Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
ROMVIMZA 14 mg kemény kapszula ROMVIMZA 20 mg kemény kapszula ROMVIMZA 30 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
ROMVIMZA 14 mg kemény kapszula 14 mg vimszeltinibet tartalmaz (dihidrát formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 121,32 mg laktóz-monohidrátot, valamint 0,0855 mg Sunset yellow FCF (E110) azofestéket tartalmaz kemény kapszulánként. ROMVIMZA 20 mg kemény kapszula 20 mg vimszeltinibet tartalmaz (dihidrát formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 173,32 mg laktóz-monohidrátot, valamint 0,0075 mg Sunset yellow FCF (E110) és 0,0023 mg tartrazin (E102) azofestéket tartalmaz kemény kapszulánként. ROMVIMZA 30 mg kemény kapszula 30 mg vimszeltinibet tartalmaz (dihidrát formájában) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 259,98 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula. ROMVIMZA 14 mg kemény kapszula Felső részén narancssárga, alsó részén fehér színű, 4-es méretű (körülbelül 14 mm hosszú), átlátszatlan, fekete „DCV14” jelöléssel ellátott kemény kapszula. ROMVIMZA 20 mg kemény kapszula Felső részén citromsárga, alsó részén fehér színű, 2-es méretű (körülbelül 18 mm hosszú), átlátszatlan, fekete „DCV20” jelöléssel ellátott kemény kapszula. ROMVIMZA 30 mg kemény kapszula Felső részén világoskék, alsó részén fehér színű, 1-es méretű (körülbelül 19 mm hosszú), átlátszatlan fekete „DCV30” jelöléssel ellátott kemény kapszula.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A ROMVIMZA olyan, tünetekkel járó és klinikailag releváns funkcióromlást okozó tenosynovialis óriássejtes daganatban (tenosynovial giant cell tumor, TGCT) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik esetében a műtéti lehetőségeket már kimerítették, vagy azok elfogadhatatlan morbiditást vagy fogyatékosságot idéznének elő.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a ROMVIMZA indikációjaként megadott betegség diagnosztikájában és kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell megkezdenie. Adagolás A javasolt dózis A ROMVIMZA javasolt dózisa 30 mg, hetente kétszer per os, legalább 72 órás időközzel alkalmazva
- amennyiben előnyösnek találják, és elfogadhatatlan toxicitás nem tapasztalható.
Ha a beteg elmulasztotta a ROMVIMZA egy dózisának a bevételét, és még nem telt el 48 óra, arra kell kérni, hogy vegye be az elmulasztott dózist minél előbb, és a szokásos adagolási rend szerint folytassa a gyógyszerszedést. Ha a beteg elmulasztotta a ROMVIMZA egy dózisának a bevételét, és 48 óránál hosszabb idő telt el, arra kell kérni, hogy ne vegye be az elmulasztott dózist, hanem a szokásos adagolási rend szerint folytassa a gyógyszerszedést. Dóziscsökkentés Egyéni biztonságossági és tolerabilitási szempontok alapján szükséges lehet az adagolás megszakítása vagy a dózis csökkentése. Ha a beteg szervezete nem képes tolerálni a ROMVIMZA 30 mg-os dózisát, a ROMVIMZA-val végzett kezelést ideiglenesen le kell állítani. A beteg klinikai állapotának javulásakor csökkentett ROMVIMZA-dózis adandó, az 1. táblázatban megadottak szerint.
1. táblázat: Javasolt dóziscsökkentés
Dóziscsökkentés Hetente kétszer alkalmazandó dózis
Első 20 mg Második 14 mg Ha a beteg szervezete nem képes tolerálni a vimszeltinib 14 mg-os dózisát, abba kell hagyni a ROMVIMZA alkalmazását. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont) dózismódosítás nem javasolt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Ezen betegeknél tehát a ROMVIMZA alkalmazása kerülendő (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe fokú (Child–Pugh A) májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt. Enyhe májkárosodásban szenvedőknél nem csökkentették a dózist heti kétszer 14 mg-ra, így a hatásosságot nem állapították meg. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Ezen betegeknél tehát a ROMVIMZA alkalmazása kerülendő (lásd 5.2 pont). Idősek (65 éves és idősebb betegek) Dózismódosításra nincs szükség a ≥65 éves betegeknél (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont).
Testtömeg ≥115 kg testtömegű betegek esetében nem csökkentették a dózist heti kétszer 14 mg-ra, így a hatásosságot nem állapították meg. Gyermekek és serdülők A ROMVIMZA gyermekeknél a születéstől a prepubertás időszakáig nem alkalmazható, tekintettel a preklinikai biztonságossági adatokon alapuló biztonságossági aggályokra (lásd 5.3 pont). A ROMVIMZA biztonságosságát és hatásosságát a posztpubertás időszaka és a betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az alkalmazás módja A ROMVIMZA-t szájon át kell szedni, étkezéshez kötve vagy attól függetlenül. A gyógyszert felíró orvosoknak meg kell kérniük a betegeket, hogy a kemény kapszulát egészben nyeljék le: ne nyissák fel, ne törjék el és ne rágják szét a kapszulát. A betegeknek nem szabad bevenniük a törött, repedt vagy más szempontból nem ép kemény kapszulát – ezen elváltozások lehetséges hatásait ugyanis egyelőre nem vizsgálták.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hosszú távú biztonságosság A ROMVIMZA hosszú távú biztonságosságát nem állapították meg. A ROMVIMZA újszerű hatásmechanizmusú gyógyszer, a kolóniastimuláló faktor 1 receptorának (CSF1R) gátlása által hat. Egyelőre bizonytalan, hogy az ebből adódó macrophagdepléció milyen hosszú távú következményekkel jár – főleg az olyan szervekben, mint a máj, a bőr, a központi idegrendszer és a csontvelő. Artériás hypertensio Klinikai vizsgálatok során sok esetben összefüggés mutatkozott a ROMVIMZA-val végzett kezelés és a vérnyomás-növekedés között. Kreatininszint-növekedés Klinikai vizsgálatok során sok esetben összefüggés mutatkozott a ROMVIMZA-val végzett kezelés és a kreatininszint-növekedés között. Egyelőre nem ismert, hogy ez milyen mechanizmusra vezethető vissza. Embryofoetalis toxicitás Állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok alapján a vimszeltinib terhes nőknek adva magzatkárosodást okozhat (lásd 4.6 és 5.3 pont). A nőknek tanácsolni kell, hogy a vimszeltinib szedésének ideje alatt kerüljék el a terhességet. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatra irányuló lehetséges kockázatokról. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vimszeltinib-kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még 30 napig. A vimszeltinib
hormonális fogamzásgátlókra kifejtett hatását nem vizsgálták. A szisztémás fogamzásgátlók alkalmazása kiegészítendő barriermódszeres fogamzásgátlással. Viszketés Vimszeltinibet kapó betegeknél beszámoltak viszketésről: az összevont biztonságossági populációban viszketést a betegek 27%-ánál jelentettek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak viszketésről egészséges résztvevőknél is, egy egyszeri vimszeltinib-dózis alkalmazása után. Egyéni biztonságossági és tolerálhatósági szempontok alapján szükség lehet dózismegszakításra, illetve dóziscsökkentésre (lásd 4.2 pont). Enzimszintek megemelkedése a szérumban A vimszeltinib alkalmazását összefüggésbe hozták a szérum enzimszintjeinek – így a glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT), a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), az alkalikus foszfatáz és a kreatin-foszfokináz (kreatin-kináz, CPK, CK) szintjének – megemelkedésével. Bár a klinikai vizsgálatokban a szintemelkedés semelyik esetben sem okozott májkárosodást vagy rhabdomyolysist, ezek előfordulása nincs kizárva: erről a ritka betegségről ugyanis nagyon kevés a tapasztalat. A ROMVIMZA-kezelést tehát tanácsosabb kerülni az olyan betegeknél, akiknek már eleve emelkedett a szérumtranszamináz-szintje, illetve a teljesbilirubin- vagy direktbilirubin-értéke, valamint máj- vagy epeúti betegség fennállása esetén. A betegeknél a ROMVIMZA alkalmazásakor rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciót: a kezelés elkezdése előtt; a terápia első évében az első két hónapban havonta egyszer, majd 3 havonta egyszer; később pedig klinikai indokoltság szerint. Ismert hatású segédanyagok Laktóz A ROMVIMZA laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Sunset yellow FCF (E110) A ROMVIMZA 14 mg, illetve 20 mg kemény kapszula Sunset yellow FCF-et (E110) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. Tartrazin (E102) A ROMVIMZA 20 mg kemény kapszula tartrazint (E102) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a vimszeltinibre P-glikoprotein- (P-gp) gátlók Egy egyszeri vimszeltinib-dózis és napi egyszeri 200 mg itrakonazol (P-gp-gátló) egyidejű adásakor azt tapasztalták, hogy a vimszeltinib csúcsexpozíciója (Cmax) hasonló volt, mint önmagában adva; a vimszeltinib teljes expozíciója (AUC0-t és AUC0-inf) körülbelül 17-22%-kal magasabb volt az itrakonazol jelenlétében. Dózismódosítás nem szükséges. Protonpumpagátlók A vimszeltinib napi egyszeri 20 mg rabeprazollal (protonpumpagátló) történő egyidejű adása éhomi körülmények között körülbelül 21-26%-kal csökkentette a vimszeltinib Cmax és AUC0-t és AUC0-inf értékét, ami klinikailag nem releváns. Dózismódosítás nem szükséges.
A vimszeltinib hatása más gyógyszerekre Az emlőrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátjai A vimszeltinib in vitro körülmények között gátlószere a BCRP-nek. A vimszeltinib BCRPszubsztráttal (pl. rozuvasztatin) történő egyidejű alkalmazása növelheti a BCRP-szubsztrát koncentrációját, és megnövelheti az e szubsztráttal kapcsolatos mellékhatások kockázatát. BCRPszubsztrátokkal klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A BCRP-szubsztrátok egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, tájékozódjon a dózismódosításról az adott BCRP-szubsztrát alkalmazási előírásából. A szerveskation-transzporter 2 (organic cation transporter 2, OCT2) szubsztrátjai A vimszeltinib in vitro körülmények között gátlószere az OCT2-nek. A vimszeltinib OCT2szubsztráttal (pl. metformin) történő egyidejű alkalmazása növelheti az OCT2-szubsztrát koncentrációját, és megnövelheti az e szubsztráttal kapcsolatos mellékhatások kockázatát. OCT2szubsztrátokkal klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az OCT2-szubsztrátok egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, tájékozódjon a dózismódosításról az adott OCT2-szubsztrát alkalmazási előírásából. P-gp-szubsztrátok A vimszeltinib in vitro körülmények között gátlószere a P-gp-nek. A vimszeltinib P-gp-szubsztráttal (pl. digoxinnal, dabigatránnal) történő egyidejű alkalmazása növelheti a P-gp-szubsztrát koncentrációját, és megnövelheti az e szubsztráttal kapcsolatos mellékhatások kockázatát. P-gpszubsztrátokkal klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A P-gp-szubsztrátok egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, tájékozódjon a dózismódosításról az adott P-gp-szubsztrát alkalmazási előírásából. A vimszeltinib hatása más gyógyszerekre Hormonális fogamzásgátlók Nem ismert, hogy a vimszeltinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknél barriermódszer is alkalmazandó.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nők esetében A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vimszeltinibbel végzett kezelés alatt és az utolsó dózis után még 30 napig. A fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végeztetni a vimszeltinib alkalmazásának megkezdése előtt, valamint a kezelés ideje alatt is. A vimszeltinib hormonális fogamzásgátlókra kifejtett hatását nem vizsgálták, ezért hormonális fogamzásgátlók alkalmazása esetén kiegészítésként barriermódszer is alkalmazandó. Terhesség A vimszeltinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatkísérletekből szerzett tapasztalatok alapján terhes nőknél alkalmazva a vimszeltinib magzatkárosodást okozhat (lásd 4.4 és 5.3 pont). Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (magzati strukturális rendellenességek és szívfejlődési rendellenességek, lásd 5.3 pont). A vimszeltinib alkalmazása terhes nők esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Szoptatás Nem ismert, hogy a vimszeltinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A nők a vimszeltinib-kezelés ideje alatt nem szoptathatnak. Termékenység Állatkísérletekből szerzett tapasztalatok alapján a ROMVIMZA hímeknél károsíthatja a termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A ROMVIMZA kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A ROMVIMZA bevételét követően előfordulhat fáradtságérzés, illetve homályos látás (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A ROMVIMZA biztonságossága 184 olyan, TGCT-ben szenvedő betegtől származó összesített adatokon alapul, akik heti kétszeri 30 mg dózisban kaptak ROMVIMZA-t, 2 klinikai vizsgálat során. A MOTION vizsgálatba – amely egy III. fázisú, kettős vak, multicentrikus, randomizált (2 : 1), placebokontrollos vizsgálat – 122 olyan felnőtt beteget vontak be, akik a kettős vak időszakban vimszeltinibet (n = 83) vagy placebót (n = 39) kaptak; a nyílt elrendezésű időszakban a placebocsoport 35 betege szintén vimszeltinibet kapott (cross-over). A DCC-3014-01-001 vizsgálatba – amely egy I/II. fázisú vizsgálat – összesen 66 olyan, TGCT-ben szenvedő beteget vontak be, akik heti kétszeri 30 mg dózisban kaptak vimszeltinibet. Az összevont biztonságossági populációban a kezelés medián időtartama 13 hónap volt. A vimszeltinibet kapó betegek medián életkora 44 év volt (tartomány: 20–78 év); a populációban 60% volt nő, 72% volt fehér bőrű. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) emelkedett szintje (92%), periorbitalis oedema (63%), emelkedett koleszterinszint (53%), bőrkiütés (51%), emelkedett kreatininszint (43%), csökkent neutrofilszám (36%), fáradtság (30%), oedema az arcon (28%), a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) emelkedett szintje (27%), viszketés (27%), peripheriás oedema (22%) és hypertensio (21%). 3-as/4-es súlyossági fokozatú mellékhatások a következők voltak: hypertensio (9%), bőrkiütés (3%), viszketés (3%), csökkent neutrofilszám (3%), periorbitalis oedema (2%), fáradtság (2%), emelkedett koleszterinszint (1%), neuropathia (0,5%), oedema az arcon (0,5%), generalizált oedema (0,5%), valamint emelkedett GOT (0,5%). Súlyos mellékhatás volt a peripheriás oedema (0,5%) és a kreatinfoszfokináz (kreatin-kináz, CPK, CK) emelkedett szintje (0,5%). A kezelést mellékhatások jelentkezése miatt a betegek 7%-ánál hagyták abba véglegesen. A végleges abbahagyáshoz vezető leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: bőrkiütés (3%), periorbitalis oedema (2%), neuropathia (1%) és viszketés (1%). Mellékhatás miatti dóziscsökkentés vagy kezelésmegszakítás a betegek 59%-ánál fordult elő. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: bőrkiütés (21%), periorbitalis oedema (18%), a kreatin-foszfokináz (CPK) emelkedett szintje (17%), viszketés (10%), oedema az arcon (7%), generalizált oedema (7%), fáradtság (6%) és peripheriás oedema (5%).
Mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alább szervrendszerenként és a következőképpen meghatározott gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások az egyes gyakorisági kategóriákon belül súlyosság szerint csökkenő sorrendben vannak megadva.
2. táblázat: A MOTION és a DCC-3014-01-001 vizsgálatban megfigyelt mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória Mellékhatás
1
Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Neuropathia
tünetek
2 Nagyon gyakori Periorbitalis oedema , fokozott
Szembetegségek és szemészeti
könnytermelés
tünetek
Gyakori Száraz szem, homályos látás Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertensio 3 A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés , viszketés, bőrszárazság
betegségei és tünetei
Általános tünetek, az Nagyon gyakori Peripheriás oedema, kimerültség, alkalmazás helyén fellépő oedema az arcon, generalizált
reakciók oedema
Nagyon gyakori A kreatin-foszfokináz emelkedett 5 vérszintje , a glutamát-oxálacetáttranszamináz emelkedett szintje, a vér emelkedett koleszterinszintje, a
Laboratóriumi és egyéb
4 vér emelkedett kreatininszintje,
vizsgálatok eredményei
csökkent neutrofilszám, a glutamát-piruvát-transzamináz emelkedett szintje, az alkalikus foszfatáz emelkedett vérszintje 1 A neuropathia lehet: peripheriás neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, peripheriás szenzoros neuropathia. 2 A periorbitális oedema lehet: szemoedema, szemhéjoedema, szemhéjduzzanat, periorbitalis oedema, periorbitalis duzzanat. 3 A bőrkiütés lehet: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculopapularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, acneiform dermatitis, erythema. 4 Laboratóriumi paramétereken alapuló kifejezések. 5 „A kreatin-foszfokináz emelkedett vérszintje” mellékhatás esetén a gyakorisági kategória alapját csak a DCC-3014-01-001 vizsgálatból származó laboratóriumi adatok képezik. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Kreatin-foszfokináz (CPK) A MOTION vizsgálat során vimszeltinibbel kezelt betegek esetében – a hatásmechanizmussal összhangban – megemelkedett CPK-szintről számoltak be. Az emelkedett CPK-szint gyakorisága azért nem állapítható meg a MOTION vizsgálatból, mert a CPK-szintet a kiinduláskor nem mérték fel. A heti kétszeri 30 mg vimszeltinibet kapó 66 beteggel végzett I/II. fázisú vizsgálatban mindegyik betegnél megfigyelték a megemelkedett CPK-szintet. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A ≥65 éves és a <65 éves betegek között általános biztonságossági eltéréseket nem figyeltek meg.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás gyanúja esetén a kezelés megfigyelésből és szükség szerint végrehajtandó intézkedésekből áll.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz-gátlók, ATC-kód: L01EX29 Hatásmechanizmus A vimszeltinib a tirozin-kináz olyan szelektív, kis molekulájú inhibitora, amely a kolóniastimuláló faktor 1 receptorát (CSF1R) célozza. A CSF1/CSF1R jelátviteli tengelynek kritikus jelentősége van a TGCT kialakulásában. In vitro enzim- és sejtalapú tesztekben kimutatták, hogy a vimszeltinib gátolja a CSF1R autofoszforilációját és a jelátvitelt (amelyet a CSF1–ligandum kötődés indukál), valamint a sejtfunkciót és a CSF1R-t expresszáló sejtek szaporodását. A vimszeltinib emellett – in vivo preklinikai modellekben – gátolta a CSF1R-et expresszáló sejteket, és blokkolta a jelátvitelt a későbbi lépések felé. A vimszeltinib azáltal fejti ki daganatellenes hatását, hogy elgyengíti a CSF1R-függő macrophagokat és gyulladásos sejteket. A máj Kupffer-sejtjei számának a CSF1R-gátlásból adódó csökkenése ahhoz vezet, hogy kisebb lesz a szérumenzimek – köztük a GOT, a GPT és a CPK – clearance-e. Ennek hatására ezen enzimek szérumszintje megnövekszik. Farmakodinámiás hatások Az expozíció–válasz összefüggés Megfigyeltek az expozíció és a válasz közötti pozitív összefüggést: a vimszeltinib-expozíció és a bármilyen súlyossági fokú oedema, viszketés, kiütés, valamint a GOT-, GPT-, CPK- (CK-) és kreatininszint emelkedése között. Klinikai hatásosság A III. fázisú, kettős vak, multicentrikus, randomizált (2 : 1), placebokontrollos MOTION vizsgálat a vimszeltinib hatásosságát és biztonságosságát olyan, tünetekkel járó, legalább közepes mértékű fájdalommal vagy legalább közepes mértékű izom-/ízületi merevséggel járó TGCT-ben szenvedő betegeknél értékelte, akik esetében a műtéti resectio előidézhetett volna rosszabbodást a funkcionális korlátozottság terén vagy pedig súlyos morbiditást. A beválasztható betegeknél megerősítették a TGCT diagnózisát mint a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1 verziója szerint mérhető kóros elváltozást, amelynél legalább egy laesio minimális mérete 2 cm. A betegeket placebóra vagy 30 mg vimszeltinibre randomizálták, amelyet hetente kétszer, 24 héten át kellett szedniük. A 25. héten azok a betegek, akik befejezték a vizsgálat kettős vak, randomizált szakaszát, beléphettek egy folyamatban lévő, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, amelyben minden beteg vimszeltinibet kapott.
Összesen 123 beteget randomizáltak: a vizsgálat kettős vak szakaszában 40 beteget randomizáltak placebóra, 83-at vimszeltinibre. A medián életkor 44 év volt (tartomány: 20–78 év, a betegek 7%-a volt ≥65 éves); a betegek 59%-a volt nő; 65%-a volt fehér bőrű. A hatásosság megállapításához a teljes terápiásválasz-arányt (overall response rate, ORR) vették alapul, amelyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független radiológiai vizsgálattal (independent radiological review, IRR) mértek fel, a RECIST v1.1 szerinti módon, a 25. héten. A 25. héten mért további hatásossági végpontok közé tartoztak a következők: ORR a tumorvolumen-pontszám (tumour volume score, TVS; meghatározása: az érintett maximálisan disztendált cavum synoviale vagy ínhüvely [vagina tendinis] becsült volumene, 10%-onként növekvő skálán) szerint, az érintett ízület aktív mozgástartománya és a beteg által jelentett kimenetelek. A MOTION vizsgálatban mindegyik hatásossági végpont elérte a statisztikai szignifikanciát. Teljes terápiásválsz-arány (ORR) Az ORR statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb volt a vimszeltinibre, mint a placebóra randomizált betegeknél – RECIST v1.1 szerinti mérés és TVS szerint, az IRR értékelése alapján. A MOTION klinikai vizsgálat ORR-re vonatkozó eredményei összefoglalva megtalálhatók a 3. táblázatban. Egyéb főbb másodlagos hatásossági végpontok Aktív mozgástartomány Az aktív mozgástartomány (range of motion, ROM) felmérését goniométer alkalmazásával végezték, hogy megállapítsák a kiinduláshoz képesti átlagos eltérést egy referenciastandardhoz viszonyítva, a
- héten. Az aktív ROM mérése klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott ki
a 25. héten; az eredmények megtalálhatók a 3. táblázatban. A beteg által jelentett kimenetelek A 25. héten felmért további hatásossági paraméterek közé tartoznak a következők: fizikális funkció (a Patient-Reported Outcomes Measurement Information System – Physical Function [PROMIS-PF] használatával), legrosszabb izom-/ízületi merevség (a Worst Stiffness Numeric Rating Scale [NRS] használatával), életminőség (a EuroQol Visual Analogue Scale [EQ-VAS] használatával) és terápiás válasz a legrosszabb fájdalmat illetően (a Brief Pain Inventory [BPI] használatával). A beteg által jelentett kimenetelek szerint a 25. hétre mindegyik hatásossági paraméter klinikailag jelentősen és statisztikailag szignifikánsan javult; az eredmények megtalálhatók a 3. táblázatban.
3. táblázat: A 25. héten felmért hatásossági eredmények
Vimszeltinib Placebo
Hatásossági paraméter
N = 83 N = 40
Elsődleges végpont
RECIST v1.1 szerinti teljes terápiásválasz-arány
A leghosszabb átmérők összegének átlaga (SD) 69,1 (42,6) 64,5 (30,8) a kiinduláskor, mm ORR (95%-os CI) 40% 0% (29%; 51%) (0%; 9%) Teljes terápiás válasz 5% 0% Részleges terápiás válasz 35% 0% p-érték <0,0001 A terápiás válasz medián időtartama 1,2 NR (2,5+; 30,9+) N/A (tartomány), hónap
Főbb másodlagos végpontok
Teljes terápiásválasz-arány a tumorvolumen-
3
pontszám szerint
Átlagos tumorvolumen-pontszám (SD) a 10,4 (14,2) 12,8 (17,7) kiinduláskor ORR (95%-os CI) 67% 0%
Vimszeltinib Placebo
Hatásossági paraméter
N = 83 N = 40
(56%; 77%) (0%; 9%) p-érték <0,0001 A terápiás válasz medián időtartama (tartomány), 1,2 NR (2,5+; 33,1+) N/A hónap 4
Aktív ROM
Átlagos aktív ROM (SD) a kiinduláskor, %- 5 63,0 (29,4) 62,9 (32,2) pontban Az aktív ROM kiinduláshoz képesti, LS szerinti, 18,4 (5,6; 31,2) 3,8 (−10,5; 18,0) 5 átlagos eltérése (95%-os CI) LS szerinti átlagok különbsége (95%-os CI) 14,6 (4,0; 25,3) p-érték 0,0077
PROMIS-PF
5 Átlagos PROMIS-PF (SD) a kiinduláskor 39,0 (6,1) 38,5 (6,0) A PROMIS-PF kiinduláshoz képesti, LS szerinti 4,6 (2,7; 6,5) 1,3 (−0,5; 3,0) 5 átlagos eltérése (95%-os CI) LS szerinti átlagok különbsége (95%-os CI) 3,3 (1,4; 5,2) p-érték 0,0007
Legrosszabb izom-/ízületi merevség NRS
Átlagos legrosszabb izom-/ízületi merevség NRS 5 5,1 (2,0) 5,2 (1,8) (SD) a kiinduláskor A legrosszabb izom-/ízületi merevség NRS −2,1 (−2,5; −1,6) −0,3 (−0,8; 0,3) kiinduláshoz képesti, LS szerinti, átlagos eltérése 5 (95%-os CI) LS szerinti átlagok különbsége (95%-os CI) −1,8 (−2,5; −1,1) p-érték <0,0001
EQ-VAS
5 Átlagos EQ-VAS (SD) a kiinduláskor 61,4 (19,5) 60,2 (20,6) Az EQ-VAS kiinduláshoz képesti, LS szerinti, 13,5 6,1 átlagos eltérése 5 (8,9; 18,2) (0,5; 11,8) (95% CI) LS szerinti átlagok különbsége (95%-os CI) 7,4 (1,4; 13,4) p-érték 0,0155 6
BPI-30 szerinti terápiás válasz
Válaszarány(95%-os CI) 48,2% 22,5% (37,1%; 59,4%) (10,8%; 38,5%) 7 Válaszarányok különbsége (95%-os CI) 26,2% (9,5%; 42,8%) p-érték 0,0056 NR = Nem érték el [not reached]; N/A = Nem értelmezhető [not applicable]; BPI = Brief Pain Inventory; CI = konfidenciaintervallum [confidence interval]; LS = legkisebb négyzetek [least squares]; N = mintaelemszám; PROMIS-PF = betegek által jelentett kimenetelekre vonatkozó mérési információs rendszer [Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function]; ROM = mozgástartomány [range of motion]; SD = szórás [standard deviation]. 1 A teráiás válasz időtartamának (duration of response, DOR) mediánját Kaplan–Meier-módszerrel becsülték. A „+” azt jelzi, hogy a beteg terápiás válasza fennállt az adatzárás óta végzett legutóbbi vizsgálatkor. A DOReredmények egy – az ORR-elemzés idejétől számított – további 18 hónapnyi utánkövetésen alapulnak. 2 Az adatzárás dátuma: 2025. február 22. 3 A TVS alkalmazott definíciója: az érintett maximálisan disztendált cavum synoviale vagy ínhüvely (vagina tendinis) becsült volumene, 10%-onként növekvő skálán. 4 Az aktív ROM felméréséhez goniométert alkalmaztak, és az értékeket egy referenciastandardhoz normalizálták. 5 A kiinduláshoz képesti átlagos eltérés becsléséhez ismételt méréses kevert modellt (mixed model of repeated measures, MMRM) vettek alapul az egyes releváns végpontokhoz. A közölt kiindulási átlagot minden résztvevő adatából számolták; nem csak azokéból, akiknek volt kiinduláskori és 25. heti adatuk is.
6 A BPI szerinti válasz definíciója a legrosszabb fájdalmat illetően: legalább 30%-kal javult a BPI szerinti legrosszabb fájdalom [worst pain] NRS pontszámok átlaga anélkül, hogy a kábító fájdalomcsillapító alkalmazásának növekedése elérte volna a 30%-ot, a 25. héten értékelve. 7 95%-os CI a válaszarányok különbségéhez, a stratifikált Mantel–Haenszel-módszer alapján. Egy – a vizsgálat nyílt elrendezésű fázisának 97. heténél végzett – leíró elemzésben 19/83 vimszeltinibre randomizált beteg (23%) esetében tapasztalták a legjobb teljes CR-válaszadást (best overall response of CR) – a RECIST v1.1 és az alkalmazott kezelést nem ismerő, független radiológiai vizsgálat (independent radiological review, IRR) szerint; a CR-ig eltelt medián idő 11,5 hónap volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a ROMVIMZA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a tenosynovialis óriássejtes tumor (tenosynovial giant cell tumor, TGCT) kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A vimszeltinib egyszeri 30 mg-os dózisának éhomi, oralis alkalmazása után medián 1 órával éri el a csúcs-plazmakoncentrációt. A vimszeltinib populációs farmakokinetikai (popPK) modell alkalmazásával becsült és mértani átlagként (relatív szórás [%]; CV%) megadott paramétereit egy egyszeri 30 mg-os orális dózist követően vagy heti kétszeri 30 mg-os dózis bevétele során kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotban állapították meg a TGCT-betegeknél. A vimszeltinib Cmax-értéke egy egyszeri dózis bevétele után 283 ng/ml (36%), dinamikus egyensúlyi állapotban 747 ng/ml (39%); egy egyszeri dózis bevétele után az AUC0-inf 46,9 µg*óra/ml (45%), illetve dinamikus egyensúlyi állapotban az AUC0-24 h 13,4 µg*óra/ml (45%). A dinamikus egyensúlyi állapotbeli plazmakoncentráció hasonló volt a betegeknél és az egészséges önkénteseknél, és azt nagyjából 5 hét elteltével érték el, 2,6-es akkumulációs aránnyal. A vimszeltinib farmakokinetikáját tekintve: magas zsírtartalmú étel fogyasztását követően nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltéréseket az éhomi körülményekhez képest. Eloszlás A vimszeltinib látszólagos eloszlási térfogatának (Vz/F) a mértani átlaga (CV%) 90 l (16%). A vimszeltinib humán plazmafehérjékhez 96,5%-ban kötődik in vitro. Biotranszformáció A vimszeltinibnek nincs jelentős metabolitja a keringésben. Az elsődleges metabolizmus oxidáció, N-demetiláció, valamint N-dealkiláció által történt; a másodlagos biotranszformációs útvonalak közé tartozott az N-demetiláció, a dehidrogénezés és az oxidáció. A vimszeltinib metabolizmusában CYP-ek várhatóan nem vesznek részt jelentős mértékben. Elimináció A vimszeltinib látszólagos clearance-ének (CL/F) mértani átlaga (mértani CV%) 0,5 l/óra (23%), az ehhez tartozó eliminációs felezési idő körülbelül 6 nap – egy egyszeri dózis beadását követően. A dózisnak körülbelül a 43%-a volt visszanyerhető a székletből (9,1% változatlan forma), 38%-a vizeletből (5,1% változatlan forma) – egy egyszeri orális, izotóppal megjelölt dózis után.
Dózisarányosság A vimszeltinib farmakokinetikája dózisarányos. Különleges betegcsoportok A vimszeltinib farmakokinetikájában életkor (20–91 év), nem, rassz (ázsiai, fekete bőrű vagy afroamerikai, fehér bőrű) és testtömeg (43–150 kg) szerint klinikailag releváns eltéréseket nem figyeltek meg. Vesekárosodás PopPK elemzés alapján enyhe vesekárosodásban (eGFR ≥60 ml/min) szenvedő vizsgálati alanyoknál nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltéréseket a vimszeltinib farmakokinetikájában a normális vesefunkciójú vizsgálati alanyokhoz képest. Korlátozott adatmennyiség alapján a közepesen súlyos vesekásorodásban szenvedő betegeknél a popPK 8%-kal magasabb Cmax,ss és 27%-kal magasabb Cavg,ss értéket becsült, ezt az expozíciónövekedést azonban nem tekintjük klinikailag relevánsnak. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről klinikai jellegű adatok nem állnak rendelkezésre. Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az AUCinf 24%-kal alacsonyabb, a Cmax pedig 41,5%-kal alacsonyabb volt, mint a nekik megfeleltetett egészséges résztvevőknél. Ezt az expozíciócsökkenést nem tekintjük klinikailag relevánsnak. PopPK és farmakokinetikai/farmakodinámiás (PKPD) modellezéses becslés szerint enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a dóziscsökkentés – heti kétszeri 14 mg dózisra – kisebb mértékű terápiás választ eredményezhet. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. A közepesen súlyos és súlyos (Child– Pugh B és C) májkárosodásnak a vimszeltinib farmakokinetikájára kifejtett hatása nem ismert. Testtömeg PopPK és PKPD modellezéses becslés szerint ≥115 kg testtömegű betegeknél a dóziscsökkentés – heti kétszeri 14 mg dózisra – kisebb mértékű terápiás választ eredményezhet. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Anyagcserével kapcsolatos in vitro tapasztalatok Emberi májsejtek esetében in vitro adatok szerint a vimszeltinib koncentrációtól függően >50%-kal csökkentette a CYP1A2 mRNS-ének expresszióját; ez a mennyiséget csökkentő jelenségre (downregulation) utal. A tapasztalat gyógyászati jelentősége egyelőre nem ismert.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás Egy orális, 6 hónapig tartó, transzgén egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban úgy találták, hogy a vimszeltinib nem karcinogén a javasolt humán dózishoz tartozó vimszeltinib-expozíció legfeljebb 7,6-szeresével (az AUC alapján) egyenértékű szisztémás expozícióknál. Egy orális, 2 évig tartó patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban 60, nagy dózist kapó hím közül 2 esetében azonosítottak a femorotibialis ízület synoviumában hisztomorfológiailag eltérő sarcomát a javasolt humán dózishoz tartozó expozíció (az AUC alapján) körülbelül <1-szeresénél (kötetlen [szabad]), illetve 1,4-szeresénél (összes). Mindkettő besorolása „sarcoma, külön megnevezés nélkül” volt. Nem ismert, hogy humán szempontból ennek milyen a relevanciája, de minden rendelkezésre álló gyógyászati és nem gyógyászati adatot figyelembe véve alacsonynak tekintik a vimszeltinib beadása utáni karcinogenitási kockázatot. Fejlődésre és reprodukcióra kifejtett toxicitás A vimszeltinib toxicitását megfigyelték egy termékenységi és korai embrionális fejlődésre vonatkozó vizsgálatban nőstény patkányoknál a javasolt humán dózishoz tartozó kötetlenvimszeltinib-expozíció
körülbelül 1,6-szeresénél (az AUC alapján). Megfigyeltek posztimplantációs veszteséget és a méh megnövekedett tömegét a javasolt humán dózishoz tartozó kötetlenvimszeltinib-expozíciónak körülbelül 6-szorosánál (az AUC alapján). Párzásra, termékenységre, illetve vemhességi mutatókra, valamint az ösztruszciklusra kifejtett, a kezeléssel összefüggő hatás a vizsgált dózisszintek egyikénél sem jelentkezett. A hím patkányoknál kisebb volt az epididimalis és a heresúly a javasolt humán dózishoz tartozó kötetlenvimszeltinib-expozíció körülbelül 3,6-szerese esetén (az AUC alapján), és párzásra, termékenységre, illetve spermium-paraméterekre kifejtett, a kezeléssel összefüggő hatás a vizsgált dózisszintek egyikénél sem jelentkezett. A vimszeltinib adása patkányoknál a cardiovascularis (malformatiók) és csontozati (variációk) rendszer foetalis rendellenességeihez vezetett, valamint fejlődési toxicitásra utaló további jelekhez, körülbelül a javasolt humán dózishoz tartozó kötetlenvimszeltinib-expozíció 7-, illetve 0,9-szeresének (az AUC alapján) megfelelő anyai expozíciónál. A pre- és a postnatalis fejlődési toxicitásra vonatkozó vizsgálatban anyai mortalitást, a teljes alom, vagyis az összes újszülött elvesztését, kisebb magzati súlyokat, valamint az átlagában rosszabb ivadéktúlélést figyeltek meg a javasolt humán dózishoz tartozó kötetlenvimszeltinib-expozíció körülbelül 1,7-szeresénél (az AUC alapján). A javasolt humán dózishoz tartozónál alacsonyabb kötetlenvimszeltinib-expozíciónak megfelelő dózisokkal kezelt csoportok esetében is beszámoltak teljes alomvesztésről. Egy 26 hetes ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban 2,5 vagy 5 mg/ttkg/nap dózist kapó, az alapvizsgálatnál tovább figyelt (recovery) csoportba tartozó hím patkányoknál közepes vagy jelentős mértékben csökkent spermiumszámot és jelentős testicularis atrophiát tapasztaltak (1 az 5, illetve 2 az 5 állategyed közül); ez a kötetlenvimszeltinib-expozíció a javasolt humán dózis körülbelül 1,8, illetve 3,6-szeresének felel meg (az AUC alapján). Egy 39 hetes ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban, minimális–közepes mértékű epididymalis mineralisatio lépett fel ≥4 mg/ttkg/nap dózist kapó hím kutyáknál, ami a javasolt humán dózisra jellemző expozíciónál alacsonyabb expozícióknak felel meg (az AUC alapján). Ismételt adagolású dózistoxicitás Legfeljebb 26 hétig tartó, patkányokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a fej és/vagy a végtagok duzzadását, valamint fogazati rendellenességeket tapasztaltak 1 mg/ttkg/nap dózisnál (ami körülbelül 0,96-szorosa a javasolt humán dózishoz tartozó kötetlenvimszeltinibexpozíciónak az AUC alapján). A fogazatra kifejtett hatások 5 mg/ttkg/nap dózisnál, hím patkányok esetében összefüggtek azzal, hogy az állatok kevesebb élelmet fogyasztottak, és kisebb volt a testtömegük. Krónikus progresszív nephropathia fordult elő ≥2,5 mg/ttkg/nap dózist kapó állatoknál (ami körülbelül ≥1,8-szerese a javasolt humán dózishoz tartozó kötetlen vimszeltinib-expozíciónak az AUC alapján). A vérerek több szövetet érintő degenerációját és megnövekedett physisvastagságot figyeltek meg 5 mg/ttkg/nap dózist kapó patkányoknál (ami körülbelül 4-szerese a javasolt humán dózishoz tartozó kötetlenvimszeltinib-expozíciónak az AUC alapján). Tömegegyensúly-vizsgálatokban tapasztalt alacsony teljes radioaktivitási visszanyerhetőség (vizeletben/székletben kimutatható kiürülés) és a vimszeltinib lassú eliminációja szöveti akkumulációra utal. Patkányokkal végzett hatóanyag-eloszlási vizsgálatban tapasztalták a vimszeltinib uvealis tractusban, szemben, üvegtestben, valamint meninxekben történő, a melaninkötődésből adódó huzamosabb jelenlétét. Központi idegrendszeri hatásokat nem említettek kutyáknál a legnagyobb, 8 mg/ttkg dózisig, ami a javasolt humán dózisnál várt klinikai expozíció alatti expozíciónak felel meg. Ennek megfelelően a vimszeltinib meninxekben történő potenciális akkumulációjának a gyógyászati relevanciája egyelőre ismeretlen. A periocularis duzzanat és epiphora, amit kutyáknál 8 mg/ttkg dózisnál tapasztaltak a várt humán expozíció alatti expozíciók mellett, összefügghet a vimszeltinib ocularis szövetekben történő huzamosabb jelenlétével.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatartalom laktóz-monohidrát polivinil-polipirrolidon (E1202) magnézium-sztearát (E470b) Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) Brillantkék FCF (E133) – 30 mg-os kemény kapszula eritrozin (E127) – 30 mg-os kemény kapszula Sunset yellow FCF (E110) – 14 mg-os és 20 mg-os kemény kapszula tartrazin (E102) – 20 mg-os kemény kapszula Jelölőfesték sellak (E904) propilénglikol (E1520) kálium-hidroxid (E525) fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
8 kemény kapszula gyermekbiztos, papírtárcába illesztett, átnyomható alumíniumfóliával lezárt OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban. Egy doboz egy tárcát tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. Strawinskylaan 3051 1077 ZX, Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1968/001 EU/1/25/1968/002 EU/1/25/1968/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.