Rivaroxaban Viatris 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivaroxaban Viatris 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg rivaroxabán filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 19,24 mg laktóz (monohidrát formában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Világossárga-sárga színű, kerek, mindkét oldalán domború, fazettált szélű filmtabletta (5,4 mm átmérőjű), a tabletta egyik oldalán „RX” felirattal, a másik oldalán „1” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rivaroxaban Viatris csak acetilszalicilsavval (ASA) vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik emelkedett cardialis biomarker szintekkel társult akut coronaria szindrómán (ACS) estek át (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). A Rivaroxaban Viatris acetilszalicilsavval (ASA) együtt alkalmazva az atherothromboticus események megelőzésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) vagy tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (peripheral artery disease, PAD) szenvednek, és akiknél az ischaemiás események kockázata magas.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt adag naponta kétszer 2,5 mg.

A naponta kétszer 2,5 mg Rivaroxaban Viatris készítményt szedő betegeknek napi 75 – 100 mg ASAt, vagy napi 75 mg klopidogrel vagy a tiklopidin szokásosos napi adagja mellett 75 – 100 mg ASA-t is szedniük kell. Az adott betegnél rendszeresen értékelni kell a terápiát, mérlegelve az ischaemiás események kockázatát a vérzéses kockázattal. A kezelés 12 hónapon túli meghosszabbításáról a betegeknél egyénenként kell dönteni, mivel a 24 hónapig terjedő kezelésről szerzett tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

A Rivaroxaban Viatris-kezelést az ACS esemény stabilizálása után (ideértve a revascularisatiós eljárásokat is) a lehető leghamarabb meg kell kezdeni, legkorábban 24 órával a kórházi felvételt követően, és amikor a parenterális antikoaguláns kezelést hagyományosan elhagynák.

CAD/PAD

A naponta kétszer 2,5 mg Rivaroxaban Viatris készítményt szedő betegeknek 75 – 100 mg-os napi adagban ASA-t is kell szedniük. Azoknál a betegeknél, akiknél a tünetekkel járó PAD miatt sikeres revascularisatiós eljárást (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) végeztek az alsó végtagon, a kezelést nem szabad elkezdeni addig, amíg a haemostasis be nem áll (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartamát minden egyes betegnél a rendszeres időközönként végzett értékelések alapján kell meghatározni, és mérlegelni kell a thromboticus események kockázatát a vérzés kockázatával szemben.

ACS, CAD/PAD

Thrombocytaaggregáció-gátló terápiával történő együttes alkalmazás Azoknál a betegeknél, akiknél akut thromboticus esemény vagy vascularis beavatkozás zajlik, ami miatt kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában kell részesülniük, a naponta kétszer 2,5 mg Rivaroxaban Viatris folytatását felül kell vizsgálni az esemény, illetve a beavatkozás típusától, valamint a thrombocytaaggregáció-gátló kezeléstől függően. A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápia mellett az alábbi esetekben vizsgálták:

nemrégiben alkalmazott ACS és ASA plusz klopidogrel/tiklopidin kombináció alkalmazás során

(lásd 4.1 pont), valamint

tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárás és

ASA, és szükség esetén rövid távú klopidogrel alkalmazása során (lásd 4.4 és 5.1 pont). Kimaradt adag Ha kimaradt egy adag, a betegnek a javaslat szerinti szokásos adaggal kell folytatni a gyógyszerbevételt a következő tervezett időpontban. Nem szabad kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Rivaroxaban Viatris készítményre A KVA-ról Rivaroxaban Viatris készítményre történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett nemzetközi normalizált arányt (INR) lehetett mérni a Rivaroxaban Viatris bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban Viatris antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Rivaroxaban Viatris készítményről K-vitamin-antagonistára (KVA) A Rivaroxaban Viatris készítményről KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Viatris hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Rivaroxaban Viatris készítményről KVA-ra átálló betegeknél a Rivaroxaban Viatris készítményt és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Rivaroxaban Viatris készítményt és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Rivaroxaban Viatris bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Rivaroxaban Viatris bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Viatris szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Átállás parenterális antikoagulánsról Rivaroxaban Viatris készítményre Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Viatris-kezelést 0 – 2 órával az előtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás Rivaroxaban Viatris készítményről parenterális antikoagulánsra A parenterális antikoaguláns első adagját a Rivaroxaban Viatris következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Viatris készítményt az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc) vagy közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Rivaroxaban Viatris ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idősek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont) A vérzés kockázata fokozódik az életkor előrehaladtával (lásd 4.4 pont). Testtömeg Nem szükséges az adag módosítása (lásd 4.4 és 5.2 pont) Nem Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Viatris 2,5 mg tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0 – 18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Rivaroxaban Viatris 2,5 mg tabletta alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A Rivaroxaban Viatris szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Viatris tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Rivaroxaban Viatris tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin stb.), heparinszármazékok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Együttes adagolás thrombocytagátlókkal az ACS kezelés során a korábban stroke-ot vagy transiens ischaemiás attackot (TIA) elszenvedett betegeknél (lásd 4.4 pont). Együttes adagolás ASA-val CAD/PAD-ben korábban vérzéses vagy lacunaris stroke-on vagy egy hónapon belül bármilyen típusú stroke-on átesett betegeknél (lásd 4.4 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child– Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg Rivaroxaban Viatris hatásosságát és biztonságosságát ACS-ben szenvedő betegeknél thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyagokkal, csak ASA-val, illetve ASA plusz klopidogrel/tiklopidin kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták. Az ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett, CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg Rivaroxaban Viatris hatásosságát és biztonságosságát ASA-val kombinációban vizsgálták. Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljárást követően a naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg Rivaroxaban Viatris hatásosságát és biztonságosságát thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyagokkal, ASA-monoterápia, illetve ASA plusz rövid távú klopidogrél kombinációval történő együttes alkalmazás során vizsgálták. Amennyiben szükség van rá, a klopidogrellel végzett kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiának rövid ideig kell tartania; a hosszú távú kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiát kerülni kell (lásd 5.1 pont). Más trombocitaaggregáció-gátló hatóanyagokkal, például prazugrellel vagy a tikagrelorral történő együttes alkalmazását nem vizsgálták, így az nem is ajánlott. A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Viatris készítményt szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó

állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Viatris alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis-, urogenitális-, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, ha az egyszeres vagy kettős antithrombocyta kezelés mellett alkalmazták. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokritérték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezért a Rivaroxaban Viatris kettős antithrombocyta kezeléssel kombinációban történő alkalmazása az ismerten magasabb vérzési kockázattal rendelkező betegeknél egyensúlyban kell legyen az atherothromboticus események megelőzéséből származó előnyökkel. Ezenfelül ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén a vérzés forrását meg kell keresni. Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Viatris készítményt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Olyan közepes fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30 – 49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak, a Rivaroxaban Viatris óvatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a Pglikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA), és a thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor- és bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 és 5.1 pont). A Rivaroxaban Viatris készítménnyel és thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyagokkal kezelt betegek csak akkor kaphatnak egyidejű NSAID-kezelést, ha az előny meghaladja a vérzés kockázatát. Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
nem kontrollált súlyos artériás hypertonia

egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

ACS-ben és CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandó:

75 éves és 75 éves életkor felett, ha csak ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy

tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák. A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeresen értékelni kell az adott betegnél.

alacsonyabb testtömeg (60 kg alatt) esetén, ha csak ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel

vagy tiklopidinnel egyidejűleg alkalmazzák.

CAD-ban szenvedő betegeknél, súlyos tünetekkel járó szívelégtelenséggel. A vizsgálati adatok

azt mutatják, hogy ezen betegek rivaroxabán-kezelése kevesebb előnnyel jár (lásd 5.1 pont). Daganatos betegek A malignus betegségben szenvedő betegeknél egyaránt magasabb a vérzés és a trombózis kockázata is. Az antitrombotikus kezelésből származó egyéni haszon és az aktív daganatos betegségben szenvedő betegek vérzéses kockázatát a daganat lokalizációjának, az antineoplasztikus kezelésnek és a betegség stádiumának függvényében kell mérlegelni. A gasztrointesztinális és az urogenitális rendszer daganatai esetén magasabb a rivaroxabán kezelés alatti vérzés kockázata. A rivaroxabán alkalmazása ellenjavallt azon malignus betegségben szenvedő betegek esetén, akiknél magas a vérzés kockázata (lásd: 4.3 pont). Műbillentyűvel élő betegek A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a Rivaroxaban Viatris megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Viatris-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin-antagonistakezeléshez képest. Korábban stroke-on és/vagy TIA-n átesett betegek ACS-ben szenvedő betegek A Rivaroxaban Viatris 2,5 mg ellenjavallt az ACS kezelésére olyan betegek esetében, akik korábban stroke-ot vagy TIA-t szenvedtek el (lásd 4.3 pont). Kevés olyan ACS-ben szenvedő beteget vizsgáltak, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, de a hatásossággal kapcsolatos korlátozott adatok azt jelzik, hogy az ilyen betegeknek nem származik előnye a kezelésből. CAD/PAD-ben szenvedő betegek Korábban vérzéses vagy lacunaris stroke-on vagy az előző egy hónapon belül ischaemiás, nem lacunaris stroke-on átesett, CAD/PAD-ben szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.3 pont). Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett és korábban stroke-ot vagy TIA-t elszenvedő betegeket nem vizsgáltak. A Rivaroxaban Viatris 2,5 mg alkalmazását kerülni kell az ilyen, kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesülő betegeknél. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú

távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a 2,5 mgos Rivaroxaban Viatris és thrombocitaaggregáció-gátló hatóanyagok használatával. A thrombocytaaggregáció-gátlók alkalmazását a gyártók alkalmazási előírásának megfelelően kell elhagyni.A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont). Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Viatris 2,5 mg filmtablettát legalább 12 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a betegnél elektív műtéti beavatkozást terveznek, és az antithrombocyta hatás nem kívánatos, akkor az aggregációgátló gyógyszerek alkalmazását a gyártó alkalmazási előírásában foglaltak szerint fel kell függeszteni. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Rivaroxaban Viatris szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.1 és 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Viatris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

HIV-proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-k / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem

súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A K-vitamin antagonista (KVA) warfarinról (INR: 2,0 – 3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 – 3,0) való átálláskor az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt /INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Cmin-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a erős CYP3A4induktorokkal történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán a Rivaroxaban Viatris alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében. Szoptatás A Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Rivaroxaban Viatris alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől.

Termékenység Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokon végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rivaroxaban Viatris kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) mellékhatásként jelentették (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat). Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermek- és serdülőkorú beteg kapott rivaroxabánt.

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőttekkel és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Teljes napi adag A kezelés maximális

száma* időtartama

Vénás thromboembolia (VTE) 6097 10 mg 39 nap megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut 3997 10 mg 39 nap belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél Mélyvénás thrombosis (MVT) 6790 1 – 21. nap A 21 hónap

és pulmonalis embolia (PE)	22. Naptól 30 mg:
kezelése és a recidíva	Legalább 6 hónap
m egelőzése	elteltével 20 mg:

10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE 329 A testtömeghez 12 hónap

kiújulásának megelőzése érett	igazított dózis,
újszülötteknél és 18 évesnél	amelynek célja olyan
fiatalabb gyermekeknél,	expozíciót elérni,
hagyományos véralvadásgátló	mely hasonló az
kezelés megkezdését követően	MVT miatt napi

egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez A stroke és a systemás 7750 20 mg 41 hónap embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 10 mg 31 hónap megelőzése akut coronaria ASA-val vagy ASAszindrómát (ACS) követően val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val együtt 47 hónap megelőzése CAD/PADben vagy 10 mg szenvedő betegeknél önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val együtt 42 hónap alkalmazva ∗ Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek ** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabant kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5 %), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8 %) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Vénás thromboembolisatio (VTE) A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél Vénás thromboembolisatio megelőzése akut A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése és a recidíva megelőzése A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a

VTE kezelése és a VTE kiújulásának A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően A stroke és a systemás embolisatio 100 betegévenként 28 100 betegévenként megelőzése nem valvularis eredetű 2,5 pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 22 100 betegévenként akut coronaria szindrómát (ACS) követően 1,4 Atherothromboticus események 100 betegévenként 6,7 100 betegévenként megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő 0,15** # betegeknél 100 betegévenként 8,38 100 betegévenként # 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják,

jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél a rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás* során jelentett, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a	Thrombocytosis
megfelelő	(beleértve a
laboratóriumi	vérlemezkeszám

A paraméterekkel) emelkedését is) , thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció,	Anaphylaxiás
allergiás dermatitis,	reakció, beleértve
angiooedema és	az anaphylaxiás
allergiás oedema	sokkot is

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eozinofil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , A hasmenés, hányás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett Májkárosodás, Sárgaság, transzamináz-szint emelkedett konjugált

bilirubinszint,	bilirubinszint
emelkedett	emelkedés (az
alkalikusfoszfatáz-	ALT egyidejű

A szint , emelkedett emelkedésével A GGT-szint vagy anélkül), cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus (beleértve Urticaria Stevens-Johnson

a generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori eseteit),	epidermalis
kiütések,	necrolysis,
ecchymosis,	DRESS
bőrvérzés és	szindróma

subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

A Végtagfájdalom Haemarthros Izomvérzés A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g / akut
haematuriát és a	veseelégtelenség

menorrhagiát is) ,	, amely
vesekárosodás	hypoperfusio
(beleértve a vér	előidézésére is
kreatinin- és	képes vérzés
karbamidszintjének	miatt alakul ki;
emelkedését)	Antikoagulánso

kkal összefüggő nephropathia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , Rossz közérzet Lokalizált A perifériás oedema, (beleértve a oedema csökkent általános gyengeséget is) erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett LDH- A szint , emelkedett A lipázszint , emelkedett A amilázszint ,

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Orvosi Vascularis beavatkozást pseudoaneurysma C követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, A sebváladékozás A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében

és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a Rivaroxaban Viatris készítménnyel kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ritka esetekben legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakasz). A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy a feletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére. Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni,. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval, és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum-dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, amely orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság ACS A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatásosságát a cardiovascularis (CV) halálozás, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke megelőzésében nemrégiben ACS-t (ST elevációs myocardialis infarctust [STEMI] nem ST elevációs myocardialis infarctust [NTSEMI] vagy instabil anginát [UA]) elszenvedett betegeknél. A pivotális, kettős-vak ATLAS ACS2 TIMI 51 vizsgálatban 15 526 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban a három kezelési csoport valamelyikébe: nevezetesen rivaroxabán 2,5 mg napi kétszer, szájon át; 5 mg napi kétszer, szájon át, vagy placebo napi kétszer csak ASA-val vagy ASA-val és tienopiridinnel (klopidrogel vagy tiklopidin) együtt adva. Az 55 évesnél fiatalabb, ACS-t elszenvedett betegeknél diabetes mellitus vagy korábbi MI is fenn kellett álljon. A kezelés medián időtartama 13 hónap, míg a kezelés átfogó időtartama közel 3 év volt. A betegek 93,2%-a kapott egyidejűleg ASA és tienopiridin kezelést, míg 6,8%-a csak ASA-t. Azon betegek közül, akik kettős antithrombocyta kezelésben részesültek, 98,8%uk kapott klopidogrelt, míg 0,9%-uk tiklopidint és 0,3%-uk prazugrelt. A betegek a kórházi felvételt követően leghamarabb 24 órával, de legkésőbb 7 nappal (átlagosan 4,7 nap), az ACS esemény stabilizálását követően, ideértve a revascularisatiós eljárásokat is, a lehető leghamarabb kapták meg az első rivaroxabán adagot, akkor, amikor a parenteralis antikoaguláns kezelést egyébként is elhagyták volna. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg illetve 5 mg rivaroxabán is hatékony volt a CV események incidenciájának további csökkentésében, a hagyományos antithrombocyta-kezelés nyújtotta előnyön

túlmenően. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg csökkentette a mortalitást, továbbá arra is van bizonyíték, hogy az alacsonyabb dózis alacsonyabb vérzési kockázattal jár, ezért a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán önmagában adott acetilaszilicilsavval (ASA) vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva ajánlott az atherothromboticus események megelőzésére olyan felnőttek esetében, akik a cardialis biomarkerek szintjének emelkedésével járó ACS-t szenvedtek el. A placebóhoz képest a rivaroxabán szignifikánsan csökkentette a CV halálozás, MI vagy stroke által alkotott elsődleges összetett végpont előfordulását. Az előny a cardiovascularis halálozás és MI csökkenéséből származott, korán mutatkozott, és mint konstans terápiás hatás, az egész terápia alatt jelen volt (lásd 4. táblázat és 1. ábra). Továbbá az első másodlagos végpont (összhalálozás, MI vagy stroke) előfordulása is szignifikánsan csökkent. Egy további retrospektív elemzés azt mutatta, hogy névlegesen szignifikáns csökkenés volt észlelhető a stent thrombosis incidenciájában a placebocsoporthoz képest (lásd 4. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpont (nem coronaria bypass graft (non-CABG) TIMI jelentős vérzéses események) incidenciája magasabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 6. táblázat). Ugyanakkor a rivaroxabán- és placebo-csoportokban észlelt incidenciák hasonlóak voltak a halálos vérzéses események, intravénás inotróp szerek alkalmazását megkövetelő alacsony vérnyomás és aktuálisan zajló vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás tekintetében. Az 5. táblázatban bemutatott, a hatásosságra vonatkozó eredmények a percutan coronaria intervención (PCI) átesett betegekből származnak. Ebből a PCI-n átesett betegekből álló alcsoportból származó biztonságossági adatok összevethetők voltak az átfogó biztonságossági adatokkal. Azok a betegek, akiknél emelkedett biomarker értékeket (troponin vagy CK-MB) tapasztaltak megelőző stroke/TIA nélkül, a vizsgálati populáció 80%-át tették ki. Ebből a betegpopulációból származó adatok szintén konzisztensek voltak az átfogó hatásossági és biztonságossági eredményekkel.

4. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei

Vizsgált populáció Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett

a)

betegek

Terápiás adag Rivaroxaban 2,5 mg, napi kétszer, Placebo

N = 5114 n (%) N = 5113

b)

Relatív hazárd (95%os CI) p-érték n (%)

Cardiovascularis halálozás, MI vagy 313 (6,1%) 376 (7,4%) stroke 0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020* Összhalálozás, MI vagy stroke 320 (6,3%) 386 (7,5%) 0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016* Cardiovascularis halálozás 94 (1,8%) 143 (2,8%) 0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002** Bármely okból bekövetkező 103 (2,0%) 153 (3,0%) halálozás 0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002** MI 205 (4,0%) 229 (4,5%) 0,90 (0,75, 1,09) p = 0,270 Stroke 46 (0,9%) 41 (0,8%) 1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562 Stent thrombosis 61 (1,2%) 87 (1,7%) 0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033**

módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent

thrombosis populáció)

placebóhoz képest; lograng p-érték

statisztikailag jobb

** névlegesen szignifikáns

5. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei, PCI-n

átesett betegekben

Vizsgált populáció Nemrégiben akut coronaria szindrómát

a)

elszenvedett, PCI-n átesett betegek

Terápiás adag Rivaroxaban 2,5 mg, napi Placebo

kétszer,

N = 3114 n (%) N=3096 n (%)

Relatív hazárd (95%-os CI)

b

p-érték

Cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke 153 (4,9%) 0,94 (0,75, 1,17) 165 (5,3%) p = 0,572 Cardiovascularis halálozás 24 (0,8%) 0,54 (0,33, 0,89) p 45 (1,5%) = 0,013** Bármely okból bekövetkező halálozás 31 (1,0%) 0,64 (0,41, 1,01) p 49 (1,6%) = 0,053 MI 115 (3,7%) 113 (3,6%) 1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829 Stroke 27 (0,9%) 21 (0,7%) 1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360 Stent thrombosis 47 (1,5%) 71 (2,3%) 0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026**

módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent

thrombosis populáció)

placebóhoz képest; lograng p-érték

** névlegesen szignifikáns

6. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat biztonságossági eredményei

a)

Vizsgált populáció akut coronaria szindrómában szenvedő betegek

Terápiás adag Rivaroxaban 2,5 mg, napi Placebo

kétszer,

N = 5,115 N = 5.125

n (%) n (%)

Relatív hazárd (95%-os CI) p-

b)

érték

Nem CABG TIMI jelentős 65 (1,3%) 19 (0,4%) vérzéses esemény 3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001* Fatális vérzéses esemény 6 (0,1%) 9 (0,2%) 0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450 Tünetekkel járó koponyaűri 14 (0,3%) 5 (0,1%) vérzés 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037

Alacsony vérnyomás, amely 3 (0,1%) 3 (0,1%) intravénás inotróp szerekkel

való kezelést igényel Kumulatív előfordulási arány (%)

Vérzéses esemény miatti műtéti 7 (0,1%) 9 (% (0) ,2%) beavatkozás Több mint 4 egység vér 19 (0,4%) 6 (0,1%) transzfúziója 48 óra alatt

biztonságossági populáció, kezelés alatt
placebóhoz képest; lograng p-érték

statisztikailag szignifikáns

1. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont megjelenéséig eltelt idő (cardiovascularis halálozás,

MI vagy stroke)

egyszer

R elatív hazárd: 0,84

95%-os CI: (0,72, 0,97)

P-érték = 0,020*

számKa Relatív napok száma a randomizációtól

ockázatnak kitett betegek

Relatív napok száma a randomizációtól számítva

Kockázatnak ki tett betegek Rivaroxaban 2,5 mg naponta CAD/PAD A III. fázisú COMPASS vizsgálat (27 395 beteg, 78,0% férfi, 22,0% nő) igazolta a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát a CV halálozásból, MI-ből, stroke-ból álló összetett végpontban jelentkező események megelőzésében a CAD-ben vagy tünetekkel járó PAD-ben szenvedő, ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett betegeknél. A betegek követési idejének mediánja 23 hónap, maximuma 3,9 év volt. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik protonpumpa-gátlóval végzett folyamatos kezelést nem igényeltek, pantoprazol vagy placebo alkalmazására randomizálták. Ezt követően az összes beteget randomizálták 1:1:1 arányban naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán/naponta egyszer 100 mg ASA, naponta kétszer 5 mg rivaroxabán vagy önmagában, naponta egyszer adott 100 mg ASA, illetve az ezen készítményeknek megfelelő placebók alkalmazására.

A CAD-ben szenvedő betegeknél több eret érintő CAD állt fenn és/vagy korábban MI-n estek át. A 65 évesnél fiatalabb betegek esetében előírt feltétel volt a legalább két érrendszert érintő atherosclerosis vagy legalább két további cardiovascularis kockázati tényező. A PAD-ben szenvedő betegeknél korábbi beavatkozások történtek, például bypass műtét vagy percutan transluminalis angioplastica, vagy artériás érbetegség miatt végtag- vagy lábfej-amputáción estek át, vagy 0,90 alatti boka-kar indexszel járó claudicatio intermittens és/vagy jelentős perifériás artéria stenosis állt fenn, vagy korábban carotis revascularisatio történt, vagy tünetekkel nem járó ≥ 50%-os arteria carotis stenosis állt fenn. A kizárási kritériumok közé a következők tartoztak: kettős thrombocytaaggregáció-gátló vagy egyéb, nem ASA típusú thrombocytaaggregáció-gátló vagy oralis antikoaguláns terápia szükségessége és nagy vérzési kockázatú betegek, illetve 30% alatti ejekciós frakcióval járó vagy a New York Heart Association szerinti III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenség, vagy bármilyen ischaemiás, nem lacunaris stroke 1 hónapon belül vagy a kórelőzményben szereplő vérzéses vagy lacunaris stroke. A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva a CV halálozásból, MI-ből és stroke-ból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében a 100 mg ASAnál előnyösebbnek bizonyult (lásd 7. táblázat és 2. ábra). Az elsődleges biztonságossági végpontban (a módosított ISTH szerinti jelentős vérzéses események) szignifikáns növekedés következett be azoknál a betegeknél, akiket naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabánnal és naponta 100 mg ASA-val kombinációban kezeltek, azokhoz a betegekhez képest, akik csak 100 mg ASA-t kaptak (lásd 8. táblázat). Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán és napi egyszer 100 mg ASA megfigyelt előnye a napi egyszer 100 mg ASA-val kezeltekhez képest HR = 0,89 volt (95%-os CI: 0,7-1,1) a 75 éves és idősebb betegeknél (incidencia: 6,3%, illetve 7,0%) és HR = 0,70 volt (95%-os CI: 0,6-0,8) a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (3,6% illetve 5,0%). A módosított ISTH szerinti jelentős vérzés tekintetében a megfigyelt kockázatnövekedés HR = 2,12 (95%-os CI: 1,5–3,0) volt a 75 éves és idősebb betegeknél (5,2% illetve 2,5%), és HR = 1,53 (95%-os CI: 1,2–1,9) volt a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (2,6% illetve 1,7%). A 40 mg pantoprazol naponta egyszeri, az antithrombotikus vizsgálati készítmény melletti használata olyan betegekben, akiknél nem áll fenn klinikai szükséglet a protonpumta-gátlóra vonatkozóan, nem mutatott hasznot a felső emésztőrendszeri események megelőzésében (felső gastrointestinalis vérzés összetett kimenetele, delső gastrointestinalis fekély vagy felső gastrointestinalis elzáródás vagy perforáció); a felső gastrointestinalis események előfordulási aránya 0,39/100 betegév volt a naponta egyszer 40 mg pantoprazollal kezelt csoportban, illetve 0,44/100 betegév volt a naponta egyszer placebóval kezelt csoportban.

7. táblázat: A III.fázisú COMPASS vizsgálat hatásossági eredményei

a)

Vizsgálati CAD/PAD-ben szenvedő betegek

populáció

Terápiás adag Naponta kétszer Naponta egyszer

2,5 mg rivaroxabán 100 mg ASA

naponta egyszer

100 mg ASA-val együtt N = 9126

N = 9152

b)

Eseménye KM% Eseménye KM% HR p-érték

n átesett n átesett (95% CI)

betegek betegek

Stroke, MI vagy 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% 0,76 (0,66; p = 0,00004* CV halálozás 0,86)

Stroke 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% 0,58 p = 0,00006

(0,44; 0,76)

MI 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% 0,86 (0,70; p = 0,14458

1,05)

CV halálozás 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% 0,78 (0,64; p = 0,02053

0,96) Összhalálozás 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% 0,82 (0,71; 0,96) Akut végtag 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% 0,55 (0,32; ischaemia 0,92)

kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések
vs 100 mg ASAhoz képest; log-rank pérték

Az elsődleges hatásossági végpontban bekövetkezett csökkenés statisztikailag szuperior volt.

bid: naponta kétszer; CI: konfidenciaintervallum; KM%: a Kaplan–Meier módszerrel meghatározott kumulatív incidencia kockázat 900 napra vonatkoztatva; CV: cardiovascularis; MI: myocardialis infarctus

8. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat biztonságossági eredményei

a)

Vizsgált populáció CAD/PAD-ben szenvedő betegek

Terápiás adag Naponta kétszer 2,5 mg Naponta egyszer Relatív hazárd

rivaroxabán naponta 100 mg ASA (95% CI)

egyszer 100 mg ASA-val

b)

együtt p-érték

N = 9152 N = 9126

n (Cum. risk %) n (kum. kock.

%) Módosított ISTH meghatározás 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40; 2,05) szerinti jelentős vérzés p < 0,00001

Fatális vérzéses 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67; 3,33)

esemény p = 0,32164

Tünetekkel járó vérzés 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88; 1,86)

kritikus szervben (nem p = 0,19679 fatális)

A műtéti terület 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49; 3,14)

reoperációt igénylő p = 0,65119 bevérzése (nem fatális, nem kritikus szervben)

Hospitalizációhoz vezető 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51; 2,41)

vérzés (nem fatális, nem p < 0,00001 kritikus szervben, reoperációt nem igénylő)

Éjszakai kórházi 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48; 2,46)

tartózkodással p < 0,00001

Éjszakai kórházi 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99; 2,92)

tartózkodás nélkül p = 0,04983 Jelentős gastrointestinalis 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60; 2,89) vérzés p < 0,00001

Jelentős koponyaűri vérzés 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67; 2,00) p = 0,59858

kezelési szándék szerint végzett elemzés, elsődleges elemzések
vs 100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték

bid: naponta kétszer; CI: konfidenciaintervallum; kum. kock.: Kumulatív incidencia kockázat (Kaplan- Meier módszerrel meghatározott) 30 hónapra vonatkoztatva; ISTH: Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság; od: naponta egyszer

2. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont (stroke, myocardialis infarctus, cardiovascularis

halálozás) bekövetkezéséig eltelt idő a COMPASS vizsgálatban

Kumulatív valószínűség (%)

Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán + egyszer 100 mg ASA

Naponta egyszer 100 mg ASA

Kaplan-Meier becslések (%):

Naponta kétszer 2,5 mg Rivaroxaban + egyszer 100 mg ASA: 5,2 (4,7 – 5,8)

Naponta egyszer 100 mg ASA: 7,2 (6,5 – 7,9)

mg1x/j : 7.2 (6.5 – 7.9)

összehasonlítása

Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán + naponta egyszer

100 mg ASA versus naponta egyszer 100 mg ASA

Napok száma a randomizációtól számítva

Kockázatnak kitett betegek

Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán + egyszer 100 mg ASA

Naponta egyszer 100 mg ASA

száma

bid: napi kétszer; od: napi egyszer; CI: konfidenciaintervallum Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett betegek A pivotális, III. fázisú, kettős vak VOYAGER PAD vizsgálatban 6 564, tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) átesett beteget randomizáltak az alábbi két antithrombotikus kezelési csoport egyikébe 1:1 arányban: naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva, vagy naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA. A betegek emellett legfeljebb 6 hónapig naponta egyszer kaphattak standard dózisban klopidogrelt. A vizsgálat célja az együttesen alkalmazott rivaroxabán és ASA hatásosságának és biztonságosságának bizonyítása volt a myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, cardiovascularis halálozás, akut végtag ischaemia és vascularis eredetű major amputáció megelőzésében olyan betegek esetén, akik nemrégiben estek át tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson. Azon 50 éves vagy annál idősebb, dokumentáltan mérsékelt vagy súlyos, tünetekkel járó alsó végtagi atheroscleroticus PAD-ben szenvedő betegeket választották be a vizsgálatba, akiknél a betegség megléte az alábbiak mindegyikével alátámasztható volt: klinikailag (azaz funkcionális korlátozások megléte), anatómiailag (azaz a PAD képalkotással bizonyított megléte a arteria iliaca externától distalisan) és haemodinamikailag (boka-kar index [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 vagy lábujj-kar index [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepelt végtag-revascularisatio; vagy ABI ≤ 0,85 vagy TBI ≤ 0,65 azon betegeknél, akiknek a kórtörténetében szerepelt végtag-revascularisatio). Kizárásra kerültek azon betegek, akiknél több, mint 6 hónapig kettős thrombocytaaggregáció-gátló terápiára, vagy az ASA-n és a klopidogrelen kívül bármilyen további thrombocytaaggregáció-gátló hatóanyaggal végzett terápiára, vagy oralis antikoaguláns terápiára volt szükség, valamint azon betegek, akik kórtörténetében intracranialis vérzés, stroke vagy TIA szerepel, illetve akiknél az eGFR értéke < 15 ml/perc volt. Az utánkövetés átlagos időtartama 24 hónap volt, a maximális utánkövetési idő pedig 4,1 év volt. A beválasztott betegek átlagos életkora 67 év volt; a betegpopuláció 17%-a volt 75 évesnél idősebb. Az index revascularisatiós eljárástól a vizsgálati kezelés megkezdéséig eltelt medián idő 5 nap volt a teljes betegpopulációban (6 nap a műtéti eljárások után és 4 nap az endovascularis revascularisatio esetén,

beleértve a hibrid eljárásokat is). Összességében a betegek 53,0%-a részesült rövid távú, klopidogrellel végzett háttérkezelésben, melynek medián időtartama 31 nap volt. A vizsgálati protokoll szerint a kezelést a lehető leghamarabb, de legkésőbb 10 nappal a sikeres minősítő revascularisatiós eljárást követően, valamint a haemostasis beállta után lehetett elkezdeni. A naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán és a naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA kombinációja a myocardialis infarctusból, ischaemiás stroke-ból, cardiovascularis halálozásból, akut végtag ischaemiából és a vascularis eredetű major amputációból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében az önmagában alkalmazott 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd

táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpontot jelentő TIMI jelentős vérzéses események száma

emelkedett azoknál a betegeknél, akiket rivaroxabánnal ASA-val való kombinációban kezeltek; a halálos kimenetelű és intracranialis vérzések száma azonban nem emelkedett (lásd 10. táblázat). A másodlagos hatásossági eredményeket előre meghatározott, hierarchikus sorrendben tesztelték (lásd

táblázat).

9. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat hatásossági eredményei

Vizsgálati populáció Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrég végzett

a)

revascularisatiós eljáráson átesett betegek

Terápiás adag Naponta kétszer 2,5 mg Naponta egyszer Relatív hazárd

d)

rivaroxabán naponta 100 mg ASA (95%-os CI)

egyszer 100 mg ASA-val

együtt

N = 3286 N = 3278

n (kumulatív kockázat n (kumulatív

c) c)

%) kockázat %)

Elsődleges hatásossági 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96)

b) e)

végpont p = 0,0043 *

- MI	131 (4,0%)	148 (4,5%)	0,88 (0,70–1,12)
- Ischaemiás stroke	71 (2,2%)	82 (2,5%)	0,87 (0,63–1,19)
- CV halálozás	199 (6,1%)	174 (5,3%)	1,14 (0,93–1,40)

Akut végtag ischaemia 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55–0,82)
Vascularis eredetű major 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68–1,16)

amputáció

Másodlagos hatásossági

végpont

Nem tervezett végtag 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79–0,99)

e)

revascularisatio indexálás p = 0,0140 * visszatérő végtag ischaemia esetén Hospitalizáció 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62–0,85)

e)

thromboticus jellegű, p < 0,0001 * coronariás vagy perifériás (egyik alsó végtagot érintő) ok miatt Összmortalitás 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92–1,27) VTE események 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37–1,00)

a) kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések; ICAC által elbírálva b) MI, ischaemiás stroke, CV halálozás (CV halálozás és ismeretlen okú halálozás), ALI, vascularis eredetű major amputáció c) az egy alanytól származó adatok esetén csak a vizsgált végpontesemény első előfordulását vették figyelembe d) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik.

e) Az egyoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés, mint tényező által rétegzett log-rank teszten alapszik. f) az akut végtagi ischaemia a végtag perfusiójának hirtelen jelentős rosszabbodásaként definiálható, amely akár új pulzusdeficittel együtt jelentkezhet, akár terápiás beavatkozást (pl. thrombolysis vagy thrombectomia, vagy sürgős revascularisatio) tehet szükségessé, és hospitalizációhoz vezet

A hatásossági végpontok esetén elért csökkenés statisztilailag szuperior volt.

ALI (acute limb ischaemia): akut végtag ischaemia; CI: konfidencia intervallum; MI: myocardialis infarctus; CV: cardiovascularis; ICAC (Independent Clinical Adjudication Committee): Független Klinikai Értékelőbizottság

10. táblázat: A III. fázisú VOYAGER PAD vizsgálat biztonságossági eredményei

Vizsgálati populáció Tünetekkel járó PA D miatt az alsó végtagon nemrég végzett

a)

revascularisatiós eljáráson átesett betegek

Terápiás adag Naponta kétszer 2,5 mg Naponta egyszer Relatív hazárd

c)

rivaroxabán naponta 100 mg ASA (95%-os CI)

egyszer 100 mg ASA-val

együtt

d)

N = 3256 N = 3248 p-érték

n (kumulatív kockázat n (kumulatív

b) b)

%) kockázat %)

TIMI jelentős vérzés 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97–2,10) (CABG/nem CABG) p = 0,0695

Halálos kimenetelű 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33–3,15)

vérzés

Intracranialis vérzés 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38–1,61)
Manifeszt vérzés, amely 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18–3,17)

a haemoglobinszint ≥ 5 g/dl-es vagy a haematokrit-érték ≥ 15%os csökkenésével társul ISTH (International 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10–1,84) Society of Thrombosis and p = 0,0068 Haemostasis) szerinti jelentős vérzés

Halálos kimenetelű 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26–2,19)

vérzés

Nem halálos, kritikus 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67–1,93)

szervbe történő vérzés ISTH szerinti klinikailag 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47–2,23) jelentős, nem súlyos vérzés

a) biztonságossági elemzési populáció (az összes olyan randomizált alany, aki legalább egy adag vizsgálati készítményt kapott), ICAC Independent Clinical Adjudication Committee): Független Klinikai Értékelőbizottság b) n = eseményekkel rendelkező alanyok száma; N = veszélyeztetett alanyok száma; % = 100 * n/N; n/100 betegév = eseményekkel rendelkező alanyok száma és a kumulatív kockázati idő aránya c) A relatív hazárd (95%-os CI) az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint egyetlen kovariáns által rétegzett Cox-féle arányos hazárdmodellen alapszik d) A kétoldalú p-érték az eljárás típusa és a klopidogrellel való együttes kezelés mint tényező által rétegzett log-rank teszten alapszik Szívelégtelenséggel járó CAD A COMMANDER HF vizsgálatban 5022 szívelégtelenségben és szignifikáns koszorúér-betegségben (coronary artery disease, CAD) szenvedő beteg vett részt, dekompenzált szívelégtelenség (heart failure, HF) miatti hospitalizációt követően, akiket két kezelési csoportba randomizáltak: napi kétszer

2,5 mg rivaroxabán- (N=2507) vagy placebo- (N=2515) csoportba. A vizsgálati kezelés medián időtartama 504 nap volt. Követelmény volt a betegeknél a legalább 3 hónapja fennálló, tünetekkel járó szívelégtelenség és a 40% alatti, balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejectaion fraction, LVEF) a bevonást megelőző egy éven belül. A vizsgálat kezdetekor az ejekciós frakció mediánja 34% (IQR: 28 – 38%) volt és a betegek 53%-a NYHA szerint III/IV osztályba tartozott. Az elsődleges hatásossági elemzés (összmortalitás, MI és stroke) nem mutatott szignifikáns különbséget a napi kétszeri 2,5 mg rivaroxabán és a placebocsoport között, HR=0,94 (95%-os CI: 0,84

1,05), p=0,270. A bármely okú halálozás tekintetében nem volt különbség az események száma

között a rivaroxabán- és a placebocsoportban (események/100 betegév: 11,41 vs 11,63, HR: 0,98; 95% CI: 0,87 – 1,10; p = 0,743). Az MI események száma 100 betegévre vonatkozóan 2,08 vs 2,52 (rivaroxabán vss placebo) (HR = 0,83; 95%-os CI: 0,63 – 1,08; p = 0,165) és a stroke események száma 100 betegévre vonatkozóan 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 – 0.95; p = 0,023). Az elsődleges biztonságossági végpont (azaz a halálos vérzés vagy a kritikus szervbe történő vérzés, mely tartós károsodást eredményezhet) a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán csoportban 18 betegnél (0,7%) és a placebocsoportban 23 betegnél (0,9%) fordult elő (HR = 0,80; 95%-os CI: 0,43 – 1,49; p = 0,484). A rivaroxabán csoportban statisztikailag szignifikáns módon emelkedett az ISTH szerinti súlyos vérzések száma a placebocsoporthoz képest (események 100 betegévre vonatkozóan: 2,04 vs 1,21, HR=1,68; 95%-os CI: 1,18 – 2,39; p = 0,003). A COMPASS vizsgálat alcsoportjában az enyhe és mérsékelt szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kezelés eredményei hasonlóak voltak a teljes vizsgálati populációhoz képest (lásd a CAD/PAD részt). Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0 – 3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 – 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80 – 100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A rivaroxabán 2,5 mg és 10 mg tablettát étellel vagy anélkül is be lehet venni A rivaroxabán farmakokinetikája naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhgyomri állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog.

A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92 – 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Biotranszformáció és elimináció Az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 – 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 – 13 óra. Különleges betegcsoportok Nem A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Idősek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különféle testtömeg-kategóriák Szélsőséges testtömegértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása. Etnikai különbségek A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg.

Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A Rivaroxaban Viatris ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5- , 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Betegektől származó farmakokinetikai adatok Azoknál az ACS-ben szenvedő betegeknél, akik az atherothromboticus események megelőzésére kapnak napi kétszer 2,5 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2 – 4 órával és körülbelül 12 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 47 (13 – 123) és 9,2 (4,4 – 18) mcg/l-nek adódott. A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5 – 30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő – PI, aktivált parciális thromboplasztin idő – aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 mp volt, a meredekség pedig 3 – 4 mp/(100 mcg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták ACS és CAD/PAD indikációiban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Hopromellóz Nátrium-laurilszulfát Sárga vas-oxid (E172) Magnézium-sztearát Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Talkum Titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Felbontás után: 180 nap. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 2 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 28, 56, 60, 100 vagy 196 filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás 28 × 1, 30 ×1, 56 × 1, 60 × 1 vagy 90 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozokban. 98, 100 196 vagy 250 filmtablettát tartalmazó, fehér HDPE tartályok fehér átlátszatlan PP csavaros kupakkal, indukciós zárású alumínium alátéttel.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Porrá tört tabletta A Rivaroxaban Viatris tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Használat után a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, mert ez csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 2,5 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1588/001 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 10 filmtabletta EU/1/21/1588/002 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 28 filmtabletta EU/1/21/1588/003 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 56 filmtabletta EU/1/21/1588/004 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 60 filmtabletta EU/1/21/1588/005 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 100 filmtabletta EU/1/21/1588/006 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 196 filmtabletta EU/1/21/1588/007 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/008 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/009 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 56 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/010 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 60 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/011 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 90 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/012 tartály (HDPE) 98 filmtabletta EU/1/21/1588/013 tartály (HDPE) 100 filmtabletta EU/1/21/1588/014 tartály (HDPE) 196 filmtabletta EU/1/21/1588/061 tartály (HDPE) 250 filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivaroxaban Viatris 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg rivaroxabán filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 19,24 mg laktóz (monohidrát formában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Halvány rózsaszín-rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, fazettált szélű filmtabletta (5,4 mm átmérőjű), a tabletta egyik oldalán „RX” felirattal, a másik oldalán „2” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A javasolt adag naponta egyszer 10 mg rivaroxabán szájon át. Az első adagot 6 – 10 órával a műtét után kell bevenni, amennyiben a beteg hemosztázisa helyreállt. A kezelés időtartama a VTE szempontjából fennálló egyéni kockázattól függ, amit az ortopéd sebészeti beavatkozás típusa határoz meg.

Nagy csípőízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 5 hét.
Nagy térdízületi műtéten átesett betegek esetében a kezelés javasolt időtartama 2 hét.

Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Viatris készítményt, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást a korábbiaknak megfelelően. MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben

jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Viatris alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Rivaroxaban Viatris alkalmazása megfontolandó. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Időtartam Adagolási rend Teljes napi adag

Recidíváló MVT és PE 1 – 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

Recidíváló MVT és PE A MVT-ra, illetve PE- Naponta egyszer 10 mg 10 mg megelőzése re alkalmazott legalább vagy naponta egyszer vagy 20 mg 6 hónapos terápia 20 mg befejeződését követően A 15 mg-os adagolási rendről a 21. napot követően a 20 mg-os adagolási rendre való áttérés megkönnyítése érdekében a Rivaroxaban Viatris az MVT/PE kezelésére az első 4 hét kezelését elindító kezdőcsomagban is elérető. Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1 – 21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Viatris készítményt, mivel így biztosíthatja a 30 mg Rivaroxaban Viatris/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Viatris készítményt, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad kétszeres adagot bevenni ugyanazon a napon a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Rivaroxaban Viatris készítményre Az MVT, PE, és az ismétlődés megelőzése miatt kezelt betegeknél a KVA-kezelést abba kell hagyni, és a rivaroxabán-kezelést el kell kezdeni, ha az INR ≤ 2,5. A KVA-ról Rivaroxaban Viatris készítményre történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett nemzetközi normalizált arányt (INR) lehet mérni a Rivaroxaban Viatris bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban Viatris antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Rivaroxaban Viatris készítményről K-vitamin-antagonistára (KVA) A Rivaroxaban Viatris készítményről KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Viatris hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Rivaroxaban Viatris készítményről KVA-ra átálló betegeknél a Rivaroxaban Viatris készítményt és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Rivaroxaban Viatris készítményt és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Rivaroxaban Viatris bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Rivaroxaban Viatris bevétele előtt kell megtenni. Ha a

beteg abbahagyta a Rivaroxaban Viatris szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról Rivaroxaban Viatris készítményre Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Viatris-kezelést 0 – 2 órával az előtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás Rivaroxaban Viatris készítményről parenterális antikoagulánsra A parenterális antikoaguláns első adagját a Rivaroxaban Viatris következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Viatris készítményt az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzésére történő

alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatininclearance 50 – 80 ml/perc) vagy közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a recidíváló MVT és PE megelőzésére történő alkalmazása

esetén nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek: a betegeket naponta kétszer 15 mg-mal kell kezelni az első 3 héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszer 20 mg-ról napi egyszer 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges. Májkárosodás A Rivaroxaban Viatris ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idősek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testtömeg Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Nem Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)

Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Viatris 10 mg tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0 – 18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Rivaroxaban Viatris 10 mg alkalmazása ezért 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt. Az alkalmazás módja A Rivaroxaban Viatris szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni (lásd 4.5 és 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Viatris tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Rivaroxaban Viatris tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin derivátumok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child- Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akik a Rivaroxaban Viatris készítményt elektív csípő- vagy térdprotézis műtét után, VTE megelőzésére kapják, ez a betegek rendszeres fizikai vizsgálatával, a műtéti seb drenázs alapos ellenőrzésével és rendszeres hemoglobin-méréssel biztosítható. A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén a vérzés forrását meg kell keresni. Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Viatris készítményt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Olyan közepes fokú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance-érték 30 – 49 ml/perc között), akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak, a Rivaroxaban Viatris óvatosan alkalmazható (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a Pglikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

Daganatos betegek A malignus betegségben szenvedő betegeknél egyaránt magasabb lehet a vérzés és a trombózis kockázata is. Az antitrombotikus kezelésből származó egyéni haszon és az aktív daganatos betegségben szenvedő betegek vérzéses kockázatát a daganat lokalizációjának, az antineoplasztikus kezelésnek és a betegség stádiumának függvényében kell mérlegelni. A gasztrointesztinális és az urogenitális rendszer daganatai esetén magasabb a rivaroxabán kezelés alatti vérzés kockázata.

A rivaroxabán használata kontraindikált azon malignus betegségben szenvedő betegek esetén, akiknél magas a vérzés kockázata (lásd: 4.3 pont). Műbillentyűvel élő betegek A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a Rivaroxaban Viatris megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Viatris-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin antagonista kezeléshez képest. Csípőtáji törés műtét A rivaroxabán hatását nem vizsgálták beavatkozással járó klinikai vizsgálatok keretében csípőtáji törés miatt műtéten átesett betegeknél, a hatásosság és biztonságosság értékelése érdekében. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges. A Rivaroxaban Viatris nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető (lásd 5.2 pont). Az epidurális katéter eltávolítása előtt legalább 18 órának kell eltelnie a rivaroxabán utolsó alkalmazása után. A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után, az elektív csípő- vagy térdprotézis műtéteket kivéve Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Viatris 10 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.

A Rivaroxaban Viatris szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Viatris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P-gp inhibitorok A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag

nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-k / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A K-vitamin antagonista (KVA) warfarinról (INR: 2,0 – 3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 – 3,0) való átálláskor az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt /INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktorokkal történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Ételekkel nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőttekkel és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Teljes napi adag A kezelés maximális

száma* időtartama

VTE megelőzése elektív csípő- 6097 10 mg 39 nap vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut 3997 10 mg 39 nap belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése és a recidíva 6790 1 – 21. nap A 21 hónap megelőzése 22. Naptól 30 mg: Legalább 6 hónap elteltével 20 mg: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE 329 A testtömeghez 12 hónap

kiújulásának megelőzése érett	igazított dózis,
újszülötteknél és 18 évesnél	amelynek célja olyan
fiatalabb gyermekeknél,	expozíciót elérni,
hagyományos véralvadásgátló	mely hasonló az
kezelés megkezdését követően	MVT miatt napi

egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez A stroke és a systemás 7750 20 mg 41 hónap embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 10 mg 31 hónap megelőzése akut coronaria acetilszalicilsavval szindrómát (ACS) követően vagy acetilszalicilsavval és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva Atherothromboticus események 18 244 5 mg 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben acetilszalicilsavval szenvedő betegeknél együtt vagy 10 mg önmagában alkalmazva 3256** 5 mg 42 hónap acetilszalicilsavval együtt alkalmazva ∗ Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek ** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabant kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5 %), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8 %) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 22	100 betegévenként
akut coronaria szindrómát (ACS) követően	1,4
Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 6,7	100 betegévenként
CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél	0,15**

# 100 betegévenként 8,38 100 betegévenként # 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják,

jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél a rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás* során jelentett, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a	Thrombocytosis
megfelelő	(beleértve a
laboratóriumi	vérlemezkeszám

A paraméterekkel) emelkedését is) , thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció,	Anaphylaxiás
allergiás dermatitis,	reakció, beleértve
angiooedema és	az anaphylaxiás
allergiás oedema	sokkot is

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eozinofil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , A hasmenés, hányás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett Májkárosodás, Sárgaság, transzamináz-szint emelkedett konjugált

bilirubinszint,	bilirubinszint
emelkedett	emelkedés (az
alkalikusfoszfatáz-	ALT egyidejű

A szint , emelkedett emelkedésével A GGT-szint vagy anélkül), Cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus (beleértve Urticaria Stevens-Johnson

a generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori eseteit),	epidermalis
kiütések,	necrolysis,
ecchymosis,	DRESS
bőrvérzés és	szindróma

subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

A Végtagfájdalom Haemarthros Izomvérzés A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g / akut
haematuriát és a	veseelégtelenség

menorrhagiát is) ,	, amely
vesekárosodás	hypoperfusio
(beleértve a vér	előidézésére is
kreatinin- és	képes vérzés
karbamidszintjének	miatt alakul ki;
emelkedését)	Antikoagulánso

kkal összefüggő nephropathia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , perifériás Rossz közérzet Lokalizált oedema A oedema, csökkent (beleértve a általános erőnlét és gyengeséget is) energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett LDH- A szint , emelkedett A lipázszint , emelkedett A amilázszint ,

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében

kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabánkezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a Rivaroxaban Viatris készítménnyel kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó egyéneknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval, és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum-dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, amely orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A nagy ortopéd sebészeti beavatkozáson átesett betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) 13 és 25 mp között változott (a műtét előtti kiindulási értékek 12 és 15 mp között vannak). Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatékonyságát a VTE, azaz proximalis és distalis mélyvénás trombózis (MVT) és tüdőembolia (PE) megelőzésében olyan betegeken, akik nagy alsó végtagi ortopédsebészeti műtéten estek át. A kontrollált, randomizált, kettős vak RECORD III. fázisú klinikai vizsgálati program keretében több mint 9500 beteget (7050 teljes csípőprotézis műtét és 2531 teljes térdprotézis műtét) vizsgáltak. Napi egyszeri 10 mg rivaroxabán legalább 6 órával a műtét után történő alkalmazását hasonlították össze napi egyszeri 40 mg enoxaparin 12 órával a műtét előtt elkezdett alkalmazásával. A rivaroxabán mindhárom III. fázisú vizsgálatban (lásd 4. táblázat) jelentősen csökkentette az összes VTE (bármilyen venográfiásan kimutatott vagy szimptomatikus MVT, nem halálos PE és halál) és a súlyos VTE (proximális MVT, nem halálos PE és VTE okozta halál) előfordulási arányát, melyek az

előre meghatározott elsődleges és fő másodlagos hatékonysági végpontok voltak. Továbbá a tüneteket okozó VTE (tüneteket okozó MVT, nem halálos PE, VTE okozta halál) előfordulási aránya mindhárom vizsgálatban alacsonyabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint az enoxaparinnal kezelteknél. A fő biztonságossági végpont (nagyfokú vérzés) esetében a 10 mg rivaroxabán kezelésben részesülő betegek arányai hasonlóak voltak a 40 mg enoxaparint használókéval.

4. táblázat: III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatékonysági és biztonságossági

eredmények

RECORD 1. RECORD 2. RECORD 3.

Vizsgált 4541 teljes csípőízületi 2509 teljes csípőízületi 2531 teljes térdízületi

populáció protézis beültetésen átesett protézis beültetésen átesett protézis beültetésen átesett

beteg beteg beteg

A kezelés Rivaroxaban Enoxaparin p Rivaroxaban Enoxaparin p Rivaroxaban Enoxaparin p

adagja és	10 mg	40 mg	10 mg	40 mg	10 mg	40 mg
időtartama a	ASA-val	ASA-val	ASA-val	ASA-val	ASA-val	ASA-val
műtét után	együtt	együtt	együtt	együtt	együtt	együtt

35 ± 4 nap 35 ± 4 nap 35 ± 4 nap 12 ± 2 nap 12 ± 2 nap 12 ± 2 nap Összes VTE 18 58 < 0,001 17 81 < 0,001 79 166 < 0,001 (1,1%) (3,7%) (2,0%) (9,3%) (9,6%) (18,9%) Súlyos VTE 4 (0,2%) 33 < 0,001 6 (0,6%) 49 < 0,001 9 (1,0%) 24 0,01 (2,0%) (5,1%) (2,6%) Tüneteket 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) okozó VTE Nagyfokú 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) vérzések od: naponta egyszer A III. fázisú vizsgálatok összesített eredményeinek elemzése alátámasztotta a különálló vizsgálatokból származó adatokat az összes VTE, a súlyos VTE és a tüneteket okozó VTE esetében a napi egyszeri 10 mg rivaroxabán és a napi egyszeri 40 mg enoxaparin összehasonlítása során. A RECORD III. fázisú vizsgálati programon túlmenően egy, a forgalomba hozatal engedélyezése utáni, beavatkozással nem járó, nyitott elrendezésű, kohort (XAMOS) vizsgálatot végeztek 17 413, csípő- vagy térdtáji nagy ortopédsebészeti műtéten átesett beteggel, annak érdekében, hogy a rivaroxabánt valós élethelyzetben hasonlítsák össze egyéb gyógyszeres thrombosis profilaxissal (standard kezelés). Tüneteket okozó VTE a rivaroxabán csoportban (n = 8778) 57 (0,6%) betegnél és a standard kezelés csoportban 88 (1,0%) betegnél fordult elő (n = 8635; HR 0,63; 95%-os CI 0,43 – 0,91); biztonságossági populáció. Jelentős vérzés a rivaroxabán csoportban 35 (0,4%) betegnél és a standard kezelés csoportban 29 (0,3%) betegnél fordult elő (HR 1,10; 95%-os CI 0,67 – 1,80). Tehát a vizsgálat eredményei konzisztensek voltak a pivotális randomizált vizsgálatok eredményeivel. MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban részt vevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.

Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥ 2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 – 3,0-ás terápiás tartományba eső PI / INR-értékeket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 – 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásának dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 – 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 – 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 – 1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

5. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 3449, tünetekkel járó, akut MVT-ban szenvedő beteg

a b

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban ) Enoxaparin/VKA)

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1731 N = 1718

Tünetekkel járó, visszatérő 36 (2,1%) 51 (3,0%) VTE*

Tünetekkel járó, visszatérő PE 20 18 (1,2%) (1,0%)

Tünetekkel járó, visszatérő	14	28
MVT	(0,8%)	(1,6%)
Tünetekkel járó PE és MVT	1	0

(0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	4	6
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag	139	138
jelentős, nem súlyos vérzés	(8,1%)	(8,1%)
Súlyos vérzéses események	14	20

(0,8%) (1,2%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680

(0,443 – 1,042), p = 0,076 (szuperioritás) Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749 – 1,684). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,633 – 1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 – 1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis

emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2 419 N = 2 413

Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 50 44 (2,1%) (1,8%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 23 20 (1,0%) (0,8%) Tünetekkel járó, visszatérő MVT 18 17 (0,7%) (0,7%) Tünetekkel járó PE és MVT 0 2 (< 0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet	11	7
kizárni a PE-t	(0,5%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos	249	274
vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses események	26	52

(1,1%) (2,2%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123

(0,749 – 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás

trombózisban vagy pulmonalis emboliában

szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4.150 N = 4.131

Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 86 95 (2,1%) (2,3%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 43 38 (1,0%) (0,9%) Tünetekkel járó, visszatérő MVT 32 45 (0,8%) (1,1%) Tünetekkel járó PE és MVT 1 2 (< 0,1%) (< 0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet	15	13
kizárni a PE-t	(0,4%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos	388	412
vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses események	40	72

(1,0%) (1,7%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 – 1,186) Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614 – 0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

8. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő

VTE megelőzésére

Terápiás adag és kezelési időtartam Rivaroxabana)

6 Placebo 6 vagy

vagy 12 hónap 12 hónap

N = 602 N = 594

Tünetekkel járó, visszatérő VTE* 8 42 (1,3%) (7,1%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 2 13 (0,3%) (2,2%) Tünetekkel járó, visszatérő MVT 5 31 (0,8%) (5,2%)

Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a	1	1
PE-t	(0,2%)	(0,2%)
Súlyos vérzéses események	4	0

(0,7%) (0,0%) Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 32 7 (5,4%) (1,2%)

Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 – 0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg Rivaroxabannal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéihez.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 3396 beteg folytatta a visszatérő VTE megelőző

kezelését

Terápiás adag 20 mg 10 mg Acetilszalicilsav

rivaroxabán	rivaroxabán	100 mg
naponta	naponta	naponta
egyszer	egyszer	egyszer
N = 1.107	N = 1.127	N = 1.131

Medián kezelési időtartam [interkvartilis 349 353 350 [186 – 362] tartomány] [189 – 362] [190 – 362] nap nap nap Tünetekkel járó, visszatérő VTE 17 13 50 (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) Tünetekkel járó, visszatérő PE 6 6 19 (0,5%) (0,5%) (1,7%) Tünetekkel járó, visszatérő MVT 9 8 30 (0,8%) (0,7%) (2,7%) Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet 2 0 2 kizárni a PE-t (0,2%) (0,2%)

Tünetekkel járó, visszatérő VTE, MI, stroke	19	18	56
vagy nem központi idegrendszeri embólia	(1,7%)	(1,6%)	(5,0%)
Súlyos vérzéses események	6	5	3

(0,5%) (0,4%) (0,3%) Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés 30 22 20 (2,7) (2,0) (1,8) Tünetekkel járó, visszatérő VTE vagy súlyos 23 17 53 vérzés (nettó klinikai előny) (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) od: naponta egyszer

p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer versus ASA 100 mg naponta egyszer;

HR = 0,34 (0,20 – 0,59) ** p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 10 mg naponta egyszer versus ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14 – 0,47) + 20 mg rivaroxabán naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27 – 0,71), p = 0,0009 (névleges érték)

++ 10 mg rivaroxabán naponta egyszer vs. ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18 – 0,55), p < 0,0001 (névleges érték) A III. fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidíváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összmortalitás a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI: 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI: 0,24 – 1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0 – 3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 – 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80 – 100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A rivaroxabán 2,5 mg és 10 mg tablettát étellel vagy anélkül is be lehet venni A rivaroxabán farmakokinetikája naponta 15 mgig megközelítőleg lineáris. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. Ez a jelenség éhgyomri állapotban kifejezettebb, mint táplálkozást követően. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog, kivéve a műtét napját és a következő napot, amikor az expozíciós variabilitás magas (70%). A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a

Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92 – 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Biotranszformáció és elimináció Az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Oralis beadást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 – 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 – 13 óra. Különleges betegcsoportok Nem A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Idősek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különféle testtömeg-kategóriák Szélsőséges testtömegértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása. Etnikai különbségek A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú

vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5- , 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A Rivaroxaban Viatris óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Betegektől származó farmakokinetikai adatok Azoknál a betegeknél, akik a VTE megelőzésére kapnak napi egyszer 10 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2 – 4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 101 (7 – 273) és 14 (4 - 51) mcg/l-nek adódott. A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5 – 30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő – PI, aktivált parciális thromboplasztin idő – aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 mp volt, a meredekség pedig 3 – 4 mp/(100 mcg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. A betegek esetében a kiindulási Xa faktor-szintet és PI időt befolyásolta a sebészeti beavatkozás, ami azt eredményezte, hogy különbség volt a műtét utáni napon, illetve az egyensúlyi állapot kialakulása után felvett koncentráció- PI idő görbe meredekségében. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél nem igazolták VTE elsődleges megelőzésének indikációjában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Nátrium-laurilszulfát Magnézium-sztearát Filmbevonat Makrogol 3350 Poli(vinil-alkohol) Talkum Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Felbontás után: 180 nap. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 2 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5, 10, 30 vagy 100 filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás 10, ×1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 98 × 1 vagy 100 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozokban. 98, 100 vagy 250 filmtablettát tartalmazó, fehér HDPE tartályok fehér átlátszatlan PP csavaros kupakkal, indukciós zárású alumínium alátéttel.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Porrá tört tabletta A Rivaroxaban Viatris tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Használat után a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, mert ez csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 10 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül nem szükséges enterális táplálás.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1588/015 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 10 filmtabletta EU/1/21/1588/016 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 30 filmtabletta EU/1/21/1588/017 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 100 filmtabletta EU/1/21/1588/065 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 5 filmtabletta EU/1/21/1588/018 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 10 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/019 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/020 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/021 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 50 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/022 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 98 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/023 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 100 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/024 tartály (HDPE) 98 filmtabletta EU/1/21/1588/025 tartály (HDPE) 100 filmtabletta EU/1/21/1588/062 tartály (HDPE) 250 filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivaroxaban Viatris 15 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg rivaroxabán filmtablettánként.. Ismert hatású segédanyag 28,86 mg laktóz (monohidrát formában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több rizikófaktor áll fenn, mint például pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥ 75 év, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.) Gyermekek és serdülők Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél és (18 évesnél fiatalabb) serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Stroke és systemás embolisatio megelőzése felnőtteknél Az ajánlott adag naponta 20 mg, amely egyben az ajánlott maximális adag is. A Rivaroxaban Viatris készítménnyel végzett kezelést hosszú távon kell folytatni, feltéve ha a stroke és a systemás embolisatio megelőzéséből származó előnyök meghaladják a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Ha kimaradt egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Viatris készítményt, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlottaknak megfelelően. Nem szabad kétszeres adagot bevenni ugyanazon a napon a kimaradt adag pótlására.

MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtteknél Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Viatris alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Rivaroxaban Viatris alkalmazása megfontolandó. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Időtartam Adagolási rend Teljes napi adag

Recidíváló MVT és PE 1 – 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

30 és 50 kg közötti testtömeg esetén:

15 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

50 kg vagy azt meghaladó testtömeg esetén:

20 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

30 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el a rivaroxabán megfelelőbb

formáinak alkalmazási előírását.

A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist ellenőrizni kell rendszeresen! Ezzel biztosítható a terápiás adag fenntartása. A dózis-beállítást csak a testtömeg-változása alapján szabad módosítani. A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés legfeljebb 12 hónapig végezhető, amennyiben klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis 6 havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben. Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lenne. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot, és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be két adagot egy kimaradt adag pótlására! Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Rivaroxaban Viatris készítményre

A stroke és a systemás embolisatio megelőzése:

a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Viatris-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 3,0.

Az MVT, PE kezelése, valamint az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél és a VTE

kezelése és az ismétlődés megelőzése gyermekeknél: a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a rivaroxabán-kezelést megkezdeni, ha az INR ≤ 2,5. A KVA-ról Rivaroxaban Viatris készítményre történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Rivaroxaban Viatris bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban Viatris antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Rivaroxaban Viatris készítményről K-vitamin-antagonistára (KVA) A Rivaroxaban Viatris készítményről KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Viatris hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Rivaroxaban Viatris készítményről KVA-ra átálló betegeknél a Rivaroxaban Viatris készítményt és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Rivaroxaban Viatris készítményt és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Rivaroxaban Viatris bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Rivaroxaban Viatris bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Viatris szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Rivaroxaban Viatris készítményről KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Rivaroxaban Viatris alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. Két napi párhuzamos alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Rivaroxaban Viatris következő esedékes dózisa előtt. A Rivaroxaban Viatris és a KVA párhuzamos alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Rivaroxaban Viatris szedését, akkor az utolsó adag bevételét követő 24 óra elteltével megbízhatóan végezhető INR-vizsgálat (lásd fent, valamint 4.5 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról Rivaroxaban Viatris készítményre Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a Rivaroxaban Viatris-kezelést 0 – 2 órával az előtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni. Átállás Rivaroxaban Viatris készítményről parenterális antikoagulánsra

Abba kell hagyni a Rivaroxaban Viatris alkalmazását, és a parenterális antikoaguláns első adagját a Rivaroxaban Viatris következő adagja bevételének időpontjában kell beadni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Felnőttek: A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Viatris készítményt az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:

nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és systemás

embolisatio megelőzésére az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a visszatérő MVT valamint PE megelőzésére: a betegeket

Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris filtrációs ráta

2 50 – 80 ml/perc/1,73 m ): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).

Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris

Kardioverzió előtt álló betegek A Rivaroxaban Viatris-kezelés elkezdhető vagy folytatható kardioverziót igénylő betegek esetében is. A Rivaroxaban Viatris-terápiát a transesophagealis echocardiográfia (TEE) irányítású kardioverzióhoz antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4 órával a kardioverzió előtt kell elkezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pont). A kardioverzió elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a Rivaroxaban Viatris filmtablettát a felírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről és időtartamáról a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni. Stentbeültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12 hónapig alkalmazott, 15 mg Rivaroxaban Viatris napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg Rivaroxaban Viatris a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin-clearence 30 - 49 ml/perc]) P2Y12-inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak, és stentbeültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében még nem igazolták stroke és systemás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott. Az alkalmazás módja Felnőttek A Rivaroxaban Viatris szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezéssel kell bevenni (lásd 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Viatris tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Rivaroxaban Viatris 15 mg vagy 20 mg filmtabletta beadása után azonnal enteralis táplálásnak kell követnie (lásd 5.2 pont). A porrá tört Rivaroxaban Viatris tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont). 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Viatris szájon át történő alkalmazásra való. A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát és étkezés közben vegye azt be (lásd 5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni. Ha a beteg az adag bevétele után azonnal kiköpi az adagot, vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor új adagot kell alkalmazni. Azonban ha a beteg több mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni. Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes adagjának egy részét alkalmazzák.

Porrá tört tabletta Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a teljes tablettát, belsőleges szuszpenzióhoz alkalmas egyéb gyógyszerformákat kell alkalmazni, például granulátumot. Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os vagy egy 20 m-gos tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható. A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin derivátumok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child- Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Rivaroxaban Viatris készítményt szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Rivaroxaban Viatris alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén a vérzés forrását meg kell keresni.

Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán kezelés megkezdése és folytatása alatt. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Viatris készítményt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Rivaroxaban Viatris elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont). A Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 gyermekeknél és serdülőknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a Pglikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t is egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

A rivaroxabán használata kontraindikált azon malignus betegségben szenvedő betegek esetén, akiknél magas a vérzés kockázata (lásd: 4.3 pont). Műbillentyűvel élő betegek A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a Rivaroxaban Viatris megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Viatris-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin antagonista kezeléshez képest. Stentbeültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stentbeültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nemvalvuláris eredetű pitvarfibrullációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok az olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/transiens ischaemiás attack szerepel. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges. A Rivaroxaban Viatris nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg használatával kapcsolatban. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében, és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt.

Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a Rivaroxaban Viatris-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben hagyja abba a rivaroxabán alkalmazását, és fontolja meg rövid hatású parenterális véralvadásgátló beadását. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Viatris 15 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Rivaroxaban Viatris szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Viatris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni. CYP3A4 és P-gp inhibitorok A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz inhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont).

A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-k / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A K-vitamin antagonista (KVA) warfarinról (INR: 2,0 – 3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 – 3,0) való átálláskor az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt /INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem

befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktorokkal történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőttekkel és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Teljes napi adag A kezelés maximális

száma* időtartama

VTE megelőzése elektív csípő- 6097 10 mg 39 nap vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut 3997 10 mg 39 nap belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése és a 6790 1 – 21. nap A 21 hónap recidíva megelőzése 22. naptól 30 mg: Legalább 6 hónap elteltével 20 mg: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE 329 A testtömeghez 12 hónap

kiújulásának megelőzése érett	igazított dózis,
újszülötteknél és 18 évesnél	amelynek célja olyan
fiatalabb gyermekeknél,	expozíciót elérni,
hagyományos véralvadásgátló	mely hasonló az
kezelés megkezdését követően	MVT miatt napi

egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez A stroke és a systemás 7750 20 mg 41 hónap embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 10 mg 31 hónap megelőzése akut coronaria ASA-val vagy ASAszindrómát (ACS) követően val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val együtt 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben vagy 10 mg szenvedő betegeknél önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val együtt 42 hónap alkalmazva ∗ Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek ** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabant kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5 %), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8 %) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 22	100 betegévenként
akut coronaria szindrómát (ACS) követően	1,4
Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 6,7	100 betegévenként
CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél	0,15**

# 100 betegévenként 8,38 100 betegévenként # 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják,

jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél a rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás* során jelentett, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a	Thrombocytosis
megfelelő	(beleértve a
laboratóriumi	vérlemezkeszám

A paraméterekkel) emelkedését is) , thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció,	Anaphylaxiás
allergiás dermatitis,	reakció, beleértve
angiooedema és	az anaphylaxiás
allergiás oedema	sokkot is

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eozinofil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , A hasmenés, hányás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett Májkárosodás, Sárgaság, transzamináz-szint emelkedett konjugált

bilirubinszint,	bilirubinszint
emelkedett	emelkedés (az
alkalikusfoszfatáz-	ALT egyidejű

A szint , emelkedett emelkedésével A GGT-szint vagy anélkül), Cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus (beleértve Urticaria Stevens-Johnson

a generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori eseteit),	epidermalis
Kiütések,	necrolysis,
Ecchymosis,	DRESS
bőrvérzés és	szindróma

subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

A Végtagfájdalom Haemarthros Izomvérzés A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g / akut
haematuriát és a	veseelégtelenség

menorrhagiát is) ,	, amely
vesekárosodás	hypoperfusio
(beleértve a vér	előidézésére is
kreatinin- és	képes vérzés
karbamidszintjének	miatt alakul ki;
emelkedését)	Antikoagulánso

kkal összefüggő nephropathia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , Rossz közérzet Lokalizált oedema A Perifériás oedema, (beleértve a Csökkent általános gyengeséget is) erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett LDH- A szint , emelkedett A lipázszint , emelkedett A amilázszint ,

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében

(beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabánkezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a Rivaroxaban Viatris készítménnyel kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők A vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint a VTE megelőzése A gyógyszerbiztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II. fázisú és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, újszülöttől 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat biztonságossági adatain alapszik. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxabán és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabánnal kezelt 412 gyermek és serdülő esetében a gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint a felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%-ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A gyógyszermellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél elsősorban enyhe–közepes súlyosságúak voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Felnőtteknél ritka esetekben legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakasz). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok. Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás).

A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni,. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó felnőtteknél és gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó felnőtteknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a rivaroxabánt kapó gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum-dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

szintnél (8 – 16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18 – 30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 mp között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mgmal kezelt betegek esetében 10 és 50 mp között változott. A minimális szintnél (16 – 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 mp között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti‑Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti‑Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabánnak a stroke és a systemás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát. A pivotális, kettős-vak ROCKET AF-vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-cleareance 30 – 49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0 – 3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt. A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is. A rivaroxabán non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri systemás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy systemás embolisatio 188 rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%-os CI, 0,66 – 0,96; non-inferioritási P < 0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett

összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordultak elő (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74 – 1,03; non-inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei a kezelési szándék szerinti elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók. A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0 – 3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43 – 71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49 – 1,12). A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).

4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei

Vizsgált populáció ITT szerinti hatásosság elemzése nem

valvularis eredetű pitvarfibrillációban

szenvedő betegeknél

Terápiás adag Rivaroxaban Warfarin 2,5- Relatív

naponta es INR- hazárd (95%-

egyszer 20 mg értékre os CI) p-

(naponta titrálva érték,

egyszer 15 mg (terápiás szuperioritás

közepes tartomány: teszt

súlyosságú	2,0 – 3,0)
vesekárosodá	Eseményhány
sban	ados
szenvedő	(100 betegév)

betegeknél)

Eseményhány

ados

(100 betegév)

Stroke és nem központi idegrendszeri systemás 269 306 0,88 embolisatio (2,12) (2,42) (0,74 – 1,03) 0,117 Stroke, nem központi idegrendszeri systemás 572 609 0,94 embolisatio és vascularis eredetű halál (4,51) (4,81) (0,84 – 1,05) 0,265 Stroke, nem központi idegrendszeri systemás 659 709 0,93 embolisatio, vascularis eredetű halál és (5,24) (5,65) (0,83 – 1,03) myocardialis infarctus 0,158 Stroke 253 281 0,90 (1,99) (2,22) (0,76 – 1,07) 0,221 Nem központi idegrendszeri systemás embolisatio 20 27 0,74 (0,16) (0,21) (0,42 – 1,32) 0,308 Myocardialis infarctus 130 142 0,91 (1,02) (1,11) (0,72 – 1,16) 0,464 od: naponta egyszer

5. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban

a)

szenvedő betegek

Terápiás adag Naponta egyszer Warfarin 2,5-es INR- Relatív hazárd (95%-

20 mg rivaroxabán értékre titrálva os CI) p-érték

(naponta egyszer	(terápiás tartomány:
15 mg közepes	20 – 3,0)
súlyosságú	Eseményhányados
vesekárosodásban	(100 betegév)

szenvedő betegeknél)

Eseményhányados

(100 betegév)

Súlyos és nem súlyos, 1475 (14,91) 1449 (14,52) 1,03 (0,96 – 1,11) klinikailag jelentős 0,442 vérzéses események Súlyos vérzéses 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90 – 1,20) események 0,576 Vérzés miatt 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31 – 0,79) bekövetkező halál* 0,003 Kritikus szervbe 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53 – 0,91) történő vérzés* 0,007 Intracranialis vérzés* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47 – 0,93) 0,019 Haemoglobinszint 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03 – 1,44) csökkenése* 0,019 2 vagy több egység 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01 – 1,55) vörösvértest- 0,044 koncentrátum vagy teljes vér transzfúziója* Nem súlyos, klinikailag 1185 (11,80) 1151 (11,37) 1,04 (0,96 – 1,13) jelentős vérzéses 0,345 események Összhalálozás 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70 – 1,02) 0,073

biztonsági populáció, kezelés alatt (safety population, on treatment)

névlegesen szignifikáns

A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést. 6785, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű systemás embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2 és HAS-BLED pontszámok a XANTUS során mind 2,0-nek adódtak, szemben a ROCKET-AF átlagosan 3,5-es és 2,8-es CHADS2, illetve HAS-BLED pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1 per 100 betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2 per 100 betegév gyakorisággal, és intracranialis vérzést 0,4 per 100 betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű systemás embolisatiót 0,8 per 100 betegév gyakorisággal jegyeztek fel. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. Kardioverzió előtt álló betegek A rivaroxabán kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, vakosított végpontú tanulmányozó vizsgálatot (X-VERT) végeztek 1504 nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1 – 5napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán csoportban (n = 978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n = 492, RR 0,50, 95%-os CI:

15 – 1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxabán (n = 988) ill. a KVA (n = 499) csoportokban (RR 0,76, 95%-os CI: 0,21 – 2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabán és a KVA kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében. Stentbeültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Két rivaroxabán és egy KVA kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124 nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis betegség miatt stentbeültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy tranziens ischemiás attack szerepelt, kizárásra kerültek. Az 1. csoport 15 mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30 – 49 ml/perc volt) és mellé P2Y12 inhibitort. A 2.csoport 2,5 mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés, például klopidogrel 75 mg [vagy alternatívaként P2Y12 inhibitor] és mellé alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA] 1,6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer rivaroxabán 15 mg (vagy 10 mg azok a betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e értéke 30 – 49 ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA-t. A 3.csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1,6 vagy 12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t. Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben 109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban (HR 0,59; 95%-os CI 0,47 - 0,76; p < 0,001, és HR 0,63, 95%-os CI 0,50 - 0,80; p < 0,001, sorrendben). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett rendre az 1. csoportban, a

csoportban és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxabán kezelési rend esetében a klinikailag jelentős

vérzéses események jelentős csökkenése látszott a KVA kezeléshez képest a stentbeültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A PIONEER AF-PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásossságra vonatkozó adatok beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak. MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Chance), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥ 2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával

folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 – 3,0-ás terápiás tartományba eső PI / INR-értékeket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy VTE miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 – 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásának dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p< (non-inferioritási próba); relatív hazárd: 0,680 [0,443 – 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 – 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 – 1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 3449, tünetekkel járó, akut MVT-ban szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1.731 N = 1.718

Súlyos vagy klinikailag 139 (8,1%) 138 (8,1%) jelentős, nem súlyos vérzés Súlyos vérzéses események 14 (0,8%) 20 (1,2%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680

(0,443 – 1,042), p = 0,076 (szuperioritás) Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749 – 1,684). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,633 – 1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 – 1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).

7. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő

beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2 419 N = 2 413

Tünetekkel járó, visszatérő	50	44
VTE*	(2,1%)	(1,8%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	23	20

(1,0%) (0,8%)

Tünetekkel járó, visszatérő	18	17
MVT	(0,7%)	(0,7%)
Tünetekkel járó PE és MVT	0	2

(< 0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	11	7
nem lehet kizárni a PE-t	(0,5%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag	249	274
jelentős, nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses események	26	52

(1,1%) (2,2%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123

(0,749 – 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági

eredményei

Vizsgált populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4 150 N = 4 131

Tünetekkel járó, visszatérő	86	95
VTE*	(2,1%)	(2,3%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	43	38

(1,0%) (0,9%)

Tünetekkel járó, visszatérő	32	45
MVT	(0,8%)	(1,1%)
Tünetekkel járó PE és MVT	1	2

(< 0,1%) (< 0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	15	13
nem lehet kizárni a PE-t	(0,4%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag	388	412
jelentős, nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses események	40	72

(1,0%) (1,7%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 – 1,186) Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614 – 0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő VTE megelőzésére

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban a)

6 vagy 12 hónap Placebo 6 vagy 12 hónap

időtartam N = 602 N = 594

Tünetekkel járó, visszatérő 8 (1,3%) 42 (7,1%) VTE* Tünetekkel járó, visszatérő PE 2 (0,3%) 13 (2,2%) Tünetekkel járó, visszatérő 5 (0,8%) 31 (5,2%) MVT

Fatális PE/haláleset, amelynél	1	1
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,2%)
Súlyos vérzéses események	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Klinikailag jelentős, nem súlyos	32 (5,4%)	7 (1,2%)

vérzés

Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 – 0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg Rivaroxabannal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéihez.

10. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 3396 beteg folytatta a visszatérő VTE

megelőző kezelését

Terápiás adag Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg Acetilszalicilsav

naponta egyszer naponta egyszer 100 mg naponta

N = 1.107 N = 1 127 egyszer

N = 1 131

Medián kezelési 349 [189 – 362] nap 353 [190 – 362] nap 350 [186 – 362] nap időtartam [interkvartilis tartomány] Tünetekkel járó, 17 (1,5%)* 13 (1,2%)** 50 (4,4%) visszatérő VTE Tünetekkel járó, 6 (0,5%) 6 (0,5%) 19 (1,7%) visszatérő PE Tünetekkel járó, 9 (0,8%) 8 (0,7%) 30 (2,7%) visszatérő MVT Fatális PE/haláleset, 2 (0,2%) 0 (0,0%) 2 (0,2%) amelynél nem lehet kizárni a PE-t Tünetekkel járó, 19 (1,7%) 18 (1,6%) 56 (5,0%) visszatérő VTE, MI, stroke vagy nem központi idegrendszeri embólia Súlyos vérzéses 6 (0,5%) 5 (0,4%) 3 (0,3%) események Klinikailag jelentős, 30 (2,7) 22 (2,0) 20 (1,8) nem súlyos vérzés + ++ Tünetekkel járó, 23 (2,1%) 17 (1,5%) 53 (4,7%) visszatérő VTE vagy súlyos vérzés (nettó klinikai előny) od: naponta egyszer

p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer versus ASA 100 mg naponta egyszer;

volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI: 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI: 0,24 – 1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. Gyermekek és serdülők VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél 6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12 – 18 év közötti, 101 volt 6 – 12 év közötti, 69 volt 2 – 6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú. Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC- VTE, 90/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST, 74/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE, 171/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 85/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája 12 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); 6 és <12 év közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVCVTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban). A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%). A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt még összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidíváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant nonmajor bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelte egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12. táblázat mutatja be. A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig

165-ből 5 betegnél fordultak elő recidíváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban 335ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Esemény Rivaroxaban Összehasonlító

N=335* készítmény N=165*

Recidíváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) 4 5 (1,2%, 95% CI (3,0%, 95% CI 0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%)

Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	5	6
képalkotó eljárás megismételve tünetmentes	(1,5%, 95% CI	(3,6%, 95% CI
állapotromlást mutat	0,6% – 3,4%)	1,6% – 7,6%)
Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	21	19
képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást	(6,3%, 95% CI	(11,5%, 95% CI

4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%) A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat 128 43 (38,2%, 95% CI (26,1%, 95% CI 33,0% – 43,5%) 19,8% – 33,0%)

Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + súlyos 4 7 vérzés (nettó klinikai előny) (1,2%, 95% CI (4,2%, 95% CI 0,4% – 3,0%) 2,0% – 8,4%)

Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia 1 1 (0,3%, 95% CI (0,6%, 95% CI 0,0% – 1,6%) 0,0% – 3,1%)

*FAS = teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek

12. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Rivaroxaban Összehasonlító

N=329* készítmény N=162*

Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges 10 3 biztonságossági kimenetel) (3,0%, 95% CI (1,9%, 95% CI 1,6% – 5,5%) 0,5% – 5,3%) Súlyos vérzés 0 2 (0,0%, 95% CI (1,2%, 95% CI 0,0% – 1,1%) 0,2% – 4,3%) Azonnali kezelést igénylő vérzések 119 (36,2%) 45 (27,8%)

SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált

gyermek, aki legalább 1 adag vizsgálati készítményt kapott A rivaroxabán hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett, magasabb volt a gyermekgyógyászati VTEpopulációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban.

Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0 – 3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében, gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak. A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2 – 4 órával a tabletta bevétele után éri el. A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80 – 100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5 mg, illetve 10 mg dózis mellett. A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek. Gyermekek és serdülők A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták és a szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán

gyermekeknél is gyorsan felszívódik a tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási ráta, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt. A rivaroxabán 15 mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92 – 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok a rivaroxabán plazmafehérje-kötődéséről kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kgos testtömegű embernél 113 liter. Biotranszformáció és elimináció Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 – 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 – 13 óra. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kgos testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2 – 12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5 – < 2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra. Különleges betegcsoportok Nem Felnőtteknél nem volt klinikailag releváns eltérés a férfi és nő betegek farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően. Idősek

Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különféle testtömeg-kategóriák Felnőtteknél a szélsőségesen alacsony (50 kg alatti) vagy szélsőségesen magas (120 kg feletti) testtömeg csak kis mértékben (kevesebb mint 25%-ban) befolyásolta a rivaroxabán plazmakoncentrációját. Nem szükséges az adag módosítása. Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testsúly vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél. Etnikai különbségek Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között. Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a megfelelő általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos felnőtt betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozóan. Vesekárosodás Felnőtteknél a rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5- , 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (a 2 glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ) 1 éves vagy annál idősebb gyermekekre vonatkozóan.

Betegektől származó farmakokinetikai adatok Azoknál a betegeknél, akik az akut MVT kezelésére kapnak napi egyszer 20 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2 – 4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 215 (22 – 535) és 32 (6 – 239) mcg/l-nek adódott. A 13. táblázat foglalja össze a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum), amelyek az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják nagyjából olyan akut VTE-s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.

13. táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l)

adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))

Idő_

intervallumok

o.d. N 12 - N 6 - < 12 év

< 18 év

2,5 – h után 171 241,5 24 229,7 (105 – 484) (91,5 – 777) 20 – 24 h után 151 20,6 24 15,9 (5,69 – 66,5) (3,42 – 45,5)

b.i.d. N 6 - < 12 év N 2 - < 6 év N 0,5 - < 2 év

2,5 – h után 36 145,4 38 171,8 2 n.sz. (46,0 – 343) (70,7 – 438) 10 – 16 h után 33 26,0 37 22,2 3 10,7 (7,99 – 94,9) (0,25 – 127) (n.sz.-n.sz.)

t.i.d. N 2 - < 6 év N Születéstől N 0,5 - < 2 év N Születéstől

< 2 év < 0,5 év

0,5 – 3 h után 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 (108 – 283) (22,9 – 320) (22,9 – 346) (19,2 – 320) 7 – 8 h után 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 (18,7 – 99,7) (10,1 – 36,5) (10,5 – 65,6) (1,03 – 33,6) o.d. = napi egyszer, b.i.d. = napi kétszer, t.i.d. = napi háromszor, n.sz. = nem számították ki A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket 1/2 LLOQval helyettesítettek a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 mikrogramm/l). A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5 – 30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő – PI, aktivált parciális thromboplasztin idő – aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 mp volt, a meredekség pedig 3 – 4 mp/(100 mcg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot – a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és systemás embolisatio megelőzésének javallatában – nem igazolták gyermekeknél és 18 éves felső korhatár mellett serdülőknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatásokat főként a rivaroxabán fokozott farmakodinámiás aktivitására lehetett visszavezetni. Patkányokban klinikailag releváns expozíciós szintek mellett emelkedett IgG- és IgA-szinteket figyeltek meg a plazmában. Patkányoknál nem észleltek a hímek vagy nőstények fertilitására gyakorolt hatásokat. Állatkísérletek a rivaroxabán hatásmechanizmusával összefüggő reproduktív toxicitást mutattak (pl. vérzéses szövődményeket). Klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett embrionális és magzati toxicitást (az embrió beágyazódás utáni elvesztését, lassult/előrehaladott csontosodási folyamatot, számos halvány foltot a májon), valamint az általános fejlődési rendellenességek és a placentát érintő elváltozások nagyobb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Patkányokon végzett pre- és postnatalis vizsgálatokban az anyaállatra toxikus dózis mellett az utódok csökkent vitalitását figyelték meg. A rivaroxabánt vizsgálták fiatal patkányoknál a születés utáni 4. napon megkezdett, 3 hónapig terjedő kezelés során, amelyben periinsularis bevérzés nem dózisfüggő növekedését mutatták ki. Nem tapasztaltak célszervre specifikus toxicitásra utaló bizonyítékot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rivaroxaban Viatris Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Nátrium-laurilszulfát Magnézium-sztearát Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Talkum Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Rivaroxaban Viatris

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Felbontás után: 180 nap. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 2 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Rivaroxaban Viatris 14, 28, 30, 42, 98 vagy 100 filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás 14 × 1, 28 x 1, 30 × 1, 42 × 1, 50 × 1, 98 × 1 vagy 100 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozokban. 30, 98, 100 vagy 250 filmtablettát tartalmazó, fehér HDPE tartályok fehér átlátszatlan PP csavaros kupakkal, indukciós zárású alumínium alátéttel. Rivaroxaban Viatris Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Porrá tört tabletta A Rivaroxaban Viatris tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Használat után a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, mert ez csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os vagy 20 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálás szükséges.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1588/026 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 14 filmtabletta EU/1/21/1588/027 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 28 filmtabletta EU/1/21/1588/028 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 30 filmtabletta EU/1/21/1588/029 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 42 filmtabletta EU/1/21/1588/030 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 98 filmtabletta EU/1/21/1588/031 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 100 filmtabletta EU/1/21/1588/032 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 14 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/033 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/034 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/035 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 42 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/036 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 50 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/037 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 98 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/038 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 100 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/039 tartály (HDPE) 98 filmtabletta EU/1/21/1588/040 tartály (HDPE) 100 filmtabletta

EU/1/21/1588/059 tartály (HDPE) 30 filmtabletta EU/1/21/1588/063 tartály (HDPE) 250 filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivaroxaban Viatris 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg rivaroxabán filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 38,48 mg laktóz (monohidrát formában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Vörösesbarna színű, kerek, mindkét oldalán domború, fazettált szélű filmtabletta (7,0 mm átmérőjű), a tabletta egyik oldalán „RX” felirattal, a másik oldalán „4” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több rizikófaktor áll fenn, mint például pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ≥ 75 év, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.) Gyermekek és serdülők Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése 50 kg feletti testtömegű gyermekeknél és (18 évesnél fiatalabb) serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Időtartam Adagolási rend Teljes napi adag

Recidíváló MVT és PE 1 – 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

30 és 50 kg közötti testtömeg esetén:

15 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis.

30 kg alatti testtömegű betegekre vonatkozóan kérjük, olvassa el a rivaroxabán megfelelőbb

formáinak alkalmazási előírását.

A stroke és a systemás embolisatio megelőzése:

a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Rivaroxaban Viatris-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 3,0.

Az MVT, PE kezelése, valamint az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél és a VTE

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Felnőttek: A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott klinikai adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Rivaroxaban Viatris készítményt az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15 - 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik:

nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és systemás

embolisatio megelőzésére az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a visszatérő MVT valamint PE megelőzésére: a betegeket

Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris filtrációs ráta

Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomeruláris

2 filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ): A Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt, ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A Rivaroxaban Viatris ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozóan. Idősek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testtömeg Nem szükséges az adag módosítása felnőtteknél (lásd 5.2 pont) Gyermekgyógyászati betegeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg. Nem Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Kardioverzió előtt álló betegek A Rivaroxaban Viatris-kezelés elkezdhető vagy folytatható kardioverziót igénylő betegek esetében is. A Rivaroxaban Viatris-terápiát a transesophagealis echocardiográfia (TEE) irányítású kardioverzióhoz antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4 órával a kardioverzió előtt kell elkezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pont). A

kardioverzió elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a Rivaroxaban Viatris filmtablettát a felírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről és időtartamáról a kardioverzión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni. Stentbeültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12 hónapig alkalmazott, 15 mg Rivaroxaban Viatris napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg Rivaroxaban Viatris a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin-clearence 30 - 49 ml/perc]) P2Y12-inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak, és stentbeültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében még nem igazolták stroke és systemás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott. Az alkalmazás módja Felnőttek A Rivaroxaban Viatris szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezéssel kell bevenni (lásd 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Viatris tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Rivaroxaban Viatris 15 mg vagy 20 mg filmtabletta beadása után azonnal enteralis táplálásnak kell követnie (lásd 5.2 pont). A porrá tört Rivaroxaban Viatris tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont). 50 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Viatris szájon át történő alkalmazásra való. A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát és étkezés közben vegye azt be (lásd 5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni. Ha a beteg az adag bevétele után azonnal kiköpi az adagot, vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor új adagot kell alkalmazni. Azonban ha a beteg több mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra bevenni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni. Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes adagjának egy részét alkalmazzák. Porrá tört tabletta Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a teljes tablettát, belsőleges szuszpenzióhoz alkalmas egyéb gyógyszerformákat kell alkalmazni, például granulátumot. Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os vagy egy 20 m-gos tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható. A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin derivátumok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child- Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyermekek és serdülők Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán kezelés megkezdése és folytatása alatt. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Viatris készítményt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Rivaroxaban Viatris elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont). A Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 gyermekeknél és serdülőknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a Pglikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik egyidejűleg a CYP3A4‑et és a P‑gp‑t is egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

Daganatos betegek A malignus betegségben szenvedő betegeknél egyaránt magasabb a vérzés és a trombózis kockázata is. Az antitrombotikus kezelésből származó egyéni haszon és az aktív daganatos betegségben szenvedő betegek vérzéses kockázatát a daganat lokalizációjának, az antineoplasztikus kezelésnek és a betegség stádiumának függvényében kell mérlegelni. A gasztrointesztinális és az urogenitális rendszer daganatai esetén magasabb a rivaroxabán kezelés alatti vérzés kockázata. A rivaroxabán használata kontraindikált azon malignus betegségben szenvedő betegek esetén, akiknél magas a vérzés kockázata (lásd: 4.3 pont). Műbillentyűvel élő betegek A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására,

hogy a Rivaroxaban Viatris megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Rivaroxaban Viatris-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin antagonista kezeléshez képest. Stentbeültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stentbeültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nemvalvuláris eredetű pitvarfibrullációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok az olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/transiens ischaemiás attack szerepel. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges. A Rivaroxaban Viatris nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 20 mg használatával kapcsolatban. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében, és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a Rivaroxaban Viatris-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben hagyja abba a rivaroxabán alkalmazását, és fontolja meg rövid hatású parenterális véralvadásgátló beadását.

Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Viatris 20 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Rivaroxaban Viatris szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Viatris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.) Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-k / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A K-vitamin antagonista (KVA) warfarinról (INR: 2,0 – 3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 – 3,0) való átálláskor az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt /INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban.

A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktorokkal történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőttekkel és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Teljes napi adag A kezelés maximális

száma* időtartama

VTE megelőzése elektív csípő- 6097 10 mg 39 nap vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél VTE megelőzése akut 3997 10 mg 39 nap belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél MVT, PE kezelése és a 6790 1 – 21. nap A 21 hónap recidíva megelőzése 22. naptól 30 mg: Legalább 6 hónap elteltével 20 mg: 10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE 329 A testtömeghez 12 hónap

kiújulásának megelőzése érett	igazított dózis,
újszülötteknél és 18 évesnél	amelynek célja olyan
fiatalabb gyermekeknél,	expozíciót elérni,
hagyományos véralvadásgátló	mely hasonló az
kezelés megkezdését követően	MVT miatt napi

egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez A stroke és a systemás 7750 20 mg 41 hónap embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 10 mg 31 hónap megelőzése akut coronaria ASA-val vagy ASAszindrómát (ACS) követően val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val együtt 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben vagy 10 mg szenvedő betegeknél önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val együtt 42 hónap alkalmazva ∗ Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabant kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5 %), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8 %) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 22	100 betegévenként
akut coronaria szindrómát (ACS) követően	1,4
Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 6,7	100 betegévenként
CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél	0,15**

# 100 betegévenként 8,38 100 betegévenként # 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják,

jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél a rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás* során jelentett, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a	Thrombocytosis
megfelelő	(beleértve a
laboratóriumi	vérlemezkeszám

A paraméterekkel) emelkedését is) , thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció, Anaphylaxiás allergiás reakció, beleértve dermatitis,

angiooedema és az anaphylaxiás allergiás oedema sokkot is

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eozinofil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , A hasmenés, hányás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett Májkárosodás, Sárgaság, transzamináz-szint emelkedett konjugált

bilirubinszint,	bilirubinszint
emelkedett	emelkedés (az
alkalikusfoszfatáz-	ALT egyidejű

A szint , emelkedett emelkedésével A GGT-szint vagy anélkül), Cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus (beleértve Urticaria Stevens-Johnson

a generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori eseteit),	epidermalis
Kiütések,	necrolysis,
Ecchymosis,	DRESS
bőrvérzés és	szindróma

subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

A Végtagfájdalom Haemarthros Izomvérzés A vérzés következtében

kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g / akut
haematuriát és a	veseelégtelensé

menorrhagiát is) ,	g, amely
vesekárosodás	hypoperfusio
(beleértve a vér	előidézésére is
kreatinin-	képes vérzés
és	miatt alakul ki;
karbamidszintjéne	Antikoagulánso
k emelkedését)	kkal összefüggő

nephropathia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , Rossz közérzet Lokalizált A Perifériás oedema, (beleértve a oedema Csökkent általános gyengeséget is) erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett LDH- A szint , emelkedett A lipázszint , emelkedett A amilázszint ,

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Orvosi Vascularis beavatkozást pseudoaneurysm C követő vérzés a (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, A sebváladékozás A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében

kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabánkezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a Rivaroxaban Viatris készítménnyel kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők A vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint a VTE megelőzése A gyógyszerbiztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II. fázisú és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, újszülöttől 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat biztonságossági adatain alapszik. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxabán és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabánnal kezelt 412 gyermek és serdülő esetében a gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint a felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%-ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A gyógyszermellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél elsősorban enyhe–közepes súlyosságúak voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Felnőtteknél ritka esetekben legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakasz). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok. Rendelkezésre áll egy specifikus, hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás). A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.

Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni,. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, az Xa-faktor inhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó felnőtteknél és gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó felnőtteknél és gyermekeknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum-dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mgmal kezelt betegek esetében 10 és 50 mp között változott. A minimális szintnél (16 – 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 mp között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti‑Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti‑Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabánnak a stroke és a systemás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát. A pivotális, kettős-vak ROCKET AF-vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-cleareance 30 – 49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0 – 3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt. A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is. A rivaroxabán non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri systemás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy systemás embolisatio 188 rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%-os CI, 0,66 – 0,96; non-inferioritási P < 0,001). A kezelési szándék szerint (intention to treat, ITT) elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) fordultak elő (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74 – 1,03; non-inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok

eredményei a kezelési szándék szerinti elemzés szerinti hierarchia sorrendjében a 4. táblázatban találhatók. A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0 – 3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43 – 71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49 – 1,12). A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).

4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei

Vizsgált populáció ITT szerinti hatásosság elemzése nem

valvularis eredetű pitvarfibrillációban

szenvedő betegeknél

Terápiás adag Rivaroxaban Warfarin 2,5- Relatív

naponta es INR- hazárd (95%-

egyszer 20 mg értékre os CI) p-

(naponta titrálva érték,

egyszer 15 mg (terápiás szuperioritás

közepes tartomány: teszt

súlyosságú	2,0 – 3,0)
vesekárosodá	Eseményhány
sban	ados
szenvedő	(100 betegév)

betegeknél)

Eseményhány

ados

(100 betegév)

5. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban

a)

szenvedő betegek

Terápiás adag Naponta egyszer Warfarin 2,5-es INR- Relatív hazárd (95%-

20 mg rivaroxabán értékre titrálva os CI) p-érték

(naponta egyszer

15 mg közepes	(terápiás tartomány:
súlyosságú	2,0 – 3,0)
vesekárosodásban	Eseményhányados
szenvedő betegeknél)	(100 betegév)

Eseményhányados

(100 betegév)

biztonsági populáció, kezelés alatt (safety population, on treatment)

névlegesen szignifikáns

od: naponta egyszer A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést. 6785, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű systemás embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2 és HAS-BLED pontszámok a XANTUS során mind 2,0-nek adódtak, szemben a ROCKET-AF átlagosan 3,5-es és 2,8-es CHADS2, illetve HAS-BLED pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1 per 100 betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2 per 100 betegév gyakorisággal, és intracranialis vérzést 0,4 per 100 betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű systemás embolisatiót 0,8 per 100 betegév gyakorisággal jegyeztek fel. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. Kardioverzió előtt álló betegek A rivaroxabán kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, vakosított végpontú tanulmányozó vizsgálatot (X-VERT) végeztek 1504 nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett beteg (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) bevonásával. A TEE irányított (1 – 5napig előkezelt) vagy a hagyományos kardioverzió (legalább három hétig előkezelt) stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatékonysági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halál) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán csoportban (n = 978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n = 492, RR 0,50, 95%-os CI: 15 – 1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxabán (n = 988) ill. a KVA (n = 499) csoportokban

(RR 0,76, 95%-os CI: 0,21 – 2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatékonyságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabán és a KVA kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében. Stentbeültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Két rivaroxabán és egy KVA kezelési rend biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124 nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis betegség miatt stentbeültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12 hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy tranziens ischemiás attack szerepelt, kizárásra kerültek. Az 1. csoport 15 mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10 mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30 – 49 ml/perc volt) és mellé P2Y12 inhibitort. A 2.csoport 2,5 mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés, például klopidogrel 75 mg [vagy alternatívaként P2Y12 inhibitor] és mellé alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA] 1, 6 vagy 12 hónapig, majd naponta egyszer rivaroxabán 15 mg (vagy 10 mg azok a betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e értéke 30 – 49 ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA-t. A 3.csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1,6 vagy 12 hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t. Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben 109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban (HR 0,59; 95%-os CI 0,47 - 0,76; p < 0,001, és HR 0,63, 95%-os CI 0,50 - 0,80; p < 0,001, sorrendben). A másodlagos végpont (CV halál, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett rendre az 1. csoportban, a

csoportban és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxabán kezelési rend esetében a klinikailag jelentős

Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy VTE miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 – 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásának dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p< (non-inferioritási próba); relatív hazárd: 0,680 [0,443 – 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 – 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 – 1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 3449, tünetekkel járó, akut MVT-ban szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1 731 N = 1 718

Tünetekkel járó, visszatérő 36 (2,1%) 51 (3,0%) VTE* Tünetekkel járó, visszatérő PE 20 (1,2%) 18 (1,0%) Tünetekkel járó, visszatérő 14 (0,8%) 28 (1,6%) MVT Tünetekkel járó PE és MVT 1 0 (0,1%) Fatális PE/haláleset, amelynél 4 (0,2%) 6 (0,3%) nem lehet kizárni a PE-t Súlyos vagy klinikailag 139 (8,1%) 138 (8,1%) jelentős, nem súlyos vérzés

Súlyos vérzéses események 14 (0,8%) 20 (1,2%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680

7. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő

beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2 419 N = 2 413

Tünetekkel járó, visszatérő	50	44
VTE*	(2,1%)	(1,8%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	23	20

(1,0%) (0,8%)

Tünetekkel járó, visszatérő	18	17
MVT	(0,7%)	(0,7%)
Tünetekkel járó PE és MVT	0	2

(< 0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	11	7
nem lehet kizárni a PE-t	(0,5%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag	249	274
jelentős, nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses események	26	52

(1,1%) (2,2%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123

(0,749 – 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4 150 N = 4 131

Tünetekkel járó, visszatérő	86	95
VTE*	(2,1%)	(2,3%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	43	38

(1,0%) (0,9%)

Tünetekkel járó, visszatérő	32	45
MVT	(0,8%)	(1,1%)
Tünetekkel járó PE és MVT	1	2

(< 0,1%) (< 0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	15	13
nem lehet kizárni a PE-t	(0,4%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag	388	412
jelentős, nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses események	40	72

(1,0%) (1,7%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 – 1,186) Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614 – 0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

9. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő VTE megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban 6 vagy Placebo 6 vagy 12 hónap

időtartam 12 hónap N = 594

N = 602

Tünetekkel járó, visszatérő 8 (1,3%) 42 (7,1%) VTE* Tünetekkel járó, visszatérő PE 2 (0,3%) 13 (2,2%) Tünetekkel járó, visszatérő 5 (0,8%) 31 (5,2%) MVT

Fatális PE/haláleset, amelynél	1	1
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,2%)
Súlyos vérzéses események	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Klinikailag jelentős, nem súlyos	32 (5,4%)	7 (1,2%)

vérzés

Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 – 0,393)

10. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 3396 beteg folytatta a visszatérő VTE

megelőző kezelését

Terápiás adag Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg Acetilszalicilsav

naponta egyszer naponta egyszer 100 mg naponta

N = 1 107 N = 1 127 egyszer

N = 1 131

p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer versus ASA 100 mg naponta egyszer;

vérzés, a recidíváló MVT és az összmortalitás a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI: 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI: 0,24 – 1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. Gyermekek és serdülők VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél 6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont). Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12 – 18 év közötti, 101 volt 6 – 12 év közötti, 69 volt 2 – 6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú. Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC- VTE, 90/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST, 74/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE, 171/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 85/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája 12 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); 6 és <12 év közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVCVTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban). A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%). A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt még összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidíváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant nonmajor bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelte egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12. táblázat mutatja be.

A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 5 betegnél fordultak elő recidíváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban 335ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Esemény Rivaroxaban Összehasonlító

N=335* készítmény N=165*

Recidíváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel) 4 5 (1,2%, 95% CI (3,0%, 95% CI 0,4% – 3,0%) 1,2% – 6,6%)

Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	5	6
képalkotó eljárás megismételve tünetmentes	(1,5%, 95% CI	(3,6%, 95% CI
állapotromlást mutat	0,6% – 3,4%)	1,6% – 7,6%)
Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a	21	19
képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást	(6,3%, 95% CI	(11,5%, 95% CI

4,0% – 9,2%) 7,3% – 17,4%) A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat 128 43 (38,2%, 95% CI (26,1%, 95% CI 33,0% – 43,5%) 19,8% – 33,0%)

Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + súlyos 4 7 vérzés (nettó klinikai előny) (1,2%, 95% CI (4,2%, 95% CI 0,4% – 3,0%) 2,0% – 8,4%)

Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia 1 1 (0,3%, 95% CI (0,6%, 95% CI 0,0% – 1,6%) 0,0% – 3,1%)

*FAS = teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek

12. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Rivaroxaban Összehasonlító

N=329* készítmény N=162*

SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél is gyorsan felszívódik a tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási ráta, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt. A rivaroxabán 20 mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92 – 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok a rivaroxabán plazmafehérje-kötődéséről kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kgos testtömegű embernél 113 liter. Biotranszformáció és elimináció Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 – 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 – 13 óra. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kgos testtömegű embernél 8 liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2 – 12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5 – < 2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra. Különleges betegcsoportok Nem Felnőtteknél nem volt klinikailag releváns eltérés a férfi és nő betegek farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően.

Idősek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különféle testtömeg-kategóriák Felnőtteknél a szélsőségesen alacsony (50 kg alatti) vagy szélsőségesen magas (120 kg feletti) testtömeg csak kis mértékben (kevesebb mint 25%-ban) befolyásolta a rivaroxabán plazmakoncentrációját. Nem szükséges az adag módosítása. Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testtömeg vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél. Etnikai különbségek Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között. Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a megfelelő általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos felnőtt betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozóan. Vesekárosodás Felnőtteknél a rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5- , 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (a 2 glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m ) 1 éves vagy annál idősebb gyermekekre vonatkozóan.

13. táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l)

adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum)

Idő_

intervallumok

o.d. N 12 - N 6 - < 12 év

< 18 év

2,5 – h után 171 241,5 24 229,7 (105 – 484) (91,5 – 777) 20 – 24 h után 151 20,6 24 15,9 (5,69 – 66,5) (3,42 – 45,5)

b.i.d. N 6 - < 12 év N 2 - < 6 év N 0,5 - < 2 év

2,5 – h után 36 145,4 38 171,8 2 n.sz. (46,0 – 343) (70,7 – 438) 10 – 16 h után 33 26,0 37 22,2 3 10,7 (7,99 – 94,9) (0,25 – 127) (n.sz.-n.sz.)

t.i.d. N 2 - < 6 év N Születéstől N 0,5 - < 2 év N Születéstől

< 2 év < 0,5 év

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Nátrium-laurilszulfát Magnézium-sztearát Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Talkum Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Felbontás után: 180 nap. Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 2 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14, 28, 30, 98 vagy 100 filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 90 × 1, 98 × 1 vagy 100 × 1 vagy naptáras buborékcsomagolásban 14, 28 vagy 98 filmtablettát tartalmazó dobozokban. 30, 98, 100 vagy 250 filmtablettát tartalmazó, fehér HDPE tartályok fehér átlátszatlan PP csavaros kupakkal, indukciós zárású alumínium alátéttel. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Porrá tört tabletta A Rivaroxaban Viatris tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Használat után a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, mert ez csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os vagy 20 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálás szükséges.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1588/041 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 14 filmtabletta EU/1/21/1588/042 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 28 filmtabletta EU/1/21/1588/043 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 30 filmtabletta EU/1/21/1588/044 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 98 filmtabletta EU/1/21/1588/045 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 100 filmtabletta EU/1/21/1588/046 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 14 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/047 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/048 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/049 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 50 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/050 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 90 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/051 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 98 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/052 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 100 x 1 filmtabletta (adagonként perforált) EU/1/21/1588/053 tartály (HDPE) 98 filmtabletta EU/1/21/1588/054 tartály (HDPE) 100 filmtabletta EU/1/21/1588/060 tartály (HDPE) 30 filmtabletta

EU/1/21/1588/064 tartály (HDPE) 250 filmtabletta EU/1/21/1588/056 naptár buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 14 filmtabletta EU/1/21/1588/057 naptár buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 28 filmtabletta EU/1/21/1588/058 naptár buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) 98 filmtabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Kezelést Elindító Kezdőcsomag

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivaroxaban Viatris 15 mg filmtabletta Rivaroxaban Viatris 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden 15 mg-os filmtabletta 15 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként. Minden 20 mg-os filmtabletta 20 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag Minden 15 mg-os filmtabletta 28,86 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. Minden 20 mg-os filmtabletta 38,48 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formában) filmtablettánként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Rózsaszín-téglavörös színű, kerek, mindkét oldalán domború, fazettált szélű filmtabletta (6,4 mm átmérőjű), a tabletta egyik oldalán „RX” felirattal, a másik oldalán „3” jelzéssel. Vörösesbarna színű, kerek, mindkét oldalán domború, fazettált szélű filmtabletta (7,0 mm átmérőjű), a tabletta egyik oldalán „RX” felirattal, a másik oldalán „4” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A hemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel.

Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Rivaroxaban Viatris alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Rivaroxaban Viatris alkalmazása megfontolandó. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont).

Időtartam Adagolási rend Teljes napi adag

Recidíváló MVT és PE 1 – 21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg megelőzése és kezelése A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg

napot követően napi kétszer 15 mg-ról napi egyszeri 20 mg-ra térnek át (lásd 6.5 pont).

Közepes vagy súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknek, akiknél a 22. napot követően naponta egyszer 15 mg mellett döntöttek, egyéb, csak a 15 mg-os filmtablettát tartalmazó kiszerelések is elérhetőek (lásd alább az adagolási utasításokat a „Különleges betegcsoportok” részben). Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1 – 21. nap) alatt kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Viatris készítményt, mivel így biztosíthatja a 30 mg Rivaroxaban Viatris/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Rivaroxaban Viatris készítményt, majd másnap folytassa tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad kétszeres adagot bevenni ugyanazon a napon a kimaradt adag pótlására. Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Rivaroxaban Viatris készítményre Az MVT-vel, PE-vel és az ismétlődés megelőzésére kezelt betegeknél a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a rivaroxabán-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 2,5. A KVA-ról Rivaroxaban Viatris készítményre történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Rivaroxaban Viatris bevétele után. Az INR nem alkalmas a Rivaroxaban Viatris antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás Rivaroxaban Viatris készítményről K-vitamin-antagonistára (KVA) A Rivaroxaban Viatris készítményről KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Rivaroxaban Viatris hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Rivaroxaban Viatris készítményről KVA-ra átálló betegeknél a Rivaroxaban Viatris készítményt és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti adagját kell alkalmazni, majd ezután az INR-nek megfelelően kell beállítani a KVA adagját. Amíg a beteg a Rivaroxaban Viatris készítményt és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Rivaroxaban Viatris bevételétől számított 24 órán belül elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Rivaroxaban Viatris bevétele előtt kell megtenni. Ha a beteg abbahagyta a(z) Rivaroxaban szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont).

MVT kezelésére, PE kezelésére és a visszatérő MVT valamint PE megelőzésére: a betegeket

naponta kétszer 15 mg-gal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszer 20 mg-ról napi egyszer 15 mg-ra való csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges. Nem szükséges az adag módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Rivaroxaban Viatris ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Idősek Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Testtömeg Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Nem Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Viatris-kezelést elindító kezdőcsomag nem használható 0 - 18 év közötti gyermekeknél, ugyanis kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték, és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére. Az alkalmazás módja A Rivaroxaban Viatris szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezéssel kell bevenni (lásd 5.2 pont).

Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Rivaroxaban Viatris tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Rivaroxaban Viatris 15 mg vagy 20 mg filmtabletta beadása után azonnal enteralis táplálásnak kell követnie (lásd 5.2 pont). A porrá tört Rivaroxaban Viatris tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparin (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin derivátumok (fondaparinux stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha antikoaguláns terápia-váltás történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child- Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedhet (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Rivaroxaban Viatris készítményt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Rivaroxaban Viatris elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Rivaroxaban Viatris alkalmazása nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a Pglikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet (lásd 4.5 pont). Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav (ASA) és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotoninnoradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). Egyéb vérzéses kockázati faktorok Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:

•	veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
•	nem kontrollált súlyos artériás hypertonia
•	egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk

kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)

vascularis retinopathia
bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés

Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin antagonista kezeléshez képest. Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges. A Rivaroxaban Viatris nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Rivaroxaban Viatris biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy punkció Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális haszon és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán alkalmazásával kapcsolatban. A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében. Az epidurális katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punkció esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Rivaroxaban Viatris 15 mg/20 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Rivaroxaban Viatris szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor növekedésével növekedhet a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát/a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai

szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Rivaroxaban Viatris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

NSAID-k / thrombocytaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxen együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a Pszelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptor szintekkel. Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban. Warfarin A K-vitamin antagonista (KVA) warfarinról (INR: 2,0 – 3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0 – 3,0) való átálláskor az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt /INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxaban farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktor aktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4 induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4 induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktorokkal történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolammal (CYP3A4 szubsztrát), digoxinnal (P-gp szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a

felnőttekkel és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Betegek Teljes napi adag A kezelés maximális

száma* időtartama

pulmonalis embolia (PE)	22. naptól 30 mg:
kezelése és a recidíva	Legalább 6 hónap
megelőzése	elteltével 20 mg:

10 mg vagy 20 mg VTE kezelése és a VTE 329 A testtömeghez 12 hónap

kiújulásának megelőzése érett	igazított dózis,
újszülötteknél és 18 évesnél	amelynek célja olyan
fiatalabb gyermekeknél,	expozíciót elérni,

hagyományos véralvadásgátló mely hasonló az kezelés megkezdését követően MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez A stroke és a systemás 7750 20 mg 41 hónap embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Atherothromboticus események 10 225 5 mg, illetve 10 mg 31 hónap megelőzése akut coronaria ASA-val vagy ASAszindrómát (ACS) követően val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva Atherothromboticus események 18 244 5 mg ASA-val együtt 47 hónap megelőzése CAD/PAD-ben vagy 10 mg szenvedő betegeknél önmagában alkalmazva 3256** 5 mg ASA-val együtt 42 hónap alkalmazva ∗ Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek **A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat Rivaroxabant kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5 %), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8 %) tartoztak.

2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a

gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat Bármilyen vérzés Anaemia

Atherothromboticus események megelőzése 100 betegévenként 6,7 100 betegévenként CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 0,15** # 100 betegévenként 8,38 100 betegévenként # 0,74***

A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják,

jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak # A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél a rivaroxabánnal kapcsolatosan jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követő

alkalmazás* során jelentett, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati

betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia (a	Thrombocytosis
megfelelő	(beleértve a
laboratóriumi	vérlemezkeszám

A paraméterekkel) emelkedését is) , thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Allergiás reakció,	Anaphylaxiás
allergiás dermatitis,	reakció, beleértve
angiooedema és	az anaphylaxiás
allergiás oedema	sokkot is

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Tachycardia

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio, haematoma

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Orrvérzés, Eozinofil haemoptoe pneumonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Fogínyvérzés, Szájszárazság gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, A székrekedés , A hasmenés, hányás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Emelkedett Májkárosodás, Sárgaság, transzamináz-szint emelkedett konjugált

bilirubinszint,	bilirubinszint
emelkedett	emelkedés (az
alkalikusfoszfatáz-	ALT egyidejű

A szint , emelkedett emelkedésével A GGT-szint vagy anélkül), Cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Pruritus (beleértve Urticaria Stevens-Johnson

a generalizált	szindróma
pruritus nem	/toxicus
gyakori eseteit),	epidermalis
Kiütések,	necrolysis,
Ecchymosis,	DRESS
bőrvérzés és	szindróma

subcutan vérzés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

A Végtagfájdalom Haemarthros Izomvérzés A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Húgyúti vérzés	Veseelégtelensé
(beleértve a	g / akut
haematuriát és a	veseelégtelenség

menorrhagiát is) ,	, amely
vesekárosodás	hypoperfusio
(beleértve a vér	előidézésére is
kreatinin- és	képes vérzés
karbamidszintjének	miatt alakul ki;
emelkedését)	Antikoagulánso

kkal összefüggő nephropathia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

A Láz , Rossz közérzet Lokalizált A Perifériás oedema, (beleértve a oedema Csökkent általános gyengeséget is) erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett LDH- A szint , emelkedett A lipázszint , emelkedett A amilázszint ,

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében

előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és nem azonosítottak új gyógyszermellékhatást nem azonosítottak. Kiválasztott mellékhatások leírása Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a Rivaroxaban Viatris alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabánkezelés során, mint a KVA kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés esetén (lásd 4.4 pont „Vérzés kockázata”). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a Rivaroxaban Viatris készítménnyel kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01

Hatásmechanizmus A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, amely orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány INR csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 mp között változott. A minimális szintnél (8 – 16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 mp között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18 – 30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 mp között változott. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1 – 4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mgmal kezelt betegek esetében 10 és 50 mp között változott. A minimális szintnél (16 – 36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 mp között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 mp között változott. Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplexkoncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50 IU/kg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplexkoncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság MVT, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12 800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Chance), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21 hónap volt. Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt.

Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12 hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15 mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20 mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer. Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5 napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥ 2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 – 3,0-ás terápiás tartományba eső PI / INR-értékeket. Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidíváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban részt vevő orvos klinikai megítélése alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12 hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy VTE miatti, 6 vagy 12 hónapos kezelést. A napi egyszeri 20 mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze. Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidíváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidíváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálaták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 – 12 hónapos antikoaguláns kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásának dátumától függően legfeljebb 12 hónap volt (medián: 351 nap). A naponta egyszer adott 20 mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10 mg rivaroxabánt 100 mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával hasonlították össze. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidíváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 4. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p < 0,0001 [noninferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443 – 1,042], p = 0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47 – 0,95], névleges p-érték: p = 0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35 – 1,35). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

4. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 3449, tünetekkel járó, akut MVT-ban szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 1 731 N = 1 718

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680

(0,443 – 1,042), p = 0,076 (szuperioritás) Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 5. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p = 0,0026 (noninferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749 – 1,684). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,633 – 1,139), névleges p-érték p = 0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215 nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12 hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0 – 3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós P = 0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277 – 1,484). Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308 – 0,789).

5. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 4832 tünetekkel járó, akut pulmonalis emboliában szenvedő

beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 2 419 N = 2 413

Tünetekkel járó, visszatérő	50	44
VTE*	(2,1%)	(1,8%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	23	20

(1,0%) (0,8%)

Tünetekkel járó, visszatérő	18	17
MVT	(0,7%)	(0,7%)
Tünetekkel járó PE és MVT	0	2

(< 0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	11	7
nem lehet kizárni a PE-t	(0,5%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag	249	274
jelentős, nem súlyos vérzés	(10,3%)	(11,4%)
Súlyos vérzéses események	26	52

(1,1%) (2,2%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123

(0,749 – 1,684) Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és

biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 8281 tünetekkel járó, akut mélyvénás trombózisban vagy

pulmonalis emboliában szenvedő beteg

a) b)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban Enoxaparin/VKA

időtartam 3, 6 vagy 12 hónap 3, 6 vagy 12 hónap

N = 4 150 N = 4 131

Tünetekkel járó, visszatérő	86	95
VTE*	(2,1%)	(2,3%)
Tünetekkel járó, visszatérő PE	43	38

(1,0%) (0,9%)

Tünetekkel járó, visszatérő	32	45
MVT	(0,8%)	(1,1%)
Tünetekkel járó PE és MVT	1	2

(< 0,1%) (< 0,1%)

Fatális PE/haláleset, amelynél	15	13
nem lehet kizárni a PE-t	(0,4%)	(0,3%)
Súlyos vagy klinikailag	388	412
jelentős, nem súlyos vérzés	(9,4%)	(10,0%)
Súlyos vérzéses események	40	72

(1,0%) (1,7%)

Naponta kétszer 15 mg rivaroxabán 3 hétig, utána naponta egyszer 20 mg
Legalább 5 napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

p < 0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd:

0,886 (0,661 – 1,186) Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ((95%os CI: 0,614 – 0,967), névleges p-érték p = 0,0244). Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 7. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

7. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő VTE megelőzésére

a)

Terápiás adag és kezelési Rivaroxaban 6 vagy Placebo 6 vagy 12 hónap

időtartam 12 hónap N = 594

N = 602

Tünetekkel járó, visszatérő 8 (1,3%) 42 (7,1%) VTE* Tünetekkel járó, visszatérő PE 2 (0,3%) 13 (2,2%) Tünetekkel járó, visszatérő 5 (0,8%) 31 (5,2%) MVT

Fatális PE/haláleset, amelynél	1	1
nem lehet kizárni a PE-t	(0,2%)	(0,2%)
Súlyos vérzéses események	4 (0,7%)	0 (0,0%)
Klinikailag jelentős, nem súlyos	32 (5,4%)	7 (1,2%)

vérzés

Naponta egyszer 20 mg rivaroxabán

p < 0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087 – 0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 8. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20 mg és 10 mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100 mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20 mg, illetve 10 mg Rivaroxabannal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100 mg acetilszalicilsavval kezeltekéihez.

8. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

Vizsgált populáció 3396 beteg folytatta a visszatérő VTE

megelőző kezelését

Terápiás adag Rivaroxaban 20 mg Rivaroxaban 10 mg Acetilszalicilsav

naponta egyszer naponta egyszer 100 mg naponta

N = 1 107 N = 1 127 egyszer

N = 1 131

+ ++ Tünetekkel járó, 23 (2,1%) 17 (1,5%) 53 (4,7%) visszatérő VTE vagy súlyos vérzés (nettó klinikai előny) od: naponta egyszer

p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20 mg naponta egyszer versus ASA 100 mg naponta egyszer;

HR = 0,34 (0,20 – 0,59) ** p < 0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 10 mg naponta egyszer versus ASA 100 mg naponta egyszer; HR = 0,26 (0,14 – 0,47) + rivaroxabán 20 mg naponta egyszer versus Acetilszalicilsav 100 mg naponta egyszer; HR = 0,44 (0,27 - 0,71), p=0,0009 (névleges érték) ++ 10 mg rivaroxabán naponta egyszer versus acetilszalicilsav 100 mg naponta egyszer; HR = 0,32 (0,18 – 0,55), p < 0,0001 (névleges érték) A III. fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidíváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összmortalitás a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a beszűkült vesefunkcióban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasolítása a jelentős vérzés, a recidíváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI: 0,40 – 1,50), 0,91-nak (95%-os CI: 0,54 – 1,54) és 0,51-nak (95%-os CI: 0,24 – 1,07) adódtak. Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal. Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0 – 3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében. Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Viatris-kezelést elindító kezdőcsomagot kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték, és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15 és 20 mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont). A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel. A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%tól 40%-ig terjedő tartományban mozog. A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet. A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése emberben magas, hozzávetőlegesen 92 – 95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter. Biotranszformáció és elimináció Az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén. A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (Pglikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja. A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5 – 9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11 – 13 óra. Különleges betegcsoportok Nem A férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Idősek Idős betegekben a fiatal betegeknél magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUCértékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges az adag módosítása. Különféle testtömeg-kategóriák Szélsőséges testtömegértékek ( < 50 kg vagy > 120 kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges az adag módosítása.

Etnikai különbségek A rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős etnikai különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán illetve kínai betegek között. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child- Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg. Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról. A Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez. A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30 – 49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15 – 29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5- , 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc. A rivaroxabán óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15 – 29 ml/perc között van (lásd 4.4 pont). Betegektől származó farmakokinetikai adatok Azoknál a betegeknél, akik az akut MVT kezelésére kapnak napi egyszer 20 mg rivaroxabánt, a koncentrációk mértani átlaga (90%-os előrejelzési intervallummal) 2 – 4 órával és körülbelül 24 órával az adag bevétele után (amely durván megfelel az adagolási intervallum maximális és minimális koncentráció-értékeinek) sorrendben 215 (22 – 535) és 32 (6 – 239) mcg/l-nek adódott. A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5 – 30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő – PI, aktivált parciális thromboplasztin idő – aPTI, Heptest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 mp volt, a meredekség pedig 3 – 4 mp/(100 mcg/l). A II és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.

Gyermekek és serdülők A Rivaroxaban Viatris-kezelést elindító kezdőcsomagot kifejezetten felnőtt betegek kezelésére tervezték, és nem alkalmas gyermekgyógyászati betegek kezelésére.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rivaroxaban Viatris 15 mg filmtabletta Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Nátrium-laurilszulfát Magnézium-sztearát Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Talkum Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Rivaroxaban Viatris 20 mg filmtabletta Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Nátrium-laurilszulfát Magnézium-sztearát Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Makrogol 3350 Talkum Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Porrá tört tabletta A porrá tört rivaroxabán tabletta 2 órán át stabil vízben és almaszószban.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kezelést elindító kezdőcsomag a kezelés első 4 hetéhez: 49 filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás A külső doboz egy 42 db 15 mg-os filmtablettát tartalmazó dobozt (három, egyenként 14 db 15 mg-os tablettát tartalmazó buborékcsomagolás nap és hold szimbólummal) és egy 7 db 20 mg-os filmtablettát tartalmazó dobozt (egy 7 db 20 mg-os tablettát tartalmazó, 22 – 28. napos jelöléssel ellátott buborékcsomagolás) tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Porrá tört tabletta A Rivaroxaban Viatris tabletta porrá törhető és 50 ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Használat után a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, mert ez csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15 mg-os vagy 20 mg-os tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálás szükséges.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU1/21/1588/055 buborékcsomagolás (PVC/PVdC/alu) Kezdő csomag: 49 filmtabletta (42 x 15 mg + 7 x 20 mg)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.