Rivastigmine 1A Pharma 1,5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivastigmine 1A Pharma 1,5 mg kemény kapszula Rivastigmine 1A Pharma 3 mg kemény kapszula Rivastigmine 1A Pharma 4,5 mg kemény kapszula Rivastigmine 1A Pharma 6 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1,5 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. 3 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. 4,5 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. 6 mg rivasztigmin (rivasztigmin-hidrogén-tartarát formájában) kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, felső és alsó részén sárga színű kapszulában. A kapszulatok alsó része vörös színű „RIV 1.5 mg” felirattal van ellátva. Törtfehér vagy halványsárga por, felső és alsó részén narancssárga színű kapszulában. A kapszulatok alsó része vörös színű „RIV 3 mg” felirattal van ellátva. Törtfehér vagy halványsárga por, felső és alsó részén vörös színű kapszulában. A kapszulatok alsó része fehér színű „RIV 4,5 mg” felirattal van ellátva. Törtfehér vagy halványsárga por, felső részén vörös, alsó részén pedig narancssárga színű kapszulában. A kapszulatok alsó része vörös színű „RIV 6 mg” felirattal van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Enyhe–közepesen súlyos Alzheimer-típusú demencia tüneti kezelésére. Idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek enyhe–közepesen súlyos demenciájának tüneti kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Dózisbeállítás A kezdő adag naponta kétszer 1,5 mg. Ha a beteg ezt a dózist minimum 2 héten át jól tolerálja, az adag naponta kétszer 3 mg-ra növelhető. A későbbi, napi kétszer 4,5 mg-ra, illetve napi kétszer 6 mg-ra történő fokozatos dózisnöveléseknek szintén a jelenlegi dózis jó tolerálhatóságán kell alapulniuk, adásukat az előző adaggal történt minimum kéthetes panaszmentes kezelést követően lehet mérlegelni. Amennyiben a kezelés során mellékhatások (pl. hányinger, hányás, hasi fájdalom, étvágycsökkenés), testtömegcsökkenés vagy az extrapiramidális tünetek (pl. tremor) rosszabbodása figyelhető meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegek esetében, egy vagy több gyógyszeradag bevételének kihagyását követően ezek javulhatnak. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnának, a dózist ideiglenesen az előző, jól tolerált adagra kell csökkenteni, vagy meg kell szakítani a kezelést. Fenntartó adag A hatékony dózis naponta kétszer 3 mg–6 mg. A maximális terápiás előny biztosítása érdekében a betegeket a legmagasabb, általuk még jól tolerált adagon kell tartani. Javasolt legnagyobb napi adag: naponta kétszer 6 mg. A fenntartó kezelés olyan hosszú ideig folytatható, amíg az terápiás előnyt nyújt a betegnek. Ezért a rivasztigmin-kezelés nyújtotta klinikai előnyt rendszeresen újra kell értékelni, különösen a napi kétszer 3 mg-nál kisebb adagokkal kezelt betegek esetében. Ha 3 hónapos fenntartó kezelés után a demenciás tünetek hanyatlásának mértékében nem történik javulás, akkor a kezelést abba kell hagyni. Akkor is fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, amikor a terápiás hatás megszűnte nyilvánvalóvá válik. A rivasztigminre adott individuális válasz nem látható előre. Azonban nagyobb terápiás hatást tapasztaltak azon Parkinson-kóros betegeknél, akik közepesen súlyos demenciában szenvedtek. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon Parkinson-kóros betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 5.1 pont). A kezelés hatékonyságára 6 hónapnál hosszabb idejű placebo-kontrollált vizsgálat nem áll rendelkezésre. A terápia újrakezdése Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakad, az újrakezdést napi kétszer 1,5 mg dózissal kell indítani. A dózis beállítását ez esetben a fent leírtak szerint kell végezni. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Enyhe, illetve középsúlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás. Azonban ebben a betegcsoportban a megnövekedett expozíció miatt a dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni, mivel a klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több dózisfüggő mellékhatás jelentkezhet. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, azonban szoros betegfelügyelet mellett a rivasztigmin kapszulák használata megengedett az ilyen betegpopulációnál (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A rivasztigminnek gyermekek esetén az Alzheimer--kór kezelésében nincs releváns alkalmazása.

4.3 Ellenjavallatok

Akészítmény rivasztigmin hatóanyagával, más karbamát-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység. A rivasztigmin tapasz esetén allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók a kórelőzményben (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A mellékhatások incidenciája és súlyossága általában az adagok nagyságával növekszik. Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakadna, a gyógyszerszedést – az esetleges mellékhatások (pl. hányás) kockázatának csökkentése érdekében – ismét napi kétszer 1,5 mg dózissal kell újraindítani. A rivasztigmin tapasz akalmazása helyén bőrreakciók alakulhatnak ki, ezek általában enyhe vagy közepes intenzitásúak. Ezek a reakciók önmagukban nem a szenzitizálódás jelei. A rivasztigmin tapasz használata azonban allergiás kontakt dermatitishez vezethet. Allergiás kontakt dermatitis gyanújára utal, ha az akalmazás helyén jelentkező reakció túlnyúlik a tapasz méretein, ha intenzívebb helyi reakció (pl. fokozódó bőrpír, ödéma, hólyagok, ciszták) nyilvánvaló jeleit tapasztalja, és ha a tünetek javulása a tapasz eltávolítását követő 48 órán belül sem jelentős. Az ilyen esetekben a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.3 pont). Az olyan betegeket, akiknél a rivasztigmin tapasz mellett allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók alakulnak ki, és akiknél továbbra is rivasztigmin kezelés szükséges, negatív allergiavizsgálat után csak per os rivasztigminre, és csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad átállítani. Lehet, hogy a rivasztigmintapasz-expozíció következtében a rivasztigminre szenzitizálódott betegek egy része semmilyen formában nem képes szedni a rivasztigmint. Vannak a forgalomba hozatalt követő, olyan betegekről szóló ritka jelentések, akiknél a rivasztigmin alkalmazásakor allergiás dermatitiszt (disszeminált) észleltek, tekintet nélkül az alkalmazás módjára (szájon át történő, transzdermális). Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A betegeket és gondozóikat ennek megfelelően kell utasításokkal ellátni. Dózisbeállítás: röviddel a dózisnövelést követően mellékhatásokat (pl. hypertoniát és hallucinációkat az Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegeknél és az extrapiramidális tünetek – különösen a tremor – rosszabbodását a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél) figyeltek meg, amelyek javulhatnak a dóziscsökkentés következtében. Más esetekben a rivasztgmin adását felfüggesztették (lásd 4.8 pont). Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, mint pl. a hányinger, hányás és hasmenés dózisfüggőek, és különösen a terápia kezdetén és/vagy a dózis növelésekor fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). E mellékhatások nők esetében gyakoribbak. Azok a betegek, akik tartós hányás vagy hasmenés miatt a dehydratio jeleit vagy tüneteit mutatják, intravénás folyadékkal kezelhetők, és, ha felismerésre kerül, a dózis csökkentése vagy a gyógyszer elhagyása és azonnali kezelés szükséges. A dehydratio súlyos következményekkel járhat. Az Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegek veszíthetnek testtömegükből. A testtömegcsökkenést a kolinészterázgátlókkal – beleértve a rivasztigmint is – történő kezeléssel hozzák kapcsolatba. A kezelés ideje alatt a testtömeget ellenőrizni kell. Rivasztigmin-kezeléssel összefüggő súlyos hányás esetén a 4.2 pontban javasoltaknak megfelelően kell a dózist beállítani. Néhány esetben a súlyos hányás nyelőcsőruptúrával járt (lásd 4.8 pont). Ilyen esetek különösen dózis növelésekor vagy nagy dózisú rivasztigmin adásakor jelentkeznek. A rivasztigmin alkalmazása különös óvatosságot igényel sick sinus szindróma vagy ingerületvezetési rendellenességek (sinoatrialis blokk, atrioventricularis blokk) esetén (lásd 4.8 pont).

QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon bizonyos kolinészteráz-gátló készítményekkel, köztük a rivasztigminnel kezelt betegeknél fordulhat elő. A rivasztigmin bradikardiát okozhat, amely kockázati tényező a torsades de pointes kialakulása kapcsán, elsősorban olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a kockázati tényezők. A torsades de pointes kialakulása kapcsán a már fennálló, vagy a család kórtörténetében már előfordult QTc-megnyúlással vagy nagyon kockázatnak kitett betegek esetében fontos, hogy körültekintéssel járjon el; például azoknál, akik kompenzálatlan szívelégtelenségben szenvednek, a közelmúltban myokardiális infarktust szenvedtek, esetükben bradiarritmiák, hipokalémiával vagy hipomagnezémiával kapcsolatos prediszpozíció áll fenn, vagy egyidejűleg ismerten QT-megnyúlást és/vagy torsadse de pointes kialakulását indukáló gyógyszereket szednek. Klinikai megfigyelés (EKG) is szükséges lehet (lásd 4.5 és 4.8 pont). A rivasztigmin fokozhatja a gyomorsav-szekréciót. Óvatosság szükséges aktív gyomor- vagy nyombélfekélyes, illetve ezen betegségekre hajlamos betegek kezelésekor. Amennyiben a beteg anamnézisében asthma vagy obstructiv tüdőbetegség szerepel, a kolinészterázgátlók rendelésekor nagy odafigyelés szükséges. A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a húgyúti elzáródást és görcsöket, ezért ezekre a betegségekre hajlamos betegek kezelésekor óvatosság ajánlott. A rivasztigmin alkalmazását még nem vizsgálták súlyos Alzheimer típusú és Parkinson-kórhoz társuló demenciában, illetve más típusú demenciában vagy egyéb memóriazavarban (pl. korfüggő kognitív funkcióromlásban) szenvedő betegeknél, és ezért alkalmazása ezekben a betegpopulációkban nem javasolt. A többi kolinomimetikumokhoz hasonlóan a rivasztigmin súlyosbíthat vagy kiválthat extrapyramidalis tüneteket. A tremor incidenciájának, illetve intenzitásának fokozódását és a betegség romlását (beleértve a bradykinesiát, dyskinesiát, járászavart) figyelték meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben (pl. kezelés megszakítása tremor kialakulása miatt: 1,7% a rivasztigmin mellett, míg 0% a placebo mellett) ezek az események a rivasztigmin-kezelés abbahagyásához vezettek. Ezen mellékhatások klinikai monitorozása javasolt. Speciális betegcsoportok Klinikailag jelentős vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek több mellékhatást tapasztalhatnak (lásd 4.2 és 5.2 pont). A dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Mindamellett a rivasztigmin használható ebben a betegpopulációban; szoros megfigyelés szükséges. Az 50 kg alatti testtömegű betegeknél több mellékhatás tapasztalható, és nagyobb a valószínűsége annak, hogy meg kell szakítani kezelésüket a mellékhatások miatt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a bradycardia a torsades de pointes előfordulásának kockázati tényezője, a rivasztigmin QTmegnyúlást vagy torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel, mint például antipszichotikumokkal, azaz egyes fenotiazinokkal (klórpromazin, levomepromazin), benzamidokkal (szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, veraliprid), pimoziddal, haloperidollal, droperidollal, ciszapriddal, citaloprammal, difemamillal, eritromicin IV készítménnyel, halofantrinnal, mizolasztinnal, metadonnal, pentamidinnel és moxifloxacinnal óvatosan szabad kombinálni, és klinikai megfigyelés (EKG) is szükséges lehet. Nem észleltek farmakokinetikai interakciót a rivasztigmin és a digoxin, a warfarin, a diazepam vagy a fluoxetin között az egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálatok során. A warfarin indukálta protrombin-idő növekedést nem befolyásolja a rivasztigmin adása. Ugyancsak nem észleltek nemkívánt hatást a szív ingerületvezetésében a digoxin és rivasztigmin együttadása során. Metabolizmusa alapján valószínűtlen a más gyógyszerekkel történő metabolikus kölcsönhatás kialakulása, bár a rivasztigmin gátolhatja egyéb hatóanyagok butiril-kolinészteráz mediálta metabolizmusát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Vemhes állatoknál a rivasztigmin és/vagy a metabolit átjutott a placentán. Arra vonatkozóan, hogy ez embereknél is előfordulhat-e, nem állnak rendelkezésre információk. Nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Patkányokon végzett peri-/postnatalis vizsgálatokban meghosszabbodott gestatiós időt figyeltek meg. A rivasztigmint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Állatokban a rivasztigmin kiválasztódik az anyatejjel. Nem ismeretes, hogy a rivasztigmin vajon kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Ezért a rivasztigmint szedő nők nem szoptathatnak. Termékenység Patkányokban nem észleltek termékenységre és reproduktív teljesítményre vonatkozó, a rivasztigmin alkalmazásából eredő káros hatást (lásd 5.3 pont). A rivasztigmin emberi termékenységre gyakorolt hatásai nem ismertek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Alzheimer típusú demencia fokozatosan csökkentheti a gépjárművezetői, illetve veszélyeztetheti a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezenkívül a rivasztigmin főként a kezelés kezdetén és dózisnöveléskor szédülést és aluszékonyságot okozhat. Ennek következményeként a rivasztigmin kisvagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek megfelelően a kezelőorvosnak rendszeresen, egyedileg ellenőriznie kell, hogy a rivasztigminnel kezelt, demenciában szenvedő beteg képes-e gépjárművet vezetni vagy összetett gépeket kezelni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások (ADR-ek) gastrointestinalis jellegűek, beleértve a hányingert (38%) és a hányást (23%), amelyek főként a dózisbeállítás során jelentkeznek. Klinikai vizsgálatokban a nőbetegek a férfiakhoz képest hajlamosabbnak bizonyultak a gastrointestinalis mellékhatásokra és a testtömegvesztésre. A mellékhatások táblázatos listája Az 1. táblázatban és a 2. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka

(≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél figyelték meg a rivasztigminnel történő kezelés kapcsán.

1. táblázat

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon ritka Húgyúti fertőzések

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Anorexia
Gyakori	Csökkent étvágy
Nem ismert	Dehydratio

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Agitatio
Gyakori	Confusio
Gyakori	Szorongás
Gyakori	Rémálmok
Nem gyakori	Álmatlanság
Nem gyakori	Depresszió
Nagyon ritka	Hallucináció
Nem ismert	Agresszió, nyugtalanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Szédülés
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Álmosság
Gyakori	Tremor
Nem gyakori	Syncope
Ritka	Epilepsziás rohamok
Nagyon ritka	Extrapyramidalis tünetek (köztük a Parkinson-kór

rosszabbodása) Nem ismert Pleurothotonus (Pisa szindróma)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritka Angina pectoris Nagyon ritka Arrhythmia (pl. bradycardia, atrioventricularis blokk, kamrafibrilláció és tachycardia) Nem ismert Sick sinus szindróma

Érbetegségek és tünetek

Nagyon ritka Hypertonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Hányinger
Nagyon gyakori	Hányás
Nagyon gyakori	Diarrhoea
Gyakori	Hasi fájdalom és dyspepsia
Ritka	Gyomor- és nyombélfekély
Nagyon ritka	Gastrointestinalis vérzések
Nagyon ritka	Pancreatitis
Nem ismert	Néhány esetben nyelőcsőrupturával társult súlyos

hányás (lásd 4.4 pont)

Máj-, és epebetegségek illetve tünetek

Nem gyakori Emelkedett májfunkciós tesztek Nem ismert Hepatitis

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori	Hyperhidrosis
Ritka	Bőrkiütés
Nem ismert	Pruritus, allergiás dermatitisz (disszeminált)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Gyakori	Fáradtság és asthenia
Gyakori	Rossz közérzet
Nem gyakori	Elesés

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Gyakori Testtömegvesztés A következő mellékhatásokat észlelték még a Rivastigmine transzdermális tapasz mellett: delirium, láz, csökkent étvágy, vizelet inkontinencia (gyakori), pszichomotorikus hiperaktivitás (nem gyakori), bőrpír, csalánkiütés, hólyagok, allergiás dermatitisz (nem ismert). A 2. táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket a rivasztigmin kapszulával kezelt, Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknéljelentettek.

2. táblázat

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori Csökkent étvágy Gyakori Dehydratio

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Álmatlanság
Gyakori	Szorongás
Gyakori	Nyugtalanság
Gyakori	Vizuális hallucinációk
Gyakori	Depresszió
Nem ismert	Agresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Tremor
Gyakori	Szédülés
Gyakori	Aluszékonyság
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Parkinson-kór (rosszabbodó)
Gyakori	Bradykinesia
Gyakori	Dyskinesia
Gyakori	Hypokinesia
Gyakori	Fogaskerék rigiditás
Nem gyakori	Dystonia
Nem ismert	Pleurothotonus (Pisa szindróma)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori	Bradycardia
Nem gyakori	Pitvarfibrilláció
Nem gyakori	Atrioventricularis blokk
Nem ismert	Sick sinus szindróma

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Hypertonia Nem gyakori Hypotensio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Hányinger
Nagyon gyakori	Hányás
Gyakori	Hasmenés
Gyakori	Hasi fájdalom és dyspepsia
Gyakori	Fokozott nyálelválasztás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem ismert Hepatitis

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori Hyperhidrosis Nem ismert Allergiás dermatitisz (disszeminált)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Nagyon gyakori	Elesés
Gyakori	Fáradtság és asthenia
Gyakori	Járászavar
Gyakori	Parkinsonos járás

A Parkinson-kórhoz társuló demencia miatt egy, a rivasztigmin transzdermális tapasszal kezelt betegekkel végzett vizsgálatban a következő, további mellékhatást figyelték meg: izgatottság (gyakori). A 3. táblázat egy specifikus, 24 hetes, rivasztigminnel végzett klinikai vizsgálatban azoknak a betegeknek a számát és százalékos arányát adja meg, akik Parkinson kórhoz társuló demenciában szenvednek és előfordultak olyan előre meghatározott nemkívánatos események, amelyek a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak.

3. táblázat

Olyan előre meghatározott, nemkívánatos események, Rivasztigmin Placebo

amelyek a Parkinson kórhoz társuló demenciában szenvedő n (%) n (%)

betegekben a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak

A vizsgáltba bevont betegek száma 362 (100) 179 (100) Azon betegek száma, akikben előre meghatározott nemkívánatos 99 (27,3) 28 (15,6) események jelentkeztek

Tremor	37 (10,2)	7 (3,9)
Elesés	21 (5,8)	11 (6,1)
Parkinson kór (rosszabbodása)	12 (3,3)	2 (1,1)

Fokozott nyálelválasztás 5 (1,4) 0 Dyskinesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonizmus 8 (2,2) 1 (0,6) Hypokinesia 1 (0,3) 0 Mozgászavarok 1 (0,3) 0 Bradykinesia 9 (2,5) 3 (1,7) Dystonia 3 (0,8) 1 (0,6) Járászavar 5 (1,4) 0 Izommerevség 1 (0,3) 0 Egyensúlyzavar 3 (0,8) 2 (1,1)

Az izmok és ízületek merevsége	3 (0,8)	0
Rigor	1 (0,3)	0
Motoros dysfunctio	1 (0,3)	0

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Kolinergikus toxicitásról, valamint olyan, közepesen súlyos mérgezések esetében megfigyelhető, muszkarin típusú mérgezéses tünetekről számoltak be, mint például a miózis, a kipirultság, az emésztési zavarok, beleértve a hasi fájdalmat, a hányingert, a hányást és a hasmenést, a bradycardia, a hörgőgörcs és a fokozott légúti váladékképződés, a fokozott verejtékezés, az akaratlan vizeletvesztés és/vagy székletürítés, a könnyezés, az alacsony vérnyomás és a fokozott nyálelválasztás. Súlyosabb esetekben a nikotin receptorokon kifejtett hatásokat is tapasztaltunk, mint például izomgyengeség, izomrángás, görcsök és légzésleállás, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Ezenfelül a forgalomba hozatal után szédülés, remegés, fejfájás, aluszékonyság, zavartság, magas vérnyomás, hallucináció és rossz körérzet előfordulásáról is jelentettek eseteket. Kezelés Mivel a rivasztigmin plazma-felezési ideje 1 óra körül van, és az acetilkolinészteráz-gátló hatása kb. 9 órán keresztül tart, javasolt, hogy tünetmentes túladagolás esetén a beteg a következő 24 órában további rivasztigmin adagot ne vegyen be. Amennyiben a túladagolás súlyos hányingerrel és hányással jár együtt, az antiemetikumok használata megfontolandó. Az egyéb mellékhatások kezelése szükség esetén tüneti lehet. Súlyos túladagolás esetén atropint lehet alkalmazni. Kezdő adagként 0,03 mg/kg intravénás atropin-szulfát javasolt. A további adagokat a klinikai választól függően kell meghatározni. Szkopolamin használata antidotumként nem ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: psychoanaleptikumok, cholinesterase inhibitorok, ATC kód: N06D A03 A rivasztigmin egy karbamát típusú acetilkolin- és butirilkolin-észteráz-gátló, a feltevések szerint a funkcionálisan érintetlen kolinerg neuronokból felszabaduló acetilkolin lebomlásának lassításával könnyíti meg a kolinerg neurotranszmissziót. Így Alzheimer típusú, valamint Parkinson-kórhoz társuló demenciában a rivasztigminnek előnyös hatása lehet a kolinerg zavar okozta kognitív deficitekre. A rivasztigmin kovalens kötéssel komplexet alkot célenzimjével, és ezáltal átmenetileg inaktiválja azt. Egészséges, fiatal emberekben az egyszeri 3 mg-os orális adag a bevételt követő 1,5 órán belül, megközelítőleg 40%-kal csökkenti az acetilkolin-észteráz (AChE) aktivitását a cerebrospinalis folyadékban. Az enzim aktivitása kb. 9 órával a maximális hatás elérése után tér vissza az alapértékre. Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegek esetében a rivasztigmin általi AChE-gátlás a liquorban dózisfüggő volt az eddig vizsgált legmagasabb, napi kétszer 6 mg-os adagig. Tizennégy, rivasztigminnel kezelt Alzheimer típusú demenciában szenvedő beteg esetében a butirilkolin-észteráz aktivitás gátlásának mértéke a cerebrospinalis folyadékban hasonló volt az AChE-gátlás mértékéhez. Alzheimer típusú demenciában végzett klinikai vizsgálatok A rivasztigmin hatásosságát három egymástól független, domain-specifikus értékelő módszerrel állapították meg, és a 6 hónapos kezelési időszakban periodikusan értékelték. Ezek magukba foglalták az ADAS–Cogot (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale - Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése), a CIBIC–Plust (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus - a klinikus interjún alapuló benyomása a változásról-plusz, amelyben a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve a kezelőorvos átfogóan értékeli a beteg állapotát) és a PDS-t (Progressive Deterioration Scale - Progresszív súlyosbodási skála, a beteg ápolójának értékelése a beteg napi aktivitásáról, ami magában foglalja a személyi higiénét, a táplálkozást, az öltözködést, a mindennapos házimunkákat, mint pl. a bevásárlást, a környezetben való tájékozódási képességet, a pénzügyekben való tájékozottságot is stb.).

A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini-Mental State Examination – rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére) pontszáma 10–24 volt. Az alábbi 4. táblázat a klinikailag releváns terápiás válaszokat adó, enyhe–közepesen súlyos Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegek összesített eredményeit tartalmazza; a 3 alap (pivotál) 26 hetes multicentrumos vizsgálat közül 2 változtatható dózisokkal végzett tanulmány volt. Ezekben a vizsgálatokban előzetesen klinikailag releváns terápiás válaszként értékelték, ha az ADAS– Cog legalább 4 ponttal javult, a CIBIC–Plus pozitívan változott, illetve a PDS legalább 10%-kal javult. Továbbá a terápiás válasz post-hoc értelmezését is tartalmazza a táblázat. A terápiás válasz másodlagos definíciója 4 pontos vagy nagyobb javulást követelt meg az ADAS–-Cogban, valamint előírta, hogy nem rosszabbodhat a CIBIC–Plus és nem rosszabbodhat a PDS. A napi 6-12 mg rivasztigmint kapók – e meghatározásnak megfelelő választ mutatók – csoportjában az átlagos tényleges napi dózis 9,3 mg volt. Fontos megjegyezni, hogy az ezen indikációban használt skálák változnak, és az egyéb hatóanyagok eredményeivel való közvetlen összehasonlítás eredményei nem érvényesek.

4. táblázat

Klinikailag szignifikáns választ mutató betegek (%)

„Intent to treat” elemzés „Last observation carried

(a vizsgálatba bevont betegek) forward” elemzés (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés)

Válaszadásmérés Rivasztigmin Placebo Rivasztigmin Placebo

6–12 mg 6–12 mg

N = 473 N = 472 N = 379 N = 444

ADAS–Cog: legalább 21*** 12 25*** 12 4 pontos javulás CIBIC–Plus: javulás 29*** 18 32*** 19 PDS: legalább 10% javulás 26*** 17 30*** 18 Legalább 4 pont javulás 10* 6 12** 6 ADAS–Cogban a CIBIC– Plus és a PDS romlása nélkül *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 Parkinson-kórhoz társuló demenciában végzett klinikai vizsgálatok A rivasztigmin hatásosságát Parkinson-kórhoz társuló demenciában egy 24 hetes, multicentrikus, kettős-vak, placebokontrollos alapvizsgálat, majd annak 24 hetes nyílt kiterjesztésű fázisa során bizonyították. A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini-Mental State Examination) pontja 10-24 volt. A hatásosságot az 5. táblázatban szereplő két független értékelő skála alkalmazásával bizonyították, amelyeket a 6 hónapos kezelési időszak során rendszeresen értékeltek: ADAS–Cog, mely a kogníciót méri, valamint az ADCS–CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Clinician's Global Impression of Change), amely átfogó értékelést ad.

5. táblázat

Parkinson-kórhoz ADAS–Cog ADAS–Cog ADCS–CGIC ADCS–CGIC

társuló demencia Rivasztigmin Placebo Rivasztigmin Placebo

ITT + RDO betegminta (n = 329) (n = 161) (n = 329) (n = 165) Kiindulási átlag ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 nem kifejezhető nem kifejezhető Átlagos változás a

héten ± SD 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5

1 Beállított kezelési eltérés 2,88 nem kifejezhető

1 2 p-érték versus placebo <0,001 0,007 ITT - LOCF betegminta (n = 287) (n = 154) (n = 289) (n = 158) Kiindulási átlag ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 nem kifejezhető nem kifejezhető Átlagos változás a

héten ± SD 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5

1 Beállított kezelési eltérés 3,54 nem kifejezhető 1 2 p-érték versus placebo <0,001 <0,001 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS-Cog). A pozitív változás javulást jelent. 2 A könnyebb érthetőség kedvéért a táblázatban átlagok szerepelnek; a csoportelemzést van Elterenpróbával végezték ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés); LOCF: Last Observation Carried Forward (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés) Bár a terápiás hatás kimutatható volt a teljes vizsgálati populációban, az adatok azt mutatták, hogy a Parkinson-kórhoz társuló közepesen súlyos demenciában szenvedő betegek alcsoportjában nagyobb terápiás hatás jelentkezett a placebóhoz viszonyítva. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 6. táblázat).

6. táblázat

Parkinson-kórhoz ADAS–Cog ADAS–Cog ADAS–Cog ADAS–Cog

társuló demencia Rivastigmin Placebo Rivastigmin Placebo

Betegek vizuális Betegek vizuális hallucinációk

hallucinációkkal nélkül

ITT + RDO betegminta (n = 107) (n = 60) (n = 220) (n = 101) Kiindulási átlag ± SD 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Átlagos változás a

24. héten ± SD 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9

1 1 Beállított kezelési eltérés 4,27 2,09 1 1 p-érték versus placebo 0,002 0,015

Betegek közepesen súlyos Betegek enyhe demenciával

demenciával (MMSE 18–24)

(MMSE 10–17)

ITT + RDO betegminta (n = 87) (n = 44) (n = 237) (n = 115) Kiindulási átlag ± SD 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Átlagos változás a -1,8 ± 7,2

héten ± SD 2,6 ± 9,4 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5

1 1 Beállított kezelési eltérés 4,73 2,14 1 1 p-érték versus placebo 0,002 <0,010 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS–Cog). A pozitív változás javulást jelent. ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivasztigmin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Alzheimer-típusú demencia és az idiopathiás Parkinson-kórban szenvedő betegek demenciájának kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rivasztigmin gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentráció kb. 1 óra múlva alakul ki. A rivasztigmin célenzimmel való kölcsönhatása miatt biohasznosulása kb. 1,5-szeresen nagyobb, mint ahogyan az a dózisnövelés alapján várható. Az abszolút biohasznosulás 3 mg-os dózis mellett kb. 36%  13%. A rivasztigmin étkezéssel egyidejűleg történő alkalmazása késlelteti a felszívódást (Tmax) 90 perccel, csökkenti a Cmax-ot, és megközelítőleg 30%-kal növeli az AUC-t. Megoszlás A rivasztigmin fehérjekötődése megközelítőleg 40%. Teljes mértékben átjut a vér-agy gáton, és a látszólagos megoszlási térfogata 1,8–2,7 l/kg között van. Biotranszformáció A rivasztigmin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik (felezési ideje a plazmában kb. 1 óra). Elsődlegesen a kolinészteráz mediálta hidrolízis útján dekarbamilált metabolittá alakul. In vitro ez a metabolit minimális ( 10%) acetilkolin-észteráz-gátló hatású. In vitro vizsgálatok alapján az alábbi citokróm izoenzimek által metabolizált gyógyszerekkel nem várható farmakokinetikai interakció: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vagy CYP2B6. Az állatkísérletek eredményeire alapozva a főbb citokróm P 450 izoenzimek minimális mértékben szerepelnek a rivasztigmin metabolizmusában. 0,2 mg intravénás dózis alkalmazása után a teljes rivasztigmin plazma clearance körülbelül 130 l/h volt, míg 2,7 mg intravénás dózis beadását követően ez az érték 70 l/h-ra csökken. Elimináció A vizeletben változatlan rivasztigmin nem található. Az elimináció legfőbb útja a metabolitok vese 14 útján történő kiválasztása. C-rivasztigmin adását követően a vese útján történő elimináció 24 órán belül gyors és lényegében teljes volt ( 90%). A beadott adag kevesebb, mint 1%-a választódott ki a széklettel. Sem a rivasztigmin, sem a dekarbamilált metabolit nem kumulálódott az alzheimeres betegekben. Egy populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a nikotinhasználat a rivasztigmin orális kiválasztását Altzheimer-kóros betegeknél 23%-kal növeli (n = 75 dohányzó és 549 nem dohányzó) legfeljebb 12 mg/nap rivasztigmin orális kapszula dózisok után. Különleges betegcsoportok Időskorú populáció Míg a rivasztigmin biohasznosulása nagyobb mértékű idősebbekben, mint egészséges, fiatal önkéntesekben, klinikai vizsgálatokban az 50-92 életév közötti alzheimeres betegekben nem észlelték életkorfüggő eltérését. Májkárosodás Enyhe-mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek körében a rivasztigmin Cmax értéke kb. 60%-kal volt magasabb, az AUC érték pedig több, mint kétszerese volt annak, mint amit egészséges személyekben mértek. Vesekárosodás Mérsékelt vesekárosodás esetén a rivasztigmin Cmax és AUC értéke több, mint kétszerese volt annak, amit az egészséges személyekben mértek; habár a rivasztigmin Cmax és AUC értéke súlyos veseelégtelenségben nem változott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

meg. Állatvizsgálatokban − az alkalmazott állatkísérletes modellek érzékenysége miatt − az embereknek biztonságosan adható dózistartomány határát nem érték el. A rivasztigmin a standard in vitro és in vivo tesztsorozatban nem bizonyult mutagénnek, kivéve a 4 humán perifériás lymphocytákban a maximális klinikai expozíciónál 10 -szer nagyobb dózis alkalmazásával végzett kromoszómaaberrációs vizsgálatot. Az in vivo micronucleus teszt negatív volt. A fő metabolit NAP226-90 sem mutatott genotoxikus potenciált. Egerekben és patkányokban a maximális tolerált dózis alkalmazása mellett nem észleltek karcinogén hatást, bár a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója alacsonyabb volt, mint a humán expozíció. Amikor ezt testfelületre átszámították, a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója körülbelül a maximális ajánlott humán 12 mgnap dózisnak felelt meg; azonban az állatokban elért maximális dózis mintegy hatszorosa volt a maximális humán dózisénak. Állatokban a rivasztigmin átjutott a placentán, és kiválasztódott az anyatejbe. Vemhes patkányok és nyulak esetében az orálisan alkalmazott rivasztigmin kapcsán nem észleltek teratogén potenciált. A hím és nőstény patkányok orális vizsgálata során nem észleltek a termékenységre és reproduktív teljesítményre vonatkozó, a rivasztigmin alkalmazásából eredő káros hatást sem a szülők, sem az utódok esetében. Enyhe szem-/nyálkahártya-irritációt észleltek egy nyulakon végzett vizsgálat során, amit lehetséges, hogy a rivasztigmin okozott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rivasztigmin 1 A Pharma 1,5 mg kemény kapszula: Kapszula burkolata:

-	zselatin
-	titán-dioxid (E171)
-	sárga vas-oxid (E172)

Kapszula tartalma:

-	mikrokristályos cellulóz
-	magnézium-sztearát
-	hipromellóz
-	vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Festékanyag:

sellak
vörös vas-oxid (E172)

Rivasztigmin 1 A Pharma 3 mg és 6 mg kemény kapszula: Kapszulahéj:

-	zselatin
-	titán-dioxid (E171)
-	sárga vas-oxid (E172)
-	vörös vas-oxid (E172)

Kapszula tartalma:

-	mikrokristályos cellulóz
-	magnézium-sztearát
-	hipromellóz

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Festékanyag:

sellak
vörös vas-oxid (E172)

Rivasztigmin 1 A Pharma 4,5 mg kemény kapszula: Kapszulahéj:

-	zselatin
-	titán-dioxid (E171)
-	sárga vas-oxid (E172)
-	vörös vas-oxid (E172)

Kapszula tartalma:

-	mikrokristályos cellulóz
-	magnézium-sztearát
-	hipromellóz
-	vízmentes kolloid szilícium-dioxid,

Festékanyag:

sellak
titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db kapszula buborékcsomagolásban; átlátszó PVC fészek kék fedőfóliával. Minden doboz 2,

4 vagy 8 buborékfóliát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

1 A Pharma GmbH Industriestraße 18 83607 Holzkirchen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rivastigmine 1A Pharma 1,5 mg kemény kapszula: EU/1/09/585/001 EU/1/09/585/002 EU/1/09/585/003 Rivastigmine 1A Pharma 3 mg kemény kapszula: EU/1/09/585/005 EU/1/09/585/006 EU/1/09/585/007 Rivastigmine 1A Pharma 4,5 mg kemény kapszula: EU/1/09/585/009 EU/1/09/585/010 EU/1/09/585/011 Rivastigmine 1A Pharma 6 mg kemény kapszula: EU/1/09/585/013 EU/1/09/585/014 EU/1/09/585/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. december 11. A forgalomba hozatali engedély első megújításának dátuma: 2014. augusztus 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rivastigmine 1A Pharma 2 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 ml oldatban 2 mg rivasztigminnek megfelelő mennyiségű rivasztigmin-hidrogén-tartarát. Ismert hatású segédanyag 1 ml oldat 1 mg nátrium-benzoátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat Tiszta, sárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Enyhe–közepesen súlyos Alzheimer típusú demencia tüneti kezelésére. Idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek enyhe–közepesen súlyos demenciájának tüneti kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelés elrendelését és felügyeletét az Alzheimer típusú, illetve a Parkinson-kórhoz társuló demencia diagnózisának felállításában és terápiájában jártas orvosnak kell végeznie. A diagnózist a mindenkori irányelvek alapján kell felállítani. A rivasztigmin-kezelés csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. Adagolás A rivasztigmin belsőleges oldatot naponta kétszer, a reggeli és az esti étkezéssel kell bevenni. Az oldat előírt mennyiségét a palackból a mellékelt adagoló szájfecskendővel kell kivenni. A rivasztigmin belsőleges oldatot be lehet venni közvetlenül az adagoló szájfecskendőből. A rivasztigmin belsőleges oldat és a rivasztigmin kapszulák azonos dózisok esetén felcserélhetők. Kezdő dózis Naponta kétszer 1,5 mg. Dózisbeállítás A kezdő adag naponta kétszer 1,5 mg. Ha a beteg ezt a dózist minimum 2 héten át jól tolerálja, az adag naponta kétszer 3 mg-ra növelhető. A későbbi, napi kétszer 4,5 mg-ra, illetve napi kétszer 6 mg-ra történő fokozatos dózisnöveléseknek szintén a jelenlegi dózis jó tolerálhatóságán kell alapulniuk, adásukat az előző adaggal történt minimum kéthetes panaszmentes kezelést követően lehet mérlegelni. Amennyiben a kezelés során mellékhatások (pl. hányinger, hányás, hasi fájdalom, étvágycsökkenés), testtömegcsökkenés vagy az extrapiramidális tünetek (pl. tremor) rosszabbodása figyelhető meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegek esetében, egy vagy több gyógyszeradag bevételének kihagyását követően ezek javulhatnak. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnának, a dózist ideiglenesen az előző, jól tolerált adagra kell csökkenteni, vagy meg kell szakítani a kezelést.

Fenntartó adag A hatékony dózis naponta kétszer 3 mg–6 mg. A maximális terápiás előny biztosítása érdekében a betegeket a legmagasabb, általuk még jól tolerált adagon kell tartani. Javasolt legnagyobb napi adag: naponta kétszer 6 mg. A fenntartó kezelés olyan hosszú ideig folytatható, amíg az terápiás előnyt nyújt a betegnek. Ezért a rivasztigmin-kezelés nyújtotta klinikai előnyt rendszeresen újra kell értékelni, különösen a napi kétszer 3 mg-nál kisebb adagokkal kezelt betegek esetében. Ha 3 hónapos fenntartó kezelés után a demenciás tünetek hanyatlásának mértékében nem történik javulás, akkor a kezelést abba kell hagyni. Akkor is fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, amikor a terápiás hatás megszűnte nyilvánvalóvá válik. A rivasztigminre adott individuális válasz nem látható előre. Azonban nagyobb terápiás hatást tapasztaltak azon Parkinson-kóros betegeknél, akik közepesen súlyos demenciában szenvedtek. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon Parkinson-kóros betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 5.1 pont). A kezelés hatékonyságára 6 hónapnál hosszabb idejű placebokontrollált vizsgálat nem áll rendelkezésre. A terápia újrakezdése Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakad, az újrakezdést napi kétszer 1,5 mg dózissal kell indítani. A dózis beállítását ez esetben a fent leírtak szerint kell végezni. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás Enyhe, illetve középsúlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás. Azonban ebben a betegcsoportban a megnövekedett expozíció miatt a dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni, mivel a klinikailag jelentős mértékben beszűkült vese- vagy májfunkciójú betegeknél több dózisfüggő mellékhatás jelentkezhet. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, azonban szoros betegfelügyelet mellett a rivasztigmin belsőleges oldat használata megengedett az ilyen betegpopulációnál (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A rivasztigminnek gyermekek esetén az Alzheimer-kór kezelésében nincs releváns alkalmazása.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény rivasztigmin hatóanyagával, más karbamát-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység. A rivasztigmin tapasz esetén allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók a kórelőzményben (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Allergiás kontakt dermatitis gyanújára utal, ha az akalmazás helyén jelentkező reakció túlnyúlik a tapasz méretein, ha intenzívebb helyi reakció (pl. fokozódó bőrpír, ödéma, hólyagok, ciszták) nyilvánvaló jeleit tapasztalja, és ha a tünetek javulása a tapasz eltávolítását követő 48 órán belül sem jelentős. Az ilyen esetekben a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.3 pont). Az olyan betegeket, akiknél a rivasztigmin tapasz mellett allergiás kontakt dermatitisre utaló, az alkalmazás helyén jelentkező reakciók alakulnak ki, és akiknél továbbra is rivasztigmin kezelés szükséges, negatív allergiavizsgálat után csak per os rivasztigminre, és csak szoros orvosi felügyelet mellett szabad átállítani. Lehet, hogy a rivasztigmintapasz-expozíció következtében a rivasztigminre szenzitizálódott betegek egy része semmilyen formában nem képes szedni a rivasztigmint. Vannak a forgalomba hozatalt követő, olyan betegekről szóló ritka jelentések, akiknél a rivasztigmin alkalmazásakor allergiás dermatitiszt (disszeminált) észleltek, tekintet nélkül az alkalmazás módjára (szájon át történő, transzdermális). Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A betegeket és gondozóikat ennek megfelelően kell utasításokkal ellátni. Dózisbeállítás: röviddel a dózisnövelést követően mellékhatásokat (pl. hypertoniát és hallucinációkat az Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegeknél és az extrapiramidális tünetek – különösen a tremor – rosszabbodását a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél) figyeltek meg, amelyek javulhatnak a dóziscsökkentés következtében. Más esetekben a rivasztigmin adását felfüggesztették (lásd 4.8 pont). Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, mint pl. a hányinger, hányás és hasmenés dózisfüggőek, és különösen a terápia kezdetén és/vagy a dózis növelésekor fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). E mellékhatások nők esetében gyakoribbak. Azok a betegek, akik tartós hányás vagy hasmenés miatt a dehydratio jeleit vagy tüneteit mutatják, intravénás folyadékkal kezelhetők, és, ha felismerésre kerül, a dózis csökkentése vagy a gyógyszer elhagyása és azonnali kezelés szükséges. A dehydratio súlyos következményekkel járhat. Az Alzheimer típusú demenciában szenvedő betegek veszíthetnek testtömegükből. A testtömegcsökkenést a kolinészteráz-gátlókkal – beleértve a rivasztigmint is – történő kezeléssel hozzák kapcsolatba. A kezelés ideje alatt a testtömeget ellenőrizni kell. Rivasztigmin-kezeléssel összefüggő súlyos hányás esetén a 4.2 pontban javasoltaknak megfelelően kell a dózist beállítani. Néhány esetben a súlyos hányás nyelőcsőruptúrával járt (lásd 4.8 pont). Ilyen esetek különösen dózis növelésekor vagy nagy dózisú rivasztigmin adásakor jelentkeznek. A rivasztigmin alkalmazása különös óvatosságot igényel sick sinus szindróma vagy ingerületvezetési rendellenességek (sinoatrialis blokk, atrioventricularis blokk) esetén (lásd 4.8 pont). QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon bizonyos kolinészteráz-gátló készítményekkel, köztük a rivasztigminnel kezelt betegeknél fordulhat elő. A rivasztigmin bradikardiát okozhat, amely kockázati tényező a torsades de pointes kialakulása kapcsán, elsősorban olyan betegek esetében, akiknél fennállnak a kockázati tényezők. A torsades de pointes kialakulása kapcsán a már fennálló, vagy a család kórtörténetében már előfordult QTc-megnyúlással vagy nagyon kockázatnak kitett betegek esetében fontos, hogy körültekintéssel járjon el; például azoknál, akik kompenzálatlan szívelégtelenségben szenvednek, a közelmúltban myokardiális infarktust szenvedtek, esetükben bradiarritmiák, hipokalémiával vagy hipomagnezémiával kapcsolatos prediszpozíció áll fenn, vagy egyidejűleg ismerten QT-megnyúlást és/vagy torsadse de pointes kialakulását indukáló gyógyszereket szednek. Klinikai megfigyelés (EKG) is szükséges lehet (lásd 4.5 és 4.8 pont). A rivasztigmin fokozhatja a gyomorsav-szekréciót. Óvatosság szükséges aktív gyomor- vagy nyombélfekélyes, illetve ezen betegségekre hajlamos betegek kezelésekor. Amennyiben a beteg anamnézisében asthma vagy obstructiv tüdőbetegség szerepel, a kolinészterázgátlók rendelésekor nagy odafigyelés szükséges.

A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a húgyúti elzáródást és görcsöket, ezért erre a betegségre hajlamos betegek kezelésekor óvatosság ajánlott. A Rivastigmine 1A Pharma belsőleges oldat egyik segédanyaga a nátrium-benzoát. A benzoesav enyhe bőr-, szem- és nyálkahártya-irritáló hatású. A rivasztigmin alkalmazását még nem vizsgálták súlyos Alzheimer típusú és Parkinson-kórhoz társuló demenciában, illetve más típusú demenciában vagy egyéb memóriazavarban (pl. korfüggő kognitív funkcióromlásban) szenvedő betegeknél, és ezért alkalmazása ezekben a betegpopulációkban nem javasolt. A többi kolinomimetikumokhoz hasonlóan a rivasztigmin súlyosbíthat vagy kiválthat extrapyramidalis tüneteket. A tremor incidenciájának, illetve intenzitásának fokozódását és a betegség romlását (beleértve a bradykinesiát, dyskinesiát, járászavart) figyelték meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben (pl. kezelés megszakítása tremor kialakulása miatt: 1,7% a rivasztigmin mellett, míg 0% a placebo mellett) ezek az események a rivasztigmin-kezelés abbahagyásához vezettek. Ezen mellékhatások klinikai monitorozása javasolt. Speciális betegcsoportok Klinikailag jelentős vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek több mellékhatást tapasztalhatnak (lásd 4.2 és 5.2 pont). A dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Mindamellett a rivasztigmin használható ebben a betegpopulációban; szoros megfigyelés szükséges. Az 50 kg alatti testtömegű betegeknél több mellékhatás tapasztalható, és nagyobb a valószínűsége annak, hogy meg kell szakítani kezelésüket a mellékhatások miatt. A Rivastigmine 1 A Pharma benzoátsót és nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer 1 mg nátrium-benzoátot tartalmaz 1 ml belsőleges oldatban. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 1 ml belsőleges oldatban, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mint kolinészterázgátló, a rivasztigmin erősítheti az anaesthesia során használt szukcinilkolin típusú izomrelaxánsok hatását. Óvatosság ajánlott az anaestheticumok kiválasztása során. Szükség esetén mérlegelendő a lehetséges dózismódosítás vagy a kezelés időszakos felfüggesztése. Farmakodinámiás hatására és lehetséges additív hatásaira való tekintettel a rivasztigmin nem adható egyidejűleg más kolinomimetikus hatóanyagokkal. A rivasztigmin zavarhatja az antikolinerg gyógyszerek (pl. oxibutinin, tolterodin) hatását. Bradycardiához vezető additív hatásokról (amelyek syncopét okozhatnak) számoltak be különböző bétablokkolók (köztük atenolol) és rivasztigmin kombinált használata esetében. Szív- és érrendszeri bétablokkolók jelentik várhatóan a legnagyobb kockázatot, de más bétablokkolókat alkalmazó betegekről is érkeztek jelentések. Ezért óvatosan kell eljárni, ha a rivasztigmint bétablokkolókkal és más bradycardia elleni szerekkel kombinálják (pl. III. osztályú antiaritmiás szerek, kalciumcsatornablokkolók, digitálisz glikozidok, pilocarpin). Mivel a bradycardia a torsades de pointes előfordulásának kockázati tényezője, a rivasztigmin QTmegnyúlást vagy torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel, mint például antipszichotikumokkal, azaz egyes fenotiazinokkal (klórpromazin, levomepromazin), benzamidokkal (szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, veraliprid), pimoziddal, haloperidollal, droperidollal, ciszapriddal, citaloprammal, difemamillal, eritromicin IV készítménnyel, halofantrinnal, mizolasztinnal, metadonnal, pentamidinnel és moxifloxacinnal óvatosan szabad kombinálni, és klinikai megfigyelés (EKG) is szükséges lehet.

Nem észleltek farmakokinetikai interakciót a rivasztigmin és a digoxin, a warfarin, a diazepam vagy a fluoxetin között az egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálatok során. A warfarin indukálta protrombin-idő növekedést nem befolyásolja a rivasztigmin adása. Ugyancsak nem észleltek nemkívánt hatást a szív ingerületvezetésében a digoxin és rivasztigmin együttadása során. Metabolizmusa alapján valószínűtlen a más gyógyszerekkel történő metabolikus kölcsönhatás kialakulása, bár a rivasztigmin gátolhatja egyéb hatóanyagok butiril-kolinészteráz mediálta metabolizmusát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Vemhes állatoknál a rivasztigmin és/vagy a metabolit átjutott a placentán. Arra vonatkozóan, hogy ez embereknél is előfordulhat-e, nem állnak rendelkezésre információk. Nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Patkányokon végzett peri-/postnatalis vizsgálatokban meghosszabbodott gestatiós időt figyeltek meg. A rivasztigmint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Állatokban a rivasztigmin kiválasztódik az anyatejjel. Nem ismeretes, hogy a rivasztigmin vajon kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Ezért a rivasztigmint szedő nők nem szoptathatnak. Termékenység Patkányokban nem észleltek a termékenységre és reproduktív teljesítményre vonatkozó, a rivasztigmin alkalmazásából eredő káros hatást (lásd 5.3 pont). A rivasztigmin emberi termékenységre gyakorolt hatásai nem ismertek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások (ADR-ek) gastrointestinalis jellegűek, beleértve a hányingert (38%) és a hányást (23%), amelyek főként a dózisbeállítás során jelentkeznek. Klinikai vizsgálatokban a nőbetegek a férfiakhoz képest hajlamosabbnak bizonyultak a gastrointestinalis mellékhatásokra és a testtömegvesztésre. A mellékhatások táblázatos listája Az 1. táblázatban és a 2. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100); ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél figyelték meg a rivasztigminnel történő kezelés kapcsán.

1. táblázat

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon ritka Húgyúti fertőzések

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és

tünetek

Nagyon gyakori	Anorexia
Gyakori	Csökkent étvágy
Nem ismert	Dehydratio

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Agitatio
Gyakori	Confusio
Gyakori	Szorongás
Gyakori	Rémálmok
Nem gyakori	Álmatlanság
Nem gyakori	Depresszió
Nagyon ritka	Hallucináció
Nem ismert	Agresszió, nyugtalanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Szédülés
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Álmosság
Gyakori	Tremor
Nem gyakori	Syncope
Ritka	Epilepsziás rohamok
Nagyon ritka	Extrapyramidalis tünetek (köztük a Parkinson-kór

rosszabbodása) Nem ismert Pleurothotonus (Pisa szindróma)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritka Angina pectoris Nagyon ritka Arrhythmia (pl. bradycardia, atrioventricularis blokk, kamrafibrilláció és tachycardia) Nem ismert Sick sinus szindróma

Érbetegségek és tünetek

Nagyon ritka Hypertonia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Hányinger
Nagyon gyakori	Hányás
Nagyon gyakori	Diarrhoea
Gyakori	Hasi fájdalom és dyspepsia
Ritka	Gyomor- és nyombélfekély
Nagyon ritka	Gastrointestinalis vérzések
Nagyon ritka	Pancreatitis
Nem ismert	Néhány esetben nyelőcső rupturával társult súlyos

hányás (lásd 4.4 pont)

Máj-, és epebetegségek illetve tünetek

Nem gyakori Emelkedett májfunkciós tesztek Nem ismert Hepatitis

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori	Hyperhydrosis
Ritka	Bőrkiütés
Nem ismert	Pruritus, allergiás dermatitisz (disszeminált)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Gyakori	Fáradtság és asthenia
Gyakori	Rossz közérzet
Nem gyakori	Elesés

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei

2. táblázat

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori Csökkent étvágy Gyakori Dehydratio

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Álmatlanság
Gyakori	Szorongás
Gyakori	Nyugtalanság
Gyakori	Vizuális hallucinációk
Gyakori	Depresszió
Nem ismert	Agresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Tremor
Gyakori	Szédülés
Gyakori	Aluszékonyság
Gyakori	Fejfájás
Gyakori	Parkinson-kór (rosszabbodó)
Gyakori	Bradykinesia
Gyakori	Dyskinesia
Gyakori	Hypokinesia
Gyakori	Fogaskerék rigiditás
Nem gyakori	Dystonia
Nem ismert	Pleurothotonus (Pisa szindróma)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori	Bradycardia
Nem gyakori	Pitvarfibrilláció
Nem gyakori	Atrioventricularis blokk
Nem ismert	Sick sinus szindróma

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Hypertonia Nem gyakori Hypotensio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Hányinger
Nagyon gyakori	Hányás
Gyakori	Hasmenés
Gyakori	Hasi fájdalom és dyspepsia
Gyakori	Fokozott nyálelválasztás

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem ismert Hepatitis

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori Hyperhydrosis Nem ismert Allergiás dermatitisz (disszeminált)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Nagyon gyakori Elesés Gyakori Fáradtság és asthenia

Gyakori Járászavar Gyakori Parkinsonos járás A Parkinson-kórhoz társuló demencia miatt egy, a rivasztigmin transzdermális tapasszal kezelt betegekkel végzett vizsgálatban a következő, további mellékhatást figyelték meg: izgatottság (gyakori). A 3. táblázat egy specifikus, 24 hetes, rivasztigminnel végzett klinikai vizsgálatban azoknak a betegeknek a számát és százalékos arányát adja meg, akik Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvednek és előfordultak olyan előre meghatározott nemkívánatos események, amelyek a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak.

3. táblázat

Olyan előre meghatározott, nemkívánatos események, Rivasztigmin Placebo

amelyek a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő n (%) n (%)

betegekben a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak

A vizsgáltba bevont betegek száma 362 (100) 179 (100) Azon betegek száma, akikben előre meghatározott nemkívánatos 99 (27,3) 28 (15,6) események jelentkeztek

Tremor	37 (10,2)	7 (3,9)
Elesés	21 (5,8)	11 (6,1)
Parkinson-kór (rosszabbodása)	12 (3,3)	2 (1,1)

Az izmok és ízületek merevsége	3 (0,8)	0
Rigor	1 (0,3)	0
Motoros dysfunctio	1 (0,3)	0

4.9 Túladagolás

Tünetek A véletlen túladagolás a legtöbb esetben nem járt klinikai jelekkel vagy tünetekkel, és csaknem az összes érintett beteg folytatta a rivasztigmin-kezelést 24 órával a túladagolás után. Kolinergikus toxicitásról, valamint olyan, közepesen súlyos mérgezések esetében megfigyelhető, muszkarin típusú mérgezéses tünetekről számoltak be, mint például a miózis, a kipirultság, az emésztési zavarok, beleértve a hasi fájdalmat, a hányingert, a hányást és a hasmenést, a bradycardia, a hörgőgörcs és a fokozott légúti váladékképződés, a fokozott verejtékezés, az akaratlan vizeletvesztés és/vagy székletürítés, a könnyezés, az alacsony vérnyomás és a fokozott nyálelválasztás.

Súlyosabb esetekben nikotin receptorokon kifejtett hatásokat is tapasztaltunk, mint például izomgyengeség, izomrángás, görcsök és légzésleállás, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Ezenfelül a forgalomba hozatal után szédülés, remegés, fejfájás, aluszékonyság, zavartság, magas vérnyomás, hallucináció és rossz körérzet előfordulásáról is jelentettek eseteket. Kezelés Mivel a rivasztigmin plazma-felezési ideje 1 óra körül van, és az acetilkolinészteráz-gátló hatása kb. 9 órán keresztül tart, javasolt, hogy tünetmentes túladagolás esetén a beteg a következő 24 órában további rivasztigmin adagot ne vegyen be. Amennyiben a túladagolás súlyos hányingerrel és hányással jár együtt, az antiemetikumok használata megfontolandó. Az egyéb mellékhatások kezelése szükség esetén tüneti lehet. Súlyos túladagolás esetén atropint lehet alkalmazni. Kezdő adagként 0,03 mg/kg intravénás atropin-szulfát javasolt. A további adagokat a klinikai választól függően kell meghatározni. Szkopolamin használata antidotumként nem ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Cog legalább 4 ponttal javult, a CIBIC–Plus pozitívan változott, illetve a PDS legalább 10%-kal javult. Továbbá a terápiás válasz post-hoc értelmezését is tartalmazza a táblázat. A terápiás válasz másodlagos definíciója 4 pontos vagy nagyobb javulást követelt meg az ADAS–Cogban, valamint előírta, hogy nem rosszabbodhat a CIBIC–Plus és nem rosszabbodhat a PDS. A napi 6–12 mg rivasztigmint kapók – e meghatározásnak megfelelő választ mutatók – csoportjában az átlagos tényleges napi dózis 9,3 mg volt. Fontos megjegyezni, hogy az ezen indikációban használt értékelő módszerek nem standardizáltak, és az egyéb hatóanyagok eredményeivel való közvetlen összehasonlítás eredményei nem érvényesek.

4. táblázat

Klinikailag szignifikáns választ mutató betegek (%)

„Intent to treat” elemzés „Last observation carried forward”

(a vizsgálatba bevont elemzés betegek) (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés)

Válaszadásmérés Rivasztigmin Placebo Rivasztigmin Placebo

6–12 mg 6–12 mg

N = 473 N = 472 N = 379 N = 444

ADAS–Cog: legalább 21*** 12 25*** 12 4 pontos javulás CIBIC–Plus: javulás 29*** 18 32*** 19 PDS: legalább 10% javulás 26*** 17 30*** 18 Legalább 4 pont javulás 10* 6 12** 6 ADAS–Cog-ban a CIBIC– Plus és a PDS romlása nélkül *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 Parkinson-kórhoz társuló demenciában végzett klinikai vizsgálatok A rivasztigmin hatásosságát Parkinson-kórhoz társuló demenciában egy 24 hetes, multicentrikus, kettős-vak, placebokontrollos alapvizsgálat, majd annak 24 hetes nyílt kiterjesztésű fázisa során bizonyították. A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini-Mental State Examination) pontja 10-24 volt. A hatásosságot az 5. táblázatban szereplő két független értékelő skála alkalmazásával bizonyították, amelyeket a 6 hónapos kezelési időszak során rendszeresen értékeltek: ADAS–Cog, mely a kogníciót méri, valamint az ADCS–CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study – Clinician's Global Impression of Change), amely átfogó értékelést ad.

5. táblázat

Parkinson-kórhoz ADAS–Cog ADAS–Cog ADCS–CGIC ADCS–CGIC

társuló demencia Rivasztigmin Placebo Rivasztigmin Placebo

ITT + RDO betegminta (n = 329) (n = 161) (n = 329) (n = 165) Kiindulási átlag ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 nem kifejezhető nem kifejezhető Átlagos változás a

héten ± SD 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5

1 Beállított kezelési eltérés 2,88 nem kifejezhető 1 2 p-érték versus placebo <0,001 0,007 ITT - LOCF betegminta (n = 287) (n = 154) (n = 289) (n = 158) Kiindulási átlag ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 nem kifejezhető nem kifejezhető Átlagos változás a

héten ± SD 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5

1 Beállított kezelési eltérés 3,54 nem kifejezhető 1 2 p-érték versus placebo < 0,001 < 0,001 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS–Cog). A pozitív változás javulást jelent. 2 A könnyebb érthetőség kedvéért a táblázatban átlagok szerepelnek; a csoportelemzést van Elterenpróbával végezték ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés); LOCF: Last Observation Carried Forward (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés) Bár a terápiás hatás kimutatható volt a teljes vizsgálati populációban, az adatok azt mutatták, hogy a Parkinson-kórhoz társuló közepesen súlyos demenciában szenvedő betegek alcsoportjában nagyobb terápiás hatás jelentkezett a placebóhoz viszonyítva. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 6. táblázat).

6. táblázat

Parkinson-kórhoz ADAS–Cog ADAS–Cog ADAS–Cog ADAS–Cog

társuló demencia Rivasztigmin Placebo Rivasztigmin Placebo

Betegek vizuális Betegek vizuális hallucinációk

hallucinációkkal nélkül

ITT + RDO betegminta (n = 107) (n = 60) (n = 220) (n = 101) Kiindulási átlag ± SD 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Átlagos változás a

24. héten ± SD 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9

1 1 Beállított kezelési eltérés 4,27 2,09 1 1 p-érték versus placebo 0,002 0,015

Betegek közepesen súlyos Betegek enyhe demenciával

demenciával (MMSE 18-24)

(MMSE 10-17)

ITT + RDO betegminta (n = 87) (n = 44) (n = 237) (n = 115) Kiindulási átlag ± SD 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Átlagos változás a

héten ± SD 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5

1 1 Beállított kezelési eltérés 4,73 2,14 1 1 p-érték versus placebo 0,002 0,010 1 ANCOVA alapján (faktorok: kezelés, illetve ország; kovariáns: kiindulási ADAS–Cog). A pozitív változás javulást jelent. ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivasztigmin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Alzheimer-típusú demencia és az idiopathiás Parkinson-kórban szenvedő betegek demenciájának kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

lassítja a felszívódást (a Tmax értéke kb. 74 perccel nő), 43%-kal csökkenti a Cmax-ot, és megközelítőleg 9%-kal növeli az AUC-t. Megoszlás A rivasztigmin fehérjekötődése megközelítőleg 40%. Teljes mértékben átjut a vér-agy gáton, és a látszólagos megoszlási térfogata 1,8-2,7 l/kg között van. Biotranszformáció A rivasztigmin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik (felezési ideje a plazmában kb. 1 óra). Elsődlegesen a kolinészteráz mediálta hidrolízis útján dekarbamilált metabolittá alakul. In vitro ez a metabolit minimális ( 10%) acetilkolin-észteráz-gátló hatású. In vitro vizsgálatok alapján az alábbi citokróm izoenzimek által metabolizált gyógyszerekkel nem várható farmakokinetikai interakció: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vagy CYP2B6. Az állatkísérletek eredményeire alapozva a főbb citokróm P 450 izoenzimek minimális mértékben szerepelnek a rivasztigmin metabolizmusában. 0,2 mg intravénás dózis alkalmazása után a teljes rivasztigmin plazma clearance körülbelül 130 l/h volt, míg 2,7 mg intravénás dózis beadását követően ez az érték 70 l/h-ra csökken. Elimináció A vizeletben változatlan rivasztigmin nem található. Az elimináció legfőbb útja a metabolitok vese 14 útján történő kiválasztása. C-rivasztigmin adását követően a vese útján történő elimináció 24 órán belül gyors és lényegében teljes volt ( 90%). A beadott adag kevesebb, mint 1% választódott ki a széklettel. Sem a rivasztigmin, sem a dekarbamilált metabolit nem kumulálódott az alzheimeres betegekben. Egy populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a nikotinhasználat a rivasztigmin orális kiválasztását alzheimer-kóros betegeknél 23%-kal növeli (n = 75 dohányzó és 549 nem dohányzó) legfeljebb 12 mg/nap rivasztigmin orális kapszula dózisok után. Különleges betegcsoportok Időskorú populáció Míg a rivasztigmin biohasznosulása nagyobb mértékű idősebbekben, mint egészséges, fiatal önkéntesekben, klinikai vizsgálatokban az 50–92 életév közötti alzheimeres betegekben nem észlelték életkorfüggő eltérését. Májkárosodás Enyhe-mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek körében a rivasztigmin Cmax értéke kb. 60%-kal volt magasabb, az AUC érték pedig több, mint kétszerese volt annak, mint amit egészséges személyekben mértek. Vesekárosodás Mérsékelt vesekárosodás esetén a rivasztigmin Cmax és AUC értéke több, mint kétszerese volt annak, amit az egészséges személyekben mértek; habár a rivasztigmin Cmax és AUC értéke súlyos veseelégtelenségben nem változott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokban, egerekben és kutyákban végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban csak a túlzott farmakológiai aktivitás miatti hatásokat észlelték. Célszervekre gyakorolt toxicitást nem figyeltek meg. Állatvizsgálatokban − az alkalmazott állatkísérletes modellek érzékenysége miatt − az embereknek biztonságosan adható dózistartomány határát nem érték el. A rivasztigmin a standard in vitro és in vivo tesztsorozatban nem bizonyult mutagénnek, kivéve a 4 humán perifériás lymphocytákban a maximális klinikai expozíciónál 10 -szer nagyobb dózis

alkalmazásával végzett kromoszómaaberrációs vizsgálatot. Az in vivo micronucleus teszt negatív volt. A fő NAP226-90 metabolit szintén nem mutatott genotoxicitást. Egerekben és patkányokban a maximális tolerált dózis alkalmazása mellett nem észleltek karcinogén hatást, bár a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója alacsonyabb volt, mint a humán expozíció. Amikor ezt testfelületre átszámították, a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója körülbelül a maximális ajánlott humán 12 mgnap dózisnak felelt meg; azonban az állatokban elért maximális dózis mintegy hatszorosa volt a maximális humán dózisénak. Állatokban a rivasztigmin átjutott a placentán és kiválasztódott az anyatejbe. Vemhes patkányok és nyulak esetében az orálisan alkalmazott rivasztigmin kapcsán nem észleltek teratogén potenciált. A hím és nőstény patkányok orális vizsgálata során nem észleltek a termékenységre és reproduktív teljesítményre vonatkozó, a rivasztigmin alkalmazásából eredő káros hatást sem a szülők, sem az utódok esetében. Enyhe szem-/nyálkahártya-irritációt észleltek egy nyulakon végzett vizsgálat során, amit lehetséges, hogy a rivasztigmin okozott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

-	Nátrium-benzoát,
-	citromsav,
-	nátrium-citrát,
-	kinolinsárga WS festék (E104),
-	tisztított víz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. A Rivastigmine 1A Pharma belsőleges oldatot a palack felbontását követő 1 hónapon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható. Nem fagyasztható. Álló helyzetben tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

III. típusú, barna színű üvegből készült palack gyermekbiztonsági zárókupakkal, merülőcsővel, belső dugasszal egy 50 ml-es, illetve 120 ml-es üvegben. A belsőleges oldat mellett a csomagolás egy műanyag csőtartályba helyezett adagoló szájfecskendőt is tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A palackból az oldat előírt mennyiségét a mellékelt adagoló szájfecskendő alkalmazásával kell kivenni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

1 A Pharma GmbH Industriestraße 18 83607 Holzkirchen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/585/017 EU/1/09/585/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. december 11. A forgalomba hozatali engedély első megújításának dátuma: 2014. augusztus 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.