Roclanda 50 mikrogramm/ml + 200 mikrogramm/ml oldatos szemcsepp alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Roclanda 50 mikrogramm/ml + 200 mikrogramm/ml oldatos szemcsepp

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 50 mikrogramm latanoprosztot és 200 mikrogramm netarszudilt (netarszudil-mezilát formában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag Az oldat 200 mikrogramm benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos szemcsepp (szemcsepp). Átlátszó, színtelen, hozzávetőlegesen 5-ös pH-jú oldat. Ozmolalitás: 280 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Roclanda az emelkedett intraocularis nyomás (intraocular pressure, IOP) csökkentésére javallott primer nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő olyan felnőtteknél, akiknél a prosztaglandinnal vagy netarszudillal végzett monoterápia nem csökkenti kellő mértékben az intraocularis nyomást.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Roclanda-kezelést szemész szakorvosnak vagy a szemészet területén képzett egészségügyi szakembernek kell megkezdenie. Adagolás Az ajánlott adag egy csepp az érintett szem(ek)be naponta egyszer, este. Napi egy cseppnél több nem cseppenthető az érintett szem(ek)be. Ha egy adag kimarad, akkor a kezelést este a következő adaggal kell folytatni. Gyermekek és serdülők A Roclanda biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szemészeti alkalmazásra.

A latanoprosztra + netarszudilra specifikus lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos adatok leírása a 4.5 pontban található. Amennyiben a latanoprosztot + netarszudilt más topikális szemészeti készítményekkel egyidejűleg kell alkalmazni, az egyes gyógyszerek alkalmazása között legalább öt percnek kell eltelnie. Mivel a netarszudil vasodilatatiós hatással bír, az egyéb szemcseppeket a latanoproszt + netarszudil előtt kell alkalmazni. A szemkenőcsöket kell utolsóként alkalmazni. A latanoproszt + netarszudil alkalmazása előtt el kell távolítani a kontaktlencséket, és az alkalmazás után 15 perccel lehet visszahelyezni őket (lásd 4.4 pont). Mint egyéb szemcseppeknél, a lehetséges szisztémás abszorpció csökkentése érdekében javasolt a mediális szemzugban a könnytömlő egy percen át tartó kompressziója (a könnypont elzárása). Ezt minden csepp becseppentését követően azonnal el kell végezni. Az oldat szennyeződésének elkerülése érdekében kerülni kell, hogy a cseppentőtartály csúcsa a szemmel, a környező területekkel, az ujjakkal vagy bármely más felülettel érintkezzen. Szennyezett oldat alkalmazása a szem súlyos károsodását és következményes látásvesztést okozhat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Irispigmentatio A latanoproszt az irisben található barna pigment mennyiségének növelésével fokozatosan megváltoztathatja a szem színét. A kezelés megkezdése előtt a beteget tájékoztatni kell a szem maradandó elszíneződésének lehetőségéről. Az egyoldali kezelés állandósult heterochromiához vezethet. A megnövekedett irispigmentatio semmilyen további klinikai következménnyel nem jár, és irispigmentatio jelentkezésekor a latanoproszt-tartalmú gyógyszerekkel végzett kezelés folytatható. Ennek ellenére a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, és ha ezt a klinikai állapot indokolja, a latanoproszt-tartalmú gyógyszerekkel végzett kezelés leállítható. Keratitis herpetica A latanoproszt-tartalmú gyógyszer(eke)t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében keratitis herpetica szerepel. Alkalmazását kerülni kell aktív herpes simplex keratitis eseteiben, és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében kimondottan prosztaglandin-analógok alkalmazásával összefüggő recurrens keratitis herpetica szerepel. Maculaoedema kockázata Latanoproszt-tartalmú gyógyszerek alkalmazása mellett maculaoedema eseteit jelentették főként aphakiás betegeknél, felszakadt hátsó lencsetokú vagy elülsőcsarnok-lencsével rendelkező pseudophakiás betegeknél, illetve olyan betegeknél, akiknél fennállnak a cystoid maculaoedema ismert rizikófaktorai (mint például a diabeteses retinopathia és a retina vénájának elzáródása). A latanoproszt-tartalmú gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni aphakiás betegeknél, felszakadt hátsó lencsetokú vagy elülsőcsarnok-lencsével rendelkező pseudophakiás betegeknél vagy olyan betegeknél, akiknél fennállnak a cystoid maculaoedema ismert rizikófaktorai. Iritis/uveitis kockázata A latanoproszt-tartalmú gyógyszerek csak kellő óvatossággal alkalmazhatók olyan betegeknél, akiknél fennállnak iritis/uveitis kialakulására hajlamosító ismert kockázati tényezők.

Asthma exacerbációja A latanoproszt alkalmazása tekintetében asthmában szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, de a forgalomba hozatalt követően néhány esetben az asthma exacerbációját és/vagy nehézlégzést jelentettek. Ezért a kombinált készítménnyel kapcsolatos elegendő tapasztalat megszerzéséig az asthmás betegek kellő körültekintéssel kezelendők. Periorbitalis bőrelszíneződés Periorbitalis bőrelszíneződést figyeltek meg a latanoproszt-tartalmú gyógyszerekkel végzett kezelés mellett; az esetek nagy részét japán betegeknél jelentették. Az eddigi tapasztalatok szerint a periorbitalis bőrelszíneződés nem maradandó, és néhány esetben a latanoproszt-kezelés folytatása mellett megszűnt. Szempillák elváltozásai A latanoproszt-tartalmú gyógyszerekkel végzett kezelés fokozatosan megváltoztathatja a szempillákat és a pehelyszőröket a kezelt szemnél és az azt körülvevő területeken. A változások közé tartoznak a megnövekedett hosszúság, vastagság, pigmentáció, a szempillák vagy pehelyszőrök számának emelkedése és a szempillák nem megfelelő irányú növekedése. A szempillák elváltozásai a kezelés leállításával visszafordíthatók. Reticularis epithelialis corneaoedema Reticularis epithelialis corneaoedemáról (RECE) számoltak be netarszudilt tartalmazó gyógyszerek alkalmazását követően, különösen olyan betegeknél, akiknél már korábban is fennállt corneaoedema vagy korábbi szemműtéten estek át. A RECE jellemzően megszűnik a netarszudilt tartalmazó gyógyszer alkalmazásának abbahagyásával. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a Roclanda alkalmazása során látáscsökkenést vagy szemfájdalmat tapasztalnak. A Roclanda hatásosságát 12 hónapnál tovább tartó alkalmazás esetén nem vizsgálták. Ismert hatású segédanyag Benzalkónium-klorid Ez a gyógyszer benzalkónium-kloridot tartalmaz. A benzalkónium-klorid a jelentések alapján szemirritációt, valamint szemszárazságra utaló tüneteket okoz, és hatással lehet a könnyfilmre és a szaruhártya felszínére is, valamint ismerten elszínezi a lágy kontaktlencsét. Szemszárazságban szenvedő betegeknél és azoknál, akiknél szaruhártya-károsodás állhat fenn, alkalmazása körültekintést igényel. Hosszan tartó alkalmazás esetén a betegek állapotát folyamatosan figyelemmel kell kísérni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro interakciós vizsgálatokban kimutatták, hogy csapadékkiválás fordulhat elő, ha tiomerzáltartalmú szemcseppeket kevernek össze a latanoproszt + netarszudil szemcseppel. Más szemcseppek alkalmazásáig legalább öt percnek el kell telnie (lásd 4.2 pont). In vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a netarszudil képes gátolni a CYP450 izoenzimeket a corneában, de lokális farmakokinetikai kölcsönhatásokra utaló klinikai bizonyítékokat eddig nem figyeltek meg. Az intraocularis nyomás paradox fokozódásáról számoltak be két prosztaglandin-analóg egyidejű szemészeti alkalmazásakor. Ezért két vagy több prosztaglandin-tartalmú készítmény, prosztaglandinanalóg vagy prosztaglandin-származék egyidejű alkalmazása nem javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A latanoproszt + netarszudil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Mivel a netarszudil szisztémás expozíciója elhanyagolható, terhesség alatt mellékhatások nem várhatók (lásd 5.2 pont). Netarszudil intravénás alkalmazásával végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében klinikailag releváns expozíció esetén (lásd 5.3 pont). A latanoprosztnak káros farmakológiai hatásai lehetnek a terhesség során és/vagy a magzatra vagy az újszülött gyermekre (lásd 5.3 pont). Emiatt a latanoproszt + netarszudil nem alkalmazható terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a netarszudil vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Ugyanakkor, bár a netarszudil szisztémás expozíciója szoptató nőknél várhatóan elhanyagolható mértékű, így az anyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre várhatóan nincs hatással, de releváns klinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont). A latanoproszt és metabolitjai kiválasztódhatnak a humán anyatejbe. A Roclanda alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől

• figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.

Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a netarszudil férfi vagy női fertilitásra gyakorolt hatásairól. Mivel a netarszudil szisztémás expozíciója elhanyagolható, ezért nem várhatók termékenységre gyakorolt hatások (lásd 5.2 pont). Állatkísérletekben nem volt kimutatható, hogy a latanoproszt hatással lenne a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Roclanda elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Amennyiben a cseppentésnél átmeneti homályos látás jelentkezik, a betegnek várnia kell, amíg a látása kitisztul, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: conjunctivalis hyperaemia (a betegek 46%-ánál), a cseppentés helyén jelentkező fájdalom (14%), cornea verticillata (12%) és szemviszketés (7%). Súlyos mellékhatásokat nem jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatásokról számoltak be a napi egyszer alkalmazott latanoproszt + netarszudil alkalmazásával kapcsolatosan, valamint az egyes összetevőkkel (latanoproszttal, illetve netarszudillal)

végzett klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni felügyelet során. A mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszerenkénti csoportosításban kerülnek bemutatásra. Az egyes szervrendszer-kategóriákban a mellékhatások előfordulási gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

2 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka Keratitis herpetica Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem Hypersensitivitas gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem Fejfájás, gyakori Akaratlan izom-összehúzódások, Szédülés, 3 Látótérdefectus 1 Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon Conjunctivalis hyperaemia , 1 gyakori Cornea verticillata , Fájdalom a cseppentés helyén, 2 Iris-hyperpigmentatio , A szempillák és a szemhéjak pehelyszőrének megváltozása (megnövekedett hosszúság, vastagság, pigmentáció, a szempillák 2 számának növekedése) Gyakori Conjunctivalis vérzés, Homályos látás, Fokozott könnytermelés, Szemhéj-erythema, Szemviszketés Szemirritáció, Csökkent látásélesség, Szemhéj-oedema, Keratitis punctata, Cornea-betegség, Conjunctivalis oedema, Allergiás conjunctivitis, Szemfájdalom, Szemszárazság, Idegentestérzés a szemben, Szemhéjszél pörkösödése, Blepharitis, Erythema a cseppentés helyén, Diszkomfortérzés a cseppentés helyén, A cornea kimutatható vitális festődése Nem Szemhéjviszketés, gyakori Conjunctiva-betegség, Cornealis homály, Szemváladékozás, Cornealis depositumok, Conjunctivitis, Szerzett dacryostenosis, Szemgyulladás, Szem-paraesthesia, Conjunctivalis folliculusok, Szemduzzanat, Meibom-mirigy-dysfunctio,

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Cornealis pigmentatio, Diplopia, Nem fertőző conjunctivitis, Rendellenes érzet a szemben, Keratitis, Fénytörési rendellenesség, Tyndall-jelenség az elülső csarnokban, Conjunctivalis irritatio, Fokozott intraocularis nyomás, Kiütés a szemhéjon, Bőrszárazság a szemhéjon, Szempillák növekedése, A könnykészülék rendellenessége, Iritis, Látáskárosodás, Cornea-dystrophia, Szárazság a cseppentés helyén, Viszketés a cseppentés helyén, Reakció a cseppentés helyén, Eszközzel kapcsolatos, szemet érintő szövődmény, fáradtság, Paraesthesia a cseppentés helyén, Maculaoedema, a cystoid 2 maculaoedemát is ideértve , 2 Uveitis Ocularishyperaemia 3 Diabeteses retinopathia , 3 Szemallergia Ocularis diszkomfort, 3 Szemhéjbetegség , 3 Ectropion , 3 Lenticularis homály , 3 Asthenopia , 3 Episcleralis hyperaemia , 3 Gyűrű látása a fényforrások körül , 3 Az elülső csarnok gyulladása , 3 vakság , Conjunctivochalasis, 3 Szemhéjak eczemája , 3 Glaucoma , 3 Irisadhesiók , 3 Iris bombans , 3 Ocularis hypertensio , 3 Irritatio a cseppentés helyén , 3 Üveges szem , 3 Oedema a cseppentés helyén , 3 Conjunctiva festődése , Látóideg cup/disc (C/D) arány 3 növekedése , 3 Madarosis Szemhéj-pigmentáció, Szembetegség, Retinalis vérzés, Photophobia 2 Ritka Corneaoedema ,

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

2 Cornealis erosio , 2 Periorbitalis oedema , 2 Trichiasis , 2 Distichiasis , 2 Iriscysta , 2 Lokalizált bőrreakció a szemhéjakon , 2 A szemhéjak bőrének sötétedése , 2 A conjunctiva pseudopemphigoidja Nagyon A szemhéjbarázda elmélyüléséhez ritka vezető periorbitalis és 2 szemhéjváltozások 3 Nem ismert Reticularis epithelialis corneaoedema 2 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Nem Angina , 2 tünetek gyakori Palpitatiók 2 Nagyon Instabil angina ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis Nem Orrvérzés, betegségek és tünetek gyakori Orrdugulás, 3 Nasalis diszkomfort , 3 Rhinalgia 2 Asthma , 2 Nehézlégzés 2 Ritka Asthma exacerbációja Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem Hányinger, gyakori Hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Gyakori Kontakt dermatitis tünetei Nem Lichenificatio, gyakori Bőrszárazság, Erythema, Bőrelváltozások, 3 Allergiás dermatitis , Petechiák, Eczema 2 Ritka Viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a Nem Állkapocsfájdalom, 2 kötőszövet betegségei és tünetei gyakori Myalgia , 2 Arthralgia , 3 Polychondritis , Izomgyengeség, Sjögren-szindróma 2 Általános tünetek, az alkalmazás helyén Nem Mellkasi fájdalom fellépő reakciók gyakori 3 Sérülés, mérgezés és a beavatkozással Nem Excoriatio kapcsolatos szövődmények gyakori 1 További információért lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása pontot 2 Latanoproszt-monoterápia mellett megfigyelt további mellékhatások 3 Netarszudil-monoterápia mellett megfigyelt további mellékhatások Kiválasztott mellékhatások leírása Conjunctivalis hyperaemia A klinikai vizsgálatokban a conjunctiva-hyperaemia volt a latanoproszt + netarszudil-kezeléssel kapcsolatosan leggyakrabban jelentett mellékhatás, amely a Rho-kináz-gátló gyógyszercsoport által kiváltott vasodilatatiós hatásnak tulajdonítható. A conjunctivalis hyperaemia jellemzően enyhe és sporadikus volt. Ugyanakkor a közepesen súlyos vagy súlyos hyperaemiában szenvedő alanyok

viszonylag kis hányada felfüggesztette a kezelést ezen mellékhatás miatt (5% a III. fázisú klinikai vizsgálatokban). Cornea verticillata A kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a betegek hozzávetőleg 13%-ánál jelentkezett cornea verticillata. A latanoproszttal + netarszudillal kezelt betegeknél napi alkalmazást követően, a 4. héten észlelték először a cornea verticillatát. Ez a reakció a betegeknél nem vezetett nyilvánvaló látásfunkciós zavarhoz. A cornea verticillata többségében megszűnt a kezelés abbahagyását követően. A cornea verticillata gyakorisága magasabb volt bizonyos alcsoportokban: gyakoribb időseknél, (≥65 éves) mint nem időseknél (18,8%, illetve 11,5%); férfiaknál, mint nőknél (18,8%, illetve 13%), valamint fehér bőrűeknél, mint egyéb rasszokba tartozóknál (21,7%, illetve 2,5%). Irispigmentatio A Roclanda latanoprosztot tartalmaz, amely egy prosztaglandin F2-alfa analóg. A latanoproszttal kapcsolatos mellékhatások többsége szemészeti. Egy 5 éves, latanoproszttal végzett gyógyszerbiztonságossági vizsgálatban a betegek 33%-ánál jelentkezett irispigmentatio (lásd 4.4 pont). A szemszín megváltozását leginkább kevert színű irisszel rendelkező, azaz a kékesbarna, szürkésbarna, sárgásbarna és zöldesbarna szemszínű betegeknél figyelték meg. A latanoproszttal végzett vizsgálatokban a változás általában a kezelés első 8 hónapjában következett be, ritkán a második vagy harmadik évben, de a negyedik év után már nem tapasztalható. Az irispigmentatio progresszivitási mutatója csökken az idővel és öt évig stabil. A fokozott pigmentatio hatását öt éven túl nem tanulmányozták. Az iris színének változása az esetek többségében enyhe és gyakran klinikailag nem figyelhető meg. Kevert színű irisszel rendelkező betegeknél az incidencia 7–85% között változott, a sárgásbarna iris esetén volt a legmagasabb. A homogén kék szemű betegeknél színváltozást nem figyeltek meg, a homogén szürke, zöld vagy barna szemű betegeknél pedig csak ritkán figyeltek meg színváltozást. A színváltozást az iris stromalis melanocytáiban a megnövekedett melanintartalom és nem a melanocyták számának a növekedése okozza. Tipikus, hogy az érintett szemekben a barna pigmentáció a pupillától kiindulva koncentrikusan kifelé terjed, de az egész iris vagy annak egy része barnábbá válhat. A kezelés abbahagyását követően a barna irispigment mennyiségének további növekedését nem figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban eddig az iris elszíneződése nem társult semmilyen tünettel vagy patológiás elváltozással. A kezelés nincs hatással az irisen már meglévő naevusokra vagy egyéb foltokra. Klinikai vizsgálatokban sem a trabecularis hálózatban, sem az elülső csarnok egyéb részén nem figyeltek meg pigmentfelhalmozódást. Más különleges betegcsoportok Idősek A cornea verticillata kivételével (lásd fent), nem figyeltek meg különbségeket a latanoproszt + netarszudil biztonságossági profiljában a 65 évesnél fiatalabb és a 65 éves vagy annál idősebb alanyok között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A latanoproszt + netarszudil topikális ocularis alkalmazását követően a netarszudil szisztémás expozíciója elhanyagolhatónak bizonyult. A szemirritáción és a conjunctiva hyperaemiáján kívül a latanoproszt-túladagolásnak nem ismert egyéb, szemet érintő mellékhatása. A latanoproszt véletlen lenyelésekor a következő információk hasznosak lehetnek: egy cseppentős tartály 125 mikrogramm latanoprosztot tartalmaz. Több mint 90%-a májon át „first pass” mechanizmus révén metabolizálódik. Egészséges önkénteseknél 3 mikrogramm/ttkg latanoproszt intravénás infúzióban adva nem váltott ki tüneteket, de 5,5-10 mikrogramm/ttkg dózisban hányingert, hasi fájdalmat, szédülést, fáradtságot, hőhullámokat és izzadást okozott. Majmoknál a latanoproszt intravénás infúziójának 500 mikrogramm/ttkg dózisig nincs jelentős hatása a cardiovascularis rendszerre. A latanoproszt intravénás beadása majmoknál átmeneti bronchoconstrictiót váltott ki. Ugyanakkor a szemen topikálisan, a latanoproszt klinikai dózisához képest hétszeres dózisban alkalmazott latanoproszt közepesen súlyos bronchialis asthmában szenvedő betegeknél nem okozott bronchoconstrictiót. A latanoproszt + netarszudil topikális túladagolása esetén a szem(eke)t csapvízzel kell kiöblíteni. A túladagolás kezelése szupportív és tüneti terápiát foglal magában.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők, ATC kód: S01EE51 Hatásmechanizmus A Roclanda két hatóanyagot tartalmaz: latanoprosztot és netarszudilt. Ez a két összetevő a csarnokvíz kiáramlásának fokozása által csökkenti az intraocularis nyomást (IOP). Bár a latanoproszt és a netarszudil egyaránt a csarnokvíz kiáramlásának fokozása révén csökkenti az intraocularis nyomást, hatásmechanizmusuk eltérő. Állatkísérletek és emberek bevonásával végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a Rho-kináz-gátló netarszudil fő hatásmechanizmusa a megnövelt trabecularis kiáramlás. Ezek a vizsgálatok arra is utalnak, hogy a netarszudil az episcleralis vénás nyomás csökkentése révén is csökkenti az IOP-t. Állatkísérletek és emberek bevonásával végzett vizsgálatok szerint a latanoproszt – egy prosztaglandin F2-alfa analóg – fő hatásmechanizmusa a megnövekedett uveoscleralis elfolyás. Ezenkívül más elfolyást növelő lehetőségről is beszámoltak humán vonatkozásban (a trabecularis elfolyás ellenállásának csökkentése). Klinikai hatásosság és biztonságosság A Roclanda-t 3 randomizált, kettős vak, multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték nyitott zugú glaucomában és ocularis hypertensióban szenvedő 1686 betegnél. A 301-es és 302-es számú vizsgálatba 36 Hgmm alatti intraocularis nyomással (IOP) rendelkező alanyokat választottak be, és összehasonlították a napi egyszer alkalmazott latanoproszt + netarszudil és a naponta egyszer egyéni adagban alkalmazott 0,02%-os netarszudil-oldat, illetve a napi egyszer alkalmazott 0,005%-os latanoproszt-oldat IOP-t csökkentő hatását. A kezelés időtartama 12 hónap volt a 301-es számú, illetve 3 hónap a 302-es számú vizsgálat esetében. A vizsgálati résztvevők medián életkora 66 év volt

(tartomány: 18-99 év). A 303-as számú vizsgálatban a latanoproszt + netarszudil szembelnyomáscsökkentő hatásosságát vizsgálták a bimatoproszt 0,03% + timolol 0,5% kombinációhoz képest. A kezelés időtartama 6 hónap volt. A 301-es és a 302-es számú vizsgálatokat úgy tervezték meg, hogy igazolja a napi egyszer, este alkalmazott latanoproszt + netarszudil szuperioritását az egyes hatóanyagokkal, a naponta egyszer alkalmazott 0,02%-os netarszudil-oldattal, illetve a naponta egyszer alkalmazott 0,005%-os latanoproszt-oldattal szemben. Az elsődleges hatásossági mutató a 9 különböző időpontban, nevezetesen a 15. napon, a 43. napon és a 90. napon 8:00, 10:00 illetve 16:00 órakor mért IOP legkisebb négyzeteinek átlaga (LS [least squares] mean) volt. A latanoproszt + netarszudil átlagos, intraocularis nyomást csökkentő hatása 3 hónapon keresztül 1–3 Hgmm-rel nagyobb volt, mint akár a 0,02%-os netarszudil-oldattal, akár a 0,005%-os latanoproszt-oldattal végzett monoterápia esetében (1. és 2. ábra). A 301-es számú vizsgálatban az intraocularis nyomás csökkenése tartósan fennmaradt mindvégig a 12 hónapos kezelési időszakban, ami igazolja a latanoproszt + netarszudil statisztikai szuperioritását. Az IOP legkisebb négyzeteinek (LS) átlagai közötti különbség minden esetben klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001) volt a 3. hónap végéig. A III. fázisú vizsgálatokba bevont alanyok mintegy 30%-ánál ≥27 Hgmm volt a kiindulási intraocularis nyomás (IOP) értéke (132 a latanoproszt + netarszudil, 136 a latanoproszt és 143 a netarszudil kezelési csoportban). Ezeknél az alanyoknál a latanoproszt + netarszudil kombináció minden időpontban statisztikailag szignifikánsan jobb hatásosságot mutatott az intraocularis nyomás csökkentését tekintve, mint az egyes hatóanyagok önmagukban. Mindkét vizsgálatban a kombináció az önmagában alkalmazott latanoproszttal összehasonlítva további 1,7–3,7 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást, az önmagában alkalmazott netarszudillal összehasonlítva pedig további 3,4– 5,9 Hgmm-rel.

1. ábra: 301-es számú vizsgálat: átlagos IOP (Hgmm) kezelési csoportonként és az átlagos IOP értékek

közötti különbség a kezelés függvényében

23 Roclanda Netarszudil Latanoproszt

22 Kiindulási érték Kiindulási érték Kiindulási érték 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 21 24,8 23,7 22,6 24,8 23,5 22,6 24,6 23,4 22,4

20

19,3 19 19,1 18,4 18,6 18,1 18 17,8 17,9 17,7 17,6 17,6 17,1 17,4 17,2 16,9 17 17,4 17,0 16,7 16 16 16,1 15,6 15,3 15,4 15 15,2 14,8 15,2 14,9 14

1. nap 15. nap 15. nap 43. nap 43. nap 43. nap 90. nap 90.nap 90. nap

(8.00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00)

latanoproszt +

3,0 3,0 2,4 3,2 2,9 2,3 3,1 3,2 2,0

netarszudil vs.

netarszudil

(2,5; 3,6) (2,4; 3,6) (1,9; 3,0) (2,6; 3,8) (2,3; 3,5) (1,7; 2,8) (2,5; 3,8) (2,5; 3,8) (1,4; 2,6)

95%-os CI

latanoproszt +

2,3 2,6 2,3 1,7 1,9 1,7 1,5 1,7 1,3

netarszudil vs.

latanoproszt

(1,7; 2,8) (2,0; 3,2) (1,8; 2,9) (1,1; 2,4) (1,3; 2,5) (1,1; 2,2) (0,9; 2,1) (1,1; 2,3) (0,7; 1,9)

95%-os CI

Az IOP legkisebb négyzeteinek (LS) átlaga minden, kiindulás utáni időpontban a kiindulási IOP-érték szempontjából korrigált

kovariancia-analízisből származott és az összes randomizált alanyra (238 alany a latanoproszt + netarszudil csoportban, 244 alany a

netarszudil csoportban, 236 alany a latanoproszt csoportban) vonatkozó megfigyelt adatokon alapult.

2. ábra: 302-es számú vizsgálat: átlagos IOP (Hgmm) kezelési csoportonként és az átlagos IOP értékek

közötti különbség a kezelés függvényében

23 Roclanda Netarszudil Latanoproszt

22 Kiindulási érték Kiindulási érték Kiindulási érték 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 8:00 10:00 16:00 21 24,7 23,3 22,4 24,7 23,4 22,8 24,8 23,2 22,6

20 20 19,6 19,4 19 18,4 18,4 18,1 17,9 18 17,9 18 18 17,9 17,4 17,5 17,5 17,7 17 17,1 17,1 17,1

16,4 16,4 16 16,1 15,5 15,6 15,2 15,5 15,6 15 15,3

14

1. nap 15. nap 15. nap 43. nap 43. nap 43. nap 90. nap 90.nap 90. nap

(8.00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00) (8:00) (10:00) (16:00)

latanoproszt +

3,4 2,7 2,2 3,2 2,9 2,3 3,6 2,8 2,4

netarszudil vs.

netarszudil

(2,8; 3,9) (2,2; 3,2) (1,7; 2,8) (2,6; 3,8) (2,3; 3,4) (1,8; 2,9) (3,0; 4,2) (2,3; 3,4) (1,9; 2,9)

95%-os CI

latanoproszt +

2,0 2,4 1,9 1,5 1,9 1,6 1,5 2,0 1,5

netarszudil vs.

latanoproszt

(1,5; 2,6) (1,9; 2,9) (1,3; 2,4) (0,9; 2,1) (1,3; 2,4) (1,0; 2,1) (0,9; 2,2) (1,4; 2,5) (1,0; 2,1)

95%-os CI

Az IOP legkisebb négyzeteinek (LS) átlaga minden, kiindulás utáni időpontban a kiindulási IOP-érték szempontjából korrigált

kovariancia-analízisből származott és az összes randomizált alanyra (245 alany a latanoproszt + netarszudil csoportban, 255 alany a

netarszudil csoportban, 250 alany a latanoproszt csoportban) vonatkozó megfigyelt adatokon alapult. A III. fázisú vizsgálatokban a latanoproszt + netarszudil terápiás csoportba sorolt alanyok 67%-a fehér bőrű és 30%-uk fekete bőrű vagy afroamerikai volt. Az alanyok több mint fele legalább 65 éves volt. A cornea verticillata gyakoriságát kivéve (lásd 4.8 pont) a rasszok és korcsoportok között nem figyeltek meg eltéréseket a biztonságossági profil tekintetében. A 301-es és a 302-es vizsgálatokban a latanoproszt csoporttal összevetve a latanoproszt + netarszudil kezelési csoportban alacsonyabb volt a befejezési arány. A kezelést nemkívánatos események miatt a

1. hónapig az összesített latanoproszt + netarszudil kezelési csoportban a betegek 8,7%-a, az

összesített netarszudil csoportban 7,6%-uk, illetve az összesített latanoproszt csoportban 1%-uk hagyta abba. A 301-es számú vizsgálatban a kezelést nemkívánatos események miatt a 12. hónapig a latanoproszt + netarszudil kezelési csoportban a betegek 19,7%-a, a netarszudil csoportban 21,7%uk, illetve a latanoproszt csoportban 1,7%-uk hagyta abba. A kezelés abbahagyása a legtöbb esetben szemészeti mellékhatásokkal függött össze. A latanoproszt + netarszudil csoportban a kezelés felfüggesztését okozó, leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény a conjunctiva-hyperaemia (7,6% a 12. hónapban) volt. A latanoproszt + netarszudil kezeléssel összefüggésben jelentett szemészeti nemkívánatos események többsége enyhe volt.

A 303-as vizsgálat egy prospektív, kettős vak, randomizált, multicentrikus, aktív kontrollos, párhuzamos csoportos, 6 hónapos vizsgálat volt, amely a latanoproszt + netarszudil biztonságosságát és szembelnyomás-csökkentő hatásosságát vizsgálta a bimatoproszt + timolollal összehasonlítva 430 emelkedett szembelnyomású vizsgálati alanynál. A vizsgálati alanyokat véletlenszerűen osztották be a következő tervezett fix dózisú kezelési sémák egyikébe: latanoproszt + netarszudil szemcsepp egy cseppje naponta egyszer (QD), esténként, mindkét szembe (OU) adagolva (218 vizsgálati alany); vagy a komparátor bimatoproszt + timolol szemcsepp egy cseppje naponta egyszer, esténként, mindkét szembe adagolva (212 vizsgálati alany). A kezelési séma körülbelül 180 napig tartott, egy kimosási időszakot követően. Az elsődleges hatásossági kimenetel a latanoproszt + netarszudil és a bimatoproszt + timolol összehasonlítása volt a 2. héten, a 6. héten és a 3. hónapban meghatározott időpontokban mért átlagos IOP tekintetében. Az elsődleges elemzést a beválasztás szerinti (ITT) populáció adatain végezték Markov-lánc Monte Carlo (MCMC) módszerrel történő imputálással. Ez az elemzés igazolta a latanoproszt + netarszudil szemészeti oldat klinikai non-inferioritását a QD adagolású bimatoproszt + timololhoz képest az ITT populációban, a különbség (latanoproszt + netarszudil – bimatoproszt + timolol) 95%-os konfidenciaintervallumainak felső határa ≤ 1,5 Hgmm volt mind a 9 időpontban és ≤ 1 Hgmm a legtöbb időpontban (9-ből 6) a 2. héttől a 3. hónapig, ami megfelel a sikeresség kritériumainak. A latanoproszt + netarszudil QD bimatoproszt + timolol QD-vel szembeni klinikai non-inferioritásának küszöbértékét (a csoportok közötti különbség ≤ 1,5 Hgmm) a protokoll szerinti (PP) populációban a 2. héttől a 3. hónapig a 9 időpontból 8-ban (08:00, 10:00 és 16:00) – MCMC-módszer alapján – elérték. Azonban a klinikai non-inferioritás összességében nem igazolódott, mivel a 6. heti 08:00 időpontban a 95%-os konfidenciaintervallum felső határa 1,55 volt. Összességében a latanoproszt + netarszudil és a bimatoproszt + timolol kezelési csoport között a nap folyamán hasonló, körülbelül 9,5 Hgmm-es átlagos IOP-csökkenés volt tapasztalható. A kezelés során fellépő nemkívánatos események (TEAE) miatt a vizsgálatot abbahagyók aránya összességében 11,2% volt. A latanoproszt + netarszudil QD kezelési csoportban több beteg szakította meg a vizsgálatot TEAE miatt (20,2%), mint a bimatoproszt + timolol QD kezelési csoportban (1,9%), és a kezelés megszakításához vezető TEAE-k többsége szemészeti TEAE volt. Egyik kezelési csoportban sem jelentettek a kezeléssel kapcsolatos súlyos nemkívánatos eseményeket, és a biztonsági profil továbbra is összhangban van a latanoproszt + netarszudil és/vagy az önmagában adott latanoproszt vagy netarszudil ismert profiljával. A latanoproszt + netarszudil hatásosságát és biztonságosságát károsodott cornealis epitheliumú betegeknél, illetve egyidejűleg fennálló szemészeti betegségekben, például pseudoexfoliatióban és pigmentdiszperziós szindrómában szenvedő betegeknél nem igazolták. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Roclanda vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emelkedett intraocularis nyomás csökkentése javallatban nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A netarszudil és aktív metabolitja, az AR-13503 szisztémás expozícióját 18 egészséges alanynál vizsgálták 200 mikrogramm/ml-es netarszudil-oldat napi egyszeri, topikális, ocularis alkalmazását követően (mindkét szembe reggel egy-egy csepp) 8 napon keresztül. Nem figyeltek meg mérhető netarszudil-plazmakoncentrációkat (mennyiségi kimutathatóságának alsó határa (lower limit of quantitation, LLOQ) 0,100 ng/ml) az alkalmazás után az 1. és a 8. napon. Csupán egyetlen – 0,11 ng/ml-es – mérhető plazmakoncentrációt figyeltek meg az aktív metabolit esetében, egyetlen alanynál, a 8. napon, az alkalmazás után 8 órával.

A latanoproszt (molekulatömeg: 432,58) egy önmagában inaktív izopropil-észter prodrug, mely hidrolízist követően latanoprosztsavvá alakulva válik biológiailag aktívvá. A prodrug jól felszívódik a corneán keresztül, és a csarnokvízbe bejutó összes hatóanyag a corneán való átjutás során hidrolizálódik. Emberek bevonásával végzett vizsgálatok szerint topikális alkalmazást követően a latanoproszt csúcskoncentrációját a csarnokvízben körülbelül két óra múlva éri el. Majmoknál topikális alkalmazást követően a latanoproszt főként az elülső szegmensben, a conjunctivában és a szemhéjakban oszlik el. A latanoproszt csak kis mennyiségben éri el a hátsó szegmenst. Biotranszformáció A topikális ocularis alkalmazást követően a netarszudilt a szemben található észterázok aktív metabolittá, AR-13503-má alakítják át. A latanoprosztsav a szemben gyakorlatilag nem metabolizálódik. A metabolizmus fő helye a máj. Felezési ideje az emberi plazmában 17 perc. Fő metabolitjai – a 1,2-dinor-, ill. 1,2,3,4-tetranormetabolitok –állatkísérletekben nem mutattak biológiai aktivitást, vagy csak gyenge biológiai aktivitást mutattak és főként a vizelettel választódnak ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Netarszudil A netarszudil esetében a hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónál figyeltek meg hatásokat, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A netarszudil intravénás alkalmazása vemhes patkányoknál és nyulaknál az organogenesis során nem váltott ki nemkívánatos embriofoetalis hatásokat a klinikailag releváns szisztémás expozíciónál. Vemhes patkányoknál 0,1 mg/ttkg/nap adag mellett nem volt kimutatható nemkívánatos anyai vagy embriofoetalis hatás, a 0,3 mg/ttkg/nap és az azt meghaladó adag viszont gyakoribb beágyazódás utáni vetélést és csökkent magzati életképességet okozott. Vemhes nyulaknál 3 mg/ttkg/nap adag mellett nem volt kimutatható anyai vagy embriofoetális hatás, a 5 mg/ttkg/nap adag viszont gyakoribb beágyazódás utáni vetélést és csökkent magzati testtömeget okozott. Hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek a netarszudil karcinogén potenciáljának vizsgálatára. Egy bakteriális mutációs kísérletben, egy egér lymphoma kísérletben, illetve egy patkány micronucleus vizsgálatban a netarszudil nem mutatkozott mutagén hatásúnak. Egy módosított 3T3 NRU-PT in vitro vizsgálatban, ahol a hullámhosszt kiterjesztették az UV-B fényre is, kimutatták, hogy a netarszudil és aktív metabolitja, az AR-13503, lehetséges fototoxikus hatással bír. Latanoproszt A latanoproszt szemészeti és szisztémás toxicitását számos állatfajnál vizsgálták. Általában a latanoproszt jól tolerálható, a szisztémás toxikus adag a szemészeti gyakorlatban használatos dózis legalább 1000-szerese. A latanoprosztot nagy dózisban, a klinikai dózis ttkg-onkénti kb. 100-szorosát intravénásan alkalmazva nem anesztetizált majmoknál a légzési frekvencia megnövekedése volt megfigyelhető, valószínűleg a rövid ideig tartó bronchoconstrictio miatt. Állatkísérletekben a latanoproszt nem rendelkezett szenzitizáló tulajdonságokkal. Majmoknál és nyulaknál legfeljebb 100 mikrogramm/szem/nap dózisig (a klinikai dózis kb. 1,5 mikrogramm/szem/nap) a szemben nem mutattak ki toxikus hatásokat. Majmoknál azonban

kimutatták, hogy a latanoproszt fokozott irispigmentatiót okozott. A fokozott pigmentáció mechanizmusa feltehetően a melanintermelés stimulációja az iris melanocytáiban; proliferatív elváltozásokat nem figyeltek meg. Az iris színváltozása maradandó lehet. Ezenkívül krónikus ocularis toxicitási vizsgálatokban a 6 mikrogramm/szem/nap dózisban alkalmazott latanoproszt szemréstágasság-fokozódást is okozott. Ez a hatás reverzibilis és a klinikai dózisokat meghaladó dózisoknál jelentkezik. Embereknél ezt a hatást nem figyelték meg. Bakteriális reverz mutációs tesztekben, egér lymphoma génmutációs vizsgálatokban és egér mikronukleusz tesztekben a latanoproszt negatív volt. In vitro vizsgálatokban kromoszómaaberrációkat figyeltek meg a humán lymphocytákban. Egy természetes prosztaglandinnal, a prosztaglandin F2-alfával hasonló hatást figyeltek meg, ami arra utal, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás. További, patkányokkal végzett, nem tervezett DNS-szintézist vizsgáló in vitro/in vivo mutagenitási vizsgálatok negatívak voltak és azt mutatták, hogy a latanoprosztnak nincs mutagén hatása. Az egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a latanoprosztnak nincs hatása a hím, illetve a nőstény termékenységre. Patkányokkal végzett embriotoxicitási vizsgálatokban a latanoproszt intravénás dózisainál (5, 50 és 250 mikrogramm/ttkg/nap) nem figyeltek meg embriotoxicitást. Nyulaknál azonban a latanoproszt 5 mikrogramm/ttkg/nap és magasabb dózisokban embriolethalis hatást mutatott. 5 mikrogramm/ttkg/nap dózisban (a klinikai dózis kb.100-szorosa) a latanoproszt szignifikáns embriofoetalis toxicitást okozott, amelyet a késői reszorpció és vetélés emelkedett incidenciája és a csökkent magzati tömeg jellemzett. Teratogén potenciált nem mutattak ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

benzalkónium-klorid mannit (E 421) bórsav nátrium-hidroxid (E 524) (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. Felnyitott tartály: A tartály első felbontása után 4 hét. Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Roclanda (sterilen) alacsony sűrűségű polietilén tartályban (2,5 ml töltet) és fehér, polipropilén csavaros kupakkal és csak egyszer lezárható zárófóliával ellátott csúccsal, illetve polipropilén tartályban (2,5 ml töltet) és fehér, nagy sűrűségű polietilén csavaros kupakkal és csak egyszer lezárható zárófóliával ellátott csúccsal kerül forgalomba. A doboz 1 vagy 3 tartály tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Santen Oy Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finnország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1502/001 EU/1/20/1502/002 EU/1/20/1502/003 EU/1/20/1502/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. augusztus 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.