1. A GYÓGYSZER NEVE
Rizmoic 200 mikrogramm filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
200 mikrogramm naldemedin tablettánként (tozilát formájában) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Kerek, körülbelül 6,5 mm átmérőjű, sárga tabletta, egyik oldalán mélynyomású „222” felirattal és Shionogi logóval, másik oldalán „0.2” felirattal ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Rizmoic opioid-indukált székrekedés kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiket korábban hashajtóval kezeltek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A naldemedin ajánlott adagja naponta 200 mikrogramm (egy tabletta). A Rizmoic alkalmazható hashajtóval (hashajtókkal) együtt vagy anélkül. Bármely napszakban bevehető, de minden nap ugyanabban az időpontban ajánlott bevenni. A fájdalomcsillapító adagolási rendjén a Rizmoic alkalmazásának megkezdése előtt nem szükséges változtatni. Az opioid fájdalomcsillapító gyógyszerrel végzett kezelés leállításakor a Rizmoic alkalmazását feltétlenül abba kell hagyni. Különleges populációk Idősek 65 évesnél idősebb betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Mivel 75 éves és idősebb betegeknél kevés a terápiás tapasztalat, a naldemedin-terápia megkezdése ebben a korcsoportban fokozott óvatosságot igényel. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Mivel kevés a terápiás tapasztalat, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket a naldemedin-terápia megkezdésekor klinikailag monitorozni kell. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők A naldemedin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazás. A Rizmoic-ot naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül kell bevenni (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A készítmény a gastrointestinalis perforatio lehetősége miatt nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknél ismerten vagy feltételezhetően gastrointestinalis obstructio áll fenn, vagy akiknél az obstructio ismételt előfordulásának kockázata fokozott (lásd 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Gastrointestinalis perforatio A forgalomba hozatal után gastrointestinalis perforatio eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont) – halálos kimenetelű eseteket is ideértve –, amikor a naldemedint olyan betegeknél alkalmazták, akiknél fokozott volt a gastrointestinalis (GI) perforatio kockázata (pl. diverticulosis és a gastrointestinalis tractus rosszindulatú betegségei vagy peritonealis metastasisok fennállása). A naldemedint a GI perforatio lehetősége miatt tilos alkalmazni ismert vagy gyanított GI obstructióban szenvedő, illetve a recidiváló obstructio fokozott kockázatának kitett betegeknél (lásd 4.3 pont). Körültekintően kell eljárni a naldemedin olyan betegségekben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor, amelyek a gastrointetinalis tractus falának károsodását eredményezhetik (pl. pepticus fekélybetegség, Ogilvie-szindróma, a gastrointestinalis tractus rosszindulatú betegsége, Crohn-betegség). Az összesített előny-kockázat profilt figyelembe kell venni minden beteg esetében. A súlyos, tartósan fennálló vagy súlyosbodó hasi fájdalom esetleges kialakulását monitorozni kell a betegeknél. Amennyiben obstructio vagy perforatio feltételezhető, a naldemedin-kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont). Gastrointestinalis mellékhatások A Rizmoic alkalmazása kapcsán hasi mellékhatásokat (például hasi fájdalom, hányás és hasmenés) jelentettek. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a nagyfokú, hosszan tartó vagy súlyosbodó tünetekről számoljanak be kezelőorvosuknak. Erős hasmenés vagy hasi fájdalom esetén a dehidráció esetleges kialakulását monitorozni kell a betegeknél, és szükség szerint folyadékpótlással és megfelelő gyógyszerekkel kezelni kell (lásd 4.8 pont). Opioid megvonási szindróma Az opioid megvonási szindróma a következő panaszok vagy tünetek közül legalább háromnak az együttes fennállását jelenti: dysphoriás hangulat, hányinger vagy hányás, izomfájdalmak, könnyezés vagy orrfolyás, pupillatágulat vagy piloerectio, illetve verejtékezés, hasmenés, ásítozás, láz vagy insomnia. Az opioid megvonási szindróma általában az opioid-antagonista alkalmazását követő néhány percen belül vagy több nap alatt alakul ki. Az opioid megvonási tünetek óvatosságot igényelnek. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben opioid megvonási tüneteik jelentkeznek, hagyják abba a naldemedin alkalmazását, és forduljanak kezelőorvosukhoz. A naldemedin klinikai programban lehetséges opioid megvonási szindróma eseteit jelentették (lásd 4.8 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél sérült a vér-agy gát (például primer rosszindulatú agytumorok, központi idegrendszeri metastasisok vagy egyéb gyulladásos betegségek, aktív sclerosis multiplex vagy előrehaladott Alzheimer-betegség következtében), fokozott lehet az opioid megvonás vagy a csökkent fájdalomcsillapító hatás kockázata. Ezeknél a betegeknél figyelembe kell venni a naldemedin összesített előny-kockázat profilját, és az opioid megvonás tüneteinek szoros monitorozása szükséges. Cardiovascularis betegségekben szenvedő betegek A naldemedint nem vizsgálták klinikai vizsgálati program keretében olyan betegeknél, akik friss myocardialis infarctuson, stroke-on vagy tranziens ischaemiás attackon estek át a szűrést megelőző 3 hónapban. Ezeket a betegeket a Rizmoic szedésekor klinikailag monitorozni kell. A naldemedinnel egészséges önkénteseknél végzett QTc-vizsgálat nem jelezte a QT-intervallum megnyúlását. A naldemedin klinikai vizsgálati programjából nem zárták ki azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis betegségek kockázati tényezői álltak fenn, a leggyakrabban jelentett kockázati 2 tényezők a 30 kg/m -t elérő vagy meghaladó testtömegindex (body mass index, BMI) és a kórelőzményben szereplő hypertonia és/vagy dyslipidaemia voltak. Súlyos vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott tapasztalatok miatt ezeket a betegeket klinikai megfigyelés alatt kell tartani a naldemedin-kezelés megkezdésekor (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodás A naldemedint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a naldemedin alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Opioid fájdalomcsillapító gyógyszerek Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a napi 400 mg-nál nagyobb dózisú morfiumnak megfelelő opioid fájdalomcsillapító gyógyszer(ek)kel kezelt betegeknél. Részleges opioid µ-agonisták (pl. buprenorfin) által kiváltott obstipatio miatt kezelt betegeknél nincs tapasztalat. Az ilyen betegek kezelésekor elővigyázatossággal kell eljárni. Egyidejű alkalmazás erős CYP3A-inhibitorokkal és - induktorokkal A naldemedin egyidejű alkalmazása erős CYP3A-inhibitorokkal (például grépfrútlé, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, indinavir, szakvinavir, telitromicin és klaritromicin) a naldemedin-expozíció fokozódásához vezethet, és növelheti a mellékhatások kockázatát. Az erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás kerülendő. A naldemedin erős CYP3A-induktorokkal (például lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) történő egyidejű alkalmazása a naldemedin-expozíció csökkenéséhez vezet, és csökkentheti a naldemedin hatásosságát. Az erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). A naldemedin közepesen erős CYP3A-induktorokkal (például efavirenz) történő egyidejű alkalmazását nem igazolták, ezért alkalmazásuk óvatosságot igényel (lásd 4.5 pont). Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatásai a naldemedinre A naldemedint elsősorban a CYP3A, kis mértékben pedig az UGT1A3 metabolizálja, valamint szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp) (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatások CYP3A-inhibitorokkal Az itrakonazol nevű erős CYP3A-inhibitor 2,9-szeresére növelte a naldemedin-expozíciót, ami a mellékhatások fokozott kockázatát eredményezheti. Erős CYP3A-inhibitorokkal – például grépfrútlével, itrakonazollal, ketokonazollal, ritonavirral, indinavirral, szakvinavirral, telitromicinnel és klaritromicinnel – történő egyidejű alkalmazás kerülendő. Amennyiben az erős CYP3A-inhibitorokkal végzett kezelés elkerülhetetlen, a mellékhatások előfordulását monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Közepesen erős CYP3A-inhibitorok, például flukonazol egyidejű alkalmazása növelheti a naldemedin plazmakoncentrációját. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazás esetén a mellékhatások előfordulását monitorozni kell. Enyhe CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása esetén interakció kockázata nem áll fenn. Kölcsönhatás erős és közepesen erős CYP3A-induktorokkal Az erős CYP3A-induktor rifampicin jelentősen, 83%-kal csökkentette a naldemedin-expozíciót. Erős CYP3A-induktorok, például lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin egyidejű alkalmazása nem javasolt. A naldemedin közepesen erős induktorokkal (például efavirenz) történő egyidejű alkalmazását nem igazolták, ezért a betegeket monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás erős P-gp-inhibitorokkal P-gp-inhibitorok, például ciklosporin egyidejű alkalmazása növelheti a naldemedin plazmakoncentrációját. Amennyiben a naldemedint erős P-gp-inhibitorokkal együtt alkalmazzák, a mellékhatások előfordulását monitorozni kell.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A naldemedin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A naldemedin terhesség alatti alkalmazása a magzati vér-agy gát éretlensége miatt opioid megvonási tüneteket válthat ki a magzatban. A naldemedin alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a naldemedinnel történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a naldemedin / a naldemedin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Patkányok vizsgálatából származó rendelkezésre álló adatok azt igazolták, hogy a naldemedin kiválasztódik az állat tejébe (lásd 5.3 pont). Terápiás dózisokban alkalmazva a legtöbb opioid (pl. morfin, meperidin, metadon) minimális mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. Fennáll az elméleti lehetősége annak, hogy a naldemedin opioid megvonási tüneteket válthat ki az opioid-receptor-antagonistát szedő anyák szoptatott újszülöttjeinél. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A naldemedin alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység
A naldemedin termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre humán adat. A naldemedinről igazolták, hogy hím és nőstény patkányoknál nem fejt ki klinikailag jelentős káros hatásokat a fertilitásra vagy a reproduktív mutatókra (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A naldemedin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hasi fájdalom (7,8%), hasmenés (5,9%), hányinger (3,6%) és hányás (1,1%). Ezeknek a gastrointestinalis mellékhatásoknak a többsége enyhe-közepes erősségű volt, és a naldemedin-kezelés leállítása nélkül rendeződött. Krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegeknél hasi fájdalom és hányinger egy-egy súlyos esetét jelentették.
Az opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (24,5%) és a hasi fájdalom (3,9%) voltak. Ezeknek a gastrointestinalis mellékhatásoknak a többsége enyhe-közepes erősségű volt, és kezelés mellett rendeződött. Opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegeknél hasmenés két súlyos esetét jelentették.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A táblázatok MedDRA szervrendszeri osztályok szerint mutatják be a krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben szenvedő, illetve opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegeknél a 200 mikrogrammos naldemedin tabletta alkalmazása mellett klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokat. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következők szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1.táblázat: Krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben
szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatások szervrendszeri osztályok és
gyakoriságok szerint bemutatva
Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
a Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hasmenés Gastrointestinalis b betegségek és Hasi fájdalom perforatio tünetek Hányinger Hányás
| Általános | Opioid |
| tünetek, az | megvonási |
| alkalmazás | szindróma |
helyén fellépő reakciók
a A naldemedinnel végzett klinikai vizsgálatok során egy esetben súlyos túlérzékenységi reakciót jelentettek. A beteg a vizsgálati részvétel abbahagyását követően felépült b MedDRA szerinti preferált kifejezések: hasi fájdalom, felhasi fájdalom, alhasi fájdalom és hasi diszkomfort
2. táblázat: Opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegeknél
tapasztalt mellékhatások szervrendszeri osztályok és gyakoriságok szerint bemutatva
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
a Emésztőrendszeri Hasmenés Hasi fájdalom Gastrointestinalis betegségek és perforatio tünetek
| Általános | Opioid |
| tünetek, az | megvonási |
| alkalmazás | szindróma |
helyén fellépő reakciók a MedDRA szerinti preferált kifejezések: hasi fájdalom, felhasi fájdalom, alhasi fájdalom és hasi diszkomfort Kiválasztott mellékhatások ismertetése Opioid megvonási szindróma Lehetséges opioid megvonási szindróma – amely a meghatározás szerint legalább három, potenciálisan opioid megvonással összefüggő mellékhatást jelent, amelyek azonos napon léptek fel, és nem kizárólagosan gastrointestinalis jellegűek voltak – a krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegeknél a naldemedinnel kezeltek 0,8%-ánál (9/1163), ezzel szemben – a fenntartó opioid-kezelésre való tekintet nélkül – a placebóval kezeltek 0,2%-ánál (2/1165), az opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegeknél pedig a 200 mikrogramm naldemedinnel kezeltek 0,6%-ánál (1/155), míg a placebóval kezeltek 0%-ánál (0/152) fordult elő. A tünetek többek között a következők voltak: hyperhidrosis, hidegrázás, fokozott könnyezés, hőhullámok/kipirulás, láz, tüsszögés, fázás, hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás, ízületi fájdalom, myalgia és tachycardia (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegek, illetve az opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: hasi fájdalom, hasmenés, hányinger és hányás. Ezeknek a gastrointestinalis mellékhatásoknak a többsége enyhe-közepes erősségű volt, és kezelés mellett rendeződött. A kezelésből eredő gastrointestinalis jellegű nemkívánatos események miatti kezelés-megszakítási arány a krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegeknél 3,2% volt a 200 mikrogramm naldemedin-kezelés, és 1% placebo alkalmazása mellett, az opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegeknél pedig 4,5% a 200 mikrogramm naldemedin-kezelés, és 0% placebo alkalmazása mellett. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egészséges önkéntesek
Klinikai vizsgálatokban naldemedin legfeljebb 100 mg-os, egyszeri dózisát és napi 30 mg-ig terjedő ismételt dózisait adták be egészséges önkénteseknek 10 napon át. A gastrointestinalis jellegű mellékhatások előfordulásának dózisfüggő fokozódását, köztük hasi fájdalmat, hasmenést és hányingert figyeltek meg. Ezek enyhék vagy közepes erősségűek voltak, és elmúltak. OIC-ben szenvedő betegek Klinikai vizsgálatokban naldemedin egyszeri dózisát (0,01-3 mg) és napi 0,4 mg-ig terjedő ismételt dózisait adták be opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegeknek. Egy betegnél, aki 1 mg naldemedint vett be egyszeri dózisban, hányingerrel és hasi görcsökkel járó súlyos opioid-megvonási szindróma lépett fel. A beteg a hányinger csillapítására ezomeprazolt és ondanszetront, a hasi görcsök csillapítására pedig midazolám-hidrokloridot kapott. A tünetek elmúltak. Klinikai vizsgálatokban azoknál az opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegeknél, akiknél napi 0,4 mg-os adagot (az ajánlott adag kétszeresét) alkalmaztak 4 héten át, fokozott volt a gastrointestinalis jellegű gyógyszermellékhatások, köztük a hasmenés és a hasi fájdalom előfordulási gyakorisága, amelyek gyakran az első adag beadását követő 1-2 napon belül jelentkeztek. Kezelés A naldemedinnek nincs specifikus antidotuma. A naldemedin hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Túladagolás esetén az opioid megvonási szindróma okozta esetleges panaszok és tünetek előfordulását szorosan monitorozni kell a betegeknél (lásd 4.4 pont), és megfelelő szupportív ellátásban kell őket részesíteni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Székrekedés elleni szerek, perifériás opioid-receptor antagonisták, ATC kód: A06AH05. Hatásmechanizmus A naldemedin az opioidok kötődését antagonizálja a mü-, delta- és kappa-opioid-receptorokon. A naldemedin perifériásan ható mü-opioid receptor antagonistaként viselkedik a szövetekben, például a gastrointestinalis tractusban, ezáltal csökkentve az opioidok székrekedést előidéző hatását anélkül, hogy felfüggesztené a központi idegrendszer-mediált opioid hatásokat. A naldemedin a naltrexon származéka, amelyhez a molekulatömeget és a poláris felszín területét növelő oldalláncot kapcsoltak, csökkentve ezáltal a vér-agy gáton való átjutási képességét, így a naldemedin központi idegrendszerbe történő penetrációja az ajánlott adagban alkalmazva várhatóan elhanyagolható. Ezenkívül, a naldemedin szubsztrátja a P-glikoprotein (P-gp) efflux transzporternek, amely szintén szerepet játszhat a naldemedin központi idegrendszerbe történő penetrációjának csökkentésében. Ennek alapján a naldemedin várhatóan anélkül fejti ki az opioidok okozta székrekedést gátló hatását, hogy felfüggesztené azok központi idegrendszer-mediált fájdalomcsillapító hatását. Klinikai hatásosság és biztonságosság A naldemedin hatásosságát és biztonságosságát krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegeknél, valamint opioid-indukált székrekedésben szenvedő, daganatos betegeknél igazolták. Krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok A naldemedin biztonságosságát és hatásosságát két egyforma, 12 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (V9231 és V9232 vizsgálat) értékelték, amelyekben a naldemedint
hashajtók nélkül alkalmazták, valamint egy harmadik, hosszú távú, 52 hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (V9235 vizsgálat), amelyben a naldemedint krónikus, nem daganatos fájdalomban és opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegeknél, stabil adagolásban adott hashajtókkal vagy azok nélkül alkalmazták.
A vizsgálati részvételre azokat a betegeket tekintették alkalmasnak, akik legalább 30 mg morfinnal ekvivalens, stabil napi adagban kaptak opioidot a bevonásukat megelőző legalább 4 héten át, és elmondásuk alapján opioid-indukált székrekedésben szenvedtek.
A V9231 és V9232 vizsgálatban egy 2 hetes bevezető szakaszban igazolták az opioid-indukált székrekedés fennállását, amely a meghatározás szerint 14 egymást követő nap alatt összesen legfeljebb 4 spontán székletürítést és egy adott héten 3-nál kevesebb spontán székletürítést jelentett, amelyeknek legalább 25%-a következők közül egy vagy több állapottal járt együtt: (1) erőlködés, (2) kemény vagy bogyós széklet; (3) a végbél nem teljes kiürülésének érzése; és (4) anorectalis obstructio/elzáródás érzése. A V9235 vizsgálatban egy 2 hetes bevezető szakaszban igazolták az opioid-indukált székrekedés fennállását, amely a meghatározás szerint 14, egymást követő nap alatt összesen legfeljebb 4 spontán székletürítést és egy adott hét alatt 3-nál kevesebb spontán székletürítést jelentett.
Spontán székletürítésnek meghatározás szerint a mentő hashajtó gyógyszer elmúlt 24 órában történt bevétele nélküli székletürítést tekintették.
A V9231 és V9232 vizsgálatba bevont betegek vagy eleve nem alkalmazhattak hashajtókat, vagy vállalniuk kellett, hogy a szűrés időpontjában abbahagyják a hashajtók alkalmazását, és a szűrési és kezelési szakaszban csak a biztosított mentő hashajtókat használják. Korábban az összes résztvevő alkalmazott hashajtókat az opioid-indukált székrekedés kezelésére. A V9235 vizsgálatban a szűréskor stabil adagolásban hashajtókat alkalmazó betegek (52,4%) a vizsgálat teljes időtartama alatt változtatás nélkül folytathatták a már alkalmazott kezelési rendet. A bevezető és a kezelési szakaszokban mindhárom vizsgálat esetében biszakodilt alkalmaztak mentő hashajtóként, amennyiben a betegnek 72 órán át nem volt széklete, valamint egy alkalommal megengedett volt a beöntés, ha a biszakodil bevételét követő 24 óra elteltével sem történt székletürítés.
Ezekbe a vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknél a gastrointestinalis tractus jelentős anatómiai eltérése volt igazolható.
A V9231 vizsgálatban összesen 547, a V9232 vizsgálatban 551, a V9235 vizsgálatban pedig 1246 beteget randomizáltak 1: arányban 200 mikrogramm naldemedin vagy placebo napi egyszeri, a V9231 és V9232 vizsgálatban 12 héten át, a V9235 vizsgálatban pedig 52 héten át történő alkalmazására.
A három, V9231, V9232 és V9235 vizsgálatban részt vevő vizsgálati alanyok átlagéletkora 53,2 év volt; 14,8%-uk volt 65 éves vagy idősebb, 62,0%-uk volt nő, és 80,2%-uk volt fehér bőrű.
A V9231 vizsgálatban a fájdalom három leggyakoribb típusa a hátfájás (62,0%); a nyakfájás (8,3%) és az osteoarthritis (5,3%) volt. A V9232 vizsgálatban a fájdalom három leggyakoribb típusa a hátfájás (53,6%); a fájdalom (10,2%) és az arthralgia (7,8%) volt. A V9235 vizsgálatban a fájdalom három leggyakoribb típusa a hátfájás (58,0%); az osteoarthritis (9,5%) és a nyakfájás (8,1%) volt.
A vizsgálatba való bevonásukat megelőzően a betegek átlagosan 5 éven át alkalmazták aktuális opioid gyógyszerüket. Azok a betegek, akik a V9231, V9232 és V9235 vizsgálatban részt vettek, opioidok széles körét alkalmazták. A vizsgálatok kezdetén az átlagos morfin-ekvivalens opioid-adag a V9231-vizsgálatban napi 132,42 mg, a V9232-vizsgálatban napi 120,93 mg, a V9235-vizsgálatban pedig napi 122,06 mg volt. A spontán székletürítések átlagos kiindulási száma a V9231-vizsgálatban 1,31, a V9232-vizsgálatban 1,17, a V9235-vizsgálatban pedig 1,60 volt.
A V9231 és V9232 vizsgálatban az elsődleges végpont a spontán székletürítés tekintetében reszponder vizsgálati alanyok aránya volt, melynek meghatározása: legalább 3 spontán székletürítés hetente, és a
vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett változás legalább 1 spontán székletürítés hetente a 12 vizsgálati hét közül legalább 9 héten, és az utolsó 4 hét közül legalább 3 héten. A V9235 vizsgálatnál az elsődleges hatásossági végpont a heti székletürítési gyakoriságban a vizsgálat kezdetéhez képest a 12., 24., 36. és 52. hétre bekövetkezett változás volt. A V9231 és V9232 vizsgálatban az elsődleges végpont esetén a naldemedin kezelési csoportban statisztikailag szignifikáns különbséget észleltek placebóhoz képest (lásd 3. táblázat). A V9231 és V9232 vizsgálatban 4 másodlagos végpont volt (lásd 3. táblázat).
3. táblázat A V9231 és V9232 vizsgálat klinikai eredményei
V9231 V9232
Naldemedin Placebo Naldemedin Placebo (N = 273) (N = 272) (N = 276) (N = 274)
A spontán székletürítés tekintetében
reszponder vizsgálati alanyok 47,6% 34,6% 52,5% 33,6%
aránya
Kezelések közötti különbség 13,0% 18,9% (95%-os CI: 4,8%, 21,3%, (95%-os CI: 10,8%, 27,0%, p = 0,0020*) p < 0,0001*)
A heti spontán székletürítések
gyakoriságában bekövetkezett
változás (legkisebb négyzetek
módszere)
A vizsgálat kezdetéhez képest a 3,42 2,12 3,56 2,16 kezelés utolsó 2 hetére**
A vizsgálat kezdetéhez képest az 3,48 1,36 3,86 1,69
- hétre**
A heti teljes spontán székletürítések
gyakoriságában bekövetkezett
változás (legkisebb négyzetek
módszere)
A vizsgálat kezdetéhez képest a 2,58 1,57 2,77 1,62 kezelés utolsó 2 hetére**
Az erőlködés nélküli heti spontán
székletürítések gyakoriságában
bekövetkezett változás (legkisebb
négyzetek módszere)
A vizsgálat kezdetéhez képest a 1,46 0,73 1,85 1,10 kezelés utolsó 2 hetére***
CI = konfidencia-intervallum *Statisztikailag szignifikáns: a Cochran-Mantel-Haenszel-próbával kapott p-értékek. ** p < 0,0001 *** A V9231-vizsgálat esetében p = 0,0003 és a V9232-vizsgálat esetében p = 0,0011 A V9235 vizsgálatban a naldemedin placebóhoz viszonyított hatásosságát másodlagos végpontként a BM-ek gyakorisága alapján értékelték, amint a 4. táblázatban látható.
4. táblázat A heti székletürítések gyakoriságában a vizsgálat kezdetéhez képest az egyes vizitekre
bekövetkezett változás (legkisebb négyzetek módszere) a kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT)
populációban a V9235 vizsgálatban
Naldemedin Placebo (N = 621) (N = 620) A BM-ek átlagos gyakorisága a 2,02 2,02 vizsgálat kezdetén A heti BM-ek gyakoriságában bekövetkezett változás
| 12. hét | 3,70 | 2,42 |
| 24. hét | 3,77 | 2,77 |
| 36. hét | 3,88 | 2,88 |
| 52. hét | 3,92 | 2,92 |
*névleges p ≤ 0,0001 A hatásosságot és biztonságosságot a hashajtókra nem megfelelően reagálóknál és a hashajtókra nem megfelelően reagálók alcsoportján kívüli alcsoportokban is értékelték. A V9231 és V9232 vizsgálatban azokat a betegeket tekintették a hashajtókra nem megfelelően reagálónak, akik az egyidejű gyógyszerek dokumentációja alapján hashajtót alkalmaztak a vizsgálatba való bevonásuk előtt, a szűrés előtti 30 napon belül abbahagyták ennek alkalmazását, és elmondásuk szerint opioid-indukált székrekedésben szenvedtek. A hashajtókra nem megfelelően reagálók alcsoportján kívüli alcsoportba tartozónak azokat a betegeket tekintették, akik nem alkalmaztak hashajtókat a szűrést megelőző 30 napon belül, vagy csak a szűréskor vagy azt követően kaptak mentő hashajtót. A hashajtókra nem megfelelően reagálók alcsoportjába és a hashajtókra nem megfelelően reagálók alcsoportján kívüli alcsoportba tartozó betegek száma 629 (naldemedin: 317 és placebo: 312), illetve 451 (naldemedin: 223 és placebo: 228) volt a V9231 és V9232 vizsgálat összevont adatai alapján. A V9231 vagy V9232 vizsgálatba való belépés előtt minden vizsgálati résztvevő szedett valamikor korábban hashajtókat az opioid-indukált székrekedés kezelésére. A hashajtókra nem megfelelően reagálók alcsoportjában a reszponderek nagyobb arányát figyelték meg naldemedin-kezelés mellett (46,4%), a placebóhoz képest (30,2%), és a csoportok közötti különbség (16,2%) statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,0001). A hashajtókra nem megfelelően reagálók alcsoportjának eredményeivel összhangban, a hashajtókra nem megfelelően reagálók alcsoportján kívüli alcsoportban a reszponderek nagyobb arányát figyelték meg naldemedin-kezelés mellett (54,3%), a placebóhoz képest (38,9%), és a csoportok közötti különbség (15,6%) statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,0009). A V9235-vizsgálat esetében a másodlagos végpontként értékelt hosszú távú hatásossági adatok – meghatározás szerint a székletürítések gyakoriságában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező változás – azt mutatták, hogy a naldemedin-csoportba tartozó vizsgálati alanyoknál a székletürítések gyakorisága a placebo-csoportba tartozó vizsgálati alanyokhoz képest a hashajtókra nem megfelelően reagálók alcsoportjában (3,10 vs 1,90, p = 0,0210) és a hashajtókra nem megfelelően reagálók alcsoportján kívüli alcsoportban (4,26 vs 3,39, p = 0,1349) egyaránt javult. Daganatos betegségben és opioid-indukált székrekedésben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok A naldemedin biztonságosságát és hatásosságát opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegeknél is értékelték két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (V9222 és V9236 vizsgálat). A vizsgálati alanyokkal szemben támasztott feltétel volt, hogy a szűrést megelőző legalább 14 napon át opioid-kezelésben kellett részesülniük, amelyet stabil adagban kellett kapniuk. A vizsgálat részét képezte egy 2 hetes szűrési szakasz, egy 2 hetes kezelési szakasz és egy 4 hetes követési szakasz.
Azoknak a betegeknek, akik a szűrési vizit időpontjában hashajtó terápiában részesültek, a kezelési szakasz végéig stabil adagban kellett folytatniuk az adott kezelést. A betegek szükség szerint kaphattak mentő hashajtó gyógyszer(eke)t, függetlenül attól, hogy a vizsgálat kezdetén részesültek-e a stabil adagolásban alkalmazott hashajtó terápiában (a kezelési szakasz kezdetét megelőző 24 órát leszámítva). A V9222 és V9236 vizsgálatban egy 2 hetes bevezető szakaszban igazolták az opioid-indukált székrekedést, melynek meghatározása a következő volt: legfeljebb 5 spontán székletürítés a randomizációt megelőző 14 egymást követő napon, és a következő béltünetek közül legalább 1 tünet fennállása az összes BM legalább 25%-ában, függetlenül attól, hogy alkalmaztak-e mentő hashajtókat: erőlködés a székletürítéskor, a végbél nem teljes kiürülésének érzése, kemény vagy kis bogyós széklet ürítése. A V9222 és V9236 vizsgálatban részt vevő vizsgálati alanyok átlagéletkora 64,3 év volt; 51,8%-uk volt 65 éves vagy idősebb, 39,4%-uk volt nő, és 97,1%-uk volt japán. A 200 mikrogramm naldemedint vagy a placebót 2 héten át alkalmazták az opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegeknél. A V9236 vizsgálat elsődleges végpontja, valamint – a multiplicitásra történő korrigálás nélkül – a V9222 vizsgálat másodlagos végpontja a spontán székletürítés tekintetében reszponder vizsgálati alanyok aránya volt a 2 hetes kezelési szakaszban. Reszpondernek azokat a betegeket tekintették, akiknél a heti spontán székletürítések gyakorisága legalább 3 volt, és a vizsgálat kezdetéhez képest a heti spontán székletürítések száma legalább 1-gyel nőtt a 2 hetes kezelési szakaszban.
5. táblázat A spontán székletürítések tekintetében reszponder vizsgálati alanyok aránya az
opioid-indukált székrekedésben szenvedő daganatos betegek körében a 2 hetes kezelési szakasz
alatt (V9222 és V9236 vizsgálat)
V9222 V9236 Kezelések Kezelések Naldemedin Placebo közötti Naldemedin Placebo közötti (N = 58) (N = 56) különbség (N = 97) (N = 96) különbség [95%-os Cl] [95%-os Cl] Reagáló 40,1% 36,8% betegek, n 45 (77,6%) 21 (37,5%) [23,5%, 69 (71,1%) 33 (34,4%) [23,7%, (%) 56,7%] 49,9%] p-érték* < 0,0001 < 0,0001
*Statisztikailag szignifikáns: khí-négyzet-próbával kapott p-értékek. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rizmoic vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az opioid-indukált székrekedés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Éhgyomri állapotban történő felszívódás esetén a naldemedin körülbelül 0,75 óra elteltével éri el a csúcskoncentrációját a plazmában. A naldemedin abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A naldemedin becsült abszolút biohasznosulása a 20-56%-os tartományba esik. Az étkezés klinikailag jelentős hatást nem fejt ki. A plazma csúcskoncentrációja 35%-kal csökkent, a plazma csúcskoncentrációjának eléréséig eltelt idő pedig az éhgyomri állapotban mért 0,75 óráról 2,5 órára növekedett étkezést követő alkalmazás esetében, ugyanakkor nem figyeltek meg a táplálékfelvétel hatására a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területben kialakuló, jelentős
különbséget. Ezeknek az adatoknak az alapján a naldemedin étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A naldemedin erősen kötődik szérumfehérjékhez, főleg humán szérumalbuminhoz és kisebb mértékben α1-savas glikoproteinhez és γ-globulinhoz, embernél az átlagos fehérjekötődési arány 93,2%. A látszólagos eloszlási térfogat körülbelül 155 liter.
Biotranszformáció
A naldemedint elsősorban a CYP3A metabolizálja nor-naldemedinné, valamint kis mértékben az UGT1A3 naldemedin 3-G-vé.
A [14C]-jelölt naldemedin orális beadását követően a nor-naldemedin volt az elsődleges metabolit a plazmában, melynek naldemedinhez viszonyított relatív expozíciója körülbelül 9-13% volt. A naldemedin 3-G minor metabolit volt a plazmában, 3% alatti naldemedinhez viszonyított relatív expozícióval.
A naldemedin a gastrointestinalis tractusban hasításon esik át, melynek következtében benzamidin és naldemedin-karboxilsav keletkezik.
Klinikailag releváns koncentrációk alkalmazásával végzett in vitro vizsgálatokban a naldemedin nem gátolta a főbb CYP-enzimeket (köztük a CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1-, CYP3A-, illetve CYP4A11-izoenzimet sem), valamint nem inhibitora az OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1-, OCT2-, BCRP-, P-gp-, MATE1-, MATE2-K-, illetve BSEP-transzporternek. A naldemedin nem idézte elő a CYP1A2-, CYP2B6- vagy CYP3A4-izoenzimek jelentős indukálását. Ezért nem várható, hogy a naldemedin-kezelés módosítaná azoknak az együtt adott gyógyszereknek a farmakokinetikáját, amelyek szubsztrátjai ezeknek az enzimeknek és transzportereknek.
Elimináció
A naldemedin látszólagos terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 11 óra, látszólagos teljes clearance-e (CL/F) pedig 8,4 l/h. Izotóppal jelölt naldemedin oralis alkalmazását követően a dózis 14 57,3%-a választódott ki a vizelettel és 34,8%-a a széklettel az [oxadiazol- C]-naldemedin esetén, míg 14 a dózis 20,4%-a választódott ki a vizelettel és 64,3%-a a széklettel a [karbonil- C]-naldemedin formájában. A naldemedin-dózisnak körülbelül 20%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel.
Linearitás/nem-linearitás
A plazma csúcskoncentrációja és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a 0,1-100 mg-os dózistartományban csaknem dózisarányosan növekedett. A plazma csúcskoncentrációja és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület esetében napi egyszeri adagok 10 napon át, éhgyomorra történt ismételt adagolását követően enyhe (1-1,3-szeres) akkumulációt figyeltek meg.
Farmakokinetika alpopulációkban
Életkor, nem, testtömeg és rassz Egy, a naldemedinnel végzett klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki az életkor, a nem, a testtömeg vagy a rassz naldemedin farmakokinetikájára gyakorolt, klinikailag számottevő hatását.
A gyermekgyógyászati populációban a naldemedin farmakokinetikáját nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás A naldemedin farmakokinetikáját 200 mikrogrammos, egyszeri naldemedin-dózis beadását követően vizsgálták enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban, illetve hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő vizsgálati alanyoknál, és az adatokat normál veseműködésű egészséges vizsgálati alanyokéval hasonlították össze.
A naldemedin enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban, illetve hemodialízist igénylő ESRD-ben szenvedő betegeknél, valamint a normál veseműködésű egészséges vizsgálati alanyoknál mutatott farmakokinetikája hasonló volt.
A dialízist igénylő ESRD-ben szenvedő vizsgálati alanyoknál a naldemedin plazmakoncentrációja hasonló volt, akár a hemodialízis előtt, akár utána adták be a naldemedint, ami azt jelzi, hogy a naldemedint a hemodialízis nem távolítja el a vérből.
Májkárosodás A májkárosodás által a naldemedin egyszeri, 200 mikrogrammos adagjának farmakokinetikájára gyakorolt hatást enyhe (Child-Pugh „A” stádium) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh „B” stádium) kategóriába sorolt májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál tanulmányozták, és normál májműködésű, egészséges vizsgálati alanyok adataival hasonlították össze. A naldemedin enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, valamint normál májműködésű, egészséges vizsgálati alanyoknál mutatott farmakokinetikája hasonló volt. A súlyos májkárosodás (Child-Pugh „C” stádium) által a naldemedin farmakokinetikájára kifejtett hatást nem értékelték.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, és embriofoetalis fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatban napi 10 mg/kg-os és magasabb adagok mellett a diösztrális fázis megnyúlását figyelték meg, ami napi 1 mg/kg-os adagok (embernél a 200 mikrogrammos orális dózis mellett kialakuló expozíció [AUC0-24hr] 12-szerese) mellett nem volt észlelhető. Az ösztrusz ciklusra kifejtett hatás a tervezett terápiás dózisban nem tekinthető klinikailag relevánsnak. A hímekkel és nőstényekkel végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatokban napi 1000 mg/kg-ig terjedő adagok mellett (embernél a 200 mikrogrammos orális dózis mellett kialakuló expozíció [AUC0-24hr] több mint 16 000-szerese) nem figyeltek meg káros hatásokat.
A patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban napi 1000 mg/kg-os adag mellett egy anyaállat elpusztult az elléskor, napi 30 és 1000 mg/kg-os adagok mellett pedig szoptatási nehézséget, a súlygyarapodás gátlását, valamint a táplálékfelvétel csökkenését észlelték. A napi 30 és 1000 mg/kg-os adagok mellett a születés utáni 4. napon az életképességi mutató csökkenését, napi 1000 mg/kg-os adagok mellett pedig alacsony testtömeget és a fülkagyló késleltetett kifejlődését észlelték az utódoknál. A pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatokban napi 1 mg/kg-os adagok mellett (embernél a 200 mikrogrammos orális dózis mellett kialakuló expozíció [AUC0-24hr] 12-szerese) nem észleltek káros hatást.
14 Vemhes patkányoknál a [karbonil- C]-naldemedinből származó radioaktivitás placentán való átjutását 14 figyelték meg. A [karbonil- C]-naldemedinből származó radioaktivitás kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe.
Patkányokkal végzett juvenilis toxicitási vizsgálatokban azonos dózisszintek mellett a juvenilis állatoknál (10. posztnatális nap) a kifejlett állatokhoz képest növekedett az expozíció (2,3-7,4-szeresére). A nőstény patkányok petefészkében a vizsgált valamennyi dózis mellett újabb kórszövettani leleteket figyeltek meg (tercier tüszők/luteális ciszták) a kifejlett állatoknál már megfigyelt szabálytalan ösztruszciklusokon, emlőmirigy-hyperplasián és a hüvely epithelsejtjeinek
nyáktermelő sejtekké történő átalakulásán kívül (a legalacsonyabb vizsgált adag 6-szoros vagy magasabb expozíciós határnak felelt meg a kölykök életkorától függően). A hüvelynyílás három nappal korábbi kialakulását – ami a szexuális érettség idő előtti bekövetkezését jelzi – is megfigyelték, de csak a 200 mikrogrammos orális dózis mellett kialakuló maximális humán expozíciót jóval meghaladó, magas expozíciók mellett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
mannit kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát
Filmbevonat
hipromellóz talkum sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
7, 10 vagy 14 db filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium buborékcsomagolás. 7, 10, 28, 30, 84 vagy 100 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés. A gyógyszer 10 db tablettát tartalmazó egységadagos alumínium buborékcsomagolásban kerül forgalomba. Kiszerelés: 30 × 1 tabletta egységadagos buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Shionogi B.V. Herengracht 464, 1017CA Amszterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/18/1291/001 EU/1/18/1291/002 EU/1/18/1291/003 EU/1/18/1291/004 EU/1/18/1291/005 EU/1/18/1291/006 EU/1/18/1291/007
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. február 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. november 3.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.