1. A GYÓGYSZER NEVE
Rivastigmine Actavis 1,5 mg kemény kapszula Rivastigmine Actavis 3 mg kemény kapszula Rivastigmine Actavis 4,5 mg kemény kapszula Rivastigmine Actavis 6 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Rivastigmine Actavis 1,5 mg kemény kapszula 1,5 mg rivasztigminnek megfelelő rivasztigmin-hidrogén-tartarát kapszulánként. Rivastigmine Actavis 3 mg kemény kapszula 3 mg rivasztigminnek megfelelő rivasztigmin-hidrogén-tartarát kapszulánként. Rivastigmine Actavis 4,5 mg kemény kapszula 4,5 mg rivasztigminnek megfelelő rivasztigmin-hidrogén-tartarát kapszulánként. Rivastigmine Actavis 6 mg kemény kapszula 6 mg rivasztigminnek megfelelő rivasztigmin-hidrogén-tartarát kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula (kapszula). Rivastigmine Actavis 1,5 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, kemény kapszulában. Mind a kapszulafedél, mind a kapszulatest sárga. Rivastigmine Actavis 3 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, kemény kapszulában. Mind a kapszulafedél, mind a kapszulatest narancssárga. Rivastigmine Actavis 4,5 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, kemény kapszulában. Mind a kapszulafedél, mind a kapszulatest vörös. Rivastigmine Actavis 6 mg kemény kapszula Csaknem fehér vagy halványsárga por, kemény kapszulában. A kapszulafedél vörös, a kapszulatest narancssárga.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-típusú demencia tüneti kezelése. Idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek enyhe és közepesen súlyos demenciájának tüneti kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést az Alzheimer-típusú, illetve a Parkinson-kórhoz társuló demencia diagnózisának felállításában és terápiájában jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie. A diagnózist a mindenkori irányelvek alapján kell felállítani. A rivasztigmin-kezelés csak akkor kezdhető el, ha rendelkezésre áll egy olyan gondozó személy, aki rendszeresen felügyeli a beteg gyógyszerszedését. Adagolás A rivasztigmint naponta kétszer, a reggeli és az esti étkezéssel kell bevenni. A kapszulákat egészben kell lenyelni. Kezdő dózis Naponta kétszer 1,5 mg. Dózisbeállítás A kezdő adag naponta kétszer 1,5 mg. Ha ezt a dózist a beteg minimum 2 hetes kezelés után is jól tolerálja, az adag naponta kétszer 3 mg-ra növelhető. Ugyancsak az aktuális dózis jó tolerálhatóságán kell alapulniuk a későbbi, napi kétszer 4,5 mg-ra, illetve napi kétszer 6 mg-ra történő fokozatos dózisnöveléseknek. Ezen adagok alkalmazását akkor lehet mérlegelni, ha a beteget már minimum két hétig kezelték az előző adaggal. Amennyiben a kezelés során mellékhatások (pl. hányinger, hányás, hasi fájdalom, étvágycsökkenés), testtömeg-csökkenés, vagy az extrapyramidalis tünetek (pl. tremor) rosszabbodása figyelhető meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegek esetében, ezek egy vagy több gyógyszeradag kihagyását követően javulhatnak. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnak, a dózist ideiglenesen az előző, jól tolerált adagra kell csökkenteni, vagy meg kell szakítani a kezelést. Fenntartó adag A hatásos dózis naponta kétszer 3 - 6 mg. A maximális terápiás előny biztosítása érdekében a betegeket a legmagasabb, általuk még jól tolerált adagon kell tartani. A javasolt maximális napi adag naponta kétszer 6 mg. A fenntartó kezelés addig folytatható, amíg az terápiás előnyt biztosít a betegnek. Ezért a rivasztigmin-kezelés nyújtotta klinikai előnyt rendszeresen újra kell értékelni, különösen a napi kétszer 3 mg-nál kisebb adagokkal kezelt betegek esetében. Ha 3 hónapos, fenntartó adaggal végzett kezelés után a demenciás tünetek hanyatlásának mértékében nem történik javulás, a kezelést abba kell hagyni. Akkor is fontolóra kell venni a kezelés felfüggesztését, amikor a terápiás hatás megszűnte nyilvánvalóvá válik. A rivasztigminre adott individuális válasz nem jelezhető előre. Mindazonáltal nagyobb terápiás hatást tapasztaltak azoknál a Parkinson-kóros betegeknél, akik közepesen súlyos demenciában szenvedtek. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azoknál a Parkinson-kóros betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 5.1 pont). A kezelés hatékonyságát 6 hónapnál hosszabb idejű placebo-kontrollos vizsgálatokban nem tanulmányozták. A terápia újrakezdése Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakad, a terápiát napi kétszer 1,5 mg dózissal kell újrakezdeni. A dózis beállítását ez esetben a fent leírtak szerint kell végezni. Vese- és májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás. A megnövekedett expozíció miatt azonban ennél a betegcsoportnál a dózisbeállítást az egyéni tolerálhatóság szoros ellenőrzése mellett kell végezni, mivel a klinikailag
jelentős vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél több dózisfüggő mellékhatás jelentkezhet. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ugyanakkor a Rivastigmine Actavis kapszula ennél a betegpopulációnál is alkalmazható, ennek feltétele a beteg szoros monitorozása (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek A rivasztigminnek gyermekpopulációban az Alzheimer-kór kezelésében nincs releváns alkalmazása.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, más karbamát-származékokkal, illetve a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Allergiás kontakt dermatitisre utaló reakciók az anamnézisben, melyek rivasztigmin tapasz alkalmazásakor jelentkeztek az alkalmazás helyén (lásd 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A mellékhatások incidenciája és súlyossága általában az adagok nagyságával növekszik. Ha a kezelés három napnál hosszabb időre megszakad, a gyógyszerszedést ismét napi kétszer 1,5 mg dózissal kell újraindítani, az esetleges mellékhatások (pl. hányás) kockázatának csökkentése érdekében. A rivasztigmin tapasz használatakor az alkalmazás helyén rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos bőrreakciók jelentkezhetnek. Önmagukban ezek a reakciók nem jeleznek szenzitizációt. Ugyanakkor a rivasztigmin tapasz alkalmazása allergiás kontakt dermatitist idézhet elő. Allergiás kontakt dermatitisre kell gyanakodni, ha az alkalmazás helyén jelentkező reakciók a tapasz méretén túl terjednek, ha intenzívebb helyi reakciókra utaló bizonyítékok igazolhatók (pl. fokozódó erythema, oedema, papulák, vesiculák), valamint ha a tünetek a tapasz eltávolítását követő 48 órán belül nem javulnak jelentős mértékben. Ezekben az esetekben a kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont). Azokat a betegeket, akiknél a tapasz alkalmazásának helyén rivasztigminnel szembeni allergiás kontakt dermatitisre utaló reakciók alakulnak ki, és akiknél továbbra is szükséges a rivasztigmin-kezelés, egy negatív allergia vizsgálat után csak per os rivasztigminre szabad átállítani, szoros orvosi felügyelet mellett. Előfordulhat, hogy a rivasztigmin tapasz expozíció következtében a rivasztigminre szenzitizálódott betegek egy része semmilyen formában nem képes szedni a rivasztigmint. A forgalomba hozatalt követően, ritkán olyan betegekről érkeztek jelentések, akiknél rivasztigmin alkalmazásakor allergiás dermatitist (disszeminált) észleltek, tekintet nélkül az alkalmazás módjára (szájon át történő, transzdermális). Ezekben az esetekben a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A betegeket és gondozóikat ennek megfelelően kell tájékoztatni. Dózisbeállítás: röviddel a dózisnövelést követően mellékhatásokat (az Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél pl. hypertoniát és hallucinációkat, illetve a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél az extrapyramidalis tünetek – különösen a tremor – rosszabbodását) figyeltek meg. Mindezek javulhatnak a dóziscsökkentés hatására. Más esetekben felfüggesztették a rivasztigmin adását (lásd 4.8 pont). Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, mint pl. a hányinger, hányás és hasmenés dózisfüggők és különösen a terápia kezdetén és/vagy a dózis emelésekor fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). Ezek a mellékhatások nők esetében gyakrabban jelentkeznek. Azok a betegek, akik tartós hányás vagy hasmenés miatt a dehydratio jeleit vagy tüneteit mutatják, intravénás folyadékpótlással, a dózis
csökkentésével vagy a gyógyszer elhagyásával kezelhetők, ha az állapot hamar felismerésre kerül és azonnal elkezdik a terápiát. A dehydratio súlyos következményekkel járhat. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek veszíthetnek testtömegükből. Ezeknél a betegeknél a kolinészteráz-gátlók, többek között a rivasztigmin összefüggésbe hozhatók a testtömeg csökkenésével. A kezelés ideje alatt a betegek testtömegét ellenőrizni kell. Rivasztigmin-kezeléssel összefüggő súlyos hányás esetén a 4.2 pontban javasoltaknak megfelelően kell a dózist beállítani. Néhány esetben a súlyos hányás nyelőcső rupturával járt együtt (lásd 4.8 pont). Ilyen események különösen a dózis növelésekor vagy nagydózisú rivasztigmin adásakor következnek be. Az elektrokardiogramon QT-megnyúlás fordulhat elő egyes kolinészteráz-gátló készítményekkel, köztük a rivasztigminnel kezelt betegeknél. A rivasztigmin bradycardiát okozhat, ami a torsades de pointes kialakulásának egy kockázati tényezője, főként a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél. Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akik anamnézisében QTc-megnyúlás szerepel vagy a családjukban előfordult már ilyen állapot, illetve akiknél magasabb a torsades de pointes kialakulásának a kockázata, például azoknál, akiknek dekompenzált szívelégtelenségük van, nemrégiben myocardialis infarctusuk zajlott, bradyarrhythmiásak, hypokalaemiára vagy hypomagnesaemiára való hajlamosító tényezőjük van, vagy olyan gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy QT-megnyúlást és/vagy torsades de pointes-t indukálnak. Ezekben az esetekben klinikai monitorozás (EKG) is szükségessé válhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). A rivasztigmin alkalmazása különös óvatosságot igényel sick sinus szindróma vagy ingerületvezetési zavarok (sino-atrialis blokk, atrio-ventricularis blokk) esetén (lásd 4.8 pont). A rivasztigmin fokozhatja a gyomorsav-szekréciót. Óvatosság szükséges aktív gyomor- vagy nyombélfekélyben szenvedő, illetve az ilyen betegségekre hajlamos betegek kezelésekor. Kolinészteráz-gátlók csak kellő körültekintés mellett rendelhetők azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében asthma vagy obstruktív tüdőbetegség szerepel. A kolinomimetikumok előidézhetik vagy súlyosbíthatják a húgyúti elzáródást és görcsöket, ezért erre a betegségre hajlamos betegek kezelésekor óvatosság ajánlott. A rivasztigmin alkalmazását még nem vizsgálták súlyos Alzheimer-típusú és Parkinson-kórhoz társuló demenciában, illetve más típusú demenciákban vagy memóriazavarokban (pl. korfüggő kognitív funkcióromlásban) szenvedő betegeknél ezért alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt. A többi kolinomimetikumokhoz hasonlóan a rivasztigmin súlyosbíthat vagy kiválthat extrapyramidalis tüneteket. A tremor előfordulási gyakoriságának, illetve intenzitásának fokozódását és a betegség romlását (beleértve a bradykinesiát, dyskinesiát, természetellenes testtartást) figyelték meg a Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben ezek az események a rivasztigmin-kezelés abbahagyásához vezettek (pl. kezelés megszakítása tremor kialakulása miatt: 1,7% a rivasztigmin mellett, míg 0% a placebo mellett). Ezen mellékhatások klinikai monitorozása javasolt. Különleges betegcsoportok A klinikailag jelentős vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél több mellékhatás jelentkezhet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az egyéni tolerabilitásnak megfelelő titrálásra vonatkozó adagolási ajánlást szigorúan be kell tartani. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. A rivasztigmin ennek ellenére alkalmazható ennél a betegcsoportnál, ilyenkor azonban szoros monitorozás szükséges. Az 50 kg alatti testtömegű betegek több mellékhatást tapasztalnak és nagyobb a valószínűsége annak, hogy a mellékhatások miatt le kell állítani a kezelésüket.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Kolinészteráz-gátlóként a rivasztigmin erősítheti az anaesthesia során alkalmazott szukcinilkolin-típusú izomrelaxánsok hatását. Óvatosság ajánlott az anesztetikumok kiválasztása során. Szükség esetén mérlegelendő a lehetséges dózismódosítás vagy a kezelés átmeneti felfüggesztése. A farmakodinámiás hatásokat, valamint a lehetséges additív hatásokat figyelembe véve a rivasztigmin nem adható egyidejűleg más kolinomimetikus hatóanyagokkal. A rivasztigmin zavarhatja az antikolinerg gyógyszerek (pl. oxibutinin, tolterodin) hatását. Bradycardiához vezető additív hatásokról (amelyek ájulást eredményezhetnek) számoltak be a különböző béta-blokkolók (beleértve az atenololt is) és a rivasztigmin kombinált alkalmazás mellett. A legnagyobb cardiovascularis kockázattal várhatóan a béta-blokkolók járnak, de beszámolók érkeztek az egyéb béta-blokkolókat alkalmazó betegek kapcsán is. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a rivasztigmint béta-blokkolókkal és még más, bradycardiát okozó szerekkel kombinálják (például III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel, kalciumcsatorna-antagonistákkal, digitálisz glikoziddal, pilokarpinnal). Mivel a bradycardia a torsades de pointes előfordulásának kockázati tényezője, a rivasztigmin QT-megnyúlást vagy torsades de pointes-t indukáló gyógyszerekkel való kombinációja – úgymint az antipszihotikumok, például bizonyos fenotiazinok (klórpromazin, levomepromazin), benzamidok (szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, veraliprid), a pimozid, haloperidol, droperidol, ciszaprid, citaloprám, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, metadon, pentamidin és moxifloxacin – körültekintő megfigyelést és klinikai monitorozást (EKG) is szükségessé tehet. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során nem észleltek farmakokinetikai interakciót a rivasztigmin és digoxin, warfarin, diazepam vagy fluoxetin között. A warfarin indukálta protrombinidő növekedést rivasztigmin adása nem befolyásolja. Ugyancsak nem észleltek nemkívánatos hatást a szív ingerületvezetésében digoxin és rivasztigmin együttadása során. Metabolizmusa alapján valószínűtlen más gyógyszerekkel történő metabolikus kölcsönhatás kialakulása, bár a rivasztigmin gátolhatja egyéb hatóanyagok butiril-kolinészteráz mediálta metabolizmusát.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Vemhes állatoknál a rivasztigmin és/vagy metabolitjai átjutottak a placentán. Nem ismeretes, hogy ez embereknél is előfordul-e. Nincsenek terhesség alatti expozícióra vonatkozó klinikai adatok. Patkányokon végzett peri/postnatalis vizsgálatokban meghosszabbodott gestatiós időt figyeltek meg. A rivasztigmint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Állatokban a rivasztigmin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a rivasztigmin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Ezért a rivasztigmint szedő nők nem szoptathatnak.
Termékenység Patkányoknál nem észleltek a rivasztigminnel kapcsolatos, a termékenységre vagy a reprodukciós képességre vonatkozó kedvezőtlen hatásokat (lásd 5.3 pont). A rivasztigmin emberi termékenységre vonatkozó hatásai nem ismeretesek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Alzheimer-kór fokozatosan csökkentheti a gépjárművezetői, illetve veszélyeztetheti a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezen kívül a rivasztigmin, főként a kezelés kezdetén és dózisnöveléskor szédülést és aluszékonyságot okozhat. Ennek következményeként a rivasztigmin kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek megfelelően a kezelőorvosnak kell rendszeresen, egyedileg ellenőriznie, hogy a rivasztigminnel kezelt, demenciában szenvedő beteg képes-e gépjárművet vezetni vagy bonyolult gépeket kezelni.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások gastrointestinalis jellegűek, beleértve a hányingert (38%) és a hányást (23%), amelyek főként a dózisbeállítás során jelentkeznek. Klinikai vizsgálatokban a nőbetegek a férfiakhoz képest hajlamosabbnak bizonyultak a gastrointestinalis mellékhatásokra és a testtömeg-vesztésre. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. és 2. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100); ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat Alzheimer-típusú demenciában szenvedő betegeknél figyelték meg a rivasztigmin-kezelés kapcsán.
1. táblázat
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon ritka Húgyúti fertőzések
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és
tünetek
| Nagyon gyakori | Étvágycsökkenés |
| Gyakori | Csökkent étvágy |
| Nem ismert | Dehydratio |
Pszichiátriai kórképek
| Gyakori | Rémálmok |
| Gyakori | Agitatio |
| Gyakori | Zavartság |
| Gyakor | Szorongás |
| Nem gyakori | Álmatlanság |
| Nem gyakori | Depresszió |
| Nagyon ritka | Hallucinációk |
| Nem ismert | Agresszió, nyugtalanság |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Szédülés |
| Gyakori | Fejfájás |
| Gyakori | Álmosság |
| Gyakori | Tremor |
| Nem gyakori | Ájulás |
| Ritka | Görcsrohamok |
| Nagyon ritka | Extrapyramidalis tünetek (köztük a Parkinson-kór |
rosszabbodása) Nem ismert Pleurothotonus (Pisa-szindróma)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos
tünetek
Ritka Angina pectoris Nagyon ritka Arrhythmia (pl. bradycardia, atrio-ventricularis blokk, kamrafibrilláció és tachycardia) Nem ismert Sick sinus szindróma
Érbetegségek és tünetek
Nagyon ritka Hypertonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Hányinger |
| Nagyon gyakori | Hányás |
| Nagyon gyakori | Hasmenés |
| Gyakori | Hasi fájdalom és dyspepsia |
| Ritka | Gyomor- és nyombélfekély |
| Nagyon ritka | Gastrointestinalis vérzések |
| Nagyon ritka | Pancreatitis |
| Nem ismert | Néhány esetben nyelőcső rupturával társult súlyos |
hányás (lásd 4.4 pont)
Máj-, és epebetegségek illetve tünetek
Nem gyakori Emelkedett májfunkciós tesztértékek Nem ismert Hepatitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és
tünetei
| Gyakori | Hyperhydrosis |
| Ritka | Bőrkiütések |
| Nem ismert gyakoriságú | Pruritus, allergiás dermatitis (disszeminált) |
Általános tünetek, az alkalmazás helyén
fellépő reakciók
| Gyakori | Levertség és asthenia |
| Gyakori | Rossz közérzet |
| Nem gyakori | Elesések |
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok
eredményei
Gyakori Testtömeg-vesztés A következő mellékhatásokat észlelték még a rivasztigmin transzdermális tapasz mellett:delirium, láz, csökkent étvágy, vizelet inkontinencia (gyakori), pszichomotoros hyperaktivitás (nem gyakori), erythema, urticaria, hólyagok, allergiás dermatitis (nem ismert gyakoriságú). A 2. táblázatban azokat a mellékhatásokat sorolták fel, melyeket Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegeknél rivasztigmin kapszulával végzett kezelés során jelentettek.
2. táblázat
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és
tünetek
Gyakori Étvágycsökkenés Gyakori Dehydratio
Pszichiátriai kórképek
| Gyakori | Álmatlanság |
| Gyakori | Szorongás |
| Gyakori | Nyugtalanság |
| Gyakori | Vizuális hallucinációk |
| Gyakori | Depresszió |
| Nem ismert | Agresszió |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Tremor |
| Gyakori | Szédülés |
| Gyakori | Aluszékonyság |
| Gyakori | Fejfájás |
| Gyakori | Parkinson-kór (rosszabbodása) |
| Gyakori | Bradykinesia |
| Gyakori | Dyskinesia |
| Gyakori | Hypokinesia |
| Gyakori | Fogaskerék rigiditás |
| Nem gyakori | Dystonia |
| Nem ismert | Pleurothotonus (Pisa-szindróma) |
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos
tünetek
| Gyakori | Bradycardia |
| Nem gyakori | Pitvarfibrilláció |
| Nem gyakori | Atrioventricularis blokk |
| Nem ismert | Sick sinus szindróma |
Érbetegségek és tünetek
Gyakori Hypertonia Nem gyakori Hypotonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Émelygés |
| Nagyon gyakori | Hányás |
| Gyakori | Hasmenés |
| Gyakori | Hasi fájdalom és dyspepsia |
| Gyakori | Fokozott nyálelválasztás |
Máj-, és epebetegségek illetve tünetek
Nem ismert Hepatitis
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és
tünetei
Gyakori Hyperhydrosis Nem ismert Allergiás dermatitis (disszeminált)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén
fellépő reakciók
| Nagyon gyakori | Elesés |
| Gyakori | Fáradtság és asthenia |
| Gyakori | Járászavar |
| Gyakori | Parkinsonos járás |
Egy, Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a rivasztigmin transzdermális tapasz alkalmazása során a következő, további mellékhatást figyelték meg: izgatottság (gyakori). A 3. táblázat egy specifikus, 24 hetes, rivasztigminnel végzett klinikai vizsgálat alapján azoknak a betegeknek a számát és százalékos arányát adja meg, akik Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedtek, és akiknél előfordultak olyan előre meghatározott mellékhatások, amelyek a parkinsonos tünetek súlyosbodására utalhatnak.
3. táblázat
Előre meghatározott mellékhatások, amelyek a Rivasztigmin Placebo
Parkinson-kórhoz társuló demenciában szenvedő n (%) n (%)
betegeknél a parkinsonos tünetek súlyosbodására
utalhatnak
A vizsgáltba bevont betegek száma 362 (100) 179 (100) Azon betegek száma, akiknél előre meghatározott mellékhatások jelentkeztek 99 (27,3) 28 (15,6)
| Tremor | 37 (10,2) | 7 (3,9) |
| Elesés | 21 (5,8) | 11 (6,1) |
| Parkinson-kór (rosszabbodása) | 12 (3,3) | 2 (1,1) |
Fokozott nyálelválasztás 5 (1,4) 0 Dyskinesia 5 (1,4) 1 (0,6) Parkinsonizmus 8 (2,2) 1 (0,6) Hypokinesia 1 (0,3) 0 Mozgászavarok 1 (0,3) 0 Bradykinesia 9 (2,5) 3 (1,7) Dystonia 3 (0,8) 1 (0,6) Járászavar 5 (1,4) 0 Izommerevség 1 (0,3) 0 Egyensúlyzavar 3 (0,8) 2 (1,1)
| Az izmok és ízületek merevsége | 3 (0,8) | 0 |
| Rigor | 1 (0,3) | 0 |
| Motoros dysfunctio | 1 (0,3) | 0 |
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek A véletlen túladagolás a legtöbb esetben nem járt klinikai jelekkel vagy tünetekkel, és és 24 órával a túladagolás után csaknem az összes érintett beteg folytatta a rivasztigmin-kezelést. Muszkarinszerű tünetekkel járó kolinerg toxicitásról számoltak be, amelyeket közepesen súlyos mérgezésnél figyeltek meg, ilyenek például a miosis, a kipirulás, az emésztőrendszeri panaszok, köztük a hasi fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés, a bradycardia, bronchospasmus és a fokozott bronchialis szekréció, hyperhidrosis, akaratlan vizeletürítés és/vagy székletürítés, lacrimatio, hypotonia és fokozott nyálelválasztás.
A még súlyosabb esetekben nikotinerg hatások is kialakulhatnak, mint például az izomgyengeség, fasciculatio, görcsrohamok és légzésleállás, esetleg halálos kimenetellel. Ezen kívül vannak szédüléssel, tremorral, fejfájással, somnolentiával, zavart állapottal, hypertoniával, hallucinációkkal és rossz közérzettel járó, a forgalomba hozatalt követően jelentett esetek. Kezelés Mivel a rivasztigmin plazma-felezési ideje kb. 1 óra, és az acetilkolinészteráz-gátló hatása kb. 9 órán keresztül tart, javasolt, hogy tünetmentes túladagolás esetén a beteg a következő 24 órában további rivasztigmin adagot ne vegyen be. Amennyiben a túladagolás súlyos hányingerrel és hányással jár együtt, megfontolandó antiemetikumok használata. Az egyéb mellékhatások kezelése szükség szerinti tüneti terápia lehet. Súlyos túladagolás esetén atropint lehet alkalmazni. Kezdő adagként 0,03 mg/ttkg intravénás atropin-szulfát javasolt. A további adagokat a klinikai választól függően kell meghatározni. Szkopolamin alkalmazása antidotumként nem ajánlott.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: pszichoanaleptikumok, antikolineszterázok, ATC kód: N06D A03 A rivasztigmin egy karbamát típusú acetilkolin- és butirilkolinészteráz-gátló, amely a feltevések szerint a funkcionálisan érintetlen kolinerg neuronokból felszabaduló acetilkolin lebomlásának lassításával könnyíti meg a kolinerg neurotranszmissziót. Így Alzheimer-típusú, valamint Parkinson-kórhoz társuló demenciában a rivasztigminnek előnyös hatása lehet a kolinerg zavar okozta kognitív deficitekre. A rivasztigmin kovalens kötéssel komplexet alkot célenzimjével, és ezáltal átmenetileg inaktiválja azt. Egészséges, fiatal emberekben az egyszeri 3 mg-os orális adag a bevételt követő 1,5 órán belül, megközelítőleg 40%-kal csökkenti az acetilkolin-észteráz (AChE) aktivitását a cerebrospinalis folyadékban. Az enzim aktivitása kb. 9 órával a maximális hatás elérése után tér vissza az alapértékre. Alzheimer-kórban szenvedő betegek esetében a rivasztigmin általi AChE-gátlás a cerebrospinalis folyadékban (CSF) dózisfüggő volt az eddig vizsgált legmagasabb, napi kétszer 6 mg-os adagig. Tizennégy rivasztigminnel kezelt, Alzheimer-es beteg esetében a butirilkolin-észteráz aktivitás gátlásának mértéke a cerebrospinalis folyadékban hasonló volt az AChE-gátlás mértékéhez. Alzheimer-típusú demenciában végzett klinikai vizsgálatok A rivasztigmin hatásosságát három egymástól független, domain-specifikus értékelő módszerrel állapították meg, és a 6 hónapos kezelési időszakban rendszeres időközönként értékeltek. Ezek magukba foglalták az ADAS-Cog-ot (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale – Alzheimer-kór értékelési skála – kognitív alskála, a felismerés teljesítmény alapú mérése), a CIBIC-Plus-t (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, - a kezelőorvos által személyes beszélgetés alapján megállapított változás, plusz a kezelőorvos átfogó értékelése a beteg állapotáról, a beteg ápolójának véleményét is figyelembe véve) és a PDS-t (Progressive Deterioration Scale – progresszív állapotromlást jelző skála - a beteg ápolójának értékelése a beteg napi aktivitásáról, ami magában foglalja a személyi higiénét, a táplálkozást, az öltözködést, a mindennapos házimunkákat, mint pl. a bevásárlást, a környezetben való tájékozódási képességet, valamint a pénzügyekben való tájékozottságot, stb.). A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini Mental State Examination – rövid vizsgálat az elmeállapot felmérésére) pontszáma 10–24 volt.
A 3 pivotális, 26 hetes multicenteres, flexibilis dózisokat alkalmazó vizsgálat közül 2-ből kigyűjtött, enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-típusú demenciában szenvedő és klinikailag releváns terápiás válaszokat adó betegek összesített eredményeit az alábbi, 4. táblázat tartalmazza. Ezekben a vizsgálatokban előzetesen klinikailag releváns terápiás válaszként értékelték, ha az ADAS-Cog legalább 4 ponttal javult, a CIBIC-Plus pozitívan változott, illetve a PDS legalább 10%-kal lett jobb. Ezen felül a terápiás válasz post-hoc értelmezését is tartalmazza a táblázat. A terápiás válasz másodlagos definíciója 4 pontos vagy nagyobb javulást követelt meg az ADAS-Cog-ban, valamint előírta, hogy nem rosszabbodhat a CIBIC-Plus és nem rosszabbodhat a PDS. A napi 6–12 mg rivasztigmint kapók és a fenti meghatározásnak megfelelő választ mutatók csoportjában az átlagos tényleges napi dózis 9,3 mg volt. Fontos megjegyezni, hogy az ezen indikációban használt értékelő módszerek eltérőek, és az egyéb hatóanyagok eredményeivel való közvetlen összehasonlítás eredményei nem érvényesek.
4. táblázat
Klinikailag szignifikáns választ mutató betegek (%)
„Intent to treat” elemzés „Last observation carried forward”
(a vizsgálatba bevont betegek) elemzés (kezelés alatti utolsó
megfigyelés alapján végzett elemzés)
Válaszadás mérése Rivasztigmin Placebo Rivasztigmin Placebo
6–12 mg 6–12 mg
N = 473 N = 472 N = 379 N = 444
ADAS-Cog: legalább 21*** 12 25*** 12 4 pontos javulás CIBIC_Plus: javulás 29*** 18 32*** 19 PDS: legalább 10% 26*** 17 30*** 18 javulás Legalább 4 pont 10* 6 12** 6 javulás ADAS-Cog-ban a CIBIC-Plus és a PDS romlása nélkül *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 Parkinson-kórhoz társuló demenciában végzett klinikai vizsgálatok A rivasztigmin hatásosságát Parkinson-kórhoz társuló demenciában egy 24 hetes, multicenteres, kettős vak, placebokontrollos alapvizsgálat, majd annak 24 hetes nyílt kiterjesztésű fázisa során bizonyították. A vizsgálatba bevont betegek MMSE (Mini-Mental State Examination) pontja 10-24 volt. A hatásosságot az 5. táblázatban szereplő két független értékelő skála alkalmazásával bizonyították, amelyeket a 6 hónapos kezelési időszak során rendszeresen értékeltek: ADAS-Cog, mely a kogníciót méri, valamint az ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change – Alzheimer-kór együttműködési vizsgálat – A klinikus összesített benyomása a változásról), mely átfogó értékelést ad.
5. táblázat
Parkinson-kórhoz ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGIC
társuló demencia rivasztigmin placebo rivasztigmin placebo
ITT + RDO populáció (n=329) (n=161) (n=329) (n=165) Kiindulási átlag ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 nem értelmezhető nem értelmezhető Átlagos változás a
- héten ± SD 2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5
1 Beállított kezelési eltérés 2,88 nem értelmezhető 1 2 p-érték versus placebo <0,001 0,007 ITT + LOCF populáció (n=287) (n=154) (n=289) (n=158) Kiindulási átlag ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 nem értelmezhető nem értelmezhető Átlagos változás a
- héten ± SD 2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5
1 Beállított kezelési eltérés 3,54 nem értelmezhető 1 2 p-érték versus placebo <0,001 <0,001 1 ANCOVA alapján, ahol a kezelés, illetve ország, mint faktor, a kiindulási ADAS-Cog, mint kovariáns szerepel. A pozitív változás javulást jelent. 2 A könnyebb érthetőség kedvéért a táblázatban átlagok szerepelnek; a csoport elemzést van Elteren próbával végezték ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés); LOCF: Last Observation Carried Forward (kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzés) Bár a terápiás hatás kimutatható volt a teljes vizsgálati populációban, az adatok arra utaltak, hogy a Parkinson-kórhoz társuló közepesen súlyos demenciában szenvedő betegek alcsoportjában nagyobb terápiás hatás jelentkezett a placebóhoz viszonyítva. Ehhez hasonlóan nagyobb hatást figyeltek meg azon betegeknél, akiknek vizuális hallucinációik voltak (lásd 6. táblázat).
6. táblázat
Parkinson-kórhoz ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog
társuló demencia rivasztigmin placebo rivasztigmin placebo
Betegek vizuális Betegek vizuális hallucinációk
hallucinációkkal nélkül
ITT + RDO
betegpopuláció (n=107) (n=60) (n=220) (n=101) Kiindulási átlag ± SD 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1 Átlagos változás a
- héten ± SD 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9
Beállított kezelési 1 1 eltérés 4,27 2,09 1 1 p-érték versus placebo 0,002 0,015
Betegek közepesen súlyos Betegek enyhe demenciával
demenciával (MMSE 10-17) (MMSE 18-24)
ITT + RDO
betegpopuláció (n=87) (n=44) (n=237) (n=115) Kiindulási átlag ± SD 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9 Átlagos változás a
- héten ± SD 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5
Beállított kezelési 1 1 eltérés 4,73 2,14 1 1 p-érték versus placebo 0,002 <0,010 1 ANCOVA alapján, ahol a kezelés, illetve ország, mint faktor, a kiindulási ADAS-Cog, mint kovariáns szerepel. A pozitív változás javulást jelent. ITT: Intent-To-Treat (beválasztás szerinti elemzés); RDO: Retrieved Drop Outs (a vizsgálatot idő előtt megszakító betegek adatainak felhasználásával végzett elemzés) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivasztigmin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Alzheimer-típusú demencia és az idiopathiás Parkinson-kórban szenvedő betegek demenciájának kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekpopulációra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A rivasztigmin gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A plazma csúcskoncentráció kb. 1 óra múlva alakul ki. A rivasztigmin célenzimmel való kölcsönhatása miatt a biohasznosulás növekedése kb. 1,5-szeresen nagyobb, mint ahogyan az a dózisnövelés alapján várható. Az abszolút biohasznosulás 3 mg-os dózis mellett kb. 36% ± 13%. A rivasztigmin étkezéssel egyidejűleg történő alkalmazása késlelteti a felszívódást (tmax) 90 perccel, csökkenti a Cmax-ot, és megközelítőleg 30%-kal növeli az AUC-t. Eloszlás A rivasztigmin fehérje kötődése megközelítőleg 40%. Teljes mértékben átjut a vér-agy gáton, látszólagos megoszlási térfogata 1,8–2,7 l/ttkg között van. Biotranszformáció A rivasztigmin gyorsan és nagymértékben metabolizálódik (felezési ideje a plazmában kb. 1 óra). Elsődlegesen a kolinészteráz mediálta hidrolízis útján dekarbamilált metabolittá alakul. In vitro ez a metabolit minimális (< 10%) acetilkolin-észteráz-gátló hatást mutat. In vitro vizsgálatok alapján nem várható farmakokinetikai kölcsönhatás az alábbi citokróm izoenzimek által metabolizált gyógyszerekkel: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vagy CYP2B6. Az állatkísérletek eredményeire alapozva a főbb citokróm P 450 izoenzimek minimális mértékben szerepelnek a rivasztigmin metabolizmusában. 0,2 mg intravénás dózis alkalmazása után a teljes rivasztigmin plazmaclearance körülbelül 130 l/óra volt, míg 2,7 mg intravénás dózis beadását követően ez az érték 70 l/órára csökken. Elimináció A vizeletben változatlan rivasztigmin nem található. Az elimináció legfőbb útja a metabolitok vese útján történő kiválasztása. 14C-rivasztigmin adását követően, a vese útján történő elimináció 24 órán belül gyors és lényegében teljes volt (> 90%). A beadott adag kevesebb, mint 1%-a választódott ki a széklettel. Sem a rivasztigmin, sem a dekarbamilált metabolit nem akkumulálódott az Alzheimeres betegekben. Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy nikotin alkalmazása a legfeljebb napi 12 mg rivasztigmin kapszula szájon át történő alkalmazása után 23%-kal növeli a rivasztigmin oralis clearance-ét az Alzheimer-kóros betegeknél (n = 75 dohányzó és 549 nem dohányzó).
Idősek Míg a rivasztigmin biohasznosulása nagyobb mértékű idősebbek, mint egészséges, fiatal önkéntesek esetében, klinikai vizsgálatokban az 50–92 életév közötti Alzheimeres betegeknél nem észlelték a biohasznosulás életkorfüggő eltérését. Májkárosodás Enyhe és mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek körében a rivasztigmin Cmax értéke kb. 60%-kal volt magasabb, az AUC érték pedig több mint kétszerese volt annak, mint amit egészséges személyeknél mértek. Vesekárosodás Mérsékelt vesekárosodás esetén a rivasztigmin Cmax és AUC értéke több mint kétszerese volt annak, amit az egészséges személyeknél mértek; habár a rivasztigmin Cmax és AUC értéke súlyos veseelégtelenségben nem változott.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányokkal, egerekkel és kutyákkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban csak a felfokozott farmakológiai aktivitás miatti hatásokat észlelték. Célszervekre gyakorolt toxicitást nem figyeltek meg. Állatvizsgálatokban − az alkalmazott állatkísérletes modellek érzékenysége miatt − az embereknek biztonságosan adható dózistartomány határát nem érték el. A rivasztigmin a standard in vitro és in vivo tesztsorozatban nem bizonyult mutagénnek, kivéve a 4 humán perifériás lymphocytákban a maximális klinikai expozíciónál 10 -szer nagyobb dózis alkalmazásával végzett kromoszómaaberrációs vizsgálatot. Az in vivo micronucleus teszt negatív volt. A fő metabolit, az NAP226-90 sem mutatott genotoxikus potenciált. Egerekben és patkányokban a maximális tolerált dózis alkalmazása mellett nem észleltek karcinogén hatást, bár a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója alacsonyabb volt, mint a humán expozíció. Amikor ezt testfelületre átszámították, a rivasztigmin és metabolitjainak expozíciója körülbelül a 12 mg/nap ajánlott maximális humán dózisnak felelt meg; azonban az állatokban elért maximális dózis mintegy hatszorosa volt a maximális humán dózisénak. Állatokban a rivasztigmin átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Vemhes patkányok és nyulak esetében az orálisan alkalmazott rivasztigmin kapcsán nem észleltek teratogén potenciált. Hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban orális alkalmazás mellett nem észlelték a rivasztigmin termékenységre, illetve a reprodukciós képességre gyakorolt mellékhatásait sem a szülői generációban, sem a szülők utódainál. Egy nyulakon végzett vizsgálatban a rivasztigmin enyhe szem/nyálkahártya irritációs hatását azonosították.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatartalom: Magnézium-sztearát Kolloid, vízmentes szilícium-dioxid Hipromellóz Mikrokristályos cellulóz Kapszulahéj:
Rivastigmine Actavis 1.5 mg kemény kapszula Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Zselatin Rivastigmine Actavis 3 mg, 4,5 mg és 6 mg kemény kapszula Vörös vas-oxid (E172) Titanium dioxide (E171) Sárga vas-oxid (E172) Zselatin
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Buborékcsomagolás: Rivastigmine Actavis 1,5 mg és 3 mg kemény kapszula 2 év Rivastigmine Actavis 4,5 mg és 6 mg kemény kapszula 3 év Tartály: Rivastigmine Actavis 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg és 6 mg kemény kapszula 2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
- Buborékcsomagolás (AL/PVC): 28, 56 és 112 db kemény kapszula.
- Kapszulatartály (HDPE), betéttel ellátott PP zárókupakkal: 250 kemény kapszula.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Izland
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Rivastigmine Actavis 1.5 mg kemény kapszula EU/1/11/693/001 EU/1/11/693/002 EU/1/11/693/003 EU/1/11/693/004 Rivastigmine Actavis 3 mg kemény kapszula EU/1/11/693/005 EU/1/11/693/006 EU/1/11/693/007 EU/1/11/693/008 Rivastigmine Actavis 4.5 mg kemény kapszula EU/1/11/693/009 EU/1/11/693/010 EU/1/11/693/011 EU/1/11/693/012 Rivastigmine Actavis 6 mg kemény kapszula EU/1/11/693/013 EU/1/11/693/014 EU/1/11/693/015 EU/1/11/693/016
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. február 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.