Ez a gyógysAzer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

R é

onapreve 300 mg + 300 mg oldatos injekcsió/infúzió

zí

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

y

Összecsomagolt, 300 mg hatóanyagtartalmú, egyszer használa tfos injekciós üvegek

o

300 mg kaszirivimabot tartalmaz 2,5 ml oldatban (120 mg/ml) kaszirivaimab-tartalmú injekciós üvegenként. lo 300 mg imdevimabot tartalmaz 2,5 ml oldatban (120 mg/ml) imdevimab-tartmalmú injekciós üvegenként. b

a

h

A kaszirivimab és az imdevimab két IgG1 rekombináns humán monoklonális antitest, amoelyeket rekombináns DNS-technológiával állítanak elő kínai hörcsög petefészek sejtekben. z

a

Ismert hatású segédanyag(ok): l

i

e

2,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz kaszirivimab-tartalmú injekciós üvegenként. n

2 g

,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz imdevimab-tartalmú injekciós üvegenként. e

d

A é

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ly

e

m

3. GYÓGYSZERFORMA e

g

O s

ldatos injekció/infúzió. zű

n

Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga, körülbelül 6,0 pH kémhatású oldat. A t kaszirivimab ozmolalitása 279–418 mmol/kg. Az imdevimab ozmolalitása 283–425 mmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ronapreve javallott:

• a COVID-19 kezelésére olyan felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél, akik betöltötték

1. életévüket, testtömegük legalább 10 kg és nincs szükségük kiegészítő oxigénkezelésre, és

akiknél fokozott a kockázata annak, hogy a COVID-19 súlyos fokúvá válik,

• a COVID-19 kezelésére olyan felnőtteknél, illetve a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg

testtömegű serdülőknél, akik kiegészítő oxigénkezelést kapnak és SARS-CoV-2-antitest teszteredményük negatív,

• a COVID-19 megelőzésére felnőtteknél, illetve a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg

testtömegű serdülőknél. A Ronapreve alkalmazásakor figyelembe kell venni a hivatalos ajánlásokat, amennyiben rendelkezésre állnak, és a kaszirivimab és az imdevimab adott időszakban előforduló vírusvariánsokkal szembeni aktivitására vonatkozó adatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4 A

.2 Adagolás é s alkalmazás

g

A y

beadásnak olyan körüólmények között kell történnie, ahol a súlyos túlérzékenységi reakciók, például

a g

z anaphylaxia kezelésére lehyetőség van. A betegeket a gyógyszer beadása után monitorozni kell a helyi orvosi gyakorlatnak megfselzelően.

e

Adagolás rk

é

A s

Ronapreve intravénásan vagy subcutan alkazlmazható a beteg életkorától és testtömegétől, valamint tervezett felhasználási céltól függően (COVID-19m kezelése vagy megelőzése).

é

A COVID-19 kezelése felnőtteknél, serdülőknél és a 2. élnetévüket betöltött és legalább 10 kg esttömegű gyermekeknél, akiknél nincs szükség kiegészítő oxi génkezelésre

A f

z adagolási ajánlásokat az 1. táblázat tartalmazza. Ezeknél a beotegeknél a kaszirivimab és imdevimab kezelésnek a COVID-19 tüneteinek megjelenését követő 7 napon breglül meg kell kezdődnie.

a

1 lo

. táblázat: A kaszirivimab és az imdevimab ajánlott adagolása kiegészítmő oxigénkezelést nem

igénylő felnőttek, serdülők és 2. életévüket betöltött gyermekek esetében b

a

Beteg Antitest dózis Előretöltött, Az egyes injekciós Teljes h Az intravénás

testtömege 9 mg/ml üvegekből térfogat egoy infúzió

( z

0,9%-os) felszívandó, adaghoz aidőtartama

n t

átrium- beadás előtt a

klorid- vagy tovább hígítandó li

5 e

0 mg/ml térfogat (lásd 6.6 n

(5%-os) pont) g

g e

lükózoldatot d

tartalmazó é

i ly

nfúziós zsák e

mérete m

155 mg 50 ml, 1,3 ml egy darab 2,6 ml 2 óra e kaszirivimab 100 ml, 300 mg g 155 mg 150 ml kaszirivimabot sz imdevimab tartalmazó ű

i n

10 kg-20 kg njekciós üvegből t között 1,3 ml egy darab 300 mg imdevimabot tartalmazó injekciós üvegből 20-40 kg 270 mg 50 ml, Összesen 2,3 ml 4,6 ml 2 óra között kaszirivimab 100 ml, kaszirivimab a 270 mg 150 ml, 300 mg-os egyszer imdevimab 250 ml használatos injekciós üvegből Összesen 2,3 ml imdevimab a 300 mg-os egyszer használatos injekciós üvegből

Beteg Antitest dózis Előretöltött, Az egyes injekciós Teljes Az intravénás

esttömege 9 mg/ml üvegekből térfogat egy infúzió

g (0,9%-os) felszívandó, adaghoz időtartama

y

ó nátrium- beadás előtt

g k

y lorid- vagy tovább hígítandó

sz 50 mg/ml térfogat (lásd 6.6

e (5%-os) pont)

rgklükózoldatot

tarétalmazó

i s

nfúziósz zísák

mérete tm

Legalább 600 mg 50 ml, é2,5 ml két darab 10 ml 20 vagy 30 perc 40 kg kaszirivimab 100 ml, 3n00 mg az infúzió 600 mg 50 ml, kaszi rivimabot mennyiségétől

2 fo

imdevimab 50 ml tartalmazó függően, lásd

r

injekciós üvgegből 6.6 pontot 2,5 ml két daraab 300 mg m imdevimabot b tartalmazó a

i

njekciós üvegből h

o

A kaszirivimab és az imdevimab 2-11 éves gyermekeknél és minden, legfeljebb 40 kg testtömegtű betegnél együtt, egyetlen intravénás infúzióban kerül beadásra, kizárólag pumpával vagy gravitácaiós

ú li

ton (lásd az 1. táblázatot).

e

n

Felnőtteknél és a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg testtömegű serdülőknél a kaszirivimab és g

a e

z imdevimab egyszeri intravénás infúzióként vagy subcutan injekció formájában kerül beadásra. (lásd d

1. és 4. táblázat). Lásd a 4.4 pontot. é

A e

COVID-19 kezelése legalább 40 kg testtömegű felnőtteknél és serdülőknél, akik kiegészítő m oxigénkezelést igényelnek e A javasolt adag 4 000 mg kaszirivimab és 4 000 mg imdevimab egyszeri intravénás infúzióként g beadva (lásd a Ronapreve alkalmazási előírásának 2. táblázatát). sz

n

t

2. táblázat: A kaszirivimab és imdevimab ajánlott adagolása legalább 40 kg testtömegű

f A

elnőtteknél és se rdülőknél, akik kiegészítő oxigénkezelést igényelnek

g

y

Javallat Antóitest Előretöltött, Az egyes injekciós üvegekből Teljes Az

ózis y 9 mg/ml felszívandó, beadás előtt térfogat egy intravénás

sz(0,9%-os) tovább hígítandó térfogat adaghoz infúzió

náetrium- (lásd 6.6 pontot) időtartama

k r

lorid-k vagy

5 é

0 mg/ml s

(5%-os) zí

glükózoldatot tm

tartalmazó é

infúziós zsák n

m y

érete f

2 o

50 ml* Összesen 33,3 ml kasrzirivimab a 300 mg-os egyszer g

a

4 használatos injekciós üvegblőol 000 mg m 1 Kezelés Összesen 33,3 ml imdevimab a óra kaszirivimab (kiegészítő é 300 mg-os egyszer használatos b o s a xigénkezelésben 4 injekciós üvegből 66,6 ml r 000 mg h észesülő i o mdevimab betegek) Lásd még a Ronapreve z

1 a

332 mg + 1 332 mg oldatos t

i a

njekció/infúzió alkalmazási l

e i

lőírását e *A kaszirivimab és imdevimab hozzáadása előtt szívjon fel 66,6 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid- vagy 50 mg/ml (5%- n

o g

1. glükózoldatot az infúziós zsákból, majd semmisítse meg. e

d

A COVID-19 megelőzése legalább 40 kg testtömegű felnőtteknél és a 12. életévüket betöltött é serdülőknél e

m

Expozíció utáni profilaxis e

g

A s

z ajánlott adag 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab egyszeri intravénás infúzióként vagy z subcutan injekció formájában beadva (lásd 3. és 4. táblázat). A kaszirivimab és imdevimab beadásának ű

a n

COVID-19-ben szenvedő beteggel való kontaktust követően a lehető leghamarabb meg kell t történnie. Expozíció előtti profilaxis A kezdő dózis 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab egyszeri intravénás infúzióban vagy subcutan injekció formájában beadva (lásd 3. és 4. táblázat). Ezt követően a 300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab dózis egyszeri intravénás infúzióval vagy subcutan injekcióval történő beadását 4 hetente meg lehet ismételni, amíg a profilaxisra szükség van. Nincsenek adatok a 24 hetet (6 adag) meghaladó ismételt adagolásról.

3. táblázat: A kaszirivimab és az imdevimab ajánlott adagolása megelőzésre, legalább 40 kg

esttömegű felnő tteknél és serdülőknél

g

y

Javallat Antiteóst Előretöltött, Az egyes injekciós Teljes Az intravénás infúzió

ózis y9 mg/ml (0,9%- üvegekből felszívandó, térfogat időtartama

sosz) nátrium- beadás előtt tovább egy

kloreid- vagy hígítandó térfogat (lásd 6.6 adaghoz

5 r

0 mg/mlk (5%- pontot)

o é

s) s

glükózoldatot zí

tartalmazó tm

infúziós zsák é

mérete n

y

Expozíció 50 ml, 2,5 ml két darab f 20 vagy 30 perc (a u 600 mg o táni profilaxis k 100 ml, 300 mg kaszirivimabrot hígítás mennyiségétől ( aszirivimab g egyszeri adag) é 150 ml tartalmazó injekciós üveagből függően, lásd 6.6 s 6 250 ml lo 10 ml pontot) E 00 mg m xpozíció 2,5 ml két darab 300 mg imdevimab előtti profilaxis imdevimabot tartalmazó b

( a

kezdő adag) injekciós üvegből

h

3 50 ml, 2,5 ml egy darab 300 mg o20 vagy 30 perc (a 00 mg 1 z E 00 ml, kaszirivimabot tartalmazó hígaítás mennyiségétől xpozíció kaszirivimab 1 t 50 ml injekciós üvegből függően, lásd 6.6 előtti profilaxis és 5 ml ( 250 ml 2,5 ml egy darab 300 mg polnitot) ismételt adag) 300 mg i e mdevimabot tartalmazó imdevimab i n njekciós üvegből g

e

d

Kihagyott adag é

H ly

a az expozícó előtti profilaxisban az ismételt adagolás során a Ronapreve egy adagja kimaradt, akkor e azt be kell adni, amint lehetséges. Ezt követően az adagolási rendet úgy kell beállítani, hogy a dózisok m közötti megfelelő időköz megmaradjon.

e

g

Különleges betegcsoportok sz

I n

dősek t Nem szükséges a dózis módosítása a 65. életévüket betöltött vagy idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pontot). Májkárosodás Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pontot). Gyermekek és serdülők A kaszirivimab és az imdevimab biztonságosságát és hatásosságát a következő betegcsoportok esetében még nem igazolták, mert nincsenek rendelkezésre álló adatok:

• 2 éves kor alatti és legfeljebb 10 kg testtömegű gyermekek, akik nem igényelnek kiegészítő

oxigénkezelést a COVID-19 kezelésére,

• 12 éves kor alatti és legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekek, akik kiegészítő oxigénkezelésben

részesülnek a COVID-19 kezelésére,

• 12 éves kor alatti és legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekek a COVID-19 megelőzésére.

Az alkalmazás módja

A

g

A Ronapreve kizárólayg intravénásan vagy subcutan alkalmazható. Mindegyik injekciós üveg egyszeri használatra való. ó

g

y

Intravénás infúzió sz A gyógyszer előkészítésére és beadeására vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az infúzió lassítható, az infúzió megszakíétható vagy leállítható, ha a betegnél az infúzióval összefüggő

e sz

seményekre vagy egyéb mellékhatásokra utalóí jelek alakulnak ki (lásd a 4.4 pontot).

Subcutan injekció é A gyógyszer előkészítésére és beadására vonatkozó részlnetes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

y

f

A kaszirivimab és imdevimab subcutan injekciókat egymást kövoetően, más-más testtájra kell beadni (a

c rg

omb felső részébe, a felkar külső felébe vagy a hasba, elkerülve a köldaök körüli 5 cm-es sugarú kört és a deréktájat). lo

m

4. táblázat: A 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab vagy 300 mg kasbzirivimab és 300 mg

imdevimab előkészítése a subcutan injekcióhoz a

h

o

Teljes Az a térfogat, amelyet az egyes zinjekciós

J a

avallat Ronapreve dózis térfogat üvegekből ki kell venni 4 fecskendtő

1 a

adaghoz elkészítéséhez l

i

Kezelés e

( n

1. életévüket g

betöltött és e

l d

egalább 40 kg é testtömegű, ly kiegészítő 2,5 ml két darab 300 mg kaszirivimabot e o 600 mg kaszirivimab m xigénkezelésre tartalmazó egyszer használatos injekciós üvegből n és e em szoruló 10 ml 2,5 ml két darab 300 mg imdevimabot tartalmazó 600 mg imdevimab e g betegek), gyszer használatos injekciós üvegből s expozíció utáni zű profilaxis n

( t

egyszeri dózis), expozíció előtti profilaxis (kezdő dózis)

Az a térfogat, amelyet az egyes injekciós

Teljes térfogat

Javallat Ronapreve dózis üvegekből ki kell venni 2 fecskendő

1 adaghoz

elkészítéséhez

2,5 ml egy darab 300 mg kaszirivimabot Expozíció előtti 300 mg kaszirivimab tartalmazó egyszer használatos injekciós üvegből profilaxis és 5 ml 2,5 ml egy darab 300 mg imdevimabot tartalmazó (ismételt 300 mg imdevimab egyszer használatos injekciós üvegből adagolás)

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A

g

Nyomonkövethetőségy

A g

biológiai készítmények köynnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egsyézrtelműen kell dokumentálni.

e

Antivirális rezisztencia rk

é

A s

kaszirivimabot és az imdevimabot úgy fejlezsztették ki, hogy hatásosak legyenek a SARS-CoV-2

v ít

írussal szemben az omikron variánsok megjelenésme előtt. Az in vitro neutralizáló aktivitás csökkenése miatt a kaszirivimab és az imdevimab várhéatóan nem nyújt védelmet az omikron variánsokra jellemző tüskefehérjében mutációt hordozó vnírusvariánsokkal való fertőzéssel szemben

( y

lásd 5.1 pontot).

A Ronapreve terápiás vagy prevenciós alkalmazásáról hozandó dönrtgésnél figyelembe kell venni, hogy mit tudunk a terjedő SARS-CoV-2 vírusok jellemzőiről, beleértve a regaionális vagy földrajzi

k lo

ülönbségeket és a Ronapreve érzékenységéről rendelkezésre álló információkat. Lásd az 5.1 pontot.

m

A Ronapreve-profilaxisban részesülő betegeket tájékoztatni kell az áttöréses fertőbzések lehetséges

m a

egjelenéséről. Ha a COVID-19 jelei vagy tünetei jelentkeznek (a leggyakoribb tüne tehk közé tartozik a láz, a hidegrázás, a torokfájás, a köhögés, a fáradtság és az íz- vagy szagérzékelés elvesoztése; a legsúlyosabb tünetek közé tartozik a légzési nehézség vagy légszomj, a beszéd- vagy mozgázskaészség elvesztése, vagy a zavartság és a mellkasi fájdalom), a betegnek javasolni kell, hogy azonnal fortdualjon orvoshoz. li

e

Subcutan alkalmazás a COVID-19 kezelésére n

g

e

A COVID-19 kezelésére alkalmazott Ronapreve subcutan alkalmazásának klinikai hatásosságát nem d

é é

rtékelték klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pontot). A kaszirivimab és az imdevimab ly farmakokinetikája a subcutan adagolás utáni első 48 órában – az egyes monoklonális antitestek e

6

00 mg-os adagját követően – alacsonyabb szérumexpozíciókat mutat az intravénásan alkalmazott m azonos dózishoz hasonlítva. Nem ismert, hogy a kezdeti szisztémás expozíciók közötti eltérések e

o g

koznak-e különbséget a klinikai hatásosság tekintetében. A subcutan beadási módot csak akkor s ajánlott alkalmazni, ha az intravénás beadás nem kivitelezhető és a kezelés késedelmét okozná. zű

n

Túlérzékenységi reakciók, az anaphylaxiát is beleértve t A kaszirivimab és az imdevimab alkalmazása során beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is (lásd 4.8 pontot). Ha klinikailag jelentős túlérzékenységi reakció vagy anaphylaxia jelei vagy tünetei jelentkeznek, azonnal állítsa le a készítmény adását és kezdje meg a megfelelő gyógyszeres kezelést és/vagy támogató kezelést. Konvulzív syncope eseteit figyelték meg intravénás és subcutan alkalmazást követően (lásd 4.8 pontot). A konvulzív syncopét meg kell különböztetni a görcsrohamoktól és úgy kell kezelni, ahogy az klinikailag indokolt. Infúzióval kapcsolatos reakciók A kaszirivimab és az imdevimab intravénás alkalmazása során megfigyeltek infúzióval kapcsolatos reakciókat. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt infúzióval kapcsolatos reakciók többnyire közepes súlyosságúak voltak, és jellemzően az infúzió alatt vagy az azt követő 24 órán belül voltak megfigyelhetők. E reakcióknak a gyakran jelentett jelei és tünetei közé tartozott a hányinger, hidegrázás, szédülés (vagy ájulás), bőrkiütés, urticaria, pruritus, tachypnoe és kipirulás. Az infúzióval kapcsolatos reakciók azonban súlyos vagy életveszélyes eseményként is jelentkezhetnek és egyéb jelekkel és tünetekkel is járhatnak.

I A

nfúzióval kapcso latos reakciók előfordulása esetén az infúziót meg lehet szakítani, csökkenteni lehet a sebességét vagy lge lehet állítani.

y

P g

oliszorbátok y

sz

Ez a gyógyszer 2,5 mg poliszorbát e80-at tartalmaz 300 mg/2,5 ml-es kaszirivimab és 300 mg/2,5 ml-es

i r

mdevimab injekciós üvegenként, ami mkegfelel 1 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Figyelembe kell venni a beteég ismert allergiáit.

sz

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb intertamkciók

é

Célzott gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokat nenm végeztek. A kaszirivimab és az

y

imdevimab monoklonális antitestek, amelyek nem a veséken k efresztül ürülnek ki, illetve nem a citokróm P450 enzimek által metabolizálódnak. Emiatt valószínűotlen, hogy kölcsönhatás alakulna ki e

h rg

atóanyagok és az olyan egyidejűleg szedett gyógyszerek között, amelyaek a vesén keresztül választódnak ki, illetve amelyek a citokróm P450 enzimek szubsztrátjai, ilnoduktorai vagy gátlói.

m

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás b

a

T h

erhesség o

z

A kaszirivimab és az imdevimab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozaott

i ta

nformáció áll rendelkezésre. A klinikai vizsgálatokból, betegregiszter alapú kohorszvizsgálatból és la forgalomba hozatal utáni megfigyelés során gyűjtött összesen 364 kaszirivimabot és imdevimabot i

a e

lkalmazó terhes nőtől származó adatok alapján nem azonosítottak a kaszirivimab és az imdevimab n alkalmazásával összefüggő, a terhességet vagy a fejlődő magzat egészségét érintő mellékhatásokat. g

Á e

llatkísérleteket a reproduktív toxicitás tekintetében nem végeztek. A humán immunglobulin G1 d (IgG1) antitestekről ismert, hogy átjutnak a méhlepényen. Nem ismert, hogy a kaszirivimab és az é imdevimab magzatba történő esetleges átjutása jelent-e bármilyen kezelési előnyt vagy kockázatot a e fejlődő magzatra nézve. Mivel azonban a kaszirivimab és az imdevimab közvetlenül a SARS-CoV-2 m tüskefehérjéjét célozza meg, és tekintettel a szöveti keresztreaktivitási vizsgálatokban a reproduktív e vagy magzati szövetekkel való keresztreaktivitás hiányára, a magzat fejlődésére gyakorolt negatív g

h s

atások nem várhatók. A Ronapreve-t terhesség során csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés z várható előnye felülmúlja az esetleges kockázatot a magzatra és az anyára nézve, figyelembe véve az ű

e n

gészségi állapotukkal kapcsolatos összes tényezőt. Ha egy nő a gyógyszeres kezelés alatt teherbe t esik, az adott személyt tájékoztatni kell arról, hogy a magzatra gyakorolt bármely esetleges kockázat ismeretlen. Szoptatás Nem ismert, hogy a kaszirivimab és az imdevimab kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, de az ismert, hogy az anyai IgG a születés utáni első napokban átjut az anyatejbe. Mivel a kaszirivimab és az imdevimab közvetlenül a SARS-CoV-2 tüskefehérjéjét célozza meg, és tekintettel az antitestek orális bevétele utáni alacsony szisztémás felszívódásra, a Ronapreve szoptatás alatt történő alkalmazása megfontolható, ha klinikailag javallott. Termékenység A termékenységgel kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Ronapreve nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A

g

A biztonságossági proyfil összefoglalása

Ö g

sszesen 8796 vizsgálati alaynyt kezeltek kaszirivimabbal és imdevimabbal (6373-at intravénás, 2423at pedig subcutan adagolással) sklzinikai vizsgálatokban.

e

A r

leggyakrabban jelentett gyógyszermekllékhatások az infúzióval kapcsolatos reakciókat és az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat is méagukban foglaló túlérzékenységi reakciók voltak.

sz

A mellékhatások táblázatos összefoglalása tm

é

A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakonriság szerint kerülnek felsorolásra alább az

5 y

. táblázatban. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyako rif (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), noagyon ritka (< 1/10 000).

a

m

b

a

h

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

5. táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azonosított

m A

ellékhatá sok táblázatos felsorolása

g

y

Szervrendszeri kategóória Mellékhatás Gyakorisági kategória

g

y I

s ntravénás alkalmazás

I z

mmunrendszeri betegségek és e Anaphylaxia Ritka ünetek Tkúlérzékenység Ritka

é

Idegrendszeri betegségek és Szédüslézs* Nem gyakori tünetek Konvulzíví tsyncope Nem ismert

É m

rbetegségek és tünetek Kipirulás* Nem gyakori

L é

égzőrendszeri, mellkasi és Tachypnoe* n Nem gyakori mediastinalis betegségek és y

t f

ünetek o Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger* g Nem gyakori tünetek a A bőr és a bőr alatti szövet Pruritus* Nem mgyakori betegségei és tünetei Bőrkiütés* Nem gyabkori

U a

rticaria* Ritka h Általános tünetek, az alkalmazás Hidegrázás* Nem gyakori o

h z

elyén fellépő reakciók a Sérülés, mérgezés és a Infúzióval kapcsolatos Nem gyakori ta beavatkozással kapcsolatos reakciók li szövődmények e

n

Subcutan alkalmazás g

V e

érképzőszervi és Lymphadenopathia Nem gyakori d nyirokrendszeri betegségek és é tünetek e Idegrendszeri betegségek és Szédülés Nem gyakori m tünetek e A 1 g bőr és a bőr alatti szövet Pruritus * Ritka s betegségei és tünetei zű Általános tünetek, az alkalmazás Az injekció beadásának Gyakori n h 1 t elyén fellépő reakciók helyén fellépő reakciók

1 Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók közé tartozik az erythema, a pruritus, az ecchymosis, az ödéma, a fájdalom, az érzékenység, az urticaria és a konvulzív syncope

• Néhány esetben az infúzióval kapcsolatos reakciók és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók

tüneteit egyedi mellékhatásokként jelentették Gyermekek és serdülők Intravénás alkalmazás A COV-2067 vizsgálatban 98, 12. életévüket betöltött és 18 évesnél fiatalabb serdülő, valamint 102, 2. életévüket betöltött és 12 évesnél fiatalabb gyermek kapott kaszirivimab- és imdevimab-kezelést. A RECOVERY vizsgálatban 4 serdülőkorú (12. életévüket betöltött és 18 évesnél fiatalabb) beteg részesült kaszirivimab- és imdevimab-kezelésben. Az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profil a felnőtt betegekéhez hasonló volt. Subcutan alkalmazás A COV-2069 vizsgálatban 66 serdülőkorú (12. életévüket betöltött és 18 évesnél fiatalabb) beteg részesült kaszirivimab- és imdevimab-kezelésben. A megfigyelt biztonságossági profil a felnőtt betegekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A

g

A gyógyszer engedélyyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hóogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k g

ísérni. Az egészségügyi szaykembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbsezn található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

e

4.9 Túladagolás rk

é

A s

klinikai vizsgálatok során legfeljebb 4000 mzg kaszirivimabot és 4000 mg imdevimabot adtak be.

N ít

em állnak rendelkezésre adatok ennél magasabb mdózisra vonatkozóan.

é

A kaszirivimab és az imdevimab túladagolásának nincs snpecifikus antidotuma. A túladagolás kezelése

á y

ltalános szupportív intézkedésekből kell, hogy álljon, melyek be beletartozik az életjelek ellenőrzése

é f

s a beteg klinikai állapotának megfigyelése. o

a

5 lo

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK m

b

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

h

Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok, antivirális monoklonáliso antitestek.

A z

TC kód: J06BD07 a

Hatásmechanizmus li

e

n

A kaszirivimab (IgG1κ) és az imdevimab (IgG1λ) két rekombináns humán monoklonális antitest, g

a e

melyeket az Fc régiókban nem módosítottak. A kaszirivimab és az imdevimab a SARS-CoV-2 d tüskefehérje receptorkötő doménjének (RBD, receptor binding domain) nem átfedő epitópjaihoz é

k ly

ötődnek. Ez megakadályozza az RBD kötődését a humán ACE2 receptorhoz, így megakadályozza a e vírus bejutását a sejtekbe.

m

I e

n vitro antivirális hatás g

sz

Egy Vero E6 sejteken végzett SARS-CoV-2 vírusneutralizációs tesztben a kaszirivimab, az ű imdevimab, illetve a kaszirivimab és imdevimab kombináció 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM n

( t

0,006 μg/ml), illetve 31,0 pM (0,005 μg/ml) EC50 értékekkel semlegesítették a SARS-CoV-2-t (USA- WA1/2020 izolátum). Rezisztencia A kaszirivimab és imdevimab kombinációra rezisztens vírusvariánsok kialakulása miatt fennáll a kezelés sikertelenségének potenciális kockázata. Értékelték a kaszirivimabnak, az imdevimabnak, valamint a kaszirivimab és imdevimab kombinációnak a tüskefehérje variánsaival – köztük az ismerten aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő variánsokkal, az in vitro menekülési („escape”) vizsgálatokban azonosított variánsokkal és a nyilvánosan elérhető, globális influenza adatmegosztó kezdeményezés (GISAID, Global Initiative on Sharing All Influenza Data) adatbázisából származó SARS-CoV-2 genomi adatokban található variánsokkal – szembeni neutralizáló képességét. A kaszirivimab és az imdevimab neutralizáló aktivitását az aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő variánsokkal szemben a 6. táblázat mutatja.

6. táblázat: Pszeudotipizált vírusszerű részecske-neutralizációs adatok az aggodalomra okot

aA

dó /figyelemmel követendő variánsokból* származó teljes szekvenciára vagy a

legfogntosabb SARS-CoV-2 tüskefehérje-variáns szubsztitúciókra vonatkozóan

k y

asziriviómab és imdevimab önmagában vagy együttesen történő alkalmazása

setén y

sz

S r Csökkent Csökkent Csökkent

zármazási vonal k é

rzékenység a érzékenység az érzékenység az

(lineage) a A legfontosabbé k

t s aszirivimab és önmagában önmagában

üskefehérjében vizsgált z i

t í mdevimab alkalmazott alkalmazott

alálható szubsztitúciók kt

s ommbinációval kaszirivimabbal imdevimabbal

zubsztitúciókkal

szemében szemben szemben

a e e e B.1.1.7 (Alfa) Teljes tüskefehérje nincs váltnozás nincs változás nincs változás B b ye e .1.351 (Béta) Teljes tüskefehérje nincs változás 45-szörös nincs változás P c e f e .1 (Gamma) Teljes tüskefehérje nincs változás o 418-szoros nincs változás B g e r e e .1.617.2 (Delta) Teljes tüskefehérje nincs változás ngincs változás nincs változás B.1.617.2/ AY.3 e a e e ( L452R+T478K nincs változás nincs lváltozás nincs változás Delta) o A m Y.1/AY.2 K417N+L452R+ e e ( d nincs változás 9-szeres b nincs változás Delta [+K417N]) T478K

Y a

145H+A222V+ e A e e Y 4.2 (Delta) L nincs változás nincs változás hnincs változás 452R+T478K o B.1.427/B.1.429 e L e z e ( 452R nincs változás nincs változás nincs vaáltozás Epszilon) t B f e ae .1.526 (Ióta) E484K nincs változás 25-szörös nincs változás

B li

.1.617.1/B.1.617.3 e L e ( 452R+E484Q nincs változás 7-szeres nincs változás e Kappa) n B.1.621/B.1.621.1 R346K, E484K, e g e ( nincs változás 23-szoros nincs változás e Mű) N501Y d e e e C.37 (Lambda) L452Q+F490S nincs változás nincs változás nincs változás é B.1.1.529/BA.1 h ly ( Teljes tüskefehérje >1013-szoros >1732-szeres >754-szeres e Omikron) B i m A.1.1 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1461-szeres >1336-szoros >1109-szeres j k BA.2 (Omikron) Teljes tüskefehérje 325-szörös >1369-szeres 264-szeres e j l g BA.2.12.1 (Omikron) Teljes tüskefehérje 275-szörös >702-szeres 138-szoros s B j m z A.2.75 (Omikron) Teljes tüskefehérje 881-szeres 289-szeres >1148-szoros ű n BA.3 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1457-szeres >1259-szeres >900-szoros n B j o t A.4/BA.5 (Omikron) Teljes tüskefehérje 201-szeres >653-szoros 54-szeres j p BA.4.6 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1611-szeres >687-szeres >1148-szoros j q BQ.1 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1913-szoros >1329-szeres >1615-szörös j r BQ.1.1 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1368-szoros >1171-szeres >1377-szeres j s XBB (Omikron) Teljes tüskefehérje >1368-szoros >1171-szeres >1377-szeres a A teljes B.1.1.7 (Alfa) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. b A teljes B.1.351 (Béta) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V. c A teljes P1 (Gamma) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F. d AY.1: A teljes variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N). e Nincs változás: ≤ 5-szörös csökkenés az érzékenységben. f A Ióta vonal nem minden izolátumában található meg az E484K szubsztitúció (2021. februári állapot szerint). g A teljes B.1.617.2 (Delta) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N h A teljes B.1.1.529/BA.1 (Omikron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

i A teljes BA.1.1 (Omikron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez kéApest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214 EPgE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Yy505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N 856K, Q954H, N969K, L981F ó j g k A bemutatott értékek legalább háryom párhuzamos vizsgálat mértani középértékét jelölik A teljes BA.2 (Omicron) variáns tüsksefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változzáesok figyelhetők meg a variánsban: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405rN, R408S, K417N, N440K, S477N, 478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764kK, D796Y, Q954H, N969K l é A teljes BA.2.12.1 (Omicron) variáns tüskefehérjét esxpresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest következő változások figyzelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, Dí4t05N, R408S, K417N, N4444 K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P6m81H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N9 69 K m A teljes BA.2.75 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló psézeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjékkel kapcsolatban a következő változások figyelhetők meng a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S,

G y

142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S 373P, S375, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, Df6o14G, H655Y, N679K, P666 H, N764K, nD796Y, Q954H, N969K r A teljes BA.3 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszgerű részecskét teszteltük. A vad típusú

t a

üskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: A67V, H69ldoel, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K441 7mN, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K o b A teljes BA.4/BA.5 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskaét teszteltük. A BA.4 és BA.5 tüskefehérje szekvenciái azonosak. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások fi gyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373hF, S376A, D405N,

R o

408S, 17N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679zK, P681H, Np 764K, D796Y, Q954H, N969K a A teljes BA.4.6 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad ttípausú tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69dell,i V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, e Tq478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K n A teljes BQ.1 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú g tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, e

V d

70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, é Sr 477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ly A teljes BQ.1.1 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú e tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, m V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, e

Q g

s 954H, N969K s A teljes XBB (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú z tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, ű 142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, 375F, T376A, D405N, R408S, K417N, t N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y5050 H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K *Az USA Járványügyi és Betegségmegelőzési Központjai (CDC, Centers for Disease Control and Prevention, 2021) által meghatározott aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő variánsok {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019ncov/variants/variant-info.html} Lásd a 7. táblázatban azoknak az aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő hiteles SARS-CoV-2 variánsoknak az átfogó listáját, amelyeknek az önmagában adott kaszirivimabbal illetve imdevimabbal szembeni, valamint a kaszirivimab és imdevimab kombinációval szembeni érzékenységét értékelték.

7. táblázat: Neutralizációs adatok az aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő hiteles

SA

A RS-CoV-2 variánsokra vonatkozóan, a kaszirivimab és az imdevimab

önmgagában vagy együttesen történő alkalmazása esetén

y

S g

zármazási vonal C y Csökkent érzékenység

sökkent érzékenység a Csökkent érzékenység

(lineage) a ks az önmagában

t aszzirivimab és az önmagában

üskefehérjében i e alkalmazott

mdevimab alkalmazott

található k r kaszirivimabbal

s ombinációvakl szemben imdevimabbal szemben

zubsztitúciókkal é szemben

B as a a .1.1.7 (Alfa) nincs változás z nincs változás nincs változás a a B.1.351 (Béta) nincs változás ít 5-szörös nincs változás P a m a .1 (Gamma) nincs változás 371-szeres nincs változás

A a é a a Y.1 (Delta) nincs változás nincs változás nincs változás a n a B.1.617.1 (Kappa) nincs változás y6-szoros nincs változás a a a B.1.617.2 (Delta) nincs változás nincs vfáltozás nincs változás C a o a a .37. (Lambda) nincs változás nincs változrás nincs változás

B a ga a .1.621. (Mu) nincs változás nincs változás nincs változás

B a

A.2 (Omikron) 513-szoros >531-szeres lo 1028-szoros BA.2.12.1 (Omikron) 239-szeres >531-szeres m 1081-szeres BA.4 (Omikron) 617-szeres >1191-szeres b 473-szoros a Nincs változás: ≤ 5-szörös csökkenés az érzékenységben.

h

Klinikai hatásosság o

A t

COVID-19 kezelése a

C e

OV-2067 – Felnőtt kohorsz (18. életévüket betöltöttek) n

g

A e

COV-2067 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, d amelyben a kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő, (tünetekkel járó, és a SARS-CoV-2-t kvantitatív é everz transzkripciós polimeráz láncreakcióval [RT-qPCR] detektált) COVID-19-ben szenvedő, a e betegség súlyossá válásának tekintetében nagyobb kockázatú betegek kezelésére alkalmazott m kaszirivimabot és imdevimabot értékelték. e

g

Ebben a III. fázisú vizsgálatban az 1. kohorszba beválogatott vizsgálati alanyok, akik korábban nem sz voltak oltva SARS-CoV-2 vírus ellen, a tünetek megjelenését követő 7 napon belül véletlenszerűen ű

v n

agy 600 mg kaszirivimabot és 600 mg imdevimabot (n = 1347) vagy 1200 mg kaszirivimabot és t 1200 mg imdevimabot (n = 2036) vagy placebót (n = 2009) kaptak egyszeri intravénás infúzióban. A III. fázisú vizsgálat 1. kohorszában levő vizsgálati alanyoknál a vizsgálati protokolban szereplő, súlyos COVID-19 kialakulására hajlamosító kockázati tényezők közül legalább egy fennállt (ezek 2 közé tartozott az 50 év feletti életkor, az elhízottság, ami meghatározás szerint: BMI ≥ 30 kg/m , a kardiovaszkuláris betegség, beleértve a magas vérnyomást, a krónikus tüdőbetegség, beleértve az asztmát, az 1-es és 2-es típusú cukorbetegség, a krónikus vesebetegség, beleértve a dializált betegeket is, a krónikus májbetegség, a terhesség és az immunszuppresszió). A medián életkor 50 év volt (a vizsgálati alanyok 13,1%-a 65 éves vagy idősebb volt) és a vizsgálati alanyok 51,4%-a nő volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői egyenlő eloszlást mutattak a kaszirivimab- és imdevimab-, valamint a placebokezelési csoportokban. Az elsődleges végpont azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya volt, akik legalább egy alkalommal kórházi kezelésre szorultak COVID-19 miatt, vagy akik bármilyen okból elhaláloztak a 29. napig.

8. táblázat: A COV-2067 vizsgálat elsődleges végpontjának a III. fázisban kapott

e A

redményeinek ö sszefoglalása

g

y

ó 1200 mg iv. Placebo 2400 mg iv. Placebo

g n = 1192 n = 1193 n = 1812 n = 1790

A y

29 nap alatt legalább egyszers, COVID-19 miatt kórházi kezelésben részesült, vagy elhalálozott mFAS

szerinti betegek ze

Kockázatcsökkenés rk 72,5% 70,9% é(p < 0,0001) (p < 0,0001) Azon betegek száma, 11 (0,9%) sz 40 (3,4%) 23 (1,3%) 78 (4,4%) akiknél esemény ít következett be m mFAS (modified full analysis set): a módosított teljes elemzési készlet azoékat a vizsgálati alanyokat tartalmazta, akiknél a randomizációkor a nasopharyngealis mintából származó, SARS-CoV-2 RT-qPCR-eredmény pozintív volt, és akiknél a súlyos COVID-19 kockázati tényezői közül legalább egy fennállt. y

f

A o

tünetek megszűnéséig eltelt időtartam – amit egy naponta vezeterttg vizsgálatspecifikus tünetnaplóban rögzítettek – medián értéke a placebónál tapasztalt 13 napról 10 napra casökkent a kaszirivimab és az imdevimab alkalmazásakor, mindkét dózis esetében (p < 0,0001). lo

m

COV-2067 - Gyermek és serdülő kohorsz (18 évesnél fiatalabb) b

a

h

A vizsgálat 2. kohorszában 206, legalább egy súlyos COVID-19 kockázati tényezővel renodelkező, 18 évesnél fiatalabb vizsgálati alanyt randomizáltak a kaszirivimabot és imdevimabot egyszeri,z 1a200 mgos (vagy testtömeg-egyenérték dózis; n=129) intravénás infúzióként kapó, a kaszirivimabot és ta imdevimabot egyszeri, 2400 mg-os (vagy testtömeg-egyenérték dózis; n=75) intravénás infúziókéntl i kapó vagy a placebót (n=2) kapó csoportok egyikébe. Felnőtt betegekkel végzett, előre meghatározott, e időközi elemzést követően a placebo-kart megszüntették. n

g

e

A medián életkor 11 év volt (az alanyok 50%-a 12 évesnél fiatalabb). d

é

A hatásossági végpontok leíró jellegűek voltak, és azokat olyan egyéneknél értékelték, akik orr-garat e

m m

intájuk alapján pozitív SARS-CoV-2 RT-qPCR eredményt mutattak a randomizáláskor. A gyermek és serdülő kohorszban nem fordult elő haláleset vagy a COVID-19-cel összefüggő kórházi kezelés. e

g

sz

RECOVERY ű

n

A RECOVERY vizsgálat egy folyamatban levő multicentrikus, randomizált, kontrollos, nyílt t elrendezésű klinikai vizsgálat, amelyben a kórházi kezelést igénylő COVID-19-betegeknél alkalmazható potenciális kezelések hatásosságát és biztonságosságát értékelik. A RECOVERY vizsgálatba olyan kórházi kezelést igénylő betegeket vontak be, akiknél nem volt szükség oxigénterápiára, akik alacsony vagy magas áramlású oxigént kaptak, akik nem invazív vagy invazív gépi lélegeztetésre vagy ECMO-ra szorultak. Ebben a vizsgálatban 9785 vizsgálati alanyt randomizáltak az Egyesült Királyságban (UK) egyszeri 4000 mg kaszirivimab és 4000 mg imbevimab intravénás infúzió plusz szokásos standard kezelésre (n = 4839) vagy csak szokásos standard kezelésre (n = 4946; erre a továbbiakban úgy hivatkozunk, hogy „csak szokásos kezelés”). A betegek 0 és 4 közötti kezelést kaphattak a szokásos standard kezelésen felül. A vizsgálati alanyoknál klinikailag feltételezhető vagy laborvizsgálattal igazolt volt a SARS-CoV-2 fertőzés, és attól függetlenül vonták be őket a vizsgálatba, hogy igényeltek-e légzéstámogatást. Az elemzési populációkat a kiinduláskori szerológiai teszteredmények alapján határozták meg. Kiinduláskor az átlagéletkor 62 év volt (a vizsgálati alanyok 30%-a 70 éves vagy idősebb volt, és volt köztük 11 serdülőkorú, aki 12 éves vagy annál idősebb, de 18 évnél fiatalabb volt), és az alanyok 63%-a férfi volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kaszirivimab és imdevimab, valamint a csak szokásos kezelésben részesülő kezelési csoportokban. Az alanyokat akkor vonták be a vizsgálatba, amikor a B.1.1.7 (alfa) variáns volt domináns az Egyesült Királyságban. A légzéstámogatást illetően a vizsgálati alanyok 7%-a nem kapott kiegészítő oxigénkezelést, 61% egyszerű oxigénkezelést kapott, 26% részesült nem invazív lélegeztetésben és

6% részesült invazív lélegeztetésben (köztük 17 olyan beteg, akiknél ECMO-ra volt szükség). A

k A

iinduláskor szero negatív vizsgálati alanyok 10%-a nem kapott kiegészítő oxigénkezelést kiinduláskor, 66% gegyszerű oxigénkezelést kapott, 21% részesült nem invazív lélegeztetésben és 2% észesült invazív lélegezótetésben (beleértve egy olyan beteget is, aki ECMO-ra szorult). Az összes

r g

andomizált vizsgálati alany ykörülbelül 94%-a kapott kortikoszteroidokat a standard alapterápia részeként. sz

e

A vizsgálat elsődleges végpontja a 28r nkap alatt, bármely okból bekövetkező halálozás megfigyelése volt minden olyan randomizált alanynál, aékik a kiinduláskor szeronegatívak voltak. Az eredményeket

a s

1. táblázat tartalmazza. z

m

9. táblázat: A RECOVERY vizsgálat elsődleges végépont eredményeinek összegzése

n

y

4000 mg kaszirivimab éfs

4 o

000 mg imdevimab r C

( g sak szokásos kezelés

intravénás) plusz szokásos a

kezelés lo

m

n=1633 n=1520

2 b

8 napon belüli, bármely okból bekövetkező halálozások aránya a szeronegataív vizsgálati

alanyoknál h

Bármely okból elhalálozott o 396 (24%) 452 (30%) za betegek száma (%) t Arányhányados (95%-os CI) 0,79 (0,69 – 0,91) (p=0,0009) a

e

Szeropozitív alanyoknál a 28 napon belüli, bármely okból bekövetkező halálozás 16% (410/2636) volt n

a g

kaszirivimab+imdevimab vizsgálati karon és 15% (384/2636) volt a csak szokásos kezelést kapó e vizsgálati karon (arányhányados: 1,09 [95%-os CI: 0,94–1,25]). d

é

A legalább 80 éves, szeronegatív vizsgálati alanyok körében a 28 napon belüli, bármely okból e bekövetkező halálozás 54,5% (126/231) volt a kaszirivimab+imdevimab vizsgálati karon és 57,5% m (134/233) volt a csak szokásos kezelést kapó vizsgálati karon (arányhányados: 0,97 [95%-os CI: 0,76– e 1,25]). g

sz

A ű

másodlagos végpont statisztikai vizsgálatát a hierarchián kívül végezték el, ezért az leíró jellegűnek n minősül. t A másodlagos végpont a kórházból 28 napon belül hazaengedett vizsgálati alanyok aránya volt, amely magasabb volt a kaszirivimabbal és imdevimabbal kezelteknél mint a csak szokásos kezelésben részesülőknél az összes randomizált szeronegatív alany populációjában, (64% illetve 58%; arányhányados: 1,19 [95%-os CI: 1,09–1,31]), és a kórházi kezelés medián időtartama 4 nappal rövidebb volt az előbbi csoportnál (13 nap illetve 17 nap). Az összes randomizált szeronegatív vizsgálati alanynál, akik kiinduláskor nem részesültek invazív gépi lélegeztetésben, a kaszirivimab és imdevimab kezelés mellett kisebb volt az invazív gépi lélegeztetés vagy halálozás alkotta összetett végpontig történő progresszió kockázata (31% illetve 37%, kockázati arány: 0,83 [95%-os CI: 0,75–0,92]). COV-2066 A COV-2066 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a kaszirivimab- és imdevimab-kezelést értékelték COVID-19 betegség miatt kórházban kezelt és alacsony áramlású oxigént (pl. arcmaszkon vagy orrkanülön keresztül) kapó vagy kiegészítő oxigénkezelést nem kapó betegek körében. Ebben a II/III. fázisú vizsgálatban 1197 vizsgálati alanynak volt pozitív SARS-CoV-2 RT-qPCR eredménye kiinduláskor, akiket 1:1:1 arányban randomizáltak az 1200 mg kaszirivimabot és 1200 mg imdevimabot egyszeri intravénás infúzióként kapó (n = 406), a 4000 mg kaszirivimabot és 4000 mg imdevimabot egyszeri intravénás infúzióként kapó (n = 398),

vagy a placebót (n = 393) kapó csoportok egyikébe, úgy, hogy a kaszirivimabot és imdevimabot vagy placebót a COV ID-19 betegség standard kezelésének kiegészítéseként kapták a vizsgálati alanyok. A teljes mintanagyságg a várakozásoknál kisebb volt, mivel a hónapokig tartó alacsony betegtoborzási áták miatt a vizsgálatotó a tervezettnél korábban befejezték. Összességében hasonló kezelési hatásokat

f g

igyeltek meg a kiegészítő oxyigénkezelésben nem részesülő vagy az alacsony áramlású oxigént kapó betegeknél a 2400 mg-os és a 8s00z0 mg-os kaszirivimab és imdevimab dózisoknál, ami a dózis-hatás összefüggés hiányát jelzi ebben a peopulációban. A hatásossági elemzés során ezeket a dóziscsoportokat együttesen vették figrykelembe a placebocsoporttal való összehasonlításkor.

é

K s

iinduláskor a medián életkor 62 év volt (a vizzsgálati alanyok 44%-a 65 éves vagy idősebb volt), és az lanyok 54%-a férfi volt, 43%-uk szeronegatív, 48m%-uk szeropozitív volt, és 9%-nál nem volt ismert a szerológiai státusz. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok 4é4%-a nem kapott kiegészítő oxigénkezelést és 56%-a kapott alacsony áramlású oxigént. A randomizálás előtt a vizsgálati alanyok körülbelül 33%-a

k y

apott remdesivirt és 50% kapott szisztémás kortikoszteroidot a standard alapterápia részeként. A

k f

iindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői jól kiegyenosúlyozottak voltak a kaszirivimabot és imdevimabot kapó, valamint a placebót kapó kezelési csoportokrbagn.

a

z elsődleges virológiai hatásossági végpont a kiindulástól a 7. napig a vírusmterhelésben (log10 kópiaszám/ml) megfigyelt idősúlyozott átlagos napi változás volt, amelyet RT-qPbCR orr-garat mintákból mértek meg azoknál a kiinduláskor szeronegatív vizsgálati alanyoknál, aakiknek pozitív lett a SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredményük. h A kaszirivimab és imdevimab kezelés az egyesített dóziscsoportokban statisztikailag szigonifikáns

c z

sökkentést eredményezett a vírusterhelés legkisebb négyzeteinek átlagában (log10 kópiaszáma/ml) a

p t

lacebóhoz képest (–0,28 log10 kópia/ml/nap a kaszirivimab és imdevimab kezelésnél; p=0,0172).a

Az elsődleges klinikai végpont azon pozitív SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredménnyel rendelkező e

n

vizsgálati alanyok aránya volt, akik meghaltak vagy lélegeztetőgépre kerültek. g

e

d

A különböző dóziscsoportok adatait együttesen nézve a kaszirivimab és imdevimab kezelésben é észesülő vizsgálati alanyok közül azoknál, akiknek magas volt a vírusterhelése, kevesebben haltak e meg vagy szorultak gépi lélegeztetésre a 6. naptól a 29. napig tartó időszakban, azonban a végpont em érte el a statisztikai szignifikancia szintjét (relatív kockázatcsökkenés [RRR, relative risk

r e

eduction]: 25,5% [95%-os CI: –16,2%-tól 52,2%-ig]; p=0,2048). g

sz

A kaszirivimab és imdevimab kezelés az egyesített dóziscsoportokban 47,1%-os RRR-t eredményezett ű (95%-os CI: 10,2%–68,8%) abban, hogy a szeronegatív vizsgálati alanyok mekkora aránya halt meg n

v t

agy került lélegeztetőgépre a 6. naptól a 29. napig tartó időszakban. Egy post-hoc elemzésében az összes 80 éves vagy idősebb, randomizált, szeronegatív vizsgálati alanynál az 1. naptól a 29. napig bármely okból bekövetkező halál 18,1% (19/105 vizsgálati alany) volt a kaszirivimab+imdevimab vizsgálati karon (egyesített dóziscsoportok) és 30,0% (18/60 vizsgálati alany) volt a placebo vizsgálati karon (kockázati arány: 0,60 [95%-os CI: 0,34–1,06]). A COVID-19 megelőzése A COV-2069 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a subcutan alkalmazott 600 mg kaszirivimabot és 600 mg imdevimabot hasonlították össze placebóval a COVID-19 megelőzése tekintetében, SARS-CoV-2-fertőzött, tüneteket mutató betegekkel (index eset) egy háztartásban élő tünetmentes kontaktszemélyek körében. A vizsgálati alanyok korábban SARS-CoV-2 vírus ellen nem kaptak oltást. A vizsgálati alanyokat 1:1 arányban randomizálták vagy kaszirivimabot és imdevimabot vagy placebót kapó csoportba az index esetek első pozitív (RT-qPCR) SARS-CoV-2 diagnosztikai tesztmintájának begyűjtését követő 96 órán belül.

A randomizált, kiinduláskor negatív SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredménnyel rendelkező vizsgálati lanyok az „A” ko horszba kerültek, míg a pozitív SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredménnyel rendelkező vizsgálagti alanyok a „B” kohorszba.

y

„ g

A” kohorsz y Az elsődleges elemzésben vizssgázlt populáció azokat a vizsgálati alanyokat foglalta magában, akiknek a kiindulási időpontban a SARS-CoeV-2 RT-qPCR eredményük negatív volt és szeronegatívak voltak. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik szrerkopozitívak voltak, vagy akiknek a kiindulási szerológiai státuszát nem határozták meg/hiányzott, kéizárták az elsődleges hatásossági elemzésből.

sz

A ít

z elsődleges elemzésben vizsgált populáció medimán életkora 44 év volt a kiindulási időpontban (a vizsgálati alanyok 9%-a 65 éves vagy idősebb volt), ésé a vizsgálati alanyok 54%-a nő volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői egynenlő eloszlást mutattak a kaszirivimab és

i y

mdevimab, valamint a placebo kezelési csoportokban.

Az elsődleges végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt, akiknélr tgünetekkel járó, RT-qPCR-rel igazolt COVID-19 alakult ki a 29. napig. A kaszirivimab- és imdevimaab-kezelés a placebóhoz

v lo

iszonyítva a COVID-19 kialakulásának kockázatát statisztikailag szignifikámnsan, 81%-kal csökkentette. Egy szenzitivitási elemzésben, mely magában foglalt minden, a kiibnduláskor negatív RTqPCR eredménnyel rendelkező vizsgálati alanyt a kiindulási szerológiai státusztól faüggetlenül, a kaszirivimab- és imdevimab-kezelés a placebóhoz viszonyítva a COVID-19 kialakulá shának kockázatát statisztikailag szignifikánsan, 82%-kal csökkentette. o

1 ta

0. táblázat: A COV-2069 vizsgálat elsődleges analízise, „A” kohorsz l

i

e

kaszirivimab és Placebo n

i g

mdevimab e

(egyszeri 1200 mg-os d adag) é

E ly

lsődleges elemzésben vizsgált populáció: a kiindulási időpontban n = 753 n = 752 e

szeronegatív m

A COVID-19 kockázata

A e

29. napig (elsődleges végpont) g

Nem korrigált kockázatcsökkenés 81% s 1 z (Korrigált esélyhányados, p-érték) (0,17; p < 0,0001) ű Azon személyek száma, akiknél esemény következett be 11 (1,5%) 59 (7,8%) n 1 t A konfidenciaintervallumot (CI), a p-értékkel együtt, az esélyhányados alapján határozták meg (kaszirivimab és imdevimab-csoport vs placebocsoport) logisztikus regressziós modellt használva, melynek során a kezelési csoportot, a korcsoportot (életkor években:≥ 12–<50 és ≥50) és a régiót (USA vs ex-USA) rögzített (fix) kategórikus hatásnak tekintették. „B” kohorsz Az elsődleges elemzésben vizsgált populáció azokat a tünetmentes vizsgálati alanyokat foglalta magában, akiknek a kiindulási időpontban a SARS-CoV-2 RT-qPCR eredményük pozitív volt és szeronegatívak voltak. Az elsődleges elemzési populáció medián életkora 40 év volt a kiindulási időpontban (a vizsgálati alanyok 11%-a 65 éves vagy idősebb volt), és a vizsgálati alanyok 55%-a nő volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői egyenlő eloszlást mutattak a kaszirivimab és imdevimab, valamint a placebo kezelési csoportokban. Az elsődleges hatásossági végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt, akiknél RT-qPCR-rel igazolt COVID-19 alakult ki a 29. napig. A COVID-19 kialakulásának kockázata 31%-kal csökkent kaszirivimab- és imdevimab-kezelés hatására, a placebóhoz képest. Egy szenzitivitási elemzésben, mely magában foglalt minden, a kiinduláskor pozitív RT-qPCR eredménnyel rendelkező vizsgálati alanyt a kiindulási szerológiai státusztól függetlenül, a kaszirivimab- és imdevimab-kezelés a placebóhoz viszonyítva az RT-qPCR-rel igazolt COVID-19 kialakulásának kockázatát 35%-kal csökkentette.

A

11. táblázat: A C gOV-2069 vizsgálat elsődleges analízise, „B” kohorsz

y

g kaszirivimab és Placebo

y imdevimab

sz (egyszeri e 1200 mg-os

r a

k dag)

Elsődleges elemzésben vizsgált populáciéó: a kiindulási időpontban n = 100 n = 104

s s

zeronegatív z

A í

COVID-19 kockázata tm

Összesített kockázatcsökkenés a 29. napig (elsődlegesé végpont)

Nem korrigált kockázatcsökkenés n 31%

( 1 y

Korrigált esélyhányados, p-érték) (0,54; p = 0,0380)

A

zon személyek száma, akiknél esemény következett be fo 29 (29%) 44 (42,3%) 1 A konfidenciaintervallumot (CI), a p-értékkel együtt, az esélyhányados arlagpján határozták meg (kaszirivimab és imdevimab-csoport vs placebocsoport) logisztikus regressziós modellt haszanálva, melynek során a kezelési csoportot, a korcsoportot (életkor években:≥ 12–<50 és ≥50) és a régiót (USA vs eox-USA) rögzített (fix) kategórikus hatásnak tekintették. m

b

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok a

h

M o

ind a kaszirivimab, mind az imdevimab lineáris és dózisarányos farmakokinetikát mutatotzt az intravénás (150 – 4000 mg mindkét monoklonális antitestből) és a subcutan (300 és 600 mg maindkét monoklonális antitestből) dózistartományban, a klinikai vizsgálatokban történő értékelés során. l

i

A e

kaszirivimab és az imdevimab átlagos csúcskoncentrációja (Cmax), görbe alatti területe a 0.-tól a 28. n napig tartó időintervallumban (AUC ) és az adagolás után 28 nappal mért koncentrációja (C ) g 0-28 28 e hasonló a kaszirivimab és az imdevimab egyszeri 1200 mg-os (600 mg mindkét monoklonális d antitestből) dózisának beadása után, akár intravénásan (az előbbi sorrendnek megfelelően 182,7 mg/l, é 1754,9 mg×nap/l, 37,9 mg/l a kaszirivimab esetében és 181,7 mg/l, 1600,8 mg×nap/l, 27,3 mg/l az e imdevimab esetében), akár subcutan (52,5 mg/l, 1121,7 mg×nap/l, 30,5 mg/l kaszirivimab esetében és m 49,2 mg/l, 1016,9 mg×nap/l, 25,9 mg/l imdevimab esetében) történt a beadás. e

g

A s

kiegészítő oxigénkezelésre szoruló betegeknél alkalmazott 8000 mg intravénás kezelés esetében z (4000 mg mindkét monoklonális antitestből) az átlagos csúcskoncentráció (C ), görbe alatti területe ű max n a 0-tól a 28. napig tartó időintervallumban (AUC0-28) és az adagolás után 28 nappal mért koncentráció t (C28) sorrendben 1046 mg/l, 9280 mg×nap/l és 165,2 mg/l volt a kaszirivimab esetében, illetve 1132 mg/l, 8789 mg×nap/l és 136,2 mg/l volt az imdevimab esetében, egyszeri intravénás adag után. Az expozíció előtti profilaxis céljából adott intravénás és subcutan kezelések tekintetében a 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab kezdeti (telítő) dózist követően havonta adott 300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab esetében a kaszirivimab és imdevimab várható medián minimális szérumkoncentrációi dinamikus egyensúlyi állapotban hasonlóak a kaszirivimab és imdevimab egyszeri 1200 mg-os (600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab) subcutan adagja után megfigyelt átlagos 29. napi szérumkoncentrációhoz. Felszívódás A kaszirivimab és az imdevimab egyszeri intravénás adagolása során csúcs szérumkoncentrációt ér el az infúzió beadásának végén. A kaszirivimab és az imdevimab becsült maximális szérumkoncentrációjának eléréséhez szükséges medián időtartam (tartomány) (tmax) a kaszirivimab és az imdevimab egyszeri, subcutan, mindkét monoklonális antitestre 600 mg-os adagját követően a kaszirivimab esetében 6,7 (tartomány: 3,4–13,6) nap, és az imdevimab esetében 6,6 (tartomány: 3,4– 13,6) nap volt. Mindkét monoklonális antitest 600 mg-os adagjának egyszeri subcutan beadását követően a kaszirivimab becsült biohasznosulása 71,8%, az imdevimabé pedig 71,7% volt.

E A

loszlás

g

A y

populációs farmakokiónetikai elemzés alapján becsült teljes eloszlási térfogat a kaszirivimab setében 7,072 l, az imdevimyab esetében pedig 7,183 l volt.

sz

Biotranszformáció e

Humán monoklonális IgG1 antitestek lévéén a kaszirivimab és az imdevimab várhatóan kisméretű

p s

eptidekké és aminosavakká bomlanak le katazbolikus anyagcsereutakon, az endogén IgG-hez hasonló

m ít

ódon.

é

Elimináció n

y

. f

Az átlagos (5.; 95.percentilis) szérum eliminációs felezési idő moindkét monoklonális antitest 600 mgos adagját követően 29,8 nap (16,4–43,1) volt a kaszirivimab esetérbegn és 26,2 nap (16,9–35,6) volt az imdevimab esetében. Az átlagos (5.; 95. percentilis) clearance a kasziriavimab esetében 0,188 (0,11–

0 lo

,30) volt, míg az imdevimab esetében 0,227 (0,15–0,35) volt. m

b

. Azon betegeknél, akiknek kiegészítő oxigénkezelésre volt szüksége, az átlagos (5.;a 95.percentilis) szérum eliminációs felezési idő mindkét monoklonális antitest 4000 mg-os adagját kö vhetően 21,9 nap (12,4–36,9) volt a kaszirivimab esetében és 18,8 nap (11,7–29,4) volt az imdevimab esetéoben. Az

á z

tlagos (5.; 95. percentilis) clearance a kaszirivimab esetében 0,303 (0,156–0,514) volt, míg aaz

i t

mdevimab esetében 0,347 (0,188–0,566) volt. a

Idősek e

n

A populáció-farmakokinetikai analízisben az életkort (18-96 év) a kaszirivimab és az imdevimab g

f e

armakokinetikájában nem tartották jelentős kovariánsnak. d

é

V ly

esekárosodás e Molekulatömegük miatt nem várható, hogy a kaszirivimab és az imdevimab jelentős mértékben

e m

liminálódjon a vesén keresztül (> 69 kDa).

e

g

Májkárosodás sz A kaszirivimab és az imdevimab várhatóan nem eliminálódik jelentős mértékben a májon keresztül. ű

n

G t

yermekek és serdülők A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikáját intravénás vagy subcutan adagolást követően populációs farmakokinetikai módszerrel vizsgálták a gyermekek és serdülők populációjában, a születéstől legfeljebb 18 éves korig terjedően, nem fertőzött egyéneknél, SARS-CoV-2 vírussal fertőzött, kórházi kezelést nem igénylő betegeknél vagy SARS-CoV-2 vírussal fertőzött személyekkel egy háztartásban élő kontaktszemélyekben, és SARS-CoV-2 vírussal fertőzött, kórházi kezelést igénylő betegeknél. A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikai tulajdonságait kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő serdülőknél és gyermekeknél a 12. táblázat mutatja.

12. táblázat: A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikai tulajdonságai kiegészítő

oxigénkezelést nem igénylő serdülőknél és gyermekeknél.

Paraméter kaszirivimab imdevimab Subcutan biohasznosulás (%) ~89 ~86 Átlagos terminális felezési idő (nap) 35,5 (14; 57) 29,1 (16; 42,1) (90%-os CI) Átlagos clearance (l/nap) (5., 95. 0,125 (0,04; 0,23) 0,157 (0,06; 0,28) percentilis)

Az 1. táblázatban a kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő betegek számára javasolt, testtömeg alapú

i A

ntravénás adagok várhatóan olyan expozíciót biztosítanak a serdülők és a gyermekek számára, amely hasonló a felnőttekg Ronapreve 1200 mg-os intravénás adagjával (600 mg kaszirivimab és 600 mg

i y

mdevimab) történő kezóeléssel elért expozícióhoz.

g

y

A 13. táblázat mutatja a kaszirisvizmab és az imdevimab ajánlott adagban történő intravénás alkalmazása utáni becsült szisztémáes expozícióját (C28, Cmax és AUCd28) serdülőknél és 2 éves vagy idősebb, legalább 10 kg testtömegű, kriekgészítő oxigénkezelést nem igénylő gyermekeknél.

é

1 s

3. táblázat: A kaszirivimab és az imdevimzab becsült szisztémás expozíciója serdülőknél és 2

é ít

ves vagy idősebb, legalább 10 kg testtömegű, kmiegészítő oxigénkezelést nem igénylő

gyermekeknél é

P y

opuláció Intravénás Expozíciós adatok Kaszirivimab Imdevimab

d fo

ózis (középérték ± (középérték ±

( rg

mAb- SD) SD)

o a

nként) lo

m

Felnőttek ≥ 40 kg 600 mg iv. AUCd28 (mg*nap/l) 1 664,0 ± 451,2 b1 518,7 ± 410,6

a

C28 (mg/l) 33,8 ± 12,2 27, 5h ± 10,7

o

Cmax (mg/l) 166,2 ± 64,9 167,7 ± 6z4,a5

Pediátriai 270 mg iv. AUCd28 (mg*nap/l) 1 657,5 ± 303,4 1 512,5 ± 271,5 l

i

20-40 kg között e C28 (mg/l) 38,5 ± 8,2 31,6 ± 7,6 n

g

C max (mg/l) 151,4 ± 52,4 151,5 ± 51,8 e

d

P é

ediátriai 10- 155 mg iv. AUCd28 (mg* nap/l) 1 502,9 ± 251,3 1 371,7 ± 224,4 ly 20 kg között e C28 (mg/l) 37,0 ± 6,7 30,6 ± 6,3 m

C e

max (mg/l) 133,4 ± 44,4 132,8 ± 43,6 g

sz

AUC0-28 = Az adagolást követő 28 napos időszakban a koncentráció-idő görbe alatti terület; C28 = Az ű egyszeri adagolást követően a 28. napon mért koncentráció; Cmax = a dózist követő 28 napos n

i t

dőszakban mért maximális koncentráció (csúcskoncentráció); iv. = intravénás; mAb = monoklonális antitest; SD = szórás. A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikáját kiegészítő oxigénkezelést igénylő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitási, genotoxicitási és reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek a kaszirivimabbal és az imdevimabbal. Az olyan antitestek, mint a kaszirivimab és az imdevimab várhatóan nem mutatnak genotoxikus vagy karcinogén potenciált. A kaszirivimab és az imdevimab humán és majom felnőtt szöveteket és humán magzati szöveteket alkalmazó szöveti keresztreaktivitási vizsgálataiban nem észleltek kötődést. Egy cynomolgus majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatban májat érintő káros mértékű eltéréseket nem figyeltek meg (csak a GOT és a GPT enyhe átmeneti emelkedését).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

A

g

6.1 Segédanyagoky felsorolása

L g

-hisztidin y L-hisztidin-monohidroklorid-msonzohidrát poliszorbát 80 (E 433) e

s r

zacharóz k injekcióhoz való víz é

sz

6.2 Inkompatibilitások tm

é

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nenm keverhető más gyógyszerekkel.

y

f

6.3 Felhasználhatósági időtartam o

Bontatlan injekciós üveg: 2 év a

m

Összecsomagolt 300 mg hatóanyagtartalmú egyszer használatos injekciós üvegekb

a

A

z első átszúrás után: A gyógyszert azonnal fel kell használni, a megmaradt készítménhyt meg kell semmisíteni. o

H t

ígított oldat intravénás alkalmazásra a

A e

z injekciós üvegben lévő oldatot a beadás előtt hígítani kell. Az elkészített infúziós oldatot azonnal n fel kell használni. A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C- g

i e

1. tárolva 20 óráig, illetve 2 °C és 8 °C között tárolva 72 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból d

az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a é

f ly

elhasználásig történő tárolás ideje és körülményei a felhasználó felelőssége, amely normál e körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között tárolva, kivéve, ha a hígítás m kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Hűtőszekrényben való tárolás esetén a e beadás előtt hagyja, hogy az intravénás infúziós zsák körülbelül 30 perc alatt elérje a g szobahőmérsékletet. sz

fecskendők tárolása subcutan alkalmazás esetén t Az elkészített fecskendők tartalmát azonnal be kell adni. Felhasználásig a kémiai és fizikai stabilitás szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-ig) tárolva 24 óráig, illetve 2 °C és 8 °C között tárolva 72 óráig igazolt. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig történő tárolás ideje és körülményei a felhasználó felelőssége, amely normál körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között tárolva, kivéve, ha az előkészítés kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Hűtőszekrényben való tárolás esetén a beadás előtt hagyja, hogy a fecskendők körülbelül 10 - 15 perc alatt elérjék a szobahőmérsékletet.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Felrázni tilos! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa az eredeti dobozukban. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Ronapreve színtelen, I. típusú üvegből készült 6 ml injekciós üvegekben kerül forgalomba.

Ronapreve 300 mg + 300 mg oldatos injekció/infúzió, egyszer használatos injekciós üveg

A

g

A dobozban mindkét yantitestből 1–1 db injekciós üveg található. A csomagolás két darabó 6 ml-es, színtelen, I. típusú üvegből készült, butilgumi dugóval lezárt

i g

njekciós üveget tartalmaz, myelyek közül az egyik egy 2,5 ml oldatban 300 mg kaszirivimabot tartalmazó injekciós üveg, a mássizk pedig egy 2,5 ml oldatban 300 mg imdevimabot tartalmazó injekciós üveg. e

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó küélönleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

k s

ezelésével kapcsolatos információk z

m

Előkészítés az intravénás infúzió beadása előtt é

n

A y

Ronapreve-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti e l, aszeptikus körülmények biztosítása

m f

ellett. o

1. Vegye ki a kaszirivimab és imdevimab injekciós üvegeket a hűtőaszekrényből, és az előkészítés lőtt hagyja, hogy körülbelül 20 perc alatt elérjék a szobahőmérsékletet.

• Az injekciós üvegeket ne tegye ki közvetlen hő hatásának. b
• Ne rázza fel az injekciós üvegeket. a

2. Vizsgálja meg szemrevételezéssel a kaszirivimabot és imdevimabot tartalmazó ihnjekciós üvegeket a beadás előtt, hogy nem tartalmaznak-e szilárd részecskéket vagy nem szoíneződtek-e

e z

1. Ha ezek bármelyikét észleli, az injekciós üveget meg kell semmisíteni és ki kell cseraélni egy

m t

ásik injekciós üvegre. a

• Mindegyik injekciós üvegben található oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak, li

színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. e

n

3. Vegyen elő egy 50 ml, 100 ml, 150 ml vagy 250 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid- vagy g 50 mg/ml (5%-os) glükózoldatot tartalmazó (polivinil-klorid [PVC] vagy poliolefin [PO]) d előretöltött intravénás infúziós zsákot. é

4 ly

. Egy steril fecskendővel és tűvel vegye ki a megfelelő térfogatú kaszirivimabot és imdevimabot e az egyes injekciós üvegekből és fecskendezze be azt egy előretöltött, 9 mg/ml (0,9%-os) átrium-klorid- vagy 50 mg/ml (5%-os) glükózoldatot tartalmazó infúziós zsákba (lásd

4 e

.2 pontot, 1., 2. és 3. táblázatban). g 5. Óvatosan keverje össze az infúziós zsák tartalmát a zsák fel-le fordításával. Felrázni tilos! sz 6. A Ronapreve tartósítószermentes, ezért a hígított infúziós oldatot azonnal be kell adni. ű

n

t

Beadás intravénás infúzió formájában

• Gyűjtse egybe az infúzióhoz ajánlott eszközöket:
• Polivinil-klorid (PVC), polietilénnel (PE) bélelt PVC vagy poliuretán (PU) infúziós

szerelék;

• Beépített (in-line) vagy toldalékként csatlakoztatott, 0,2–5 μm pórusátmérőjű poliéter-

szulfon, poliszulfon vagy poliamid szűrő intravénás beadáshoz.

●	Csatlakoztassa az infúziós szereléket az intravénás zsákhoz.
●	Töltse fel és légtelenítse az infúziós szereléket.
●	Adja be a zsákban található infúziós oldat teljes mennyiségét pumpa használatával vagy

gravitációs elven egy olyan intravénás szereléken keresztül, amely steril, in-line vagy toldalékként csatlakoztatott 0,2–5 μm pórusátmérőjű poliéter-szulfon, poliszulfon vagy poliamid, intravénás beadáshoz való szűrőt tartalmaz.

• Az elkészített infúziós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel egyidejűleg beadni. A

kaszirivimab és az imdevimab injekció kompatibilitása intravénás oldatokkal és más gyógyszerekkel, a 9 mg/ml (0,9%-os)-nátrium-klorid-oldatot és az 50 mg/ml (5%-os) glükózoldatot kivéve, nem ismert.

• Az infundálás befejezése után öblítse át a csövet 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal

vagy 50 mg/ml (5%-os) glükózoldattal, hogy biztosítsa a szükséges adag beadását.

• A betegeket az intravénás infúzió után a helyi orvosi gyakorlatnak megfelelően obszerválni kell.

Előkészítés subcutan injekcióhoz

A

g

Vegye ki a kaszirivimyab és imdevimab injekciós üvegeket a hűtőszekrényből, és az előkészítés előtt hagyja, hogy körülbelüló 20 perc alatt elérjék a szobahőmérsékletet.

A g

z injekciós üvegeket ne tegyye ki közvetlen hő hatásának. Ne rázza fel az injekciós üvegeskezt.

e

Vizsgálja meg szemrevételezéssel a kraskzirivimabot és imdevimabot tartalmazó injekciós üvegeket a beadás előtt, hogy nem tartalmaznak-e sziélárd részecskéket vagy nem színeződtek-e el. Ha ezek

b s

ármelyikét észleli, az injekciós üveget meg kzell semmisíteni és ki kell cserélni egy másik injekciós

ü ít

vegre. Mindegyik injekciós üvegben található oldmatnak tisztának vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. é . A Ronapreve előkészítéséhez készítsen elő megfelelő s zámú fecskendőt (lásd 4.2 pontot,

4 f

. táblázatban). Vegyen elő 3 ml-es vagy 5 ml-es, luer csaotlakozóval ellátott polipropilén fecskendőket és 21G-s transzfertűket. rg 2. Egy steril fecskedővel és tűvel vegye ki a megfelelő térfogatú kaaszirivimabot és imdevimabot az gyes injekciós üvegekből az egyes fecskendőkbe (lásd 4.2 pont, 4. tábmlázat), így az 1200 mg-os összadag esetén összesen 4 fecskendő, a 600 mg-os összadag esetén összebsen 2 fecskendő lesz. A megmaradt készítmény a 6.3 pontban leírtak szerint tárolandó. a 3. Cserélje ki a 21G-s transzfertűt egy subcutan injekció beadásához való 25G-s v ahgy 27G-s tűre. 4. Ez a készítmény tartósítószermentes, ezért az elkészített fecskendők tartalmát azononal be kell

a z

dni. Ha az azonnali beadás nem lehetséges, az előkészített kaszirivimab és imdevimaba

f t

ecskendők 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten legfeljebb 72 óráig, szobahőmérsékleten, a legfeljebb 25 °C-on pedig legfeljebb 24 óráig tárolhatók. Hűtőszekrényben való tárolás eseténl ia beadás előtt hagyja, hogy a fecskendők körülbelül 10 – 15 perc alatt elérjék a e

n

szobahőmérsékletet. g

e

d

Beadás subcutan injekció formájában é

● e

A Ronapreve 1200 mg-os adagjának (600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab) beadásához m fogja a 4 fecskendőt (lásd 4.2, pontot, 4. táblázatban) és készüljön elő a subcutan injekció

b e

eadásához. g

• A Ronapreve 600 mg-os adagjának (300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab) beadásához sz

fogja a 2 fecskendőt (lásd 4.2, pontot, 4. táblázatban) és készüljön elő a subcutan injekció ű beadásához. n

t

• A beadásra kerülő térfogat nagysága miatt a subcutan injekciókat egymás után, más-más

testtájra kell beadni (a comb felső részébe, a felkar külső felébe vagy a hasba, elkerülve a köldök körüli 5 cm-es sugarú kört és a deréktájat). Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. A fecskendők és más éles orvosi eszközök használatára és megsemmisítésére vonatkozó alábbi utasításokat szigorúan be kell tartani:

• A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni.
• A használt tűket és fecskendőket egy speciális, éles eszközök számára kialakított, szúrásbiztos

tartályba kell helyezni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A

g

Roche Registration GymbH Emil-Barell-Strasse 1 ó

7 g

9639 Grenzach-Wyhlen y Németország sz

e

8. A FORGALOMBA HOZATALI éENGEDÉLY SZÁMA

sz

EU/1/21/1601/001 tm

é

n

9 y

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ fKIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA o

A a

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. novembelr o12.

m

b

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA a

h

A o

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján z (https://www.ema.europa.eu/) található. a

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

Ez a gyógysAzer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

R é

onapreve 1332 mg/ml + 1332 mg/ml oldatsos injekció/infúzió

zí

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

y

Összecsomagolt, 1332 mg hatóanyagtartalmú többadagos inje kfciós üvegek

o

1332 mg kaszirivimabot tartalmaz 11,1 ml oldatban (120 mg/ml) kasziraivimab-tartalmú többadagos injekciós üvegenként. lo

m

1332 mg imdevimabot tartalmaz 11,1 ml oldatban (120 mg/ml) imdevimab-tartablmú többadagos injekciós üvegenként. a

h

o

A kaszirivimab és az imdevimab két IgG1 rekombináns humán monoklonális antitest, amelyzeket

r a

ekombináns DNS-technológiával állítanak elő kínai hörcsög petefészek sejtekben.

a

Ismert hatású segédanyag(ok): e

n

1 g

1,1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz kaszirivimab-tartalmú injekciós üvegenként. e 11,1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz imdevimab-tartalmú injekciós üvegenként. d

é

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

m

e

3. GYÓGYSZERFORMA g

sz

O ű

ldatos injekció/infúzió. n

t

Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga oldat, körülbelül 6,0 pH kémhatású oldat. A kaszirivimab ozmolalitása 279–418 mmol/kg. Az imdevimab ozmolalitása 283–425 mmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Ronapreve javallott:

• a COVID-19 kezelésére olyan felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél, akik betöltötték

1. életévüket, testtömegük legalább 10 kg és nincs szükségük kiegészítő oxigénkezelésre, és

akiknél fokozott a kockázata annak, hogy a COVID-19 súlyos fokúvá válik,

• a COVID-19 kezelésére olyan felnőtteknél, illetve a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg

testtömegű serdülőknél, akik kiegészítő oxigénkezelést kapnak és SARS-CoV-2-antitest teszteredményük negatív,

• a COVID-19 megelőzésére felnőtteknél, illetve a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg

testtömegű serdülőknél. A Ronapreve alkalmazásakor figyelembe kell venni a hivatalos ajánlásokat, amennyiben rendelkezésre állnak, és a kaszirivimab és az imdevimab adott időszakban előforduló vírusvariánsokkal szembeni aktivitására vonatkozó adatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4 A

.2 Adagolás é s alkalmazás

g

A y

beadásnak olyan körüólmények között kell történnie, ahol a súlyos túlérzékenységi reakciók, például

a g

z anaphylaxia kezelésére lehyetőség van. A betegeket a gyógyszer beadása után után monitorozni kell a helyi orvosi gyakorlatnak mesgfzelelően.

e

Adagolás rk

é

A s

Ronapreve intravénásan vagy subcutan alkazlmazható a beteg életkorától és testtömegétől, valamint tervezett felhasználási céltól függően (COVID-19m kezelése vagy megelőzése).

é

A COVID-19 kezelése felnőtteknél, serdülőknél és a 2. élnetévüket betöltött és legalább 10 kg esttömegű gyermekeknél, akiknél nincs szükség kiegészítő oxi génkezelésre

Az adagolási ajánlásokat az 1. táblázat tartalmazza. Ezeknél a betergegknél a kaszirivimab és imdevimab kezelésnek a COVID-19 tüneteinek megjelenését követő 7 napon belüla meg kell kezdődnie.

1 m

. táblázat: A kaszirivimab és az imdevimab ajánlott adagolása kiegészítő oxbigénkezelést nem

igénylő felnőttek, serdülők és 2. életévüket betöltött gyermekek esetében a

h

Beteg Antitest dózis Előretöltött, Az egyes injekciós Teljes o Az intravénás

t z

esttömege 9 mg/ml üvegekből térfogat egy ainfúzió

( t

0,9%-os) felszívandó, adaghoz időatartama

nátrium- beadás előtt li

k e

lorid- vagy tovább hígítandó n

50 mg/ml térfogat (lásd 6.6 g

( e

5%-os) pont) d

glükózoldatot é

t ly

artalmazó e

infúziós zsák m

mérete

1 e

55 mg 50 ml, 1,3 ml egy darab 2,6 ml 2 óra g kaszirivimab 100 ml, 1332 mg sz 155 mg 150 ml kaszirivimabot ű

t n

imdevimab artalmazó t többadagos 10 kg-20 kg injekciós üvegből között 1,3 ml egy darab 1332 mg imdevimabot tartalmazó többadagos injekciós üvegből 20-40 kg 270 mg 50 ml, Összesen 2,3 ml 4,6 ml 2 óra között kaszirivimab 100 ml, kaszirivimab egy 270 mg 150 ml, darab 1332 mg-os imdevimab 250 ml többadagos injekciós üvegből Összesen 2,3 ml imdevimab egy darab 1332 mg-os többadagos injekciós üvegből

Beteg Antitest dózis Előretöltött, Az egyes injekciós Teljes Az intravénás

esttömege 9 mg/ml üvegekből térfogat egy infúzió

g (0,9%-os) felszívandó, adaghoz időtartama

y

ó nátrium- beadás előtt

g k

y lorid- vagy tovább hígítandó

sz 50 mg/ml térfogat (lásd 6.6

e (5%-os) pont)

rgklükózoldatot

tarétalmazó

i s

nfúziósz zísák

mérete tm

Legalább 600 mg 50 ml, é5 ml egy darab 10 ml 20 vagy 30 perc 40 kg kaszirivimab 100 ml, 1n332 mg az infúzió 600 mg 50 ml, kaszi rivimabot mennyiségétől

2 fo

imdevimab 50 ml tartalmazó függően, lásd

r

többadagos g 6.6 pont injekciós üvegaből 5 ml egy darab m 1332 mg b imdevimabot a

t

artalmazó h többadagos o injekciós üvegből

A li

kaszirivimab és az imdevimab 2-11 éves gyermekeknél és minden, legfeljebb 40 kg testtömegű

b e

etegnél együtt, egyetlen intravénás infúzióban kerül beadásra, kizárólag pumpával vagy gravitációs n úton (lásd az 1. táblázatot). g

e

d

Felnőtteknél és a 12. életévüket betöltött és legalább 40 kg testtömegű serdülőknél a kaszirivimab és é

a ly

z imdevimab egyszeri intravénás infúzióként vagy subcutan injekció formájában kerül beadásra (lásd e

1. és 4. táblázat). Lásd a 4.4 pontot. m

e

A COVID-19 kezelése legalább 40 kg testtömegű felnőtteknél és serdülőknél, akik kiegészítő g oxigénkezelést igényelnek sz

javasolt adag 4000 mg kaszirivimab és 4000 mg imdevimab egyszeri intravénás infúzióként beadva t (lásd a Ronapreve alkalmazási előírásának 2. táblázatát).

2. táblázat: A kaszirivimab és imdevimab ajánlott adagolása legalább 40 kg testtömegű

f A

elnőtteknél és se rdülőknél, akik kiegészítő oxigénkezelést igényelnek

g

y

Javallat Antóitest Előretöltött, Az egyes injekciós üvegekből Teljes Az

ózis y 9 mg/ml felszívandó, beadás előtt térfogat egy intravénás

sz(0,9%-os) tovább hígítandó térfogat adaghoz infúzió

náetrium- (lásd 6.6 pontot) időtartama

k r

lorid-k vagy

5 é

0 mg/ml s

(5%-os) zí

glükózoldatot tm

tartalmazó é

infúziós zsák n

m y

érete f

2 o

50 ml* r

g

K 4000 mg Összesen 33,3 ml kaszirivaimab ezelés ( kaszirivimab 1332 mg-os többadagos lo kiegészítő m 1 és injekciós üvegekből óra oxigénkezelésben 66,6 ml r 4000 mg Összesen 33,3 ml imdevimab b észesülő i a b mdevimab 1332 mg-os többadagos etegek) h injekciós üvegekből o

*A kaszirivimab és imdevimab hozzáadása előtt szívjon fel 66,6 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid- vagy 50 mg/mtl a(5%os) glükózoldatot az infúziós zsákból, majd semmisítse meg. l

i

e

A COVID-19 megelőzése legalább 40 kg testtömegű felnőtteknél és a 12. életévüket betöltött n serdülőknél g

e

d

E é

xpozíció utáni profilaxis l

y

e

Az ajánlott adag 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab egyszeri intravénás infúzióként vagy m subcutan injekció formájában beadva (lásd 3. és 4. táblázat). A kaszirivimab és imdevimab beadásának e a COVID-19-ben szenvedő beteggel való kontaktust követően a lehető leghamarabb meg kell g

t s

örténnie. z

E n

xpozíció előtti profilaxis t A kezdő dózis 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab egyszeri intravénás infúzióban vagy subcutan injekció formájában beadva (lásd 3. és 4. táblázat). Ezt követően a 300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab dózis egyszeri intravénás infúzióval vagy subcutan injekcióval történő beadását 4 hetente meg lehet ismételni, amíg a profilaxisra szükség van. Nincsenek adatok a 24 hetet (6 adag) meghaladó ismételt adagolásról.

3. táblázat: A kaszirivimab és az imdevimab ajánlott adagolása megelőzésre, legalább 40 kg

esttömegű felnő tteknél és serdülőknél

g

y

Javallat Antiteóst Előretöltött, Az egyes injekciós Teljes Az intravénás infúzió

ózis y9 mg/ml (0,9%- üvegekből felszívandó, térfogat időtartama

osz) nátrium- beadás előtt tovább egy

kloreid- vagy hígítandó térfogat (lásd 6.6 adaghoz

5 r

0 mg/mlk (5%- pontot)

o é

s) s

glükózoldatot zí

tartalmazó tm

infúziós zsák é

mérete n

y

50 ml, 5 ml egy darab f 20 vagy 30 perc (a

E o

xpozíció 6 100 ml, 1332 mg kaszirivimarbot hígítás mennyiségétől u 00 mg g táni profilaxis k 150 ml tartalmazó többadagos a függően, lásd 6.6 aszirivimab (egyszeri adag) é 250 ml injekciós üvegből lo pontot) s m 10 ml 600 mg Expozíció i 5 ml egy darab 1332 mg b e mdevimab a lőtti profilaxis imdevimabot tartalmazó

( h

kezdő adag) többadagos injekciós o üvegből z

a

50 ml, 2,5 ml egy darab 1332 mg 20 vtaagy 30 perc (a 3 100 ml, kaszirivimabot tartalmazó hígítás melninyiségétől 00 mg 1 e 50 ml többadagos injekciós függően, lásd 6.6 Expozíció kaszirivimab 2 n e 50 ml üvegből pontot) g lőtti profilaxis és 2 5 ml e ,5 ml egy darab 1332 mg (ismételt adag) 300 mg i d i mdevimabot tartalmazó é mdevimab t l öbbadagos injekciós y üvegből e

m

K e

ihagyott adag g Ha az expozícó előtti profilaxisban az ismételt adagolás során a Ronapreve egy adagja kimaradt, akkor sz azt be kell adni, amint lehetséges. Ezt követően az adagolási rendet úgy kell beállítani, hogy a dózisok ű közötti megfelelő időköz megmaradjon. n

t

Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges a dózis módosítása a 65. életévüket betöltött betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pontot). Májkárosodás Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pontot). Gyermekek és serdülők A kaszirivimab és az imdevimab biztonságosságát és hatásosságát a következő betegcsoportok esetében még nem igazolták, mert nincsenek rendelkezésre álló adatok:

• 2 éves kor alatti és legfeljebb 10 kg testtömegű gyermekek, akik nem igényelnek kiegészítő

oxigénkezelést a COVID-19 kezelésére

• 12 éves kAor alatti és legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekek, akik kiegészítő oxigénkezelésben

részesülnek a COVID-19 kezelésére

• g

12 éves kor alaytti és legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekek a COVID-19 megelőzésére

A g

z alkalmazás módja y

sz

A Ronapreve kizárólag intravénás veagy subcutan alkalmazásra szolgál. Mindegyik injekciós üveg öbbadagos. k

é

sz

Intravénás infúzió í A gyógyszer előkészítésére és beadására vonatkotzóm részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

é

Az infúzió lassítható, az infúzió megszakítható vagy leálnlítható, ha a betegnél az infúzióval összefüggő

e y

seményekre vagy egyéb mellékhatásokra utaló jelek alakulna kf ki (lásd a 4.4 pontot).

o

Subcutan injekció a A gyógyszer előkészítésére és beadására vonatkozó részletes utasításokatl loásd a 6.6 pontban.

m

A kaszirivimab és imdevimab subcutan injekciókat egymást követően, más-más btesttájra kell beadni (a comb felső részébe, a felkar külső felébe vagy a hasba, elkerülve a köldök körüli 5 acm-es sugarú kört

h

és a deréktájat). o

z

a

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

4. táblázat: A 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab vagy 300 mg kaszirivimab és 300 mg

iA

md evimab előkészítése a subcutan injekcióhoz

g

y

ó Az a térfogat, amelyet az egyes

J g Ronapreve Teljes térfogat

avallat y d injekciós üvegekből ki kell venni 4

s ózis 1 adaghoz f

z ecskendő elkészítéséhez

e

Kezelés (12. életévüket rk betöltött és legalább 40 kg é 2,5 ml (2×) egy darab 1332 mg 600 mg s k testtömegű, kiegészítő k z aszirivimabot tartalmazó többadagos aszirivimab és í i oxigénkezelésre nem szoruló tm1 njekciós üvegből 600 mg 0 ml betegek), expozíció utáni i é 2,5 ml (2×) egy darab 1332 mg mdevimab profilaxis (egyszeri dózis), n imdevimabot tartalmazó többadagos expozíció előtti profilaxis y injekciós üvegből

( f

kezdő dózis) o

Aza a térfogat, amelyet az egyes

Teljes térfogat i lo

Javallat Ronapreve dózis njekciós üvegekből ki kell venni 2

1 adaghoz f m

ecskendbő elkészítéséhez

2 a

,5 ml egy darab 133 2 mg

3 h

00 mg kaszirivimabot tartalmazoó többadagos Expozíció előtti profilaxis kaszirivimab és injekciós üvegből z 3 5 ml a (ismételt adagolás) 00 mg 2,5 ml egy darab 1332 mg imdetvimabot

i a

mdevimab tartalmazó többadagos injekciós li üvegből e

n

g

4.3 Ellenjavallatok e

d

é

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ly túlérzékenység. e

m

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések e

g

sz

Nyomonkövethetőség ű

n

A t

biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Antivirális rezisztencia A kaszirivimabot és az imdevimabot úgy fejlesztették ki, hogy hatásosak legyenek a SARS-CoV-2 vírussal szemben az omikron variánsok megjelenése előtt. Az in vitro neutralizáló aktivitás csökkenése miatt a kaszirivimab és az imdevimab várhatóan nem nyújt védelmet az omikron variánsokra jellemző tüskefehérjében mutációt hordozó vírusvariánsokkal való fertőzéssel szemben (lásd 5.1 pontot). A Ronapreve terápiás vagy prevenciós alkalmazásáról hozandó döntésnél figyelembe kell venni, hogy mit tudunk a terjedő SARS-CoV-2 vírusok jellemzőiről, beleértve a regionális vagy földrajzi különbségeket és a Ronapreve érzékenységéről rendelkezésre álló információkat. Lásd az 5.1 pontot. A Ronapreve-profilaxisban részesülő betegeket tájékoztatni kell az áttöréses fertőzések lehetséges megjelenéséről. Ha a COVID-19 jelei vagy tünetei jelentkeznek (a leggyakoribb tünetek közé tartozik a láz, a hidegrázás, a torokfájás, a köhögés, a fáradtság és az íz- vagy szagérzékelés elvesztése; a legsúlyosabb tünetek közé tartozik a légzési nehézség vagy légszomj, a beszéd- vagy mozgáskészség elvesztése, vagy a zavartság és a mellkasi fájdalom), a betegnek javasolni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz.

S A

ubcutan alkalma zás a COVID-19 kezelésére

g

A y

COVID-19 kezeléséreó alkalmazott Ronapreve subcutan alkalmazásának klinikai hatásosságát nem

é g

rtékelték klinikai vizsgálatoykban (lásd 5.1 pontot). A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikája a subcutan adazgolás utáni első 48 órában – az egyes monoklonális antitestek 600 mg-os adagját követően – alacseonyabb szérum expozíciókat mutat az intravénásan alkalmazott azonos dózishoz hasonlítva. Nem ismrerkt, hogy a kezdeti szisztémás expozíciók közötti eltérések különbségek eredményeznek-e különbségéet a klinikai hatásosság tekintetében. A subcutan beadási

m s

ódot csak akkor ajánlott alkalmazni, ha az inztravénás beadás nem kivitelezhető és a kezelés

k ít

ésedelmét eredményezné. m

é

Túlérzékenységi reakciók, az anaphylaxiát is beleértve n

y

f

A kaszirivimab és az imdevimab alkalmazása során beszámoltako túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is (lásd 4.8 pontot). Ha klinikailag jelentős túrlégrzékenységi reakció vagy anaphylaxia jelei vagy tünetei jelentkeznek, azonnal állítsa le a készítménly adását és kezdje meg a megfelelő gyógyszeres kezelést és/vagy támogató kezelést. o

m

K b

onvulzív syncope eseteit figyelték meg intravénás és subcutan alkalmazást követőaen (lásd 4.8 pontot). A konvulzív syncopét meg kell különböztetni a görcsrohamoktól és úgy kell khezelni, ahogy az klinikailag indokolt. o

I t

nfúzióval kapcsolatos reakciók a

A kaszirivimab és az imdevimab intravénás alkalmazása során megfigyeltek infúzióval kapcsolatos e

n

reakciókat. g

e

d

A klinikai vizsgálatokban megfigyelt infúzióval kapcsolatos reakciók többnyire közepes súlyosságúak é

v ly

oltak, és jellemzően az infúzió alatt vagy az azt követő 24 órán belül voltak megfigyelhetők. e E reakcióknak a gyakran jelentett jelei és tünetei közé tartozott a hányinger, hidegrázás, szédülés

( m

vagy ájulás), bőrkiütés, urticaria, pruritus, tachypnoe és kipirulás. Az infúzióval kapcsolatos reakciók

a e

zonban súlyos vagy életveszélyes eseményként is jelentkezhetnek és egyéb jelekkel és tünetekkel is g járhatnak. sz

Infúzióval kapcsolatos reakciók előfordulása esetén az infúziót meg lehet szakítani, csökkenteni lehet n

a t

sebességét vagy le lehet állítani. Poliszorbátok Ez a gyógyszer 11,1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1332 mg/11,1 ml-es kaszirivimab és 1332 mg/11,1 ml-es imdevimab injekciós üvegenként, ami megfelel 1 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Figyelembe kell venni a beteg ismert allergiáit.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Célzott gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A kaszirivimab és az imdevimab monoklonális antitestek, amelyek nem a veséken keresztül ürülnek ki, illetve nem a citokróm P450 enzimek által metabolizálódnak. Emiatt valószínűtlen, hogy kölcsönhatás alakulna ki e hatóanyagok és az olyan egyidejűleg szedett gyógyszerek között, amelyek a vesén keresztül választódnak ki, illetve amelyek a citokróm P450 enzimek szubsztrátjai, induktorai vagy gátlói.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

g

Terhesség y

A g

kaszirivimab és az imdevimyab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott információ áll rendelkezésre. As kzlinikai vizsgálatokból, betegregiszter alapú kohorszvizsgálatból és a forgalomba hozatal utáni megfigyeelés során gyűjtött összesen 364 kaszirivimabot és imdevimabot alkalmazó terhes nőtől származó adatrokk alapján nem azonosítottak a kaszirivimab és az imdevimab alkalmazásával összefüggő, a terhességet évagy a fejlődő magzat egészségét érintő mellékhatásokat.

Á s

llatkísérleteket a reproduktív toxicitás tekintzetében nem végeztek. A humán immunglobulin G1

( ít

IgG1) antitestekről ismert, hogy átjutnak a méhlepményen. Nem ismert, hogy a kaszirivimab és az imdevimab magzatba történő esetleges átjutása jelent-eé bármilyen kezelési előnyt vagy kockázatot a fejlődő magzatra nézve. Mivel azonban a kaszirivimab ésn az imdevimab közvetlenül a SARS-CoV-2 üskefehérjéjét célozza meg, és tekintettel a szöveti keresztrea ktivitási vizsgálatokban a reproduktív

v f

agy magzati szövetekkel való keresztreaktivitás hiányára, a magozat fejlődésére gyakorolt negatív hatások nem várhatók. A Ronapreve-t terhesség során csak akkor srzagbad alkalmazni, ha a kezelés várható előnye felülmúlja az esetleges kockázatot a magzatra és az anyaára nézve, figyelembe véve az gészségi állapotukkal kapcsolatos összes tényezőt. Ha egy nő a gyógyszeresm kezelés alatt teherbe esik, az adott személyt tájékoztatni kell arról, hogy a magzatra gyakorolt bármelyb esetleges kockázat ismeretlen. a

h

Szoptatás o

N t

em ismert, hogy a kaszirivimab és az imdevimab kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, de az ismaert, hogy az anyai IgG a születés utáni első napokban átjut az anyatejbe. Mivel a kaszirivimab és az li imdevimab közvetlenül a SARS-CoV-2 tüskefehérjéjét célozza meg, és tekintettel az antitestek orális e

n

bevétele utáni alacsony szisztémás felszívódásra, a Ronapreve szoptatás alatt történő alkalmazása g

m e

egfontolható, ha klinikailag javallott. d

é

T ly

ermékenység e

A m

termékenységgel kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek.

e

g

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre sz

Ronapreve nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek t kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Összesen 8796 vizsgálati alanyt kezeltek kaszirivimabbal és imdevimabbal (6373-at intravénás, 2423at pedig subcutan adagolással) klinikai vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások az infúzióval kapcsolatos reakciókat és az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat is magukban foglaló túlérzékenységi reakciók voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra alább az

1. táblázatban. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10),

nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

5. táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően azonosított

m A

ellékhatá sok táblázatos felsorolása

g

y

Szervrendszeri kategóória Mellékhatás Gyakorisági kategória

g

y I

s ntravénás alkalmazás

I z

mmunrendszeri betegségek és e Anaphylaxia Ritka ünetek Tkúlérzékenység Ritka

é

Idegrendszeri betegségek és Szédüslézs* Nem gyakori tünetek Konvulzíví tsyncope Nem ismert

É m

rbetegségek és tünetek Kipirulás* Nem gyakori

L é

égzőrendszeri, mellkasi és Tachypnoe* n Nem gyakori mediastinalis betegségek és y

t f

ünetek o Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger* g Nem gyakori tünetek a A bőr és a bőr alatti szövet Pruritus* Nem mgyakori betegségei és tünetei Bőrkiütés* Nem gyabkori

U a

rticaria* Ritka h Általános tünetek, az alkalmazás Hidegrázás* Nem gyakori o

h z

elyén fellépő reakciók a Sérülés, mérgezés és a Infúzióval kapcsolatos Nem gyakori ta beavatkozással kapcsolatos reakciók li szövődmények e

n

Subcutan alkalmazás g

V e

érképzőszervi és Lymphadenopathia Nem gyakori d nyirokrendszeri betegségek és é tünetek e Idegrendszeri betegségek és Szédülés Nem gyakori m tünetek e A 1 g bőr és a bőr alatti szövet Pruritus * Ritka s betegségei és tünetei zű Általános tünetek, az alkalmazás Az injekció beadásának Gyakori n h 1 t elyén fellépő reakciók helyén fellépő reakciók

1 Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók közé tartozik az erythema, a pruritus, az ecchymosis, az ödéma, a fájdalom, az érzékenység, az urticaria és a konvulzív syncope

• Néhány esetben az infúzióval kapcsolatos reakciók és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók

tüneteit egyedi mellékhatásokként jelentették Gyermekek és serdülők Intravénás alkalmazás A COV-2067 vizsgálatban 98, 12. életévüket betöltött és 18 évesnél fiatalabb serdülő, valamint 102, 2. életévüket betöltött és 12 évesnél fiatalabb gyermek kapott kaszirivimab- és imdevimab-kezelést. A RECOVERY vizsgálatban 4 serdülőkorú (12. életévüket betöltött és 18 évesnél fiatalabb) beteg részesült kaszirivimab- és imdevimab-kezelésben. Az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profil a felnőtt betegekéhez hasonló volt. Subcutan alkalmazás A COV-2069 vizsgálatban 66 serdülőkorú (12. életévüket betöltött és 18 évesnél fiatalabb) beteg részesült kaszirivimab- és imdevimab-kezelésben. A megfigyelt biztonságossági profil a felnőtt betegekéhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A

g

A gyógyszer engedélyyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hóogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k g

ísérni. Az egészségügyi szaykembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbsezn található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

e

4.9 Túladagolás rk

é

sz

A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 4000 mgí kaszirivimabot és 4000 mg imdevimabot adtak be. Nem állnak rendelkezésre adatok ennél magasabbt mdózisra vonatkozóan.

é

A kaszirivimab és az imdevimab túladagolásának nincs snpecifikus antidotuma. A túladagolás kezelése

á y

ltalános szupportív intézkedésekből kell, hogy álljon, melyek be beletartozik az életjelek ellenőrzése

é fo

s a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

a

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK m

b

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

h

o

Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok, antivirális monoklonális anztitestek.

A a

TC kód: J06BD07 t

a

Hatásmechanizmus e

n

A g

kaszirivimab (IgG1κ) és az imdevimab (IgG1λ) két rekombináns humán monoklonális antitest, e amelyeket az Fc régiókban nem módosítottak. A kaszirivimab és az imdevimab a SARS-CoV-2 d

t é

üskefehérje receptorkötő doménjének (RBD, receptor binding domain) nem átfedő epitópjaihoz ly kötődnek. Ez megakadályozza az RBD kötődését a humán ACE2 receptorhoz, így megakadályozza a e vírus bejutását a sejtekbe. m

e

In vitro antivirális hatás g

sz

E ű

gy Vero E6 sejteken végzett SARS-CoV-2 vírusneutralizációs tesztben a kaszirivimab, az n imdevimab, illetve a kaszirivimab és imdevimab kombináció 37,4 pM (0,006 μg/ml), 42,1 pM t (0,006 μg/ml), illetve 31,0 pM (0,005 μg/ml) EC50 értékekkel semlegesítették a SARS-CoV-2-t (USA- WA1/2020 izolátum). Rezisztencia A kaszirivimab és imdevimab kombinációra rezisztens vírusvariánsok kialakulása miatt fennáll a kezelés sikertelenségének potenciális kockázata. Értékelték a kaszirivimabnak, az imdevimabnak, valamint a kaszirivimab és imdevimab kombinációnak a tüskefehérje variánsaival – köztük az ismerten aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő variánsokkal, az in vitro menekülési („escape”) vizsgálatokban azonosított variánsokkal és a nyilvánosan elérhető, globális influenza adatmegosztó kezdeményezés (GISAID, Global Initiative on Sharing All Influenza Data) adatbázisából származó SARS-CoV-2 genomi adatokban található variánsokkal – szembeni neutralizáló képességét. A kaszirivimab és az imdevimab neutralizáló aktivitását az aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő variánsokkal szemben a 6. táblázat mutatja.

6. táblázat: Pszeudotipizált vírusszerű részecske-neutralizációs adatok az aggodalomra okot

aA

dó /figyelemmel követendő variánsokból* származó teljes szekvenciára vagy a

legfogntosabb SARS-CoV-2 tüskefehérje-variáns szubsztitúciókra vonatkozóan

k y

asziriviómab és imdevimab önmagában vagy együttesen történő alkalmazása

setén y

sz

S r Csökkent Csökkent Csökkent

zármazási vonal k é

rzékenység a érzékenység az érzékenység az

(lineage) a A legfontosabbé k

t s aszirivimab és önmagában önmagában

üskefehérjében vizsgált z i

t í mdevimab alkalmazott alkalmazott

alálható szubsztitúciók kt

s ommbinációval kaszirivimabbal imdevimabbal

zubsztitúciókkal

szemében szemben szemben

a e e e B.1.1.7 (Alfa) Teljes tüskefehérje nincs váltnozás nincs változás nincs változás B b ye e .1.351 (Béta) Teljes tüskefehérje nincs változás 45-szörös nincs változás P c e f e .1 (Gamma) Teljes tüskefehérje nincs változás o 418-szoros nincs változás B g e r e e .1.617.2 (Delta) Teljes tüskefehérje nincs változás ngincs változás nincs változás B.1.617.2/ AY.3 e a e e ( L452R+T478K nincs változás nincs lváltozás nincs változás Delta) o A m Y.1/AY.2 K417N+L452R+ e e ( d nincs változás 9-szeres b nincs változás Delta [+K417N]) T478K

Y a

145H+A222V+ e A e e Y 4.2 (Delta) L nincs változás nincs változás hnincs változás 452R+T478K o B.1.427/B.1.429 e L e z e ( 452R nincs változás nincs változás nincs vaáltozás Epszilon) t B f e ae .1.526 (Ióta) E484K nincs változás 25-szörös nincs változás

B li

.1.617.1/B.1.617.3 e L e ( 452R+E484Q nincs változás 7-szeres nincs változás e Kappa) n B.1.621/B.1.621.1 R346K, E484K, e g e ( nincs változás 23-szoros nincs változás e Mű) N501Y d e e e C.37 (Lambda) L452Q+F490S nincs változás nincs változás nincs változás é B.1.1.529/BA.1 h ly ( Teljes tüskefehérje >1013-szoros >1732-szeres >754-szeres e Omikron) B i m A.1.1 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1461-szeres >1336-szoros >1109-szeres j k BA.2 (Omikron) Teljes tüskefehérje 325-szörös >1369-szeres 264-szeres e j l g BA.2.12.1 (Omikron) Teljes tüskefehérje 275-szörös >702-szeres 138-szoros s B j m z A.2.75 (Omikron) Teljes tüskefehérje 881-szeres 289-szeres >1148-szoros ű n BA.3 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1457-szeres >1259-szeres >900-szoros n B j o t A.4/BA.5 (Omikron) Teljes tüskefehérje 201-szeres >653-szoros 54-szeres j p BA.4.6 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1611-szeres >687-szeres >1148-szoros j q BQ.1 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1913-szoros >1329-szeres >1615-szörös j r BQ.1.1 (Omikron) Teljes tüskefehérje >1368-szoros >1171-szeres >1377-szeres j s XBB (omikron) Teljes tüskefehérje >1368-szoros >1171-szeres >1377-szeres a A teljes B.1.17 (Alfa) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. b A teljes B.1.351 (Béta) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V. c A teljes P.1 (Gamma) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F. d AY.1: A teljes variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: (T19R, G142D, E156G, F157-, F158-, K417N, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N). e Nincs változás: ≤ 5-szörös csökkenés az érzékenységben. f Az Ióta vonal nem minden izolátumában található meg az E484K szubsztitúció (2021. februári állapot szerint). g A teljes B.1.617.2 (Delta) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N h A teljes B.1.1.529/BA.1 (Omikron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások találhatók a variánsban: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

i A teljes BA.1.1 (Omikron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez kéApest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214 EPgE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Yy505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N 856K, Q954H, N969K, L981F ó j g k A bemutatott értékek legalább háryom párhuzamos vizsgálat mértani középértékét jelölik A teljes BA.2 (Omicron) variáns tüsksefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változzáesok figyelhetők meg a variánsban: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405rN, R408S, K417N, N440K, S477N, 478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764kK, D796Y, Q954H, N969K l é A teljes BA.2.12.1 (Omicron) variáns tüskefehérjét esxpresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjéhez képest következő változások figyzelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, Dí4t05N, R408S, K417N, N4444 K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N9 69 K m A teljes BA.2.75 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló psézeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú tüskefehérjékkel kapcsolatban a következő változások figyelhetők meng a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S,

G y

142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S 373P, S375, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, Df6o14G, H655Y, N679K, P666 H, N764K, nD796Y, Q954H, N969K r A teljes BA.3 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszgerű részecskét teszteltük. A vad típusú

t a

üskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: A67V, H69ldoel, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K441 7mN, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K o b A teljes BA.4/BA.5 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskaét teszteltük. A BA.4 és BA.5 tüskefehérje szekvenciái azonosak. A vad típusú tüskefehérjéhez képest a következő változások fi gyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373hF, S376A, D405N,

R o

408S, 17N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679zK, P681H, Np 764K, D796Y, Q954H, N969K a A teljes BA.4.6 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad ttípausú tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69dell,i V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, e Tq478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K n A teljes BQ.1 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú g tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, e

V d

70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, é Sr 477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K ly A teljes BQ.1.1 (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú e tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, m V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, e

Q g

s 954H, N969K s A teljes XBB (Omicron) variáns tüskefehérjét expresszáló pszeudotipizált vírusszerű részecskét teszteltük. A vad típusú z tüskefehérjéhez képest a következő változások figyelhetők meg a variánsban: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, ű 142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, 375F, T376A, D405N, R408S, K417N, t N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y5050 H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K *Az USA Járványügyi és Betegségmegelőzési Központjai (CDC, Centers for Disease Control and Prevention, 2021) által meghatározott aggodalomra okot adó/ figyelemmel követendő variánsok {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019ncov/variants/variant-info.html} Lásd a 7. táblázatban azoknak az aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő hiteles SARS-CoV-2 variánsoknak az átfogó listáját, amelyeknek az önmagában adott kaszirivimabbal illetve imdevimabbal szembeni, valamint a kaszirivimab és imdevimab kombinációval szembeni érzékenységét értékelték.

7. táblázat: Neutralizációs adatok az aggodalomra okot adó/figyelemmel követendő hiteles

SA

A RS-CoV-2 variánsokra vonatkozóan, a kaszirivimab és az imdevimab

önmgagában vagy együttesen történő alkalmazása esetén

y

S g

zármazási vonal C y Csökkent érzékenység

sökkent érzékenység a Csökkent érzékenység

(lineage) a ks az önmagában

t aszzirivimab és az önmagában

üskefehérjében i e alkalmazott

mdevimab alkalmazott

található k r kaszirivimabbal

s ombinációvakl szemben imdevimabbal szemben

zubsztitúciókkal é szemben

B as a a .1.1.7 (Alfa) nincs változás z nincs változás nincs változás a a B.1.351 (Béta) nincs változás ít 5-szörös nincs változás P a m a .1 (Gamma) nincs változás 371-szeres nincs változás

A a é a a Y.1 (Delta) nincs változás nincs változás nincs változás a n a B.1.617.1 (Kappa) nincs változás y6-szoros nincs változás a a a B.1.617.2 (Delta) nincs változás nincs vfáltozás nincs változás C a o a a .37. (Lambda) nincs változás nincs változrás nincs változás B a ga a .1.621. (Mű) nincs változás nincs változás nincs változás

B a

A.2 (Omikron) 513-szoros >531-szeres lo 1028-szoros BA.2.12.1 (Omikron) 239-szeres >531-szeres m 1081-szeres BA.4 (Omikron) 617-szeres >1191-szeres b 473-szoros a Nincs változás: ≤ 5-szörös csökkenés az érzékenységben.

h

Klinikai hatásosság o

A t

COVID-19 kezelése a

C e

OV-2067 – Felnőtt kohorsz (18. életévüket betöltöttek) n

g

A e

COV-2067 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, d amelyben a kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő, (tünetekkel járó, és a SARS-CoV-2-t kvantitatív é everz transzkripciós polimeráz láncreakcióval [RT-qPCR] detektált) COVID-19-ben szenvedő, a e betegség súlyossá válásának tekintetében nagyobb kockázatú betegek kezelésére alkalmazott m kaszirivimabot és imdevimabot értékelték. e

g

Ebben a III. fázisú vizsgálatban az 1. kohorszba beválogatott vizsgálati alanyok, akik korábban nem sz voltak oltva SARS-CoV-2 vírus ellen, a tünetek megjelenését követő 7 napon belül véletlenszerűen ű

v n

agy 600 mg kaszirivimabot és 600 mg imdevimabot (n = 1347) vagy 1200 mg kaszirivimabot és t 1200 mg imdevimabot (n = 2036) vagy placebót (n = 2009) kaptak egyszeri intravénás infúzióban. A III. fázisú vizsgálat 1. kohorszában levő vizsgálati alanyoknál a vizsgálati protokolban szereplő, súlyos COVID-19 kialakulására hajlamosító kockázati tényezők közül legalább egy fennállt (ezek 2 közé tartozott az 50 év feletti életkor, az elhízottság, ami meghatározás szerint: BMI ≥ 30 kg/m , a kardiovaszkuláris betegség, beleértve a magas vérnyomást, a krónikus tüdőbetegség, beleértve az asztmát, az 1-es és 2-es típusú cukorbetegség, a krónikus vesebetegség, beleértve a dializált betegeket is, a krónikus májbetegség, a terhesség és az immunszuppresszió). A medián életkor 50 év volt (a vizsgálati alanyok 13,1%-a 65 éves vagy idősebb volt) és a vizsgálati alanyok 51,4%-a nő volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői egyenlő eloszlást mutattak a kaszirivimab és imdevimab, valamint a placebo kezelési csoportokban. Az elsődleges végpont azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya volt, akik legalább egy alkalommal kórházi kezelésre szorultak COVID-19 miatt, vagy akik bármilyen okból elhaláloztak a 29. napig.

8. táblázat: A COV-2067 vizsgálat elsődleges végpontjának a III. fázisban kapott

e A

redményeinek ö sszefoglalása

g

y 1

ó 200 mg iv. Placebo 2400 mg iv. Placebo

g n = 1192 n = 1193 n = 1812 n = 1790

A y

29 nap alatt legalább egyszers, COVID-19 miatt kórházi kezelésben részesült, vagy elhalálozott mFAS

szerinti betegek ze

Kockázatcsökkenés rk 72,5% 70,9% é(p < 0.0001) (p < 0,0001) Azon betegek száma, sz akiknél esemény 11 (0,9%) ít 40 (3,4%) 23 (1,3%) 78 (4,4%) következett be m mFAS (modified full analysis set): a módosított teljes elemzési készlet azoékat a vizsgálati alanyokat tartalmazta, akiknél a randomizációkor a nasopharyngealis mintából származó, SARS-CoV-2 RT-qPCR-eredmény pozintív volt, és akiknél a súlyos COVID-19 kockázati tényezői közül legalább egy fennállt. y

f

A o

tünetek megszűnéséig eltelt időtartam – amit egy naponta vezeterttg vizsgálatspecifikus tünetnaplóban rögzítettek – medián értéke a placebónál tapasztalt 13 napról 10 napra casökkent a kaszirivimab és az imdevimab alkalmazásakor, mindkét dózis esetében (p < 0,0001). lo

m

COV-2067 - Gyermek és serdülő kohorsz (18 évesnél fiatalabb) b

a

h

A vizsgálat 2. kohorszában 206, legalább egy súlyos COVID-19 kockázati tényezővel renodelkező, 18 évesnél fiatalabb vizsgálati alanyt randomizáltak a kaszirivimabot és imdevimabot egyszeri,z 1a200 mgos (vagy testtömeg-egyenérték dózis; n=129) intravénás infúzióként kapó, a kaszirivimabot és ta imdevimabot egyszeri, 2400 mg-os (vagy testtömeg-egyenérték dózis; n=75) intravénás infúziókéntl i kapó vagy a placebót (n=2) kapó csoportok egyikébe. Felnőtt betegekkel végzett, előre meghatározott, e időközi elemzést követően a placebo-kart megszüntették. n

g

e

A medián életkor 11 év volt (az alanyok 50%-a 12 évesnél fiatalabb). d

é

A hatásossági végpontok leíró jellegűek voltak, és azokat olyan egyéneknél értékelték, akik orr-garat e

m m

intájuk alapján pozitív SARS-CoV-2 RT-qPCR eredményt mutattak a randomizáláskor. A gyermek és serdülő kohorszban nem fordult elő haláleset vagy a COVID-19-cel összefüggő kórházi kezelés. e

g

sz

RECOVERY ű

n

A RECOVERY vizsgálat egy folyamatban lévő multicentrikus, randomizált, kontrollos, nyílt t elrendezésű klinikai vizsgálat, amelyben a kórházi kezelést igénylő COVID-19 betegeknél alkalmazható potenciális kezelések hatásosságát és biztonságosságát értékelik. A RECOVERY vizsgálatba olyan kórházi kezelést igénylő betegeket vontak be, akiknél nem volt szükség oxigénterápiára, akik alacsony vagy magas áramlású oxigént kaptak, akik nem invazív vagy invazív gépi lélegeztetésre vagy ECMO-ra szorultak. Ebben a vizsgálatban 9785 vizsgálati alanyt randomizáltak az Egyesült Királyságban (UK) egyszeri 4000 mg kaszirivimab és 4000 mg imbevimab intravénás infúzió plusz szokásos standard kezelésre (n = 4839) vagy csak szokásos standard kezelésre (n = 4946; erre a továbbiakban úgy hivatkozunk, hogy „csak szokásos kezelés”). A betegek 0 és 4 közötti kezelést kaphattak a szokásos standard kezelésen felül. A vizsgálati alanyoknál klinikailag feltételezhető vagy laborvizsgálattal igazolt volt a SARS-CoV-2 fertőzés, és attól függetlenül vonták be őket a vizsgálatba, hogy igényeltek-e légzéstámogatást. Az elemzési populációkat a kiinduláskori szerológiai teszteredmények alapján határozták meg. Kiinduláskor az átlagéletkor 62 év volt (a vizsgálati alanyok 30%-a 70 éves vagy idősebb volt, és volt köztük 11 serdülőkorú, aki 12 éves vagy annál idősebb, de 18 évnél fiatalabb volt), és az alanyok 63%-a férfi volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kaszirivimab és imdevimab, valamint a csak szokásos kezelésben részesülő kezelési csoportokban. Az alanyokat akkor vonták be a vizsgálatba, amikor a B.1.1.7 (alfa) variáns volt domináns az Egyesült Királyságban. A légzéstámogatást illetően a vizsgálati alanyok 7%-a nem kapott kiegészítő oxigénkezelést, 61% egyszerű oxigénkezelést kapott, 26% részesült nem invazív lélegeztetésben és

6% részesült invazív lélegeztetésben (köztük 17 olyan beteg, akiknél ECMO-ra volt szükség). A

k A

iinduláskor szero negatív vizsgálati alanyok 10%-a nem kapott kiegészítő oxigénkezelést kiinduláskor, 66% gegyszerű oxigénkezelést kapott, 21% részesült nem invazív lélegeztetésben és 2% észesült invazív lélegezótetésben (beleértve egy olyan beteget is, aki ECMO-ra szorult). Az összes

r g

andomizált vizsgálati alany ykörülbelül 94%-a kapott kortikoszteroidokat a standard alapterápia részeként. sz

e

A vizsgálat elsődleges végpontja a 28r nkap alatt, bármely okból bekövetkező halálozás megfigyelése volt minden olyan randomizált alanynál, aékik a kiinduláskor szeronegatívak voltak. Az eredményeket

a s

1. táblázat tartalmazza. z

m

9. táblázat: A RECOVERY vizsgálat elsődleges végépont eredményeinek összegzése

n

y

4000 mg kaszirivimab éfs

4 o

000 mg imdevimab r C

( g sak szokásos kezelés

intravénás) plusz szokásos a

kezelés lo

m

n=1633 n=1520

2 b

8 napon belüli, bármely okból bekövetkező halálozások aránya a szeronegataív vizsgálati

alanyoknál h

Bármely okból elhalálozott o 396 (24%) 452 (30%) za betegek száma (%) t Arányhányados (95% CI) 0,79 (0,69–0,91) (p=0,0009) a

e

Szeropozitív alanyoknál a 28 napon belüli, bármely okból bekövetkező halálozás 16% (410/2636) volt n

a g

kaszirivimab+imdevimab vizsgálati karon és 15% (384/2636) volt a csak szokásos kezelést kapó e vizsgálati karon (arányhányados: 1,09 [95%-os CI: 0,94–1,25]). d

é

A legalább 80 éves, szeronegatív vizsgálati alanyok körében a 28 napon belüli, bármely okból e bekövetkező halálozás 54,5% (126/231) volt a kaszirivimab+imdevimab vizsgálati karon és 57,5% m (134/233) volt a csak szokásos kezelést kapó vizsgálati karon (arányhányados: 0,97 [95%-os CI: 0,76– e 1,25]). g

sz

A ű

másodlagos végpont statisztikai vizsgálatát a hierarchián kívül végezték el, ezért az leíró jellegűnek n minősül. t A másodlagos végpont a kórházból 28 napon belül hazaengedett vizsgálati alanyok aránya volt, amely magasabb volt a kaszirivimabbal és imdevimabbal kezelteknél mint a csak szokásos kezelésben részesülőknél az összes randomizált szeronegatív alany populációjában, (64% illetve 58%; arányhányados: 1,19 [95%-os CI: 1,09–1,31]), és a kórházi kezelés medián időtartama 4 nappal rövidebb volt az előbbi csoportnál (13 nap illetve 17 nap). Az összes randomizált szeronegatív vizsgálati alanynál, akik kiinduláskor nem részesültek invazív gépi lélegeztetésben, a kaszirivimab és imdevimab kezelés mellett kisebb volt az invazív gépi lélegeztetés vagy halálozás alkotta összetett végpontig történő progresszió kockázata (31% illetve 37%, kockázati arány: 0,83 [95%-os CI: 0,75–0,92]). COV-2066 A COV-2066 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a kaszirivimab- és imdevimab-kezelést értékelték COVID-19 betegség miatt kórházban kezelt és alacsony áramlású oxigént (pl. arcmaszkon vagy orrkanülön keresztül) kapó vagy kiegészítő oxigénkezelést nem kapó betegek körében. Ebben a II/III. fázisú vizsgálatban 1197 vizsgálati alanynak volt pozitív SARS-CoV-2 RT-qPCR eredménye kiinduláskor, akiket 1:1:1 arányban randomizáltak az 1200 mg kaszirivimabot és 1200 mg imdevimabot egyszeri intravénás infúzióként kapó (n = 406), a 4000 mg kaszirivimabot és 4000 mg imdevimabot egyszeri intravénás infúzióként kapó (n = 398),

vagy a placebót (n = 393) kapó csoportok egyikébe, úgy, hogy a kaszirivimabot és imdevimabot vagy placebót a COV ID-19 betegség standard kezelésének kiegészítéseként kapták a vizsgálati alanyok. A teljes mintanagyságg a várakozásoknál kisebb volt, mivel a hónapokig tartó alacsony betegtoborzási áták miatt a vizsgálatotó a tervezettnél korábban befejezték. Összességében hasonló kezelési hatásokat

f g

igyeltek meg a kiegészítő oxyigénkezelésben nem részesülő vagy az alacsony áramlású oxigént kapó betegeknél a 2400 mg-os és a 8s00z0 mg-os kaszirivimab és imdevimab dózisoknál, ami a dózis-hatás összefüggés hiányát jelzi ebben a peopulációban. A hatásossági elemzés során ezeket a dóziscsoportokat együttesen vették figrykelembe a placebocsoporttal való összehasonlításkor.

é

K s

iinduláskor a medián életkor 62 év volt (a vzizsgálati alanyok 44%-a 65 éves vagy idősebb volt), és z alanyok 54%-a férfi volt, 43%-uk szeronegatív, m48%-uk szeropozitív volt, és 9%-nál nem volt ismert a szerológiai státusz. Kiinduláskor a vizsgálati aélanyok 44%-a nem kapott kiegészítő oxigénkezelést és 56%-a kapott alacsony áramlású oxigént. A randomizálás előtt a vizsgálati alanyok

k y

örülbelül 33%-a kapott remdesivirt és 50% kapott szisztémá s kortikoszteroidot a standard alapterápia

r f

észeként. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzoői jól kiegyensúlyozottak voltak a kaszirivimabot és imdevimabot kapó, valamint a placebót kapó kezreglési csoportokban.

a

z elsődleges virológiai hatásossági végpont a kiindulástól a 7. napig a vírusmterhelésben (log10 kópiaszám/ml) megfigyelt idősúlyozott átlagos napi változás volt, amelyet RT-qPbCR orr-garat mintákból mértek meg azoknál a kiinduláskor szeronegatív vizsgálati alanyoknál, aakiknek pozitív lett a SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredményük. h A kaszirivimab és imdevimab kezelés az egyesített dóziscsoportokban statisztikailag szigonifikáns

c z

sökkentést eredményezett a vírusterhelés legkisebb négyzeteinek átlagában (log10 kópiaszáma/ml) a

p t

lacebóhoz képest (-0,28 log10 kópia/ml/nap a kaszirivimab és imdevimab kezelésnél; p=0,0172). a

Az elsődleges klinikai végpont azon pozitív SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredménnyel rendelkező e

n

vizsgálati alanyok aránya volt, akik meghaltak vagy lélegeztetőgépre kerültek. g

e

d

A különböző dóziscsoportok adatait együttesen nézve a kaszirivimab és imdevimab kezelésben é észesülő vizsgálati alanyok közül azoknál, akiknek magas volt a vírusterhelése, kevesebben haltak e meg vagy szorultak gépi lélegeztetésre a 6. naptól a 29. napig tartó időszakban, azonban a végpont em érte el a statisztikai szignifikancia szintjét (relatív kockázatcsökkenés [RRR, relative risk

r e

eduction]: 25,5% [95%-os CI: –16,2%-tól 52,2%-ig]; p=0,2048). g

sz

A kaszirivimab és imdevimab kezelés az egyesített dóziscsoportokban 47,1%-os RRR-t eredményezett ű (95%-os CI: 10,2%–68,8%) abban, hogy a szeronegatív vizsgálati alanyok mekkora aránya halt meg n

v t

agy került lélegeztetőgépre a 6. naptól a 29. napig tartó időszakban. Egy post-hoc elemzésében az összes 80 éves vagy idősebb, randomizált, szeronegatív vizsgálati alanynál az 1. naptól a 29. napig bármely okból bekövetkező halál 18,1% (19/105 vizsgálati alany) volt a kaszirivimab+imdevimab vizsgálati karon (egyesített dóziscsoportok) és 30,0% (18/60 vizsgálati alany) volt a placebo vizsgálati karon (kockázati arány: 0,60 [95%-os CI: 0,34–1,06]). A COVID-19 megelőzése A COV-2069 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben a subcutan alkalmazott 600 mg kaszirivimabot és 600 mg imdevimabot hasonlították össze placebóval a COVID-19 megelőzése tekintetében, SARS-CoV-2-fertőzött, tüneteket mutató betegekkel (index eset) egy háztartásban élő tünetmentes kontaktszemélyek körében. A vizsgálati alanyok korábban SARS-CoV-2 vírus ellen nem kaptak oltást. A vizsgálati alanyok 1:1 arányban randomizálták vagy kaszirivimabot és imdevimabot vagy placebót kapó csoportba az index esetek első pozitív (RT-qPCR) SARS-CoV-2 diagnosztikai tesztmintájának begyűjtését követő 96 órán belül.

A randomizált, kiinduláskor negatív SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredménnyel rendelkező vizsgálati lanyok az „A” ko horszba kerültek, míg a pozitív SARS-CoV-2 RT-qPCR teszteredménnyel rendelkező vizsgálagti alanyok a „B” kohorszba.

y

„ g

A” kohorsz y Az elsődleges elemzésben vizssgázlt populáció azokat a vizsgálati alanyokat foglalta magában, akiknek a kiindulási időpontban a SARS-CoeV-2 RT-qPCR eredményük negatív volt és szeronegatívak voltak. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik szrerkopozitívak voltak, vagy akiknek a kiindulási szerológiai státuszát nem határozták meg/hiányzott, kéizárták az elsődleges hatásossági elemzésből.

sz

A ít

z elsődleges elemzésben vizsgált populáció medimán életkora 44 év volt a kiindulási időpontban (a vizsgálati alanyok 9%-a 65 éves vagy idősebb volt), ésé a vizsgálati alanyok 54%-a nő volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői egynenlő eloszlást mutattak a kaszirivimab és

i y

mdevimab, valamint a placebo kezelési csoportokban.

Az elsődleges végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt, akiknélr tgünetekkel járó, RT-qPCR-rel igazolt COVID-19 alakult ki a 29. napig. A kaszirivimab- és imdevimaab-kezelés a placebóhoz

v lo

iszonyítva a COVID-19 kialakulásának kockázatát statisztikailag szignifikámnsan, 81%-kal csökkentette. Egy szenzitivitási elemzésben, mely magában foglalt minden, a kiibnduláskor negatív RTqPCR eredménnyel rendelkező vizsgálati alanyt a kiindulási szerológiai státusztól faüggetlenül, a kaszirivimab- és imdevimab-kezelés a placebóhoz viszonyítva a COVID-19 kialakulá shának kockázatát statisztikailag szignifikánsan, 82%-kal csökkentette. o

1 ta

0. táblázat: A COV-2069 vizsgálat elsődleges analízise, „A” kohorsz l

i

e

kaszirivimab és Placebo n

i g

mdevimab e

(egyszeri 1200 mg-os d adag) é

E ly

lsődleges elemzésben vizsgált populáció: a kiindulási

i n = 753 n = 752 e

dőpontban szeronegatív m

A COVID-19 kockázata

A e

29. napig (elsődleges végpont) g

Nem korrigált kockázatcsökkenés 81% s 1 z (Korrigált esélyhányados, p-érték) (0,17; p < 0,0001) ű Azon személyek száma, akiknél esemény következett be 11 (1,5%) 59 (7,8%) n 1 t A konfidencia intervallumot (CI), a p-értékkel együtt, az esélyhányados alapján határozták meg (kaszirivimab és imdevimab-csoport vs placebocsoport) logisztikus regressziós modellt használva, melynek során a kezelési csoportot, a korcsoportot (életkor években:≥ 12–<50 és ≥50) és a régiót (USA vs ex-USA) rögzített (fix) kategórikus hatásnak. „B” kohorsz Az elsődleges elemzésben vizsgált populáció azokat a tünetmentes vizsgálati alanyokat foglalta magában, akiknek a kiindulási időpontban a SARS-CoV-2 RT-qPCR eredményük pozitív volt és szeronegatívak voltak. Az elsődleges elemzési populáció medián életkora 40 év volt a kiindulási időpontban (a vizsgálati alanyok 11%-a 65 éves vagy idősebb volt), és a vizsgálati alanyok 55%-a nő volt. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői egyenlő eloszlást mutattak a kaszirivimab és imdevimab, valamint a placebo kezelési csoportokban. Az elsődleges hatásossági végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt, akiknél RT-qPCR-rel igazolt COVID-19 alakult ki a 29. napig. A COVID-19 kialakulásának kockázata 31%-kal csökkent kaszirivimab- és imdevimab-kezelés hatására, a placebóhoz képest. Egy szenzitivitási elemzésben, mely magában foglalt minden, a kiinduláskor pozitív RT-qPCR eredménnyel rendelkező vizsgálati alanyt a kiindulási szerológiai státusztól függetlenül, a kaszirivimab- és imdevimab-kezelés a placebóhoz viszonyítva az RT-qPCR-rel igazolt COVID-19 kialakulásának kockázatát 35%-kal csökkentette.

A

11. táblázat: A C gOV-2069 vizsgálat elsődleges analízise, „B” kohorsz

y

ó k

g aszirivimab és Placebo

y imdevimab

sz (egyszeri 1200 mge os adag)

E r

lsődleges elemzésben vizsgált popukláció: a kiindulási időpontban n

s é = 100 n = 104

zeronegatív s

A COVID-19 kockázata z

Összesített kockázatcsökkenés a 29. napig (elsődlmeges végpont)

Nem korrigált kockázatcsökkenés é 31% 1 (Korrigált esélyhányados, p-érték) n (0,54; p = 0,0380) Azon személyek száma, akiknél esemény következett be y 29 (29%) 44 (42,3%)

1

A konfidencia intervallumot (CI), a p-értékkel együtt, az esélyhányafdoos alapján határozták meg (kaszirivimab és imdevimab-csoport vs placebocsoport) logisztikus regressziós modellt rhagsználva, melynek során a kezelési csoportot, a korcsoportot (életkor években: ≥ 12–<50 és ≥50) és a régiót (USAa vs ex-USA) rögzített (fix) kategórikus hatásnak tekintették. lo

m

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok b

a

h

Mind a kaszirivimab, mind az imdevimab lineáris és dózisarányos farmakokinetikát mutaotott az intravénás (150 – 4000 mg mindkét monoklonális antitestből) és a subcutan (300 és 600 mgz maindkét monoklonális antitestből) dózistartományban, a klinikai vizsgálatokban történő értékelés során. t

a

A kaszirivimab és az imdevimab átlagos csúcskoncentrációja (Cmax), görbe alatti területe a 0.-tól a 28. e napig tartó időintervallumban (AUC0 ) és az adagolás után 28 nappal mért koncentrációja (C ) n -28 28 g hasonló a kaszirivimab és az imdevimab egyszeri 1200 mg-os (600 mg mindkét monoklonális e antitestből) dózisának beadása után, akár intravénásan (az előbbi sorrendnek megfelelően 182,7 mg/l, d

1 é

754,9 mg×nap/l, 37,9 mg/l a kaszirivimab esetében és 181,7 mg/l, 1600,8 mg×nap/l, 27,3 mg/l az ly imdevimab esetében), akár subcutan (52,5 mg/l, 1121,7 mg×nap/l, 30,5 mg/l kaszirivimab esetében és e 49,2 mg/l, 1016,9 mg×nap/l, 25,9 mg/l imdevimab esetében) történt a beadás. m

e

A kiegészítő oxigénkezelésre szoruló betegeknél alkalmazott 8000 mg intravénás kezelés esetében g

( s

4000 mg mindkét monoklonális antitestből) az átlagos csúcskoncentráció (Cmax), görbe alatti területe zű a 0-tól a 28. napig tartó időintervallumban (AUC0-28) és az adagolás után 28 nappal mért koncentráció n (C28) sorrendben 1046 mg/l, 9280 mg×nap/l és 165,2 mg/l volt a kaszirivimab esetében, illetve t 1132 mg/l, 8789 mg×nap/l és 136,2 mg/l volt az imdevimab esetében, egyszeri intravénás adag után. Az expozíció előtti profilaxis céljából adott intravénás és subcutan kezelések tekintetében a 600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab kezdeti (telítő) dózist követően havonta adott 300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab esetében a kaszirivimab és imdevimab várható medián minimális szérumkoncentrációi dinamikus egyensúlyi állapotban hasonlóak a kaszirivimab és imdevimab egyszeri 1200 mg-os (600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab) subcutan adagja után megfigyelt átlagos 29. napi szérumkoncentrációhoz. Felszívódás A kaszirivimab és az imdevimab egyszeri intravénás adagolása során csúcs szérumkoncentrációt ér el az infúzió beadásának végén. A kaszirivimab és az imdevimab becsült maximális szérumkoncentrációjának eléréséhez szükséges medián időtartam (tartomány) (tmax) a kaszirivimab és az imdevimab egyszeri, subcutan, mindkét monoklonális antitestre 600 mg-os adagját követően a kaszirivimab esetében 6,7 (tartomány: 3,4–13,6) nap, és az imdevimab esetében 6,6 (tartomány: 3,4–13,6) nap volt. Mindkét monoklonális antitest 600 mg-os adagjának egyszeri subcutan beadását követően a kaszirivimab becsült biohasznosulása 71,8%, az imdevimabé pedig 71,7% volt.

Eloszlás

A

g

A populációs farmakoykinetikai elemzés alapján becsült teljes eloszlási térfogat a kaszirivimab esetében 7,072 l, az imdóevimab esetében pedig 7,183 l volt.

g

y

Biotranszformáció sz

e

Humán monoklonális IgG1 antitestekr lékvén a kaszirivimab és az imdevimab várhatóan kisméretű peptidekké és aminosavakká bomlanak leé katabolikus anyagcsereutakon, az endogén IgG-hez hasonló

m s

ódon. z

m

Elimináció é

n

A y

z átlagos (5.; 95.percentilis) szérum eliminációs felezési idő mindkét monoklonális antitest

6 fo

00 mg-os adagját követően 29,8 nap (16,4–43,1) volt a kaszirivrimab esetében és 26,2 nap (16,9– 35,6) volt az imdevimab esetében. Az átlagos (5.; 95. percentilis) clegarance a kaszirivimab esetében

0 a

,188 (0,11–0,30) volt, míg az imdevimab esetében 0,227 (0,15–0,35) vollt.

o

m

Azon betegeknél, akiknek kiegészítő oxigénkezelésre volt szüksége, az átlagos (5b.; 95.percentilis) szérum eliminációs felezési idő mindkét monoklonális antitest 4000 mg-os adagját akövetően 21,9 nap

( h

12,4–36,9) volt a kaszirivimab esetében és 18,8 nap (11,7–29,4) volt az imdevimab esetében. Az

á o

tlagos (5.; 95. percentilis) clearance a kaszirivimab esetében 0,303 (0,156–0,514) volt, mígz az imdevimab esetében 0,347 (0,188–0,566) volt. a

I li

dősek e A populáció-farmakokinetikai analízisben az életkort (18-96 év) a kaszirivimab és az imdevimab n farmakokinetikájában nem tartották jelentős kovariánsnak. g

e

d

Vesekárosodás é

M ly

olekulatömegük miatt nem várható, hogy a kaszirivimab és az imdevimab jelentős mértékben e eliminálódjon a vesén keresztül (> 69 kDa). m

e

Májkárosodás g A kaszirivimab és az imdevimab várhatóan nem eliminálódik jelentős mértékben a májon keresztül. sz

yermekek és serdülők t A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikáját intravénás vagy subcutan adagolást követően populációs farmakokinetikai módszerrel vizsgálták a gyermekek és serdülők populációjában, a születéstől legfeljebb 18 éves korig terjedően, nem fertőzött egyéneknél, SARS-CoV-2 vírussal fertőzött, kórházi kezelést nem igénylő betegeknél vagy SARS-CoV-2 vírussal fertőzött személyekkel egy háztartásban élő kontaktszemélyekben, és SARS-CoV-2 vírussal fertőzött, kórházi kezelést igénylő betegeknél. A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikai tulajdonságait kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő serdülőknél és gyermekeknél a 12. táblázat mutatja.

12. táblázat. A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikai tulajdonságai kiegészítő

oxigénkezelést nem igénylő serdülőknél és gyermekeknél.

Paraméter kaszirivimab imdevimab Subcutan biohasznosulás (%) ~89 ~86 Átlagos terminális felezési idő (nap) 35,5 (14; 57) 29,1 (16; 42,1) (90%-os CI) Átlagos clearance (l/nap) (5.,95. 0,125 (0,04; 0,23) 0,157 (0,06; 0,28) percentilis)

Az 1. táblázatban a kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő betegek számára javasolt, testtömeg alapú

i A

ntravénás adagok várhatóan olyan expozíciót biztosítanak a serdülők és a gyermekek számára, amely hasonló a felnőttekg Ronapreve 1200 mg-os intravénás adagjával (600 mg kaszirivimab és 600 mg

i y

mdevimab) történő kezóeléssel elért expozícióhoz.

g

y

A 13. táblázat mutatja a kaszirisvizmab és az imdevimab ajánlott adagban történő intravénás alkalmazása utáni becsült szisztémáes expozícióját (C28, Cmax és AUCd28) serdülőknél és 2 éves vagy idősebb, 10 kg-nál nagyobb testtömegrűk, kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő gyermekeknél.

é

1 s

3. táblázat: A kaszirivimab és az imdevimzab becsült szisztémás expozíciója serdülőknél és 2

é ít

ves vagy idősebb, 10 kg-nál nagyobb testtömegmű, kiegészítő oxigénkezelést nem igénylő

gyermekeknél é

n

P y

opuláció Intravénás dózis Expozíciós Kaszirivimab Imdevimab

( fo

mAb-onként) adatok (középérték ± (középérték ±

S rg

1. SD)

a

F lo

elnőttek ≥40 kg 600 mg iv. AUCd28 (mg* 1664,0 ± 451,2m 1518,7 ± 410,6 nap/l) b

a

C28 (mg/l) 33,8 ± 12,2 27, 5h ± 10,7

o

C max (mg/l) 166,2 ± 64,9 167,7 ± 6z4,a5

Pediátriai 270 mg iv. AUCd28 1657,5 ± 303,4 1512,5 ± 271,5 l

2 i

0-40 kg között (mg*nap/l) e

n

C28 (mg/l) 38,5 ± 8,2 31,6 ± 7,6 g

e

C d

max (mg/l) 151,4 ± 52,4 151,5 ± 51,8 é

Pediátriai 10- 155 mg iv. AUCd28 1502,9 ± 251,3 1371,7 ± 224,4 e

2 m

0 kg között (mg*nap/l)

e

C2 (mg/l) 37,0 ± 6,7 30,6 ± 6,3 g

8 s

zű

Cmax (mg/l) 133,4 ± 44,4 132,8 ± 43,6 n

A t

UC0-28 = Az adagolást követő 28 napos időszakban a koncentráció-idő görbe alatti terület; C28 = Az egyszeri adagolást követően a 28. napon mért koncentráció; Cmax = a dózist követő 28 napos időszakban mért maximális koncentráció (csúcskoncentráció); iv. = intravénás; mAb = monoklonális antitest; SD = szórás. A kaszirivimab és az imdevimab farmakokinetikáját kiegészítő oxigénkezelést igénylő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitási, genotoxicitási és reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek a kaszirivimabbal és az imdevimabbal. Az olyan antitestek, mint a kaszirivimab és az imdevimab várhatóan nem mutatnak genotoxikus vagy karcinogén potenciált. A kaszirivimab és az imdevimab humán és majom felnőtt szöveteket és humán magzati szöveteket alkalmazó szöveti keresztreaktivitási vizsgálataiban nem észleltek kötődést. Egy cynomolgus majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatban májat érintő káros mértékű eltéréseket nem figyeltek meg (csak a GOT és a GPT enyhe átmeneti emelkedését).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

A

g

6.1 Segédanyagoky felsorolása

L g

-hisztidin y L-hisztidin-monohidroklorid-msonzohidrát poliszorbát 80 (E 433) e

s r

zacharóz k injekcióhoz való víz é

sz

6.2 Inkompatibilitások tm

é

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nenm keverhető más gyógyszerekkel.

y

f

6.3 Felhasználhatósági időtartam o

Bontatlan injekciós üveg: 2 év a

m

Összecsomagolt, 1332 mg hatóanyagtartalmú többadagos injekciós üvegek b

a

A

z első átszúrás után: Ha nem használják fel azonnal, az injekciós üvegben lévő készíthmény 16 órán át tárolható szobahőmérsékleten, legfeljebb 25 °C-on, vagy legfeljebb 48 órán át tárolható o hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C). Más tárolási időtartamok és körülmények esetén a felhasználás során

t t

örténő tárolásért a felhasználó felelős. a

H e

ígított oldat intravénás alkalmazásra n

g

A e

z injekciós üvegben lévő oldatot a beadás előtt hígítani kell. Az elkészített infúziós oldatot azonnal d fel kell használni. A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C- é

i ly

1. tárolva 20 óráig, illetve 2 °C és 8 °C között tárolva 72 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból e

az elkészített infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a m felhasználásig történő tárolás ideje és körülményei a felhasználó felelőssége, amely normál e körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között tárolva, kivéve, ha a hígítás g kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Hűtőszekrényben való tárolás esetén a sz beadás előtt hagyja, hogy az intravénás infúziós zsák körülbelül 30 perc alatt elérje a ű

s n

zobahőmérsékletet. t A fecskendők tárolása subcutan alkalmazás esetén Az elkészített fecskendők tartalmát azonnal be kell adni. Felhasználásig a kémiai és fizikai stabilitás szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-ig) tárolva 24 óráig, illetve 2 °C és 8 °C között tárolva 72 óráig igazolt. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig történő tárolás ideje és körülményei a felhasználó felelőssége, amely normál körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között tárolva, kivéve, ha az előkészítés kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Hűtőszekrényben való tárolás esetén a beadás előtt hagyja, hogy a fecskendők körülbelül 10 - 15 perc alatt elérjék a szobahőmérsékletet.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Felrázni tilos! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa az eredeti dobozukban. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A

g

A Ronapreve színteleyn, I. típusú üvegből készült 20 ml injekciós üvegekben kerül forgalomba.

R g

onapreve 1332 mg/ml + 13y32 mg/ml oldatos injekció/infúzió, többadagos injekciós üvegek

sz

A dobozban mindkét antitestből 1–e1 db injekciós üveg található. A csomagolás két darab 20 ml-es, színrtkelen, I. típusú üvegből készült, butilgumi dugóval lezárt injekciós üveget tartalmaz, melyek közül éaz egyik egy 11,1 ml oldatban 1332 mg kaszirivimabot

t s

artalmazó injekciós üveg, a másik pedig egy 1z1,1 ml oldatban 1332 mg imdevimabot tartalmazó

i ít

njekciós üveg. m

é

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvinténzkedések és egyéb, a készítmény

k y

ezelésével kapcsolatos információk

Előkészítés az intravénás infúzió beadása előtt rg

a

Ronapreve-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el, aszeptikus kömrülmények biztosítása mellett. b

a

1. Vegye ki a kaszirivimab és imdevimab injekciós üvegeket a hűtőszekrényből, é sh az előkészítés előtt hagyja, hogy körülbelül 20 perc alatt elérjék a szobahőmérsékletet. o

- z

Az injekciós üvegeket ne tegye ki közvetlen hő hatásának. a

- t

Ne rázza fel az injekciós üvegeket. a 2. Vizsgálja meg szemrevételezéssel a kaszirivimabot és imdevimabot tartalmazó injekciós li üvegeket a beadás előtt, hogy nem tartalmaznak-e szilárd részecskéket vagy nem színeződtek-e e

n

el. Ha ezek bármelyikét észleli, az injekciós üveget meg kell semmisíteni és ki kell cserélni egy g

m e

ásik injekciós üvegre. d

• Mindegyik injekciós üvegben található oldatnak tisztának vagy enyhén opálosnak, é

s ly

zíntelennek vagy halványsárgának kell lennie. e 3. Vegyen elő egy 50 ml, 100 ml, 150 ml vagy 250 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid- vagy

5 m

0 mg/ml (5%-os) glükózoldatot tartalmazó (polivinil-klorid [PVC] vagy poliolefin [PO])

e e

lőretöltött intravénás infúziós zsákot. g 4. Egy steril fecskendővel és tűvel vegye ki a megfelelő térfogatú kaszirivimabot és imdevimabot sz az egyes injekciós üvegekből és fecskendezze be azt egy előretöltött, 9 mg/ml (0,9%-os) ű nátrium-klorid- vagy 50 mg/ml (5%-os) glükózoldatot tartalmazó infúziós zsákba (lásd n

4 t

.2 pontot, 1., 2. és 3. táblázatban). 5. Óvatosan keverje össze az infúziós zsák tartalmát a zsák fel-le fordításával. Felrázni tilos! 6. A Ronapreve tartósítószermentes, ezért a hígított infúziós oldatot azonnal be kell adni. Beadás intravénás infúzió formájában

• Gyűjtse egybe az infúzióhoz ajánlott eszközöket:
• Polivinil-klorid (PVC), polietilénnel (PE) bélelt PVC vagy poliuretán (PU) infúziós

szerelék;

• Beépített (in-line) vagy toldalékként csatlakoztatott, 0,2–5 μm pórusátmérőjű poliéter-

szulfon, poliszulfon vagy poliamid szűrő intravénás beadáshoz.

●	Csatlakoztassa az infúziós szereléket az intravénás zsákhoz.
●	Töltse fel és légtelenítse infúziós szereléket.
●	Adja be a zsákban található infúziós oldat teljes mennyiségét pumpa használatával vagy

gravitációs elven egy olyan intravénás szereléken keresztül, amely steril, in-line vagy toldalékként csatlakoztatott 0,2–5 μm pórusátmérőjű poliéter-szulfon, poliszulfon vagy poliamid intravénás beadáshoz való szűrőt tartalmaz.

• Az elkészített infúziós oldatot nem szabad más gyógyszerekkel egyidejűleg beadni. A

kaszirivimab és az imdevimab injekció kompatibilitása intravénás oldatokkal és más gyógyszerekkel, a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatot és az 50 mg/ml (5%-os) glükózoldatot kivéve, nem ismert.

• Az infundálás befejezése után öblítse át a csövet 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal

v A

agy 50 mg /ml (5%-os) glükózoldattal, hogy biztosítsa a szükséges adag beadását.

• A betegeket gaz intravénás infúzió után a helyi orvosi gyakorlatnak megfelelően obszerválni kell.

y

E g

lőkészítés subcutan injekcióyhoz

sz

Vegye ki a kaszirivimab és imdevimeab injekciós üvegeket a hűtőszekrényből, és az előkészítés előtt hagyja, hogy körülbelül 20 perc alatt relkérjék a szobahőmérsékletet. Az injekciós üvegeket ne tegye ki közvetléen hő hatásának.

N s

e rázza fel az injekciós üvegeket. z

m

Vizsgálja meg szemrevételezéssel a kaszirivimabot és éimdevimabot tartalmazó injekciós üvegeket a beadás előtt, hogy nem tartalmaznak-e szilárd részecskéknet vagy nem színeződtek-e el. Ha ezek

b y

ármelyikét észleli, az injekciós üveget meg kell semmisíteni és ki kell cserélni egy másik injekciós

ü f

vegre. Mindegyik injekciós üvegben található oldatnak tisztánaok vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. rg

a

1 lo

. A Ronapreve előkészítéséhez készítsen elő megfelelő számú fecskendőmt (lásd 4.2 pontot,

1. táblázatban). Vegyen elő 3 ml-es vagy 5 ml-es, luer csatlakozóval ellátobtt polipropilén

fecskendőket és 21G-s transzfertűket. a 2. Egy steril fecskendővel és tűvel vegye ki a megfelelő térfogatú kaszirivimabot ésh imdevimabot az egyes injekciós üvegekből az egyes fecskendőkbe (lásd 4.2 pont, 4. táblázat), ígyo az

1 z

200 mg-os összadag esetén összesen 4 fecskendő, a 600 mg-os összadag esetén összesaen 2

f t

ecskendő lesz. A megmaradt készítmény a 6.3 pontban leírtak szerint tárolandó. a 3. Cserélje ki a 21G-s transzfertűt egy subcutan injekció beadásához való 25G-s vagy 27G-s tűrel.i 4. Ez a készítmény tartósítószermentes, ezért az elkészített fecskendők tartalmát azonnal be kell e

n

adni. Ha az azonnali beadás nem lehetséges, az előkészített kaszirivimab és imdevimab g

f e

ecskendők 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten legfeljebb 72 óráig, szobahőmérsékleten, d legfeljebb 25 °C-on pedig legfeljebb 24 óráig tárolhatók. Hűtőszekrényben való tárolás esetén a é

b ly

eadás előtt hagyja, hogy a fecskendők körülbelül 10 – 15 perc alatt elérjék a e szobahőmérsékletet. m

B e

eadás subcutan injekció formájában g

sz

• A Ronapreve 1200 mg-os adagjának (600 mg kaszirivimab és 600 mg imdevimab) beadásához ű

fogja a 4 fecskendőt (lásd 4.2, pontot, 4. táblázatban) és készüljön elő a subcutan injekció n

t

beadásához.

• A Ronapreve 600 mg-os adagjának (300 mg kaszirivimab és 300 mg imdevimab) beadásához

fogja a 2 fecskendőt (lásd 4.2, pontot, 4. táblázatban) és készüljön elő a subcutan injekció beadásához.

• A beadásra kerülő térfogat nagysága miatt a subcutan injekciókat egymás után, más-más

testtájra kell beadni (a comb felső részébe, a felkar külső felébe vagy a hasba, elkerülve a köldök körüli 5 cm-es sugarú kört és a deréktájat). Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. A fecskendők és más éles orvosi eszközök használatára és megsemmisítésére vonatkozó alábbi utasításokat szigorúan be kell tartani:

• A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni.
• A használt tűket és fecskendőket egy speciális, éles eszközök számára kialakított, szúrásbiztos

tartályba kell helyezni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A

g

Roche Registration GymbH Emil-Barell-Strasse 1 ó

7 g

9639 Grenzach-Wyhlen y Németország sz

e

8. A FORGALOMBA HOZATALI éENGEDÉLY SZÁMA

sz

EU/1/21/1601/002 tm

é

n

9 y

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ fKIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA o

A a

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. novembelr o12.

m

b

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA a

h

A o

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján z (https://www.ema.europa.eu/) található. a

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t