizsgálati populáció CAD/PAD-ben szenvedő betegek

Terápiás adag Naponta kétszer Naponta egyszer Relatív hazárd

2,5 mg rivaroxaban 100 mg ASA (95%-os CI)

naponta egyszer

b)

100 mg ASA-val p-érték

együtt, N = 9152 N = 9126

n (kum. kock. %) n (kum.kock. %)

Módosított ISTH meghatározás 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40; 2,05) szerinti jelentős vérzés p < 0,00001

Fatális vérzéses esemény 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67; 3,33)

p = 0,32164

Tünetekkel járó vérzés 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88; 1,86)

kritikus szervben (nem fatális) p = 0,19679

A műtéti terület reoperációt 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49; 3,14)

igénylő bevérzése (nem fatális, nem kritikus szervben) p = 0,65119

Hospitalizációhoz vezető 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51; 2,41)

vérzés (nem fatális, nem p < 0,00001 kritikus szervben, reoperációt nem igénylő)

Éjszakai kórházi 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48; 2,46)

tartózkodással p < 0,00001

Éjszakai kórházi 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99; 2,92)

tartózkodás nélkül p = 0,04983

a)

Vizsgálati populáció CAD/PAD-ben szenvedő betegek

Terápiás adag Naponta kétszer Naponta egyszer Relatív hazárd

2,5 mg rivaroxaban 100 mg ASA (95%-os CI)

naponta egyszer

b)

100 mg ASA-val p-érték

együtt, N = 9152 N = 9126

n (kum. kock. %) n (kum.kock. %)

Jelentős gastrointestinalis vérzés 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60; 2,89) p < 0,00001 Jelentős koponyaűri vérzés 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858

kezelési szándék szerint végzett elemzés, elsődleges elemzések
100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték

CI: konfidenciaintervallum; kum. kock.: kumulatív incidencia kockázat (Kaplan–Meier-módszerrel meghatározva) 30 hónapra vonatkoztatva; ISTH: Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

2. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont (stroke, myocardialis infarctus, cardiovascularis

halálozás) bekövetkezéséig eltelt idő a COMPASS vizsgálatban

CI: konfidenciaintervallum Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett betegek A pivotális, III. fázisú, kettős vak VOYAGER PAD vizsgálatban 6564, tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) átesett beteget randomizáltak az alábbi két antithrombotikus kezelési csoport egyikébe 1:1 arányban: naponta kétszer 2,5 mg rivaroxaban naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva, vagy naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA. A betegek emellett legfeljebb 6 hónapig naponta egyszer kaphattak standard dózisban klopidogrelt. A vizsgálat célja az együttesen alkalmazott rivaroxaban és ASA hatásosságának és biztonságosságának bizonyítása volt a myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, cardiovascularis halálozás, akut végtag ischaemia és vascularis eredetű major amputáció megelőzésében olyan betegek esetén, akik nemrégiben estek át tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson. Azon 50 éves vagy annál idősebb, dokumentáltan mérsékelt vagy súlyos, tünetekkel járó alsó végtagi

atheroscleroticus PAD-ben szenvedő betegeket választották be a vizsgálatba, akiknél a betegség megléte az alábbiak mindegyikével alátámasztható volt: klinikailag (azaz funkcionális korlátozások megléte), anatómiailag (azaz a PAD képalkotással bizonyított megléte a külső csípő artériától distalisan) és haemodinamikailag (boka-kar index [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 vagy lábujj-kar index [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt végtag-revascularisatio; vagy ABI ≤ 0,85 vagy TBI ≤ 0,65 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepelt végtag-revascularisatio). Kizárásra kerültek azon betegek, akiknél több, mint 6 hónapig kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiára, vagy az ASA-n és a klopidogrelen kívül bármilyen további thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyaggal végzett terápiára, vagy oralis antikoaguláns terápiára volt szükség, valamint azon betegek, akik kórtörténetében intracranialis vérzés, stroke vagy TIA szerepel, illetve akiknél az eGFR értéke < 15 ml/perc volt. Az utánkövetés átlagos időtartama 24 hónap volt, a maximális utánkövetési idő pedig 4,1 év volt. A beválasztott betegek átlagos életkora 67 év volt; a betegpopuláció 17%-a volt 75 évesnél idősebb. A revascularisatiós eljárás indexálástól a vizsgálati kezelés megkezdéséig eltelt medián idő 5 nap volt a teljes betegpopulációban (6 nap a műtéti eljárások után és 4 nap az endovascularis revascularisatio esetén, beleértve a hibrid eljárásokat is). Összességében a betegek 53,0%-a részesült rövid távú, klopidogrellel végzett háttérkezelésben, melynek medián időtartama 31 nap volt. A vizsgálati protokoll szerint a kezelést a lehető leghamarabb, de legkésőbb 10 nappal a sikeres minősítő revascularisatiós eljárást követően, valamint a haemostasis beállta után lehetett elkezdeni. A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxaban és a naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA kombinációja a myocardialis infarctusból, ischaemiás stroke-ból, cardiovascularis halálozásból, akut végtag ischaemiából és a vascularis eredetű major amputációból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében az önmagában alkalmazott 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd

táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpontot jelentő TIMI jelentős vérzéses események száma

emelkedett azoknál a betegeknél, akiket rivaroxabannal ASA-val való kombinációban kezeltek; a halálos és intracranialis vérzések száma azonban nem emelkedett (lásd 10. táblázat). A másodlagos hatásossági eredményeket előre meghatározott, hierarchikus sorrendben tesztelték (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat hatásossági eredményei

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrég végzett

a)

revascularisatiós eljáráson átesett betegek

Terápiás adag

Naponta kétszer 2,5 mg Naponta egyszer Relatív hazárd

rivaroxaban naponta 100 mg ASA (95%-os CI)d)

egyszer 100 mg ASA-val

N = 3278

együtt

n (kumulatív

N = 3286

kockázat %)c)

n (kumulatív kockázat

c)

%) 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96)

Elsődleges hatásossági

e)*

b) p = 0,0073

végpont

- MI	131 (4,0)	148 (4,5%)	0,88 (0,70;1,12)
- Ischaemiés stroke	71 (2,2%)	82 (2,5%)	0,87 (0,63;1,19)
- CV halálozás	199 (6,1%)	174 (5,3%)	1,14 (0,93;1,40)

Akut végtag ischaemia 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55;0,82)

103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68;1,16)

Vascularis eredetű

major amputáció

Másodlagos hatásossági

végpont

584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79;0,99) Nem tervezett végtag e)* p = 0,0140 revascularisatio indexálás visszatérő végtag ischaemia esetén 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62;0,85) Hospitalizáció e)* p < 0,0001 thromboticus jellegű, coronariás vagy perifériás (egyik alsó végtagot érintő) ok miatt Összmortalitás 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92;1,27) VTE események 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37;1,00)

a) kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések; ICAC által elbírálva b) MI, ischaemiás stroke, CV halálozás (CV halálozás és ismeretlen okú halálozás), ALI, vascularis eredetű major amputáció c) az egy alanytól származó adatok esetén csak a vizsgált végpontesemény első előfordulását vették figyelembe d) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik. e) Az egyoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés, mint tényező által rétegzett log-rank teszten alapszik. f) az akut végtagi ischaemia a végtag perfusiójának hirtelen jelentős rosszabbodásaként definiálható, amely akár új pulzusdeficittel együtt jelentkezhet, akár terápiás beavatkozást (pl. thrombolysis vagy thrombectomia, vagy sürgős revascularisatio) tehet szükségessé, és hospitalizációhoz vezet

A hatásossági végpontok esetén elért csökkenés statisztilailag szuperior volt.

ALI (acute limb ischaemia): akut végtag ischaemia; CI: konfidencia intervallum; MI: myocardialis infarctus; CV: cardiovascularis; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): Független Klinikai Értékelőbizottság

10. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat biztonságossági eredményei

Tünetekkel járó PA D miatt az alsó végtagon nemrég végzett

a)

revascularisatiós eljáráson átesett betegek

Terápiás adag Naponta egyszer Relatív hazard

Naponta kétszer 2,5 mg

c)

100 mg ASA (95% CI)

rivaroxaban naponta

egyszer 100 mg ASA-val

d)

p-érték

együtt

N = 3248

N = 3 256

n (kumulatív

b)

n (kumulatív kockázat kockázat %)

b)

%) TIMI jelentős vérzés 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97;2,10) (CABG/non-CABG) p = 0,0695

Halálos vérzés 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33;3,15)
Intracranialis vérzés 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38;1,61)

46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18;3,17)

Vérzés, amely a

haemoglobinszint ≥ 5 g/dl-es vagy a haematokrit-érték ≥ 15%os csökkenésével társul 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10;1,84) ISTH (International p = 0,0068 Society of Thrombosis and Haemostasis) szerinti jelentős vérzés

Halálos vérzés 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26;2,19)
Nem halálos, kritikus 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67;1,93)

szervbe történő vérzés ISTH szerinti klinikailag 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47;2,23) jelentős, nem súlyos vérzés

a) biztonságossági elemzési populáció (az összes olyan randomizált alany, aki legalább egy adag vizsgálati készítményt kapott), ICAC Independent Clinical Adjudication Committee): Független Klinikai Értékelőbizottság b) n = eseményekkel rendelkező alanyok száma; N = veszélyeztetett alanyok száma; % = 100 × n/N; n/100 betegév = eseményekkel rendelkező alanyok száma és a kumulatív kockázati idő aránya c) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik d) A kétoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint tényező által rétegzett log-rank teszten alapszik Szívelégtelenséggel járó CAD A COMMANDER HF vizsgálatban 5022 szívelégtelenségben és szignifikáns koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) szenvedő beteg vett részt, dekompenzált szívelégtelenség (heart failure, HF) miatti hospitalizációt követően, akiket két kezelési csoportba randomizáltak: napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban- (N=2507) vagy placebo- (N=2515) csoportba. A vizsgálati kezelés medián időtartama 504 nap volt. Követelmény volt a betegeknél a legalább 3 hónapja fennálló, tünetekkel járó szívelégtelenség és a 40% alatti, balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejectaion fraction, LVEF) a bevonást megelőző egy éven belül. A vizsgálat kezdetekor az ejekciós frakció mediánja 34% (IQR: 28-38%) volt és a betegek 53%-a NYHA szerint III/IV osztályba tartozott. Az elsődleges hatásossági elemzés (összmortalitás, MI és stroke) nem mutatott szignifikáns különbséget a napi kétszeri 2,5 mg rivaroxaban és a placebocsoport között, HR=0,94 (95%-os CI: 0,84

1,05), p=0,270. A bármely okú halálozás tekintetében nem volt különbség az események száma

között a rivaroxaban és a placebocsoportban (események/100 betegév: 11,41 vs. 11,63, HR=0,98; 95%-os CI: 0,87 – 1,10; p=0,743). Az MI események száma 100 betegévre vonatkozóan 2,08 vs 2,52 (rivaroxaban vs placebo) (HR=0,83; 95%-os CI: 0,63 – 1,08; p=0,165) és a stroke események száma

100 betegévre vontakozóan 1,08 vs. 1,62 (HR=0,83; 95%-os CI: 0,63 – 1,08; p=0,023) volt. Az elsődleges biztonságossági végpont (azaz a halálos vérzés vagy a kritikus szervbe történő vérzés, mely tartós károsodást eredményezhet) a napi kétszer 2,5 mg rivaroxaban csoportban 18 betegnél (0,7%) és a placebocsoportban 23 betegnél (0,9%) fordult elő (HR=0,80; 95%-os CI: 0,43 – 1,49; p=0,484). A rivaroxaban csoportban statisztikailag szignifikáns módon emelkedett az ISTH szerinti súlyos vérzések száma a placebocsoporthoz képest (események 100 betegévre vonatkozóan: 2,04 vs 1,21, HR=1,68; 95%-os CI: 1,18 – 2,39; p=0,003). A COMPASS vizsgálat alcsoportjában az enyhe és mérsékelt szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kezelés eredményei hasonlóak voltak a teljes vizsgálati populációhoz képest (lásd a CAD/PAD részt). Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxaban és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxaban karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxaban kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabannal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabannal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabant tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan-PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivaroxaban gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 – 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxaban orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80-100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxaban AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A rivaroxaban 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os tabletta étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A rivaroxaban farmakokinetikája napi 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxaban a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhgyomri állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxaban farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxaban felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxaban granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxaban a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxaban gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxaban-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabant almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxaban

előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxaban dózisokra is érvényesek. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92% - 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Biotranszformáció és elimináció Az alkalmazott rivaroxaban dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxaban a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxaban a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxaban a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxaban körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Oralis beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxaban plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 - 13 óra. Speciális populációk Nemek közötti különbségek A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Időskorú betegek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különböző testsúly-kategóriák

plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása. Etnikai különbségek A rivaroxaban farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag

Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhotikus betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxaban farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxaban AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxaban átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxaban renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabanra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.

A rivaroxaban ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a cirrhosisos, Child-Pugh B és C stádiumú betegeket is (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A rivaroxaban hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxaban megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxaban óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Betegekből származó farmakokinetikai adatok Azoknál az ACS-ben szenvedő betegeknél, akik az atherothromboticus események megelőzésére kapnak napi kétszer 2,5 mg rivaroxabant, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2-4 órával és körülbelül 12 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 47 (13 - 123) és 9,2 (4,4 - 18) mcg/l-nek adódott. A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (5 - 30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxaban plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxaban koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3 - 4 s/(100 mcg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták ACS és CAD/PAD indikációiban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxaban fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxaban hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő

elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Nátrium-laurilszulfát (E487) Hipromellóz 2910 (névleges viszkozitás: 5,1 mPa·s) (E464) Mikrokristályos cellulóz (E460) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat: Makrogol 4000 (E1521) Hipromellóz 2910 (névleges viszkozitás: 5,1 mPa·s) (E464) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxaban-tabletta vízben és almaszószban legfeljebb 4 órán át stabil.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolás 28, 56, 98, 100, 168 vagy 196 filmtablettát tartalmazó dobozokban, vagy adagonként perforált, 10 × 1 vagy 100 × 1 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás. HDPE tartály fehér, átlátszatlan gyermekbiztos polipropilén záródugóval és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 30 vagy 90 filmtabletta. HDPE tartály fehér, átlátszatlan polipropilén csavarmenetes kupakkal és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 500 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Porrá tört tabletta A rivaroxaban-tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxaban felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxaban beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 2,5 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. a World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039 Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1488/001-011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 16

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Rivaroxaban Accord 10 mg filmtabletta

10 mg rivaroxaban filmtablettánként Ismert hatású segédanyag 27,90 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Halvány rózsaszín-rózsaszín színű, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 6,00 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „IL1” dombornyomással, másik oldalán sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A javasolt adag naponta egyszer 10 mg rivaroxaban szájon át. Az első adagot 6 – 10 órával a műtét után kell bevenni, amennyiben a beteg hemosztázisa helyreállt. A kezelés időtartama a vénás thromboembolia szempontjából fennálló egyéni kockázattól függ, amit az ortopéd sebészeti beavatkozás típusa határoz meg.

Nagy csípőízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 5 hét.
Nagy térdízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 2 hét.

Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Accord-ot, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően. MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel.

Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (a MVT, illetve PE miatt alkalmazott, legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett, naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Accord alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg rivaroxaban alkalmazását kell mérlegelni. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Időtartam Adagolási rend Napi összdózis

Recidíváló MVT és PE 1 - 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

Recidíváló MVT és PE A DVT-re, illetve PE-re Naponta egyszer 10 mg 10 mg megelőzése alkalmazott legalább vagy naponta egyszer vagy 20 mg 6 hónapos terápia 20 mg befejeződését követően A 15 mg-os adagról a 21. napot követően a 20 mg-os adagra való áttérés megkönnyítése érdekében az MVT/PE kezelésére szolgáló Rivaroxaban Accord az első 4 hét kezelését elindító kezdőcsomagban is elérhető. Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1-21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Accord-ot, mivel így biztosíthatja a 30 mg rivaroxaban/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos, naponta kétszer 15 mg bevételét, az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Accord-ot, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin antagonistáról (KVA) rivaroxabanra Az MVT, PE, és az ismétlődés megelőzése miatt kezelt betegeknél a KVA-kezelést abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Accord-kezelést el kell kezdeni, ha az INR ≤ 2,5. A KVA-ról rivaroxabanra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett Nemzetközi Normalizált Ráta (INR)-értéket lehet mérni a rivaroxaban bevétele után. Az INR nem alkalmas a rivaroxaban antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás rivaroxabanról K-vitamin antagonistára (KVA) Rivaroxabanról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a rivaroxaban hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A rivaroxabanról KVA-ra átálló betegeknél a rivaroxabant és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a rivaroxabant és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag rivaroxaban bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag rivaroxaban bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Accord szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról rivaroxabanra

Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a rivaroxaban-kezelést 0 - 2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás rivaroxabanról parenterális antikoagulánsra A parenterális antikoaguláns első adagját a rivaroxaban következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Speciális betegpopulációk Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxaban plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Accord-ot az ilyen betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzésére történő

alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatininclearance 50 - 80 ml/perc) vagy közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a recidíváló MVT és PE megelőzésére történő alkalmazása

esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek: a betegeket naponta kétszer 15 mg-mal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszeri 20 mg-ról napi egyszeri 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges. Májkárosodás A Rivaroxaban Accord ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Időskorú betegek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testsúly Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát 0 - 18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Rivaroxaban Accord alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A Rivaroxaban Accord szájon át történő alkalmazásra való.

A tablettát étellel vagy anélkül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Accord tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendelleneségek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin derivátumok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixaban stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child- Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Accord-ot szedő betegeknél gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Accord alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (azaz epistaxist, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegek esetében a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdésekor (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a rivaroxabant elektív csípő- vagy térdprotézis műtét után, VTE megelőzésére kapják, ez a betegek rendszeres fizikai vizsgálatával, a műtéti seb drenázs alapos ellenőrzésével és rendszeres hemoglobin-méréssel biztosítható.

A hemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén a vérzés forrását meg kell keresni. Bár a rivaroxaban-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxaban-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxaban-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxaban plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Accord-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatininclearance-értéke 15-29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Olyan közepes fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30 – 49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxaban plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak a Rivaroxaban Accord óvatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Rivaroxaban Accord alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a Pglikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik (átlagosan 2,6-szeresére) a rivaroxaban plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és a szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-, bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus szerekhez hasonlóan a rivaroxaban nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy az anamnésisben szereplő tüdővérzés.

hogy a rivaroxaban megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Accord-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxaban nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest. Csípőtáji törés műtét A rivaroxaban hatását nem vizsgálták beavatkozással járó klinikai vizsgálatok keretében csípőtáji törés miatt műtéten átesett betegeknél, a hatásosság és biztonságosság értékelése érdekében. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges A Rivaroxaban Accord nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. A rivaroxaban és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxaban farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxaban antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont). Az epidurális katéter eltávolítása előtt legalább 18 órának kell eltelnie a rivaroxaban utolsó alkalmazása után. A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxaban következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxaban alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után, az elektív csípő- vagy térdprotézis műtéteket kivéve Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Accord 10 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Rivaroxaban Accord szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Időskorú betegek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont).

Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxaban alkalmazásával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxaban-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni. A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Accord laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P-gp inhibitorok: A rivaroxaban ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxaban átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a rivaroxaban alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikumok, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabannak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxaban plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxaban AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxaban átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabannal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok

Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxaban (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető az Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxaban farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-k / thrombocyta-aggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxaban (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabant 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrél (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabannal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID-kat (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxaban klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0 - 3,0) rivaroxabanra (20 mg) vagy rivaroxabanról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxaban hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxaban Cmin-értékénél használható (a rivaroxaban előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxaban a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxaban között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok: A rivaroxaban és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxaban együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések: A rivaroxaban midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát) vagy atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxaban nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.

Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, Heparin-teszt) a rivaroxaban a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxaban átjut a placentán a rivaroxaban alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxaban-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxaban kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a rivaroxaban alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabannal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rivaroxaban kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) mellékhatásként jelentették (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxaban biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabant.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés

száma* maximális

időtartama

Mélyvénás thrombosis (MVT), 6790 1-21. nap: 30 mg 21 hónap tüdőembolia (PE) kezelése, és a recidíva A 22. naptól: megelőzése 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap

megelőzése érett újszülötteknél és	igazított dózis,
18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja
hagyományos véralvadásgátló kezelés	olyan expozíciót
megkezdését követően	elérni, mely

hasonló a MVT miatt napi egyszeri 20 mg rivaroxabannal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 31 hónap megelőzése akut coronaria szindrómát 10 mg ASA-val ACS-t követően vagy ASA-val és klopidogréllel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő együtt vagy 10 mg betegeknél önmagában alkalmazva 3 256** 5 mg ASA-val 42 hónap együtt alkalmazva *Legalább egy adag rivaroxabant kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxaban-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

VTE megelőzése elektív csípő- A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél Vénás thromboembolia A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a recidíva megelőzése VTE kezelése és a VTE A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően Stroke és systemás embolisatio 100 betegévenként 100 betegévenként 2,5 megelőzése nem valvularis 28 eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 100 betegévenként 100 betegévenként 1,4 megelőzése ACS-t követően 22 Atherothromboticus események 100 betegévenként 100 betegévenként 0,15** megelőzése CAD/PAD-ben 6,7 # szenvedő betegeknél 100 betegévenként 100 betegévenként 0,74*** 8,38

A rivaroxabannal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt

regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabannal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás során jelentett, továbbá két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás*

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a	Thrombocytosis
megfelelő	(beleértve a
laboratóriumi	vérlemezkeszám

A paraméterekkel) emelkedését is) Thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció,	Anaphylaxiás
allergiás dermatitis	reakció,
Angiooedema és allergiás	beleértve az
oedema	anaphylaxiás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, Cerebralis és fejfájás intracranialis vérzés, syncope

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzés t is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotonia, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eosinophil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett	Májkárosodás	Icterus
transzamináz-	Emelkedett bilirubinszint	Konjugált
szint	Emelkedett alkalikus	bilirubinszint

A foszfatáz-szint emelkedés A Emelkedett GGT-szint (az SGPT egyidejű emelkedésév el vagy anélkül) Cholestasis, Hepatitis (beleértve a hepatocellula ris károsodást is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens-

(beleértve a	Johnson
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori eseteit),	epidermalis
kiütések,	necrolysis
ecchymosis,	DRESS
bőrvérzés és	szindróma

subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtag- Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés A fájdalom következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g/ akut
haematuriát és a	veseelégtelensé
menorrhagiát	g, amely

is) ,	hypoperfusio
vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
kreatinin- és	miatt alakul ki,
karbamidszintjé	Antikoagulánso
nek emelkedését	kkal összefüggő
is)	nephropathia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , perifériás Rossz közérzet (beleértve Lokalizált A oedema, a gyengeséget is) oedema csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A Emelkedett LDH-szint A Emelkedett lipázszint A Emelkedett amilázszint

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Orvosi Vascularis beavatkozást pseudoaneur C követő vérzés ysma (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, A sebváladékozás A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothrombotikus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása

tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak. Kiválasztott mellékhatások leírása Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxaban alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, „A vérzés kezelése”). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint a kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a rivaroxabannal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxaban esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére. Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxaban farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxaban túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy, rivaroxabant kapó betegnél, akkor a rivaroxaban következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxaban felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxaban farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabant kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxaban antikoaguláns hatását. A rivaroxabant kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabant kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticumdezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio – INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25 mp között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12 és 15 mp között vannak). Egy egészséges felnőttekben (n=22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri adagok (50 IU/kg) két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátumra (PPC), egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X faktorok) és egy 4-faktoros protombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X faktorok). gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3-faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4-faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxaban kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxaban-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A rivaroxaban klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxaban hatékonyságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembolia (PE) megelőzésében olyan betegeken, akik nagy alsó végtagi ortopédsebészeti műtéten estek át. A kontrollált, randomizált, kettős vak RECORD III. fázisú klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500 beteget (7050 teljes csípőprotézis műtét és 2531 teljes térdprotézis műtét) vizsgáltak. Napi egyszeri 10 mg rivaroxaban legalább 6 órával a műtét után történő alkalmazását hasonlították össze napi egyszeri 40 mg enoxaparin 12 órával a műtét előtt elkezdett alkalmazásával. A rivaroxaban mindhárom III. fázisú vizsgálatban (lásd 4. táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximális MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatékonysági végpontok voltak. Továbbá a tüneteket okozó VTE (tüneteket okozó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabannal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél. A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10 mg rivaroxaban kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40 mg enoxaparint használókéval.

4. táblázat: III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatékonysági és biztonságossági

eredmények

RECORD 1. RECORD 2. RECORD 3.

Vizsgá	4541 teljes csípőízületi	2509 teljes csípőízületi	2531 teljes térdízületi
lt	protézis beültetésen	protézis beültetésen	protézis beültetésen
populá	átesett beteg	átesett beteg	átesett beteg

ció

A Rivaroxa Enoxap p Rivaroxab Enoxap p Rivaroxa Enoxap p kezelés ban arin an 10 mg arin ban arin adagja 10 mg 40 mg naponta 40 mg 10 mg 40 mg és naponta naponta egyszer naponta naponta naponta időtarta egyszer egyszer 35 ± 4 egyszer egyszer egyszer ma 35 ± 4 35 ± 4 nap 12 ± 2 12 ± 2 nap 12 ± 2 a műtét nap nap nap nap után Összes 18 58 < 0,0 17 81 < 0,0 79 166 < 0,0 VTE (1,1%) (3,7%) 01 (2,0%) (9,3%) 01 (9,6%) (18,9%) 01 Súlyos 4 (0,2%) 33 < 0,0 6 (0,6%) 49 < 0,0 9 (1,0%) 24 0,01 VTE (2,0%) 01 (5,1%) 01 (2,6%) Tünetek 6 (0,4%) 11 3 (0,4%) 15 8 (1,0%) 24 et (0,7%) (1,7%) (2,7%) okozó VTE Nagyfo 6 (0,3%) 2 1 (0,1%) 1 7 (0,6%) 6 kú (0,1%) (0,1%) (0,5%) vérzése k A III. fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat az összes VTE, a súlyos VTE és a tüneteket okozó VTE esetében a napi egyszeri 10 mg rivaroxaban és a napi egyszeri 40 mg enoxaparin összehasonlítása során. A RECORD III. fázisú vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatal engedélyezése utáni, beavatkozással nem járó, nyitott elrendezésű, kohort (XAMOS) vizsgálatot végeztek 17 413, csípő- vagy térdtáji nagy ortopédsebészeti műtéten átesett beteggel, annak érdekében, hogy a rivaroxabant valós élethelyzetben hasonlítsák össze egyéb gyógyszeres thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tüneteket okozó VTE a rivaroxaban csoportban (n = 8778) 57 (0,6%) betegnél és a standard kezelés csoportban 88 (1,0%) betegnél fordult elő (n = 8635; HR 0,63; 95%-os CI 0,43-0,91); biztonságossági populáció. Jelentős vérzés a rivaroxaban csoportban 35 (0,4%) betegnél és a standard kezelés csoportban 29 (0,3%) betegnél fordult elő (HR 1,10; 95%-os CI 0,67-1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel. MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxaban klinikai programját úgy tervezték meg, hogy igazolja a rivaroxabannak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint a visszatérés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezt 20 mg rivaroxaban követte, naponta egyszer.

Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezt 20 mg rivaroxaban követte, naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197 MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabant hasonlították össze placebóval. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabant és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabant 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 – 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 – 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxaban javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 - 1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

5. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/KVA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1731 N = 1718

Tünetekkel járó, visszatérő	36	51
VTE*	(2,1%)	(3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	20	18

(1,2%) (1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14 28 (0,8%) (1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 0 (0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	4	6
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős,	139	138
nem súlyos vérzés	(8,1%)	(8,1%)
Súlyos vérzéses esemény	14	20

(0,8%) (1,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,680 (0,443 – 1,042), p = 0,076 (szuperioritás)

Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749-1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633-1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 - 1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxaban kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxaban kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2419 N = 2413

Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 50 44 (2,1%) (1,8%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 23 20 (1,0%) (0,8%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 18 17 (0,7%) (0,7%) Tünetekkel járó PE és MVT 2 0 ( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél 11 7 nem lehet kizárni a PE-t (0,5%) (0,3%)

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	249	274
nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses esemény	26	52

(1,1%) (2,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

1,123 (0,749 – 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4150 N = 4131

Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 86 95 (2,1%) (2,3%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 43 38 (1,0%) (0,9%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 32 45 (0,8%) (1,1%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 2 ( < 0,1%) ( < 0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél 15 13 nem lehet kizárni a PE-t (0,4%) (0,3%)

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	388	412
nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses esemény	40	72

(1,0%) (1,7%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 – 1,186)

Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614-0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxaban szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

8. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás

thromboembolia megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Placebo

időtartam 6 vagy 12 hónap 6 vagy 12 hónap

N = 602 N = 594

Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 8 42 (1,3%) (7,1%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 2 13 (0,3%) (2,2%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 5 31 (0,8%) (5,2%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem 1 1 lehet kizárni a PE-t (0,2%) (0,2%) Súlyos vérzéses esemény 4 0 (0,7%) (0,0%) Klinikailag jelentős, nem súlyos 32 7 vérzés (5,4%) (1,2%)

Naponta egyszer 20 mg rivaroxaban

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 – 0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxaban 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabannal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Tünetekkel járó, visszatérő

HR = 0,34 (0,20 – 0,59)

HR = 0,26 (0,14 – 0,47) Rivaroxaban 20 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27 – 0,71),

++ Rivaroxaban 10 mg naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18 – 0,55),

vérzést és a halált is. 5142, akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxaban standard antikoagulációs terápiához viszonyított, hosszú távú biztonságosságát. A jelentős

(95%-os CI 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI 0,24 – 1,07)

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

rivaroxabant a DVT és PE kezelésére vagy megelőzésére írták fel. A kórházi felvételhez vezető,

Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxaban és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxaban karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxaban kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabannal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabannal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabant tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivaroxaban gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 – 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxaban orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80-100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxaban AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A rivaroxaban 2,5 mg-os, illetve 10 mg-os tabletta étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A rivaroxaban farmakokinetikája napi 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxaban a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhgyomri állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxaban farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog, kivéve a műtét napját és a következő napot, amikor az expozíciós variabilitás magas (70%). A rivaroxaban felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxaban granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxaban a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxaban gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxaban-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabant almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxaban előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxaban dózisokra is érvényesek.

Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92 - 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Biotranszformáció és elimináció Az alkalmazott rivaroxaban dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan, aktív formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletben, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxaban a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxaban a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxaban a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxaban körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Oralis beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxaban plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 - 13 óra. Speciális populációk Nemek közötti különbségek A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Időskorú betegek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különböző testsúly-kategóriák

Vesekárosodás A rivaroxaban hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxaban megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxaban óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Betegekből származó farmakokinetikai adatok Azoknál a betegeknél, akik a VTE megelőzésére kapnak napi egyszer 10 mg rivaroxabant, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2-4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 101 (7 - 273) és 14 (4 - 51) mcg/l-nek adódott. A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (5 - 30 mg naponta kétszer) beadását követően vizsgálták a rivaroxaban plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxaban koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig 3 - 4 s/(100 mcg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. A betegek esetében a kiindulási Xa faktor-szintet és PI időt befolyásolta a sebészeti beavatkozás, ami azt eredményezte, hogy különbség volt a műtét utáni napon, illetve az egyensúlyi állapot kialakulása után felvett koncentráció- PI idő görbe meredekségében. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták VTE elsődleges megelőzésének indikációjában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxaban fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxaban hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxaban-tabletta vízben és almaszószban legfeljebb 4 órán át stabil.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolás 5, 10, 14, 28, 30, 98 vagy 100 filmtablettát tartalmazó dobozokban, vagy adagonként perforált, 10 × 1 vagy 100 × 1 tablettát tartalmazóbuborékcsomagolás. HDPE tartály fehér, átlátszatlan gyermekbiztos polipropilén záródugóval és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 30 vagy 90 filmtabletta. HDPE tartály fehér, átlátszatlan polipropilén csavarmenetes kupakkal és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 500 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Porrá tört tabletta A rivaroxaban-tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxaban felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxaban beadását a gyomor utáni bélszakaszba

el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 10 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. a World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039 Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1488/012-023

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 16

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Rivaroxaban Accord 15 mg filmtabletta

15 mg rivaroxaban filmtablettánként Ismert hatású segédanyag 20,920 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Piros színű, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 5,00 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „IL” dombornyomással, másik oldalán „2” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több rizikófaktor áll fenn, mint például pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥ 75 év, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack.

megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.) Gyermekek és serdülők Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél és (18 évesnél fiatalabb) serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Stroke és systemás embolisatio megelőzése felnőtteknél Az ajánlott adag naponta 20 mg, amely egyben az ajánlott maximális adag is. A Rivaroxaban Accord-dal végzett kezelést hosszú távon kell folytatni, feltéve ha a stroke és a systemas embolisatio megelőzéséből származó előnyök meghaladják a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Accord-ot, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlottaknak megfelelően. Nem szabad kétszeres adagot bevenni ugyanazon a napon a kimaradt adag pótlására.

MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtteknél Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőzése indikált (a MVT, illetve PE miatt alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg rivaroxaban alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg rivaroxaban alkalmazását kell mérlegelni. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Időtartam Adagolási rend Napi összdózis

Recidíváló MVT és PE 1 - 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

30 és 50 kg közötti testtömeg esetén:

15 mg rivaroxaban napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

50 kg vagy azt meghaladó testtömeg esetén:

20 mg rivaroxaban napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

30 kg-nál kisebb testtömeg esetén olvassa el más, piaci forgalomban levő, orális szuszpenzióhoz

való rivaroxaban granulátumot tartalmazó gyógyszerkészítmények Alkalmazási előírását.

A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist ellenőrizni kell rendszeresen! Ezzel biztosítható a terápiás adag fenntartása. A dózis-beállítást csak a testtömegváltozás alapján szabad módosítani. A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés legfeljebb 12 hónapig meghosszabbítható, amennyiben az klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis hat havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben. Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lenne. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be két adagot egy kimaradt adag pótlására! Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) rivaroxabanra

A stroke és a systemás embolisatio megelőzése:

a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Accord-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 3,0.

Az MVT, PE kezelése, valamint az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél, és a VTE

kezelése és az ismétlődés megelőzése gyermekeknél: a KVA-kezelést abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Accord-kezelést el kell kezdeni, ha az INR ≤ 2,5. A KVA-ról rivaroxabanra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a rivaroxaban bevétele után. Az INR nem alkalmas a rivaroxaban antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás rivaroxabanról K-vitamin-antagonistára (KVA) A rivaroxabanról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a rivaroxaban hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A rivaroxabanról KVA-ra átálló betegeknél a rivaroxabant és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a rivaroxabant és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag rivaroxaban bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag rivaroxaban bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Accord szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Rivaroxaban Accord-ról KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Rivaroxaban Accord alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. Két napi egyidejű alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Rivaroxaban Accord következő esedékes dózisa előtt. A Rivaroxaban Accord és a KVA egyidejű alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Accord szedését, akkor az utolsó adag bevételét követő 24 óra elteltével megbízhatóan végezhető INR-vizsgálat (lásd fent, valamint 4.5 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról rivaroxabanra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a rivaroxaban-kezelést 0 - 2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás rivaroxabanról parenterális antikoagulánsra Abba kell hagyni a Rivaroxaban Accord alkalmazását, és a parenterális antikoaguláns első adagját a rivaroxaban következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.

Speciális populációk Vesekárosodás Felnőttek: A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban

(lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc)

nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és systemás

embolisatio megelőzésére az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a visszetérő MVT valamint PE megelőzésére: a betegeket

Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris filtrációs ráta 50 –

2 ≤80 ml/perc/1,73 m ): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).

Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris

2 filtrációs ráta <50 ml/perc/1,73 m ): a Rivaroxaban Accord alkalmazása nem javasolt, mert nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A Rivaroxaban Accord ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). A májkárosodásos gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Időskorú betegek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testsúly Nem szükséges az adag módosítása felnőtteknél (lásd 5.2 pont) Gyermekgyógyászati betegeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg. Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Kardioverzió előtt álló betegek A Rivaroxaban Accord kezelés elkezdhető vagy folytatható kardioverziót igénylő betegek esetében is. A Rivaroxaban Accord terápiát a transesophagealis echocardiográfia (TEE) irányítású kardioverzióhoz antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4 órával a kardioverzió előtt kell elkezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pontok). A kardioverzió elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a

Rivaroxaban Accord filmtablettát a felírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről és időtartamáról a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni. Stent beültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12 hónapig alkalmazott, 15 mg rivaroxaban napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg rivaroxaban a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin-clearence 30 - 49 ml/perc]) P2Y12inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak, és stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Accord biztonságosságát és hatásosságát 0 – <18 éves gyermekek esetében még nem igazolták stroke és systemás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott. Az alkalmazás módja Felnőttek A Rivaroxaban Accord szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étellel kell bevenni (lásd 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Accord tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Rivaroxaban Accord 15 mg vagy 20 mg filmtabletta beadását azonnal enteralis táplálásnak kell követnie. A porrá tört Rivaroxaban Accord tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pontok). 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Accord szájon át történő alkalmazásra való. A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát és étkezés közben vegye azt be (lásd 5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni. Ha a beteg azonnal kiköpi az adagot, vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor újabb adagot kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több, mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni. Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes adagjának egy részét alkalmazzák. Porrá tört tabletta Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a teljes tablettát, a rivaroxaban granulátum belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kell alkalmazni. Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg rivaroxaban előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os vagy egy 20 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható. A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child-

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Accord-ot szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Accord alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az

Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen

A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni. Bár a rivaroxaban-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxaban-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxaban-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők

Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxaban kezelés megkezdése és folytatása alatt. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxaban plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Accord-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15 - 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Rivaroxaban Accord elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxaban plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont). A Rivaroxaban Accord alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 gyermekeknél és serdülőknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Rivaroxaban Accord alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a Pglikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxaban plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t is egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxaban nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxaban megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Accord-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

pitvarfibrillációban szenvedő betegek Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nemvalvuláris eredetű pitvarfibrullációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pontok). Nem állnak rendelkezésre adatok az olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/transiens ischaemiás attack (TIA) szerepel. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges A Rivaroxaban Accord nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxaban nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg használatával kapcsolatban. A rivaroxaban és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxaban farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxaban antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxaban utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxaban következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxaban alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a Rivaroxaban Accord-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben a rivaroxaban alkalmazását abba kell hagyni és egy rövid hatású parenterális véralvadásgátló alkalmazását meg kell fontolni.

Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Accord 15 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Rivaroxaban Accord szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Időskorú betegek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxaban alkalmazásával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxaban-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni. A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Accord laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni. CYP3A4 és P-gp inhibitorok A rivaroxaban ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxaban átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a rivaroxaban alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabannak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxaban plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxaban AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati

alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxaban átlagos AUC-értékének 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabannal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxaban (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxaban farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-k / thrombocyta-aggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxaban (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabant 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrél (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabannal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxaban klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0 - 3,0) rivaroxabanra (20 mg) vagy rivaroxabanról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxaban hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxaban Cmin–értékénél használható (a rivaroxaban előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxaban a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxaban között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

CYP3A4 induktorok A rivaroxaban és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxaban együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraval történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxaban midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxaban nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxaban a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxaban átjut a placentán, a Rivaroxaban Accord alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxaban-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxaban kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Rivaroxaban Accord alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabannal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rivaroxaban kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Jelentettek mellékhatásként ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxaban biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabant. felnőtteknél, amelyekben 53 103, rivaroxabant kapó beteg vett részt, valamint két II. fázisú és egy III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban, amelyekben 412 beteg vett részt. A III. fázisú vizsgálatok felsorolását lásd 1. táblázat.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés maximális

száma* időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati 3997 10 mg 39 nap betegségben szenvedő betegeknél Mélyvénás thrombosis (MVT), 6790 1 - 21. nap: 30 mg 21 hónap tüdőembolia (PE) kezelése, és a A 22. naptól: 20 mg recidíva megelőzése Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap

megelőzése érett újszülötteknél és	igazított dózis,
18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja
hagyományos véralvadásgátló	olyan expozíciót
kezelés megkezdését követően	elérni, mely

*Legalább egy adag rivaroxabant kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxaban-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Vénás thromboembolia (VTE) A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél Vénás thromboembolia megelőzése akut A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a megelőzése VTE kezelése és a VTE kiújulásának A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően Stroke és systemás embolisatio 100 betegévenként 28 100 betegévenként 2,5 megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 100 betegévenként 22 100 betegévenként 1,4 megelőzése ACS-t követően Atherothromboticus események 100 betegévenként 6,7 100 betegévenként megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő 0,15** betegeknél 100 betegévenként 8,38 100 betegévenként # 0,74***

A rivaroxabannal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt

regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabannal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori: (≥ 1/100– < 1/10) nem gyakori: (≥ 1/1000– < 1/100) ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás során jelentett, továbbá két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás*

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a Thrombocytosis (beleértve megfelelő a vérlemezkeszám A laboratóriumi emelkedését is) paraméterekke Thrombocytopenia l)

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció, allergiás	Anaphylaxiás
dermatitis	reakció,
Angiooedema és allergiás	beleértve az
oedema	anaphylaxiás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, Cerebralis és intracranialis fejfájás vérzés, syncope

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérz ést is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotonia, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eosinophil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinal is vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinal is és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett	Májkárosodás	Icterus
transzamináz-	Emelkedett bilirubinszint,	Konjugált
szint	emelkedett alkalikus	bilirubinszint

A foszfatáz-szint emelkedés A Emelkedett GGT-szint (az SGPT egyidejű emelkedésév el vagy anélkül) Cholestasis, Hepatitis (beleértve a hepatocellula ris károsodást is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens-

(beleértve a	Johnson
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori	epidermalis
eseteit),	necrolysis
kiütések,	DRESS
ecchymosis,	szindróma

bőrvérzés és subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtagfájdalo Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés A m következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g/ akut
haematuriát és	veseelégtelensé
a menorrhagiát	g, amely

is) ,	hypoperfusio
vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
kreatinin- és	miatt alakul ki,
karbamidszintj	Antikoagulánso
ének	kkal összefüggő
emelkedését)	nephropathia

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , perifériás Rossz közérzet (beleértve a Lokalizált A oedema, gyengeséget is) oedema csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A Emelkedett LDH-szint A Emelkedett lipázszint A Emelkedett amilázszint

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Orvosi Vascularis beavatkozást pseudoaneur C követő vérzés ysma (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozás A A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása

tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak. Kiválasztott mellékhatások leírása Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxaban alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszereket egyidejűleg szedő betegeknél (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint a kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő

nephropathiat jelentették a rivaroxabannal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése A gyógyszerbiztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II. fázisú és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, újszülöttől 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat biztonságossági adatain alapszik. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxaban és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabannal kezelt 412 gyermek és serdülő esetében a gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint a felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%-ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A gyógyszermellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél elsősorban enyhe–közepes súlyosságúak voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Felnőtteknél ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxaban esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok. Rendelkezésre áll egy specifikus hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxaban farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxaban túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabant kapó betegnél, akkor a rivaroxaban következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxaban felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxaban farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy

rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabant kapó felnőtteknél és gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxaban antikoaguláns hatását. A rivaroxabant kapó felnőtteknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a rivaroxabant kapó gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabant kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxaban a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxaban nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxaban - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 - 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxaban esetén 17 és 32 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén 15 és 30 mp között változott. A minimális szintnél (8 - 16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxaban esetén 14 és 24 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén (18 - 30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 mp között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabant kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1 - 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mgmal kezelt betegek esetében 10 és 50 mp között változott. A minimális szintnél (16 - 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén 12 és 26 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 mp között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC).[egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplex-

koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxaban kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxaban-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabannal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxaban koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxaban gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxaban plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél A rivaroxaban klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabannak a stroke és a systemás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát. A pivotális, kettős-vak ROCKET AF-vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabant (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-cleareance 30 – 49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0 - 3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt. A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is. A rivaroxaban non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri systemás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy systemás embolisatio 188 rivaroxabannal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%-os CI, 0,66 - 0,96; non-inferioritási P < 0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabannal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordultak elő (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74 - 1,03; non-inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei a kezelési szándék szerinti elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók. A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0 - 3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43-71). A rivaroxaban hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49 - 1,12). A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).

4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei

ITT szerinti hatásosság elemzés nem valvularis eredetű

pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

Terápiás adag Rivaroxaban Warfarin Relatív hazárd

(naponta egyszer 15 mg titrálva (terápiás p-érték,

közepes súlyosságú tartomány: 2,0 - 3,0) szuperioritás

vesekárosodásban teszt

0,88 Stroke és nem központi 269 306 (0,74 - 1,03) idegrendszeri systemás (2,12) (2,42) 0,117 embolisatio

Stroke, nem központi 572 609 0.94 idegrendszeri systemás (4,51) (4,81) (0,84 - 1,05) embolisatio és vascularis 0,265 eredetű halál

Stroke, nem központi 659 709 0,93 idegrendszeri systemás (5,24) (5,65) (0,83 - 1,03) embolisatio, vascularis 0,158 eredetű halál és myocardialis infarctus

Stroke 253 281 0,90 (1,99) (2,22) (0,76 - 1,07) 0,221

Nem központi 20 27 0,74 idegrendszeri systemás (0,16) (0,21) (0,42 - 1,32) embolisatio 0,308

Myocardialis infarctus 130 142 0,91 (1,02) (1,11) (0,72 - 1,16) 0,464

5. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei

a)

Vizsgálati populáció Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek

Rivaroxaban Warfarin Relatív hazárd

(naponta egyszer 15 mg titrálva (terápiás p-érték

közepes súlyosságú tartomány: 2,0 – 3,0)

Terápiás adag

vesekárosodásban

Súlyos és nem súlyos, 1475 1449 1,03 (0,96 - 1,11) klinikailag jelentős (14,91) (14,52) 0,442 vérzéses események

Súlyos vérzéses	395	386	1,04 (0,90 - 1,20)
események	(3,60)	(3,45)	0,576
Vérzés miatt bekövetkező	27	55	0,50 (0,31 - 0,79)
halál*	(0,24)	(0,48)	0,003
Kritikus szervbe	91	133	0,69 (0,53 - 0,91)
történő vérzés*	(0,82)	(1,18)	0,007
Intracranialis vérzés*	55	84	0,67 (0,47 - 0,93)

(0,49) (0,74) 0,019

Haemoglobinszint	305	254	1,22 (1,03 - 1,44)
csökkenése*	(2,77)	(2,26)	0,019
2 vagy több egység	183	149	1,25 (1,01 - 1,55)
vörösvértest-koncentrátum	(1,65)	(1,32)	0,044

vagy teljes vér transzfúziója*

Nem súlyos, klinikailag 1185 1151 1,04 (0,96 - 1,13) jelentős vérzéses (11,80) (11,37) 0,345 események

Összhalálozás 208 250 0,85 (0,70 - 1,02) (1,87) (2,21) 0,073

biztonsági populáció, kezelés alatt (safety population, on treatment)

névlegesen szignifikáns

A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést. 6704, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű systemas embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2 pontszám 1,9-nek, a HAS-BLED pontszám 2,0-nek adódott a XANTUS során, szemben a ROCKET- AF átlagosan 3,5-es és 2,8-es CHADS2, illetve HAS-BLED pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1 per 100 betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2 per 100 betegév gyakorisággal, és intracranialis vérzést 0,4 per 100 betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű systemas embolisatiót 0,8 per 100 betegév gyakorisággal jegyeztek fel.

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. Egy engedélyezést követő, beavatkozással nem járó vizsgálatban, mely négy ország több mint 162 000 betegének bevonásával zajlott, a rivaroxabant a stroke és a szisztémás embólia megelőzésére írták fel nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek számára. Az ischemiás stroke események aránya 100 betegévre vonatkoztatva 0,70 (95%-os CI 0,44–1,13) volt. A kórházi felvételhez vezető vérzéses események 100 betegévre vonatkoztatott aránya az intrakraniális vérzés esetében 0,43 (95%os CI 0,31–0,59), a gastrointestinalis vérzés esetében 1,04 (95%-os CI 0,65–1,66), az urogenitalis vérzés esetében 0,41 (95%-os CI 0,31–0,53), valamint az egyéb vérzések esetében 0,40 (95%-os CI 0,25–0,65) volt. Kardioverzió előtt álló betegek A rivaroxaban kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, vakosított végpontú tanulmányozó vizsgálatot (X-VERT) végeztek 1504 nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1 -5 napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxaban csoportban (n = 978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n = 492, RR 0,50, 95%-os CI 0,15-1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxaban (n = 988) ill. a KVA (n = 499) csoportokban (RR 0,76, 95%-os CI 0,21 - 2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxaban és a KVA kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében. Stent beültetésessel járó percután coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Két rivaroxaban és egy KVA kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis miatt stent beültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, kizárásra kerültek. Az 1. csoport 15 mg rivaroxabant kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30 – 49 ml/perc volt) és mellé P2Y12 inhibitort. A 2. csoport 2,5 mg rivaroxabant kapott naponta kétszer, és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés, például klopidogrél 75 mg [vagy alternatívaként P2Y12 inhibitor], alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA] 1, 6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer 15 mg rivaroxabant (vagy 10 mg azok a betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e 30 – 49 ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA-t. A 3. csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1, 6 vagy 12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t. Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben 109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban (HR 0,59; 95%-os CI 0,47 - 0,76; p < 0,001, és HR 0,63, 95%-os CI 0,50 - 0,80; p < 0,001, sorrendben). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett rendre az 1. csoportban, a

csoportban és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxaban kezelési rend esetében a klinikailag jelentős

vérzéses események jelentős csökkenése látszott a KVA kezeléshez képest a stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A PIONEER AF-PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásosságra vonatkozó adatok (beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak. MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxaban klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabannak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát.

Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezután 20 mg rivaroxabant alkalmaztak naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezután 20 mg rivaroxabant alkalmaztak naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabant placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabant és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabant 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 - 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 - 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxaban javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 - 1,35).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/KVA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1731 N = 1718

Tünetekkel járó, visszatérő	36	51
VTE*	(2,1%)	(3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	20	18

(1,2%) (1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14 28 (0,8%) (1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 0 (0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	4	6
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős,	139	138
nem súlyos vérzés	(8,1%)	(8,1%)
Súlyos vérzéses esemény	14	20

(0,8%) (1,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (szuperioritás)

Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749 - 1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633 - 1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós p = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 - 1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxaban kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxaban kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2419 N = 2413

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	249	274
nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses esemény	26	52

(1,1%) (2,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

1,123 (0,749 - 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4150 N = 4131

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	388	412
nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses esemény	40	72

(1,0%) (1,7%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 - 1,186)

Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614 - 0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxaban szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás

thromboembolia megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Placebo

időtartam 6 vagy 12 hónap 6 vagy 12 hónap

N = 602 N = 594

Naponta egyszer 20 mg rivaroxaban

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 - 0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxaban 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabannal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

10. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Tünetekkel járó, visszatérő

vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxaban standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős

(95%-os CI 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI 0,24 – 1,07)

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

rivaroxabant a DVT és PE kezelésére vagy megelőzésére írták fel. A kórházi felvételhez vezető,

esetében 0,44 (95%-os CI 0,26 – 0,74), valamint az egyéb vérzések esetében 0,41 (95%-os CI 0,31–

Gyermekek és serdülők VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél 6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabant. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxaban-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12 – <18 év közötti, 101 volt 6 – <12 év közötti, 69 volt 2 – <6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú. Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC-VTE; 90/335 beteg a rivaroxaban csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST; 74/335 beteg a rivaroxaban csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE; 171/335 beteg a rivaroxaban csoportban, 85/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája a 2 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); a 6 és <12 év közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; a 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVC-VTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxaban csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabancsoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban). A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%). A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabant kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidíváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12. táblázat mutatja be. A rivaroxaban-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 5 betegnél fordultak elő recidíváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabannal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxaban-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta

betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxaban-csoportban 335-ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxaban csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Rivaroxaban Összehasonlító

Esemény

N = 335* készítmény N = 165*

4 5 Recidíváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) (1,2%, 95%-os CI: (3,0%, 95%-os CI: 0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%)

Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	5	6
képalkotó eljárás megismételve tünetmentes	(1,5%, 95%-os CI:	(3,6%, 95%-os CI:
állapotromlást mutat	0,6% – 3,4%)	1,6% – 7,6%)

21 19 Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a (6,3%, 95%-os CI: (11,5%, 95%-os CI: képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást 4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%) 128 43 A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat ( 38,2%, 95%-os CI: (26,1%, 95%-os CI: 33,0% – 43,5%) 19,8% – 33,0%) 4 7 Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + súlyos (1,2%, 95%-os CI: (4,2%, 95%-os CI: vérzés (nettó klinikai előny) 0,4% – 3,0%) 2,0% – 8,4%) 1 1 Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia (0,3%, 95%-os CI: (0,6%, 95%-os CI: 0,0% – 1,6%) 0,0% – 3,1%) *FAS= teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek

12. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Rivaroxaban N = Összehasonlító készítmény

329* N = 162*

10 3 Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges (3,0%, 95%-os CI: (1,9%, 95%-os CI: biztonságossági kimenetel) 1,6% – 5,5%) 0,5% – 5,3%) 2 0 (1,2%, 95%-os CI: Súlyos vérzés (0,0%, 95%-os CI: 0,2% – 4,3%) 0 ,0% – 1,1%) Azonnali kezelést igénylő vérzések 1 19 (36,2%) 45 (27,8%)

SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes randomizált gyermek,

aki legalább 1 adag vizsgálati készítményt kapott A rivaroxaban hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett magasabb volt a gyermekgyógyászati VTEpopulációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban. Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxaban és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxaban karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos

utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxaban kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabannal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabannal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabant tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4. pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak. A rivaroxaban gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 - 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxaban orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80-100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxaban AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxaban 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxaban 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). A rivaroxaban farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxaban 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxaban a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. A rivaroxaban farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxaban felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxaban granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxaban a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxaban gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxaban-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabant almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxaban előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxaban dózisokra is érvényesek. Gyermekek és serdülők A gyermekek a rivaroxaban tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták egy szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxaban gyermekeknél is gyorsan felszívódik tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási sebesség, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxaban abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás

csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt. A rivaroxaban 15 mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92-95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok a rivaroxaban plazmafehérje-kötődéséről kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxaban intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – <18 év) a rivaroxaban szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 113 liter. Biotranszformáció és elimináció Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxaban dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxaban a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxaban a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxaban a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxaban körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Oralis beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxaban plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 - 13 óra. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxaban intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – <18 év) a rivaroxaban szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2–12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5 – <2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra. Speciális populációk Nemek közötti különbségek Felnőtteknél a férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxaban-expozícióját illetően. Időskorú betegek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása.

Különböző testsúly-kategóriák Szélsőséges testsúlyértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) felnőtteknél csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxaban plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása. Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabant. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testsúly vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxaban expozíciójára gyermekeknél. Etnikai különbségek Felnőtteknél a rivaroxaban farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között. Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxaban expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a figyelembe vehető általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos felnőtt betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxaban farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxaban AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxaban átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxaban renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabanra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxaban ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében. Vesekárosodás Felnőtteknél a rivaroxaban hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxaban megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxaban óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 (glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ) 1 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében. Betegektől származó farmakokinetikai adatok Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20 mg rivaroxabant kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2 - 4 órával és kb. 24 órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22 - 535), illetve 32 (6 - 239) mcg/l volt.

A 13. táblázat foglalja össze a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum), amelyek az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják nagyjából olyan akut VTE-s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabant kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.

13. táblázat: A rivaroxaban dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l)

adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))

Időtartományok

o.d. N 12 –<18 év N 6 –<12 év

229,7 2,5–4 óra után 171 241,5 (105–484) 24 (91,5–777) 20–24 óra után 151 20,6 (5,69–66,5) 24 15,9 (3,42–45,5)

b.i.d. N 6 –<12 év N 2 –<6 év N 0,5 – <2 év

171,8 2,5–4 óra után 36 145,4 (46,0–343) 38 2 n.sz. (70,7–438) 10,7 (n.sz. – 10–16 óra után 33 26,0 (7,99–94,9) 37 22,2 (0,25–127) 3 n.sz.)

Születéstől N Születéstől

t.i.d. N 2 –<6 év N 0,5 – <2 év N

<2 évig <0,5 évig

111,2 114,3 108,0 0,5–3 óra után 5 164,7 (108–283) 25 13 12 (22,9–320) (22,9– 346) (19,2–320) 18,7 12 21,4 11 16,1 7–8 óra után 5 33,2 (18,7–99,7) 23 (10,1–36,5) (10,5– 65,6) (1,03–33,6) o.d. = napi egyszeri adagolás, b.i.d. = napi kétszer, t.i.d. = napi háromszor, n.sz. = nem számították ki A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket 1/2 LLOQ-val helyettesítettek a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 mikrogramm/l). A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5 - 30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxaban plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxaban koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 mp volt, a meredekség pedig 3 - 4 mp/(100 mcg/l). A fázis II és III vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot – a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és systemás embolisatio megelőzésének javallatában – gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxaban fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxaban hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg. A rivaroxabant vizsgálták fiatal patkányoknál a születés utáni 4. napon megkezdett, 3 hónapig terjedő kezelés során, amelyben periinsularis bevérzés nem dózisfüggő növekedését mutatták ki. Nem tapasztaltak célszervre specifikus toxicitásra utaló bizonyítékot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxaban-tabletta vízben és almaszószban legfeljebb 4 órán át stabil.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolás 10, 14, 28, 30, 42, 48, 56, 90, 98 vagy 100 filmtablettát tartalmazó dobozokban, vagy adagonként perforált, 10 × 1 vagy 100 × 1 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás. HDPE tartály fehér, átlátszatlan gyermekbiztos polipropilén záródugóval és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 30 vagy 90 filmtabletta.

HDPE tartály fehér, átlátszatlan polipropilén csavarmenetes kupakkal és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 500 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. a World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039 Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1488/024-038

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 16

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Rivaroxaban Accord 20 mg filmtabletta

20 mg rivaroxaban filmtablettánként Ismert hatású segédanyag 27,90 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Sötétpiros színű, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 6,00 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „IL3” dombornyomással, másik oldalán sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtteknél Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Accord alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Rivaroxaban Accord alkalmazása megfontolandó. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Időtartam Adagolási rend Napi összdózis

Recidíváló MVT és PE 1 - 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

30 és 50 kg közötti testtömeg esetén:

15 mg rivaroxaban napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

50 kg vagy azt meghaladó testtömeg esetén:

20 mg rivaroxaban napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

30 kg-nál kisebb testtömeg esetén olvassa el más, piaci forgalomban levő, orális szuszpenzióhoz

való rivaroxaban granulátumot tartalmazó gyógyszerkészítmények Alkalmazási előírását.

A stroke és a systemás embolisatio megelőzése: a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a

Rivaroxaban Accord-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 3,0.

Az MVT, PE kezelése, valamint az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél, és a VTE

kezelése és az ismétlődés megelőzése gyermekeknél: a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Accord-kezelést megkezdeni, ha az INR ≤ 2,5. A KVA-ról rivaroxabanra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a rivaroxaban bevétele után. Az INR nem alkalmas a rivaroxaban antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás rivaroxabanról K-vitamin-antagonistára (KVA) A rivaroxabanról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a rivaroxaban hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A rivaroxabanról KVA-ra átálló betegeknél a rivaroxabant és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a rivaroxabant és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag rivaroxaban bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag rivaroxaban bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Accord szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Rivaroxaban Accord-ról KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Rivaroxaban Accord alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. Két napi egyidejű alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Rivaroxaban Accord következő esedékes dózisa előtt. A Rivaroxaban Accord és a KVA egyidejű alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Accord szedését, akkor az utolsó adag bevételét követő 24 óra elteltével megbízhatóan végezhető INR-vizsgálat (lásd fent, valamint 4.5 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról rivaroxabanra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a rivaroxaban-kezelést 0 - 2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás rivaroxabanról parenterális antikoagulánsra A parenterális antikoaguláns első adagját a rivaroxaban következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.

Speciális populációk Vesekárosodás Felnőttek: A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban

(lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc)

nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és systemás

embolisatio megelőzésére az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a visszetérő MVT valamint PE megelőzésére: a betegeket

Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris filtrációs ráta

2 50 – ≤80 ml/perc/1,73 m ): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).

Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris

2 filtrációs ráta <50 ml/perc/1,73 m ): a Rivaroxaban Accord alkalmazása nem javasolt, mert nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A Rivaroxaban Accord ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől. Időskorú betegek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testsúly Nem szükséges az adag módosítása felnőtteknél (lásd 5.2 pont) Gyermekgyógyászati betegeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg. Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Kardioverzió előtt álló betegek A Rivaroxaban Accord kezelés elkezdhető vagy folytatható kardioverziót igénylő betegek esetében is. A Rivaroxaban Accord terápiát a transesophagealis echocardiográfia (TEE) irányítású kardioverzióhoz antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4 órával a kardioverzió előtt kell elkezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pontok). A kardioverzió elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a Rivaroxaban Accord filmtablettát a felírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről

és időtartamáról a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni.

pitvarfibrillációban szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12 hónapig alkalmazott, 15 mg rivaroxaban napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg rivaroxaban a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin clearence 30 - 49 ml/perc]) P2Y12inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak és stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Accord biztonságosságát és hatásosságát 0 – < 18 éves gyermekek esetében még nem igazolták stroke és systemás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott. Az alkalmazás módja Felnőttek A Rivaroxaban Accord szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étellel kell bevenni (lásd 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Accord tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Rivaroxaban Accord 15 mg vagy 20 mg filmtabletta beadását azonnal enteralis táplálásnak kell követnie. A porrá tört Rivaroxaban Accord tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pontok). 50 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Accord szájon át történő alkalmazásra való. A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát és étkezés közben vegye azt be (lásd 5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni. Ha a beteg azonnal kiköpi az adagot, vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor újabb adagot kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több, mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni. Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes adagjának egy részét alkalmazzák. Porrá tört tabletta Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a teljes tablettát, a rivaroxaban granulátum belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kell alkalmazni. Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg rivaroxaban előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os vagy egy 20 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható. A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Accord-ot szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Accord alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az

Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

hogy a rivaroxaban megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Accord-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

pitvarfibrillációban szenvedő betegek Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nemvalvuláris eredetű pitvarfibrullációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pontok). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegek esetében, akiknek a kórelőzményében stroke/transiens ischaemiás attack (TIA) szerepel. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges. A Rivaroxaban Accord nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxaban nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 20 mg rivaroxaban alkalmazásával kapcsolatban. A rivaroxaban és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxaban farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxaban antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxaban utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxaban következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxaban alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a Rivaroxaban Accord-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben a rivaroxaban alkalmazását abba kell hagyni és egy rövid hatású parenterális véralvadásgátló alkalmazását meg kell fontolni.

Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Accord 20 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Rivaroxaban Accord szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Időskorú betegek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxaban alkalmazásával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxaban-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni. A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Accord laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxaban átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonzollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabannal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxaban (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxaban farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-k / thrombocyta-aggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxaban (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabant 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrél (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabannal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocyta-aggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxaban klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0 - 3,0) rivaroxabanra (20 mg) vagy rivaroxabanról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxaban hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxaban Cmin–értékénél használható (a rivaroxaban előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxaban a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban.

A warfarin és a rivaroxaban között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok A rivaroxaban és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxaban együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxaban midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxaban nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxaban a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxaban átjut a placentán, a rivaroxaban alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxaban-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxaban kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a rivaroxaban alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabannal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxaban biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabant.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés maximális

száma* időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati 3997 10 mg 39 nap betegségben szenvedő betegeknél Mélyvénás thrombosis (MVT), 6790 1 - 21. nap: 30 mg 21 hónap tüdőembolia (PE) kezelése, és a recidíva A 22. naptól: megelőzése 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap

megelőzése érett újszülötteknél és	igazított dózis,
18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,	amelynek célja
hagyományos véralvadásgátló kezelés	olyan expozíciót
megkezdését követően	elérni, mely

hasonló a MVT miatt napi egyszeri 20 mg rivaroxabannal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 31 hónap megelőzése akut coronaria szindrómát 10 mg ASA-val (ACS) követően vagy ASA-val és klopidogréllel vagy tiklopidinnel együtt adva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő együtt vagy 10 mg betegeknél önmagában alkalmazva 3 256** 5 mg ASA-val 42 hónap együtt alkalmazva *Legalább egy adag rivaroxabant kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxaban-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Vénás thromboembolia (VTE) A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél Vénás thromboembolia A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a megelőzése VTE kezelése és a VTE A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően Stroke és systemás embolisatio 100 betegévenként 100 betegévenként megelőzése nem valvularis 28 2,5 eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként
megelőzése ACS-t követően	22	1,4
Atherothromboticus események	100 betegévenként	100 betegévenként
megelőzése CAD/PAD-ben	6,7	0,15**

szenvedő betegeknél 100 betegévenként 100 betegévenként # 8,38 0,74***

A rivaroxabannal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses

eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabannal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori: (≥ 1/100– < 1/10) nem gyakori: (≥ 1/1000– < 1/100) ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás során jelentett, továbbá két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás*

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a Thrombocytosis (beleértve megfelelő a vérlemezkeszám A laboratóriumi emelkedését is) paraméterekke Thrombocytopenia l)

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció, allergiás	Anaphylaxiás
dermatitis	reakció,
Angiooedema és allergiás	beleértve az
oedema	anaphylaxiás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, Cerebralis és intracranialis fejfájás vérzés, syncope

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérz ést is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotonia, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eosinophil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinal is vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinal is és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett	Májkárosodás	Icterus
transzamináz-	Emelkedett bilirubinszint	Konjugált
szint	Emelkedett alkalikus	bilirubinszint

A foszfatáz-szint emelkedés A Emelkedett GGT-szint (az SGPT egyidejű emelkedésév el vagy anélkül) Cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellula ris károsodást is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens-

(beleértve a	Johnson
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori	epidermalis
eseteit),	necrolysis
kiütések,	DRESS
ecchymosis,	szindróma

bőrvérzés és subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtagfájdalo Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés A m következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g/ akut
haematuriát és	veseelégtelensé
a menorrhagiát	g, amely

is) ,	hypoperfusio
vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
kreatinin- és	miatt alakul ki,
karbamidszintj	Antikoagulánso
ének	kkal összefüggő
emelkedését)	nephropathia

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , perifériás Rossz közérzet (beleértve a Lokalizált A oedema, gyengeséget is) oedema csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A Emelkedett LDH-szint A Emelkedett lipázszint A Emelkedett amilázszint

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

A kiválasztott III. Fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása

tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak. Kiválasztott mellékhatások leírása Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxaban alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. A nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszereket egyidejűleg szedő betegeknél (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint a kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő

4.9 Túladagolás

Felnőtteknél ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxaban esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok. Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxaban farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxaban túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabant kapó betegnél, akkor a rivaroxaban következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni,. A rivaroxaban felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxaban farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxaban a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxaban nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxaban - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 - 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxaban esetén 17 és 32 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén 15 és 30 mp között változott. A minimális szintnél (8-16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxaban esetén 14 és 24 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén (18-30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 mp között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabant kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1-4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mgmal kezelt betegek esetében 10 és 50 mp között változott. A minimális szintnél (16 - 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén 12 és 26 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 mp között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3-faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplex-

koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxaban kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxaban-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabannal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxaban koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxaban gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxaban plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél A rivaroxaban klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabannak a stroke és a systemás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát. A pivotális, kettős-vak ROCKET AF-vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabant (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-cleareance 30 - 49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0 - 3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt. A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is. A rivaroxaban non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri systemás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy systemás embolisatio 188 rivaroxabannal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%-os CI, 0,66 - 0,96; non-inferioritási P < 0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabannal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordultak elő (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74 - 1,03; non-inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei a kezelési szándék szerinti elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók. A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0 - 3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43 - 71). A rivaroxaban hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49 - 1,12). A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).

4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei

ITT szerinti hatásosság elemzés nem valvularis eredetű

pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

Terápiás adag Rivaroxaban Warfarin Relatív hazárd

(naponta egyszer 15 mg titrálva (terápiás p-érték,

közepes súlyosságú tartomány: 2,0 - 3,0) szuperioritás

vesekárosodásban teszt

0,88 Stroke és nem központi 269 306 (0,74 - 1,03) idegrendszeri systemás (2,12) (2,42) 0,117 embolisatio

Stroke, nem központi 572 609 0.94 idegrendszeri systemás (4,51) (4,81) (0,84 - 1,05) embolisatio és vascularis 0,265 eredetű halál

Stroke, nem központi 659 709 0,93 idegrendszeri systemás (5,24) (5,65) (0,83 - 1,03) embolisatio, vascularis 0,158 eredetű halál és myocardialis infarctus

Stroke 253 281 0,90 (1,99) (2,22) (0,76 - 1,07) 0,221

Nem központi 20 27 0,74 idegrendszeri systemás (0,16) (0,21) (0,42 - 1,32) embolisatio 0,308

Myocardialis infarctus 130 142 0,91 (1,02) (1,11) (0,72 - 1,16) 0,464

5. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei

a)

Vizsgálati populáció Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek

Rivaroxaban Warfarin Relatív hazárd

(naponta egyszer 15 mg titrálva (terápiás p-érték

közepes súlyosságú tartomány: 2,0 – 3,0)

Terápiás adag

vesekárosodásban

Súlyos és nem súlyos, 1475 1449 1,03 (0,96 - 1,11) klinikailag jelentős (14,91) (14,52) 0,442 vérzéses események

Súlyos vérzéses	395	386	1,04 (0,90 - 1,20)
események	(3,60)	(3,45)	0,576
Vérzés miatt bekövetkező	27	55	0,50 (0,31 - 0,79)
halál*	(0,24)	(0,48)	0,003
Kritikus szervbe	91	133	0,69 (0,53 - 0,91)
történő vérzés*	(0,82)	(1,18)	0,007
Intracranialis vérzés*	55	84	0,67 (0,47 - 0,93)

(0,49) (0,74) 0,019

Haemoglobinszint	305	254	1,22 (1,03 - 1,44)
csökkenése*	(2,77)	(2,26)	0,019
2 vagy több egység	183	149	1,25 (1,01 - 1,55)
vörösvértest-koncentrátum	(1,65)	(1,32)	0,044

vagy teljes vér transzfúziója*

Nem súlyos, klinikailag 1185 1151 1,04 (0,96 - 1,13) jelentős vérzéses (11,80) (11,37) 0,345 események

Összhalálozás 208 250 0,85 (0,70 - 1,02) (1,87) (2,21) 0,073

biztonsági populáció, kezelés alatt (safety population, on treatment)

névlegesen szignifikáns

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. Egy engedélyezést követő, beavatkozással nem járó vizsgálatban, mely négy ország több mint 162 000 betegének bevonásával zajlott, a rivaroxabant a stroke és a szisztémás embólia megelőzésére írták fel nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek számára. Az ischemiás stroke események aránya 100 betegévre vonatkoztatva 0,70 (95%-os CI 0,44–1,13) volt. A kórházi felvételhez vezető vérzéses események 100 betegévre vonatkoztatott aránya az intrakraniális vérzés esetében 0,43 (95%os CI 0,31–0,59), a gastrointestinalis vérzés esetében 1,04 (95%-os CI 0,65–1,66), az urogenitalis vérzés esetében 0,41 (95%-os CI 0,31–0,53), valamint az egyéb vérzések esetében 0,40 (95%-os CI 0,25–0,65) volt. Kardioverzió előtt álló betegek A rivaroxaban kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, vakosított végpontú tanulmányozó vizsgálatot (X-VERT) végeztek 1504 nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1 - 5 napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxaban csoportban (n = 978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n = 492, RR 0,50, 95%-os CI: 0,15 - 1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxaban (n = 988) ill. a KVA (n = 499) csoportokban (RR 0,76, 95%-os CI: 0,21 - 2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxaban és a KVA kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében. Stent beültetéssel járó percután coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Két rivaroxaban és egy KVA kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124 nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis betegség miatt stent beültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, kizárásra kerültek. Az 1.csoport 15 mg rivaroxabant kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30 – 49 ml/perc volt) és mellé P2Y12 inhibitort. A 2.csoport 2,5 mg rivaroxabant kapott naponta kétszer és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés, például klopidogrél 75 mg [vagy alternatívaként P2Y12 inhibitor] és mellé alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA] 1, 6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer rivaroxaban 15 mg (vagy 10 mg azok a betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e értéke 30 – 49 ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA-t. A 3.csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1, 6 vagy 12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t. Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben, 109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1.csoportban, a 2.csoportban és a 3.csoportban. (HR 0,59; 95%-os CI: 0,47 - 0,76; p < 0,001, és HR 0,63, 95%-os CI: 0,50 - 0,80; p < 0,001, sorrendben). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett rendre az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxaban kezelési rend esetében a klinikailag jelentős vérzéses események jelentős csökkenése látszott a KVA kezeléshez képest a stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A PIONEER AF-PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásossságra vonatkozó adatok beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak. MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése

A rivaroxaban klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabannak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezután 20 mg rivaroxabant alkalmaztak naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezután 20 mg rivaroxabant alkalmaztak naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0-3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabant placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabant és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabant 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 - 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 - 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxaban javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő MVT incidenciája

(interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 - 1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/KVA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1731 N = 1718

Tünetekkel járó, visszatérő	36	51
VTE*	(2,1%)	(3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	20	18

(1,2%) (1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14 28 (0,8%) (1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 0 (0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	4	6
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős,	139	138
nem súlyos vérzés	(8,1%)	(8,1%)
Súlyos vérzéses esemény	14	20

(0,8%) (1,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (szuperioritás)

Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749 - 1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633 - 1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 - 1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxaban kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxaban kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2419 N = 2413

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	249	274
nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses esemény	26	52

(1,1%) (2,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

1,123 (0,749 – 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4150 N = 4131

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	388	412
nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses esemény	40	72

(1,0%) (1,7%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 - 1,186)

Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614 - 0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxaban szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás

thromboembolia megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Placebo

időtartam 6 vagy 12 hónap 6 vagy 12 hónap

N = 602 N = 594

Naponta egyszer 20 mg rivaroxaban

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087–0,393)

10. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Tünetekkel járó, visszatérő

(95%-os CI: 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI: 0,24 – 1,07)

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

rivaroxabant a DVT és PE kezelésére vagy megelőzésére írták fel. A kórházi felvételhez vezető,

készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxaban-csoportban 335-ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxaban csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Rivaroxaban Összehasonlító

Esemény

N = 335* készítmény N = 165*

4 5 Recidíváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) (1,2%, 95%-os CI: (3,0%, 95%-os CI: 0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%)

Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	5	6
képalkotó eljárás megismételve tünetmentes	(1,5%, 95%-os CI:	(3,6%, 95%-os CI:
állapotromlást mutat	0,6% – 3,4%)	1,6% – 7,6%)

12. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Rivaroxaban N = Összehasonlító készítmény

329* N = 162*

10 3 Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges (3,0%, 95%-os CI: (1,9%, 95%-os CI: biztonságossági kimenetel) 1,6% – 5,5%) 0,5% – 5,3%) 2 0 (1,2%, 95%-os CI: Súlyos vérzés (0,0%, 95%-os CI: 0,2% – 4,3%) 0,0% – 1,1%) Azonnali kezelést igénylő vérzések 1 19 (36,2%) 45 (27,8%)

SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált

gyermek, aki legalább 1 adag vizsgálati készítményt kapott A rivaroxaban hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett magasabb volt a gyermekgyógyászati VTEpopulációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban. Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxaban és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban

leállították a rivaroxaban karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxaban kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabannal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabannal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a rivaroxabant tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a thromboemboliás események kezelésében, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabant tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak. A rivaroxaban gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 - 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxaban orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80 - 100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxaban AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxaban 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxaban 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). A rivaroxaban farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxaban 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxaban a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. A rivaroxaban farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxaban felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxaban granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxaban a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxaban gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxaban-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabant almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxaban előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxaban dózisokra is érvényesek. Gyermekek és serdülők A gyermekek a rivaroxaban tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták és a szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében,

hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxaban gyermekeknél is gyorsan felszívódik a tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási ráta, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxaban abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt. A rivaroxaban 20 mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92 - 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok a rivaroxaban plazmafehérje-kötődéséről kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxaban intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – <18 év) a rivaroxaban szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 113 liter. Biotranszformáció és elimináció Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxaban dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxaban a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxaban a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxaban a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxaban körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Oralis beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxaban plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 - 13 óra. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxaban intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – <18 év) a rivaroxaban szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2–12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5 – <2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra. Speciális populációk Nemek közötti különbségek Felnőtteknél a férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxaban-expozícióját illetően.

Időskorú betegek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különböző testsúly-kategóriák Szélsőséges testsúlyértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) felnőtteknél csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxaban plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása. Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabant. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testsúly vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxaban expozíciójára gyermekeknél. Etnikai különbségek Felnőtteknél a rivaroxaban farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között. Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxaban expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a figyelembe vehető általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos felnőtt betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxaban farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxaban AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxaban átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxaban renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabanra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxaban ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében. Vesekárosodás Felnőtteknél a rivaroxaban hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxaban megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxaban óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 (glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ) 1 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében.

Betegektől származó farmakokinetikai adatok Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20 mg rivaroxabant kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2 - 4 órával és kb. 24 órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22 - 535), illetve 32 (6 - 239) mcg/l volt. A 13. táblázat foglalja össze a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum), amelyek az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják nagyjából olyan akut VTE-s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabant kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.

13. táblázat: A rivaroxaban dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l)

adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))

Időtartományok

o.d. N 12 –<18 év N 6 –<12 év

229,7 2,5–4 óra után 171 241,5 (105–484) 24 (91,5–777) 20–24 óra után 151 20,6 (5,69–66,5) 24 15,9 (3,42–45,5)

b.i.d. N 6 –<12 év N 2 –<6 év N 0,5 – <2 év

171,8 2,5–4 óra után 36 145,4 (46,0–343) 38 2 n.sz. (70,7–438) 10,7 (n.sz. – 10–16 óra után 33 26,0 (7,99–94,9) 37 22,2 (0,25–127) 3 n.sz.)

Születéstől N Születéstől

t.i.d. N 2 –<6 év N 0,5 – <2 év N

<2 évig <0,5 évig

Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot – a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és systemás embolisatio megelőzésének javallatában – gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxaban-tabletta vízben és almaszószban legfeljebb 4 órán át stabil.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolás 10, 14, 28, 30, 42, 56, 90, 98 vagy 100 filmtablettát tartalmazó dobozokban, vagy adagonként perforált, 10 × 1 vagy 100 × 1 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás. HDPE tartály fehér, átlátszatlan gyermekbiztos polipropilén záródugóval és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 30 vagy 90 filmtabletta. HDPE tartály fehér, átlátszatlan polipropilén csavarmenetes kupakkal és indukciós tömítőbéléssel. Kiszerelés: 500 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. a World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039 Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1488/040-053

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 16

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Rivaroxaban Accord 15 mg filmtabletta Rivaroxaban Accord 20 mg filmtabletta

Minden 15 mg-os filmtabletta 15 mg rivaroxabant tartalmaz filmtablettánként. Minden 20 mg-os filmtabletta 20 mg rivaroxabant tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag Minden 15 mg-os filmtabletta 20,92 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként, lásd 4.4 pont. Minden 20 mg-os filmtabletta 27,90 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Rivaroxaban Accord 15 mg: piros színű, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 5,00 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „IL” dombornyomással, másik oldalán „2” jelzéssel. Rivaroxaban Accord 20 mg: sötétpiros színű, kerek, mindkét oldalán domború, körülbelül 6,00 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „IL3”, másik oldalán sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Accord alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Rivaroxaban Accord alkalmazása megfontolandó.

A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Időtartam Adagolási rend Napi összdózis

Recidíváló MVT és PE 1 - 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

napot követően napi kétszer 15 mg-ról napi egyszeri 20 mg-ra térnek át (lásd 6.5 pont).

Közepes vagy súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknek, akiknél a 22. napot követően naponta egyszer 15 mg mellett döntöttek, egyéb, csak a 15 mg os filmtablettát tartalmazó kiszerelések is elérhetőek (lásd alább az adagolási utasításokat a „Speciális populációk” részben). Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1 - 21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Accord-ot, mivel így biztosíthatja a 30 mg rivaroxaban/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Accord-ot, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) rivaroxabanra Az MVT-vel, PE-vel és az ismétlődés megelőzésére kezelt betegeknél a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Accord-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 2,5. A KVA-ról rivaroxabanra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a rivaroxaban bevétele után. Az INR nem alkalmas a rivaroxaban antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás rivaroxabanról K-vitamin-antagonistára (KVA) A rivaroxabanról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a rivaroxaban hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A rivaroxabanról KVA-ra átálló betegeknél a rivaroxabant és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a rivaroxabant és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag rivaroxaban bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag rivaroxaban bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Accord szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról rivaroxabanra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a rivaroxaban-kezelést 0 - 2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás rivaroxabanról parenterális antikoagulánsra

A parenterális antikoaguláns első adagját a rivaroxaban következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Speciális populációk Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban

(lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30 - 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc)

MVT kezelésére, PE kezelésére és a visszetérő MVT valamint PE megelőzésére: a betegeket

naponta kétszer 15 mg-gal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszer 20 mg-ról napi egyszer 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges. Nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Rivaroxaban Accord ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Időskorú betegek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testsúly Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Nemi különbségek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Accord-kezelést elindító kezdőcsomag nem használható 0–18 év közötti gyermekeknél, ugyanis kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére. Az alkalmazás módja A Rivaroxaban Accord szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étellel kell bevenni (lásd 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Accord tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Rivaroxaban Accord 15 mg vagy 20 mg filmtabletta beadását azonnal enteralis táplálásnak kell követnie. A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pontok).

4.3 Ellenjavallatok

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Accord-ot szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Accord alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az

Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen

Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxaban plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Accord-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatininclearance-értéke 15 - 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Rivaroxaban Accord elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxaban plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Rivaroxaban Accord alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a Pglikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxaban plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxaban nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin anatagonista kezeléshez képest. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges. A Rivaroxaban Accord nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg vagy 20 mg rivaroxaban alkalmazásával kapcsolatban. A rivaroxaban és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxaban farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb,amikor a rivaroxaban antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében. Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxaban utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxaban következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxaban alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Accord 15/ 20 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Rivaroxaban Accord szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Időskorú betegek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxaban alkalmazásával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxaban-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy

hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni. A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Accord laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P-gp inhibitorok A rivaroxaban ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxaban átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a rivaroxaban alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabannak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxaban plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxaban AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxaban átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxaban átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabannal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxaban (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxaban farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

NSAID-k / thrombocyta-aggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxaban (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabant 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrél (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabannal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocyta-aggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxaban klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0 - 3,0) rivaroxabanra (20 mg) vagy rivaroxabanról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 - 3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxaban hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxaban Cmin–értékénél használható (a rivaroxaban előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxaban a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxaban között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok A rivaroxaban és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxaban átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxaban együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxaban midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxaban nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxaban a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxaban átjut a placentán, a rivaroxaban alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxaban-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A rivaroxaban biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxaban kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a rivaroxaban alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabannal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxaban biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd

táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabant.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés maximális

száma* időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut belgyógyászati 3997 10 mg 39 nap betegségben szenvedő betegeknél Mélyvénás thrombosis (MVT), 6790 1 - 21. nap: 30 mg 21 hónap tüdőembolia (PE) kezelése, és a A 22. naptól: recidíva megelőzése 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE kiújulásának 329 A testtömeghez 12 hónap megelőzése érett újszülötteknél és igazított dózis, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, amelynek célja olyan expozíciót

Javallat Betegek Napi összdózis A kezelés maximális

száma* időtartama

hagyományos véralvadásgátló kezelés elérni, mely megkezdését követően hasonló a MVT miatt napi egyszeri 20 mg rivaroxabannal kezelt felnőtteknél megfigyelthez Stroke és systemás embolisatio 7750 20 mg 41 hónap megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 31 hónap megelőzése akut coronaria szindrómát 10 mg ASA-val (ACS) követően vagy ASA-val és klopidogréllel vagy tiklopidinnel együtt adva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő együtt vagy 10 mg betegeknél önmagában alkalmazva 3 256 5 mg ASA-val 42 hónap együtt alkalmazva *Legalább egy adag rivaroxabant kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxaban-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél Vénás thromboembolia megelőzése akut A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése, és a recidíva A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a megelőzése VTE kezelése és a VTE kiújulásának A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően Stroke és systemás embolisatio megelőzése 100 betegévenként 28 100 betegévenként 2,5 nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 22 100 betegévenként 1,4 ACS-t követően Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 6,7 100 betegévenként CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 0,15** 100 betegévenként 8,38 100 betegévenként # 0,74***

A rivaroxabannal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt

regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél rivaroxabannal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori: (≥ 1/100– < 1/10) nem gyakori: (≥ 1/1000– < 1/100) ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000) nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás során jelentett, továbbá két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás*

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a Thrombocytosis (beleértve megfelelő a vérlemezkeszám A laboratóriumi emelkedését is) paraméterekke Thrombocytopenia l)

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció, allergiás	Anaphylaxiás
dermatitis	reakció,
Angiooedema és allergiás	beleértve az
oedema	anaphylaxiás

sokkkot is

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, Cerebralis és intracranialis fejfájás vérzés, syncope

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérz ést is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotonia, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eosinophil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinal is vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinal is és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , hasmenés, A hányás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett	Májkárosodás	Icterus
transzamináz-	Emelkedett bilirubinszint	Konjugált
szint	Emelkedett alkalikus	bilirubinszint

A foszfatáz-szint emelkedés A Emelkedett GGT-szint (az SGPT egyidejű emelkedésév el vagy anélkül) Cholestasis, Hepatitis (beleértve a hepatocellula ris károsodást is)

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus Urticaria Stevens-

(beleértve a	Johnson
generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori	epidermalis
eseteit),	necrolysis
kiütések,	DRESS
ecchymosis,	szindróma

bőrvérzés és subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Végtagfájdalo Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés A m következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g/ akut
haematuriát és	veseelégtelensé
a menorrhagiát	g, amely

is) ,	hypoperfusio
vesekárosodás	előidézésére is
(beleértve a vér	képes vérzés
kreatinin- és	miatt alakul ki,
karbamidszintj	Antikoagulánso
ének	kkal összefüggő
emelkedését)	nephropathia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , perifériás Rossz közérzet (beleértve a Lokalizált A oedema, gyengeséget is) oedema csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

A Emelkedett LDH-szint A Emelkedett lipázszint A Emelkedett amilázszint

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Orvosi Vascularis beavatkozást pseudoaneur C követő vérzés ysma (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozás A

A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása

tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak. Kiválasztott mellékhatások leírása Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxaban alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxaban-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszereket egyidejűleg szedő betegeknél (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint a kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a rivaroxabannal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkelsem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxaban farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabant kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxaban antikoaguláns hatását. A rivaroxabant kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexámsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabant kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxaban a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxaban nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxaban - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 - 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxaban esetén 17 és 32 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén 15 és 30 mp között változott. A minimális szintnél (8 - 16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxaban esetén 14 és 24 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban esetén (18 - 30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 mp között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabant kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1-4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mgmal kezelt betegek esetében 10 és 50 mp között változott. A minimális szintnél (16 - 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxaban

esetén 12 és 26 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 mp között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxaban kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxaban-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxaban klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabannak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Chance), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezután 20 mg rivaroxabant alkalmaztak naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabant adtak. Ezután 20 mg rivaroxabant alkalmaztak naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 - 3,0-ás terápiás tartományba eső INR-értéket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabant placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett

betegnél, akik befejezték a 6 - 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásnak dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabant és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabant 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 4. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 - 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 – 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxaban javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő MVT incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 - 1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

4. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 3449, tünetekkel járó, akut mélyvénás thrombosisban

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/KVA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1731 N = 1718

Tünetekkel járó, visszatérő	36	51
VTE*	(2,1%)	(3,0%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	20	18

(1,2%) (1,0%) Tünetekkel járó, recidíváló MVT 14 28 (0,8%) (1,6%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 0 (0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	4	6
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős,	139	138
nem súlyos vérzés	(8,1%)	(8,1%)
Súlyos vérzéses esemény	14	20

(0,8%) (1,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (szuperioritás)

Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabanról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749 - 1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633 - 1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam

átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 - 3,0) és a visszetérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxaban relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 - 1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxaban kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxaban kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).

5. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2419 N = 2413

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	249	274
nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses esemény	26	52

(1,1%) (2,2%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

1,123 (0,749 – 1,684)

Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4150 N = 4131

Súlyos vagy klinikailag jelentős,	388	412
nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses esemény	40	72

(1,0%) (1,7%)

a)	Naponta kétszer 15 mg rivaroxaban 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
b)	Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA
*	p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 – 1,186) Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614 - 0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 7. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxaban szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabannal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

7. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás

thromboembolia megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Placebo

időtartam 6 vagy 12 hónap 6 vagy 12 hónap

N = 602 N = 594

Naponta egyszer 20 mg rivaroxaban

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 - 0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxaban 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg rivaroxabannal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

8. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Tünetekkel járó, visszatérő

p=0,0009 (névleges érték) ++

vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidíváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxaban standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összmortalitás a rivaroxaban esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxaban és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI: 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%os CI: 0,24 – 1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

rivaroxabant a DVT és PE kezelésére vagy megelőzésére írták fel. A kórházi felvételhez vezető,

Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxaban és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxaban karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxaban kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0-3,0). A rivaroxabannal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabannal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Accord-kezelést elindító kezdőcsomagot kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték, és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivaroxaban gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 - 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxaban orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80 - 100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxaban AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxaban 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely lözel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxaban 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). A rivaroxaban farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxaban 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxaban a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. A rivaroxaban farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxaban felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxaban granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxaban a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxaban gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxaban-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabant almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxaban előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxaban dózisokra is érvényesek.

Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92 - 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Biotranszformáció és elimináció Az alkalmazott rivaroxaban dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxaban a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxaban a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxaban a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxaban körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Oralis beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxaban plazmából történő eliminációja 5 - 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 - 13 óra. Speciális populációk Nemek közötti különbségek A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Időskorú betegek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különböző testsúly-kategóriák

Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxaban farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxaban AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxaban átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxaban renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabanra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxaban ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás A rivaroxaban hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30- 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxaban megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén az Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxaban óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Betegektől származó farmakokinetikai adatok Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20 mg rivaroxabant kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2 - 4 órával és kb. 24 órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22 - 535), illetve 32 (6 - 239) mcg/l volt. A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5 - 30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxaban plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxaban koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 mp volt, a meredekség pedig 3 - 4 mp/(100 mcg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Accord-kezelést elindító kezdőcsomagot kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték, és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható . Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxaban fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxaban hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Nátrium-laurilszulfát (E487) Hipromellóz 2910 (névleges viszkozitás: 5,1 mPa·s) (E464) Mikrokristályos cellulóz (E460) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat: Makrogol 4000 (1521) Hipromellóz 2910 (névleges viszkozitás: 5,1 mPa·s) (E464) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxaban-tabletta vízben és almaszószban legfeljebb 4 órán át stabil.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kezelést elindító kezdőcsomag a kezelés első 4 hetéhez: Átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolás tárcában, amely 49 db filmtablettát tartalmaz: 42 db Rivaroxaban Accord 15 mg filmtablettát és 7 db Rivaroxaban Accord 20 mg filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os vagy 20 mg-os porrá tört tabletta alkalmazását közvetlenül enterális táplálásnak kell követnie.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. a World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039 Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1488/039

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 16

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.