Rixathon 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rixathon 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Rixathon 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rixathon 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

10 mg rituximabot tartalmaz a koncentrátum milliliterenként. 100 mg rituximabot tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

Rixathon 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

10 mg rituximabot tartalmaz a koncentrátum milliliterenként. 500 mg rituximabot tartalmaz 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

A rituximab géntechnológiával előállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest, glikozilált immunglobulin, ami humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc variábilis régió szekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős- (kínai-hörcsög-ovarium) sejt szuszpenzió kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és -eltávolító eljárásokat is alkalmazva.

Ismert hatású segédanyagok

2,3 mmol (52,6 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 11,5 mmol (263,2 mg) nátriumot tartalmaz 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

7,0 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 35,0 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 50 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás színű oldat, pH értéke 6,3-6,7, ozmolalitása ≥ 240 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Non-Hodgkin-lymphoma (NHL)

A Rixathon előzetesen nem kezelt, III-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, kemoterápiával kombinálva.

A Rixathon fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik az indukciós terápiára reagáltak.

A Rixathon monoterápia III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens vagy kemoterápia után másodszor, vagy többedszer recidiváló follicularis lymphoma kezelésére szolgál felnőtteknél.

A Rixathon javallt CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphomás felnőtt betegek kezelésére CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kemoterápiával kombinálva.

A Rixathon kemoterápiával kombinálva javallott a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL), Burkitt-lymphomában (BL)/Burkittleukaemiában (érett B-sejtes akut leukaemia) (BAL) vagy Burkitt-szerű lymphomában (BLL) szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) betegek kezelésére.

Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL)

A Rixathon kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre olyan betegek esetén, akiket előzőleg monoklonális antitestetekkel, köztük rituximabbal kezeltek, vagy olyan betegeknél, akik az előzőleg adott rituximab és kemoterápia kombinációjára nem reagáltak.

A további információkat lásd az 5.1 pontban.

Rheumatoid arthritis

A Rixathon metotrexáttal (MTX) kombinálva javallt a súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akik nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutattak más, a betegség progresszióját befolyásoló reuma-ellenes (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug) szerrel történő kezelésre, beleértve egy vagy több tumornekrózis faktor (TNF) gátló terápiát is.

A RTG-nel történő mérések alapján kimutatták, hogy a rituximab metotrexáttal kombinálva csökkenti az ízületi károsodás progressziójának arányát, és javítja a fizikai funkciókat.

Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

Rixathon glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív GPA-ban (Wegener granulomatosis) és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

A Rixathon glükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív GPA-ban (Wegenergranulomatosis) és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) a remisszió indukciójára.

Pemphigus vulgaris (PV)

A Rixathon felnőtt betegek közepesen súlyos vagy súlyos PV kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Rixathon-infúziót tapasztalt orvos szigorú felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont).

Premedikáció és profilaktikus gyógyszerek

Minden indikáció Minden egyes Rixathon-adag beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni.

Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén, amennyiben a Rixathon-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt.

NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén, akiknek a Rixathon-t a 90 perces infúziós sebességnek megfelelően adják, amennyiben a Rixathon-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt.

NHL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknek paracetamolt és H1-antihisztamint (azaz difenhidramint vagy azzal egyenértékű szert) tartalmazó premedikációt kell beadni 30-60 perccel a Rixathon-infúzió megkezdése előtt. Továbbá prednizont is adni kell az 1. táblázatban bemutatott javallat szerint.

A tumor-lízis szindróma kockázatának csökkentése érdekében a CLL-ben szenvedő betegeknél megfelelő hidratációval és a kezelés megkezdése előtt 48 órával adott húgysavképződést gátló készítményekkel végzett profilaxis ajánlott. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél a lymphocytaszám 25 × 109/l-nél nagyobb, az akut infúziós reakció és/vagy citokin-felszabadulási szindróma rizikójának és súlyosságának csökkentése érdekében, röviddel a Rixathon-infúzió előtt 100 mg intravénás prednizon/prednizolon alkalmazása ajánlott.

Rheumathoid arthritis, polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA), valamint pemphigus vulgaris A rheumathoid arthritisben, GPA-ban, MPA-ban vagy PV-ben szenvedő betegeknek az infúziós reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére 100 mg intravénás metilprednizolon premedikációt kell kapniuk minden Rixathon-kezelés megkezdése előtt 30 perccel.

GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek esetén az első Rixathon-infúzió előtt metilprednizolon intravénás adagolása ajánlott 1–3 napon keresztül, napi 1000 mg-os adagban (az utolsó metilprednizolon adag adható ugyanazon a napon, amikor az első Rixathon-infúzió kerül beadásra). Ezt követően a Rixathon-kezelés 4 hetes indukciós fázisa alatt és után prednizon adagolása szükséges szájon át, naponta 1 mg/kg adagban (amely nem haladhatja meg a 80 mg/nap adagot, és a klinikai szükségességtől függően amint lehet, csökkentendő).

Rixathon-kezelés alatt és után a helyi klinikai irányelveknek megfelelően Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP) profilaxis ajánlott azoknál a felnőtt, gyermek és serdülőkorú betegeknél, akik GPA/MPA-ban szenvednek, és azoknál a felnőtt betegeknél, akik PV-ben szenvednek,.

GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermeknél és serdülőknél, az első intravénás Rixathon-infúzió előtt, a súlyos vasculitis tüneteinek kezelése céljából intravénásan metilprednizolont kell adni napi 30 mg/ttkg dózisban három napon keresztül (nem szabad túllépni a napi 1 g-ot). Az intravénás metilprednizolon-kezelés legfeljebb három további napig adható napi 30 mg/ttkg dózisban az első Rixathon-infúzió előtt.

Az intravénás metilprednizolon-kezelés alkalmazásának befejezését követően a gyermek és serdülőkorú betegeknek per os prednizont kell kapniuk napi 1 mg/ttkg dózisban (nem szabad túllépni a napi 60 mg-ot), majd ezt a klinikai állapottól függően a lehető leggyorsabban csökkenteni kell (lásd 5.1 pont).

Adagolás

Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő (intravénás vagy szubkután) gyógyszerformát kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően.

Dózismódosítás a kezelés alatt Nem ajánlott a Rixathon dózisának csökkentése. Ha a Rixathont kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni.

Non-Hodgkin-lymphoma (NHL)

Follicularis non-Hodgkin-lymphoma

Kombinációs kezelés A Rixathon javasolt adagja kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére 375 mg/testfelszín m2 ciklusonként, legfeljebb 8 cikluson keresztül. A Rixathon-t minden kemoterápiás ciklus 1. napján, glükokortikoid tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének intravénás adása után kell alkalmazni.

Fenntartó kezelés

Korábban nem kezelt follicularis lymphoma

A Rixathon javasolt adagja fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, 375 mg/testfelszín m2, 2 havonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó adagja után 2 hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 12 infúzió).

Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma

A Rixathon-t fenntartó kezelésként alkalmazva olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak az indukciós kezelésre, az ajánlott Rixathon-dózis 375 mg/testfelszín m2, 3 havonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó adagja után 3 hónappal kezdve) a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 8 infúzió).

Monoterápia Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma A felnőtt, III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphomában szenvedő betegeknél indukciós kezelésként alkalmazott Rixathon-monoterápia ajánlott dózisa 375 mg/testfelszín m2, intravénás infúzióban adva, hetente egyszer, négy egymást követő hétig.

Ismételten alkalmazott Rixathon-monoterápia esetén olyan relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél, akik reagáltak a korábbi rituximab-monoterápiára, az ajánlott Rixathon-dózis 375 mg/testfelszín m2 intravénás infúzióban adva hetente egyszer, négy hétig (lásd 5.1 pont).

Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma felnőtteknél

A Rixathon-t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis 375 mg/testfelszín m2, minden kemoterápiás ciklus 1. napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénás infúziója után, 8 cikluson keresztül. A rituximab biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtes NHL esetén.

Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL)

A Rixathon javasolt adagja kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter betegek esetén 375 mg/testfelszín-m2 az első kezelési ciklus 0. napján, majd ezután 500 mg/testfelszín m2 minden következő ciklus 1. napján beadva, összesen 6 cikluson keresztül. A kemoterápiát a Rixathon-infúzió után kell alkalmazni.

Rheumatoid arthritis

A Rixathon-nal kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát

Egy Rixathon-kúra két 1000 mg-os intravénás infúzióból áll. A Rixathon ajánlott adagja 1000 mg intravénás infúzióban, majd ezt követi egy második 1000 mg-os intravénás infúzió két hét múlva.

A további kezelések szükségességét 24 héttel az előző Rixathon-ciklus után kell értékelni. Újabb kezelést akkor kell adni, ha reziduális betegség aktivitás áll fenn, egyéb esetekben az ismételt kezelést el kell halasztani addig, amíg a betegség aktivitása visszatér.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz az első kezelési ciklust követően általában 16-24 héten belül jelentkezik. A folyamatos kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik ezalatt az időszak alatt nem mutatnak javulást a terápiára.

Polyangiitis granulomatosa (granulomatosis with polyangiitis, GPA) és mikroszkópospolyangiitis (MPA)

A Rixathon-nal kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát.

A remisszió indukciója felnőtteknél A Rixathon-kezelés javasolt dózisa GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegek remisszióindukciója esetén 375 mg/testfelszín m2, intravénás infúzióként adagolva, hetente egyszer, négy héten keresztül (összesen négy infúzió).

Fenntartó kezelés felnőtteknél A remisszió indukciós Rixathon-kezelést követően a fenntartó kezelést GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél leghamarabb 16 héttel az utolsó Rixathon-infúzió után lehet megkezdeni.

A remisszió egyéb standard immunszuppresszív szerekkel történő indukcióját követően a fenntartó Rixathon-kezelést a remisszió elérését követő 4 hetes időszak alatt kell megkezdeni.

A Rixathon-t két, 500 mg-os intravénás infúzióban kell beadni két hét különbséggel, majd ezt követően hathavonta egy 500 mg-os intravénás infúziót kell adni. A betegeknek a remisszió (klinikai jelek és tünetek hiánya) elérése után még legalább 24 hónapig kell Rixathon-t kapniuk. Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a relapszus kockázata, a kezelőorvosnak meg kell fontolnia a hosszabb ideig tartó fenntartó Rixathon-terápiát, mely akár 5 év is lehet.

Pemphigus vulgaris (PV)

A Rixathon-nal kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát.

A Rixathon ajánlott dózisa PV kezelésére 1000 mg intravénás infúzióként alkalmazva, amelyet két héttel később egy második 1000 mg-os intravénás infúziónak kell követnie, fokozatosan csökkenő dózisú glükokortikoidok adagolásával kombinálva.

Fenntartó kezelés Egy 500 mg-os intravénás fenntartó infúziót kell beadni a 12. és a 18. hónapban, majd azt követően 6 havonta, amennyiben az a klinikai állapot értékelése alapján szükséges.

Relapszus kezelése Relapszus esetén a betegek 1000 mg dózist kaphatnak intravénásan. Az egészségügyi szakembernek a klinikai állapot értékelése alapján mérlegelnie kell a betegnél glükokortikoid újraindítását vagy az adagjának emelését.

A további infúziókat leghamarabb 16 héttel az előző infúzió után lehet beadni.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők Non-Hodgkin-lymphoma	(NHL)
A 6 hónapos vagy idősebb, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szisztémás Lymphome 2. táblázat). A Rixathon Rixathon dózisát kizárólag A rituximab biztonságosságát gyermek- és serdülőkorú DLBCL/BL/BAL/BLL-ben. További információért A Rixathon nem alkalmazható gyermekek kezelésére 1. táblázat A rituximab	de 18 évesnél fiatalabb szenvedő Malin B (LMB) kemoterápiával javasolt adagja 375 mg/testfelszín a testfelszín alapján kell és hatásosságát 6 hónapos betegeknél a korábban nem 3 éves kor alatti betegek lásd az 5.1-es pontot. 6 hónapnál fiatalabb (lásd 5.1 pont). adagolása NHL-ben	korú, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, gyermek- és serdülőkorú betegeknél a Rixathon-t kombinációban kell alkalmazni (lásd 1. és m2, intravénás infúzióként beadva. A módosítani, egyéb dózismódosítás nem szükséges. vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20-pozitív esetében csak korlátozott adat áll rendelkezésre. CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomás szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél
Ciklus	A kezelés napja	Az alkalmazás részletes adatai
Előfázis (COP)	Rituximab alkalmazása nélkül	-
1. indukciós kezelési ciklus (COPDAM1)	–2. nap (az előfázis 6. napjának felel meg) Az 1. rituximab infúzió	Az 1. indukciós kezelési ciklus során a kemoterápiás kezelési ciklus részeként a beteg a rituximab beadása előtt prednizont kap (a prednizont a rituximab előtt kell beadni).
	1. nap A 2. rituximab infúzió	A beteg a rituximabot 48 órával az első rituximab infúzió után kapja.
2. indukciós kezelési ciklus (COPDAM2)	–2. nap A 3. rituximab infúzió	A 2. indukciós kezelési ciklusban a beteg nem kap prednizont a rituximab beadásakor.
	1. nap A 4. rituximab infúzió	A beteg a rituximabot 48 órával a harmadik rituximab infúzió után kapja.
1. konszolidáló kezelési ciklus (CYM/CYVE)	1. nap Az 5. rituximab infúzió	A beteg nem kap prednizont a rituximab beadásakor.
2. konszolidáló kezelési ciklus (CYM/CYVE)	1. nap A 6. rituximab infúzió	A beteg nem kap prednizont a rituximab beadásakor.

Ciklus		A kezelés napja	Az alkalmazás	részletes adatai
1. fenntartó kezelési ciklus (M1)		A 2. konszolidáló kezelési ciklus 25– 28. napja (CYVE) rituximab alkalmazása nélkül	Akkor helyreálltak vagyis >100×109/l	kezdődik, amikor a perifériás értékek a 2. kezelési ciklus (CYVE) után, az ANC >1,0×109/l és a vérlemezkeszám
2. fenntartó kezelési ciklus (M2)		Az 1. fenntartó kezelési ciklus (M1) 28. napja, rituximab alkalmazása nélkül	-
ANC = abszolút vinkrisztin, prednizolon, citarabin (Aracytine,	neutrofilszám; Ara-C),	COP = ciklofoszfamid, doxorubicin, metotrexát; CYM Veposide (VP16)	vinkrisztin, = citarabin	prednizon; COPDAM = ciklofoszfamid, (Aracytine, Ara-C), metotrexát; CYVE =
2. táblázat	NHL-ben kemoterápia	szenvedő gyermek- és serdülőkorú rituximabbal		betegek kezelési terve: egyidejű
Kezelési terv	A betegség	stádiuma		Az alkalmazás részletes adatai
B csoport	III. stádium (>N×2), IV. stádium,	magas LDH-szinttel KIR-negatív		Az előfázist 4 kezelési ciklus követi: 2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) 3 g/m2 HDMTX-szel, valamint 2 konszolidáló kezelési ciklus (CYM)
C csoport	C1 csoport: BAL KIR-negatív, KIR-pozitív	IV. stádium & BAL és CSF-negatív		Az előfázist 6 kezelési ciklus követi: 2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) HDMTX 8 g/m2-rel, 2 konszolidáló kezelési
	C3 csoport: BAL CSF-pozitív, pozitív	IV. stádiumú CSF-		ciklus (CYVE) és 2 fenntartó kezelési ciklus (M1 és M2)
Az egymást követő lehetővé teszi;	kezelési ez alól a	ciklusokat azonnal be kell 28 napos időközönként adott fenntartó	adni, amint	helyreáll a vérkép és a beteg állapota azt kezelési ciklusok képeznek kivételt.
BAL = Burkitt-leukaemia idegrendszer; HDMTX		(érett B-sejtes akut leukaemia); = nagy dózisú metotrexát; LDH	CSF = tejsav-dehidrogenáz	= cerebrospinalis folyadék; KIR = központi

Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

A remisszió indukciója

A Rixathon javasolt dózisa súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők remisszióindukciós kezelése esetén 375 mg/testfelszín m2, heti egyszer, 4 héten át intravénás infúzióként adagolva.

A Rixathon biztonságosságát és hatásosságát 2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében csak súlyos, aktív GPA és MPA indikációkban igazolták. A Rixathon nem alkalmazható 2 évesnél fiatalabb, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél, ugyanis fennáll a veszélye, hogy nem alakul ki megfelelő immunválasz a gyakori, védőoltással megelőzhető gyermekkori betegségek (pl. kanyaró, mumpsz, rózsahimlő és járványos gyermekbénulás) ellen alkalmazott gyermekkori védőoltásokkal szemben (lásd 5.1 pont).

Idősek 65 éves és annál idősebb betegeknél az adag módosítására nincs szükség.

Az alkalmazás módja

Minden indikációban

A Rixathon intravénás alkalmazásra szolgál. Az elkészített Rixathon oldatot intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. Nem adható be intravénás lökés vagy bolus formájában.

A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, mert citokinfelszabadulási szindróma alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Amennyiben a betegnél súlyos reakciók fejlődnek ki, különösen súlyos dyspnoe, bronchospasmus vagy hypoxia, az infúziót azonnal félbe kell szakítani. Az NHL-ben szenvedő betegeket ezután meg kell vizsgálni, beleértve megfelelő laboratóriumi tesztek elvégzését is, hogy kifejlődött-e náluk a tumor lízis szindróma, továbbá mellkas röntgent kell készíteni a pulmonalis infiltratio vizsgálatára. Valamennyi betegre vonatkozik, hogy az infúziót az összes tünet megszűnéséig, illetve a laboratóriumi értékek és a mellkas röntgen normalizálódásáig nem szabad újra indítani. Ekkor az infúzió folytatható, de legfeljebb az előző sebesség felével. Ha ugyanazok a súlyos mellékhatások másodszor is megjelennek, komolyan meg kell fontolni a kezelés abbahagyását, mindig az adott esettől függően.

Az enyhe vagy közepes infúziós reakciók (lásd 4.8 pont) rendszerint megszűnnek az infúzió sebességének csökkentésére. Ha a tünetek javulnak, az infúzió sebessége növelhető.

Felnőttkori non-Hodgkin-lymphoma, chronicus lymphocytás leukaemia, rheumatoid arthritis, pemphigus vulgaris, illetve felnőtt, gyermek és serdülőkori polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

Első infúzió

Az infúzió ajánlott kezdő sebessége 50 mg/óra, ami az első 30 percet követően 30 percenként 50 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

További infúziók

A következő Rixathon-adagok infúziós kezdő sebessége 100 mg/óra, ami 30 percenként 100 mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400 mg/óra sebességig.

Non-Hodgkin-lymphoma – gyermekek és serdülők

Első infúzió

Az infúzió javasolt kezdeti sebessége 0,5 mg/ttkg/óra (legfeljebb 50 mg/óra); ez 30 percenként emelhető 0,5 mg/ttkg/órával legfeljebb 400 mg/óráig, amennyiben nem alakul ki túlérzékenység vagy az infúzióval összefüggő reakció.

További infúziók

A Rixathon további dózisait 1 mg/ttkg/óra (legfeljebb 50 mg/óra) kezdeti sebességgel lehet beadni; ez 30 percenként emelhető 1 mg/ttkg/órával legfeljebb 400 mg/óráig.

Felnőtt betegek - csak non-Hodgkin-lymphoma (NHL) és chronicus lymphocytás leukaemia (CLL):

Ha a betegeknél az 1. ciklusban nem fordult elő 3. vagy 4. fokozatú, infúzióval kapcsolatos nemkívánatos esemény, a 2. ciklusban beadható egy 90 perces infúzió egy glükokortikoid-tartalmú kemoterápiás kezelési protokoll mellett. A kezdeti sebességet úgy kell megválasztani, hogy a teljes adag 20%-a az első 30 percben, a fennmaradó 80% pedig a következő 60 percben kerüljön beadásra. Ha a 90 perces infúzió a 2. ciklusban tolerálható, ugyanez a sebesség alkalmazható a kezelési protokoll hátralévő részének (a 6. vagy 8. ciklusig) beadásakor.

Azoknak a betegeknek, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvednek, az arrhythmiát is beleértve, vagy előzőleg bármilyen biológiai terápiával vagy a rituximabbal kapcsolatosan súlyos infúziós reakciót tapasztaltak, az infúzió nem adható be gyorsabban.

Rheumatoid arthritis

Az alternatívaként adható, gyorsabb infúzió menete

Amennyiben a beteg nem tapasztalt súlyos, az infúzióval kapcsolatos reakciót az 1000 mg-os Rixathon-dózissal, az eredeti beadási menetrendnek megfelelően történt első infúzió vagy a további infúziók beadásakor, akkor a második vagy további infúziók esetén egy gyorsabb infúzió kerülhet beadásra, az előző infúziókkal megegyező koncentrációban (4 mg/ml és a térfogata 250 ml). A kezdeti sebességet úgy kell megválasztani, hogy az első 30 percben a beadási sebesség 250 mg/óra legyen, majd 600 mg/óra a következő 90 percben. Amennyiben a gyorsabb infúziót a beteg tolerálja, akkor ez az infúziós menetrend alkalmazható a további infúziók beadásakor.

Azoknak a betegeknek, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvednek, az arrhythmiát is beleértve, vagy előzőleg bármilyen biólógiai terápiával vagy a rituximabbal kapcsolatosan súlyos infúziós reakciót tapasztaltak, az infúzió nem adható be gyorsabban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy egér fehérjével vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek.

Súlyos szívelégtelenség (NYHA, New York Heart Association IV. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegség kizárólag rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa, mikroszkópos polyangiitis és pemphigus vulgaris kezelése esetén (az egyéb cardiovascularis betegségeket lásd a 4.4 pontban).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

A Rixathon-nal kezelt rheumatoid arthritises, valamint GPA-ban, MPA-ban vagy PV-ben szenvedő betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát. Ez a figyelmeztető kártya fontos biztonságossági információt tartalmaz a betegek számára a fertőzések, köztük a PML potenciálisan magasabb kockázatáról.

Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelű PML-t jelentettek a rituximab rheumatoid arthritisben és autoimmun betegségekben (beleértve szisztémás lupus erythematosus [ SLE] és vasculitis esetén) való alkalmazása után, valamint forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben történő alkalmazása során (ahol a betegek többsége a rituximabot kemoterápiával kombinálva kapta vagy hemopoetikus őssejt-transzplantáció részeként). A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell döntenie, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és

ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinkailag indokolt.

Kétséges esetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a likvor JC vírus DNS tesztje és ismételt neurológiai vizsgálat megfontolandók.

Az orvosnak különösen azokra a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló tünetekre kell figyelnie, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, melyeket a beteg nem észlel.

Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a Rixathon alkalmazását véglegesen be kell fejezni.

Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a rituximab-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e.

Szívbetegségek

Angina pectoris, arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a rituximab infúzióval kezelt betegekben, ezért szívbetegségben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd Infúzió során fellépő reakciók, lentebb).

Fertőzések

A rituximab hatásmechanizmusa és azon ismeret alapján, hogy a B-sejtek fontos szerepet játszanak a normál immunválasz fenntartásában, a rituximab-terápiát követően a betegeknél megnövekszik az infekciók kockázata (lásd 5.1 pont). A rituximab-kezelés során súlyos fertőzések fordulhatnak elő, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A Rixathon nem alkalmazható aktív, súlyos fertőzésben (pl. tuberkulózis, sepsis és opportunista fertőzések, lásd 4.3 pont) szenvedő vagy súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknek (pl. olyan betegeknek, akiknél a CD4- vagy CD8-szint nagyon alacsony). Az orvosnak körültekintően kell mérlegelnie, ha a Rixathont olyan betegnek akarja adni, akinek kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzés van, vagy olyan alapbetegségben szenved, ami további, súlyos fertőzések kialakulását eredményezheti, pl. hypogammaglobulinaemia (lásd 4.8 pont). A Rixathon-kezelés megkezdése előtt az immunglobulin-szint meghatározása javasolt.

Azt a beteget, aki a Rixathon-kezelés után fertőzés tüneteit vagy jeleit észleli, azonnal ki kell vizsgálni, és megfelelő kezelésben kell részesíteni. További Rixathon-kezelés alkalmazása előtt a betegnél egy esetleges fertőzés kockázatát ismételten értékelni kell.

A progresszív multifokális leukoencephalopathiara vonatkozó információkat lásd fentebb a PML bekezdésnél.

Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelű eseteket jelentettek a rituximab alkalmazása során.

Hepatitis B-fertőzés A hepatitis B reaktiválódását, halálos kimenetelű eseteket is beleértve, jelentették Rixathon-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. Egy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatból származó kis számú információ szerint a rituximab-kezelés is súlyosbíthatja a primer hepatitis B-fertőzés kimenetelét.

A Rixathon-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését. A szűrés ki kell, hogy terjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésével is kiegészíthetők. Aktív hepatitis Bfertőzésben szenvedő betegeket nem szabad Rixathon-nal kezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt, valamint megfigyelés alatt kell, hogy álljanak és a hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében, a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük.

Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye Mivel fennáll a fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményének kockázata, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása. Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell szindróma) és Stevens-Johnson szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a rituximab alkalmazásával összefüggésben lehet, a kezelést végleg abba kell hagyni.

Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia

Infúzióval kapcsolatos reakciók Rixathon -kezelés során infúzióval kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő. Ezek citokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailag nem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól.

Ezek a reakciók – melyek közé a citokinfelszabadulási szindróma, a tumorlízis-szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységei reakciók tartoznak – az alábbiakban kerülnek részletezésre.

Beszámoltak súlyos, halálos kimenetelű infúzióval kapcsolatos reakciókról a Rixathon intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amelyek az első Rixathon intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül léptek fel. Ezeket a reakciókat pulmonalis események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetve a tumorlízis szindróma jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angiooedema és más tünetek jellemezték (lásd 4.8 pont).

A súlyos citokinfelszabadulási szindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, melyet gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezen kívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumor lízis szindróma néhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH), valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, ami a mellkasröntgenen látható. A szindróma gyakran jelentkezik az első infúzió megkezdése után egy-két órán belül. Azon betegek esetében, akiknek már volt légzési elégtelenségük vagy akiknek pulmonalis tumor infiltrációjuk van, a rossz prognózisnak nagyobb a rizikója, ezért őket különös figyelemmel kell kezelni.

Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont) és masszív tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tumorlízis-szindróma és a pulmonalis infiltráció megoldódik, vagy kizárható. A tünetek és jelek teljes megszűnése után továbbkezelt betegekben ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma.

Azokat a betegeket, akiknél a tumor tömege nagy, vagy akiknél a keringő malignus sejtek száma nagy (≥ 25 × 109/l), és akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál

az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még nagyobb, mint 25 × 109/l.

A Rixathon-nal kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit hypotensio és bronchospasmus kísért a betegek 10%-ánál), lásd 4.8 pont. Ezek a tünetek általában reverzibilisek ha az infúziót átmenetileg felfüggesztik, lázcsillapítót, antihisztamint és alkalmanként oxigént, intravénás sóoldatot vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát, mint súlyos reakciót.

Fehérjék intravénás alkalmazása során anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan néhány percen belül jelentkeznek az infúzió megkezdése után. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek – pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok – kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a Rixathon-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulási szindróma klinikai tüneteihez (lásd fent). Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat.

További reakciók, melyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilis thrombocytopenia.

Minthogy hypotensio fordulhat elő a Rixathon beadása alatt, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelés felfüggesztése 12 órával a Rixathon-infúzió megkezdése előtt.

Hematológiai toxicitás Bár a Rixathon monoterápiában nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelése esetén, akiknek a neutrofil száma < 1,5 × 109/l és/vagy a vérlemezke száma < 75 × 109/l, minthogy csekély számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre ezen a betegcsoporton. A Rixathont 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója. Ezeken a betegeken a Rixathon nem váltott ki myelotoxikus hatást.

A Rixathon-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil- és a vérlemezkeszámot.

Immunizálás A rituximab-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben szenvedő betegeknél, és élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A Rixathon-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy nem randomizált vizsgálatban relapszusos, alacsony malignitású non- Hodgkin-lymphomában szenvedő, rituximab monoterápiával kezelt felnőtt betegeket hasonlítottak össze kezeletlen, egészséges kontrollokkal és alacsonyabb válaszarányt tapasztaltak náluk tetanus antigén emlékeztető oltás (16% szemben a 81%-kal) és Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigén (4% szemben a 76%-kal, amikor az antitest-titer kétszeresnél nagyobb növekedését értékelték) esetében. CLL-ben szenvedő betegeknél a két betegség hasonlóságainak ismeretében hasonló eredmények feltételezhetők, de ezt még klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a rituximab-kezelést követően legalább 6 hónapig változatlan maradt.

Gyermekek és serdülők

Korlátozott adat áll csak rendelkezésre 3 éves kor alatti betegekről. További információért lásd az 5.1es pontot.

Rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa (GPA), mikroszkópospolyangiitis (MPA) és pemphigus vulgaris (PV)

Rheumatoid arthritisben szenvedő metotrexáttal (MTX) korábban nem kezelt populáció

A rituximab alkalmazása MTX-tal korábban nem kezelt betegeknél nem ajánlott, mivel a kedvező előny-kockázat arányt nem bizonyították.

Infúzió során fellépő reakciók A rituximab beadásával összefüggő, az infúzió során fellépő reakciók a felszabaduló citokinek és/vagy más kémiai mediátorok hatásával lehetnek kapcsolatosak.

A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban jelentett legtöbb infúziós reakció enyhe, illetve közepesen súlyos volt rheumatoid arthritis esetén. Leggyakoribb tünetek az allergiás reakiók, mint fejfájás, viszketés, torokirritáció, kipirulás, bőrkiütés, urticaria, hypertensio és a láz voltak. Általában a betegek nagyobb hányadánál tapasztaltak infúziós reakciót az első infúzió után, mint bármelyik kezelési ciklus második infúziója után. Az infúziós reakciók incidenciája a további infúziók során csökkent (lásd 4.8 pont). A jelentett esetekben a reakció általában reverzibilis volt, ha csökkentették az infúzió sebességét vagy megszakították az infúzió adását, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve esetenként oxigént, intravénás, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot vagy bronchustágítókat és szükség esetén glükokortokoidokat adtak. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél szívrendellenességek állnak fenn és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat. Az infúziós reakciók súlyosságától és a szükséges beavatkozásoktól függően a Rixathon adagolását átmenetileg vagy véglegesen le kell állítani. A tünetek teljes megszűnése után legtöbb esetben az infúzió a beadási sebesség 50 %-os csökkentésével (pl. 100 mg/óráról 50 mg/órára) folytatható.

A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek - pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok - kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a Rixathon-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére.

Nincsenek adatok a rituximab biztonságosságáról közepes fokú szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegeken. Rituximabbal kezelt betegeknél a már meglévő ischaemiás szívbetegség szimptómássá vált, így angina pectoris, valamint pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő. Ezért a Rixathon-kezelés megkezdése előtt olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szívbetegség szerepel és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat, az infúziós reakciók következtében kialakuló cardiovascularis komplikációk kockázatát mérlegelni kell, és a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infúzió adagolása folyamán. Mivel a rituximab infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adásának felfüggesztése 12 órával a Rixathon-infúzió előtt.

AGPA-ban, MPA-ban és PV-ben szenvedő betegeknél jelentkező infúziós reakciók megegyeztek a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a rheumathoid arthritisben szenvedő betegeknél tapasztalt reakciókkal (lásd 4.8 pont).

Késői neutropenia

A vér neutrophil-sejteinek vizsgálata szükséges minden Rixathon-kezelés előtt és rendszeresen, a kezelés megszünése után 6 hónapig, valamint fertőzés jeleinek vagy tüneteinek esetén (lásd 4.8 pont).

Immunizálás Az orvosnak fel kell mérnie a beteg vakcinációs státusát, és amennyiben lehetséges, a Rixathonkezelés megkezdése előtt az aktuális immunizálási előírásoknak megfelelően, a betegnek minden előírt védőoltást meg kell kapnia. A védőoltásokat a Rixathon első alkalmazása előtt legalább 4 héttel be kell fejezni.

A rituximab-kezelést követően élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Ezért élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő védőoltás a Rixathon-kezelés alatt vagy perifériás B–sejt depléció idején nem ajánlott.

A Rixathon-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat; azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet. Egy randomizált vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximab és metotrexát-kezelésben részesülő betegek válaszarányát hasonlították össze csak metotrexáttal kezelt betegekével, és hasonló válaszarányt tapasztaltak tetanus emlékeztető antigén esetén (39 % szemben a 42 %-kal), csökkent válaszarányt tapasztaltak pneumococcus poliszacharid vakcina (43 % szemben a 82 %-kal, legalább kétféle pneumococcus szerotípus antitest) és KLH neoantigén (47 % szemben a 93 %-kal) esetén, amikor a vakcinát 6 hónappal a rituximab-kezelés után adták. A rituximab-kezelés idején nem élő kórokozót tartalmazó védőoltások szükségessége esetén azokat legalább a következő rituximab-kúra előtt 4 héttel be kell adni.

Az összesített, egyéves, rheumatoid arthritisben alkalmazott ismételt rituximab-kezelések után szerzett tapasztalatok szerint a S. pneumoniae, influenza, mumps, rubeola, varicella és tetanus toxoiddal szemben pozitív antitest-titerrel rendelkező betegek aránya általában hasonló volt a vizsgálat megkezdésekor észlelt arányokkal.

Együttes/szekvenciális kezelés rheumatoid arthritisben más DMARD-okkal

A Rixathon együttes alkalmazása nem javasolt a rheumatoid arthriris indikáció és adagolás fejezetekben ismertetett szereken kívüli készítményekkel.

A klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy a rituximab-kezelést követően egyéb DMARD-okkal (beleértve a TNF-gátlókat és más biológiai szereket) folytatott szekvenciális kezelés biztonságosságát teljes mértékben értékelni lehessen (lásd 4.5 pont). A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikailag jelentős fertőzés aránya nem változott, amikor a korábban rituximabbal kezelt betegeknél ezeket a terápiákat alkalmazták, azonban a betegeknél fokozottan figyelni kell a fertőzés jeleit, ha rituximab-kezelés után biológiai ágensekkel és/vagy DMARD-okkal kezelik őket.

Rosszindulatú folyamatok

Az immunmodulátorok növelhetik a malignus betegségek kockázatát. Ugyanakkor – a rendelkezésre álló adatok alapján – az autoimmun indikációkban alkalmazott rituximabnál nem várható, hogy a malignus betegségek kockázata meghaladná magával az autoimmun betegséggel eleve együtt járó malignitási kockázatot.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 2,3 mmol (vagy 52,6 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként és 11,5 mmol (vagy 263,2 mg) nátriumot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,6% ának (10 ml-es injekciós üveg) és 13,2% ának (50 ml-es injekciós üveg) felnőtteknél.

Ez a gyógyszer 7,0 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként és 35,0 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként, ami 0,7 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a rituximab lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan.

A CLL-ben szenvedő betegeknél a rituximab együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Ezen kívül a fludarabinnak és ciklofoszfamidnak nem volt nyilvánvaló hatása a rituximab farmakokinetikájára.

A metotrexáttal történő együttadás nincs hatással a rituximab farmakokinetikájára rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken.

Azok a betegek, akiknek humán anti-egér antitest (HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest (ADA) titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat produkálhatnak, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket.

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek közül 283 beteg kapott rituximab-kezelést követően további biológiai DMARD-kezelést (biológiai terápiát). Ezeknél a betegeknél a klinikailag releváns fertőzések aránya 6,01/100 betegév volt a csak rituximabbal történő kezelés idején míg 4,97/100 betegév volt a biológiai DMARD-kezelést követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiakban és nőkben A rituximab B–sejt depléciós betegeken észlelt hosszú retenciós ideje miatt, fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a Rixathon-kezelés után még 12 hónapig.

Terhesség

Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentáris barrieren.

Rituximab-kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B–sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során rituximabbal kezelt anyáktól születtek. Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3 pont). Ezért a Rixathon nem adható terhes nőknek, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot.

Szoptatás

A rituximab anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatos korlátozott számú adat szerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentráció nagyon alacsony (a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%). Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le 2 éves korig. Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6 hónapig nem ajánlott a szoptatás.

Termékenység

Állatkísérletekben a rituximab nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rituximabnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de a farmakológiai hatás és az eddig jelentett mellékhatások arra utalnak, hogy a rituximab nem vagy alig befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában (CLL) szerzett tapasztalatok felnőtteknél

A biztonságossági profil összefoglalása

A rituximab általános biztonságossági profilja non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Ezeket a betegeket vagy rituximab-monoterápiával (indukciós kezelésként vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagy kemoterápiával kombinálva kezelték.

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a rituximab-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, melyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a következő infúziók során jelentősen csökken, és nyolc adag rituximab infúzió után kevesebb mint 1 %.

A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkinlymphomás betegek kb. 30-55%-ánál, és a CLL-ben szenvedő betegek 30-50%-ánál fordultak elő.

A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyos mellékhatások a következők:

infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási, illetve tumor lízis

szindrómát is) lásd 4.4 pont;

fertőzések, lásd 4.4 pont;
cardiovascularis események, lásd 4.4 pont.

Az egyéb súlyos, jelentett gyógyszermellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A rituximab önmagában vagy kemoterápiával való kombinációs alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát a 3. táblázat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100), ritka ( 1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehet megbecsülni az „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

3. táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett

mellékhatások a rituximab-monoterápiás/fenntartó kezelésben vagy

kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin-lymphomában és

chronicus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél

MedDRA szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőz ések	bakteriális fertőzések, vírusfertőzés ek, +bronchitis	szepszis, +tüdőgyulladás, +lázas fertőzés, +herpes zoster, +légúti fertőzés, gombafertőzések , ismeretlen eredetű fertőzések, +akut bronchitis, +sinusitis, hepatitis B1		súlyos vírusfertőzés 2, pneumocysti s jirovecii	PML	enterovírusos meningoencephalitis 2, 3
Vérképzőszer vi és nyirokrendsze ri betegségek és tünetek	neutropenia, leukopenia, +lázas neutropenia, thrombocyto penia	anaemia, +pancytopenia,+g ranulocytopenia	coagulatiós zavarok, anaemia aplastica, haemolyticus anaemia, lymphadeno- pathia		a szérum IgM-szint átmeneti növekedése4	késői neutropenia4
Immunrendsz eri betegségek és tünetek	infúzióval kapcsolatos reakciók5, angioedema	túlérzékenység		anaphylaxia	tumorlízis- szindróma, citokinfelsza badulási szindróma5, szérumbetegs ég	infúzióval kapcsolatos akut reverzibilis thrombocytopenia5
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hyperglykaemia, testtömeg- csökkenés, perifériás oedema, arcoedema, LDH-emelkedés, hypocalcaemia
Pszichiátriai kórképek			depresszió, idegesség
Idegrendszeri betegségek és tünetek		paraesthesia, hypaesthesia, agitáció, álmatlanság, vasodilatatio, szédülés, szorongás	dysgeusia		perifériás neuropathia, arcidegbénul ás6	cranialis neuropathia, egyéb érzéskiesések6
Szembetegség ek és szemészeti tünetek		könnytermelés zavara, conjunctivitis			súlyos látásvesztés6
A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei		tinnitus, fülfájás				hallásvesztés6

MedDRA szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Szívbetegsége k és a szívvel kapcsolatos tünetek		+myocardialis infarctus5,7, arrhythmia, +pitvarfibrilláció, tachycardia, +szívbetegség	+balkamra- elégtelenség, +supraventricul aris tachycardia, +ventricularis tachycardia, +angina, +myocardialis ischaemia, bradycardia	súlyos cardialis betegségek5,7	szívelégtelen ség5,7 ,
Érbetegségek és tünetek		hypertensio, orthostaticus hypotensio, hypotensio			vasculitis (elsősorban cutan), leukocytoclas ticus vasculitis
Légzőrendszer i, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek		bronchospasmus5 , légzőrendszeri betegség, mellkasi fájdalom, dyspnoe, fokozott köhögés, rhinitis	asthma, bronchiolitis obliterans, tüdőbetegség, hypoxia	interstitialis tüdőbetegség 8	légzési elégtelenség5	tüdőinfiltráció
Emésztőrends zeri betegségek és tünetek	émelygés	hányás, diarrhoea, hasi fájdalom, dysphagia, stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia, torok irritáció	haspuffadás		emésztőrends zeri perforáció8
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	pruritus, bőrkiütés, +alopecia	urticaria, izzadás, éjszakai izzadás, +bőrbetegség			súlyos bullosus bőrreakciók, Stevens– Johnson- szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- szindróma)8
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		fokozott izomtónus, myalgia, arthralgia, hátfájdalom, nyakfájdalom, fájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					veseelégtelen ség5

MedDRA szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	láz, hidegrázás, asthenia, fejfájás	tumorfájdalom, kipirulás, elesettség, megfázásra jellemző tünetek, +fáradtság, +hidegrázás, +többszervi elégtelenség5	fájdalom az infúzió helyén
Laboratórium i és egyéb vizsgáltok eredményei	csökkent IgG-szint
Minden mellékhatás került meghatározásra, (≥ 3. fokozat, NCI 1 beleértve a reaktiválódást leukaemiában 2 lásd alább a fertőzések 3 a forgalomba hozatal 4 lásd alább a hematológiai 5 lásd alább az infúzióval 6 a cranialis neuropathia hónappal fordultak 7 főként az előzetes és leginkább az infúzióval 8 halálos kimenetelű	gyakorisága kivéve a "+" common toxicity és új fertőzést; fejezetét utáni felügyelet mellékhatások kapcsolatos jelei és tünetei. elő. szívbetegségekben kapcsolatos esetek is előfordultak	az összes súlyossági jelzett mellékhatásokat, criteria). A vizsgálatokban gyakoriság is során figyelték fejezetét is reakciók fejezetét Különböző időpontokban, szenvedő és/vagy reakciókkal függött	fokozatba eső reakció melyeknél csak megfigyelt R-FC protokoll alapján meg. is. Ritkán halálos a rituximabkezelés cardiotoxikus kemoterápiával össze.	(enyhétől a a súlyos reakciók legnagyobb gyakoriság a relapszusos/refrakter kimenetelű eseteket befejezése kezelt	súlyosig) figyelembe kerültek beszámításra került chronicus jelentettek. után legfeljebb betegeknél	vételével csak megemlítésre. lymphocytás néhány volt megfigyelhető
A következőket incidenciával fordultak neutropeniás fertőzés, Az infúzióval kapcsolatos jelentettek a klinikai órán belül voltak egyéb tünetek a fáradtság, fejfájás, dyspnoe, dyspepsia, mellékhatások (így Ezeken kívül néhány és akut reverzibilis vagy pangásos szívelégtelenség infarctus, pitvarfibrilláció) lízis szindrómát, alacsonyabb vagy reakciók incidenciája tartalmazó kezelési Egyes kiválasztott	mellékhatásként elő a rituximab-karokon, húgyúti fertőzés, mellékhatásokra vizsgálatokban, észlelhetők. A kipirulás, angiooedema, torok irritáció, asthenia és bronchospasmus, esetben jelentettek thrombocytopeniát. rosszabbodását, citokinfelszabadulási ismeretlen gyakorisággal jelentősen ciklusig 1 % mellékhatások	jelentették a klinikai mint érzékelési gyanús ezek főként az főbb tünetek többek bronchospasmus, rhinitis, pruritus, a tumor lízis szindróma hypotensio) még myocardialis A korábban vagy súlyos cardialis tüdőoedemát, szindrómát, jelentettek. csökkent a következő alá csökkent. leírása	vizsgálatok során, a kontroll-karokon: zavar, pyrexia. jeleket és tüneteket első infúziót követően, közt láz, hidegrázás hányás, fájdalom, tachycardia, tünetei voltak. az esetek legfeljebb infarctust, meglévő szívbetegségek, betegségek (szívelégtelenség, több szervre veseelégtelenséget, A súlyos, infúzió infúziók során	de hasonló haematotoxicitás, a betegek általában és borzongás hányinger, urticaria/bőrkiütés, hypertensio, Infúzióval 12 %-ában pitvarfibrillációt, így kiterjedő elégtelenséget, légzési elégtelenséget beadásával és a nyolcadik	vagy kisebb több mint 50 %-ánál az első egy-két voltak. Az hypotensio, kapcsolatos súlyos fordultak elő. tüdőoedemát az angina pectoris myocardialis tumor összefüggő rituximabot

Fertőzések A rituximab B-sejt depléciót váltott ki a betegek kb. 70-80 %-ánál, de csak kevés betegnél járt együtt a szérum immunglobulinszint csökkenésével.

A randomizált vizsgálatok rituximabot tartalmazó karjában magasabb incidenciával jelentettek lokális candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a rituximab-monoterápiával kezelt betegek kb. 4 %-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3. vagy 4. fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal

figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. Rituximab-kezelés során ezen kívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettek. A betegek többsége a rituximabot kemoterápiával kombinációban vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex vírus), a JC vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]), enterovírus (meningoencephalitis) és a hepatitis C vírus által okozott fertőzések (lásd 4.4 pont). Halálos kimenetelű PML eseteket, amelyek a betegség progressziója és az ismételt kezelés után történtek, szintén jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A hepatitis B reaktiválódásának eseteit is jelentették, melynek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3. és 4. fokozatú hepatitis B-fertőzés (reaktiválódás és új fertőzés) incidenciája 2% volt R-FC-csoportban szemben az FC-csoport 0 %-ával. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg rituximabbal kezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő, és a betegek többsége HIV pozitív volt.

Hematológiai mellékhatások A klinikai vizsgálatokban 4 hetes rituximab-monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő, és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4. fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál, és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5 %, ill. 2 %, 3-4. fokozat) és neutropeniát (10 %, ill. 4 %, 3-4. fokozat), mint az obszervációs csoportban. A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (< 1 %, 3-4. fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a 3-4. fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88 % szemben a CHOP 79%-kal, R-FC 23 % szemben a FC 12%-kal) és neutropeniát (R- CVP 24 % szemben a CVP 14%-kal, R-CHOP 97 % szemben a CHOP 88%-kal, R-FC 30 % szemben a FC 19%-kal korábban nem kezelt CLL-ben), pancytopenia (R-FC 3 % szemben a FC 1%-kal korábban nem kezelt CLL-ben) általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a rituximab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL vizsgálatokban megállapították, hogy az R-FC kezelésben részesült betegek legfeljebb 25 %-ánál a neutropenia elhúzódott (meghatározása a neutrophilszám 1 × 109/l alatt marad az utolsó adagot követő 24. és 42. nap között) vagy később alakult ki (meghatározása a neutrophilszám 1 × 109/l alatt az utolsó adagot követő 42 napon túl olyan betegeknél, akiknél nem fordult elő elhúzódó neutropenia vagy akiknél 42 napnál hamarabb rendeződött) a rituximab és FC kombinációs kezelést követően. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség. Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, melyek az utolsó rituximab infúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a Binet stádiumbeosztás szerinti „C” stádiumban lévő betegek az R-FC karon több nemkívánatos eseményt tapasztaltak, mint az FC karon (R-FC 83 %, míg FC 71 %). A relapszusos/refrakter CLL vizsgálatban 3. és 4. fokozatú thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek az R-FC-csoportban míg a betegek 9%-ánál az FC-csoportban.

A rituximab-vizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékre visszatért.

Cardiovascularis mellékhatások A rituximab-monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. 3. vagy 4. fokozatú arrhythmia eseteket (beleértve a ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4. fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a rituximabbal kezelt betegeknél és az obszervációs csoportban. Súlyos melékhatásként jelentett cardialis események (beleértve a

pitvarfibrillációt, myocardialis infarctust, balkamra elégtelenséget, myocardialis ischaemiát) a rituximabbal kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek < 1%-ánál fordultak elő. A rituximab és kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3. és 4. fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9 %), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5 %). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a rituximab infúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz, fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más

és 4. fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP- és CHOP-

csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúér-betegség manifesztációját is. A CLL kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4 %, míg FC 3 %) és a relapszusos/refrakter vizsgálatban is (R-FC 4 %, FC 4 %).

Légzőrendszer Intersticialis tüdőbetegség eseteket jelentettek, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Neurológiai betegségek A kezelési periódus alatt (indukciós kezelési fázis, R-CHOP kezelés, legfeljebb 8 cikluson át) négy, R- CHOP-kezelésben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél (2 %) alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három, a CHOP-csoportba tartozó betegnél (1,5 %) fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban. A CLL első vonalbeli kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri betegségek teljes incidenciája alacsony volt mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4 %, FC 4 %) és a relapszusos/refrakter vizsgálatban is (R-FC 3 %, FC 3 %).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszupresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

Gastrointestinalis betegségek Az NHL kezelésére rituximabot kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, mely néhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a rituximabot többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták.

IgG-szintek A rituximab fenntartó kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (< 7g/l), mind az obszervációs, mind a rituximab csoportban. Az obszervációs csoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, de állandó maradt a rituximab-kezelés alatt. A normálérték alsó határa alatti IgG-szinttel rendelkező betegek aránya 60 % volt a rituximab csoportban a 2 éves periódus folyamán, az obszervációs-csoportban azonban csökkent (36 % 2 év után).

Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B–sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell -szindróma) és Stevens-Johnson -szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Beteg-szubpopulációk - rituximab monoterápia

Idősek (65 éves és annál idősebb betegek): Az észlelt különböző fokú gyógyszermellékhatások és a 3. és 4. fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (65 évesnél fiatalabb) hasonló volt.

Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedők Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedő betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő

és 4. fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumortömegű betegségben szenvedő betegeknél

(25,6 % illetve 15,4 %). Bármilyen fokozatú mellékhatás incidenciája a betegek e két csoportjában hasonló volt.

Ismételt kezelés A további, ismételt rituximab-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú és

és 4. fokozatú mellékhatás).

Beteg-szubpopulációk - rituximab kombinációs kezelés

Idősek (65 éves és annál idősebb betegek): A 3. és 4. fokozatú vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások incidenciája a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő idős betegeknél magasabb volt, mint a fiatal (65 évesnél fiatalabb) betegeknél.

Tapasztalatok gyermek- és serdülőkorú DLBCL/BL/BAL/BLL-betegek esetében

A biztonságossági profil összefoglalása

Egy több központban végzett, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban tanulmányozták a rituximabbal vagy anélkül adott Lymphome Malin B kemoterápia (LMB) alkalmazását korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) DLBCL/BL/BAL/BLL-betegeknél.

Összesen 309 gyermek- és serdülőkorú beteg kapott rituximabot, és ők kerültek a biztonságossági elemzéshez kijelölt populációba. Az egyik vizsgálati karba randomizált betegek az LMB kemoterápiát rituximabbal együtt kapták, a másik vizsgálati kar betegei LMB-kezelésben részesültek; a rituximabot 375 mg/testfelszín m2 dózisban alkalmazták, összesen hat iv. infúzióban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, egyet-egyet pedig a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban).

A rituximab biztonságossági profilja korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú) betegeknél típusát, jellegét és súlyosságát tekintve általában megegyezett az NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljával. A rituximab kemoterápiához való hozzáadása az önállóan alkalmazott kemoterápiához képest néhány esemény, köztük a fertőzések (beleértve a szepszist) megnövekedett kockázatát eredményezte.

Tapasztalatok rheumatoid arthritisben

A biztonságossági profil összefoglalása

A rituximab rheumatoid arthritisben mutatott összesített biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

A rituximab biztonságossági profiljának összefoglalása súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a következő bekezdésekben található. Klinikai vizsgálatokban több mint 3100 beteg kapott legalább egy kezelési ciklust, őket 6 hónaptól 5 évig tartó időszakon át követték. Körülbelül

2400 beteg kapott két vagy több kezelési ciklust, köztük több mint 1000 beteg kapott öt vagy több kezelési ciklust. A forgalomba hozatal után összegyűjtött biztonságossági adatok a rituximab klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatás-profilját tükrözik (lásd 4.4 pont).

A betegek 2 × 1000 mg rituximab-kezelést kaptak két hetes intervallummal, kiegészítésként a metotrexát terápiához (10-25 mg/hét). A rituximab infúziót 100 mg metilprednizolon intravénás infúziója után adták, a betegek 15 napig orális prednizon kezelést is kaptak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a4. (  1/10), gyakori (  nagyon ritka (< 1/10 meg). Az egyes gyakorisági megadásra. A csak a forgalomba nem lehetett megbecsülni, A leggyakoribb mellékhatások, reakciók voltak. Az infúziós infúziónál, és ez a további (a betegek 0,5 %-nál rheumatoid arthritises mellékhatásokon kívül (PML) (lásd 4.4 pont) 4. táblázat A rheumatoid vizsgálatokban összefoglalása	táblázatban vannak 1/100 - < 1/10), 000) és nem ismert kategóriákon hozatalt követően a „nem ismert” melyeket reakciók infúziók fordultak elő) betegeknél rituximabbal a forgalomba és szérumbetegség-szerű arthritisben vagy	felsorolva. nem gyakori ( (a gyakoriság belül a mellékhatások azonosított mellékhatások gyakoriság a rituximab-kezelés teljes incidenciája során csökkent. és túlnyomórészt végzett hozatalt követően reakciót szenvedő, a forgalomba	A gyakoriságok 1/1000 - < 1/100), a rendelkezésre csökkenő alatt kerülnek váltott 23 % volt A súlyos infúziós az első kezelési klinikai vizsgálatokban progresszív is jelentettek. rituximabbal hozatalt követően	meghatározása: ritka ( 1/10 álló adatokból súlyosság és azok, amelyeknél felsorolásra, lásd ki, az infúzióval a klinikai vizsgálatokban reakciók nem ciklus alatt léptek tapasztalt multifocalis leukoencephalopathiát kezelt betegeknél jelentett mellékhatások	nagyon gyakori 000–< 1/1000), nem állapítható szerint kerülnek a gyakoriságot lábjegyzetben. kapcsolatos az első voltak gyakoriak fel. A a klinikai
MedDRA szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzések	bronchitis, sinusitis, gastroenteritis, tinea pedis			PML, hepatitis B reaktivációja	súlyos virális fertőzés1, 2, enterovírusos meningoencep halitis2
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		neutropenia3		késői neutropenia4	szérumbetegség- szerű reakciók

MedDRA szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Immunrendszeri betegségek és tünetek	5infúzióval kapcsolatos reakciók		5infúzióval kapcsolatos reakciók
Altalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	(hypertensio, hányinger, kiütés, láz, pruritus, urticaria, torok irritáció, hőhullám, hypotensio, rhinitis, hidegrázás, tachycardia, fáradtság, oropharyn- gealis fájdalom, perifériás oedema, erythema)		(generalizált oedema, broncho- spasmus, sípoló légzés, laryngeális oedema, angioneuro- tikus oedema, generalizált pruritus, anaphylaxia, anaphylaxiás reakció)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		hypercholester inaemia
Pszichiátriai kórképek		depresszió, szorongás
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	paraesthesia, migrén, szédülés, ischias
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				angina pectoris, pitvar- fibrilláció szívelég- telenség, myocardialis infarctus	pitvarlebegés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		dyspepsia, hasmenés, gastrooeso- phagealis reflux, szájfekély, gyomortáji fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		alopecia			toxicus epidermalis necrolysis (Lyell - szindróma), Stevens- Johnson – szindróma7

MedDRA szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		arthralgia / izomfájdalom, osteoarthritis, bursitis
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	csökkent IgM szintek6	csökkent IgG szintek6
1 Lásd még alább a „Fertőzések” 2 A forgalomba hozatal 3 Gyakorisági kategória értékeiből származik 4 Gyakorisági kategória 5 A reakciók az infúzió infúzióval kapcsolatos túlérzékenység és/vagy 6 Magába foglalja a rutin 7 Magába foglalja a halálos	című utáni felügyelet klnikai vizsgálatok a post-marketing beadása során reakciókat lásd a hatásmechanizmus laboratóriumi kimenetelű	szakaszt. során figyelték meg. részeként végzett adatokból származik. vagy az infúzió beadása az alábbiakban is. következményeként vizsgálatok részeként eseteket	rutin laboratóriumi után 24 órán Az infúzióval kapcsolatos fordulhatnak gyűjtött megfigyeléseket	vizsgálatok belül fordultak reakciók elő.	laboratóriumi elő. Az
Ismételt kúrák Az ismételt kúrára vonatkozó rituximab-expozíció után volt a legmagasabb, és kezelési ciklus alatt), kezelés első hat hónapjában Kiválasztott mellékhatások	mellékhatásprofil kialakuló azután csökkent. a rheumatoid fordult leírása	hasonló összes mellékhatás Ezek nagy arthritis kiújulása elő gyakrabban.	az első kezelés előfordulási részét az infúziós és a fertőzések	során megfigyelthez. gyakorisága az reakciók (leggyakrabban tették ki, melyek	Az első első 6 hónap alatt az első mindegyike a

Infúzió beadásával összefüggő reakciók A rituximab alkalmazása során a klinikai vizsgálatokban előforduló leggyakoribb mellékhatások az infúziós reakciók (IRR, infusion-related reaction) voltak (lásd 4. táblázat). A 3189 rituximabbal kezelt beteg közül 1135 (36 %) betegnél észleltek legalább egyszer IRR-t, a 3189 beteg közül 733-an (23 %) az első kezelési ciklus első infúzióját követően tapasztaltak IRR-t. Az IRR-k előfordulása minden további infúzió során csökkent. A klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1 %-ánál (17/3189) lépett fel súlyos IRR. A klinikai vizsgálatokban CTC (kemoterápia toxicitási kritérium) 4-es fokozatú IRR nem fordult elő, valamint IRR-rel összefüggő haláleset sem. A CTC 3-as fokozatú események, ill. a kezelés megszakításához vezető IRR-ek aránya az egymást követő kezelési cilusok során csökkent, előfordulásuk a 3. ciklustól kezdve ritka volt. Az intravénás glükokortikoiddal végzett premedikáció jelentősen csökkentette az IRR-ek incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettek.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyet a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a gyorsabb rituximab infúzió biztonságosságának értékelésére terveztek, olyan közepesen súlyos, súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kaphattak 2 órás rituximab intravénás infúziót, akiknél az első vizsgált infúzió beadása közben vagy az infúziót követő 24 órán belül nem tapasztaltak súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciót. Azok a betegek kizárásra kerültek a vizsgálatból, akik kórelőzményében súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakció szerepelt bármilyen rheumathoid arthitisre alkalmazott biológiai terápiával kapcsolatosan. Az infúzió beadásával összefüggő reakciók gyakorisága, típusa és súlyossága megegyező volt a korábban megfigyeltekkel. Súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciókat nem figyeltek meg.

Fertőzések A klinikai vizsgálatok során rituximab kezelésben részesült betegek között a jelentett fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 94/100 betegév volt. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti és húgyúti fertőzések fordultak elő. Azon fertőzések incidenciája, amelyek súlyosak voltak vagy i.v. antibiotikum-kezelést tettek szükségessé,

4/100 betegév volt. A súlyos fertőzések aránya nem nőtt szignifikáns mértékben az ismételt rituximab-ciklusok során. A klinikai vizsgálatokban az alsó légúti fertőzéseket (beleértve a pneumoniát) hasonló incidenciával jelentették a rituximabkaroknál, mint a kontroll-karoknál.

A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltakbe rituximabbal kezelt RA-s betegeknél.

Halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteket jelentettek a rituximab autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazását követően. Ezek között volt rheumatoid arthritis és más, az alkalmazási előírásban javallatként nem jóváhagyott („off-label”) autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis.

Az olyan, non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták, a hepatitis B reaktiválódásának eseteit jelentették (lásd non-Hodgkin-lymphoma). A hepatitis B-fertőzés reaktiválódását nagyon ritkán rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél is jelentették (lásd 4.4 pont).

Cardiovascularis mellékhatások Súlyos cardialis mellékhatások előfordulási aránya 1,3/100 betegév volt a rituximabbal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél ez 1,3/100 betegév volt. Az ismételt ciklusok során nem nőtt azon betegek aránya, akiknél cardialis mellékhatást (összes vagy súlyos) tapasztaltak.

Neurológiai események Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/ reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

Neutropenia Rituximab-kezeléssel összefüggő neutropenia eseteket figyeltek meg, melyek többsége átmeneti és enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A neutropenia a rituximab beadását követően hónapokkal később is előfordulhat (lásd 4.4 pont).

A klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszaiban a rituximabbal kezelt betegek 0,94 %-ánál (13/1382) és a placebo csoportban lévő betegek 0,27-ánál (2/731) alakult ki súlyos neutropenia.

Neutropeniás eseményeket, köztük súlyos késői megjelenésű és tartós neutropeniát, ritkán jelentettek a forgalomba hozatalt követően. melyek néhány esetben halálos kimenetelű fertőzésekkel jártak együtt.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell szindróma) és Stevens-Johnson szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Laboratóriumi eltérések Hypogammaglobulinaemiát (az IgG vagy IgM szintje a normálérték alsó határa alatt) megfigyeltek a rituximabbal kezelt RA-s betegeknél. Az összes fertőzés vagy a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgG vagy IgM szint kialakulása után (lásd 4.4 pont).

Polyangiitis granulomatosában (GPA) és mikorszkópos polyangiitisben (MPA) szerzett tapasztalatok

A rituximab felnőtt, valamint összesített biztonságossági profilja követően szerzett tapasztalatokon A remisszió indukciója felnőtteknél A GPA/MPA 1. vizsgálatban héten át) és glükokortikoid-kezelésben 5.1 pont). Az 5. táblázatban felsorolt összes GPA/MPA 1. vizsgálatban rituximabbal amelyek előfordulási gyakorisága mint a komparátor csoportban. A csak a forgalomba hozatalt nem lehetett megbecsülni, a 5. táblázat. A GPA/MPA ≥5% gyakorisággal gyakorisággal, gyógyszermellékhatások	gyermek- és serdülőkori 3 klinikai vizsgálat alapul. (GPA/MPA 1. 99 felnőtt beteg részesült a GPA és az „gyakori” és „nagyon kezelt csoportban ≥ 5% volt, és a gyakoriságuk követően azonosított „nem ismert” gyakoriság 1. vizsgálatban rituximabbal (Rituximab n vagy a forgalombahozatal	GPA/MPA-ban szenvedő betegeinek adatain vizsgálat) rituximab- (375 mg/m2 MPA remissziójának indukálása gyakori” gyakoriságú jelentkező nemkívánatos nagyobb volt mellékhatások és azok, alatt kerülnek felsorolásra, kezelt felnőtt = 99), és a komparatár utáni felügyelet	betegeknél mutatott és a forgalomba hozatalt hetente egyszer, négy céljából (lásd mellékhatás a esemény volt, a rituximab-csoportban, amelyeknél a gyakoriságot lásd lábjegyzetben. betegeknél, 6 hónapnál csoporténál nagyobb során előforduló
MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések		Húgyúti fertőzés, bronchitis, herpes zoster, nasopharyngitis	Súlyos virális fertőzés1, 2, enterovírusos meningoencephalitis1
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		Citokinfelszabadulási szindróma
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		Hyperkalaemia
Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Szédülés, remegés
Érbetegségek és tünetek	Hypertonia	Kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Köhögés, dyspnoe, orrvérzés	Orrdugulás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Diarrhoea	Dyspepsia, székrekedés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Akne
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Izomgörcsök, arthralgia, hátfájdalom	Izomgyengeség, musculoskeletalis fájdalom, végtagfájdalom

MedDRA szervrendszeri osztály		Nagyon gyakori	Gyakori	Nem	ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Perifériás ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei			Csökkent haemoglobin
1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet 2 Lásd még alább a “Fertőzések”	című	során figyelték meg. szakaszt.
Fenntartó kezelés felnőtteknél A GPA/MPA 2. vizsgálat beteget kezeltek rituximabbal 6. táblázat A GPA/MPA (Rituximab előforduló, mellékhatások	során n=57), illetve	(GPA/MPA 2. vizsgálat) összesen 57, súlyos, a remisszió fenntartása 2. vizsgálatban a rituximabot a komparátorcsoporthoz a forgalombahozatal	aktív GPA-ban és MPA-ban érdekében (lásd 5.1 pont). kapó felnőtt képest nagyobb utáni felügyelet során	betegek	szenvedő felnőtt ≥ 5%-ánál gyakorisággal előforduló
MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon	gyakori	Gyakori		Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Bronchitis		Rhinitis		Súlyos virális fertőzés1, 2, enterovírusos meningoencephalitis1
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			Dyspnoea
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek			Hasmenés
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók			Láz, influenzaszerű betegség, perifériás ödéma
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Infúzió összefüggő	beadásával reakciók3
1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet 2 Lásd még alább a “Fertőzések” 3 Az infúzió beadásával összefüggő	című	során figyelték meg. szakaszt. reakciók részletei a “Kiválasztott	mellékhatások leírása”	című	szakaszban találhatók.

Az általános biztonságossági profil összhangban volt a rituximabnak a GPA-t és az MPA-t is magába foglaló engedélyezett autoimmun indikációkban megfigyelt, jól megalapozott biztonságossági profiljával. Összességében a rituximab-karon lévő betegek 4%-a tapasztalt olyan mellékhatásokat, melyek a kezelés leállításához vezettek. A rituximab-karon a legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt. A rituximab-karon egyetlen betegnél sem fordult elő halálos kimenetelű mellékhatás.

A leggyakrabban jelentett, ADR-nek tekinthető események az infúzió beadásával összefüggő reakciók és a fertőzések voltak.

Hosszú távú utánkövetés (GPA/MPA 3. vizsgálat) Egy hosszú távú obszervációs biztonságossági vizsgálatban 97 GPA-ban és MPA-ban szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (átlagosan 8 [1–28] infúziót) legfeljebb 4 évig, az orvos általános gyakorlatának és megítélésének megfelelően. Az általános biztonságossági profil összhangban volt a rituximab RA és GPA és MPA esetén megfigyelt, jól megalapozott biztonságossági profiljával, és új mellékhatásokat nem jelentettek.

Gyermekek és serdülők

Egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatot végeztek 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő részvételével. A teljes vizsgálati időszak egy 6 hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18 hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 4,5 évig. A követési fázis során a rituximab alkalmazásáról a vizsgálóorvos döntött (a 25ből 17 beteg kapott kiegészítő rituximab-kezelést). Az egyéb immunszuppresszív terápiával végzett egyidejű kezelés engedélyezett volt (lásd 5.1 pont).

Nemkívánatos eseményeknek azokat a nemkívánatos hatásokat tekintették, melyek incidenciája ≥10% volt. Ezek a következők voltak: fertőzések (17 beteg [68%] a remisszióindukciós fázisban; 23 beteg [92%] a teljes vizsgálati időszakban), IRR-ek (15 beteg [60%] a remisszióindukciós fázisban; 17 beteg [68%] a teljes vizsgálati időszakban) és hányinger (4 beteg [16%] a remisszióindukciós fázisban; 5 beteg [20%] a teljes vizsgálati időszakban).

A teljes vizsgálati időszakban a rituximab biztonságossági profilja megegyezett azzal, amelyről a remisszióindukciós fázisban számoltak be.

A rituximab biztonságossági profilja GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

típusát, jellegét és súlyosságát tekintve - megegyezett a felnőtt betegeknél a jóváhagyott atoimmun

indikációkban ismert biztonságossági profillal, beleértve a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeket.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infúzió beadásával összefüggő reakciók A GPA/MPA 1. vizsgálatban (felnőtteken végzett remisszióindukciót vizsgáló klinikai vizsgálat) infúzióval összefüggő reakcióknak (IRR) tekintettek minden olyan nemkívánatos eseményt, amely az infúzió beadását követően 24 órán belül jelentkezett, és amelyet a vizsgálók a biztonsági populációban infúzió beadásával összefüggő reakciónak tartották. A rituximabbal kezelt 99 beteg közül 12 betegnél (12%) fordult elő legalább egy infúzió beadásával összefüggő reakció (IRR). Az összes infúzió beadásával összefüggő reakció CTC szerinti 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A leggyakoribb infúzió beadásával összefüggő reakciók a következők voltak: citokin-felszabadulási szindróma, kipirulás, torok irritáció és remegés. A rituximab adagolása intravénás gülokortikoidokkal kombinációban történt, amely csökkentheti ezen események kialakulásának gyakoriságát és súlyosságát.

A GPA/MPA 2. vizsgálatban (felnőtteken, fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálat) a rituximabkaron 7/57 (12%) beteg tapasztalt legalább egy infúzióval kapcsolatos reakciót. Az IRR-tünetek előfordulási gyakorisága az első infúzió alatt vagy azt követően (9%) volt a legmagasabb, és a további infúziókkal csökkent (< 4%). Az összes IRR tünet enyhe vagy mérsékelt volt, és ezek többségét a „Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek”, valamint „ A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei” szervrendszer kategóriákban jelentették.

A GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban jelentett IRR-eket túlnyomórészt az első infúzió beadásakor észlelték (8 beteg [32%]), majd az újabb rituximab-infúziók beadásakor csökkentek (20% a második infúzióval, 12% a harmadik infúzióval és 8% a negyedik infúzióval). A remisszióindukciós fázisban leggyakrabban jelentett IRR-tünetek a következők voltak: fejfájás, kiütés, orrfolyás és láz (8% mindegyik tünet esetében). Az IRR-ek észlelt tünetei hasonlóak voltak a rituximabbal kezelt, GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. Az IRR-ek többsége 1. és 2. fokozatú volt, két nem súlyos 3. fokozatú IRR fordult elő, 4. és 5. fokozatú IRR-ekről pedig nem számoltak be. Egy súlyos, 2. fokozatú IRR-ről (generalizált ödéma, ami kezelés hatására rendeződött) számoltak be egy betegnél (lásd 4.4 pont).

Fertőzések A GPA/MPA 1. vizsgálatban a fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%os CI 197 – 285) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti, herpes zoster és húgyúti fertőzések fordultak

elő. A súlyos fertőzések incidenciája megközelítőleg 25/100 betegév volt. A rituximab csoportban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a pneumonia volt, 4 %-os gyakorisággal.

A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-karon 30/57 (53%) beteg tapasztalt fertőzést. Az összes súlyossági fokozatú fertőzés előfordulási gyakorisága hasonló volt az egyes karok esetében. A fertőzések túlnyomórészt enyhék vagy mérsékeltek voltak. A rituximab-karon előforduló leggyakoribb fertőzések a felső légúti fertőzések, a gastroenteritis, a húgyúti fertőzések és a herpes zoster voltak. A súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága mindkét karon hasonló volt (kb. 12%). A rituximab-csoportban a leggyakrabban súlyos mellékhatásként jelentett fertőzés az enyhe vagy mérsékelt bronchitis volt.

A klinikai vizsgálatban a súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében jelentett fertőzések 91%-a nem volt súlyos és 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt. A leggyakoribb fertőzések a teljes fázisban a következők voltak: felső légúti fertőzések (upper respiratory tract infection, URTI) (48%), influenza (24%), kötőhártya-gyulladás (20%), nasopharyngitis (20%), alsó légúti fertőzések (16%), sinusitis (16%), vírusos URTI-k (16%), fülfertőzés (12%), gastroenteritis (12%), pharyngitis (12%), húgyúti fertőzés (12%). Súlyos fertőzésekről 7 betegnél (28%) számoltak be, és ezek a következők voltak: influenza (2 beteg [8%]) és alsó légúti fertőzés (2 beteg [8%]) mint leggyakrabban jelentett események.

A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt GPA/MPA-s betegeknél.

Rosszindulatú elváltozások A GPA/MPA 1. vizsgálatban a GPA-ban és MPA-ban szenvedő, rituximabbal kezelt betegek körében a rosszindulatú elváltozások gyakorisága a vizsgálat általános lezárásának időpontjában (amikor az utolsó betegnél is lezárult az utánkövetési időszak), 100 betegévenként 2,00 volt. A standardizált előfordulási arányok alapján a rosszindulatú elváltozások előfordulási gyakorisága hasonló ahhoz, mint ahogyan azt előzőeg ANCA-asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél jelentették.

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban az 54 hónapig terjedő követési időszak során nem számoltak be malignitásokról.

Cardiovascularis mellékhatások A GPA/MPA 1. vizsgálatban a cardiovascularis események előfordulási aránya kb. 237/100 betegév volt (95%-os CI 149 – 470) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A súlyos cardialis események előfordulása 100 betegévenként 2,1 volt (95 %-os CI 3 - 15). A leggyakrabban jelentett események a tachycardia (4 %) és a pitvarfibrilláció (3 %) voltak (lásd 4.4 pont).

Neurológiai események Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

Hepatitis-B reaktiváció A forgalomba hozatal utáni vizsgálatokban rituximabbal kezelt GPA-ban és MPA-ban szenvedő betegek körében kisszámú hepatitis B reaktivációs esetet jelentettek, amelyből néhány halálos kimenetelű volt.

Hypogammaglobulinaemia A rituximabbal kezelt, GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegek körében hypogammaglobulinaemiát (az IgA, IgG vagy IgM alacsonyabb, mint a normálérték alsó határa) figyeltek meg.

A GPA/MPA 1. vizsgálatban a 6. hónapban a rituximab csoportban a vizsgálat megkezdésekor normál immunglobulin szintekkel rendelkező betegek sorrendben 27 %, 58 % és 51 %-ánál alacsony IgA, IgG és IgM szinteket figyeltek meg, összehasonlítva a ciklofoszfamiddal kezelt csoport betegeivel, ahol ez az arány 25 %, 50 % és 46 % volt. Az összes fertőzés és a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgA-, IgG- vagy IgM-szintek kialakulása után.

A GPA/MPA 2. vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a két kezelési kar között, és nem figyelték meg az összimmunglobulin-, az IgG-, az IgM- vagy az IgA-szintek csökkenését a teljes vizsgálat során.

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban a teljes vizsgálati időszakban 25-ből 3 betegnél (12%) igazolódott hypogammaglobulinaemia, 18 betegnek (72%) volt tartósan alacsony az IgG-szintje (definíció szerint: az IgG szintje legalább 4 hónapig a normál tartomány alsó határértéke alatt marad) (közülük 15 betegnél az IgM szintje is tartósan alacsony volt). Három beteg kapott intravénás immunglobulin (IV-IG) kezelést. A korlátozott adatok alapján nem lehet határozott következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a tartósan alacsony IgG- és IgM szint a súlyos fertőzés megnövekedett kockázatához vezetett-e ezeknél a betegeknél. A hosszú távú B–sejt-csökkenés következményei gyermekek és serdülők körében nem ismertek.

Neutropenia A GPA/MPA 1. vizsgálatban a rituximab csoportban (egy ciklus) lévő betegek 24%-ánál, míg a ciklofoszfamiddal kezelt betegek 23%-ánál alakult ki CTC szerinti 3. vagy annál magasabb fokozatú neutropenia. A rituximabbal kezelt betegnél a neutropenia nem járt a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedésével.

A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-kezelésben részesülő betegek esetében az összes fokozatú neutropenia előfordulása 0%, míg az azatioprinnel kezelt betegek esetében 5% volt.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens—Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Pemphigus vulgarisban szerzett tapasztalatok

A rituximab pemphigus vulgarisban mutatott összesített biztonságossági profilja 2 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követő felügyelet keretében szerzett tapasztalatokon alapul.

A biztonságossági profil összefoglalása a PV 1. vizsgálatban (ML22196) és a PV 2. vizsgálatban (WA29330)

PV-ben szenvedő betegeknél a rövid távú, alacsony dózisú glükokortikoidokkal kombinációban alkalmazott rituximab-kezelés biztonságossági profilját egy pemphigusban szenvedő betegekkel végzett III fázisú, randomizált, kontrollos, multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melyen belül a rituximab-csoportba 38, PV-ben szenvedő beteget randomizáltak (PV 1. vizsgálat). A rituximab-csoportba randomizált betegek egy kezdő, 1000 mg-os dózist kaptak intravénásan az

vizsgálati napon, és egy második, 1000 mg-os dózist intravénásan a 15. vizsgálati napon. 500 mg-os

fenntartó dózist adtak be intravénásan a 12. és a 18. hónapban. Relapszus esetén a betegek 1000 mg-os dózist kaphattak intravénásan (lásd 5.1 pont).

A PV 2. vizsgálatban, ami egy randomizált, kettősvak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálat, a rituximab hatásosságát és biztonságosságát értékelték a mikofenolátmofetillel (MMF) összehasonlítva, orális kortikoszteroidot igénylő közepes és súlyos PV-ben szenvedő betegeknél, 67 PV-ben szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (kezdeti 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat első napján és egy második 1000 mg-ot intravénásan a vizsgálat 15. napján, majd ezt megismételve a 24. és 26. héten) legfeljebb 52 héten át (lásd 5.1 pont).

A rituximab biztonságossági profilja PV-ben megegyezett az egyéb, már jóváhagyott autoimmun indikációkban felállított biztonságossági profillal.

A PV 1. és 2. vizsgálatban vagy a forgalomba hozatalt követő felügyelet során tapasztalt

mellékhatások táblázatos felsorolása
A PV 1. és 2. vizsgálatból származó 7. táblázat mutatja be. A PV 1. vizsgálatban események voltak, amelyek előfordulási körében ≥ 5% volt, a rituximabbal kezelt között az incidenciában ≥ 2%-os abszolút sem vontak ki az 1. PV vizsgálatból. nemkívánatos események voltak, melyek rituximab-kezeléshez kapcsolódónak A csak a forgalomba hozatalt követően nem lehetett megbecsülni, a „nem ismert” 7. táblázat Mellékhatások a rituximabbal vizsgálatban (24. hónapig) forgalombahozatal utáni	„gyakori” és „nagyon a mellékhatások gyakorisága a rituximabbal csoport és a standard eltéréssel a 24. hónapig. A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon értékelték őket. azonosított mellékhatások gyakoriság alatt kezelt, PV-ben és PV 2. vizsgálatban felügyelet során	gyakori” gyakoriságú meghatározás szerint kezelt, PV-ben dózisú prednizonnal Mellékhatás miatt a mellékhatások meghatározás a betegek ≥5%-ánál és azok, amelyeknél kerülnek felsorolásra, szenvedő betegeknél (52. hétig), vagy	mellékhatásokat a olyan nemkívánatos szenvedő betegek kezelt csoport egyetlen beteget szerint olyan fordultak elő, és a a gyakoriságot lásd lábjegyzetben. a PV 1. a
MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	felső légúti fertőzések	herpeszvírus- fertőzés herpes zoster oralis herpes conjunctivitis nasopharyngitis oralis candidiasis húgyúti fertőzés	Súlyos virális fertőzés1,2 enterovírusos meningoencephalitis1
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)		bőrpapilloma
Pszichiátriai kórképek	perzisztáló depressziós zavar	major depresszió ingerlékenység
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	szédülés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		tachycardia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek		gyomortáji fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	alopecia	pruritus urticaria a bőr rendellenessége
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		musculoskeletalis fájdalom arthralgia hátfájás

MedDRA szervrendszeri osztály	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem ismert
Altalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		fáradtság gyengeség láz
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	Infúzióval összefüggő reakciók3
1 A forgalombahozatal utáni felügyelet során 2 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt. 3 A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos vizsgálaton összegyűjtött tünetek, valamint az mellékhatások tartoztak. A leggyakoribb infúziós fejfájás, a hidegrázás, a magas vérnyomás, az A leggyakoribb infúziós reakciós tünetek/preferált dyspnoe, erythema, hiperhidrózis, kipirulás/hőhullám,	figyelték meg. reakciók közé az egyes infúzió napján vagy egy nappal reakciós tünetek/preferált émelygés, az asthenia és a nomenklatúra szerint hipotenzió/alacsony	infúziók beadása után, a soron az infúzió beadását nomenklatúra szerint a fájdalom voltak. a PV 2. vizsgálatban a vérnyomás és kiütés/viszkető	következő ellenőrző követően fellépő PV 1. vizsgálatban a kiütés voltak.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Infúzióval kapcsolatos reakciók A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos valamennyi infúzióval kapcsolatos reakció kapcsolatos reakciót tapasztaló betegek 10% (4 beteg) volt az első, második, reakció miatt egyetlen betegnél sem tünetei típusuk és súlyosságuk tekintetében szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz. A PV 2. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos alkalmazásakor jelentkeztek, és az IRR-ek 17,9%, 4,5%, 3% és 3%-a tapasztalt alkalmazásakor. 15 beteg közül 11 tapasztalt 15 beteg közül 4-nél jelentettek ≥3-as vezetett; a 4 betegből 3 tapasztalt súlyos, vagy második (1 beteg) infúzió alkalmazásakor Fertőzések A PV 1. vizsgálatban rituximab-csoportban fertőzést, míg a standard dózisú prednizon-csoportban fertőzések a rituximab-csoportban a fertőzés, a gombás fertőzés és a conjunctivitis összesen 5, súlyos fertőzést tapasztaltak discitis intervertebralis, tüdőfertőzés, csoportban pedig 1 betegnél (3%) tapasztaltak A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon fertőzések a rituximab-csoportban a húgyúti fertőzés voltak. A rituximab-karon A forgalombahozatalt követően súlyos betegeknél. Laboratóriumi eltérések	reakciók gyakoriak enyhe vagy közepesen aránya 29% (11 beteg), harmadik és negyedik kellett abbahagyni a kezelést. hasonlóak voltak reakciók (IRR) gyakorisága csökkent IRR-t az első, második, legalább egy IRR-t, kategóriájú IRR-t és (életet veszélyeztető) léptek fel, és 14 betegnél (37%) ez 15 herpes simplex és herpes voltak. A rituximab-csoportban (Pneumocystis jirovecii Staphylococcus okozta súlyos fertőzést 42 beteg (62,7%) tapasztalt felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, 6 beteg (9%) tapasztalt vírusfertőzésekről számoltak	voltak (58%). súlyos volt. Az 40% (15 beteg), infúziót követően. Infúzióval Az infúzióval az RA-ban valamint elsősorban az első a további infúziók harmadik és a negyedik ezek kategóriája ez a rituximab-kezelés IRR-t. Súlyos IRR-ek tüneti kezeléssel kezelhetőek tapasztaltak kezeléssel beteg (42%) volt. A zoster fertőzések, a 3 pneumonia, fertőzéses sepsis), a standard dózisú (Pneumocystis jirovecii fertőzéseket. szájüregi súlyos fertőzéseket. be rituximabbal	Csaknem infúzióval 13% (5 beteg), és kapcsolatos kapcsolatos reakciók a GPA/MPA-ban infúzió során: a betegek infúzió 1-es vagy 2-es volt. leállításához az első (2 beteg) voltak. összefüggő leggyakoribb bronchitis, a húgyúti betegnél (8%) thrombosis, prednizon- pneumonia). A leggyakoribb candidiasis és kezelt PV-s

A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon átmenetileg csökkent a limfocitaszám a perifériás T-sejtállomány csökkenése révén, hasonlóan a foszforszint átmeneti csökkenéséhez, melyet nagyon gyakran figyeltek meg az infúzió után. Úgy ítélték meg, hogy ezeket az intravénás metilprednizolonpremedikáció indukálta.

A PV 2. vizsgálatban gyakran figyeltek meg alacsony IgG-szintet, valamint nagyon gyakran alacsony IgM-szintet, azonban nem volt bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az alacsony IgG- vagy IgM-szint beállta után megnövekedett volna a súlyos fertőzések kockázata.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A jóváhagyott intravénás rituximab-adagnál nagyobb adagok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált intravénás rituximab-adag 5000 mg (2250 mg/testfelszín m²) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságossági szignált.

Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek rituximab túladagolást. Három esetben nem volt jelentett nemkívánatos esemény. A két, jelentett nemkívánatos esemény az influenzaszerű tünetek 1,8 g rituximab-dózis esetén és a halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt 2 g rituximab-dózis esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC kód: L01FA01

Hatásmechanizmus

A Rixathon hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.

A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán-antigénhez, mely egy nem-glikozilált foszfoprotein, és mely a pre-B és az érett B lymphocytákon lokalizálódik. Az antigén az összes B– sejtes non-Hodgkin-lymphoma > 95%-ában expresszálódik.

A CD20 megtalálható mind a normális, mind a malignus B–sejteken, de nem található a hematopoietikus őssejteken, pro-B-sejteken, normális plazmasejteken vagy más normális szövetben. Ez az antigén az antitest kötődésekor nem kerül a sejtek belsejébe, és nem válik le a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a plazmában mint szabad antigén és így nem vesz részt a plazmában keringő antitesthez való kötődésben.

A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B–sejt-lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejtlízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál.

Farmakodinámiás hatások A perifériás B–sejt szám a normális alá csökkent az első rituximab adag beadása után. Hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeken a B–sejtszám normalizálódása a kezelés után 6 hónapon belül megkezdődőtt, és általában a terápia befejezése után 12 hónapon belül a normál szintre tért vissza, bár ez néhány betegnél tovább tarthat (legfeljebb 23 hónapos medián normalizálódási idő az indukciós kezelés után). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken azonnali B–sejt depléciót figyeltek meg a perifériás vérben, a két, 14 napos intervallummal adott, 1000 mg-os rituximab adagot követően. A perifériás B–sejt szám a 24. héttől kezdett emelkedni és a periféria újbóli benépesítése bizonyíthatóan a 40. héten volt megfigyelhető a betegek többségénél, attól függetlenül, hogy a rituximabot monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapták. A betegek kis részénél elhúzódó perifériás B–sejt depléció alakult ki, amely fennállt az utolsó rituximab-kezelés után két vagy több éven át. GPA-ban és MPA-ban szenvedő betegeknél két, heti 375 mg/m2-es adag rituximab infúzió után a perifériás B–sejtek száma < 10 sejt/μl-es értékre csökkent, és a legtöbb betegnél ezen az értéken maradt a 6 hónapos időpontig. A betegek többsége (81 %) a 12. hónapra a B–sejtek számánakvisszatérését mutatta, > 10 sejt/μl értékkel, ami a 18. hónapra tovább növekedett, 87%-ra.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai hatásosság és biztonságosság non-Hodgkin-lymphomában (NHL) és chronicus lymphocytás leukaemiában (CLL)

Follicularis lymphoma

Monoterápia

Első kezelés, hetente egyszer, 4 hétig A pivotál vizsgálatban 166 relapszusba került vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follicularis B–sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m2 adagban rituximab intravénás infúziót, hetente egyszer 4 egymást követő hétig. A teljes válaszarány (ORR, overall response rate) a beválasztás szerinti (ITT, intent-to-treat) populációban 48 % volt (95%-os CI 41% – 56%), ebből a teljes válasz (CR, complete response) 6 % és a részleges válasz (PR, partial response) 42 % volt. A várható progresszióig eltelt medián idő (TTP, time to progression) a reagáló betegeken 13,0 hónap volt. Egy alcsoport analízisben az ORR magasabb volt az IWF (International Working Formulation) B, C és D szövettani szubtípusú betegeken, mint az IWF A szubtípusú betegeken (58 % vs. 12 %), és magasabb volt azokon a betegeken, akik legnagyobb léziója < 5 cm vs. > 7 cm, a legnagyobb átmérőt tekintve (53 % vs. 38 %) és nagyobb volt azoknál a betegeknél akiknek kemoszenzitív relapszusa volt szemben a kemorezisztens (a válasz időtartama < 3 hónap) relapszussal (50 % vs. 22 %). Az ORR az előzőleg autolog csontvelő transzplantációval (ABMT, autologous bone marrow transplant) kezelt betegeknél 78 %, míg az ABMT nélküli betegeknél 43 % volt. Sem a nem, sem a kor, sem a lymphoma fokozat, sem a kezdeti diagnózis, sem a betegség nagytömegű, vagy nem nagytömegű volta, sem a normális vagy magas LDH szint, sem extra-nodális betegség jelenléte nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást (Fisher exact teszt) a rituximabra adott válaszra. Statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a válaszarányok és a csontvelő érintettsége között. A csontvelő érintettségével rendelkező betegek 40 %-a, a csontvelő érintettségével nem rendelkező betegek 59 %-a reagált a kezelésre (p = 0,0186). Ezt az eredményt nem erősítette meg egy fokozatos regressziós analízis, melyben a következő faktorokat tekintették prognosztikus faktoroknak: szövettani típus, bcl-2 pozitivitás az induláskor, rezisztencia az utolsó kemoterápia iránt és nagy tumor tömeggel járó betegség.

Első kezelés, hetente egyszer, 8 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban 37 relapszusba került, vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follikuláris B–sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375 mg/m2 rituximab intravénás infúziót, hetente egyszer, nyolc hétig. Az ORR 57 % volt (95 %-os konfidencia intervallum (CI) 41% - 73%; CR 14 %, PR 43 %), a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 19,4 hónap (tartomány 5,3 – 38,9 hónap) volt.

Első kezelés, nagy tumor tömegű betegség, hetente egyszer, 4 hétig Három vizsgálat összesített adatai szerint, 39 relapszusba került, vagy kemorezisztens, nagy tumor tömegű betegségben (egy lézió ≥ 10 cm átmérőjű) alacsony malignitású vagy follikuláris B–sejtes NHL-ben szenvedő, beteg kapott 375 mg/m2 rituximab intravénás infúziót hetente egyszer négy hétig. Az ORR 36 % (95%-os CI 21% – 51%; CR 3 %, PR 33%) volt, a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 9,6 hónap (tartomány 4,5 – 26,8 hónap).

Ismételt kezelés, hetente egyszer, 4 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban, 58 relapszusba került, vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follikuláris B–sejtes NHL-ben szenvedő beteg, akik objektív klinikai választ értek el egy előző rituximab-kúrával, újra kaptak 375 mg/m2 rituximab intravénás infúziót hetente, négy hétig. Három beteg már két rituximab-kúrát kapott mielőtt ebben a vizsgálatban részt vett volna, így az ő számukra ez a harmadik kúra volt. Két beteget kétszer kezeltek ismételten ebben a vizsgálatban. A vizsgált 60 ismételt kezelés esetében az ORR 38 % volt (95%-os CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR), a várható medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 17,8 hónap (tartomány 5,4 – 26,6 hónap). Ez az érték kedvezőbb, mint az előző rituximab-kúra után elért TTP érték (12,4 hónap).

Első kezelés, kemoterápiával kombinálva

Egy nyílt, randomizált vizsgálatban, összesen 322 előzetesen nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak vagy a CVP kemoterápiát három hetente 8 cikluson keresztül kapó csoportba (ciklofoszfamid 750 mg/m2, vinkrisztin 1,4 mg/m2, legfeljebb 2 mg az 1. napon és prednisolon 40 mg/m2/nap az 1.-5. napig) vagy a 375 mg/m2 rituximabot CVP-vel kombináltan kapó csoportba (R-CVP). A rituximabot minden kezelési ciklus 1. napján adták. Összesen 321 beteget kezeltek (162 R-CVP, 159 CVP) és vizsgáltak a hatásosság szempontjából. A betegek követésének medián ideje 53 hónap volt. Az R-CVP kezelés szignifikánsan hatásosabb volt mint a CVP kezelés az elsődleges végpontot, a kezelés hatástalanná válásáig eltelt időt tekintve (27 hónap vs. 6,6 hónap p< 0,0001, log-rang-próba). A tumor választ adó (CR, CRu, PR) betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt (p < 0,0001 Khi-négyzet próba) az R-CVP-csoportban (80,9 %), mint a CVP-csoportban (57,2 %). Az R-CVP-kezelés szignifikánsan meghosszabbította a betegség progressziójáig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt időt, mely 33,6 hónap volt a CVP-kezelés során tapasztalt 14,7 hónaphoz képest (p < 0,0001, log-rang-próba). Az R-CVP-csoportban a válasz medián időtartama 37,7 hónap volt, míg ez a CVP-csoportban 13,5 hónap volt (p< 0,0001, log-rang-próba).

A teljes túlélés tekintetéban a két kezelési csoport között észlelt különbség szignifikáns klinikai eltérést mutatott (p = 0,029, centrumonként stratifikált log-rang-próba); a túlélési arány az

hónapban 80,9 % volt az R-CVP-kezelésben részesülő betegeknél, a CVP-kezelt betegeknél

tapasztalt 71,1 %-hoz képest.

Másik három randomizált vizsgálat eredményei, melyekben a rituximab-kezelést CVP-től eltérő kemoterápiás kezeléssel kombinálták (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) szintén jelentős javulást mutattak a válasz-arány, az idő-függő paraméterek és a teljes túlélés tekintetében. A négy vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása a 8. táblázatban található.

8. táblázat Négy randomizált, III-fázisú, a rituximab különböző kemoterápiákkal való

kombinációjának follicularis lymphomában észlelt előnyös hatását értékelő

vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása

Vizsgálat	Kezelés (n)	Medián követési idő (hónap)	Összesített válasz arány (%)	Teljes válasz (%)	Medián TTF/PFS/ EFS (hónap)	Teljes túlélési arány (%)
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	Medián TTP: 14,7 33,6 P< 0,0001	53 hónap 71,1 80,9 P = 0,029
GLSG’00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	90 96	17 20	Medián TTF: 2,6 év Nem érték el p < 0,001	18 hónap 90 95 p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	Medián PFS: 28,8 Nem érték el p < 0,0001	48 hónap 74 87 p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP- IFN, 175	42	85 94	49 76	Medián EFS: 36 Nem érték el P < 0,0001	42 hónap 84 91 p = 0,029

EFS – eseménymentes túlélés TTP – A progresszióig vagy a halálig eltelt idő PFS – Progressziómentes túlélés TTF – A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő Teljes túlélési arány – túlélési arányok az analízisek időpontjában

Fenntartó kezelés

Korábban nem kezelt follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, 3. fázisú vizsgálatban 1193, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő beteg kapott R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) vagy R-FCM (n = 44) indukciós kezelést a vizsgálóorvos döntése alapján. Összesen 1078 beteg reagált az indukciós kezelésre, akik közül 1018 beteget rituximab fenntartó kezelésre (n = 505) vagy megfigyelésre (n = 513) randomizáltak. A két kezelési csoport a kiindulási jellemzők és a betegség státuszának tekintetében kiegyensúlyozott volt. A rituximab fenntartó kezelés a betegség progressziójáig vagy maximum két éven keresztül kéthavonta egyszer adott, egyetlen rituximab 375 mg/ testfelszín m2 infúzióból állt.

Az előre meghatározott elsődleges analízist a randomizációtól számított 25 hónapos medián megfigyelési periódust követően végezték el. A rituximab fenntartó kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) vonatkozásában a korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegek megfigyelésével összehasonlítva (9. táblázat).

Az elsődleges analízis során a rituximab fenntartó kezelés hatására szignifikáns előny mutatkozott a másodlagos végpontok, az eseménymentes túlélés (EFS), a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő (TNLT), a következő kemoterápiáig eltelt idő (TNCT), valamint a teljes válaszarány (ORR) vonatkozásában (9. táblázat). A vizsgálatba beválasztott betegek kiterjesztett követési periódusából származó adatok (medián követési idő 9 év) megerősítették a rituximab fenntartó kezelés hosszú távú előnyét a PFS (progressziómentes túlélés), az EFS (eseménymentes túlélés), a TNLT (következő lymphoma elleni kezelésig eltelt idő) és a TNCT (következő kemoterápiáig eltelt idő) tekintetében (9. táblázat).

9. táblázat A rituximab fenntartó kezelés vs. megfigyelés hatásossági eredményeinek

áttekintése a protokoll által meghatározott elsődleges analízis során és a 9 éves

medián követési idő után (végső analízis)

	Elsődleges analízis (medián FU: 25 hónap)	Végső analízis (medián FU: 9 év)
	Megfigyelés Rituximab N=513 N=505	Megfigyelés Rituximab N=513 N=505
Elsődleges hatásosság Progressziómentes túlélés (medián) log-rank p-érték Relatív hazárd (95%-os CI) Kockázatcsökkenés	NR NR < 0,0001 0,50 (0,39 - 0,64) 50%	4,06 év 10,49 év < 0,0001 0,61 (0,52 - 0,73) 39%
Másodlagos hatásosság Teljes túlélés (medián) log-rank p-érték Relatív hazárd (95%-os CI) Kockázatcsökkenés	NR NR 0,7246 0,89 (0,45 - 1,74) 11%	NR NR 0,7948 1,04 (0,77 - 1,40) -6%
Eseménymentes túlélés (medián) log-rank p-érték Relatív hazárd (95%-os CI) Kockázatcsökkenés	38 hónap NR < 0,0001 0,54 (0,43 - 0,69) 46%	4,04 év 9,25 év < 0,0001 0,64 (0,54 - 0,76) 36%
TNLT (medián) log-rank p-érték Relatív hazárd (95%-os CI) Kockázatcsökkenés	NR NR 0,0003 0,61 (0,46 - 0,80) 39%	6,11 év NR < 0,0001 0,66 (0,55 - 0,78) 34%
TNCT (medián) log-rank p-érték Relatív hazárd (95%-os CI) Kockázatcsökkenés	NR NR 0,0011 0,60 (0,44 - 0,82) 40%	9,32 év NR 0,0004 0,71 (0,59 - 0,86) 39%
Összesített válaszarány* p-érték a khi-négyzet tesztből esélyhányados (95%-os CI)	55% 74% < 0,0001 2,33 (1,73 - 3,15)	61% 79% < 0,0001 2,43 (1,84 - 3,22)
Teljes válaszarány (CR/CRu)* p-érték a khi-négyzet tesztből esélyhányados (95%-os CI)	48% 67% < 0,0001 2,21 (1,65 - 2,94)	53% 72% < 0,0001 2,34 (1,80 - 3,03)

*A fenntartó kezelés/megfigyelés végén; a 73 hónapos medián utánkövetésen alapuló végső analízis eredményei; FU: follow-up (követési idő); NR: not reachable (a klinikai zárás időpontjában még nem elérhető adat); TNCT: a következő kemoterápiáig eltelt idő; TNLT: a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő.

A rituximab fenntartó kezelés hatására következetesen előnyös volt minden, előre meghatározott, vizsgált alcsoportban: nem (férfi, nő), kor (60 év alatti vagy felett), FLIPI pontszám (≤ 1, 2 vagy ≥ 3), indukciós kezelés (R-CHOP, R-CVP vagy R-FCM), valamint az indukciós kezelésre adott választól függetlenül (CR, CRu vagy PR). A fenntartó kezelés előnyének feltáró analízise idős betegeknél (> 70 év) kevésbé kifejezett hatást mutatott, azonban a minták mérete kicsi volt.

Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma Egy prospektív, nyílt, nemzetközi, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban 465 kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak első lépésben CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon; n = 231) vagy rituximab plusz CHOP (R-CHOP, n = 234) indukciós terápiás csoportba. A két vizsgálati csoport a kiindulási jellemzőket és a betegség státusát tekintve igen hasonló volt. Összesen 334 beteg ért el teljes vagy részleges remissziót az indukciós terápiával. Ezeket a betegeket második lépésben fenntartó rituximab terápiás (n = 167), vagy obszervációs (n = 167) csoportba randomizálták. A fenntartó rituximab-kezelés során a betegek 3 havonta egyetlen 375 mg/testfelszín m2 rituximab infúziót kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig.

A végső hatásossági analízis mindkét randomizált betegcsoportot magába foglalta. Az indukciós vizsgálati fázisban 31 hónapos medián megfigyelési idő után az R-CHOP szignifikánsan javította a kiújult/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek eredményeit a CHOP kezeléshez viszonyítva. (lásd 10. táblázat).

10. táblázat Indukciós fázis: a CHOP vs R-CHOP kezelés hatásossági eredményeinek

áttekintése (31 hónapos medián megfigyelési idő)

	CHOP		R-CHOP			p-érték		Kockázat csökkenés1)
Primer hatásosság ORR2) CR2) PR2)	74 16 58	% % %		87 % 29 % 58 %		0,0003 0,0005 0,9449		NA NA NA
1) Az értékeket a kockázati arányokból 2) A vizsgáló által értékelt utolsó volt, CR vs PR vs nincs-válasz Rövidítések: NA („not available”): („Complete Response”): teljes A randomizáció során fenntaró volt a randomizációtól számítva. szignifikáns javulást eredményezett relapszusig, a betegség progressziójáig hasonlítva (p < 0,0001 log-rang-próba). csoportban és 14,3 hónap progressziójának vagy a halálnak a megfigyelt csoporthoz képest progressziómentességi arány volt a megfigyelt csoportban. kezelés hatása szignifikánsan próba). A fenntartó rituximab-kezelés (95%-os CI; 22% - 75 %). 11. táblázat Fenntartó fázis: (28 hónapos	számolták. tumor (p< 0,0001) nincs válasz; PR fázisba A a megfigyelt a (95%-os a 12. hónapban Az össz előnyösebb A rituximab medián	válasz. A adat; ORR („partial sorolt fenntartó a primer vagy A medián csoportban. kockázata CI; túlélés a megfigyelt a halál megfigyelési	„válasz”-ra („overall response”): betegek rituximab-kezelés végpont, a halálig PFS A 61%-kal 45% - 72 78 % volt analízis bekövetkezésének vs obszerváció idő)	vonatkozó response rate”): részleges esetében a medián klinikailag a PFS tekintetében eltelt idő), az 42,2 hónap Cox-regressziós csökkent a %). A Kaplan-Meier a fenntartó megerősítette, csoporthoz kockázatát hatásossági	„primer” válasz volt fenntartó rituximab hasonlítva	statisztikai összesített válaszarány; megfigyelési releváns (a randomizációtól obszervációs-csoporthoz a fenntartó analízist alkalmazva rituximab-kezelés módszerrel csoportban, hogy a rituximab (p = 56 %-kal eredményeinek	rituximab 0,0039	teszt a trend CR idő 28 hónap és statisztikailag a a betegség hatására számított míg 57 fenntartó log-rang- csökkentette áttekintése	teszt %
Hatásossági paraméter		Az eseményig Kaplan	Meier	eltelt idő (hónapok) módszerrel		a számítva		Kockázat csökkenés
		Obszerváció (N = 167)		Rituximab (N = 167)		Log-rank p-érték
Progressziómentes túlélés	(PFS)	14,3		42,2		< 0,0001		61 %
Össz túlélés		NR		NR		0,0039		56 %
Egy újabb lymphoma-kezelésig eltelt idő Betegségmentes túlélés a		20,1 16,5		38,8 53,7		< 0,0001 0,0003		50 % 67 %
Alcsoport analízis PFS R-CHOP OS R-CHOP	CHOP CR PR CHOP	11,6 22,1 14,3 14,3 NR NR		37,5 51,9 52,8 37,8 NR NR		< 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001 0,0348 0,0482		71 % 46 % 64 % 54 % 55 % 56 %

NR nem érték el; a: csak CR-t elért betegekre vonatkozik

A fenntartó rituximab-kezelés előnyét minden elemzett alcsoportban igazolták, tekintet nélkül az indukció során alkalmazott kezelési sémára (CHOP vagy R-CHOP) vagy az indukciós kezelésre adott válasz minőségére (CR vagy PR) (11. táblázat). A fenntartó rituximab-kezelés szignifikánsan megnyújtotta a medián PFS-t, mind a CHOP indukciós terápiára reagáló betegeken (medián PFS 37,5 hónap vs 11,6 hónap, p < 0,0001), mind az R-CHOP indukcióra reagáló betegeken (medián PFS 51,9 hónap vs 22,1 hónap, p = 0,0071). Bár az alcsoportok kicsik voltak, a fenntartó rituximab-kezelés szignifikáns előnyt jelentett az össz túlélés szempontjából mind a CHOP, mind az R-CHOP kezelésre reagáló betegeken, azonban ennek az adatnak a bizonyítására hosszabb követési időre van szükség.

Diffúz, nagy B–sejtes non-Hodgkin-lymphoma felnőtteknél

Egy randomizált, nyílt vizsgálatban összesen 399 előzőleg nem kezelt diffúz, nagy B–sejtes lymphomában szenvedő idős beteg (60 – 80 év) kapott standard CHOP kemoterápiát (ciklofoszfamid 750 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, vinkrisztin 1,4 mg/m2 (legfeljebb 2 mg az első napon) és prednisolon 40 mg/m2/nap az 1 – 5. napon) 3 hetente nyolc cikluson keresztül, vagy rituximab 375 mg/m2 plusz CHOP (R-CHOP) kezelést. A rituximabot a kezelési ciklus első napján adták.

A végső hatékonysági analízis magába foglalta az összes randomizált beteget (197 CHOP, 202 R- CHOP), a medián követési időtartam kb. 31 hónap volt. A két kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt az alap betegség-jellemzői és a beteg státusa szempontjából. A végső analízis igazolta, hogy az R- CHOP kezelés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást váltott ki az eseménymentes túlélés időtartamában (az elsődleges hatásossági paraméter; ahol az esemény halált, a lymphoma relapszusát, vagy progresszióját, vagy egy új, antilymphoma kezelés megkezdését jelentette) (p = 0,0001). A Kaplan Meier analízis szerint az eseménymentes túlélés medián időtartama 35 hónap volt az R-CHOP-csoportban, míg a CHOP-csoportban csak 13 hónap, ami 41 %-os rizikó csökkenést jelent. A 24. hónapban az össz túlélés 68,2 % volt az R-CHOP-csoportban és 57,4 % a CHOPcsoportban. Az össz túlélés időtartamának ezután következő analízise, melyet átlagosan 60 hónapos követés után végeztek igazolta az R-CHOP kezelés előnyét a CHOP kezeléshez képest (p = 0,0071), és ez 32 %-os rizikócsökkenést jelentett.

Az összes másodlagos paraméter analízise (válaszarányok, progressziómentes túlélés, betegség nélküli túlélés, a hatás időtartama) igazolta az R-CHOP kezelés jobb hatását a CHOP-hoz hasonlítva. A teljes válaszarány 8 ciklus után 76,2 % volt az R-CHOP-csoportban és 62,4 % a CHOP-csoportban (p = 0,0028). A betegség progressziójának rizikója 46 %-kal, a visszaesés rizikója 51 %-kal csökkent. Minden beteg-alcsoportban (nem, kor, korhoz igazított IPI, Ann Arbor stádium, ECOG, β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-tünetek, nagy tumor tömegű betegség, extra-nodális helyek, csontvelő érintettsége) az eseménymentes túlélés és össz túlélés rizikó aránya (az R-CHOP CHOP-hoz hasonlítva), 0,83, ill. 0,95 alatt volt. Az R-CHOP kezelés az eredmények javulását váltotta ki mind a kis-rizikójú, mind a nagy-rizikójú betegekben a korhoz igazított IPI szerint.

Klinikai laboratóriumi megfigyelések

67 betegből egyen sem észleltek humán anti-egér antitest képződést (HAMA). 356 beteg közül 1,1 % (4 beteg) volt gyógyszer elleni antitest (ADA) pozitív.

Chronicus lymphocytás leukaemia

Két nyílt, randomizált vizsgálatban összesen 817, korábban nem kezelt, és 552 relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő beteget randomizáltak 4-hetente, 6 cikluson keresztül kapott FC kemoterápiára (fludarabin 25 mg/m2, ciklofoszfamid 250 mg/m2, 1-3. napokon) vagy rituximab és FC kombinációs kezelésre (R-FC). A rituximabot 375 mg/m2 adagban alkalmazták az első ciklus során a kemoterápiát megelőző napon, és 500 mg/m2 adagban a további kezelési ciklusok első napján. A relapszusos/refrakter CLL vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket előzőleg monoklonális antitestekkel kezeltek, vagy akik refrakternek bizonyultak (nem értek el legalább 6 hónapos részleges remissziót) a fludarabinra vagy bármelyik nukleozid analógra. A hatásosságot összesen 810 beteg (403 R-FC, 407 FC) esetében vizsgálták az első vonalbeli kezelésnél (12a. és 12b. táblázat) és 552 beteg esetében (276 R-FC, 276 FC) a relapszusos/refrakter vizsgálatban (13. táblázat).

Az első vonalbeli vizsgálatban 48,1 hónapos medián megfigyelési idő után a medián progressziómentes túlélés 55 hónap volt az R-FC-csoportban és 33 hónap az FC-csoportban (p < 0,0001, lograng-próba). A teljes túlélés analízise továbbra is szignifikáns előnyt mutatott az R- FC-kezelés javára az önmagában adott FC kemoterápiával szemben (p = 0,0319, log-rang-próba) (12a. táblázat). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatkozó előny következetesen megfigyelhető volt a betegek legtöbb alcsoportjában, melyeket a vizsgálat megkezdésekor a betegség kockázata szerint analizáltak (pl. Binet-A-C stádium) (12b. táblázat).

12a. táblázat CLL első vonalbeli kezelése

A rituximab és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a

csak FC-kezeléssel szemben - medián megfigyelési idő: 48,1 hónap

Hatásossági paraméter		Az eseményig	Kaplan-Meier-féle	eltelt	medián idő becslése	(hónapok)		Kockázat csökkenés
		FC (N = 409)		(N	R-FC = 408)	Log-rank p-érték
Progressziómentes túlélés (PFS)		32,8			55,3	< 0,0001		45%
Teljes túlélés		NR			NR	0,0319		27%
Eseménymentes túlélés		31,3			51,8	< 0,0001		44%
Válaszarány (CR, nPR vagy PR) CR arány		72,6% 16,9%			85,8% 36,0%	< 0,0001 < 0,0001		n.a. n.a.
A válasz időtartama*		36,2			57,3	< 0,0001		44%
Betegségmentes túlélés (DFS)**		48,9			60,3	0,0520		31%
Új kezelésig eltelt idő		47,2			69,7	< 0,0001		42%
A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet értelmezhető : csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges *: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik 12b. táblázat CLL első vonalbeli kezelése Progressziómentes túlélés szerinti populáció, ITT)	válasz),	próba PR-t relatív – 48,1 hónapos	alkalmazásával elért hazárdok	betegekre medián	történt. vonatkozik a Binet stádium megfigyelési	NR: nem szerint idő	érték el; (beválasztás	n.a.: nem
Progressziómentes túlélés (PFS)		Betegek	száma		Relatív hazárd		p-érték
					(95%-os	CI)	(Wald nem korrigált)	teszt,
		FC	R-FC
Binet-A stádium		22	18		0,39 (0,15	- 0,98)	0,0442
Binet-B stádium		259	263		0,52 (0,41	- 0,66)	< 0,0001
Binet-C stádium		126	126		0,68 (0,49	- 0,95)	0,0224

CI: Konfidenciaintervallum

A relapszusos/refrakter vizsgálatban, a medián progressziómentes túlélés (elsődleges végpont) 30,6 hónap volt az R-FC-csoportban és 20,6 hónap az FC-csoportban (p = 0,0002, lograng próba). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatott előnyt majdnem minden, a betegség kiindulási kockázata alapján analizált beteg-alcsoportban megfigyelték. A teljes túlélés csekély, de nem szignifikáns növekedését jelentették az R-FC-karon, az FC-karhoz képest.

13. táblázat Relapszusos/refrakter CLL kezelése - a rituximab és FC kombinációs kezelés

hatásossági eredményeinek áttekintése a csak FC-kezeléssel szemben (medián

megfigyelési idő: 25,3 hónap)

Hatásossági paraméter	Az eseményig Kaplan-Meier-féle	eltelt medián idő becslése	(hónapok)	Kockázat csökkenés
	FC (N = 276)	R-FC (N = 276)	Log-rank p-érték
Progressziómentes túlélés (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35%
Teljes túlélés	51,9	NR	0,2874	17%
Eseménymentes túlélés	19,3	28,7	0,0002	36%
Válaszarány (CR, nPR vagy PR) CR arány A válasz időtartama* Betegségmentes túlélés(DFS)** Új kezelésig eltelt idő	58,0% 13,0% 27,6 42,2 34,2	69,9% 24,3% 39,6 39,6 NR	0,0034 0,0007 0,0252 0,8842 0,0024	n.a. n.a. 31% −6% 35%
A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet : csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges értelmezhető *: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik Más, támogató jellegű vizsgálatok adatai, kombinációkban alkalmazták (így pl. CHOP, nem kezelt és/vagy relapszusos/refrakter válaszarányt mutattak, valamint magasabb magasabb toxicitással (különösen myelotoxicitással). bármilyen kemoterápiával történő együttes Körülbelül 180, rituximabbal korábban választ) és alátámasztják a rituximabbal Gyermekek és serdülők	próba alkalmazásával válasz), PR-t elért betegekre ahol a rituximabot FCM, PC, CLL-ben szenvedő progressziómentes Ezek alkalmazását. kezelt beteg adatai történő ismételt	történt. vonatkozik, más kemoterápiákkal PCM, bendamusztin betegeknél, túlélési arányokat, a vizsgálatok klinikai előnyt kezelés hatásosságát.	NR: nem érték való és kladribin) szintén magas összesített bár mérsékelten alátámasztják a mutattak (beleértve	el n.a.: nem előzetesen rituximab a teljes

Egy több központban végzett, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban a Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiát (kortikoszteroidok, vinkrisztin, ciklofoszfamid, nagy dózisú metotrexát, citarabin, doxorubicin, etopozid és tripla gyógyszeres [metotrexát/citarabin/kortikoszteroid] intrathecalis kezelés) tanulmányozták önmagában vagy rituximabbal kombinálva korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Az előrehaladott stádium meghatározása: III. stádium emelkedett LDHszinttel („B-magas”), (LDH > a felnőttkori normáltartomány intézményi felső határértéke [>Nx2]) vagy bármilyen IV. stádium, illetve BAL. A betegek véletlen besorolás alapján vagy LMB kemoterápiát, vagy LMB kemoterápiával kombinálva hat iv. rituximab infúziót kaptak 375 mg/testfelszín m2 dózisban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, egyet-egyet pedig a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban). Összesen 328 randomizált beteget vontak be a hatásossági elemzésekbe, közülük egy 3 éves kor alatti beteg rituximabot kapott LMB kemoterápiával kombinálva. A két vizsgálati kar az LMB (LMB kemoterápia) és az R-LMB (LMB kemoterápia rituximabbal) volt, amelyek jól kiegyensúlyozottak voltak a kiindulási jellemzők tekintetében. A betegek medián életkora az LMB karon, illetve az R-LMB karon 7, illetve 8 év volt. A betegek körülbelül fele tartozott a B csoportba (50,6% az LMB karon és 49,4% az R-LMB karon), 39,6,%-uk tartozott a C1 csoportba mindkét karon, valamint 9,8%-uk, illetve 11,0%-uk tartozott a C3 csoportba az LMB-, illetve az R-

LMB karon. A Murphy-féle besorolás alapján a betegek többsége vagy BL III. stádiumú (45,7% az LMB karon és 43,3% az R-LMB karon), vagy BAL, KIR-negatív (21,3% az LMB karon és 24,4% az R-LMB karon) volt. A betegek kevesebb mint felénél (45,1% mindkét karon) állt fenn csontvelői érintettség, és a betegek többségénél (72,6% az LMB karon és 73,2% az R-LMB karon) nem állt fenn KIR-érintettség. Az elsődleges hatásossági végpont az EFS volt, az esemény következő meghatározásával: progresszív betegség, relapszus, második malignitás, bármely ok miatti halálozás, illetve a válasz elmaradása (életképes sejteket észlelnek a reziduumban a második CYVE kezelési ciklust követően), amelyik hamarabb bekövetkezik. A másodlagos hatásossági végpontok az OS és a CR (teljes remisszió) voltak. Az előre meghatározott köztes elemzés során, hozzávetőlegesen 1 éves medián követés mellett az EFS elsődleges végpont klinikailag jelentős javulását figyelték meg: az 1 éves becsült ráta 94,2% (95%-os CI: 88,5%–97,2%) az R-LMB karon, míg 81,5% (95%-os CI: 73,0%–87,8%) az LMB karon, és a módosított Cox-féle HR 0,33 (95%-os CI: 0,14–0,79). A független adatfigyelő bizottság (independent data monitoring committee, IDMC) javaslatára ezen eredmény alapján leállították a randomizálást, és lehetővé tették az LMB vizsgálati kar betegei számára, hogy átlépjenek a rituximabot kapó karra.

Elsődleges hatásosság elemzéseket 328 randomizált betegen végeztek, a követés medián értéke 3,1 év volt. Az eredményeket a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat Az elsődleges hatásossági eredmények áttekintése (ITT populáció)

Elemzés	LMB (N = 164)	R-LMB (N=164)
EFS	28 esemény	10 esemény
	Egyoldalas log-rank	teszt, p-érték 0,0006
	Módosított Cox-féle HR 0,32	(90%-os CI: 0,17 - 0,58)
3 éves EFS aránya	82,3% (95%-os CI: 75,7% - 87,5%)	93,9% (95%-os CI: 89,1% - 96,7%)
OS	20 halálozás	8 halálozás
	Egyoldalas log-rank	teszt, p-érték 0,0061
	Módosított Cox-féle HR 0,36	(95%-os CI: 0,16 - 0,81)
3 éves teljes túlélés aránya	87,3% (95%-os CI: 81,2% - 91,6%)	95,1% (95%-os CI: 90,5% - 97,5%)
CR aránya	93,6% (95%-os CI: 88,2% - 97,0%)	94,0% (95%-os CI: 88,8% - 97,2%)

Az elsődleges hatásossági elemzés kimutatta, hogy a rituximab hozzáadása az LMB kemoterápiához az EFS-ben megmutatkozó előnyt biztosított az önmagában alkalmazott LMB kemoterápiával összehasonlítva, az EFS HR 0,32 (90%-os CI: 0,17–0,58) a nemzeti csoportra, szövettanra és terápiás csoportra módosított Cox-féle regresszióanalízisből. Noha nem figyeltek meg számottevő különbséget a CR-t elérő betegszámokban a két kezelt csoport között, az LMB kemoterápia rituximabbal való kiegészítésének előnyét a másodlagos végpont OS is igazolta: OS HR 0,36 (95%-os CI: 0,16–0,81).

Az Európai Gyógyszerügynökég a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rituximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől follicularis lymphomában és CLL-ben, valamint gyermekpopulációban a születéstől számított <6 hónapos korig CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphoma esetén. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

Klinikai hatásosság és biztonságosság rheumatoid arthritisben

A rituximab biztonságosságát enyhítésében olyan randomizált, kontrollos, Az 1. vizsgálatban TNF-gátló terápiára arthritisben szenvedtek, Rheumatology, ACR) adták, 15 nap különbséggel. kaptak metotrexáttal infúzió után a 2–7. betegek arányának tartós kezelési végpontok, az eredetileg placebóval protokoll nyílt vizsgálattá A korai arthritises betegeknél nem megfelelően reagált, vizsgálatok teljesítették mivel a hosszútávú különösen a rosszindulatú A betegség aktivitásának A rituximab metotrexáttal 20 %-ot javult az ACR-pontszám fejlesztés során végzett nemtől, a testfelszín függetlenül hasonló Szintén klinikailag komponensében (fájdalmas korlátozottsági index fájdalom értékelése 15. táblázat Klinikai bevont/ITT	és hatásosságát a rheumatoid betegeknél, akik nem reagáltak kettős vak, multicentrikus 517 olyan beteget értékeltek, akik vagy nem tolerálták azokat. A melyet az Amerikai Reumatológiai kritériumai szerint diagnosztizáltak. A betegek 2 × 1000 mg kombinálva. Minden beteg kapott napon és 30 mg-ot a 8–14. napon. meghatározása volt a kezelés 24 így az 56. és 104. heti radiológiai kezelt betegek 81 %-a kapott történő kiterjesztése keretében. (metotrexát-kezelésben de TNF-alfa-gátlókkal még az elsődleges végpontokat. rituximab-kezelésre vonatkozó folyamatok és a PML kialakulásának változása kombinálva szignifikánsan a csak metotrexáttal összes vizsgálatban a kezelés területtől, a rassztól, az előző volt. és statisztikailag szignifikáns javulást és duzzadt ízületek száma, értéke [Egészségfelmérő kérdőív, és C-reaktív protein-szint [mg/dl]. válasz eredmények az elsődleges populáció)	arthritis jeleinek és megfelelően a TNF-gátlókra, vizsgálatban igazolták (1. vizsgálat). nem megfelelő módon reagáltak vizsgálatba bevont betegek aktív Kollégium (American A rituximabot két intravénás intravénás rituximab infúziót emellett 60 mg orális prednizont Az elsődleges végpont az hetében. A betegeket a 24. értékelés céljából is. rituximabot a 24 - 56. hét még nem részesült betegek nem kezelt betegek) a rituximabbal A rituximab nem javasolt ezeknél biztonságossági adatok nem kockázatát tekintetve. növelte azon betegek arányát, kezelt betegekhez hasonlítva betegekre gyakorolt kedvező kezelések számától vagy a betegség figyeltek meg az ACR-válasz a beteg és az orvos általános Health Assessment Questionnaire végpontnál az 1. vizsgálatban	tüneteinek egy pivotál, egy vagy több rheumatoid College of infúzióban vagy placebót az első ACR20-választ elérő hét után is követték a Ez alatt az idő alatt között, a vizsgálati és a metotrexátra végzett a betegeknél, elégségesek, akiknél legalább (15. táblázat). A hatása a kortól, a státuszától minden egyes megítélése, HAQ], a (kezelésbe
	Eredmény†	Placebo+MTX	Rituximab+MTX (2 × 1000 mg)
1. vizsgálat		N = 201	N = 298
	ACR20 ACR50 ACR70	36 (18 %) 11 (5 %) 3 (1 %)	153 (51 %)* 80 (27 %)* 37 (12 %)***
	EULAR válasz (Jó/Közepes)	44 (22 %)	193 (65 %)***
	DAS közepes változása	-0,34	-1,83***

†Eredmény a 24. héten Szignifikáns különbség a placebo+MTX csoporthoz képest az elsődleges végpontnál:***p≤ 0,0001

Mindegyik vizsgálatban a rituximab és metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél a betegségaktivitási pontszám (Disease Activity Score, DAS28) szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent, mint a metotrexáttal kezelt betegek esetében (15. táblázat). Hasonlóan, mindegyik vizsgálatban szignifikánsan több rituximabbal és metotrexáttal kezelt beteg ért el jó és közepes EULAR (European League Against Rheumatism, Európai Reuma Ellenes Liga) választ, a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest (15. táblázat).

Radiológiai vizsgálattal kimutatható válasz Az ízület szerkezeti károsodásának mértékét radiológiai módszerekkel értékelték és a módosított Sharp összpontszám (mTSS), ill. részelemei, az eróziós pontszám és az ízületi rés szűkületi pontszám formájában fejezték ki.

Az 1. vizsgálatban, amit rituximabbal és metotrexáttal kezelt, olyan betegeken végeztek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat, lényegesen kisebb, röntgennel kimutatható progressziót mutattak a vizsgálat 56. hetében, mint az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek. Az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek 81%-a kapott rituximabot a vizsgálat 16-24. hetében kisegítő kezelésként vagy a vizsgálat kiterjesztett szakaszában, az 56. hét előtt. Az eredetileg rituximab- és metotrexát-kezelésben részesült betegek nagyobb részénél erozív progresszió sem volt megfigyelhető az 56. hét után (16. táblázat).

16. táblázat A radiológiai változások az 1. év végén az 1. vizsgálatban (módosított, beválasztás

szerinti populáció [mITT])

	Placebo+MTX	Rituximab+MTX 2 × 1000 mg
1. vizsgálat	(n = 184)	(n = 273)
Kiinduláshoz viszonyított átlagos változás:
Módosított Sharp összpontszám	2,30	1,01*
Erózió pontszám	1,32	0,60*
Ízületi rés szűkületi pontszám	0,98	0,41**
Radiológiai változást nem mutató betegek aránya	46 %	53 %, NSz
Erozív változást nem mutató betegek aránya	52 %	60 %, NSz*

Az 1. vizsgálatban az eredetileg placebo+MTX csoportba került betegek közül 150 beteg kapott az első év végéig legalább egy RTX+MTX kúrát *p< 0,05; **p< 0,001, Rövidítés: NSz, nem szignifikáns

A progresszív ízületi károsodás arányának csökkenése hosszú távon is megfigyelhető volt. Az

vizsgálatban a 2. év végén végzett radiológiai elemzés kimutatta, hogy a rituximab és metotrexát

kombinációjával kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű volt a strukturális ízületi károsodás progressziója, mint az önmagában adott metotrexát-kezelés esetén, valamint szignifikánsan nagyobb volt azon betegek aránya, akiknél nem észlelték az ízületi károsodás progresszióját a két éves periódus alatt.

Fizikai funkciók és életminőségi változások Mindegyik vizsgálatban a rituximabbal kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent a korlátozottsági index (HAQ-DI, health assessment questionnaire disability index) és a fáradtság pontszám (FACIT- Fatigue, functional assessment of chronic illness therapy-Fatigue) pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI-ben a minimális, klinikailag jelentős különbséget (MCID; az egyéni teljes pontszám csökkenése több, mint 0,22) mutató betegek aránya szintén nagyobb volt a rituximabbal kezelt betegek körében, mint a csak metotrexát-kezelésben részesülőknél (17. táblázat).

Az egészséggel összefüggő életminőség területén is szignifikáns javulást észleltek, szignifikánsan javult az SF-36 kérdőívben mind a fizikai egészség pontszám (PHS), mind a mentális egészség pontszám (MHS). Továbbá, ezen pontszámok vonatkozásában a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el minimális, klinikailag jelentős különbséget (17. táblázat).

17. táblázat Fizikai funkciók és életminőségi változások a 24. héten az 1. vizsgálatban

Végpont†			Placebo+MTX		Rituximab+MTX (2 × 1000	mg)
A HAQ-DI átlagos változása			n = 201 0,1		n -0,4***	= 298
% HAQ-DI MCID			20 %		51	%
A FACIT-T átlagos változása			-0,5		-9,1***
Az SF-36 PHS átlagos változása			n = 197 0,9		n 5,8***	= 294
% SF-36 PHS MCID			13 %		48	%***
Az SF-36 MHS átlagos változása			1,3		4,7**
% SF-36 MHS MCID			20 %		38	%*
†Végpont a 24. héten A placebóhoz képest szignifikáns különbség MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 Hatásosság autoantitest (RF és/vagy A rituximabbal és metotrexáttal kezelt, Peptidre (anti-CCP) szeropozitív betegekhez képest. A rituximabbal kezelt betegeknél státusz szerint elemezték. A kiinduláskor ACR20 és 50 válasz elérésének valószínűsége szeronegatív betegeknél (p = 0,0312 megismétlődtek, amikor az autoantitest válasz elérésének valószínűségét. volt a szeropozitív betegeknél, mint pontszám is szignifikánsan nagyobb 18. táblázat A hatásossági adatok	az elsődleges PHS > 5,42, MCID anti-CCP) Rheumatoid betegek fokozott a hatásossági RF és/vagy és p = 0,0096) szeropozitivitás A 48. héten az a szeronegatív mértékben összefoglalása	szeropozitív választ végpontokat szignifikánsan ACR csökkent	időpontban: *p < 0,05, SF-36 MHS > 6,33 betegeknél Faktorra (RF) és/vagy mutattak, a a kezelés anti-CCP szeropozitivitást nagyobb (18. táblázat). Ezek szintén szignifikánsan válasz kialakulásának betegeknél. A szeropozitív a szeronegatív a kiindulási autoantitest-státusz	**p mindkettővel elkezdése volt az betegekhez	< 0,001 ***p anti-Ciklikus szemben előtti autoantitest mutató a 24. héten, mint eredmények a megemelte esélye 2-3-szor betegeknél képest szerint	≤ 0,0001 Citrullinált negatív betegeknél az a 48. héten az ACR70 nagyobb DAS28 WE (1. ábra).
		24.	hét		48.	hét
	Szeropozitív (n = 514)		Szeronegatív (n = 106)	Szeropozitív (n	= 506)	Szeronegatív (n = 101)
ACR20 (%)	62,3*		50,9		71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*		19,8		44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1		5,7		20,9*	6,9
EULAR válasz (%)	74,8*		62,9		84,3*	72,3
DAS28-WE átlagos változása	-1,97**		-1,50		-2,48***	-1,72

A szignifikanciaszinteket a következők szerint határozták meg: *p< 0,05 **p< 0,001, ***p< 0,0001

1. ábra A DAS28-WE-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított változása, kiindulási

autoantitest-státusz szerint

Hosszútávú hatásosság ismételt kezelések során A rituximab metotrexáttal kombinált ismételt kezelési ciklusainak hatására a rheumatoid arthritis klinikai tüneteinek tartós javulása volt elérhető, amit az ACR, a DAS28-WE és az EULAR válasz alapján mutattak ki, és ami minden vizsgált betegpopulációnál bizonyítható volt (2. ábra). A fizikai funkciók tartós javulása a HAQ-DI pontszámban és a HAQ-DI pontszám minimális, klinikailag jelentős különbséget elérő betegek arányában is megfigyelhető volt.

2. ábra 4 kezelési ciklusra adott ACR-válasz, mindegyik ciklus után 24 héttel (betegenként,

kontrollvizsgálatonként), a TNF-gátlókra nem megfelelően reagáló betegeknél

(n = 146)

Klinikai laboratóriumi eltérések

Összesen 392/3095 teszt rituximab-kezelés nem járt együtt a klinikai kockázatával. Az ADA következő kúrák második Gyermekek és serdülők	(12,7%) rheumatoid arthritisben után a klinikai vizsgálatokban. állapot romlásával jelenléte az infúziós infúzióját követően.	szenvedő beteg esetében Ezen betegek többségénél vagy a következő infúziók vagy allergiás reakciók rosszabbodásával	volt pozitív az ADA- az ADA megjelenése által kiváltott reakció fokozott járhat a
Az Európai Gyógyszerügynökég vizsgálati eredményeinek gyermekgyógyászati Klinikai hatásosság	a gyermekek benyújtási kötelezettségétől alkalmazásra vonatkozó és biztonságosság polyangiitis	esetén minden korosztálynál autoimmun arthritisben. információk. granulomatosában (GPA)	eltekint a rituximab Lásd 4.2 pont, és mikroszkópos
polyangiitisben (MPA)
A remissziós kezelés	indukciója felnőtteknél
A GPA/MPA 1. vizsgálatba MPA-ban (24 %) szenvedő kettős-vak, placebokontrollos, A betegeket 1:1 arányban hónapon keresztül, keresztül. A ciklofoszfamid-karon Mindkét kar betegei glükokortikoidot) kaptak 80 mg/napot nem meghaladó vizsgálati szerrel folytatott Az elsődleges végpont granulomatosisra vontakozó glülokortikoid mentesség. határ 20 % volt. A egyenértékűségét (non-inferior) A hatásosságot vizsgálták (20. táblázat). 19. táblázat Azon alatt	összesen 197, 15 beteget választottak multicentrikus, randomizálták: orális vagy rituximab-kezelésben minden beteg 1000 mg intravénás (IV) naponta 1-3 napon adagban). A prednizon kezelés megkezdése a teljes remisszió elérése Birmingham Vasculitis Az előre meghatározott, vizsgálat a komplett remisszió mutatta a ciklofoszfamiddal az újonnan diagnosztizált felnőtt betegek százalékos (beválasztás szerinti populáció	évnél idősebb, súlyos, aktív be és kezeltek egy aktív non-inferioritási vizsgálatban. ciklofoszfamidot kaptak részesültek (375 mg/m2) azatioprin fenntartó terápiát metilprednizolont (vagy más át, amelyet orális prednizon adagjának fokozatos után befejezték. volt a 6. hónapban: definició Activity Score (BVAS/WG) a kezelési különbségre (CR) tekintetében 6. hónapban szemben (19. betegek és a visszaeső aránya, akik teljes remissziót – ITT population*)	GPA-ban (75 %) és komparátoros, randomizált, naponta (2 mg/kg/nap) 3-6 hetente egyszer, 4 héten kapott a követés során. azonos adagú követett (1 mg/kg/nap, de csökkentését 6 hónappal a szerint, a Wegener alapján 0-s érték és vonatkozó non-inferioritási a rituximab táblázat). betegek esetén értek el 6 hónap
	Rituximab (n = 99)	Ciklofoszfamid (n = 98)	Kezelési különbség (rituximab- ciklofioszfamid)
Arány	63,6%	53,1%	10,6% 95,1 %b CI (3,2 % - 24,3 %) a
CI = konfidenciaintervallum * A legrosszabb a Az egyenértékűség az előre meghatározott b A 95,1 %-os konfidencia hatásossági analízist.	eset imputálása (non-inferior) igazolásra került, egyenértékűségi határsáv szint egy további, 0,001	mert az alsó határérték ( (  20 %). alfa értéket tükröz, ami érthetővé	 3,2 %) magasabb volt mint teszi az interim

20. táblázat Teljes remisszió a 6. hónapban betegség státuszonként

	Rituximab	Cikclofoszfamid	Különbség (95%-os CI)
Összes beteg Újonnan diagnosztizált Visszaeső	n = 99 n = 48 n = 51	n = 98 n = 48 n = 50
Teljes remisszió
Összes beteg	63,6 %	53,1 %	10,6% (-3,2 - 24,3)
Újonnan diagnosztizált	60,4 %	64,6 %	−4,2% (− 23,6 - 15,3)
Visszaeső	66,7 %	42,0 %	24,7% (5,8 - 43,6)
A legrosszabb eset imputációja Teljes remisszió a 12. és a 18. A rituximab csoportban a betegek el teljes remissziót a 18. hónapra. érdekében utólag azatioprinnal 33 %-a ért el teljes remissziót rituximab csoportban, míg 4 Laboratóriumi vizsgálatok A remisszió indukcióját vizsgáló 23 (23 %) mutatott poztív ADA szűrővizsgálat során a 99 rituximabbal indukcióját vizsgáló klinikai negatív hatást a biztonságosságra Fenntartó remissziós kezelés	a hiányzó adatokkal hónapban 48 %-a ért A ciklofoszfamiddal kezeltek) 39 %-a a 18. hónapban). relapszust a ciklofoszfamid-csoportban. klinikai vizsgálatban (gyógyszer elleni kezelt vizsgálatban az ADA vagy a hatásosságra felnőtteknél	rendelkező betegekre vonatkozik. el teljes remissziót a12. hónapra, kezelt betegek (a ért el teljes remissziót a A 12. hónaptól a 18. hónapig az összes (99) rituximabbal antitest) eredményt a beteg közül egy sem volt ADA-pozitív. jelenléte nem mutatott vonatkozóan.	és a betegek 39 %-a teljes remisszió fenntartása 12. hónapban és a betegek 8 replaszust észleltek kezelt beteg közül 18. hónapban. A kezdeti A remisszió nyilvánvaló tendenciát

Egy prospektív, multicentrikus, kontrollos, nyílt vizsgálatban összesen 117, a betegség remissziójában lévő beteget (88 beteg GPA-ban, 24 beteg MPA-ban és 5 beteg vesére korlátozódó ANCA-asszociált vasculitisben szenvedett) randomizáltak azatioprin- (59 beteg) vagy rituximab-kezelésre (58 beteg). A bevont betegek életkora 21–75 év között volt, és újonnan diagnosztizált vagy visszatérő betegségben szenvedtek, amely glükokortikoidokkal kombinált ciklofoszfamid lökésterpia után teljes remisszióban volt. A betegek többsége ANCA-pozitív volt a diagnózis időpontjában vagy a betegség lefolyása alatt, és GPA-ra vagy MPA-ra jellemző klinikai megjelenésű, szövettanilag igazolt nekrotizáló kisér vasculitisben vagy vesére korlátozódó ANCA-asszociált vasculitisben vagy mindkettőben szenvedett.

A remisszió indukciós terápia a vizsgálóorvos megítélése szerint beadott intravénás prednizont tartalmazott, ezt néhány betegnél metilprednizolon-lökéskezelések, valamint lökésterápiában alkalmazott ciklofoszfamid-kezelés előzte meg a remisszióig, amelyet 4–6 hónap után értek el. Ebben az időpontban, az utolsó ciklofoszfamid-lökéskezelés után legfeljebb 1 hónapon belül a betegek randomizáltan rituximab (két 500 mg-os intravénás infúzió két hét különbséggel (az 1. és a 15. napon), majd ezt követően 6 havonta egy 500 mg-os intravénás infúzió 18 hónapon keresztül) vagy azatioprinkezelésben részesültek (szájon át adva 2 mg/ttkg/nap dózisban 12 hónapon keresztül, majd 1,5 mg/ttkg/nap dózisban 6 hónapon keresztül, végül 1 mg/ttkg/nap dózisban 4 hónapon keresztül [22 hónap után a kezelést leállították]). A prednizon adagját csökkentették, majd alacsony dózison (kb. 5 mg/nap) tartották a randomizálást követően legalább 18 hónapig. A 18 hónap után a vizsgálóorvos belátása szerint dönthetett a prednizon dózisának csökkentéséről és a prednizon-kezelés elhagyásáról.

Minden beteget a 28. hónapig követtek (az utolsó rituximab-infúzió után 10, illetve az utolsó azatioprin-dózis után 6 hónapig). Minden olyan betegnél, akinél a CD4 + T-lymphocytaszám kisebb volt, mint 250/mm3 kötelező volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia profilaxis.

Az elsődleges eredményességi mutató a jelentős relapszusok aránya volt a 28. hónapban.

Az első jelentős relapszust mutató betegek Eredmények százalékos aránya A 28. hónapban a rituximab-csoportban 3 betegnél (5%) fordult elő jelentős relapszus (amelyet a vasculitis aktivitás olyan klinikai és/vagy laboratóriumi jeleinek ismételt megjelenésében határoztak meg ([BVAS] > 0), amely szervleálláshoz vagy károsodáshoz vezethet, illetve életveszélyes is lehet), az azatioprin-csoportban pedig 17 betegnél (29%) (p = 0,0007). Kisebb relapszus (nem életveszélyes és súlyos szervi károsodást nem okozó) a rituximab-csoportban 7 (12%), az azatioprin-csoportban 8 (14%) betegnél fordult elő.

A kumulatív incidenciagörbék azt mutatták, hogy azoknál a betegeknél, akik rituximab-kezelésben részesültek, az első jelentős relapszusig eltelt idő a 2. hónaptól kezdve hosszabb volt, és ez a különbség a 28. hónapig fennmaradt (3. ábra).

3. ábra Az első jelentős relapszus kumulatív incidenciája az idő függvényében

Túlélési idő (hónap)

A jelentős relapszust		mutató	betegek	száma
Azatioprin	0	0	3	3	5	5	8	8	9	9	9	10	13	15	17
Rituximab	0	0	0	0	1	1	1	1	1	1	1	1	3	3	3
Kockázatnak	kitett	betegek	száma
Azathioprin	59	56	52	50	47	47	44	44	42	41	40	39	36	34	0
Rituximab	58	56	56	56	55	54	54	54	54	54	54	54	52	50	0

Megjegyzés: A betegeket, akiknél nem fordult elő esemény, a 28. hónapban bírálták el.

Laboratóriumi értékelések A fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálatban összesen 6/34 (18%) rituximab-kezelésben részesült betegnél alakult ki ADA. Az ADA jelenléte a fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálatban nem gyakorolt trendszerű vagy nyilvánvalóan negatív hatást a biztonságosságra vagy a hatásosságra.

Gyermekek és serdülők

A WA25615 (PePRS) egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, nem kontrollos vizsgálat volt, amelyben 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő (≥2 és <18 éves kor közötti) vett részt. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 14 év volt (tartomány: 6–17 év), és a betegek többsége (20/25 [80%]) nőnemű volt. Kiinduláskor összesen 19 betegnél (76%) állt fenn GPA, és 6 betegnél (24%) állt fenn MPA. A vizsgálatba való belépéskor 18 betegnek (72%) volt újonnan diagnosztizált betegsége (13 GPA-ban és 5 MPA-ban szenvedő beteg), és 7 betegnek volt relabáló betegsége (6 GPA-ban és 1 MPA-ban szenvedő beteg).

A vizsgálat egy kezdeti, 6 hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18 hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 54 hónapig (4,5 évig). A betegeknek legalább 3 adag intravénás metilprednizolont (naponta 30 mg/ttkg, legfeljebb napi 1 g) kellett kapniuk az első intravénás rituximab infúzió előtt. Klinikailag indokolt esetben lehetőség volt az intravénás metilprednizolon további napi dózisainak alkalmazására (legfeljebb három dózis). A remisszióindukciós kezelés négy, heti egyszeri, 375 mg/testfelszín-m2 dózisban, az 1., 8., 15. és

vizsgálati napon alkalmazott intravénás rituximab infúzióból állt, kombinációban adva napi

1 mg/ttkg (maximum napi 60 mg) per os prednizolonnal vagy prednizonnal, amelyet a 6. hónapra napi 0,2 mg/ttkg minimum dózisig (maximum napi 10 mg) csökkentettek. A remisszióindukciós fázis után, a 6. hónapban vagy azt követően, a vizsgáló döntése alapján a betegek további rituximab infúziókat kaphattak a PVAS alapján meghatározott remisszió fenntartása és a betegségaktivitás kontrollálása céljából (beleértve a progresszív betegséget vagy fellángolást) vagy hogy elérjék az első remissziót.

Mind a 25 beteg megkapta mind a négy, heti egyszeri intravénás infúziót a 6 hónapos remisszióindukciós fázisban. A 25-ből összesen 24 beteg vett részt legalább 18 hónapig a követési szakaszban.

A vizsgálat célkitűzése a rituximab biztonságosságának, farmakokinetikai paramétereinek és hatásosságának értékelése volt GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (≥2 és <18 éves kor közötti). A vizsgálat hatásossági végpontjai feltáró jellegűek voltak, és azokat elsősorban a gyermekgyógyászati vasculitis aktivitási pontszám (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) alapján értékeltek (21. táblázat).

Kumulatív glükokortikoid dózis (intravénás és per os) a 6. hónapban: A WA25615 vizsgálatban 25 betegből 24 (96%) elérte a per os glükokortikoid dóziscsökkentést napi 0,2 mg/ttkg dózisra (vagy kevesebb vagy egyenlő mint napi 10 mg, amelyik kevesebb volt) a 6. hónapra vagy a 6. hónap során a protokoll által meghatározott fokozatos per os szteroid dóziscsökkentés alapján.

A teljes per os glükokortikoid-alkalmazás mediánjának csökkenését figyelték meg az 1. héttől (medián=45 mg prednizon-ekvivalens dózis [IQR: 35–60]) a 6. hónapig (medián=7,5 mg [IQR: 4– 10]), amely a 12. hónapban (medián=5 mg [IQR: 2–10]) és a 18. hónapban (medián=5 mg [IQR: 1–5]) is fennmaradt.

Utánkövető kezelés A vizsgálat teljes időtartama alatt a betegeknek beadott rituximab infúziók száma 4 és 28 között volt (4,5 évig [53,8 hónap]). A betegek legfeljebb 375 mg/m2 × 4 rituximabot kaptak megközelítőleg 6 havonta a vizsgáló orvos megítélése alapján. A 25 betegből összesen 17 (68%) beteg kapott további rituximab-kezelést a 6. hónapban vagy azután a vizsgálat lezárásáig, ebből a 17 betegből 14 kapott további rituximab-kezelést a 6. és a 18. hónap között.

21. táblázat WA25615 (PePRS) vizsgálat – PVAS szerinti remisszió az 1., 2., 4., 6., 12. és

18. hónapban

Klinikai vizsgálati vizit	A PVAS-remisszióban* lévő reszponderek száma (válaszarány [%]) n = 25	α 95%-os CI
1. hónap	0	0,0% - 13,7%
2. hónap	1 (4,0%)	0,1% - 20,4%
4. hónap	5 (20,0%)	6,8% - 40,7%
6. hónap	13 (52,0%)	31,3% - 72,2%
12. hónap	18 (72,0%)	50,6% - 87,9%
18. hónap	18 (72,0%)	50,6% - 87,9%
*PVAS-remisszió: 0 értékű napi 10 mg-ig, amelyik kisebb) αA hatásossági végpontok végeztek A rituximab-kezelés (375 után az utánkövető kezelés	PVAS és a glükokortikoid sikeres csökkentése napi 0,2 az értékelési időpontban. feltáró jellegűek, formális statisztikai próbát ezekre a végpontokra mg/m2 × 4 infúzió) a 6. hónapig minden betegnél azonos a vizsgáló orvos megítélése alapján történt.	mg/ttkg ig (vagy nem volt. A 6. hónap
Laboratóriumi értékelések 25-ből 4 betegnél (16%) az ADA-pozitív betegeknél tekintetében. A gyermekekkel és serdülőkkel nem volt nyilvánvaló tendencia Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén eltekint 4.2 pont, gyermekgyógyászati Klinikai hatásosság és	alakult ki ADA a teljes vizsgálati időszak során. nem figyeltek meg semmilyen trendet a nemkívánatos végzett GPA és MPA klinikai vizsgálatokban vagy negatív hatás a biztonságosság vagy a súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban a rituximab vizsgálati eredményeinek benyújtási alkalmazásra vonatkozó információk. biztonságosság pemphigus vulgarisban (PV)	A korlátozott adatok szerint hatások az ADA jelenléte a hatásosság tekintetében. szenvedő <2 éves korú kötelezettségétől. Lásd

PV 1. vizsgálat (ML22196)

Ebben a randomizált, nyílt, kontrollos, multicentrikus vizsgálatban a rövid távú, alacsony dózisú glükokortikoid- (prednizon-) terápiával kombinált rituximab hatásosságát és biztonságosságát újonnan diagnosztizált, közepesen súlyos vagy súlyos pemphigusban (74 PV és 16 pemphigus foliaceus [PF]) szenvedő betegeknél értékelték. A betegek életkora 19 és 79 év között volt, és a pemphigus miatt korábbi kezelésben nem részesültek. A betegség Harman-féle kritériumok szerint meghatározott súlyossága alapján a PV-populációban, a rituximab-csoportban 5 (13%), a standard prednizon-csoportban pedig 3 (8%) beteg közepesen súlyos betegségben, továbbá a rituximab-csoportban 33 (87%), a standard dózisú prednizon-csoportban szintén 33 (92%) beteg súlyos betegségben szenvedett.

A betegeket a betegség kiindulási súlyossága (közepes vagy súlyos) szerint stratifikálták, és 1:1 arányban randomizálták a rituximab- és alacsony dózisú prednizon-kezelésre, vagy a standard dózisú prednizon-kezelésre. A rituximab-csoportba randomizált betegek egy 1000 mg dózisú kezdő, intravénás rituximab-infúziót kaptak az 1. vizsgálati napon, közepesen súlyos betegségben 0,5 mg/kg/nap dózisú orális prednizonnal kombinálva, melyet 3 hónap alatt fokozatosan lecsökkentettek, súlyos betegségben pedig 1 mg/kg/nap dózisú orális prednizonnal kombinálva, melyet 6 hónap alatt fokozatosan lecsökkentettek, majd egy második 1000 mg dózisú intravénás infúziót kaptak a 15. vizsgálati napon. A 12. és a 18. hónapban a betegek egy 500 mg dózisú fenntartó rituximab-infúziót kaptak. A standard dózisú prednizon-csoportba randomizált, közepesen súlyos betegségben szenvedő betegek kezdő dózisként 1 mg/kg/nap orális prednizont kaptak, 12 hónap alatt fokozatosan lecsökkentve, a súlyos betegségben szenvedő betegek pedig kezdő dózisként

1,5 mg/kg/nap orális prednizont kaptak, 18 hónap alatt fokozatosan lecsökkentve. A rituximab-csoportban lévő relapszusos betegek egy további 1000 mg dózisú rituximab-infúziót kaphattak újraindított vagy megemelt dózisú prednizonnal kombinálva. A fenntartó kezelésként és a relapszus esetén alkalmazott infúziót legkorábban 16 héttel az előző infúzió után adták be.

A vizsgálat elsődleges célkitűzése a 24. hónapban elért teljes remisszió (teljes epithelizáció és az új és/vagy már meglévő léziók hiánya) volt legalább két hónap prednizon-terápia-mentes időszakot követően (CRoff ≥ 2 hónap).

A PV 1. vizsgálat eredményei A vizsgálat PV-ben szenvedő betegeknél a rituximab és alacsony dózisú prednizon-kezelés statisztikailag szignifikáns eredményt mutatott a standard dózisú prednizonnal szemben, a CRoff ≥ 2 hónap 24. havi elérése tekintetében (lásd 22. táblázat).

22. táblázat A 24. hónapban kortikoszteroid-terápia nélkül két hónapja vagy hosszabb ideje

teljes remisszióban lévő PV-betegek százalékos aránya (beválasztás szerinti

populáció - PV)

Rituximab + Prednizon prednizon N = 36 p-érték a 95%-os CIb N = 38 Válaszadók száma 34 (89,5%) 10 (27,8%) < 0,0001 61,7% (38,4, - (válaszarány [%]) 76,5) a A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik mid-p korrekcióval b 95%-os konfidenciaintervallum a Newcombe-intervallummal korrigálva

Azoknak a betegeknek a számát, akik rituximab- és alacsony dózisú prednizon-terápiában részesültek, beleértve azokat is, akiknél a prednizon-kezelést leállították, vagy minimális prednizon-kezelést kaptak (a napi prednizon dózis 10 mg vagy alacsonyabb), összehasonlítva a standard dózisú prednizon-kezelésben részesülő betegek számával a 24 hónapos kezelési időszak során az eredmény a rituximab szteroid-megtakarító hatását mutatta (lásd 4. ábra).

4. ábra Azoknak a betegeknek a száma, akiknél a kortikoszteroid-kezelést leállították,

vagy minimális kortikoszteroid-kezelést (≤10mg/nap) kaptak, az idő függvényében

Post hoc retrospektív laboratóriumi értékelések Összesen 19/34 (56%) rituximabbal kezelt PV-betegnél mutattak ki ADA-pozitivitást a 18. hónapig. Az ADA kialakulásának klinikai jelentősége nem ismert a rituximabbal kezelt PV-ben szenvedő betegeknél.

PV 2. vizsgálat (WA29330) Egy randomizált, kettős vak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálatban a rituximab és a mikofenolát-mofetil (MMF) hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze és értékelték közepes és súlyos állapotú PV-ben szenvedő betegeknél, akiket 60-120 mg/nap vagy ezzel ekvivalens (1,0-1,5 mg/ttkg/nap) dózisú orális prednizonnal kezeltek a vizsgálatba való bevonáskor, és fokozatosan 60 vagy 80 mg/nap dózisra csökkentették az 1. napra. A betegek PV diagnózisát megerősítették az előző 24 hónapban, és bizonyítottan közepes vagy súlyos állapotúak voltak (meghatározás szerint: összes PDAI [Pemphigus Disease Area Index] aktivitási eredmény  15).

Százharmincöt beteget randomizáltak 1000 mg-os rituximab-kezelésre, melyet az 1. napon, a

napon, a 24. héten és a 26. héten alkalmaztak vagy orális MMF-kezelésre 2 g/nap dózisban

52 héten át, 60 vagy 80 mg orális prednizonnal kombinálva azzal a céllal, hogy fokozatosan 0 mg/napra csökkentsék a prednizon dózisát a 24. hétre.

Az elsődleges hatásossági célkitűzés ebben a vizsgálatban a rituximab és az MMF hatásosságának összehasonlítása volt az 52. héten a fenntartott teljes remisszió elérésben, amit a laesiók gyógyulásaként határoztak meg új aktív laesiók nélkül (azaz PDAI aktivitási eredmény: 0) miközben 0 mg/nap vagy ezzel ekvivalens prednizont alkalmaztak, és fenntartották ezt a választ legalább 16 egymást követő héten át az 52 hetes kezelési időtartam alatt.

A PV 2. vizsgálat eredményei A vizsgálat igazolta a PV-ben szenvedő betegek körében a rituximab előnyét az MMF-el fokozatos dóziscsökkentéssel kombinációban alkalmazott orális kortikoszteriodokkal szemben, a kortikoszteroid-mentes komplett remisszió (CRoff kortikoszteroid)  16 hét elérésében az 52. héten (23. táblázat). A betegek többsége a módosított beválasztás szerinti (mITT) populációban újonnan diagnosztizált volt (74%), és a betegek 26%-ának volt már felállított diagnózisa (a betegség ideje  6 hónap, és PV-re kaptak már előzetes kezelést).

23. táblázat Az 52. héten kortikoszteroid-terápia nélkül 16 hete vagy hosszabb ideje fenntartott

teljes remisszióban lévő PV-betegek százalékos aránya (módosított beválasztás

szerinti populáció)

	Rituximab (N = 62)	MMF (N = 63)	különbség (95%-os CI)	p-érték
Válaszadók száma (válaszarány [%]) Újonnan diagnosztizált betegek Felállított diagnózissal rendelkező betegek	25 (40,3%) 19 (39,6%) 6 (42,9%)	6 (9,5%) 4 (9,1%) 2 (10,5%)	30,80% (14,70% - 45,15%)	< 0,0001
MMF = mikofenolát-mofetil. Újonnan diagnosztizált betegek Felállított diagnózissal rendelkező PV-re. A p-értékhez Cochran-Mantel-Haenszel	CI = konfidenciaintervallum. = a betegség ideje betegek = a betegség tesztet használtak.	< 6 hónap vagy ideje 	nem kaptak előzetes kezelést 6 hónap és kaptak már előzetes kezelést	PV-re.

Minden másodlagos paraméter analízise (beleértve a kumulatív orális kortikoszteroid-dózist, a betegség-fellángolások teljes számát és az egészséggel összefüggő életminőség változását , melyet a Bőrgyógyászati Életminőség Index-szel [Dermatology Life Quality Index] mértek) igazolta a

rituximab statisztikailag szignifikáns eredményeit az MMF-el szemben. A másodlagos végpontok tesztje kontrollálva volt multiplicitás miatt.

Glükokortikoid-expozíció A kumulatív orális kortikoszteroid-dózis szignifikánsan alacsonyabb volt a rituximabbal kezelt betegeknél. A medián (min, max) kumulatív prednizondózis az 52. héten 2775 mg volt (450 - 22180) a rituximab csoportban, míg 4005 mg (900 - 19920) az MMF-csoportban (p=0,0005).

Betegségfellángolások A rituximabbal kezeltek csoportjában a teljes betegségfellángolási szám szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az MMF-csoportban (6 vs. 44, p<0,0001), és a rituximab-csoportban kevesebb volt az olyan beteg is, akinek volt legalább egy betegségfellángolása (8,1% vs. 41,3%).

Laboratóriumi értékelések Az 52. hétre a 63 rituximabbal kezelt PV-ben szenvedő betegből összesen 20-nál (31,7%) (19 kezeléssel indukált és 1 kezeléssel erősített) lett pozitív a gyógyszer elleni antitest- (ADA) teszt. Az ADA megjelenésének nem volt nyilvánvaló negatív hatása a biztonságosságra és hatásosságra a PV 2. vizsgálatban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Non-Hodgkin-lymphoma (NHL) felnőtteknél

Kétszázkilencvennyolc olyan NHL-ben szenvedő beteg populáció farmakokinetikai analízise alapján, akik egyszer vagy többször kaptak rituximab infúziót önmagában vagy CHOP terápiával kombinálva (az alkalmazott rituximab-dózisok 100-500 mg/m2 között voltak), a típusos populációs becsült érték a rituximab nem-specifikus clearance-re (CL1) vonatkozóan 0,14 l/nap, a specifikus clearance-re (CL2) vonatkozóan - melyet valószínűleg a B–sejtek vagy a tumor terhelés befolyásolhat - 0,59 l/nap, és a megoszlási térfogat centrális kompartmentjére (V1),vonatkozóan 2,7 l volt. A rituximab becsült medián terminális eliminációs felezési ideje 22 nap (tartomány 6,1-52 nap) volt. A kiindulási CD19pozitív sejtszám és a mérhető tumor léziók nagysága bizonyos mértékben hozzájárult a rituximab CL2 variabilitásához, 161 olyan beteg adatai alapján, akiket 375 mg/m2 adaggal, intravénás infúzióban kezeltek 4 hétig hetente egyszer. A nagyobb CD19-pozitív sejtszámmal vagy tumor léziókkal rendelkező betegek CL2 értéke magasabb volt. Azonban a CL2 inter-individuális variabilitásának jó része megmaradt a CD19-pozitív sejtszámmal és a tumor lézió méretével történő korrekció után is. A V1 a testfelszíntől és a CHOP terápiától függően változott. A V1 ilyen variabilitása (27,1 % és 19,0 %), melyhez hozzájárult a testfelszín nagysága (1,53-2,32 m2) és az egyidejű CHOP terápia is, viszonylag kicsi volt. A kor, a nem és a WHO teljesítmény státus nem befolyásolta a rituximab farmakokinetikáját. Ez az analízis azt igazolja, hogy a rituximab dózis módosítása, bármelyik vizsgált változó figyelembevételével, várhatóan nem csökkenti jelentősen a farmakokinetikai variabilitást.

Rituximabot 375 mg/m2 adagban alkalmaztak, intravénás infúzióban, hetente egyszer 4 alkalommal 203 olyan NHL-ben szenvedő betegnél, akiket korábban még nem kezeltek rituximabbal, és így az átlag Cmax a negyedik infúzió után 486 µg/ml volt (tartomány 77,5-996,6 µg/ml). A rituximab kimutatható volt a betegek szérumában az utolsó kezelés befejezése után 3-6 hónappal.

Amikor a rituximabot 375 mg/m2 adagban, intravénás infúzióban alkalmazták hetente egyszer, 8 alkalommal 37 NHL-ben szenvedő betegnél, az átlag Cmax minden egymást követő infúzió után növekedett, az átlag 243 µg/ml-ről kiindulva (tartomány 16-582 µg/ml) 550 µg/ml-re (tartomány 171-1177 µg/ml) emelkedett a nyolcadik infúzió után.

A rituximab farmakokinetikai profilja, 375 mg/m2 adagot 6 infúzióban adva 6 ciklus CHOP kemoterápiával kombinálva, hasonló volt az önmagában adott rituximab profiljához.

DLBCL/BL/BAL/BLL gyermek- és serdülőkorú betegeknél

A DLBCL/BL/BAL/BLL-ben farmakokinetikát egy legalább farmakokinetika összehasonlítható között. Miután mindkét indukciós infúziót adtak be, amelyet ciklusokban (3. és 4. ciklus), legmagasabb 347 mikrogramm/ml-es mértani átlagok alakultak a mélyponti szintek (mértani után), 67,7 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 4. ciklusban; gyermek- és serdülőkorú A rituximab DLBCL/BL/BAL/BLL-ben farmakokinetikai jellemzői megfigyeltekhez. A ≥ 6 hónapostól < 3 éves azonban a populációs farmakokinetikai Cmin) hasonló ebben a korcsoportban, időbeli clearance miatt a különböző tumorméretek ami hatásos volt és elfogadható 24. táblázat Becsült farmakokinetikai DLBCL/BL/BAL/BLL-ben	szenvedő gyermek- és 3 éves betegekből álló, volt a két korcsoport ciklus (1. és 2. ciklus) egy-egy rituximab 375 mg/m2 a maximális koncentráció mértani átlaggal; ki (4. ciklus: 247 mikrogramm/ml). átlagok: 41,8 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 3. ciklusban; 3 ciklus után)). Az eliminiációs betegeknél 26 nap volt. szenvedő gyermek- hasonlóak voltak az NHL-ben korig terjedő korcsoport esetén becslés azt támasztja mint a ≥ 3 éves kisebb kiinduló tumormérethez hatása a szisztémás expozícióra biztonságossági profillal paraméterek szenvedő	serdülőkorú betegek klinikai 35 fős alcsoportban (3–12 évesek, illetve során két-két intravénás intravénás infúzió a negyedik infúzió ezután alacsonyabb Ezzel az adagolási (adagolás előtt 2 ciklus után) és felezési idő mediánja és serdülőkorú szenvedő felnőtt nincs elérhető farmakokinetikai alá, hogy a szisztémás korcsoportban (24. táblázat). magasabb expozíció abban az expozíciós rendelkezett. rituximab adagolási gyermek- és serdülőkorú	vizsgálatában a vizsgálták. A 12–<18 évesek) rituximab 375 mg/m2 követett a konszolidáló (2. ciklus) után volt a maximumkoncentráció- renddel fennmaradtak a 2. ciklusban; 1 ciklus 58,5 mikrogramm/ml 3 éves és idősebb betegeknél megfigyelt betegeknél adat, expozíció (AUC, Az alacsonyabb társul, mindazonáltal tartományban maradt, rendet követően betegeknél
Korcsoport	≥ 6 hónapostól < 3 éves	≥ 3-tól < 12 éves	≥ 12-től < 18 éves
Cmin (mikrogramm/ml)	47,5 (0,01-179)	51,4 (0,00-182)	44,1 (0,00-149)
AUC1-4 ciklus (mikrogramm*nap/ml)	13501 (278-31070)	11609 (135-31157)	11467 (110-27066)
Az eredmények mediánként CLL	vannak feltüntetve (min – max);	A Cmin a 4. ciklus adása	előtt.
A rituximabot intravénás 500 mg/m2-re emeltek, és kombinálva CLL-ben szenvedő 97-764 µg/ml) az ötödik (tartomány 14-62 nap). Rheumatoid arthritis	infúzióban alkalmazták 375 5 cikluson át ebben a dózisban betegek esetében. Az 500 mg/m2-es infúzió után és	mg/m2 adagban az első adták, fludarabinnal átlag Cmax (N = 15) 408 az átlag terminális felezési	ciklus során, amit és ciklofoszfamiddal µg/ml volt (tartomány idő 32 nap

A két hét különbséggel adott két 1000 mg-os rituximab intravénás infúzió után az átlagos terminális felezési idő 20,8 nap (tartomány: 8,58-35,9 nap), az átlagos szisztémás clearance 0,23 l/nap (tartomány: 0,091-0,67 l/nap) és az átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat 4,6 l (tartomány: 1,7-7,51 l) volt. Ugyanezeknek az adatoknak a populációs farmakokinetikai analízise során hasonló átlagos értékeket kaptak a szisztémás clearance-re és a felezési időre (0,26 l/nap és 20,4 nap) vonatkozóan. A populációs kinetikai analízis kimutatta, hogy a testfelszín (body surface area, BSA) és a nem voltak a legfontosabb kovariánsok, melyek a farmakokinetikai paraméterek inter-individuális változékonyságát magyarázták. A testfelszín szerinti korrekciót követően a férfiaknál nagyobb volt a megoszlási térfogat és a clearance-ük is gyorsabb volt, mint a nőbetegeké. A nemtől függő farmakokinetikai különbségek

klinikailag nem jelentősek, ezért dózismódosításra nincs szükség. Vese- vagy májbetegeken nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

A rituximab farmakokinetikáját két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás adag beadását követő

és 15. napon értékelték négy vizsgálatban. A vizsgált behatárolt dózistartományban a rituximab

farmakokinetikája mindegyik vizsgálatban a dózissal lineárisan változott. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2 × 500 mg-os adagnál 157–171 μg/ml, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 298–341 μg/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax -érték a 2 × 500 mg-os adagnál 183 – 198 μg/ml, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 355 – 404 μg/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő 2 × 500 mg-os adagnál 15-16 nap, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 17–21 nap volt. Mindkét adagnál az átlagos Cmax -érték a második infúzió után 16–19%-kal volt magasabb, mint az első infúzió után.

A rituximab ismételt kezelés során mutatott farmakokinetikáját a második ciklusban két-két 500 mg-os és 1000 mg-os intravénás dózis beadását követően értékelték. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2 × 500 mg-os adagnál 170-175 μg/ml, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 317-370 μg/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax-érték a 2 × 500 mg-os adagnál 207 μg/ml, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 377-386 μg/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő a második kezelési ciklus második infúziója után a 2 × 500 mg-os adagnál 19 nap, a 2 × 1000 mg-os adagnál pedig 21-22 nap volt. A rituximab farmakokinetikai paraméterei a két kezelési ciklus során hasonlóak voltak.

Az anti-TNF kezelésre nem megfelelő módon reagáló betegeknél, ugyanazon adagolási protokoll után (2 × 1000 mg rituximab intravénásan, 2 hetes intervallummal adva), a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak, az átlagos maximális szérum koncentráció 369 µg/ml és az átlagos terminális felezési idő 19,2 nap volt.

Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

Felnőtt betegek

A 97, GPA-ban és MPA-ban szenvedő beteggel végzett farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m2 rituximabot kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián eliminációs felezési idő 23 nap volt (tartomány: 9 - 49 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata sorrendben 0,313 l/nap (tartomány: 0,116–0,726 l/nap) és 4,50 l (tartomány: 2,25-7,39 l) egyenként. Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimum koncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 372,6 (252,3-533,5) mikrogramm/ml; 2,1 (0-29,3) mikrogramm/ml és 10302 (3653- 21874) mikrogramm/ml*nap voltak. A GPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél a rituximab farmakokinetikai paraméterei a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez hasonlóak.

Gyermekek és serdülők

A 25 GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú (6-17 éves) betegen végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m2 rituximabot kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián terminális eliminációs felezési idő 22 nap volt (tartomány: 11 - 42 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata 0,221 l/nap (tartomány: 0,0996 - 0,381 l/nap) és 2,27 l (tartomány: 1,43 – 3,17 l) volt. Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimum koncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 382,8 (270,6-513,6) mikrogramm/ml; 0,9 (0-17,7) mikrogramm/ml és 9787 (4838-20446) mikrogramm/ml*nap voltak. A rituximab farmakokinetikai paraméterei GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében hasonlóak voltak a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez, miután figyelembe vették a testfelszínnek a clearance és az eloszlási térfogat paraméterekre gyakorolt hatását.

Pemphigus vulgaris

Az 1., 15., 168. és 182. napon rituximab farmakokinetikai paramétereit a 25. táblázat 25. táblázat Populációs farmakokinetikai felnőtt betegeknél	1000 mg-mal kezelt PV-ben foglalja össze. paraméterek a PV	szenvedő felnőtt betegek 2. vizsgálatban PV-ben
Paraméter	Infúziós	ciklus
	1000 mg-os 1. ciklus 1.és 15. nap N=67	1000 mg-os 2. ciklus 168. és 182. nap N=67
Terminális felezési idő (nap) Medián (Tartomány)	21,0 (9,3-36,2)	26,5 (16,4-42,8)
Clearance (l/nap) Átlag (Tartomány)	391 (159-1510)	247 (128-454)
Centrális megoszlási térfogat (l) Átlag (Tartomány)	3,52 (2,48-5,22)	3,52 (2,48-5,22)

Az első két rituximabdózis után (az 1. és 15. napon az 1. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab PKparaméterei PV-ben szenvedő betegeknél hasonlóak voltak, mint a GPA/MPA-ban és RA-ban szenvedő betegeknél. Az utolsó két alkalmazást követően (a 168. és 182. napon a 2. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab clearance-e csökkent, miközben a centrális megoszlási térfogat változatlan maradt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rituximab nagyfokú specificitást mutatott a B–sejteken lévő CD20 antigénre. A toxicitás vizsgálatok cynomolgus majmokon kizárólag a B–sejtek várt farmakológiai csökkenését okozták a perifériás vérben és a nyirokszövetben.

Fejlődés-toxicitási vizsgálatokat végeztek cynomolgus majmokon, legfeljebb 100 mg/kg adagok alkalmazásával (a 20-50 gesztációs napokon adva), melyekben nem figyeltek meg rituximab által kiváltott, magzatra gyakorolt toxikus hatást. Megfigyeltek azonban dózisfüggő farmakológiai B–sejt depléciót a magzatok lymphoid szerveiben, ami posztnatálisan is fennmaradt és az IgG-szint csökkenésével járt együtt az érintett újszülött állatokon. A B–sejtek száma a születés után 6 hónapon belül normalizálódott, és nem csökkentette az immunizálásra adott reakciót.

Nem végeztek standard mutagenitási vizsgálatokat, mivel ezek a vizsgálatok nem relevánsak ennél a molekulánál. Hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek állatokon a rituximabbal. Nem vizsgálták specifikusan a rituximab termékenységre gyakorolt hatását. Általános toxicitási vizsgálatokban cynomolgus majmokon nem észleltek a hím vagy nőstény reproduktív szervekre gyakorolt negatív hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Trinátrium-citrát (E331) poliszorbát 80 (E433) nátrium-klorid nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E524) sósav (a pH beállításához) (E507) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Rixathon és a poli(vinil-klorid) vagy polietilén infúziós tartály vagy szerelék között.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év, 2 °C – 8 °C-on.

A Rixathon legfeljebb 30 °C-on, egyszer 7 napos időtartamig tárolható, az eredeti lejárati dátumot nem meghaladó ideig. Az új lejárati időt rá kell írni a dobozra. A Rixathon-t a hűtőből történt kivételt követően tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre.

Hígított gyógyszer

Aszeptikus körülmények között, nátrium-klorid oldattal végzett hígítás után:

A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal hígított Rixathon kémiai és fizikai stabilitása:

2 °C – 8 °C-on 30 napon át, ezt követően szobahőmérsékleten ( 25 °C) 24 órán,

illetve

fénytől védett helyen   °C-on 7 napon át igazolt.
Aszeptikus körülmények között, glükózoldattal végzett hígítás után:

Az 5%-os glükózoldattal hígított Rixathon kémiai és fizikai stabilitása 2°C – 8°C-on 24 órán át, ezt követően szobahőmérsékleten (25 °C) 12 órán át igazolt.

Az elkészített infúziós oldatot mikrobiológiai szempontból nézve azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és általában nem lehet hosszabb 24 óránál 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva, kivéve, ha az oldat készítése validált és ellenőrzötten aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A bontatlan injekciós üveg hűtőszekrényen kívüli tárolására vonatkozó előírásokat illetően lásd a 6.3 pontban.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml-es injekciós üveg: Butil-gumidugóval ellátott, átlátszó I. típusú injekciós üveg, mely 100 mg rituximabot tartalmaz 10 ml-ben. Egy csomagolási egységben 2 vagy 3 injekciós üveg van.

50 ml-es injekciós üveg: Butil-gumidugóval ellátott, átlátszó I. típusú injekciós üveg, mely 500 mg rituximabot tartalmaz 50 ml-ben. Egy csomagolási egységben 1 vagy 2 injekciós üveg van.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Rixathon steril, tartósítószer mentes, pirogén mentes oldat, egyszerhasználatos injekciós üvegben található. A Rixathon elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni.

A szükséges mennyiségű Rixathon-t aszeptikus körülmények között kell felszívni, majd fel kell hígítani a számított (1-4 mg/ml) koncentrációra egy infúziós tartályban, mely steril, pirogén mentes, injekcióhoz való 9 mg/ml (0,9 %-os) nátrium-klorid oldatot, vagy 5 %-os D-glükóz vizes oldatot tartalmaz. Az oldat összekeverése céljából néhányszor óvatosan fel kell fordítani a tartályt, hogy a habzást elkerüljék. Gondoskodni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosításáról. Minthogy a gyógyszer nem tartalmaz semmiféle baktériumellenes tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagot, aszeptikus körülmények között kell dolgozni. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy látható részecskéktől mentesek-e, illetve tapasztalható-e elszíneződés.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Rixathon 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/17/1185/001 EU/1/17/1185/002

Rixathon 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/17/1185/003 EU/1/17/1185/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. június 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. február 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.