1. A GYÓGYSZER NEVE
RIXUBIS250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz RIXUBIS500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz RIXUBIS1000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz RIXUBIS2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz RIXUBIS3000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
RIXUBIS250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen250NE nonakog gammát, rekombináns humán IX. véralvadási faktort (rDNS-t) tartalmaz, amely50NE/ml koncentrációnak felel meg5mloldószerrel való feloldást követően.
RIXUBIS500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen500NE nonakog gammát, rekombináns humán IX. véralvadási faktort (rDNS-t) tartalmaz, amely100NE/ml koncentrációnak felel meg5mloldószerrel való feloldást követően.
RIXUBIS1000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen1000NE nonakog gammát, rekombináns humán IX. véralvadási faktort (rDNS-t) tartalmaz, amely200NE/ml koncentrációnak felel meg5mloldószerrel való feloldást követően.
RIXUBIS2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen2000NE nonakog gammát, rekombináns humán IX. véralvadási faktort (rDNS-t) tartalmaz, amely400NE/ml koncentrációnak felel meg5mloldószerrel való feloldást követően.
RIXUBIS3000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen3000NE nonakog gammát, rekombináns humán IX. véralvadási faktort (rDNS-t) tartalmaz, amely600NE/ml koncentrációnak felel meg5mloldószerrel való feloldást követően.
A hatáserősséget (NE) az Európai Gyógyszerkönyv egyszakaszos véralvadási próbája segítségével határoztuk meg.A RIXUBIS specifikus aktivitása körülbelül200–390NE/mg fehérje.
A nonakog gamma (rekombináns IX. véralvadási faktor) egyláncú, tisztított glikoprotein, amelyben415aminosav van. Rekombináns DNS-technológiával állítják elő kínai hörcsög ovárium sejtvonalból.
Ismert hatású segédanyag(ok): Egy injekciós üveg19mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér / törtfehér színű. Az oldószer átlátszó és színtelen.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A B típusú haemophiliás (veleszületett IX. faktor-hiányos) betegek vérzésének kezelésére és profilaxisára. A RIXUBIS a betegek valamennyi életkori csoportjánál javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelés csak olyan orvos felügyelete mellett végezhető, aki kellő tapasztalattal rendelkezik ahaemophilia kezelésében.
A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó adagra és az ismételt infúziók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a IX. faktor-szint megfelelő meghatározása. Az egyes betegek eltérő választ adhatnak a IX. faktorra, különböző felezési időket és javulást mutatva. A testsúlyon alapuló adag módosítására lehet szükség alacsony testsúlyú vagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagy műtéteknél elengedhetetlen a helyettesítő terápiának a véralvadás vizsgálatával történő (a plazma IX. faktor-aktivitása) precíz monitorozása.
A kívánt IX. faktor-aktivitás plazmaszintje elérésének biztosítása érdekében a megfelelő IX. faktor-aktivitási próbával történő gondos monitorozás javasolt, és szükség esetén el kell végezni az ismételt infúziók dózisának és gyakoriságának megfelelő beállítását. Ha invitrothromboplastin idő (aPPT)-alapú egyszakaszos véralvadási próbát alkalmaznak a beteg vérmintájában a IX. faktor aktivitásának meghatározására, a IX. faktor aktivitási eredményeit jelentősen befolyásolhatja apróbában használt aPPT-reagens típusa és a referencia szabvány. Ez különösen akkor fontos, amikor módosul avizsgálatban alkalmazott laboratórium és/vagy reagensek.
Adagolás A szubsztitúciós kezelés dózisa és időtartama függ a IX. faktor-hiány súlyosságától, a vérzés helyétől és mértékétől, valamint a beteg klinikai állapotától, életkorától és a IX. faktor farmakokinetikai paramétereitől, például az inkrementális normalizálódástól és a felezési időtől.
A beadott IX. faktor egységének számát nemzetközi egységben (NE) fejezzük ki, amely a IX. faktor termékek aktuális WHO-szabványához kapcsolódik. A IX. faktor plazmabeli aktivitását vagy százalékos értékként (a normál humán plazmához képest), vagy nemzetközi egységben (a plazmabeli IX. faktor nemzetközi szabványához képest) fejezzük ki.
A IX. faktor-aktivitás egy nemzetközi egysége megfelel egy ml normál humán plazmában lévő IX. faktor mennyiségének.
Felnőttek Szükség esetén történő kezelés: A IX. faktor szükséges dózisának kiszámítása azon a tapasztalati eredményen alapul, hogy1nemzetközi egység IX. faktor testsúlykilogrammonként a plazma IX. faktor-aktivitását0,9NE/dl-rel (tartomány:0,5–1,4NE/dl) vagy a normál aktivitás0,9%-ával emeli meg12éves és annál idősebb betegeknél (további információt lásd5.2pont).
A szükséges dózist a következő képlettel határozzák meg:
Szükséges = testtömeg (kg) x kívánt IX. x a megfigyelt egységek faktor-emelkedés normalizálódás reciproka (%) vagy (NE/dl) (dl/kg)
NE/kg-ként0,9NE/dl inkrementális normalizálódáshoz a dózis kiszámítása a következőképpen történik:
Szükséges = testtömeg (kg) x kívánt IX. x 1,1dl/kg egységek faktor-emelkedés (%) vagy (NE/dl)
A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyéni eset klinikai hatásosságát figyelembe véve kell meghatározni.
A következő vérzéses események esetén a IX. faktor aktivitása nem eshet az adott plazmabeli aktivitási szint alá (a normál %-ában vagy NE/dl-ben) a megfelelő időszakban. A vérzési események és műtétek alatt a következő táblázat szolgálhat adagolási útmutatóként:
A vérzés foka/A sebészeti A IX. faktor szükséges Dózisok gyakorisága (óra)/
beavatkozás típusa szintje (%) vagy A kezelés időtartama (nap)
(NE/dl)
Haemorrhagia 20–40 24óránként megismétlendő.
| Kezdődő haemarthrosis, | Legalább1napig, amíg a fájdalom |
| izomvérzés vagy szájüregi | alapján ítélve a vérzéses epizód meg |
| vérzés | nem szűnik, vagy a gyógyulás be nem |
következik.
Nagyobb kiterjedésű 30–60 3–4napig vagy tovább24óránként haemarthrosis, izomvérzés kell infúziót adni, amíg a fájdalom és vagy haematoma az akut probléma meg nem szűnik.
Életveszélyes haemorrhagia. 60–100 8–24óránként kell infúziót adni, amíg a veszély meg nem szűnik.
Műtét 30–60 24óránként, legalább1napig, amíg agyógyulást el nem érik. Kisműtét, a foghúzást is beleértve
Nagyműtét 80–100 8–24óránként kell infúziót adni (pre-és posztoperatív) amegfelelő sebgyógyulásig, majd legalább további7napig folytatni aterápiát a30–60%-os (NE/dl) IX. faktor-aktivitás fenntartása érdekében.
A nagyműtétes vagy életveszélyes vérzések esetén különösen fontos a szubsztitúciós terápia gondos megfigyelése.
Profilaxis A súlyos B típusú haemophiliában szenvedő betegek hosszú távú vérzésprofilaxisához a szokásos adag12évesnél idősebb betegek esetén40–60NE IX. faktor testsúlykilogrammonként,3-4napos intervallumokban. Egyes esetekben azadott beteg farmakokinetikájától, életkorától, vérzésének fenotípusától és fizikai aktivitásától függően rövidebb dozírozási intervallumokra vagy magasabb dózisokra lehet szükség.
Folyamatos infúzió Ne alkalmazza a RIXUBIS-t folyamatos infúzióként.
Gyermekek és serdülők 12és17 éveskor közötti betegek: A felnőttek és a 12és17 éveskor közötti serdülőkesetében megegyezik az adagolás.
12 évesnél fiatalabb betegek: Szükség esetén történő kezelés A IX. faktor szükséges dózisának kiszámítása azon a tapasztalati eredményen alapul, hogy1nemzetközi egység IX. faktor testsúlykilogrammonként a plazma IX. faktor-aktivitását0,7NE/dl-rel (tartomány:0,31–1,0NE/dl) vagy a normál aktivitás0,7%-ával emelimeg12évesnél fiatalabb betegeknél (további információt lásd5.2pont).
A szükséges adagolást a következő képlettel határozzák meg:
12évesnél fiatalabb betegek
Szükséges = testtömeg (kg) x kívánt IX. x a megfigyelt egységek faktor-emelkedés normalizálódás reciproka (%) vagy (NE/dl) (dl/kg)
NE/kg-ként0,7NE/dl inkrementális normalizálódáshoz a dózis kiszámítása a következőképpen történik:
Szükséges = testtömeg (kg) x kívánt IX. x 1,4dl/kg egységek faktor-emelkedés (%) vagy (NE/dl)
A vérzési események és műtétek alatt ugyanaz a táblázat szolgálhat adagolási útmutatóként, mint afelnőtteknél (lásd fent).
Profilaxis 12évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek részére a javasolt dózistartomány40– 80NE/kg3-4napos időközönként. Egyes esetekben az adott beteg farmakokinetikájától, életkorától, vérzésének fenotípusától és fizikai aktivitásától függően rövidebb dozírozási intervallumokra vagy magasabb dózisokra lehet szükség.
Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás. Öninjekciózás vagy gondozó által történő beadás esetén megfelelő oktatás szükséges. A RIXUBIS-t olyan sebességgel kell beadni, amely biztosítja a beteg komfortját, és ezlegfeljebb10ml/perc lehet.
Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes, pH-értéke6,8–7,2közötti. Azozmolalitás240mOsmol/kg-nál nagyobb.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a6.6pontban. A termékhez csak műanyag, luer-záras fecskendők használhatók.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert allergiás reakció a hörcsögfehérjére.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott termék nevét és gyártási tétel számát egyértelműen kell feltüntetni. .
Túlérzékenység A RIXUBIS kapcsán allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A termék nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz. Ha túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, a beteg vagy gondozója azonnal hagyja abba a gyógyszer használatát, és forduljon orvoshoz. A beteget tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről (csalánkiütés, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotonia és anaphylaxia).
A kockázat a korábban nem kezelt betegeknél a IX. faktor-koncentrátum első expozíciójának korai szakaszában a legnagyobb, különösen a nagy kockázatú génmutációjú betegeknél. A szakirodalomban olvashatók beszámolók, amelyekszerint kapcsolat áll fenn a IX. faktor-inhibitor előfordulása és az allergiás reakciók között, különösen a nagy kockázatú génmutációjú betegeknél. Ezért az allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni az inhibitor jelenlétét.
Sokk esetén a sokk standard orvosi kezelését kell alkalmazni.
Inhibitorok A humán IX. véralvadási faktorral (rDNS) végzett ismételt kezelés után a betegeket monitorozni kell neutralizáló antitestek (inhibitorok) kialakulása szempontjából, amit Bethesda-egységekben (BE) kell számszerűsíteni a megfelelő biológiai vizsgálat segítségével.
A szakirodalomban olvashatók beszámolók, amelyek szerint korreláció áll fenn a IX. faktor-inhibitor előfordulása és az allergiás reakciók között. Ezért az allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni az inhibitor jelenlétét. Figyelembe kell venni, hogy azok a betegek, akiknél előfordul aIX. faktor-inhibitor, újabb IX. faktor-expozíciónál az anaphylaxia nagyobb kockázatának lehetnek kitéve.
A IX. faktor-koncentrátumokhoz kapcsolódó allergiás reakciók kockázata miatt a IX. faktor első alkalmazásait a kezelőorvos döntése alapján orvosi megfigyelés alatt kell végezni, ahol az allergiás reakciók megfelelő ellátása biztosítható.
Nephrosis szindróma B típusú haemophiliával diagnosztizált olyan betegeknél, akiknél előfordulnak IX. faktor-inhibitorok, az immuntolerancia-indukció megkísérlését követő nephrosis szindrómáról számoltak be.
Thromboembolisatio Ha a készítményt májbetegségben szenvedő betegnek, újszülötteknek, thrombosisos jelenségek vagy DIC kockázatának kitett betegeknek, illetve posztoperatíve adják be, a thrombosisos szövődmények potenciális kockázata miatt figyelni kell a thrombosisos és consumptiós coagulopathia korai jeleit, ésamegfelelő biológiai tesztelést el kell végezni. Ezekben a helyzetekben a RIXUBIS-kezelés előnyeit és a szövődmények kockázatait mérlegelni kell.
Kardiovaszkuláris események A meglévő kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel élő betegeknél a FIX-szel végzett helyettesítő terápia növelheti a kardiovaszkuláris kockázatot.
Katéterezéshez kapcsolódó szövődmények Ha centrális vénás eszköz (CAVD) szükséges, figyelembe kell venni a CAVD-hez kapcsolódó szövődményeket, többek közt a helyi fertőzéseket, a bacteraemiát és a katéter helyén jelentkező thrombosist.
A segédanyagokkal kapcsolatos megfontolások Ez a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, ezért alapvetően „nátriummentesnek” mondható. A testsúlytól és a RIXUBIS adagolástól függően azonban a betegek a egynél több injekciós üvegnyit is kaphatnak. Eztfigyelembekellvenniazellenőrzött nátriumtartalmúétrendetkövető betegeknél. Idősek A RIXUBIS klinikai vizsgálataiban nem szerepeltek65éves és idősebb betegek. Nem ismert, hogy máshogy reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Mint a többi betegnél, a dózis kiválasztását az idős betegeknél is egyénileg kell végezni.
Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és a gyermekekre egyaránt vonatkoznak .
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem számoltak be a humán IX. véralvadási faktor (rDNS) termékek és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásról.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A IX. faktor terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezése. A IX.faktorra vonatkozó reprodukciós kísérleteket nem végeztek állatokon. A terhesség és szoptatás ideje alatt a IX. faktor csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen javallott.
Szoptatás Nem ismert, hogy a IX. faktor/metabolitjai kiválasztódnak-e a human anyatejbe.
Termékenység A IX. faktor termékenységre gyakorolt hatásáról nincs információ.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A RIXUBIS nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Ritka esetekben túlérzékenységi vagy allergiás reakciók léphetnek fel (ezek a következők lehetnek: angiooedema, égő és csípő érzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, hypotonia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), és egyes esetekben súlyos anaphylaxiává progrediálhatnak (beleértve a sokkot). Egyes esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiává progrediáltak, ami a IX. faktor-inhibitorok kialakulásával szoros időbeli összefüggést mutatott (lásd4.4pont). B típusú haemophiliával diagnosztizált olyan betegeknél, akiknél előfordulnak IX. faktor-inhibitorok és korábbi allergiás reakciók, az immuntolerancia-indukció megkísérlését követő nephrosis szindrómáról számoltak be.
Nagyon ritkán megfigyelték antitestek kialakulását a hörcsögfehérjével szemben, ehhez kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.
A B típusú haemophiliával diagnosztizált betegeknél kialakulhatnak neutralizáló antitestek (inhibitorok) a IX. faktorra. Ha ilyen inhibitorok kialakulnak, az állapot elégtelen klinikai válaszként jelenik meg. Ilyen esetekben speciális haemophilia-központ felkeresése javasolt.
A IX. faktor termékek alkalmazását követően a thromboembolitikus események potenciális kockázata áll fenn, és a kockázat az alacsony tisztaságú készítményeknél magasabb. Az alacsony tisztaságú IX.
faktor készítmények használata myocardialis infarctus, disseminált intravascularis coagulatio, vénás thrombosis és pulmonalis embolia eseteivel volt összefüggésbe hozható. A nagy tisztaságú IX. faktor alkalmazása ritkán társult ilyen mellékhatásokkal.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A RIXUBIS klinikai vizsgálataiban99olyan beteget vizsgáltak, akik legalább egyszer kaptak RIXUBIS-t, és összesen5mellékhatást jelentettek. Az alább bemutatott táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítását (és preferált megnevezéseit) követi.
A gyakoriságot a következő meghatározások szerint értékeltük: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100–<1/10), nem gyakori (1/1000–<1/100), ritka (1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Klinikai vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó gyógyszer mellékhatások
MedDRA Standard szervrendszerosztály Mellékhatások Gyakoriság
betegenként
a)
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Ízérzés zavara | Gyakori |
| A csont-és izomrendszer, valamint a | Végtagfájdalom | Gyakori |
kötőszövet betegségei és tünetei
- A gyógyszer mellékhatás magyarázata a következő részben található.
A kiválasztott mellékhatások ismertetése
Túlérzékenység Az allergiás típusú reakciók dyspnoeként, pruritusként, generalizált urticariaként és kiütésként jelentek meg.
Gyermekek és serdülők A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan megegyezik afelnőttekével. Korábban nem kezelt betegekről azonban nem állnak rendelkezésre adatok, mivel csakkorábban kezelt betegeket válogattak be a klinikai vizsgálatokba. Ebben akockázati csoportban ezért nem végeztek immunogenitási vizsgálatot az inhibitorok kialakulásáról.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat ahatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A javasoltnál nagyobb dózisú RIXUBIS hatásait nem jellemezték.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, IX. véralvadási faktor, ATC kód: B02BD04.
Hatásmechanizmus A RIXUBIS rekombináns IX. véralvadási faktort (nonakog gammát) tartalmaz. A IX. faktor egyláncú glikoprotein, molekulatömege körülbelül68000dalton. K-vitamin-függő véralvadási faktor, ésamájban szintetizálódik. A IX. faktort a XIa faktor aktiválja az intrinzik alvadási útvonalon, illetve aVII. faktor/szöveti faktor komplex az extrinzik útvonalon. Az aktivált IX. faktor az aktivált VIII. faktorral együtt aktiválja a X. faktort. Az aktivált X. faktor alakítja a prothrombint thrombinná. Athrombin ezután afibrinogént fibrinné alakítja, és vérrög keletkezik.
Farmakodinámiás hatások A B típusú haemophilia a véralvadás nemhez kötődő örökletes betegsége, amelyet a IX. faktor csökkent szintje okoz, és amely bőséges vérzéshez vezet az ízületekbe, izmokba vagy belső szervekbe, akár spontán, akár véletlen vagy műtéti sérülés következtében. Szubsztitúciós terápia révén a IX. faktor plazmaszintje nő, ezáltal lehetővé válik a faktorhiány átmeneti korrekciója és a vérzéshajlamok korrigálása.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Profilaxis és a vérzés kontrollja korábban kezelt,12éves és idősebb betegeknél A RIXUBIS hatásosságát egy I/III.fázisú vizsgálat nyílt, nem kontrollált részében értékelték, amelyben összesen73,12–59éves, korábban kezelt férfi beteg kapott RIXUBIS-t profilaxisként és/vagy vérzési esemény szükség szerinti kezelésére. Minden alanynak súlyos (IX. faktorszint <1%) vagy közepesen súlyos (IX. faktorszint ≤2%)B típusú haemophiliája volt.59korábban kezelt beteg profilaxisként kapta a RIXUBIS-t. E korábban kezelt beteg körül56-ot, akik legalább3hónapon keresztül kaptak RIXUBIS-t, választottak be a profilaxis hatásossági értékelésébe. További14, korábban kezelt beteg kizárólag vérzési esemény kezelésére kapott RIXUBIS-t. A szükség szerint kezelt kohorszban lévő alanyoknak a beválasztás előtti12hónapban legalább12dokumentált, kezelést igénylő vérzéses eseményüknek kellett lennie. A szükség szerint kezelt kohorszban az átlagos kezelési időtartam3,5±1,00hónap volt (medián:3,4;1,2–5,1hónap), az átlagos összes évesített vérzési arány (ABR, annualised bleeding rate)33,9±17,37volt,27,0medián értékkel és12,9–73,1közti tartománnyal.
A medián évesített vérzési arány a profilaxisra alkalmazott RIXUBIS esetén az összes vérzésre nézve2,0, a spontán vérzésekre nézve0,0, az ízületi vérzésekre0,0volt.24beteg (42,9%) nem tapasztalt vérzést.
Összesen249vérzéses epizódot kezeltek RIXUBIS-szal, ebből197ízületi vérzés és52nem ízületi vérzés volt (lágyszövet, izom, testüreg, intracranialis és egyéb). Az összesen249vérzéses epizódból163közepesen súlyos,71enyhe és15súlyos volt. A kezelést egyénre szabták a vérzés súlyossága, oka és helye szerint. A249vérzéses epizód nagy részét (211;84,7%)1-2infúzióval kezelték. A vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzés megszűnésekor az összes kezelt vérzéses epizód96%-ában kiválónak vagy jónak értékelték.
Profilaxis és a vérzés kontrollja korábban kezelt,12évesnél fiatalabb betegeknél: A RIXUBIS hatásosságát egy II/III.fázisú vizsgálatban értékelték, amelyben összesen23,1,8– 11,8éves (medián életkor:7,10év) –ebből11beteg <6éves –, korábban kezelt fiú beteg kapott RIXUBIS-t profilaxisként és vérzéses esemény kontrollálására. Minden alanynak súlyos (IX.faktorszint <1%) vagy közepesen súlyos (IX. faktorszint ≤2%)B típusú haemophiliája volt. Mind a23alany legalább3hónapig kapott profilaktikus RIXUBIS-kezelést, és mindet bevonták a profilaxis hatásossági értékelésébe.
A medián évesített vérzési arány2,0volt, a spontán vérzéseké0,0, az ízületi vérzéseké0,0. Kilenc beteg (39,1%) nem tapasztalt vérzést.
Összesen26vérzéses epizódot kezeltek RIXUBIS-szal, ezek közül23vérzést sérülés okozott,2spontán,1pedig ismeretlen eredetű volt.19vérzés nem ízületi (lágyszövet, izom, testüreg, intracranialis és egyéb),7ízületi vérzés volt, amelyből1célízületbe való bevérzés volt. Azösszesen26vérzéses epizódból15enyhe,9közepesen súlyos és2súlyos volt. A kezelést egyénre szabták a vérzés súlyossága, oka és helye szerint. A vérzések többségét (23;88,5%)1-2infúzióval
kezelték. A vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzés megszűnésekor az összes kezelt vérzéses epizód96,2%-ában kiválónak vagy jónak értékelték.
Perioperatív kezelés: A perioperatív elrendezés biztonságosságát éshatásosságát RIXUBIS alkalmazásával egy III. fázisú, prospektív, nyílt, nem kontrollált, többközpontos vizsgálatban értékelték korábban kezelt férfi betegeknél, akiket súlyos vagy közepesen súlyos B típusú haemophiliával diagnosztizáltak. A protokoll szerinti hatásossági elemzés37műtétet tartalmaz, amelyet27,17–57éves korú betegen végeztek el, akik nagy-vagy kisműtéten, fogászati vagy más műtéti invazív eljárásokon estek át. Húszeljárás nagy volt, köztük13ortopédiai és3fogászati műtéttel.17eljárás –köztük10foghúzás – kisműtétnek tekinthető. A nagyműtéten áteső betegeknél farmakokinetikai (PK) értékelést kellett végezni. Az összes beteget a legfrissebb egyéni inkrementális normalizálódása alapján dozírozták. ARIXUBIS javasolt kezdő töltődózisának biztosítania kellett, hogy a műtét alatt a IX. faktor aktivitási szintje a nagyműtéteknél80–100%, a kisműtéteknél30–60% maradjon. A RIXUBIS-t bolus infúzióként alkalmazták.
A haemostasist a vizsgálat időtartama alatt végig megtartották.
Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség korábban nem kezelt betegek esetén eltekint a RIXUBIS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vérzés kezelésére és profilaxisára B típusú haemophiliában (lásd4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Korábban kezelt,12évesés idősebb betegek: A kombinált I/III. fázisú pivotális vizsgálat részeként végeztek a RIXUBIS-szal és egy komparátorral egy randomizált, vak, kontrollált, keresztezett elrendezésű farmakokinetikai vizsgálatot nem vérző férfi betegeknél (életkor≥15év).A betegek az egyik terméket egyetlen intravénás infúzióban kapták. A protokoll szerinti elemzési elrendezésben (n=25) a RIXUBIS átlagos (± szórás) és medián dózisa74,69±2,37és74,25NE/kg volt,71,27–79,38NE/kg közti tartománnyal. A farmakokinetikai paramétereket a IX. faktor aktivitásának mért eredményeiből számították ki az egyes infúziók után legfeljebb72órán belül vett vérmintákból.
A farmakokinetikai értékelést megismételték a RIXUBIS-ra egy nyílt, nem kontrollált vizsgálatban, amelyet a RIXUBIS-szal végeztek olyan férfi betegeknél, akik részt vettek az első farmakokinetikai keresztezett elrendezésű vizsgálatban, és26±1hétig (átlag ± szórás) profilaxist kaptak RIXUBIS-szal, és legalább30RIXUBIS-expozíciós napot gyűjtöttek össze. A RIXUBIS dózistartománya az ismételt farmakokinetikai vizsgálatban64,48–79,18NE/kg volt (n=23).
Az értékelhető betegek (protokoll szerinti elemzés) farmakokinetikai paramétereitaz alábbi táblázatban mutatjuk be.
Paraméter RIXUBIS RIXUBIS
Első keresztezett elrendezésű Ismételt értékelés
vizsgálat (N=25) (N=23)
a AUC0–72óra(NE.óra/dl) 1067,81±238,42 1156,15±259,44 Átlag±szórás 1108,35(696,07-1571,16) 1170,26(753,85-1626,81) Medián (tartomány) Inkrementális normalizálódás 0,87±0,22 0,95±0,25 b Cmax-nál (NE/dl:NE/kg) 0,88(0,53-1,35) 0,93(0,52-1,38) Átlag±szórás Medián (tartomány) Felezési idő (óra) 26,70±9,55 25,36±6,86 Átlag±szórás 24,58(15,83-52,34) 24,59(16,24-42,20) Medián (tartomány) Cmax(NE/dl) 66,22±15,80 72,75±19,73
Paraméter RIXUBIS RIXUBIS
Első keresztezett elrendezésű Ismételt értékelés
vizsgálat (N=25) (N=23)
Átlag±szórás 68,10(41,70-100,30) 72,40(38,50-106,30) Medián (tartomány) Átlagos tartózkodási idő (óra) 30,82±7,26 29,88±4,16 Átlag±szórás 28,93(22,25-47,78) 29,04(21,32-37,52) Medián (tartomány) c Vss (dl/kg) 2,02±0,77 1,79±0,45 Átlag±szórás 1,72(1,10-3,94) 1,74(1,12-2,72) Medián (tartomány) Clearance (dl/(kg.óra)) 0,0644±0,0133 0,0602±0,0146 Átlag±szórás 0,0622(0,0426-0,0912) 0,0576(0,0413-0,0945) Medián (tartomány) a A plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület az infúzió után0–72órával. b Kiszámítása: (Cmax-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal, ahol a Cmaxaz infúzió után mért maximális IX. faktor-érték. c Megoszlási térfogat egyensúlyi szintnél
Az infúzió után30perccel inkrementális normalizálódás meghatározására került sor a kombinált I/III. fázisú vizsgálat minden betegénél az1. expozíciós napon és az5.,13.és26.heti viziteken, valamint avizsgálat rendes befejezésekor vagy időelőtti megszakításakor, ha az nem esett egybe a26.heti vizittel. Az adatok azt mutatják, hogy az inkrementális normalizálódás idővel kiegyensúlyozott volt (lásd az alábbi táblázatot).
1.expozíciós 5.hét 13.hét 26.hét A vizsgálat
nap (N=71) (N=68) (N=55) befejezésekor /
b
(N=73) megszakításakor
(N=23)
Inkrementális 0,79±0,20 0,83±0,21 0,85±0,25 0,89±0,12 0,87±0,20 normalizálódás az 0,78 0,79 0,83 0,88 0,89 infúzió (0,26-1,35) (0,46-1,48) (0,14-1,47) (0,52-1,29) (0,52-1,32) után30perccel a (NE/dl:NE/kg) Átlag±szórás Medián(tartomány) a Kiszámítása: (C30perc-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal, ahol C30percaz infúzió után30perccel mért IX. faktor. b Ha nem esik egybe a26.heti vizittel.
Gyermekek (korábban kezelt,12évesnél fiatalabb betegek)
A kombinált II/III. fázisú, gyermekek körében végzett vizsgálat részeként mind a23fiú beteg nem vérző fázisban részt vett a RIXUBIS kezdeti farmakokinetikai értékelésén. Az alanyokat két vérvételi sorozat egyikébe randomizálták, hogy csökkentsék az egyes betegeknél a gyakori vérvétel okozta terhet. A teljes elemzési elrendezésben (n=23) a RIXUBIS átlagos (± szórás) és medián dózisa75,50±3,016és75,25NE/kg volt,70,0–83,6NE/kg közti tartománnyal. A farmakokinetikai paramétereket a IX. faktor aktivitásának mért eredményeiből számították ki az infúzió után legfeljebb72órán belül vett vérmintákból.
Az összes beteg (teljes elemzési elrendezés) farmakokinetikai paramétereit az alábbi táblázatban mutatjuk be.
Paraméter <6éves 6-<12éves Összes
(N=11) (N=12) (N=23)
a AUCinf(NE.óra/dl) 723,7±119,00 886,0±133,66 808,4±149,14 Átlag±szórás 717,2(488-947) 863,7(730-1138) 802,9(488-1138) Medián (tartomány) Felezési idő (óra) 27,67±2,66 23,15±1,58 25,31±3,13 Átlag±szórás 27,28(24,0-32,2) 22,65(21,8-27,4) 24,48(21,8-32,2) Medián (tartomány) Átlagos tartózkodási 30,62±3,27 25,31±1,83 27,85±3,73 idő(óra) 30,08(26,2-36,2) 24,74(23,7-30,3) 26,77(23,7-36,2) Átlag±szórás Medián (tartomány) b Vss (dl/kg) 3,22±0,52 2,21±0,32 2,7±0,67 Átlag±szórás 3,16(2,65-4,42) 2,185(1,70-2,70) 2,69(1,70-4,42) Medián (tartomány) Clearance (dl/(kg.óra)) 0,1058±0,01650 0,0874±0,01213 0,0962±0,01689 Átlag±szórás 0,1050(0,081-0,144) 0,0863(0,069-0,108) 0,0935(0,069-0,144) Medián (tartomány) a A plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület0időtől végtelenig. b Megoszlási térfogat egyensúlyi szintnél
Az infúzió után30perccel inkrementális normalizálódás meghatározására került sor akombinált II/III. fázisú vizsgálat minden betegénél az első farmakokinetikai értékelésnél (1.expozíciós nap) és az5.,13.és26.heti viziteken, valamint a vizsgálat befejezésekor vagy idő előtti megszakításakor, haaz nem esett egybe a26.heti vizittel. Az adatok azt mutatják, hogy az inkrementális normalizálódás idővel kiegyensúlyozott volt az összes gyermek életkori csoportban. Lásd az alábbi táblázatokat.
A RIXUBIS által kiváltott inkrementális normalizálódás az infúzió után30perccel, az összes gyermek életkori csoportban:
Inkrementális PK (1.expoz. 5.hét 13.hét 26.hét
normalizálódás az nap) Összes Összes Összes
infúzió Összes (N=23) (N=21) (N=21)
után30perccel (N=22)
a (NE/dl: NE/kg) 0,67±0,16 0,68±0,12 0,71±0,13 0,72±0,15 Átlag±szórás 0,69(0,31–1,00) 0,66(0,48–0,92) 0,66(0,51-1,00) 0,734(0,51-1,01) Medián (tartomány) a Kiszámítása: (C30perc-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal, ahol C30percaz infúzió után30perccel mért IX. faktor.
A RIXUBIS által kiváltott inkrementális normalizálódás az infúzió után30perccel, <6éves gyermekbetegek:
Inkrementális PK (1.expoz. 5.hét 13.hét 26.hét
normalizálódás az nap) Összes Összes Összes
infúzió Összes (N=11) (N=10) (N=10)
után30perccel (N=10)
a (NE/dl: NE/kg) 0,59±0,13 0,63±0,10 0,68±0,12 0,65±0,13 Átlag±szórás 0,59(0,31-0,75) 0,6(0,49-0,80) 0,66(0,51-0,84) 0,61(0,51-0,84) Medián (tartomány) a Kiszámítása: (C30perc-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal,ahol C30percaz infúzió után30perccel mért IX. faktor.
A RIXUBIS által kiváltott inkrementális normalizálódás az infúzió után30perccel,6–<12éves gyermekbetegek:
Inkrementális PK (1.expoz. 5.hét 13.hét 26.hét
normalizálódás az nap) Összes Összes Összes
infúzió Összes (N=12) (N=11) (N=11)
után30perccel (N=12)
a (NE/dl: NE/kg) 0,73±0,16 0,73±0,13 0,73±0,14 0,8±0,14 Átlag±szórás 0,71(0,51-1,00) 0,70(0,48-0,92) 0,70(0,54–1,00) 0,78(0,56-1,01) Medián (tartomány) a Kiszámítása: (C30perc-kiindulási IX. faktor) osztva a NE/kg-ban megadott dózissal, ahol C30percaz infúzió után30perccel mért IX. faktor.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nyúlon alkalmazott stasis modellben (Wessler-teszt) a RIXUBIS750NE/kg dózisban nem volt thrombogén. A RIXUBIS nem okozott semmilyen klinikai, légúti vagy kardiovaszkuláris mellékhatást450NE/kg-ig cynomolgus majmoknál. Nem végeztek karcinogenitási, illetve a termékenység károsodásával vagy a magzati fejlődéssel kapcsolatos vizsgálatokat. A RIXUBIS jól tolerálható volt egereknél, patkányoknál és cynomolgus majmoknál végzett egyszeri dózis-és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban7500NE/kg (egyszeri dózis) és750NE/kg (ismételt alkalmazás) dózisig.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por Szacharóz Mannit Nátrium-klorid Kalcium-klorid L-hisztidin Poliszorbát80
Oldószer Injekcióhoz való sterilizált víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
A termékhez csak műanyag, luer-záras fecskendők használhatók. Helytelen adagolás fordulhat elő ahumán IX. véralvadási faktor egyes infúziós eszközök belső felületére való adszorpciója következtében.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év. Kimutatták, hogy feloldás után (használat közben) a termék3órán át megőrzi kémiai és fizikai stabilitását30°C-nál nem magasabb hőmérsékleten. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni, kivéve akkor, ha a feloldási módszer kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát.
Ha nem használják fel azonnal, a feloldás utáni (használat közbeni) tárolási idő és körülmények afelhasználó felelősségét képezik. Hűtőszekrényben nem tárolható!
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30C-on tárolandó. Nem fagyasztható.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszköz(ök) a használathoz
Egy csomag tartalma: egy port tartalmazó injekciós üveg (I. típusú üveg) butilgumi dugóval és lepattintható zárral ellátva, egy injekciós üveg5ml oldószerrel (I. típusú üveg) klórbutil vagy brómbutil gumidugóval és lepattintható zárral ellátva, valamint egy tű nélküli feloldó eszköz (BAXJECT II). 1csomagot tartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A RIXUBIS, a pornak a mellékelt oldószerben való feloldása után, intravénásan adandó be.
- A feloldáshoz csak a csomagbanmellékelt oldószert és feloldó eszközt (BAXJECT II)
használja.
- A beadáshoz luer-záras fecskendő szükséges.
- Ne használja a BAXJECT II eszközt, ha annak steril védelmi rendszere vagy csomagolása
sérült, illetve ha károsodás bármilyen jele látható rajta.
Feloldás Használjon aszeptikus technikát
1. Ha a termék hűtőszekrényben van, vegye ki a RIXUBIS port és az oldószert tartalmazó injekciós üveget is a hűtőszekrényből, és hagyja szobahőmérsékletűre (15–30°C közé) melegedni.
| 2. | Szappanos meleg vízzel alaposanmosson kezet. |
| 3. | Vegye le a port és az oldószert tartalmazó injekciós üveg kupakját. |
| 4. | Tisztítsa meg a dugókat alkoholos vattapálcával. Helyezze az injekciós üvegeket vízszintes, |
tiszta felületre. 5. Bontsa fel a BaxJectII eszköz csomagolását. Úgy húzzafel a papírfedelet, hogy ne nyúljon acsomagolás belsejébe (a.ábra). Ne vegye ki az eszközt a csomagból. 6. Fordítsa meg a csomagot, és szúrja be az átlátszó műanyag tüskét az oldószeres üveg dugójába. Pereménél fogva húzza le a csomagolást a BaxJectII eszközről (b.ábra). Ne vegye le aBAXJECT II eszköz kék kupakját. 7. Fordítsa meg az összeillesztett BaxJect II eszközt és oldószeres üveget úgy, hogy az oldószeres üveg kerüljön felülre. Szúrja be a fehér műanyag tüskét a RIXUBIS üveg dugójába. A kialakult vákuum miatt az oldószer átfolyik a RIXUBIS injekciós üvegbe (c.ábra). 8. Finoman mozgassa az injekciós üveget körbe-körbe, míg az összes por fel nem oldódik. A por gyorsan –2percen belül –feloldódik. Győződjön meg arról, hogy a RIXUBIS tökéletesen feloldódott, különben a készülék szűrője nem engedi át az összes feloldott oldatot. Alkalmazás előtt szemrevételezéssel vizsgálja meg a feloldott gyógyszert, hogy az nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nincs-e elszíneződve. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak kell lennie. Ne használja az oldatot, ha az zavaros vagy üledékes.
a. ábra b. ábra c. ábra
A feloldott készítmény hűtőszekrényben nem tárolható. Azonnal fel kell használni.
Alkalmazás Használjon aszeptikus technikát
1. Vegye le a BAXJECT II kék kupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe.Csatlakoztassa afecskendőt a BAXJECTII eszközhöz (d.ábra). 2. Fordítsa meg az eszközt az injekciós üveggel úgy, hogy a feloldott oldatot tartalmazó injekciós üveg legyen felül. Lassan húzza ki a dugattyút, így felszívja a feloldott oldatot a fecskendőbe (e. ábra). 3. Válassza le a fecskendőt. 4. Csatlakoztasson szárnyas tűt a fecskendőhöz. Adja be a készítményt intravénásan. Az oldatot lassan kell beadni, a beteg komfortszintje alapján meghatározott sebességgel, amely nem lépheti át a percenkénti10ml-t.
d. ábra e. ábra
Amikor csak lehetséges, jegyezze fel (pl. a naplójába) a termék nevét és a gyártási számát minden alkalommal, amikor RIXUBIS-t használ, hogy a felhasznált termékek és azok gyártási számai nyomon követhetők legyenek.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221Bécs Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/14/970/001 EU/1/14/970/002 EU/1/14/970/003 EU/1/14/970/004 EU/1/14/970/005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2014. december19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. november 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.