Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
13 ROCTAVIAN 2 × 10 vektorgenom/ml oldatos infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2.1 Általános leírás
A valoktokogén roxaparvovek a humán VIII-as alvadási faktor B-domén deletált SQ formáját (hFVIII-SQ) expresszáló génterápiás gyógyszer. Nem replikálódó, rekombináns, az adeno-asszociált vírus AAV5-ös szerotípusán alapuló vektor, amely a humán VIII-as alvadási faktor B-domén deletált SQ formájának májspecifikus promoter irányítása alatt álló cDNS-ét tartalmazza. A valoktokogén roxaparvoveket Spodoptera frugiperda sejtekből (az Sf9-sejtvonalból) származó bakulovírus-expressziós rendszerben állítják elő, rekombináns DNS-technológiával.
2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel
13 A valoktokogén roxaparvovek infúziós oldata milliliterenként 2 × 10 vektorgenomot tartalmaz. 13 Minden injekciós üveg 16 × 10 valoktokogén roxaparvovek vektorgenomot tartalmaz 8 ml oldatban. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer 29 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos infúzió. Átlátszó, színtelen vagy halvány sárga színű oldat, amelynek pH-ja 6,9–7,8, míg ozmolaritása 364-445 mOsm/l.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A ROCTAVIAN súlyos A típusú haemophilia (örökletes VIII-as faktor hiány) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik anamnézisében nincs VIII-as faktor-inhibitor, valamint akik szervezetében nem mutatható ki 5-ös szerotípusú adeno-asszociált vírus (AAV5) elleni antitest.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a haemophilia és/vagy a vérzési rendellenességek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Ezt a gyógyszert olyan körülmények között kell beadni, ahol megfelelő személyzet és berendezések állnak rendelkezésre az infúzióval kapcsolatos mellékhatások azonnali kezelésére (lásd 4.4 és 4.8 pont). A ROCTAVIAN csak olyan betegeknél alkalmazandó, akiknél validált vizsgálattal igazolták az AAV5 elleni antitestek hiányát. Adagolás 13 A ROCTAVIAN ajánlott adagja testtömegkilogrammonként 6 × 10 vektorgenom (vg/ttkg), amelyet egyszeri intravénás infúzióként adnak be. A beteg dózisának (milliliter, ml) és a szükséges injekciós üvegek számának kiszámítása
- A beteg dózismennyiségének kiszámítása milliliterben:
testtömeg (kg) × 3 = dózis (ml) 13 A háromszoros szorzó jelentése: kilogrammonkénti dózis (6 × 10 vg/ttkg) osztva a vektorgenomok 13 milliliterenkénti mennyiségével a ROCTAVIAN oldata esetében (2 × 10 vg/ml).
- A felolvasztandó injekciós üvegek számának kiszámítása:
beteg dózismennyisége (ml) / 8 = felolvasztandó injekciós üvegek száma (felkerekítve a következő egész számú injekciós üvegre) A nyolcszoros osztó jelentése: egyetlen injekciós üvegből minimálisan kinyerhető ROCTAVIAN mennyisége (8 ml).
1. táblázat: Példa a beteg dózismennyiségére és a felolvasztandó injekciós üvegek számára
Felolvasztandó injekciós üvegek száma
Beteg dózismennyisége (ml)
Beteg testtömege (beteg dózismennyisége osztva 8-cal,
(testtömege × 3)
majd felkerekítve)
70 kg 210 ml 27 injekciós üveg (26,25-ről felkerekítve) A VIII-as faktor-koncentrátumok / haemostaticus szerek alkalmazásának leállítása A VIII-as faktor-koncentrátumok / haemostaticus szerek abbahagyásakor az orvosoknak a következőket kell figyelembe venniük:
- A beteg VIII-as faktor aktivitási szintje elegendő a spontán vérzéses epizódok megelőzéséhez.
- A VIII-as faktor-koncentrátumok / haemostaticus szerek hatásának időtartama.
Különleges betegcsoportok Májkárosodás A valoktokogén roxaparvovek biztonságosságát és hatásosságát májbetegségben szenvedő betegek esetében nem igazolták. A valoktokogén roxaparvovek ellenjavallt akut vagy kontrollálatlan krónikus hepaticus fertőzésben szenvedő betegeknél, vagy ismert jelentős hepaticus fibrosisban vagy májcirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). A gyógyszer alkalmazása nem ajánlott egyéb májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegek számára nincs javasolt dózismódosítás. Idősek Az idős betegek számára nincs javasolt dózismódosítás. A 65 éves és idősebb betegekről korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A ROCTAVIAN biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A ROCTAVIAN-t intravénás infúzióban kell beadni. Ne alkalmazza intravénás lökésként vagy bolusként. A gyógyszert olyan körülmények között kell beadni, ahol megfelelő személyzet és berendezések állnak rendelkezésre az infúzióval kapcsolatos mellékhatások azonnali kezelésére (lásd 4.4 és 4.8 pont). A ROCTAVIAN alkalmazásának megkezdése történhet 1 ml/perc infúziós sebességgel, ami 30 percenként további 1 ml/perc-cel növelhető, legfeljebb 4 ml/perc sebességig. Az infúziós sebesség csökkenthető vagy az infúzió abbahagyható, ha a betegnél infúzióval kapcsolatos mellékhatás jelentkezik (lásd 4.4 pont). A gyógyszer elkészítésére, alkalmazására és megsemmisítésére vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Akut illetve nem kontrollált krónikus aktív fertőzések, vagy ismert jelentős hepaticus fibrosissal élő vagy cirrhosisos betegek (lásd 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Az AAV5 vektor kapszidja elleni antitestekkel már rendelkező betegek Az AAV5 vektor kapszidjával szemben már meglévő antitestekkel rendelkező betegek esetében korlátozottak a tapasztalatok. A 270-201 és 270-301 vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szűréskor kimutatható AAV5-ellenes antitestek voltak (lásd 5.1 pont). Az AAV5-ellenes antitestképződés természetes expozíciót követően is bekövetkezhet. Mivel még nem ismert, hogy a valoktokogén roxaparvovek biztonságosan és hatásosan alkalmazható-e, illetve milyen körülmények között alkalmazható anti-AAV5 antitestek jelenlétében, ez a gyógyszer nem javallott olyan betegeknél, akiknél kimutatható anti-AAV5 antitestek jelenléte. A beadás előtt megfelelően validált vizsgálattal kell igazolni az AAV5 elleni antitestek hiányát (lásd 4.1 és 4.2 pont).
Hepaticus reakciók, valamint a májbetegségek vagy a hepatotoxicus anyagok potenciális hatása Májbetegségek és hepatotoxicus anyagok Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre olyan betegeket illetően, akik májbetegségben szenvednek, vagy hepatotoxicus készítményt szednek (lásd 5.1 pont). A ROCTAVIAN biztonságosságát és hatásosságát ilyen betegeknél nem igazolták. A valoktokogén roxaparvovek hatásossága a hFVIII-SQ hepatocelluláris expresszióján alapul. Nem ismert, hogy a transzdukálható májsejtek számának csökkenése (pl. a cirrhosis következtében) vagy elvesztése (pl. aktív hepatitis vagy hepatotoxicus szerek expozíciója következtében) az idő folyamán milyen változást okoz a valoktokogén roxaparvovek hatásosságában. A valoktokogén roxaparvovek ellenjavallt akut vagy kontrollálatlan krónikus hepaticus fertőzésben szenvedő betegeknél, vagy ismert jelentős hepaticus fibrosisban vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Ez a gyógyszer nem ajánlott egyéb májbetegségben szenvedő betegeknél, hepaticus laboratóriumi rendellenességben (GPT/ALAT, GOT/ASAT, GGT, vagy legalább 2 mérés alapján az ULN (upper level of normal - a normálérték felső határa) 1,25-szorosát meghaladó teljes bilirubin, vagy az ULN 1,4-szeresét meghaladó vagy magasabb INR), vagy olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében máj rosszindulatú daganata szerepel (lásd „Májfunkció és VIII-as faktor-aktivitás monitorozása”). A betegeket a valoktokogén roxaparvovek felírása előtt szűrni kell hepaticus malignitásra. Mielőtt ezt a gyógyszert májbetegségben szenvedő vagy hepatotoxicus gyógyszereket szedő betegnél alkalmaznák, az orvos vegye figyelembe a csökkent terápiás hatás és a súlyosabb hepaticus reakciók kockázatát, valamint az egyidejűleg alkalmazott készítmények módosításának potenciális szükségességét, szükség szerint időt hagyva a kimosási időszakra (lásd 4.5 és 4.8 pont). Nem ismert, hogy az alkoholfogyasztás milyen hatással van a terápiás hatás mértékére és időtartamára. Klinikai vizsgálatokban néhány GPT-emelkedést alkoholfogyasztásnak tulajdonítottak. Javasolt, hogy a betegek a gyógyszer alkalmazása után legalább egy évig ne fogyasszanak alkoholt, ezután pedig korlátozzák alkoholfogyasztásukat. Hepaticus reakciók A valoktokogén roxaparvovek beadását követően a betegek többségénél (83%) hepaticus reakciókat tapasztaltak, amelyeket a GPT emelkedése jelzett (lásd 4.8 pont); e reakciók némelyike időlegesen a VIII-as faktor transzgén fehérje csökkent expressziójával járt együtt. Ezen reakciók hatásmechanizmusát még nem tisztázott. A valoktokogén roxaparvovek beadása után ellenőrizni kell a GPT és a VIII-as faktor aktivitási szintjét (lásd: májfunkció és VIII-as faktor-aktivitás monitorozása), és szükség szerint kortikoszteroid-kezelést kell indítani a GPT-emelkedésekre reagálásként a hepaticus reakciók ellenőrzésére és a transzgén expresszió esetleges csökkenésének megakadályozására vagy mérséklésére. A valoktokogén roxaparvovek indikációjának és beadása időzítésének megállapításakor az orvosoknak biztosítaniuk kell a beteg elérhetőségét a májlabor-paraméterek és a VIII-as faktor aktivitásának szoros ellenőrzésére a beadást követően, és ellenőrizniük kell, hogy a kortikoszteroid-kezeléssel járó kockázatok elfogadhatóak-e az adott beteg számára. Az egyéb immunszuppresszív szereket alkalmazó kezelésekkel kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak (lásd 4.8 pont).
A VIII-as faktor vizsgálatai A ROCTAVIAN által az emberi plazmában termelt VIII-as faktor-aktivitás magasabb, ha egyszakaszos véralvadási teszttel (one-stage clotting assays - OSA) mérik, mint a kromogén szubsztrát tesztekkel (chromogenic substrate assays - CSA). A klinikai vizsgálatokban az OSA és a CSA VIII-as faktor aktivitási szintje között magas korreláció volt mérhető az egyes vizsgálatok eredményeinek teljes tartományában. A VIII-as faktor-aktivitási szintek rutin klinikai monitorozásához mindkét vizsgálat használható. A vizsgálatok közötti becsült konverziós tényező a klinikai vizsgálat eredményei alapján: OSA = 1,5 × CSA. Például egy 50 NE/dl-es VIII-as faktor aktivitási szint a CSA használatával 75 NE/dl-es szintre adódik az OSA használatával. A következő központi laboratóriumi vizsgálatokat alkalmazták klinikai vizsgálatokban: ellagsav az OSA esetében (hasonló eredményeket kaptak szilícium-dioxiddal és kaolinnal), valamint szarvasmarha IX-es faktor a CSA esetében (hasonló eredményeket kaptak humán IX-es faktorral). Ha a valoktokogén roxaparvovek terápia előtt vérzéscsillapító készítményről (pl. emicizumab) váltanak át, az orvosoknak a vonatkozó kísérőiratokra kell hivatkozniuk, hogy elkerüljék a VIII-as faktor aktivitásvizsgálat esetleges zavarát az átmeneti időszakban. Májfunkció és VIII-as faktor-aktivitás monitorozása A ROCTAVIAN alkalmazását követő első évben a hepaticus állapot és a VIII-as faktor monitorozásának célja a GPT emelkedésének kimutatása, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásával járhat együtt, és jelezheti a kortikoszteroid-kezelés megkezdésének szükségességét (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az alkalmazás első évét követően a máj és a VIII-as faktor monitorozásának célja a máj egészségének, illetve a vérzésveszélynek a rutinszerű felmérése. A ROCTAVIAN adása előtt a máj állapotának alapfelmérését (beleértve a 3 hónapon belüli májfunkciós vizsgálatokat és a 6 hónapon belüli legutóbbi fibrosisvizsgálatot, akár képalkotó modalitással, például ultrahangos elasztográfiával, akár laboratóriumi vizsgálattal) el kell végezni. Fontolja meg legalább két GPT-mérés elvégzését a beadás előtt, vagy használja a korábbi GPT-mérések átlagát a beteg GPT-alapértékének meghatározásához. Javasolt a májfunkciót multidiszciplináris megközelítéssel, hepatológus bevonásával kiértékelni, hogy a monitorozást a legnagyobb mértékben a beteg egyéni állapotához lehessen igazítani. A laboratóriumok közötti eltérések hatásának minimalizálása érdekében ajánlott (amennyiben lehetséges) ugyanazt a laboratóriumot használni a májvizsgálat elvégzésére a kiindulási és az időbeli nyomon követés során, különösen a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó döntés meghozatalának időszaka alatt. A beadást követően a beteg GPT- és VIII-as faktor-aktivitási szintjét a 2. táblázat szerint kell ellenőrizni. A GPT-eredmények értelmezésének elősegítése érdekében a GPT-értékek ellenőrzését az glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) és a kreatin-foszfokináz (CPK) ellenőrzésével kell kiegészíteni, hogy a GPT-emelkedés alternatív okait (beleértve a potenciálisan hepatotoxicus készítményeket vagy szereket, az alkoholfogyasztást vagy a megerőltető testmozgást) ki lehessen zárni. A beteg GPT-emelkedése alapján kortikoszteroid-kezelésre lehet szükség (lásd „Kortikoszteroidos kezelés”). A kortikoszteroidok fokozatos csökkentése során heti, illetve klinikai javallat szerinti ellenőrzés ajánlott. Biztosítani kell, hogy a beadást követően a betegnél gyakran monitorozni lehessen a májlabor-paramétereket és a VIII-as faktor aktivitását.
2. táblázat: Májfunkció és VIII-as faktor-aktivitás monitorozása
a
Mérések Időkeret Ellenőrzési gyakoriság
Az alkalmazás Májfunkciós Az infúziót Alapszintű mérés előtt vizsgálatok megelőző 3 hónapon belül
| A fibrosis | Az infúziót |
| legújabb | megelőző 6 hónapon |
| értékelése | belül |
Az alkalmazás GPT és VIII-as Az első 26 hét Hetente b után faktor-aktivitás 26–52. hét (1. év) 2–4 hetente
- évtől a 2. év végéig • 3 havonta azon betegeknél,
ahol a VIII-as faktor aktivitási szintje > 5 NE/dl
- Azoknál a betegeknél, ahol
a VIII-as faktor aktivitási szintje ≤ 5 NE/dl, fontolja meg a gyakoribb ellenőrzést, és vegye figyelembe a VIII-as faktor szintjének stabilitását és a vérzésre utaló jeleket. A 2. év után • 6 havonta azoknál a betegeknél, ahol a VIII-as faktor aktivitási szintje > 5 NE/dl
- Azoknál a betegeknél, ahol
a VIII-as faktor aktivitási szintje ≤ 5 NE/dl, fontolja meg a gyakoribb ellenőrzést, és vegye figyelembe a VIII-as faktor szintjének stabilitását és a vérzésre utaló jeleket. a A kortikoszteroidok fokozatos csökkentése során heti, valamint klinikai javallat szerinti ellenőrzés ajánlott. Az adott helyzet függvényében a monitorozás gyakoriságának a módosítására is szükség lehet. b A GPT monitorozását a GOT és CPK monitorozásának kell kísérnie, hogy kizárjuk a GPT emelkedésének alternatív okait (beleértve a potenciálisan májkárosító gyógyszereket vagy szereket, az alkoholfogyasztást vagy a megerőltető testmozgást). Ha a beteg visszatér a VIII-as faktor-koncentrátumok / haemostaticus szerek prophylacticus használatához a vérzéscsillapítás kontrollja érdekében, fontolja meg az e szerekre vonatkozó utasításoknak megfelelő nyomon követést és kezelést. Az éves egészségügyi vizsgálatnak májfunkciós vizsgálatokat is tartalmaznia kell.
A VIII-as faktor-aktivitás variabilitása Beadás után eltérő VIII-as faktor-aktivitási szinteket figyeltek meg a betegek között, de nem azonosítottak potenciális variabilitási tényezőket. A 270-301-es vizsgálatban a betegek közötti eltéréseket nem lehetett megmagyarázni a betegek kiindulási jellemzőivel, demográfiai jellemzőivel vagy egyéb prediktív tényezőkkel. Előfordulhat, hogy bár egyes betegeknél a ROCTAVIAN-kezelést követően alacsony a VIII-as faktor aktivitási szintje, az exogén VIII-as faktor szükségességének és az évesített vérzési rátának (annualised bleeding rates - ABR) a csökkenésével mégis klinikai előnyük származik belőle. A vizsgált populáción belül a fekete bőrű betegeknél alacsonyabb VIII-as faktor-aktivitási szinteket figyeltek meg. Tekintettel a kis mintanagyságra, a fekete bőrű betegeket a teljes populációhoz képest korlátozott számban felvett helyszínekre, a potenciális zavaró tényezők meglétére és a többszörös post-hoc elemzésekre, ez a tendencia nem volt elegendő ahhoz, hogy érdemi következtetéseket lehessen levonni a válaszadási arányok faji vagy egyéb, a VIII-as faktor expresszióját befolyásoló tényezőkön alapuló különbségeiről a valoktokogén roxaparvovek infúziót követően. A VIII-as faktor aktivitási szintjében mutatkozó különbségek ellenére az ABR és az évesített VIII-as faktor-felhasználás hasonló volt az egyes rasszoknál. Kortikoszteroidos kezelés A 270-301-es vizsgálatban GPT-emelkedés észlelésekor kortikoszteroidokat kezdtek alkalmazni az esetleges gyulladásos reakciók és a VIII-as faktor expressziójának esetleges csökkenése miatt. A jelenlegi klinikai tapasztalatok alapján meghatározott javasolt kortikoszteroid-kezelési rend megadásra került. A kockázatokra és a szükséges óvintézkedésekre vonatkozóan ajánlott a kortikoszteroid termékismertetőre való hivatkozás. Ha a beteg GPT-értéke 1,5-szeres kiindulási érték (a kiindulási érték definícióját lásd feljebb, a „Májfunkció és VIII-as faktor-aktivitás monitorozása” című részben) vagy ULN feletti értékre emelkedik, javasolt értékelni a GPT-emelkedés alternatív okait (beleértve a potenciálisan májkárosító készítményeket vagy szereket, az alkoholfogyasztást vagy a megerőltető testmozgást). Meg kell fontolni a GPT laboratóriumi vizsgálatának 24–48 órán belüli megismétlését, és ha klinikailag indokolt, további vizsgálatok elvégzését az alternatív etiológiák kizárása érdekében (lásd 4.5 pont). A GPT-emelkedés más okának hiányában 2 hétig napi 60 mg prednizon (vagy ezzel egyenértékű más kortikoszteroid) dózissal azonnal kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. A napi kortikoszteroid-adag fokozatosan csökkenthető a 3. táblázat szerint. A > ULN és 1,25 × ULN közötti GPT-szintű betegeknek a 3. táblázatban leírt kortikoszteroid-kezelést kell kezdeniük, ha GPT-szintjük az 1,5-szeres kiindulási érték fölé emelkedik. Azon betegeknél, akiknél a VIII-as faktor aktivitási szintje nem érte el a legalább 5 NE/dl-t az 5. hónapra, a kortikoszteroidok alkalmazása nem javította a VIII-as faktor expresszióját. Ebben a populációban a kortikoszteroid-kezelés indítása vagy 5 hónapon túli folytatása csak korlátozott előnyökkel jár, kivéve, ha az jelentős GPT-emelkedés vagy a máj egészségével kapcsolatos aggodalom miatt szükséges. A ROCTAVIAN-kezelés első évét követő új kortikoszteroid-kezelés megkezdésének előnyeiről korlátozott információ áll rendelkezésre.
3. táblázat: Ajánlott kortikoszteroid-kezelés GPT-emelkedés esetén
Kezelési rend
(prednizon vagy más kortikoszteroid ezzel egyenértékű dózisa)
a
Kezdő dózis 60 mg naponta 2 hétig
b
Csökkentés 40 mg naponta 3 hétig 30 mg naponta 1 hétig 20 mg naponta 1 hétig 10 mg naponta 1 hétig
a Ha a GPT továbbra is emelkedik, vagy ha 2 hét után sem javul, emelje a kortikoszteroid adagját legfeljebb 1,2 mg/ttkg-ig, a GPT-emelkedés alternatív okainak kizárása után. b A kortikoszteroidok adagjának csökkentése 2 hét után kezdhető meg, ha a GPT-szint stabil marad, és/vagy korábban, ha a GPT-szint csökkenni kezd. A csökkentés a májfunkció alakulása alapján egyénre szabható, figyelembe véve a beteg egészségi állapotát, a kortikoszteroid-toleranciát és a megvonási tünetek lehetőségét. Ha a kortikoszteroid-kezelés ellenjavallt, megfontolható más immunszuppresszív kezelés. Javasolt multidiszciplináris konzultációt tartani, hepatológus közreműködésével, hogy a kortikoszteroid helyett alkalmazott kezelést és a monitorozást a legnagyobb mértékben a beteg egyéni állapotához lehessen igazítani. Az orvosoknak fontolóra kell venniük a kortikoszteroidok abbahagyását olyan esetekben is, amikor a kortikoszteroidok hatástalanok vagy nem tolerálhatók. Az alternatív immunszuppresszánsok alkalmazásával kapcsolatban korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre (lásd 4.8 pont). Ha a GPT a maximális kortikoszteroid adag 4 hetes szedése ellenére sem javul, és 3 × ULN felett van, alternatív immunszuppresszánsok alkalmazását, valamint a GPT-emelkedés alternatív okainak feltárását célzó további alapos kivizsgálást lehet fontolóra venni. Folyamatban vannak az optimális kortikoszteroid-kezelés megállapítását célzó vizsgálatok. Ki kell értékelni, hogy képes-e a beteg olyan kortikoszteroid alkalmazására, amelynek szedésére hosszú időn át szükség lehet. Meg kell róla győződni, hogy az adott kezeléssel járó kockázatok elfogadhatók-e lehetnek a konkrét beteg számára. Infúzióval kapcsolatos mellékhatások A valoktokogén roxaparvovek infúzióval kapcsolatos mellékhatásai többféleképpen jelenhetnek meg (pl. bőr-, nyálkahártya-, légzőszervi, gyomor- és bélrendszeri, cardiovascularis tünetek, valamint láz), ami miatt az infúzió sebességének csökkentésére, az infúzió megszakítására, farmakológiai beavatkozásra és a megfigyelés meghosszabbítására lehet szükség (lásd 4.2 és a 4.8 pont). Az infúzió alatt és azt követően a beteget monitorozni kell az infúzió kiváltotta akut reakciók tekintetében (lásd 4.8 pont). A beteget elbocsátásakor utasítani kell arra, hogy kérjen orvosi segítséget, ha új vagy visszatérő mellékhatást tapasztal. Thromboticus események kockázata A VIII-as faktor-aktivitás növekedése emelheti a beteg egyéni, többtényezős kockázatát a vénás és artériás thromboticus események terén. Nincs tapasztalat olyan betegeket illetően, akik anamézisében vénás vagy artériás thromboticus/thromboemboliás események, illetve ismert thrombophilia szerepel. Bizonyos betegeknél a megemelkedett VIII-as faktor-aktivitás meghaladta az ULN-t (lásd 4.8 pont). A valoktokogén roxaparvovek alkalmazása előtt és után a betegeket fel kell mérni a thrombosis és az általános cardiovascularis rizikó szempontjából. Az elért VIII-as faktor-aktivitási szint és a betegek egyedi állapota alapján el kell látni őket tanácsokkal. Utasítani kell a betegeket arra, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha thromboticus események jeleit vagy tüneteit észlelik. Fogamzásgátlás az ondóba kerülő transzgén DNS-sel összefüggésben A férfi betegeket tájékoztatni kell róla, hogy mind nekik, mind fogamzóképes női partnereiknek fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Vér, szerv, szövet vagy sejt adása Az AAV-vektoralapú génterápiát követően nincs tapasztalat vér, szerv, szövet vagy sejt átültetéshez való felajánlását illetően. Ezért az ezzel a gyógyszerrel kezelt betegek nem adhatnak vért, szervet,
szövetet vagy sejtet átültetéshez. Ezt az információt a betegkártya tartalmazza, amelyet a kezelés után a betegnek át kell adni. Immunkompromittált betegek A preregisztrációs klinikai vizsgálatokba nem vontak be immunkompromittált betegeket, ideértve olyanokat is, akik a valoktokogén roxaparvovek infúziója előtt 30 napon belül immunszuppresszív kezelést kaptak. A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát ilyen betegeknél nem igazolták. Az immunkompromittált betegeknél történő alkalmazás a kezelőorvos megítélésén alapul, figyelembe véve a beteg általános egészségi állapotát és a valoktokogén roxaparvovek kezelés utáni kortikoszteroid-használat lehetőségét. HIV-pozitív betegek A klinikai vizsgálatok keretében csak néhány HIV-fertőzött beteget kezeltek valoktokogén roxaparvovekkel. Közülük egy betegnél a májenzimek emelkedését tapasztalták, ami a beteg HIV-kezelési sémájában szereplő efavirenzzel való kölcsönhatásra utal. Tekintettel a hepatotoxicitás kockázatára és/vagy a VIII-as faktor expresszióját érintő hatásra, a HIV-beteg aktuális antiretrovírusos terápiás rendjét a valoktokogén roxaparvovek-kezelés indítása előtt, valamint a kezelés után gondosan értékelni kell. A HIV-fertőzést kezelő orvossal konzultálni kell annak mérlegelése érdekében, hogy rendelkezésre áll-e kevésbé hepatotoxicus antiretrovírusos terápiás séma, amely alkalmas a beteg számára, és ha indokolt, a beteget lehetőség szerint át kell állítani az új antiretrovírusos terápiás sémára (lásd 4.5 pont). Aktív fertőzésben szenvedő betegek Nincs tapasztalat a ROCTAVIAN használatával olyan betegeknél, akik akut (pl. akut respiratorikus fertőzések vagy akut hepatitisz), illetve nem kontrollált krónikus fertőzésben (pl. aktív Hepatitis B) szenvednek. Lehetséges, hogy az ilyen fertőzések befolyásolják a valoktokogén roxaparvovekre adott választ, csökkentik annak hatásosságát, és/vagy nemkívánatos reakciókat okoznak. Ezért az ilyen fertőzésben szenvedő betegeknél a gyógyszer használata ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Ha akut vagy kontrollálatlan krónikus aktív fertőzés jelei vagy tünetei észlelhetők, a kezelést el kell halasztani, amíg a fertőzés meg nem szűnik, vagy kontroll alá nem vonják. VIII-as faktor-inhibitorral rendelkező betegek és az inhibitorok monitorozása Azokat a betegeket, akik VIII-as faktor-inhibitorral (neutralizáló antitestekkel) rendelkeztek, kizártuk a klinikai vizsgálatokból. Nem ismert, hogy az ilyen inhibitorok hatással vannak-e a valoktokogén roxaparvovek biztonságosságára és hatásosságára, és ha igen, milyen mértékben. Minden beteg negatív maradt a VIII-as faktor-inhibitorok tekintetében az infúzió után végzett minden vizsgálatban. A ROCTAVIAN nem javallott olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében VIII-as faktor-gátló hatás szerepel. A valoktokogén roxaparvovek alkalmazása után megfelelő klinikai megfigyelésekkel és laboratóriumi vizsgálatokkal monitorozza a betegeket, hogy nem termelődnek-e szervezetükben VIII-as faktor-inhibitorok. A VIII-as faktor-koncentrátumok vagy haemostaticus szerek alkalmazása a valoktokogén roxaparvovek-kezelés után A valoktokogén roxaparvovek alkalmazása után:
- invazív beavatkozások, műtétek, trauma vagy vérzések esetén VIII-as faktor-koncentrátumokat /
haemostaticus szereket kell alkalmazni, a haemophilia kezelésére vonatkozó aktuális kezelési irányelvekkel összhangban, és a beteg aktuális VIII-as faktor-aktivitási szintje alapján;
- ha a beteg VIII-as faktor-aktivitási szintje tartósan 5 NE/dl alatt van, és a betegnél ismétlődő
spontán vérzéses epizódok jelentkeztek, az orvosoknak fontolóra kell venniük a VIII-as faktor-koncentrátumok / haemostaticus szerek alkalmazását az ilyen epizódok minimalizálása érdekében, összhangban a hemofília kezelésére vonatkozó jelenlegi kezelési irányelvekkel. A célízületeket a vonatkozó kezelési irányelveknek megfelelően kell kezelni. A kezelés megismétlése és hatása más AAV-mediált terápiákra Még nem ismert, hogy a valoktokogén roxaparvovek-kezelés megismételhető-e, és ha igen, milyen körülmények között, valamint hogy a keresztreaktív antitestek milyen mértékben léphetnek kölcsönhatásba más génterápiák által használt AAV-vektorok kapszidjaival, és hogyan befolyásolhatják a hatásosságukat. Vektorintegráció eredményeként kialakuló malignitás kockázata Klinikai vizsgálatokban ROCTAVIAN-nal kezelt 5 beteg májmintáin végeztek integrációshely-elemzést. A mintákat körülbelül 0,5–4,1 évvel az adag után vették. Minden mintában megfigyeltek vektorintegrációt a humán genom DNS-ébe. A ROCTAVIAN más emberi sejtek DNS-ébe is integrálódhat (ezt egy klinikai vizsgálatban ROCTAVIAN-nal kezelt beteg fültőmirigyéből származó DNS-mintákban figyelték meg). Az egyes integrációs események klinikai relevanciája jelenleg nem ismert, az azonban igen, hogy az egyes integrációs események potenciálisan hozzájárulhatnak a malignitás kockázatához (lásd 5.3 pont). Egyelőre nem jelentettek a ROCTAVIAN-kezeléssel összefüggő malignitásokat. Malignitás kialakulása esetén az integrációshely-elemzésre szolgáló betegminták vételével kapcsolatos utasításokért fel kell venni a kapcsolatot a forgalomba hozatali engedély jogosultjával. Hosszú távú nyomon követés A betegeket fel kell venni egy olyan nyilvántartásba, amely a haemophiliás betegeket 15 éven át követi az ezen génterápia hosszú távú hatásosságának és biztonságosságának igazolása céljából. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 29 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,5%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A valoktokogén roxaparvovek beadása előtt a beteg meglévő készítményeit felül kell vizsgálni annak megállapítása érdekében, hogy azokat módosítani kell-e az ebben a szakaszban leírt várható kölcsönhatások megelőzése érdekében. A betegek egyidejűleg alkalmazott készítményeit a valoktokogén roxaparvovek beadása után, különösen az első év során figyelemmel kell kísérni, és a beteg májállapota és kockázata alapján értékelni kell a kísérő gyógyszerek megváltoztatásának szükségességét. Új gyógyszeres kezelés megkezdésekor a GPT és a VIII-as faktor aktivitási szintjének szoros nyomon követése (pl. hetente vagy kéthetente az első hónapban) ajánlott a két szintre gyakorolt lehetséges hatások felmérése érdekében.
In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Hepatotoxicus készítmények vagy anyagok A hepatotoxikus gyógyszereket vagy a hepatotoxikus anyagokat a korlátozott tapasztalatok miatt óvatosan kell alkalmazni. A valoktokogén roxaparvovek biztonságosságát és hatásosságát ilyen betegeknél nem igazolták (lásd 4.4 pont). Mielőtt a valoktokogén roxaparvoveket potenciálisan hepatotoxicus készítményt szedő vagy más hepatotoxicus szerekkel (ideértve az alkoholt, valamint a potenciálisan hepatotoxicus gyógynövénykészítményeket és a táplálékkiegészítőket is) élő betegnél alkalmazná, valamint amikor arról dönt, hogy használhatók-e ilyen szerek a valoktokogén roxaparvovek-kezelés után, az orvos vegye figyelembe, hogy ezek csökkenthetik a valoktokogén roxaparvovek hatásosságát, és növelhetik a súlyosabb hepaticus reakciók kockázatát, különösen a valoktokogén roxaparvovek alkalmazása utáni első évben (lásd 4.4 pont). Izotretinoin Egy betegben a szisztémás izotretinoinnal való kezelés megkezdése után a valoktokogén roxaparvovek infúziót követően csökkent VIII-as faktor-aktivitást észleltek GPT-emelkedés nélkül; a VIII-as faktor aktivitása 75 NE/dl volt a 60. héten, és átmenetileg < 3 NE/dl-re csökkent a 64. héten, az izotretinoin megkezdése után. Az izotretinoin abbahagyása után a 72. héten a VIII-as faktor aktivitása a 122. hétre 46 NE/dl-re állt vissza. Egy humán primer hepatocitákon végzett in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy az izotretinoin a hepatotoxicitástól függetlenül szupresszálta a VIII. faktor expresszióját. Az izotretinoin nem ajánlott a valoktokogén roxaparvovekkel kezelt betegeknél. Efavirenz Egy efavirenzből, lamivudinból és tenofovirból álló antiretrovírusos terápiás sémával kezelt HIV-pozitív betegnél a 4. héten a GPT, GOT és GGT 3. fokozatú tünetmentes CTCAE (Nemkívánatos események terminológiai kritériumai) szerinti emelkedése (> 5,0 × ULN) és a szérum bilirubin 1. fokozatú emelkedése (> ULN és legfeljebb 1,5 × ULN) jelentkezett, ami az efavirenzzel való kölcsönhatásra utal (lásd 4.4 pont). A reakció nem reagált a kortikoszteroid-kezelésre, de reagált az efavirenz megvonására, és megszűnt, miután az antiretrovírusos terápiás sémát efavirenz nélküli sémára változtatták. A beteg később visszatért a VIII-as faktor-koncentrátumok / haemostaticus szerek prophylacticus használatához. Egy humán primer hepatocitákon végzett in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy az efavirenz a hepatotoxicitástól függetlenül szupresszálta a VIII. faktor expresszióját. Az efavirenz nem ajánlott a valoktokogén roxaparvovekkel kezelt betegeknél. A nem efavirenz kezelések alkalmazását mérlegelni kell. Kölcsönhatások olyan szerekkel, amelyek csökkenthetik vagy növelhetik a kortikoszteroidok plazmakoncentrációját A vérplazmában a kortikoszteroidok koncentrációját csökkentő (pl. a citokróm P450 3A4 anyagot indukáló vagy gátló) szerek csökkenthetik a kortikoszteroidos kezelés hatásosságát, illetve növelhetik annak mellékhatásait (lásd 4.4 pont). Vakcináció A valoktokogén roxaparvovek infúzió előtt győződjön meg arról, hogy a beteg vakcinációja naprakész. Előfordulhat, hogy a beteg oltási ütemtervét módosítani kell az egyidejű immunmoduláns terápia miatt (lásd 4.4 pont). Immunmoduláns terápia alatt élő vakcinákat nem szabad beadni a betegeknek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korban lévő nők Nem végeztek célzott termékenységi/embriofoetális állatvizsgálatokat annak igazolására, hogy a fogamzóképes nőknél történő és a terhesség alatti alkalmazás károsíthatja-e az újszülött gyermeket (a vírusvektor magzati sejtekbe integrálódásának elméleti kockázata vertikális átvitellel). Továbbá nem állnak rendelkezésre adatok a fogamzóképes nőknél alkalmazandó fogamzásgátlás konkrét időtartamára vonatkozó javaslathoz. Ezért a ROCTAVIAN alkalmazása nem javallt fogamzóképes nőknél. Fogamzásgátlás férfiaknál való alkalmazás után Klinikai vizsgálatokban a ROCTAVIAN alkalmazása után ideiglenesen transzgén DNS volt kimutatható az ondóban (lásd 4.4 és 5.2 pont). A ROCTAVIAN alkalmazása után 6 hónapig
- a reproduktív potenciállal rendelkező kezelt betegeknek és fogamzóképes női partnereiknek
meg kell előzniük vagy el kell halasztaniuk a terhességet kettős, barrier-elvű fogamzásgátlás használatával,
- a férfiak nem adhatnak spermát.
Terhesség Nem állnak rendelkezésre a gyógyszer terhesség alatti használatával kapcsolatos tapasztalatok. Nem végeztek állati reprodukciós vizsgálatokat a ROCTAVIAN-nal. Nem ismert, hogy a gyógyszer terhes nők esetén kárt okoz-e a magzatban, vagy befolyásolja-e a reprodukciós képességet. A ROCTAVIAN nem alkalmazható terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a valoktokogén roxaparvovek kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A ROCTAVIAN nem alkalmazható a szoptatás alatt. Termékenység Nem végeztek klinikai vagy nem klinikai vizsgálatokat a valoktokogén roxaparvovek terhességre gyakorolt hatásának a felmérésére (lásd a „Fogamzásgátlás férfiaknál való alkalmazás után” részt).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A valoktokogén roxaparvovek kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A potenciális nemkívánatos reakciók, például az átmeneti praesyncope, szédülés, kimerültség és fejfájás miatt, amelyekről röviddel a valoktokogén roxaparvovek alkalmazása után beszámoltak, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy fokozott óvatossággal vezessenek autót vagy kezeljenek gépeket, amíg biztosak nem lesznek abban, hogy ez a gyógyszerkészítmény nem hat rájuk negatívan (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A ROCTAVIAN leggyakoribb mellékhatásai a GPT (83%), a GOT (70%), az LDH (57%) és a CPK (48%) emelkedése, valamint a hányinger (37%) és a fejfájás (35%) voltak.
Nemkívánatos reakciók táblázatos felsorolása Az alábbiakban leírt mellékhatások a 270-201 és 270-301 vizsgálat összesen 141 betegén alapulnak, 13 akik mindannyian 6 × 10 vg/ttkg dózist kaptak, legfeljebb 375 héten át utánkövetve (lásd 5.1 pont). A mellékhatások a MedDRA szervrendszer osztályai és gyakorisága szerint vannak felsorolva. Az előfordulási gyakoriságokat a következő módon soroltuk be: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
4. táblázat: A valoktokogén roxaparvovekre adott nemkívánatos reakciók táblázatos listája
MedDRA szervrendszer Nemkívánatos reakciók Gyakoriság
Fertőző betegségek és Influenzaszerű tünetek Gyakori parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri VIII-as faktor-aktivitási szintek az Nagyon gyakori a betegségek és tünetek ULN fölött b Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakció Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori b Szédülés Gyakori b Praesyncope Nem gyakori b Szívbetegségek és a szívvel Emelkedett vérnyomás Gyakori kapcsolatos tünetek b Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoea Nem gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger, hányás, hasi fájdalom, Nagyon gyakori tünetek hasmenés Dyspepsia Gyakori c Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GPT emelkedett, GOT emelkedett, Nagyon gyakori GGT emelkedett, bilirubin emelkedett és LDH emelkedett d b A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kiütés , viszketés Gyakori és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a CPK emelkedett Nagyon gyakori kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Gyakori e Általános tünetek, az alkalmazás Fáradtság Nagyon gyakori helyén fellépő reakciók Infúzióval kapcsolatos Gyakori f mellékhatások a Egy vagy több esetben a VIII-as faktor aktivitási szintje > 170 NE/dl (a használt CSA ULN-je) vagy > 150 NE/dl (a használt OSA ULN-je). Lásd a kiválasztott mellékhatások leírását. b Csak az infúziót követő első 48 órában tekinthető mellékhatásnak. c Az ULN feletti laboratóriumi eltéréseket tükrözi. d A kiütés magában foglalja a maculopapulosus kiütést és a csalánkiütést. e A fáradtság magában foglalja a letargiát és a rossz közérzetet. f Az infúzióval kapcsolatos reakciók olyan megnyilvánulásokat foglalnak magukban, mint a bőr, a nyálkahártya és a légutak (beleértve a csalánkiütést, a viszketést, a maculopapulosus kiütést, a tüsszögést, a köhögést, a nehézlégzést, az orrfolyást, a könnyező szemeket és a torokviszketést), gyomor-bélrendszeri (beleértve a hányingert és a hasmenést), szív- és érrendszeri (beleértve a vérnyomás-emelkedést, hypotensiót, tachycardiát és praesyncopét) és mozgásszervi (beleértve a myalgiát és a hát alsó részén jelentkező fájdalmat), valamint a pyrexiát, rigorózist és hidegrázást.
A kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval kapcsolatos reakciók Tizenegy beteg (8%; 11/141) tapasztalt infúzióval kapcsolatos reakciót. A tünetek az infúzió alatt vagy utána 6 órán belül jelentkeztek és a következő tünetek közül egy vagy több jelentkezett: bőr-, mucosalis és respiratorikus tünetek (urticaria, viszketés, maculopapulosus kiütés, tüsszögés, köhögés, nehézlégzés, orrfolyás, könnyezés és zsibbadás a torokban), gastrointestinalis tünetek (nausea és hasmenés), cardiovascularis tünetek (emelkedett vérnyomás, hypotensio, tachycardia és praesyncope), musculoskeletalis tünetek (myalgia és derékfájdalom), valamint pyrexia, rigorok és hidegrázás. Az infúzió kezdetétől számítva a mellékhatások jelentkezéséig eltelt medián idő 1 óra (tartomány: 0,25; 5,87), a medián időtartam pedig 1 óra volt. Négy betegnél jelentkeztek reakciók az infúzió alatt. Ezek közül három betegnél CTCAE 3. fokozatú túlérzékenységi reakciót tapasztaltak, és az infúzió ideiglenes megszakítására, majd lassabb ütemben történő újbóli beadására volt szükség. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat tapasztalt valamennyi beteg befejezte az infúziót. A 11 beteg közül hét kapott egyet vagy többet a következő gyógyszerek közül: szisztémás antihisztaminok, kortikoszteroidok és/vagy antiemetikumok. Ezenkívül 1 beteg kapott intravénás folyadékot és adrenalint. Az infúzióval kapcsolatos reakciók minden eseménye következmény nélkül lezajlott. Hepaticus laboratóriumi eltérések Az 5. táblázat a ROCTAVIAN beadását követő hepaticus laboratóriumi eltéréseket ismerteti. Az GPT-emelkedésre részletesebben is kitérünk, mivel az a VIII-as faktor csökkent aktivitásával járhat együtt, és a kortikoszteroid-kezelés megkezdésének szükségességét jelezheti (lásd 4.4 pont). 13
5. táblázat: Hepaticus laboratóriumi eltérések a 270-201 és 270-301 vizsgálatban 6 × 10 vg/ttkg
ROCTAVIAN-t kapó betegeknél
Betegek száma (%)
N = 141
GPT emelkedés > ULN 117 (83%)
a CTCAE Grade 2 29 (21%) b CTCAE Grade 3 12 (9%)
c
GOT emelkedés > ULN 98 (70%)
a CTCAE Grade 2 16 (11%) b CTCAE Grade 3 10 (7%)
c
GGT emelkedés > ULN 25 (18%)
a CTCAE Grade 2 3 (2%) b CTCAE Grade 3 2 (1%)
c,d
Bilirubin emelkedés > ULN 20 (14%)
e CTCAE Grade 2 4 (3%) f CTCAE Grade 3 1 (1%)
LDH emelkedés > ULN 81 (57%)
a CTCAE 2. fokozat: > 3,0 és legfeljebb 5,0 × ULN b CTCAE 3. fokozat: > 5,0 × ULN c A kiindulási értékek a legmagasabb CTCAE-osztályon alapulnak d Egyetlen betegnél sem volt CTCAE 3. fokozatú emelkedés e CTCAE 2. fok: > 1,5 és legfeljebb 3,0 × ULN f CTCAE 3. fok: > 3,0 és legfeljebb 10,0 × ULN
GPT-emelkedés Az ULN feletti GPT-emelkedések 44%-a az első 26 héten belül történt; a GPT-emelkedések 29%-a a 27–52. héten történt, és a GPT-emelkedések 27%-a a beadást követő 52. héten túl. Az ULN feletti GPT-emelkedések medián időtartama 3 hét volt. A 141 beteg közül 97 betegnél (69%) két vagy több alkalommal fordult elő ULN feletti GPT-emelkedés. Tizenkét betegnél (9%) fordult elő 3. fokozatú GPT-emelkedés (összesen 15 epizód). A 3. fokozatú GPT-emelkedések tartománya 216 NE/dl és 623 NE/dl között volt. A 3. fokozatú GPT-emelkedések többsége (73%) az első 26 héten belül történt, 3 (20%) a 27–52. héten, 1 (7%) pedig a beadást követő 52. héten túl. Minden 3. fokú GPT-emelkedés megszűnt kortikoszteroidok hatására, beleértve 2 beteget, akik intravénásan kaptak metilprednizolont. Az ULN feletti GPT-emelkedést mutató betegeknél a GPT-érték kezdeti csökkenéséig (a legalább 10 E/l első csökkenése vagy GPT ≤ ULN) az új kortikoszteroid-kezelést vagy a kortikoszteroid adagjának emelését követő medián (tartomány) 8 (2; 71) nap volt. Immunszuppresszánsok alkalmazása a GPT-emelkedés megelőzésére vagy mérséklésére A 270-301-es vizsgálatban a 134 beteg közül 106 (79%) kapott kortikoszteroid-kezelést (prednizon vagy prednizolon) a GPT-emelkedés miatt, a ROCTAVIAN beadása után átlagosan 8 héttel kezdődően. Ezen betegek többsége (93%; 106 betegből 99) az első 26 héten belül kezdte meg a kortikoszteroid-kezelést, 6 beteg (6%) a 26. és 52. hét között kezdte meg a kortikoszteroid-kezelést, és 1 beteg 52 hét után kezdte meg a kortikoszteroid-kezelést. A kortikoszteroidok beadásának időzítésében mutatkozó eltéréseket a betegek között az első GPT-emelkedés időpontjának változatossága és a kortikoszteroidok beadásának GPT-küszöbértékre vonatkozó kritériumai közötti különbségek okozták, amelyek a vizsgálat során megváltoztak. A kortikoszteroid-kezelés teljes időtartamának mediánja (tartomány) (beleértve az ismételt kezelést is) 33 (3; 120) hét volt. Hosszabb kortikoszteroid-kezelést figyeltek meg azoknál a betegeknél is, akik nem értek el 5 NE/dl-t meghaladó VIII-as faktor aktivitást (kismértékben reagálók). A kortikoszteroid-kezelés időtartamának meghosszabbítása nem eredményezett szignifikáns előnyt a VIII-as faktor szintje szempontjából (lásd 4.4 pont). A 270-301-es vizsgálatban a betegek a prednizon vagy prednizolon helyett alternatív immunszuppresszánsokat (AIS) kaptak, mivel nem tolerálták a kortikoszteroidokat vagy a kortikoszteroidok nem voltak hatásosak. Tizenkilenc (14%) beteg GPT-szintje az AIS-kezelés előtt meghaladta az ULN értéket. Ezek a gyógyszerek a következők közül egyet vagy többet tartalmaztak: takrolimusz, mikofenolát és budezonid. 2 betegnél intravénásan metilprednizolont adtak 3. fokú GPT-emelkedés miatt. Huszonkét beteg részvételével nyílt vizsgálatot végeztek (270-303-as vizsgálat) a ROCTAVIAN infúzió napján indított prophylacticus kortikoszteroid-kezelés hatásainak értékelésére. A prophylacticus kortikoszteroidot kapó betegeknél a VIII-as faktor aktivitási szintje az 52. héten alacsonyabb volt, mint a 270-301-es vizsgálat betegeinél. A prophylacticus kortikoszteroid-kezelés az ULN-t meghaladó GPT-emelkedés kisebb incidenciájával járt; a GPT-emelkedések súlyossága azonban hasonló volt, mint a 270-301-es vizsgálatban alkalmazott és a 4.4 pontban javasolt reaktív kortikoszteroid-kezelés mellett. VIII-as faktor-aktivitási szintek ULN felett A 270-201 és 270-301 vizsgálatban egy vagy több betegnél volt jelen ULN feletti VIII-as faktor-aktivitási szint (lásd a 6. táblázatot és a 4.4 pontot). Két betegnél a VIII-as faktor aktivitásának szintje átmenetileg meghaladta a vizsgálat mennyiségi határértékét (> 463 NE/dl a CSA és > 500 NE/dl az OSA esetében). Egy beteg kapott enoxaparint vénás tromboembólia profilaxis céljából a beteg egyéni kockázati tényezői alapján. A 270-301-es vizsgálatban 38 betegből háromnak (8%), a 270-201-es vizsgálatban pedig egyetlen betegnek sem maradt a VIII-as faktor aktivitási szintje az ULN felett az adatvágás időpontjában.
a
6. táblázat: VIII-as faktor-aktivitási szintek ULN felett
270-301-es vizsgálat 270-201-es vizsgálat
13
ITT populáció (N = 134) 6 × 10 vg/ttkg-os kohorsz (N = 7)
OSA CSA OSA CSA
Betegek aránya
n (%) 38 (28%) 16 (12%) 4 (57%) 2 (29%)
Az azon mérésig eltelt
idő, amikor először
mutatták ki, hogy a
VIII-as faktor aktivitási
szintje > ULN (hetekben)
Átlag (szórás) 15,2 (7,8) 18,1 (6,0) 22,4 (8,5) 24,7 (4,9) Medián (tartomány) 13,4 (6,1; 44,1) 18,1 (8,3; 29,1) 20,1 (15,3; 34,1) 24,7 (21,3; 28,1)
Azon időtartam, ameddig
a mérések szerint a
VIII-as faktor aktivitási
szintje > ULN volt
(hetekben)
Átlag (szórás) 37,4 (52,7) 31,2 (48,5) 34,8 (33,0) 2,4 (0,5) Medián (tartomány) 11,8 (0,7; 197,7) 13,5 (0,7; 167,0) 31,2 (2,3; 74,6) 2,4 (2,0; 2,7) a ULN > 150 NE/dl az OSA esetében, és ULN > 170 NE/dl a CSA esetében Immunogenitás A 270-201-es és a 270-301-es vizsgálatban a kezelésben részesülő összes betegnek a szűrésen negatív eredményt kellett produkálnia az anti-AAV5 antitestekre és a VIII-as faktor-inhibitorokra (< 0,6 BU) egy Nijmegen-módosított Bethesda-tesztben azt követően, hogy legalább 150 napos élethosszig tartó VIII-as faktor-szubsztitúciós terápián estek át (lásd 4.1 és 4.4 pont). A ROCTAVIAN infúziója után az adatlezárás időpontjáig minden beteg negatív maradt a VIII-as faktor-inhibitorok tekintetében az infúzió után történt minden vizsgálatban. Az alkalmazás után 8 héten belül minden beteg anti-AAV5-antitestre pozitívvá szerokonvertált. A teljes átlagos anti-AAV5-antitest-titrációk az alkalmazás utáni 36. hétre érték el a csúcsot, és stabilak maradtak az utolsó teszt időpontjáig. A ROCTAVIAN-nal kezelt betegeknél az AAV5 kapsziddal és a VIII-as faktor transzgéntermékkel szembeni sejtes immunválaszt vizsgálták IFN γ ELISpot teszttel. Az AAV5-kapszid-specifikus sejtes immunválaszokat az adag beadását követő 2. héttől kezdve észlelték, és a rendelkezésre álló adatokkal rendelkező betegek többségénél az első 52 hét során gyakran csökkentek vagy negatívvá váltak. A VIII-as faktor-specifikus válaszokat kevesebb alanynál észlelték, gyakran csak szórványosan, egyetlen időpontban, és a legtöbb betegnél negatívvá váltak. Nem volt megállapítható összefüggés a VIII-as faktor sejtes immunválasza és a GPT vagy a VIII-as faktor aktivitását mérő értékek között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nincs tapasztalat túl nagy adag véletlen infúzióját illetően. Ha szükségesnek ítélik, a túladagolás kezelését a tünetekre és a támogatásra kell összpontosítani. A javasoltnál nagyobb adag alkalmazása nagyobb VIII-as faktor-aktivitási szinttel járhat, ami elméletileg a thromboticus események nagyobb kockázatát eredményezheti.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vérzéscsillapítók, véralvadási faktorok, ATC-kód: B02BD15 Hatásmechanizmus A valoktokogén roxaparvovek egy 5. szerotípusú adeno-asszociált víruson (AAV5) alapú génterápiás vektor, amely a rekombináns humán VIII-as alvadási faktor B-domén deletált SQ formájának (hFVIII-SQ) expresszióját okozza egy májspecifikus promoter irányítása alatt. Az expresszált hFVIII-SQ helyettesíti a hiányzó VIII-as alvadási faktort, amely a hatékony haemostasishoz szükséges. A valoktokogén roxaparvovek-infúziót követően a vektor DNS-t in vivo feldolgozzák, hogy teljes hosszúságú, episzomális transzgének alakuljanak ki, amelyek stabil DNS-formákként fennmaradnak, és támogatják a hFVIII-SQ hosszú távú termelését. Farmakodinámiás hatások A valoktokogén roxaparvovek farmakodinámiás hatásait a keringő VIII-as faktor aktivitási szintjei alapján mértük (lásd alább a „Klinikai hatásosság és biztonságosság” alpontot). Klinikai hatásosság és biztonságosság 13 A 6 × 10 vg/ttkg egyszeri intravénás infúzió hatásossága a valoktokogén roxaparvoveket egy III. fázisú, nyílt, egykarú vizsgálatban (270-301-es vizsgálat) értékelték felnőtt (18 éves vagy idősebb) férfiaknál, akik súlyos „A” típusú haemophiliában szenvedtek (a VIII-as faktor maradványaktivitása ≤ 1 NE/dl). A betegeket prophylacticus VIII-as faktorpótló terápiával kezelték a vizsgálatba való belépést megelőzően legalább 12 hónapig, és VIII-as faktor-koncentrátumnak tették ki. A vizsgálatból kizárták az aktív hepatitis B vagy C fertőzésben szenvedő betegeket, és korábban májbiopszia jelentős fibrosist mutatott (3. vagy 4. stádium a Batts-Ludwig-skálán vagy azzal egyenértékű), ismert májcirrhosisos betegeket vagy azokat akinek az anamnézisében máj rosszindulatú daganat szerepelt. A Gilbert-szindrómában szenvedő 2 beteg emelkedett teljes bilirubinszintjét leszámítva a GOT, GPT, GGT, bilirubin és alkalikus foszfatáz normális vagy 1,25 × ULN alatti a 270-301-es vizsgálatban. A 270-301 vizsgálatban a szűréskor kimutatható AAV5 antitestek, aktív fertőzések és/vagy az anamnézisében előforduló vénás vagy artériás thromboticus/thromboemboliás események (a katéterrel összefüggő thrombosisokon kívül) vagy ismert thrombophilia kizáró kritérium volt. Az immunhiányos állapotú betegek (beleértve az immunszuppresszív gyógyszeres kezelést kapó betegeket is) kizárásra kerültek. Lásd a 4.4 pontot. A 270-301-es vizsgálatban 134 beteg (kezelési szándékú populáció; ITT), 18 és 70 év közötti 13 (medián: 30 év; 1 beteg (0,7%) volt ≥ 65 éves), 6 × 10 vg/ttkg ROCTAVIAN-t kapott, a követési idő 66 és 266 hét között volt (átlag: 221 hét). A populáció 72%-a fehér (96 beteg), 14%-a ázsiai (19 beteg), 11%-a fekete bőrű (15 beteg) és 3%-a egyéb vagy nem meghatározott volt. Százharminckét (132) beteg HIV-negatív volt (módosított kezelési szándékú populáció; mITT). Száztizenkét (112) beteg korábban részt vett egy nem intervenciós vizsgálatban (NIS), amely legalább 6 hónapos prospektívan gyűjtött kiindulási adatokkal rendelkezett a 270-301-es vizsgálatba való bevonás előtt. A 134 beteg közül 106 csak a GOT-emelkedés hatására kezdett kortikoszteroid-kezelést (általában 60 mg/nap adaggal kezdték, majd fokozatosan csökkentették); lásd 4.8 pont.
Az elsődleges hatásossági végpont a VIII-as faktor aktivitásának változása volt a 208. héten a ROCTAVIAN infúzió beadása után a kiindulási értékhez képest (1 NE/dl-nek számítva), CSA-val mérve. A másodlagos hatásossági végpontok az exogén VIII-as faktort igénylő ABR és az exogén VIII-as faktor éves szintű felhasználásának változása voltak a kiindulási értékhez képest. VIII-as faktor-aktivitás A VIII-as faktor-aktivitási szinteket (NE/dl) a ROCTAVIAN infúzió utáni időben mind a CSA, mind az OSA szerint a 7. táblázat tartalmazza. A következő központi laboratóriumi vizsgálatokat alkalmazták klinikai vizsgálatokban: ellagsav az OSA esetében (hasonló eredményeket kaptak szilícium-dioxiddal és kaolinnal), valamint szarvasmarha IX-es faktor a CSA esetében (hasonló eredményeket kaptak humán IX-es faktorral). A VIII-as faktor aktivitásának időbeli profilját általában háromfázisú válasz jellemzi, amely körülbelül az első 6 hónapban gyors növekedést, majd kezdeti csökkenést, és ezt követően fokozatosabb csökkenést mutat.
7. táblázat: VIII-as faktor aktivitási szintje (NE/dl) az idő előrehaladtával súlyos „A” típusú
a
hemofíliában szenvedő betegeknél (ITT populáció; N = 134)
b
Betegek VIII-as faktor aktivitási szintje (NE/dl)
Időpont
száma (n) CSA OSA
6. hónap
Átlag (szórás) 134 52,6 (54,8) 80,8 (79,5) Medián (tartomány) 38,1 (0; 367,3) 60,5 (1,8; 483,9)
12. hónap
Átlag (szórás) 134 42,4 (45,3) 63,4 (64,5) Medián (tartomány) 23,9 (0; 231,2) 40,2 (0; 311,1)
18. hónap
Átlag (szórás) 134 26,1 (30,8) 38,6 (44,1) Medián (tartomány) 13,2 (0; 167,9) 21,4 (0; 232,2)
24. hónap
Átlag (szórás) 134 22,7 (32,9) 35,5 (47,2) Medián (tartomány) 11,6 (0; 187,1) 21,3 (0; 271,3)
36. hónap
Átlag (szórás) 134 18,2 (30,6) 27,8 (40,7) Medián (tartomány) 8,2 (0; 217,7) 16,0 (0; 291,4)
48. hónap
c Átlag (szórás) 132 15,8 (28,7) 26,7 (45,5) Medián (tartomány) 6,5 (0; 197,9) 13,2 (0; 306,9) a ≤ 1 NE/dl reziduális VIII-as faktor-aktivitási szinttel rendelkező betegek az anamnézisük alapján. b A 6. hónap 23–26. hetében, a 12. hónap 49–52. hetében, a 18. hónap 76. hete körüli 4 hetes ablakban, a 24. hónap 104. hete körüli 4 hetes ablakban, a 36. hónap 156. hete körüli 6 hetes ablakban és a
- hónap 208. hete körüli 6 hetes ablakban mért VIII-as faktor aktivitási szint mediánja alapján.
c Az adatlezárás időpontjáig az ITT populációban két beteg nem érte el a 48. hónapot. A VIII-as faktor aktivitási küszöbértékeit elérő betegek arányát évenként a 8. táblázatban mutatjuk be mind a CSA, mind az OSA szerint. A betegek többsége (95%-a), akik elérik a VIII-as faktor ≥ 5 NE/dl aktivitási szintjét, ezt az infúziót követő 5 hónapon belül teszik meg.
8. táblázat: A VIII-as faktor aktivitási küszöbértékeit elérő betegek évenként (ITT-populáció;
N = 134)
A VIII-as faktor 1. év 2. év 3. év 4. év
b aktivitási N = 134 N = 134 N = 134 N = 132
küszöbértékének n (%) n (%) n (%) n (%)
elérése
a
vizsgálatonként
CSA
> 150 NE/dl 7 (5%) 2 (1%) 2 (1%) 2 (2%) 40 – ≤ 150 NE/dl 42 (31%) 19 (14%) 12 (9%) 8 (6%) 15 – < 40 NE/dl 46 (34%) 33 (25%) 26 (19%) 29 (22%) 5 –- < 15 NE/dl 23 (17%) 45 (34%) 47 (35%) 39 (30%) 3 –- < 5 NE/dl 3 (2%) 14 (10%) 14 (10%) 18 (14%) c < 3 NE/dl 13 (10%) 21 (16%) 33 (25%) 36 (27%)
OSA
> 150 NE/dl 13 (10%) 5 (4%) 3 (2%) 4 (3%)
| 40 –- ≤150 NE/dl | 55 (41%) | 31 (23%) | 22 (16%) | 18 (14%) |
| 15 –- < 40 NE/dl | 43 (32%) | 45 (34%) | 45 (34%) | 39 (30%) |
| 5 –- < 15 NE/dl | 13 (10%) | 31 (23%) | 36 (27%) | 41 (31%) |
1 –- < 5 NE/dl 8 (6%) 14 (10%) 16 (12%) 15 (11%) c < 1 NE/dl 2 (1%) 8 (6%) 12 (9%) 15 (11%) a Az 1. év esetében a VIII-as faktor aktivitási szintjét a 49–52. hét alatt mért értékek mediánja, a 2. év esetében a 104. hét körüli 4 hetes ablak, a 3. év esetében a 156. hét körüli 6 hetes ablak, a 4. év esetében a 208. hét körüli 6 hetes ablak alapján. b Az adatlezárás időpontjáig az ITT populációban két beteg nem érte el a 4. évet. c 3 NE/dl a használt CSA alsó mennyiségi határa és 1 NE/dl a használt OSA alsó mennyiségi határa. Évesített vérzési ráta (ABR) és az exogén VIII-as faktor évesített felhasználása A 9. táblázat ismerteti a 270-301-es vizsgálatban a korábban a nem intervenciós vizsgálatba bevont betegek ROCTAVIAN-kezelést követő ABR- és exogén VIII-as faktor-használati eredményeit.
9. táblázat: ABR és évesített VIII-as faktor-felhasználás a kiindulási és a VIII-as
faktor-profilaxist követő időszakban
270-301-es vizsgálat
Nem intervenciós vizsgálatban (NIS) részt
vevő betegek
N = 112
Kiindulás VIII-as
faktor-profilaxis
utáni időszak
Az adatgyűjtés Átlag (szórás) 36,5 (9,4) 210,5 (19,5) időtartama (hét) Medián (tartomány) 32,9 (26; 68) 209,4 (88; 242)
ABR (vérzések/év) az exogén VIII-as faktor-szubsztitúcióval kezelt vérzéseknél
Átlag (szórás) 4,8 (6,5) 0,8 (2,0) Medián (tartomány) 2,8 (0; 33,1) 0 (0; 12,0) a Változás a kiindulási értékhez
Összesen
képest Átlag (szórás) −4,0 (6,5) 95% CI -5,2; -2,8 0 vérzéssel rendelkező betegek 32% 54% Átlag (szórás) 2,8 (4,3) 0,5 (1,3)
Ízületi vérzések
Medián (tartomány) 1,4 (0; 23,1) 0 (0; 6,5)
270-301-es vizsgálat
Nem intervenciós vizsgálatban (NIS) részt
vevő betegek
N = 112
Kiindulás VIII-as
faktor-profilaxis
utáni időszak
0 vérzéssel rendelkező betegek 44% 68% b Átlag (szórás) 0,5 (1,6) 0,1 (0,7)
Célzott ízületi vérzések
Medián (tartomány) 0 (0; 9,2) 0 (0; 5,1) 0 vérzéssel rendelkező betegek 88% 94% Átlag (szórás) 2,0 (3,5) 0,4 (1,1)
Spontán vérzések
Medián (tartomány) 0 (0; 21,3) 0 (0; 6,8) 0 vérzéssel rendelkező betegek 55% 71%
Évesített VIII-as faktor-felhasználás
Átlag (szórás) 135,9 (52,0) 6,1 (15,6) Medián (tartomány) 128,6 (39,5; 363,8) 0,6 (0; 109,7) Változás a kiindulási értékhez
Infúziós ráta (infúzió/év)
képest Átlag (szórás) -129,8 (51,6) 95% CI -139,4; -120,1 Átlag (szórás) 3961 (1751) 174 (406) Medián (tartomány) 3754 (1296; 11 251) 16 (0; 1910) Felhasználási ráta Változás a kiindulási értékhez
(NE/kg/év) képest
Átlag (szórás) -3787 (1774) 95% CI -4119; -3455
Nulla darab VIII-as faktor-infúziót kapó betegek 0% 34%
a Műtétek/eljárások miatti vérzések nem tartoznak ide. b A vizsgáló által értékelt kiindulási célízületeket a szűrővizsgálaton határozták meg. A 270-301-es vizsgálatban a korábban a nem intervenciós vizsgálatba bevont betegek 82%-ánál (92/112), 84%-ánál (94/112), 75%-ánál (82/110) és 74%-ánál (81/110) volt nulla kezelt vérzés az 1., a 2., a 3. és a 4. évben (ebben a sorrendben). A betegek hetvenhat százalékánál (76%; 85/112), 73%-ánál (82/112), 57%-ánál (63/110) és 61%-ánál (67/110) volt szükség nulla darab VIII-as faktorinfúzióra az 1., a 2., a 3. és a 4. évben (ebben a sorrendben). A 270-301 vizsgálat betegeinél (ITT-populáció) az exogén VIII-as faktorpótlással kezelt vérzések ABR-értéke [medián (tartomány): 0 (0; 12,4) vérzés/év] és az éves VIII-as faktor-felhasználás [medián (tartomány): 0,8 (0; 109,7) infúzió/év)] hasonló volt a 9. táblázatban leírt, korábban az NIS-be felvett betegekéhez a ROCTAVIAN-kezelés után a VIII-as faktor-profilaxist követő időszakban. A VIII-as faktor-koncentrátumok prophylacticus használatának abbahagyásáig eltelt idő mediánja (tartomány) 4 (0,1; 16,7) hét volt, a 134 betegből 130-an 8 héten belül abbahagyták. A 4. év végére 134 beteg közül 112 (84%) nem kapott profilaxist a ROCTAVIAN-kezelés után; ebben az időszakban 22 beteg tért vissza a VIII-as faktor-koncentrátumok/egyéb vérzéscsillapítók folyamatos prophylacticus alkalmazására. Az utánkövetés időszakában 24 beteg tért vissza valamely ponton a VIII-as faktor-koncentrátumok/egyéb vérzéscsillapítók folyamatos prophylacticus alkalmazására a vizsgálati protokollban meghatározottak szerint (tartomány: 58; 252 hét). Hosszú távú hatás Ebben a szakaszban még korlátozottan állnak rendelkezésre a kezelés tartósságával kapcsolatos adatok. A 207-301-es vizsgálatban már legalább 4 évnyi tartóssági adat áll rendelkezésre, köztük 15 olyan betegre vonatkozóan, akik teljesítették az 5 éves tervezett vizsgálati időtartamot. Ezenfelül 13 a 207-201-es vizsgálatban a 6 × 10 vg/ttkg javasolt dózist kapó 7 betegtől származóan is
rendelkezésre áll 7 évnyi utánkövetési adat, és a betegeknél továbbra is a kezelésre adott klinikailag jelentős válasz volt megfigyelhető. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a ROCTAVIAN vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az A típusú haemophilia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A valoktokogén roxaparvovek transzgén DNS-szintjét (a vektor-DNS teljes mennyisége) különböző szövetekben (nem klinikai vizsgálatokban értékelve), vérben és lehasadási mátrixokban kvantitatív polimeráz láncreakció (qPCR) segítségével határozták meg. Ez a vizsgálat érzékeny a transzgén DNS-re, ideértve a degradált DNS fragmentumait is. Nem jelzi, hogy a DNS jelen van-e a vektor kapszidjában, a sejtekben vagy a mátrix folyadékszakaszában (pl. vérplazma, ondófolyadék), vagy hogy az érintetlen vektor van-e jelen. A 270-201-es és a 270-301-es vizsgálatban a plazma- és ondómátrixok további értékelésére a 270-301-es és 270-201-es vizsgálatban immunprecipitációs kvantitatív PCR-módszerrel történt a enkapszulált (potenciálisan fertőző) vektor-DNS mérése. Klinikai farmakokinetika és lehasadás (shedding) A ROCTAVIAN alkalmazása kimutatható vektor DNS-t eredményezett minden vizsgált vérmintában és lehasadási mátrixban; a csúcskoncentrációkat az alkalmazás után 1–9 nappal észleltük. A csúcs vektor-DNS-koncentrációkat a vérben észleltük, amit a nyál, ondó, széklet és vizelet követett. Az eddig megfigyelt csúcs koncentráció a 270-201-es és 270-301-es vizsgálatban a vérben 11 10 mért 1,8 × 10 vg/ml volt. A maximális koncentráció bármely lehasadási mátrixban 1 × 10 vg/ml volt. Miután egy mátrixban eléri a maximális szintet, a transzgén DNS-koncentráció egyenletesen csökken. A 270-201-es és a 270-301-es vizsgálat 141 értékelhető betegénél a ROCTAVIAN beadása után 10 héttel a plazmában még 10 hétig kimutatható volt a vektor-DNS enkapszulált (potenciálisan fertőző) része. A 270-201-es és 270-301-es vizsgálatok 140 értékelhető betegénél a vektor-DNS ondóból való kiürülését minden betegnél sikerült elérni, a kiürülésig eltelt maximális idő 36 hét volt. A 270-201-es és 270-301-es vizsgálatok 138 értékelhető betegénél a enkapszulált (potenciálisan fertőző) vektor-DNS-nek az ondóból való kiürüléséig eltelt maximális idő 12 hét volt. Mindkét vizsgálatban az összes beteg vizeletben és nyálban, 126 (89%) beteg pedig székletben lett tiszta az adatok levágásának időpontjáig. A maximális kiürülési idő vizelet esetében 8 hét, nyál esetében 69 hét, széklet esetében pedig 131 hét volt. A lehasadás (shedding) mértéke és időtartama függetlennek tűnik a betegeknél elért VIII-as faktor-aktivitásától.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Különleges betegcsoportokban nem végeztünk farmakokinetikai vizsgálatokat a valoktokogén roxaparvovekkel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Általános toxicitás 14 Max. 2 × 10 vg/ttkg dózisú valoktokogén roxaparvovek egyszeri intravénás alkalmazása ép koagulációval rendelkező, immunkompetens hím egereknél (CD1 egerek), amit max. 26 hetes megfigyelési időszak követett, kimutatta ahFVIII-SQ fehérje plazmaszintjeinek és a VIII-as faktor plazmában való általános aktivitásának dózissal való kapcsolatát. Transzgén DNS-t elsősorban a lépben és a májban észleltek, alacsonyabb DNS-szintet pedig a vizsgálat végén (182. nap) a tüdőben, a bélfodri nyirokcsomóban, a vesében, a szívben, a herékben és az agyban. A vektor RNS-átiratokat szintén túlnyomórészt a májban mutatták ki, a vizsgálat végén (182. nap) a tüdőben, a szívben, az agyban, a vesében, a nyirokcsomókban, a lépben és a herében még mindig alacsony RNS-szinteket észleltek. A valoktokogén roxaparvoveknek a CD1 egerekben 26 héten keresztül egyszeri, 14 legfeljebb 2 × 10 vg/ttkg adagot követően megfigyelt toxicitása nem volt, kivéve a vérzések, nekrózisok és fibrosisok mintázatát, amelyek elsősorban a szívben, a tüdőben, a mellékherében és a csecsemőmirigyben jelentkeztek, és amelyek összhangban voltak a valószínűleg a kifejezett hFVIII-SQ ellen irányuló antitestek képződése által okozott koagulopátiával, amelyek keresztreagáltak az egér VIII-as faktor-fehérjével is. 13 A nem emberi főemlősökön nem GLP szerint végzett vizsgálatokban 6 × 10 vg/ttkg-ig adagolva az AAV5 kapszidra specifikus immunválaszt és a heterológ hFVIII-SQ fehérjére specifikus immunválaszt figyeltek meg, amely a nem emberi főemlősök egy részhalmazában átmeneti APTT-meghosszabbodással járt. Genotoxicitás Vektorintegrációt találtak 12 nem emberi főemlős májmintájának értékelése után, amelyeket 26 hétig 13 gyűjtöttek a valoktokogén roxaparvovek 6 × 10 vg/ttkg (az embereknél alkalmazott dózisszintnek megfelelő) dózisát követően (lásd 4.4 pont, „Vektorintegráció eredményeként kialakuló malignitás kockázata”). Karcinogenitás Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat a valoktokogén roxaparvovekkel. Reprodukciós és fejlődési toxicitás A ROCTAVIAN-nal nem végeztek célzott reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokat, beleértve embriofoetális és termékenységi vizsgálatokat, mivel a ROCTAVIAN-nal kezelendő betegpopuláció 13 többségét a férfiak teszik ki. Mivel a hFVIII-SQ-DNS a becslések szerint 6 × 10 vg/ttkg dózis intravénás beadása után körülbelül/legalább 67 hétig perzisztál a CD1 egerek heréiben, Rag2-/- egereken vizsgálták a vertikális átvitel lehetőségét az utódokra. Nem volt példa csíravonalbeli átvitelre a valoktokogén roxaparvovek dózissal kezelt hím egerek által nemzett kölykökbe, amikor qPCR segítségével vizsgálták az F1 kölykök máját hFVIII-SQ-DNS tekintetében.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Dinátrium-foszfát-dihidrát (E339) Mannitol (E421) Poloxamer 188 Nátrium-klorid Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát (E339) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
58 hónapok Felolvasztás után: A tesztek szerint a kémiai és fizikai használati stabilitás felolvasztás után 25 °C-on 10 órán megmaradt, ideértve a bontatlan injekciós üvegben való tárolás, a fecskendőben való előkészítés és az infúzió beadásának idejét is (lásd 6.6 pont). Ha szükséges, a felolvasztott bontatlan (nem átszúrt dugóval rendelkező) injekciós üvegek legfeljebb 3 napig hűtve (2 °C és 8 °C között) tárolhatók felállítva és fénytől védve (pl. az eredeti dobozukban). Mikrobiológiai okokból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a használatban lévő készítmény tárolási ideje és használat előtti körülményei a felhasználó felelőssége alá tartoznak (lásd 6.6 pont).
6.4 Különleges tárolási előírások
Mélyhűtve, –60 °C-on vagy az alatt tárolandó és szállítandó. A ROCTAVIAN-t a beteg kezelésre való felkészüléséig fagyasztva kell tartani, hogy az életképes készítmény a beteg számára rendelkezésre álljon. Felolvasztás után ne fagyassza vissza. A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozában tárolandó. Álló helyzetben tárolja. A gyógyszer felolvasztás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 ml-es injekciós üveg (ciklikus olefin polimer műgyanta) dugóval (klorobutil gumi fluorpolimer bevonattal), zárókupakkal (alumínium) és lepattintható kupakkal (polipropilén) 8 ml infúziós oldattal. Egy doboz 1 injekciós üveget tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A gyógyszerkészítmény kezelése vagy beadása előtt teendő óvintézkedések Minden egyes injekciós üveg egyszeri felhasználásra szolgál. Ez a gyógyszer géntechnológiailag módosított szervezeteket (GMO) tartalmaz.
Az elkészítés, a beadás és a megsemmisítés során a valoktokogén roxaparvovek oldat és az oldattal érintkező anyagok (szilárd és folyékony hulladékok) kezelésénél egyéni védőfelszerelést (beleértve köpenyt, védőszemüveget, maszkot és kesztyűt) kell viselni. A ROCTAVIAN nem tehető ki UV-fertőtlenítő lámpa fényének. A ROCTAVIAN-t aszeptikus módszerrel kell előkészíteni. Az infúziós rendszer összeállításakor gondoskodni kell arról, hogy a komponsensek ROCTAVIAN oldattal érintkező felülete a 10. táblázatban felsorolt, kompatibilis anyagokból álljon.
10. táblázat: Az infúziós rendszer komponsenseinek kompatibilis anyagai
| Komponsens | Kompatibilis anyagok |
| Infúziós pumpához való fecskendők | Polipropilén henger műkaucsuk dugattyúheggyel |
| Fecskendőkupak | Polipropilén |
a
| Infúziós csővezeték | Polietilén |
| Beépített szűrő | Polivinilidén-fluorid szűrő polivinil-klorid házzal |
| Infúziós katéter | Poliuretán alapú polimer |
| Elzárócsapok | Polikarbonát |
| Tűk az oldat injekciós üvegekből való | Rozsdamentes acél |
felszívásához a A csővezetékek hosszabbításai nem haladhatják meg a kb. 100 cm hosszt. A ROCTAVIAN-t szabályozható áramlási sebességű fecskendőpumpával javasolt beadni. Készítse elő a következő fecskendőket:
- ROCTAVIAN-t tartalmazó fecskendők (a fecskendők száma a beteg dózismennyiségétől függ);
- egy fecskendő nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekcióval az infúziós vezeték
átöblítéséhez a ROCTAVIAN infúziójának befejezése után. Az infúzióhoz olyan nagy áteresztő képességű, beépített, alacsony fehérjemegkötő tulajdonságú szűrők szükségesek, amelyek pórusmérete 0,22 mikron, és maximális üzemi nyomásuk megfelel a fecskendőpumpának vagy a pumpa beállításainak. Biztosítani kell, hogy a szűrők maximálisan átszűrt folyadékmennyiségének megfelelő számú csereszűrő álljon rendelkezésre. Felolvasztás és ellenőrzés
- A ROCTAVIAN-t szobahőmérsékleten kell felolvasztani. Ne olvassza fel és ne melegítse az
injekciós üvegeket semmilyen más módon. A felolvasztási idő kb. 2 óra.
- Mindegyik injekciós üveget tartsa a dobozában, amíg készen nem áll a felolvasztásukra. A
ROCTAVIAN érzékeny a fényre.
- Vegye ki a szükséges számú injekciós üveget a dobozukból.
- Ellenőrizze, hogy az injekciós üvegek vagy kupakjuk nem sérültek-e. Ha igen, ne használja
őket.
- Állítsa függőleges helyzetbe az injekciós üvegeket. Az optimális felolvasztáshoz ossza el őket
egyenletesen, vagy helyezze őket szobahőmérsékletű állványra.
- Ellenőrizze vizuálisan, hogy minden injekciós üveg felolvadt-e. Az oldatban nem lehet látható
jég. Nagyon óvatosan fordítson meg minden egyes injekciós üveget 5 alkalommal, hogy összekeverje. Fontos, hogy a habzás a lehető legkisebb legyen. A folytatás előtt hagyja az oldatot kb. 5 percig ülepedni.
- Ezután szemrevételezéssel ellenőrizze a teljesen felolvasztott injekciós üvegeket. Ne használja
az injekciós üveget, ha a benne lévő oldat nem átlátszó, színtelen vagy halvány sárga, vagy ha látható részecskék vannak benne.
A mikrobiológiai biztonság érdekében a felolvasztott oldatot tartsa az injekciós üvegekben, amíg készen áll nem arra, hogy felszívja őket a fecskendőkbe az infúzióhoz. A további előkészítés és kezelés időkerete A felolvasztás után az oldatot a 25 °C-on garantált 10 órás használati stabilitási idején belül be kell adni infúzióban (lásd a 6.3 pontot). Az infúzió időtartama az infúzió mennyiségétől és sebességétől, valamint a beteg reagálásától függ; például 2–5 óra vagy több is lehet egy 100 kg testtömegű beteg esetén. Felszívás fecskendőkbe 18–21-es hegyes tűkkel lassan szívja ki a ROCTAVIAN teljes számított adagját az injekciós üvegekből a fecskendőkbe. A beépített szűrő hozzáadása és az infúziós rendszer feltöltése
| • | Helyezze be a beépített szűrőt az infúziós helyhez közel. |
| • | Töltse fel a csővezetéket és a szűrőt ROCTAVIAN-nal. |
| • | Amikor az infúzió alatt szűrőt cserél, használjon nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos |
injekciót a feltöltéshez és az átöblítéshez. Alkalmazás
- Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, amíg az oldat el nem éri a szobahőmérsékletet.
- Az oldatot egy megfelelő perifériás vénán keresztül adja be egy infúziós katéter és egy
programozható fecskendőpumpa segítségével.
- 1 ml/perc sebességgel indítsa el az infúziót. Ha a beteg jól viseli, a
sebesség 30 percenként 1 ml/perccel növelhető egészen 4 ml/percig (lásd 4.2 pont). Ha infúzióval kapcsolatos mellékhatás miatt klinikailag indokolt, csökkentse a sebességet, vagy állítsa le az infúziót, és szükség szerint alkalmazzon szisztémás antihisztamint, kortikoszterioidot és intravénás folyadékot, így kezelve az infúzió kiváltotta reakciót az infúzió újraindítása előtt. Az infúzió újraindításakor kezdje 1 ml/perc sebességgel, és törekedjen a korábban tolerált sebesség elérésére az infúzió hátralévő részében.
- Annak érdekében, hogy a beteg megkapja a teljes dózist, az utolsó ROCTAVIAN-t tartalmazó
injekciós üveg infúziója után adjon be megfelelő mennyiségű nátrium-klorid 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekciót ugyanazon a csövön és szűrőn keresztül, és ugyanazon az infúziós sebességen.
- Tartsa fenn a vénás hozzáférést a későbbi megfigyeléshez (lásd 4.4 pont).
Véletlen expozíció esetén követendő intézkedések A valoktokogén roxaparvovek minden kiömlött anyagát nedvszívó gézbetéttel kell letörölni, a kiömléssel érintett területet pedig fehérítőoldattal, majd alkoholos törlővel fertőtleníteni kell. A gyógyszer megsemmisítése során alkalmazandó óvintézkedések A fel nem használt gyógyszerkészítményt és a ROCTAVIAN-nal érintkezésbe került hulladékot (szilárd és folyékony hulladék) a gyógyszeripari hulladékokra vonatkozó helyi útmutatónak megfelelően kell megsemmisíteni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
BioMarin International Ltd. Shanbally, Ringaskiddy County Cork P43 R298 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1668/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. augusztus 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.