Rozlytrek 200 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rozlytrek 100 mg kemény kapszula Rozlytrek 200 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rozlytrek 100 mg kemény kapszula 100 mg entrektinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 65 mg laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Rozlytrek 200 mg kemény kapszula 200 mg entrektinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 130 mg laktózt és 0,6 mg sunset yellow FCF azoszínezéket (E 110) tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula. Rozlytrek 100 mg kemény kapszula 2-es méretű (18 mm hosszú), kemény kapszula, sárga, átlátszatlan alsó és felső résszel, az alsó részen kék színnel rányomtatott „ENT 100” jelöléssel. Rozlytrek 200 mg kemény kapszula 0-ás méretű (21,7 mm hosszú), kemény kapszula, narancssárga, átlátszatlan alsó és felső résszel, az alsó részen kék színnel rányomtatott „ENT 200” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Neurotrop tirozinreceptor-kináz- (NTRK) génfúzió A Rozlytrek monoterápiában alkalmazva, NTRK-génfúzióval rendelkező szolid tumoros felnőttek, valamint 1 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott olyan betegeknél,

akiknél a betegség lokálisan előrehaladott, metasztatikus, vagy akiknél a műtéti reszekció

valószínűleg súlyos morbiditást okozna, és

akik nem kaptak korábban NTRK-gátlót, és

akiknél nem állnak rendelkezésre kielégítő kezelési lehetőségek (lásd 4.4 és 5.1 pont).

ROS1-génfúzió A Rozlytrek monoterápiában alkalmazva olyan ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiket korábban nem kezeltek ROS1-gátlókkal.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Rozlytrek-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elkezdenie. Betegkiválasztás NTRK-génfúzió Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorban szenvedő betegek kiválasztásához validált vizsgálati módszer szükséges. A Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt az NTRK-génfúzió-pozitív státuszt igazolni kell (lásd 5.1 pont). ROS1-génfúzió A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kiválasztásához validált vizsgálati módszer szükséges. A Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt igazolni kell a ROS1-pozitív státuszt (lásd 5.1 pont). Adagolás A Rozlytrek kemény kapszula vagy filmbevonatú granulátum formájában érhető el. A kezelőorvos feladata a szükséges dózisnak és a beteg igényeinek leginkább megfelelő gyógyszerformát felírni.

Egész kapszulák alkalmazása javasolt azoknak a betegeknek, akik képesek lenyelni az egész

kapszulát, és akiknél a szükséges dózis 100 mg vagy a 100 mg-nak a többszöröse. A Rozlytrek kapszula belsőleges szuszpenzió formájában is alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek nehézséget okoz a kapszula lenyelése vagy képtelenek rá, illetve akiket (pl. gyomor- vagy nazogasztrikus) szondán keresztül táplálnak. Lásd alább az „Az alkalmazás módja” című részben és a 6.6 pontban.

A Rozlytrek filmbevonatú granulátum alkalmazása ajánlott azoknál a gyermek és serdülőkorú

betegeknél, akiknek nehézségei vannak vagy nem tudják lenyelni a kapszulákat, lágy ételt viszont el tudnak fogyasztani és akiknél a szükséges dózis 50 mg vagy az 50 mg-nak a többszöröse. A filmbevonatú granulátumot lágy ételre kell szórni. A gyógyszer rendelését segítő információk a Rozlytrek filmbevonatú granulátum alkalmazási előírásában olvashatók. Felnőttek Az entrektinib javasolt dózisa felnőtteknek 600 mg, naponta egyszer. Gyermekek és serdülők 6 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők 6 hónaposnál idősebb gyermekeknek és serdülőknek az entrektinib javasolt dózisát a testfelület (body surface area, BSA) alapján kell kiszámolni (lásd 1. táblázat). A Rozlytrek filmbevonatú granulátum alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek nehézségei vannak vagy nem tudják lenyelni a kapszulákat, lágy ételt viszont el tudnak fogyasztani. A gyógyszer rendelését segítő információk a Rozlytrek filmbevonatú granulátum alkalmazási előírásában olvashatók.

1. táblázat: Javasolt adagolás 6 hónaposnál idősebb gyermekeknek és serdülőknek

Testfelület (BSA) Naponta egyszeri dózis

2 2** ≤ 0,42 m 250 mg/m 2 2 0,43 m – 0,50 m 100 mg 2 2 0,51 m – 0,80 m 200 mg 2 2 0,81 m – 1,10 m 300 mg 2 1,11 – 1,50 m 400 mg 2 ≥ 1,51 m 600 mg 2 *Az 1. táblázatban bemutatott testfelület szerinti kategóriákba sorolás és a javasolt adagolás egy 300 mg/m -es céldózisnak való, szorosan megfeleltetett expozíción alapszik **A 10 mg-onként végzett lépcsőzetes adagolás megvalósítható belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák használatával. Lásd alább az „Az alkalmazás módja” című részt és 6.6. pontot. Gyermekgyógyászati betegek 1 hónapos kortól 6 hónapos korig Az 1 hónapostól 6 hónapos közötti életkorú gyermekgyógyászati betegek számára javasolt dózis 2 250 mg/testfelület m entrektinib naponta egyszer, belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák alkalmazásával. A belsőleges szuszpenzióként (szájon át vagy enterálisan) alkalmazott kapszulák lehetővé teszik a 10 mg-onkénti lépcsőzetes adagolást. Az alkalmazott napi adagot a legközelebbi 10 mg-os lépcsőhöz kell kerekíteni az alábbi „Az alkalmazás módja” részben és a 6.6 pontban leírtak szerint. A kezelés időtartama A Rozlytrek-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig javasolt folytatni. Késett vagy kihagyott dózisok Ha a beteg elmulasztott egy esedékes Rozlytrek-dózist bevenni, pótolhatja azt, kivéve, ha a következő dózis bevétele 12 órán belül esedékes. Amennyiben közvetlenül a Rozlytrek egész kapszula bevételét követően hányás lép fel, az adott dózis újra bevehető. Ha nem egészségügyi szakemberek (például gondozók vagy szülők) adják be a belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulákat és részleges vagy teljes hányás/bukás lép fel közvetlenül a beadott adag bevétele után, a gondozóknak egészségügyi szakemberrel kell konzultálniuk a teendőkről. Dózismódosítások A mellékhatások kezeléséhez szükséges lehet a Rozlytrek-kezelés ideiglenes megszakítása, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása bizonyos meghatározott mellékhatások esetén (lásd 3. táblázat) vagy a kezelőorvos értékelése alapján, ha azt a beteg biztonsága vagy a tolerálhatóság indokolja. Felnőttek Felnőttek esetében a Rozlytrek dózisa a tolerálhatóság alapján legfeljebb 2 alkalommal csökkenthető (lásd 2. táblázat). A Rozlytrek-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a beteg nem képes tolerálni a naponta egyszeri 200 mg dózist. Gyermekek és serdülők 1 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők esetében a Rozlytrek dózisa a tolerálhatóság miatt legfeljebb 2 alkalommal csökkenthető (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Dóziscsökkentési ütemterv felnőtteknek, valamint gyermekeknek és serdülőknek

Kezdő dózis Első dóziscsökkentés Második Véglegesen le

naponta egyszer dóziscsökkentés kell állítani a

Rozlytrek 2 alkalmazását 250 mg/m A naponta egyszer alkalmazandó A naponta egyszer azoknál a dózist a kezdődózis alkalmazandó dózist a betegeknél, akik kétharmadára kell csökkenteni* kezdődózis egyharmadára

két

kell csökkenteni dóziscsökkentést 100 mg 50 mg vagy 100 mg naponta 50 mg naponta egyszer követően sem egyszer, az adagolási rendnek tolerálják a megfelelően** Rozlytrek-et.

200 mg	150 mg naponta egyszer	100 mg naponta egyszer
300 mg	200 mg naponta egyszer	100 mg naponta egyszer
400 mg	300 mg naponta egyszer	200 mg naponta egyszer
600 mg	400 mg naponta egyszer	200 mg naponta egyszer

A 10 mg-onként végzett lépcsőzetes adagolás megvalósítható belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák

alkalmazásával. Lásd alább az „Az alkalmazás módja” című részt és a 6.6 pontot. ** Hétfő (100 mg), kedd (50 mg), szerda (100 mg), csütörtök (50 mg), péntek (100 mg), szombat (50 mg) és vasárnap (100 mg). A Rozlytrek dózisának meghatározott mellékhatások esetén történő módosítására vonatkozó ajánlásokat felnőtt, gyermek és serdülő betegek részére a 3. táblázat tartalmazza (lásd 4.4 és 4.8 pont).

3. táblázat: A Rozlytrek ajánlott dózismódosításai mellékhatások esetén felnőtteknél,

gyermekeknél és serdülőknél

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás

A Rozlytrek adagolását fel kell

Közepes vagy mérsékelt aktivitás függeszteni, amíg a panaszok vissza vagy terhelés esetén tünetekkel nem térnek ≤1-es fokozatúra. jár, beleértve amikor beavatkozást

A kezelést csökkentett dózissal kell

igényel (2-es vagy 3-as fokozat). folytatni.

Pangásos

szívelégtelenség ● A Rozlytrek adagolását fel kell Súlyos, nyugalmi állapotban, függeszteni, amíg a panaszok vissza minimális aktivitás vagy terhelés nem térnek ≤1-es fokozatúra. esetén is tünetekkel jár, vagy

A kezelést csökkentett dózissal kell

beavatkozást igényel (4-es folytatni vagy le kell állítani, ahogy fokozat). klinikailag indokolt.

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás

A Rozlytrek adagolását fel kell

függeszteni, amíg a tünetek vissza nem Nem tolerálható, de mérsékelten térnek ≤1-es fokozatúra vagy a súlyos változások, amelyek kiindulási szintre. zavarják a napi tevékenységeket

A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett

(nem tolerálható 2-es fokozat). dózissal kell folytatni, ahogy klinikailag indokolt.

A Rozlytrek adagolását fel kell

Kognitív zavarok függeszteni, amíg a tünetek vissza nem Súlyos változások, amelyek térnek ≤1-es fokozatúra vagy a korlátozzák a napi kiindulási szintre. tevékenységeket (3-as fokozat).

A kezelést csökkentett dózissal kell

folytatni.

Elhúzódó, súlyos vagy nem tolerálható

Az esemény sürgős beavatkozást események esetén a Rozlytrek-kezelést igényel (4-es fokozat). le kell állítani, ahogy klinikailag indokolt.

Húgysavcsökkentő gyógyszeres

kezelést kell elkezdeni.

A Rozlytrek adagolását fel kell

Tünetekkel járó vagy 4-es Hyperurikaemia függeszteni a jelek és tünetek fokozatú. javulásáig.

A Rozlytrek-kezelést ugyanolyan vagy

csökkentett dózissal kell folytatni.

A Rozlytrek adagolását fel kell

függeszteni, amíg az értékek vissza QTc 481–500 ms nem térnek a kiindulási szintre.

A kezelést ugyanazzal a dózissal kell

újra kezdeni.

A Rozlytrek adagolását fel kell

függeszteni, amíg a QTc-szakasz a kiindulási szintre javul.

QT-szakasz

A kezelést ugyanazzal a dózissal kell

megnyúlása

újra kezdeni, ha a QT-szakasz- Q Tc nagyobb mint 500 ms megnyúlás okai azonosításra és kezelésre kerültek.

A kezelést csökkentett dózissal kell újra

kezdeni, ha a QT-szakaszmegnyúláshoz vezető egyéb okokat nem azonosították. Torsade de pointes, polimorf

A Rozlytrek-kezelést végleg le kell

kamrai tachycardia, súlyos állítani. arrhythmia jelei és tünetei

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás

A Rozlytrek adagolását fel kell

függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek ≤1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.

A kezelést ugyanazzal a dózissal kell

újra kezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül rendeződik. 3-as fokozat

A kezelést véglegesen le kell állítani, ha

a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik.

A kezelést csökkentett dózissal kell újra

kezdeni visszatérő 3-as fokozatú, de 4 héten belül rendeződő mellékhatás esetén.

A Rozlytrek adagolását fel kell

függeszteni, amíg az értékek vissza Transzamináz- nem térnek ≤1-es fokozatúra vagy a emelkedések kiindulási szintre.

A kezelést csökkentett dózissal kell újra

kezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül 4-es fokozat rendeződik.

A kezelést véglegesen le kell állítani, ha

a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik.

A kezelést véglegesen le kell állítani

visszatérő, 4-es fokozatú mellékhatások esetén. GPT/ALAT vagy GOT/ASAT a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb, amely a normálérték felső határának ● A Rozlytrek-kezelést véglegesen le kell 2-szeresénél nagyobb állítani. összbilirubinszinttel jár együtt (cholestasis vagy hemolysis nélkül)

A Rozlytrek adagolását fel kell

függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek ≤2-es fokozatúra vagy a

Anaemia vagy

3-as vagy 4-es fokozat kiindulási szintre.

neutropenia

A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett

dózissal kell újra kezdeni, ahogy az klinikailag indokolt.

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás

A Rozlytrek adagolását fel kell

függeszteni, amíg a mellékhatás meg nem oldódik vagy amíg a panaszok vissza nem térnek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.

A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett

Egyéb klinikailag

dózissal kell újra kezdeni, ha a releváns 3-as vagy 4-es fokozat panaszok 4 héten belül rendeződnek.

mellékhatások

Meg kell fontolni a kezelés végleges

leállítását, ha a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik.

A kezelést véglegesen le kell állítani

visszatérő, 4-es fokozatú mellékhatások esetén.

* Súlyosság a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (NCI CTCAE) 4.0 verzió szerint Erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását felnőtteknél és 1 hónaposnál idősebb gyermekeknél és serdülőknél el kell kerülni (lásd 4.4 pont). Felnőtteknél, ha az egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, az erős vagy mérsékelten erős CYP3Ainhibitorok és a Rozlytrek együttes alkalmazását 14 napra kell korlátozni, és a Rozlytrek dózisát a következők szerint kell csökkenteni:

naponta egyszeri 100 mg-ra erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén

(lásd 4.5 pont),

naponta egyszeri 200 mg-ra mérsékelten erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű

alkalmazás esetén. Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazásának abbahagyása után a Rozlytrek-kezelés az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitor megkezdése előtt alkalmazott dózisban folytatható. A hosszú felezési idővel rendelkező CYP3A4-inhibitorok esetében kimosási időszakra lehet szükség (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és annál idősebb betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Alapbetegségként fennálló enyhe (Child–Pugh A osztályú), közepesen súlyos (Child–Pugh B osztályú) vagy súlyos (Child–Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében szorosan monitorozni kell a májfunkciót és a mellékhatásokat (lásd 3. táblázat). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az entrektinib alkalmazását súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők 1 hónapos és fiatalabb gyermekek esetében az entrektinib biztonságosságát és hatásosságát nem bizonyították. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 fejezetben található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat.

Az alkalmazás módja A Rozlytrek szájon át vagy (gyomor- vagy nazogasztrikus) szondán keresztül alkalmazandó. A Rozlytrek étellel vagy anélkül is bevehető (lásd 5.2 pont) de grépfrúttal, grépfrútlével vagy keserű naranccsal nem szabad bevenni (lásd 4.5 pont). A Rozlytrek kemény kapszulákat egészben kell lenyelni. Ne törje össze, illetve ne rágja szét a kapszulákat. Belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák A kapszula belsőleges szuszpenzió formájában történő elkészítését a 6.6 pont részletesen ismerteti. A Rozlytrek-ből készített belsőleges szuszpenziót elkészítés után azonnal be kell venni. A szuszpenziót ki kell dobni, ha nem használják fel 2 órán belül (lásd 6.4 pont). A belsőleges szuszpenzió bevételét követően a betegnek vizet kell innia, hogy biztosan lenyelje a gyógyszer teljes mennyiségét. Ha szondás (például gyomor- vagy nazogasztrikus szondás) beadás szükséges, a belsőleges szuszpenziót a csövön keresztül kell beadni. A Rozlytrek beadása után a szondát át kell öblíteni vízzel vagy tejjel. A gyógyszer beadása során kövesse a táplálószonda gyártói utasításait, lásd 6.6 pont. A belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszula beadására vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató végén található használati utasításban olvashatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Törések Töréseket a klinikai vizsgálatok során Rozlytrek-kel kezelt gyermekek és serdülők 29,7%-ánál (27/91) tapasztaltak (lásd 4.8 pont). A csonttörések többnyire a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében fordultak elő, és az alsó végtagot (többnyire a combcsontot, a sípcsontot, a láb csontjait és a szárkapocscsontot) érintő törések voltak. Mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében a törések egy része esés vagy az érintett területet ért egyéb trauma során következett be. Tizennégy gyermek- és serdülőkorú betegnél történt egynél több törés. A gyermekek és serdülők többségénél rendeződtek a törések (lásd 4.8 pont).Öt gyermek- és serdülőkorú betegnél a Rozlytrek-kezelést törés miatt szakították meg. Hat gyermek- és serdülőkorú beteg hagyta abba a kezelést törések miatt. Azokat a betegeket, akiknél törések jelei és tünetei (pl. fájdalom, járászavar, a mobilitás változásai, deformitás) jelentkeznek, azonnal ki kell vizsgálni. Hyperurikaemia Az entrektinibbel kezelt betegeknél hyperurikaemiát figyeltek meg. A szérum húgysavszintjét ellenőrizni kell a Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt periódikusan. A betegeknél a hyperurikaemia jeleit és tüneteit monitorozni kell. A húgysavcsökkentő gyógyszeres kezelést el kell kezdeni, amint klinikailag indokolt és a Rozlytrek-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hyperurikaemia jelei és tünetei fennállnak. A Rozlytrek dózisát a súlyosság alapján a 4.2 pontban található

táblázatnak megfelelően kell módosítani.

Pangásos szívelégtelenség A Rozlytrek-kel végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 5,4%-ánál pangásos szívelégtelenséget jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezeket a reakciókat egyaránt megfigyelték olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében előfordult, illetve nem fordult elő szívbetegség, továbbá ezen reakciók a betegek 63,0%-ánál a megfelelő klinikai kezelés megkezdését és/vagy a Rozlytrek dózisának csökkentését/a kezelés megszakítását követően rendeződtek. A pangásos szívelégtelenség tüneteit vagy ismert rizikófaktorait mutató betegeknél a balkamrai ejekciós frakciót (left ventricular ejection fraction – LVEF) értékelni kell a Rozlytrek-kezelés elkezdése előtt. A Rozlytrek-et szedő betegeket gondosan monitorozni kell, és azokat, akiknél pangásos szívelégtelenség jelei és tünetei lépnek fel, beleértve a nehézlégzést vagy az ödémát, klinikailag megfelelő módon kell értékelni és kezelni. A pangásos szívelégtelenség súlyossága alapján a Rozlytrek-kezelést a 4.2 pont 3. táblázatában leírtak szerint kell módosítani. A korrigált QT- (QTc) szakasz megnyúlása A klinikai vizsgálatok során a Rozlytrek-kel kezelt betegeknél a QTc-szakasz megnyúlását figyelték meg (lásd 4.8 pont). A Rozlytrek alkalmazását kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél a QTc-szakasz kiinduláskor hosszabb, mint 450 ms, veleszületett, megnyúlt QTc-szindrómában szenvedő betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-szakaszt. A Rozlytrek-kezelést kerülni kell olyan betegeknél, akiknél az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara áll fenn vagy jelentős szívbetegségük van, beleértve a friss myocardialis infarktust, pangásos szívelégtelenséget, instabil anginát, és bradyarrhytmiát. Ha a kezelőorvos véleménye az, hogy ezen állapotok bármelyikének fennállása ellenére a betegre nézve a Rozlytrek-kezelésből származó potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat, további monitorozást kell végezni és egy szakorvossal történő konzultációt fontolóra kell venni.

Az EKG és az elektrolitszintek értékelése kiinduláskor és a Rozlytrek-kezelés megkezdését követően egy hónappal ajánlott. Az EKG és az elektrolitszintek rendszeres monitorozása a Rozlytrek-kezelés alatt szintén javasolt, amint klinikailag indokolt. A QTc-megnyúlás súlyossága alapján a Rozlytrek-kezelést a 4.2 pont 3. táblázatában leírtak szerint kell módosítani. Fogamzóképes nők A Rozlytrek magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnél alkalmazzák. A fogamzóképes nőknek a Rozlytrek-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 5 hétig nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk. A férfi betegeknek, amennyiben női partnerük fogamzóképes korú, a Rozlytrek-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 3 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk (lásd 4.6 és 5.3 pont). Gyógyszerkölcsönhatások A Rozlytrek együttadása egy erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorral növeli az entrektinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont), ami növelheti a mellékhatások gyakoriságát vagy súlyosságát. Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását el kell kerülni. Felnőtteknél, ha az egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, a Rozlytrek dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A Rozlytrek-kezelés alatt a grépfrút, a grépfrút tartalmú termékek és a keserű narancs fogyasztását kerülni kell. A Rozlytrek együttadása egy erős vagy mérsékelten erős CYP3A- vagy P-gp-induktorral csökkenti az entrektinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont), ami csökkentheti a Rozlytrek hatásosságát, ezért kerülendő. Laktózintolerancia A Rozlytrek laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Sunset yellow FCF azoszínezék (E 110) A Rozlytrek 200 mg kemény kapszula sunset yellow FCF (E110) azoszínezéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyszeri 600 mg entrektinib dózis együttadása digoxinnal (egy érzékeny P-gp-szubsztrát), 28%-kal növelte a digoxin Cmax-értékét, az AUC-értékét pedig 18%-kal. A digoxin renális clearance-e hasonló volt az önmagában alkalmazott digoxin-kezelés és az entrektinibbel egyidejűleg alkalmazott digoxinkezelés esetében, ami az entrektinibnek a digoxin renális clearance-ére gyakorolt minimális hatását mutatja. Az entrektinibnek a digoxin abszorpciójára gyakorolt hatása nem tekinthető klinikailag relevánsnak, de nem ismert, hogy az entrektinib hatása erősebb lenne az érzékenyebb orális P-gp-szubsztrátokra mint pl. a dabigatrán-etexilátra. Az entrektinib hatása BCRP-szubsztrátokra In vitro vizsgálatokban emlőrák-rezisztenciaprotein- (BCRP, breast cancer resistance protein) gátlást figyeltek meg. Ennek a gátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert, de óvatosan kell eljárni, ha az entrektinibet érzékeny orális BCRP-szubsztrátokkal (pl. metotrexát, mitoxantron, topotekán, lapatinib) adják együtt, a fokozott abszorpció kockázata miatt. Az entrektinib hatása egyéb transzporter-szubsztrátokra Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az entrektinib gyenge gátló potenciállal rendelkezik a szervesanion-szállító polipeptid (organic anion-transporting polypeptide), (OATP)1B1 irányában. Ennek a gátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert, de óvatosan kell eljárni, ha az entrektinibet érzékeny orális OATP1B1-szubsztrátokkal (pl. atorvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, repaglinid, boszentán) adják együtt, a fokozott abszorpció kockázata miatt. Az entrektinib hatása a PXR által szabályozott enzimek szubsztrátjaira Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az entrektinib indukálhatja a pregnán X-receptor (PXR) által szabályozott enzimeket (pl. CYP2C-család és UGT). Az entrektinib együttadása CYP2C8-, CYP2C9- vagy CYP2C19-szubsztrátokkal (pl. repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) csökkentheti ezek expozícióját. Orális fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy az entrektinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek javasolt mechanikai módszert is alkalmazni (lásd 4.6 pont). Más gyógyszerek hatása az entrektinibre In vitro adatok alapján a CYP3A4 a predomináns enzim, amely irányítja az entrektinib metabolizmusát és fő aktív metabolitja, az M5 képződését. CYP3A- vagy P-gp-induktorok hatása az entrektinibre Az erős CYP3A-induktor rifampin többszöri orális adagjának az entrektinib egyetlen orális dózisával történő egyidejű alkalmazása 77%-kal csökkentette az entrektinib AUCinf értékét, és a Cmax értékét pedig 56%-kal. Kerülni kell az entrektinib CYP3A-/P-gp-induktorokkal (beleértve többek között a következőket: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, dexametazon) való együttes alkalmazását. Ha a Rozlytrek és a dexametazon együttes alkalmazása nem kerülhető el, a dexametazon adagolását az egészségügyi szakembernek kell meghatároznia. CYP3A- vagy P-gp-inhibitorok hatása az entrektinibre Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazol egyidejű alkalmazása az entrektinib egyetlen orális dózisával 600%-kal növelte az entrektinib AUCinf, illetve 173%-kal a Cmax értékét. A fiziológiás alapú

farmakokinetikai (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modellezés alapján hasonló nagyságrendű hatásra lehet számítani már 2 éves gyermekeknél is. Az erős és közepesen erős CYP3A- vagy P-gp-inhibitorok (beleértve többek között a következőket: ritonavir, szakinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, grépfrút vagy keserűnarancs) együttes alkalmazását el kell kerülni. Ha az erős vagy közepesen erős CYP3A4inhibitorok egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, az entrektinib dózisának módosítására van szükség (lásd 4.2 pont). Habár a P-gp-inhibitor gyógyszerek markáns hatása az entrektinib farmakokinetikájára nem várható, óvatosan kell eljárni erős vagy közepesen erős P-gp-inhibitorok (pl. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoxamin, paroxetin) entrektinibbel történő együttadásakor, az entrektinib nagyobb expozíciójának kockázata miatt (lásd 5.2 pont). A gyomor pH-ját növelő gyógyszerek hatása az entrektinibre A protonpumpa-inhibitor (PPI) lanzoprazol együttes adása 600 mg egyszeri dózis entrektinibbel, 25%-kal csökkentette az entrektinib AUC értékét, a Cmax értékét pedig 23%-kal. Az entrektinib protonpumpa-inhibitorokkal vagy a gyomor pH-ját növelő más gyógyszerekkel (pl. H2-receptor antagonisták vagy antacidok) való egyidejű alkalmazása esetén nem szükséges a dózis módosítása. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál Fogamzóképes korú nőknél a Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni. A fogamzóképes korú nőbetegeknek a kezelés alatt és a Rozlytrek utolsó dózisa után még legalább 5 hétig nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk. Jelenleg nem ismert, hogy az entrektinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5 pont). Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek javasolt mechanikus módszert is alkalmazni. A férfi betegeknek, akiknek női partnere fogamzóképes korú, a kezelés alatt és a Rozlytrek utolsó dózisát követően még legalább 3 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk (lásd 5.3 pont). Terhesség Az entrektinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek és a hatásmechanizmus alapján az entrektinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják (lásd 4.4 és 5.3 pont). A Rozlytrek alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem használnak fogamzásgátlást. A Rozlytrek-et szedő nőbetegeket tájékoztatni kell a lehetséges magzatkárosító hatásról. A nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy terhesség bekövetkezése esetén vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvosukkal.

Szoptatás Nem ismert, hogy az entrektinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nem lehet kizárni a szoptatott gyermekekre gyakorolt kockázatokat. A Rozlytrek-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Állatokkal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat az entrektinib hatásának értékelésére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rozlytrek mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha kognitív mellékhatásokat, syncope-t, homályos látást vagy szédülést tapasztalnak a Rozlytrek-kezelés alatt (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb (≥20%) mellékhatások a fáradtság, székrekedés, hasmenés, szédülés, dysgeusia, oedema, testtömeg-növekedés, anaemia, emelkedett vérkreatininszint, hányinger, dysaesthesia, fájdalom, hányás, láz, arthralgia, a glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése, dyspnoe, kognitív zavarok, köhögés és emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (≥2%) a tüdőinfekció (5,3%), csonttörések (4,1%), dyspnoe (3,6%), kognitív károsodás (2,9%), pleuralis effúzió (2,5%) és a láz (2,5%) voltak. Mellékhatás miatt a kezelést a betegek 6,0%-ánál állították le véglegesen. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat azokat a Rozlytrek-kel kezelt 762 felnőtt, valamint 91 gyermek- és serdülőkorú betegeknél előforduló gyógyszermellékhatásokat foglalja össze, amelyek a felnőtt betegeknél végzett három klinikai vizsgálatban (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2), egy gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatban (STARTRK-NG), valamint egy felnőtt, gyermek és serdülő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban (TAPISTRY) fordultak elő. Az expozíció medián időtartama 8,6 hónap volt. Az 5. táblázatban szerepelnek a három, gyermek- és serdülőkorú betegeknél végzett STARTRK-NG, STARTRK-2 és TAPISTRY klinikai vizsgálatokból származó adatok. Az expozíció medián időtartama 11,1 hónap volt. A kiválasztott mellékhatások leírásánál szereplő, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok a Rozlytrek ebben a kiterjesztett gyermekgyógyászati biztonságossági populációban (n = 91) történő alkalmazásán alapulnak. A kiterjesztett gyermekgyógyászati biztonságossági populációban megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt az integrált biztonságosság populációban megismert gyermekgyógyászati biztonságossági profillal, amelyet az alábbi 4. táblázat ismertet. A gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások a csökkenő gyakoriság sorrendjében kerülnek feltüntetésre.

4. táblázat: A klinikai vizsgálatokban a Rozlytrek-kel kezelt felnőtt, gyermek és serdülő

betegeknél előforduló gyógyszermellékhatások összefoglalása (n=853)

Gyakorisági

Minden fokozat kategória ≥3-as fokozat

Szervrendszer Mellékhatás

(%) (minden (%)

fokozat)

Fertőző Húgyúti fertőzés 15,7 Nagyon gyakori 2,7

betegségek és

1 parazitafertőzé- Tüdőinfekció 14,4 Nagyon gyakori 6,1*

sek

Vérképzőszervi Anemia 33,4 Nagyon gyakori 9,7

betegségek és 2

Neutropenia 15,8 Nagyon gyakori 6,1

tünetek

Testtömeg- 34,1 Nagyon gyakori 10,6 növekedés

Anyagcsere- és

Hyperurikaemia 16,4 Nagyon gyakori 2,3

táplálkozási

Étvágycsökkenés 13,0 Nagyon gyakori 0,7

betegségek és

Kiszáradás 6,6 Gyakori 1,1

tünetek

Tumorlízis- 0,2 Nem gyakori 0,2* szindróma 3 Szédülés 36,5 Nagyon gyakori 1,9 Dysgeusia 35,8 Nagyon gyakori 0,2 4 Dysaesthesia 24,9 Nagyon gyakori 0,4 Kognitív 5 23,3 Nagyon gyakori 3,6 zavarok Perifériás

Idegrendszeri

szenzoros 16,2 Nagyon gyakori 1,1

betegségek és 6

neuropathia

tünetek

Fejfájás 16,1 Nagyon gyakori 0,6 7 Ataxia 15,1 Nagyon gyakori 1,5 8 Alvászavarok 12,8 Nagyon gyakori 0,4 Hangulati 9 9,4 Gyakori 0,6 rendellenességek Syncope 5,0 Gyakori 3,5

Szembetegségek

10 és szemészeti Homályos látás 11,7 Nagyon gyakori 0,2

tünetek

Pangásos 11 5,4 Gyakori 2,5* szívelégtelenség

Szívbetegségek

QTc-szakasz

és a szívvel

megnyúlása az kapcsolatos 3,6 Gyakori 0,9 elektrokardio-

tünetek

gramon Myocarditis 0,2 Nem gyakori 0,1

Érbetegségek és 1

2 Hypotensio 15,9 Nagyon gyakori 2,3

tünetek

Légzőrendszeri Dyspnoe 23,8 Nagyon gyakori 4,9* betegségek és Köhögés 21,1 Nagyon gyakori 0,4 tünetek Pleuralis effúzió 6,0 Gyakori 2,2 Székrekedés 42,3 Nagyon gyakori 0,4

Emésztőrendsze	Hasmenés	37,9	Nagyon gyakori	2,2
ri betegségek és	Hányinger	30,0	Nagyon gyakori	0,6
tünetek	Hányás	25,1	Nagyon gyakori	1,1

Hasi fájdalom 11,6 Nagyon gyakori 0,6

Gyakorisági

Minden fokozat kategória ≥3-as fokozat

Szervrendszer Mellékhatás

(%) (minden (%)

fokozat)

Dysphagia 10,7 Nagyon gyakori 0,6 Megemelkedett Máj- és 21,1 Nagyon gyakori 2,9 GOT/ASAT

epebetegségek,

Megemelkedett illetve tünetek 20,2 Nagyon gyakori 3,2 GPT/ALAT 13 A bőr és a bőr Kiütés 13,4 Nagyon gyakori 1,2

alatti szövet

Fotoszenzitivitási

betegségei és 1,9 Gyakori 0

reakció

tünetei

A csont- és Arthralgia 21,0 Nagyon gyakori 0,7 izomrendszer Myalgia 19,7 Nagyon gyakori 0,8 14 betegségei és Törések 11,3 Nagyon gyakori 3,4

tünetei

Izomgyengeség 10,4 Nagyon gyakori 1,3 Megemelkedett

Vese- és húgyúti

kreatininszint a 31,5 Nagyon gyakori 1,2

betegségek és

vérben

tünetek 1

5 Vizeletretenció 10,4 Nagyon gyakori 0,6 16 Általános Fáradtság 43,5 Nagyon gyakori 5,0

tünetek, az 17

Oedema 34,3 Nagyon gyakori 1,8

alkalmazás 18

Fájdalom 25,6 Nagyon gyakori 1,5

helyén fellépő

Láz 23,8 Nagyon gyakori 0,9

reakciók

* 3–5-ös fokozat, beleértve a halálos kimenetelű mellékhatásokat is (beleértve 4 pneumonia-esetet, 3 dyspnoe-esetet 1 szívelégtelenség-esetet és 1 tumorlízis-szindróma-esetet). 1 Tüdőinfekció (bronchitis, alsó légúti fertőzés, tüdőinfekció, pneumonia, légzőszervi fertőzés, felső légúti fertőzés) 2 Neutropenia (neutropenia, csökkent neutrophilszám) 3 Szédülés (szédülés, vertigo, poszturális szédülés) 4 Dysesthesia (paresthesia, hyperesthesia, hypaesthesia, dysaesthesia) 5 Kognitív zavarok (kognitív zavar, zavart állapot, memóriaromlás, figyelemzavar, amnézia, mentális állapotváltozások, hallucinációk, delírium, desorientatio, agyköd, figyelemhiányos hiperaktivitási zavar, „vizuális hallucináció”, “akusztikus hallucináció”, mentális károsodás, mentális zavar) 6 Perifériás szenzoros neuropathia (neuralgia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia) 7 Ataxia (ataxia, egyensúlyzavar, járási zavarok) 8 Alvászavarok (hypersomnia, insomnia, alvási rendellenesség, somnolentia) 9 Hangulati zavarok (szorongás, érzelmi labilitás, érzelmi zavarok, nyugtalanság, depressziós hangulat, eufórikus hangulat, hangulatváltozás, hangulat-ingadozás, ingerlékenység, depresszió, tartós depresszív zavar, pszichomotoros retardáció) 10 Homályos látás (diplopia, homályos látás, látásromlás) 11 Pangásos szívelégtelenség (akut jobb kamrai elégtelenség, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, krónikus jobb kamrai elégtelenség, csökkent ejekciós frakció, tüdőödéma) 12 Hypotensio (hypotensio, ortosztatikus hypotensio) 13 Kiütés (kiütés, maculopapularis kiütés, viszkető bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, papularis bőrkiütés) 14 Törések (acetabulum-törés, bokatörés, avulziós törés, bursitis, porcsérülés, kulcscsonttörés, kompressziós törés, combnyaktörés, combcsonttörés, szárkapocscsont-törés, lábfejtörés, törés, keresztcsonttörés, kéztörés, csípőtörés, felkarcsonttörés, csípőcsonttörés, állkapocstörés, ízületi sérülés, végtagtörés, alsóvégtag-törés, ágyéki csigolyatörés, osteoporoticus törés, patológiás törés, kismedencei törés, bordatörés, gerinc kompressziós törés, gerinctörés, spondylolisthesis, sternum-törések, stressztörés, synovia-szakadás, hátcsigolyatörés, sípcsonttörés, ulna-törés, csuklótörés) 15 Vizeletretenció (vizeletretenció, vizelet inkontinencia, nehezen induló vizeletürítés, vizeletürítési zavar, sürgős vizeletürítés) 16 Fáradtság (fáradtság, asthenia) 17 Oedema (arcödéma, folyadékretenció, generalizált oedema, lokalizált oedema, oedema, perifériás oedema, perifériás duzzanat) 18 Fájdalom (hátfájás, nyaki fájdalom, izom- és csontrendszeri mellkasi fájdalom, izom- és csontrendszeri fájdalom, végtagfájdalom)

5. táblázat: A klinikai vizsgálatokban a Rozlytrek-kel kezelt gyermekeknél és serdülőknél

előforduló gyógyszermellékhatások összefoglalása (n = 91)

2 3

Csecsemők és Gyermekek Serdülők Összes gyermek és

Szervrendszer Gyakoriság kisgyermekek (n = 55) (n=15) serdülő

(n = 21) (n=91)

Tüdőinfekció Húgyúti fertőzés Húgyúti fertőzés Nagyon (28,6%) (23,6%), (19,8%), Fertőző gyakori Húgyúti fertőzés Tüdőinfekció Tüdőinfekció betegségek és (23,8%) (16,4%) (17,6%)

parazitafertőzések Tüdőinfekció

Gyakori (6,7%)

Anemia (61,9%), Anemia (34,5%), Anaemia Anaemia (40,7%),

Vérképzőszervi

Nagyon Neutropenia Neutropenia (33,3%), Neutropenia (33%)

betegségek és

gyakori (47,6%) (27,3%) Neutropenia

tünetek

(33,3%)

Testtömeg-	Testtömeg-	Testtömeg-	Testtömeg-
növekedés (23,8%),	növekedés (38,5%),	növekedés	növekedés (38,5%),
Étvágycsökkenés	Étvágycsökkenés	(53,3%),	Étvágycsökkenés

Nagyon Anyagcsere- és (14,3%) (29,1%), Kiszáradás Étvágycsökkenés (23,1%) gyakori táplálkozási (12,7%) (13,3%), betegségek és Hyperurikaemia tünetek (13,3%) Kiszáradás (4,8%), Hyperurikaemia Kiszáradás (8,8%), Gyakori Hyperurikaemia (3,6%) Hyperurikaemia (4,8%) (5,5%) Fejfájás (32,7%), Dysgeusia Fejfájás (20,9%), Hangulati zavarok (20%), Hangulati Hangulati zavarok (16,4%), zavarok (13,3%), (14,3%), Alvászavarok Kognitív Alvászavarok Nagyon (16,4%), zavarok (13,3%), (13,2%) gyakori Szédülés (14,5%), Dysaesthesia Ataxia (10,9%) (13,3%)

Idegrendszeri

betegségek és Hangulati zavarok Kognitív zavarok Fejfájás (6,7%), Kognitív zavarok tünetek (9,5%), Alvászavarok (9,9%), (9,1%), Dysgeusia Alvászavarok (6,7%), Szédülés (8,8%), (9,1%), (9,5%), Kognitív Perifériás Dysgeusia (8,8%), Dysaesthesia (5,5%) zavarok (9,5%), szenzoros Ataxia (7,7%). Gyakori Syncope (5,5%), Ataxia (4,8%), neuropathia Dysaesthesia Perifériás szenzoros Perifériás szenzoros (6,7%), Syncope (5,5%), Perifériás neuropathia (5,5%) neuropathia (4,8%), (6,7%) szenzoros Syncope (4,8) neuropathia (5,5%), Syncope (5,5%) Szembetegségek Homályos látás Homályos látás Homályos látás és szemészeti Gyakori (7,3%) (6,7%) (5,5%)

tünetek

Pangásos Pangásos Pangásos szívelégtelenség szívelégtelenség szívelégtelenség

Szívbetegségek és

(9,5%), (5,5%), (5,5%),

a szívvel

Gyakori QT-szakasz QT-szakasz QTc-szakasz-

kapcsolatos

megnyúlása az megnyúlása az megnyúlás az

tünetek

elektrokardiogramon elektrokardiogramon elektrokardiogramon (9,5%) (5,5%) (5,5%) Érbetegségek és Hypotensio (9,5%) Hypotensio (7,3%) Hypotensio Hypotensio (7,7%) Gyakori tünetek (6,7%)

2 3

Csecsemők és Gyermekek Serdülők Összes gyermek és

Szervrendszer Gyakoriság kisgyermekek (n = 55) (n=15) serdülő

(n = 21) (n=91)

Köhögés (42,9%) Köhögés (40%) Köhögés (20%), Köhögés (37,4%) Nagyon Dyspnoe Légzőrendszeri gyakori (13,3%)

betegségek és

tünetek Dyspnoe (4,8%) Dyspnoe (9,1%), Pleuralis effúzió Dyspnoe (8,8%), Gyakori Pleuralis effúzió (6,7%) Pleuralis effúzió (5,5%) (4,4%)

Hányás (47,6%),	Hányás (43,6%),	Hányinger	Hányás (40,7%),
Hasmenés (42,9%),	Hasmenés (43,6%),	(40%),	Hasmenés (39,6%),
Székrekedés	Székrekedés	Székrekedés	Székrekedés

Emésztőrendszeri (42,9%) (36,4%), Hányinger (33,3%), Hányás (37,4%), Hányinger Nagyon betegségek és (34,5%), Hasi (20%), (28,6%), gyakori tünetek fájdalom (25,5%) Hasmenés Hasi fájdalom (20%), (19,8%) Hasi fájdalom (13,3%) Hasi fájdalom (9,5%), Gyakori Hányinger (4,8%)

Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett GPT/ALAT GOT/ASAT GOT/ASAT GOT/ASAT

Máj- és

Nagyon (47,6%), (29,1%), (53,3%), (36,3%),

epebetegségek,

gyakori Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett

illetve tünetek

GOT/ASAT GPT/ALAT (25,5%) GPT/ALAT GPT/ALAT (34,1%) (42,9%) (46,7%) A bőr és a bőr Kiütés (38,1%) Kiütés (21,8%) Kiütés (22%)

alatti szövet Nagyon

betegségei és gyakori

tünetei

Törések (40%), Törések (20%), Törések (29,7%), Nagyon Arthralgia (16,4%) Izomgyengeség Arthralgia (11%)

A csont- és

gyakori (13,3%),

izomrendszer

Myalgia (13,3%)

betegségei és

Törések (9,5%) Izomgyengeség Arthralgia Izomgyengeség

tünetei

Gyakori (7,3%), Myalgia (6,7%) (6,6%), (7,3%) Myalgia (6,6%) Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett kreatininszint a kreatininszint a kreatininszint a kreatininszint a Nagyon Vese- és húgyúti vérben (19%) vérben (34,5%), vérben (46,7%) vérben (33%), gyakori betegségek és Vizeletretenció Vizeletretenció tünetek (18,2%) (14,3%) Vizeletretenció Vizeletretenció Gyakori (9,5%) (6,7%) Láz (61,9%) Láz (50,9%), Fájdalom Fáradtság (28,6%),

Általános tünetek,

Fáradtság (40%), (33,3%), Fájdalom (26,4%),

az alkalmazás Nagyon

Fájdalom (30,9%), Láz (33,3%), Láz (50,5%),

helyén fellépő gyakori

Oedema (14,5%) Fáradtság (20%) Oedema (11%)

reakciók

Fájdalom (9,5%), Gyakori Oedema (9,5%), Fáradtság (4,8%) % minden fokozatra vonatkozik 1 Csecsemők/kisgyermekek (28 napostól 24 hónapos korig) esetén a következő ≥3. fokozatú reakciókról számoltak be: neutropenia, testtömeg-

2 3

Csecsemők és Gyermekek Serdülők Összes gyermek és

Szervrendszer Gyakoriság kisgyermekek (n = 55) (n=15) serdülő

(n = 21) (n=91)

növekedés, tüdőinfekció, anemia, megemelkedett GOT/ASAT, hasi fájdalom és húgyúti fertőzés. 2 Gyermekek (24 hónapos kortól 12 éves korig) esetén a következő ≥3. fokozatú reakciókról számoltak be: neutropenia, testtömeg-növekedés, törések, tüdőinfekció, anemia, megemelkedett GPT/ALAT, syncope, megemelkedett GOT/ASAT, ataxia, dyspnoe, hasi fájdalom, pangásos szívelégtelenség, fáradtság, fejfájás, fájdalom, láz, húgyúti fertőzés, arthralgia, kognitív zavarok, székrekedés, köhögés, étvágycsökkenés, kiszáradás, hypotensio, izomgyengeség, oedema és hányás. 3 Serdülők (12 – <18 éves korig) esetén a következő ≥3. fokozatú reakciókról számoltak be: neutropenia, testtömeg-növekedés, törés, tüdőinfekció és fejfájás A kiválasztott mellékhatások leírása Kognitív zavarok A klinikai vizsgálatok során számos kognitív tünetet jelentettek (lásd 4.4 pont). Ezek közé a tünetek közé a következők tartoztak: kognitív zavarok (6,4%), zavart állapot (6,2%), memóriakárosodás (4,9%), figyelemzavar (4,1%), amnézia (2,3%), mentális állapotváltozások (0,9%), hallucinációk (0,8%), delírium (0,8%), desorientatio (0,5%), agyköd (0,4%), figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (0,2%), vizuális hallucináció (0,2%), akusztikus hallucináció (0,1%), memóriakárosodás (0,1%) és mentális zavar (0,1%). 3-as fokozatú kognitív zavarokat a betegek 3,6%-ánál jelentettek. A kiinduláskor központi idegrendszeri (KIR) betegséggel rendelkező felnőtt betegeknél gyakrabban fordultak elő ilyen mellékhatások (30,0%), mint a központi idegrendszeri betegséggel nem rendelkező betegeknél (22,6%). A kognitív rendellenességek kialakulásáig eltelt medián idő 0,95 hónap volt. A gyermekek és serdülők populációjában a betegek 2,2%-ánál (2/91) lépett fel 1. súlyossági fokú figyelemzavar és a betegek 2,2%-ánál (2/91) lépett fel 2. súlyossági fokú figyelemzavar. Törések Töréseket a felnőtt betegek 9,1%-ánál (69/762), valamint a gyermek- és serdülőkorú betegek 29,7%ánál (27/91) tapasztaltak. Általánosságban elmondható, hogy a törés helyének tumor érintettségét nem értékelték megfelelően, azonban néhány felnőtt betegnél jelentettek radiológiai eltéréseket, melyek esetlegesen a törés helyének tumoros érintettségére utalnak. Mind a gyermek- és serdülőkorú, mind pedig a felnőtt betegeknél a legtöbb törés csípőtáji, illetve más, alsó végtagot (pl. combcsont vagy sípcsont) érintő törés volt, és néhány törés esés vagy egyéb trauma során következett be. Felnőtteknél a törés kialakulásáig eltelt medián idő 8,11 hónap (tartomány: 0,26–45,34 hónap) volt . A Rozlytrek-kezelést a törést szenvedett felnőttek 26,1%-ánál szakították meg. Törések miatt a Rozlytrek-kezelést 18 felnőtt betegnél szakították meg és 2 felnőtt betegnél állították le. A Rozlytrek adagját 2 felnőtt beteg esetében csökkentették törések miatt. Összesen 52 töréses eseményről számoltak be 27 gyermek- és serdülőkorú betegnél, 14 betegnél egynél több törést jelentettek. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a törések elsősorban 12 évesnél fiatalabbaknál következtek be. A törések a gyermek- és serdülőkorú betegek 85,2%-ánál (23/27) gyógyultak. Gyermekeknél és serdülőknél a törés kialakulásáig eltelt median idő 4,3 hónap (tartomány: 2,0–28,65 hónap) volt. 12 betegnél fordult elő 2-es fokozatú, és 10 betegnél 3-as fokozatú törés. A 3-as fokozatú törések közül 7 eset volt súlyos. A Rozlytrek-kezelést a törést szenvedett gyermek- és serdülőkorú betegek 18,5%-ánál (5/27) szakították meg. Hat gyermek- vagy serdülőkorú beteg hagyta abba a Rozlytrek alkalmazását törések miatt. A Rozlytrek adagját egy gyermekgyógyászati beteg esetében csökkentették. Ataxia Ataxiát (beleértve az ataxia, egyensúlyzavar és járási zavar eseményeket is) a betegek 15,1%-ánál jelentettek. Az ataxia kialakulásáig eltelt medián idő 0,5 hónap (tartomány: 0,03–65,48 hónap) és medián időtartam 0,7 hónap (tartomány: 0,03–11,99 hónap) volt. A betegek többségénél (55,8%) az ataxia rendeződött. Az ataxiával összefüggő mellékhatások gyakrabban fordultak elő idős betegeknél (24,2%), mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (11,8%).

Syncope Syncope-t a betegek 5,0%-ánál jelentettek. Néhány betegnél a syncope-t a vele együttjáró hypotensióval, kiszáradással vagy QTc-szakasz-megnyúlással jelentették, míg más betegeknél nem jelentettek más, ezzel összefüggő, egyidejűleg fennálló tüneteket. QTc-szakasz-megnyúlás A klinikai vizsgálatokban entrektinibet szedő 853 beteg közül, akiknek a kiindulást követően legalább egy EKG-vizsgálata volt, 47 betegnél (7,2%) tapasztaltak 60 ms-nál nagyobb mértékű QTcF-szakaszmegnyúlást az entrektinib-kezelés megkezdését követően, és 27 betegnél (4,1%) tapasztaltak 500 msot meghaladó QTcF-szakaszt (lásd 4.4 pont). Perifériás szenzoros neuropathia Perifériás szenzoros neuropathiát a betegek 16,2%-ánál jelentettek. A kialakulásig eltelt medián idő 0,71 hónap volt (tartomány: 0,03–81,97 hónap) és a medián időtartam 0,9 hónap volt (tartomány: 0,07–41 hónap). A betegek 48,6%-ánál a perifériásneuropathia-mellékhatás rendeződött. Szemrendellenességek A klinikai vizsgálatokban jelentett, szemet érintő rendellenességek között homályos látás (9%), látáskárosodás (1,9%) és diplopia (1,8%) szerepelt. A szemet érintő rendellenességek kialakulásáig eltelt medián idő 1,9 hónap (tartomány: 0,03–49,61 hónap) volt. A szemet érintő rendellenességek fennállásának medián időtartama 1,2 hónap (tartomány: 0,03–14,98 hónap) volt. A betegek 54%-ánál a szemet érintő mellékhatások rendeződtek. Gyermekek és serdülők A Rozlytrek teljes biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél általánosságban hasonló a felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profilhoz. A Rozlytrek biztonságosságát gyermek- és serdülőkorú betegek esetében 91 gyermek- és serdülőkorú beteg adatai alapján határozták meg 3 klinikai vizsgálatban (STARTRK-NG, STARTRK-2 és TAPISTRY). Közülük 21 beteg volt 28 napos és 2 éves közötti életkorú, 55 beteg volt ≥2 és <12 éves közötti életkorú és 15 beteg volt ≥12–<18 éves. A 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások és laboratóriumi eltérések, amelyek gyakrabban (legalább 5%kal nagyobb incidenciával) fordultak elő a gyermekeknél és serdülőknél a felnőtt betegekhez képest, a következők voltak: neutropenia (19,8% vs. 4,5%), testtömeg-növekedés (18,7% vs. 9,6%), csonttörések (11% vs. 2,5%) és tüdőfertőzés (11% vs. 5,5%). A gyermekgyógyászati biztonságossági populációt alkotó 91 betegnél nem számoltak be 5-ös fokozatú eseményekről. A 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások és laboratóriumi eltérések, amelyek ≥5%-os gyakorisággal következtek be, a neutropenia (19,8%), a testtömeg-növekedés (18,7%), a törések (11%), a tüdőfertőzés (11%) és az anaemia (8,8%) voltak. A biztonságossági profil mindegyik korcsoportban (csecsemők és kisgyermekek, gyermekek és serdülők) hasonló a Rozlytrek gyermek- és serdülőkorú betegeknél meghatározott általános biztonságossági profiljához. Idősek A klinikai vizsgálatokban entrektinibbel kezelt 853 beteg közül 227 (26,6%) beteg volt 65 éves vagy annál idősebb és 53 (6,2%) beteg volt 75 éves vagy annál idősebb. Az entrektinib teljes biztonságossági profilja idős betegeknél hasonló a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az idős betegeknél a 65 évesnél fiatalabb betegekhez képest gyakrabban előforduló (legalább 5%-kal nagyobb incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: szédülés (44,9% vs 33,4%), vér kreatininszint-emelkedés (35,7% vs 30%), hypotensio (19,8% vs 14,5%) és ataxia (24,2% vs 11,8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén szoros obszerváció szükséges és szupportív kezelést kell alkalmazni. Az entrektinibnek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EX14 Hatásmechanizmus Az entrektinib a TRKA, TRKB és TRKC tropomiozin-receptor-tirozinkinázok (az NTRK1, NTRK2 és NTRK3, neurotróp-tirozin-receptorkináz- [NTRK-] gének által kódolt), a ROS proto-onkogén tirozinproteinkináz (ROS1) és az anaplasztikus-limfóma-kináz (ALK) inhibitora, IC50 értéke 0,1–2 nM között van. Az entrektinib fő aktív metabolitja, az M5 hasonló in vitro hatást és aktivitást mutatott a TRK-, ROS1- és ALK-kinázokkal szemben. A TRK-, ROS1- vagy ALK-kináz doméneket tartalmazó fúziós fehérjék onkogén potenciáljukat a “downstream” jelátviteli utak hiperaktiválásával fejtik ki, ami a sejtek korlátok nélküli proliferációjához vezet. Az entrektinib az NTRK-, ROS1- és ALK-fúziós géneket tartalmazó, többféle tumortípusból, köztük szubkután és intracranialis tumorokból származó rákos sejtvonalak in vitro és in vivo gátlását mutatta. Ugyanezeket a kinázokat gátló egyéb gyógyszerekkel történt korábbi kezelések előidézhetik az entrektinibbel szembeni rezisztenciát. A TRK-kinázdomén entrektinib leállítását követően azonosított rezisztenciamutációi a következők: NTRK1 (G595R, G667C) és NTRK3 (G623R, G623E és G623K). A ROS1-kinázdomén entrektinib leállítását követően azonosított rezisztencia mutációi a következők: G2032R, F2004C és F2004I. Az entrektinibbel szembeni elsődleges rezisztencia molekuláris okai nem ismertek. Ezért az sem ismert, hogy további egyidejű onkogén driver jelenléte az NTRK-génfúzió mellett befolyásolja-e a TRK-inhibitor hatását. Klinikai hatásosság és biztonságosság NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorok Hatásosság felnőtt betegeknél A Rozlytrek hatásosságát nem reszekálható vagy metasztatikus, NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros felnőtt betegek egy összesített alcsoportjánál értékelték, akiket a 3 multicentrikus egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2) vagy a multicentrikus, több kohorszos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (TAPISTRY) egyikébe beválasztottak. Az összesített alcsoportba olyan betegek kerülhettek, akiknek igazolt NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoruk volt, a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válasz értékelési kritériumok (RECIST) 1.1 verziója szerint mérhető volt a betegségük; a kezelés megkezdése utáni első tumorvizsgálattól számítva legalább 12 hónapig követték őket, és nem kaptak korábban más TRK-gátló-kezelést (kizárták azokat a betegeket akikről tudták, hogy egyidejű driver mutációkkal rendelkeznek). A primér

CNS tumoros betegeket külön értékelték a neuro-onkológiai válasz értékelési kritériumok (RANO) szerint. A betegek 600 mg Rozlytrek-et kaptak naponta egyszer orálisan az elfogadhatatlan toxicitásig vagy a betegség progressziójáig. Az elsődleges hatásossági végpontok a BICR (Blinded Independent Central Review, vakon végzett független központi értékelés) útján, a RECIST 1.1 verziója szerint értékelt objektív válaszarány (ORR – objective response rate) és a válasz időtartama (DoR – duration of response) voltak. A hatásosságot az ezekbe a vizsgálatokba beválaszott 242, NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorral rendelkező betegnél értékelték. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: 47,5% férfi, medián életkor 58 év (tartomány: 19–92 év), 37,2%, illetve 9,9% 65 éves vagy annál idősebb, illetve 75 éves vagy annál idősebb volt, 49,4% fehér kaukázusi, 36,5% ázsiai, 3,3% hispániai vagy latin-amerikai és 61,9% soha nem dohányzott. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz a kiinduláskor 0 (42,1%), 1 (50%) vagy 2 (7,9%) volt. A legtöbb beteg (95,5%) metasztatikus betegségben szenvedett [a leggyakrabban érintett területek a tüdő (62,8%), a nyirokcsomók (49,2%), a máj (33,1%), csontok (31%) és az agy (16,5%) voltak], 4,5%-uknak lokálisan előrehaladott betegsége volt. A betegek 76,9%-a műtéten esett át, illetve 52,5%-a kapott sugárkezelést a daganatos betegsége miatt. A betegek 71,5%-a kapott korábban szisztémás terápiát a daganatos betegségére, beleértve a kemoterápiát (61,6%), és 37,2%-uk korábban nem részesült szisztémás terápiában a metasztatikus betegségükre. A leggyakoribb tumortípus a tüdőrák (24,8%), a szarkóma (19%), a nyálmirigytumor (15,7%), a pajzsmirigyrák (13,6%), a colorectalis rák (7%) és az emlőrák (7%) volt. Az utánkövetés teljes medián időtartama 35,1 hónap volt. Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal rendelkező betegektől származó hatásossági eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

6. táblázat: Teljes hatásosság BICR alapján NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal

rendelkező felnőtt betegeknél

Rozlytrek

Hatásossági végpont

n=242

Elsődleges végpontok (BICR útján értékelt; RECIST 1.1)

Objektív válaszarány Válaszok száma 152/242 ORR% (95%-os CI*) 62,8% (56,4; 68,9) Komplett válasz, n (%) 41 (16,9%) Parciális válasz, n (%) 111 (45,9%) A válasz időtartama** Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 86/152 (56,6%)

Medián, hónap (95%-os CI)	22 (16,6; 30,4)
6 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	85% (80; 91)
9 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	78% (71; 84)
12 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	69% (62; 77)

*A konfidenciaintervallumokat (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számították. **A medián és az eseménymentes arány értékek Kaplan–Meier-becsléseken alapultak. Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal rendelkező felnőtt betegeknek a daganat típusa szerinti objektív válaszaránya és a válasz időtartama az alábbi, 7. táblázatban található.

7. táblázat: Hatásosság a tumor típusa szerint NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal

rendelkező felnőtt betegeknél

Betegek ORR DoR

száma

Tumortípus Tartomány

(N=242 n (%) 95%-os CI

) (hónap)

Szarkóma 46 29 (63) (47,6; 76,8) 2,8; 68,6*

Nem kissejtes tüdőrák 60 38 (63,3) (49,9; 75,4) 3,1; 71,6

Nyálmirigyrák (MASC) 38 32 (84,2) (68,8; 94) 2,8; 73,5*

Emlőrák (szekretoros) 12 10 (83,3) (51,6; 97,9) 5,5; 69,9*

Emlőrák (nem szekretoros) 2 NB, PR NR 4,2 Emlőrák (k.m.n.) 2 NB, NB NR NR

Emlőrák (ductalis) 1 PD NR NR

Pajzsmirigyrák	33	20 (60,6)	(42,1; 77,1)	5,6; 60,7
Colorectalis rák	17	6 (35,3)	(14.2; 61.7)	5,6; 24
Neuroendokrin tumorok	8	5 (62,5)	(24,5; 91,5)	7,4; 31,1
Fej és nyak	5	3 (60,0)	(14,7; 94,7)	4,0; 56,5*
Hasnyálmirigyrák	6	4 (66,7)	(22,3; 95,7)	5,6*; 12,9

Ismeretlen primer rák 3 1 (33,3) (0,8; 90,6) 9,1

Petefészekrák 1 Nem CR/PD NR NR

Endometrium rák	1	PR	NR	38,2
Cholangiocarcinoma	1	PR	NR	9,3
Gastrointestinalis rák (egyéb)	1	CR	NR	30,4
Gastrointestinalis rák (nem	1	PD	NR	NR

CRC)

Neuroblastoma	1	NB	NR	NR
Prosztatarák	1	PD	NR	NR
Penisrák	1	PD	NR	NR
Mellékveserák	1	PD	NR	NR

*Cenzorált ORR: Objektív válaszarány; DoR: A válasz időtartama; MASC = emlőanalóg szekretoros carcinoma (mammary analogue secretory carcinoma); NR: nem releváns a kis számú válasz vagy a válasz hiánya miatt; k.m.n.: külön megnevezés nélkül; CRC: colorectalis rák; CR: komplett válasz (complete response); PR: parciális válasz (partial response); PD: progresszív betegség (progressive disease); NB: nem becsülhető. Az NTRK-génfúzió-pozitív tumorok ritkasága miatt különféle tumortípusokban szenvedő betegeket vizsgáltak, egyes tumortípusok esetében limitált betegszámmal, amely bizonytalanságot okoz az ORR tumortípusonkénti becslésében. A teljes populációra vonatkozó ORR lehetséges, hogy nem tükrözi az egyes specifikus tumortípusok esetében várt választ. A Rozlytrek-kezelés előtt genetikai sajátosságokra széles körben vizsgált 122 beteg ORR-eredménye 59,8% (95%-os CI: 50,6; 68,6) volt; közülük 97 betegnél, akiknél az NTRK-génfúzió mellett más genomelváltozás is volt, az ORR 55,7% (95%-os CI: 45,2; 65,8), míg 25 betegnél, akiknél más genomelváltozás nem volt, az ORR 76% (95%-os CI: 54,9; 90,6) volt. Intracranialis válasz A BICR útján történt értékelés eredményeképpen 36 felnőtt betegnél találtak a kiinduláskor központi idegrendszeri metasztázisokat, köztük 20 betegnél mérhető központi idegrendszeri léziókkal. A BICR útján RECIST v1.1 szerint értékelt intracranialis (IC) választ a 20 beteg közül 14-nél jelentettek (7 CR

és 7 PR), az ORR 70% (95%-os CI: 45,7; 88,1) volt, és a medián DoR 19,7 hónap (95%-os CI: 7,4; 26,6) volt. A 20 beteg közül 5-en kaptak az agyra irányuló intracranialis sugárkezelést a Rozlytrekkezelés megkezdése előtti 2 hónapon belül. Elsődleges központi idegrendszeri tumor A három vizsgálatban 16 olyan felnőtt beteget kezeltek Rozlytrek-kel, akiknek primer központi idegrendszeri daganatuk volt, és akiknél legalább 12 hónapos utánkövetést alkalmaztak. A 16 felnőtt beteg közül kettő betegnél a BICR útján, RANO alapján értékelt objektív válasz jelentkezett. Hatásosság gyermekeknél és serdülőknél A Rozlytrek hatásosságát 44 NTRK-génfúzióval rendelkező szolid tumoros gyermeknél és serdülőknél határozták meg a STARTRK-NG vagy a TAPISTRY klinikai vizsgálat során. Az elemzésben azokat a betegeket vették figyelembe, akiknél igazoltan NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumor állt fenn; legalább 6 hónapos utánkövetéssel, nem kaptak korábban TRK-gátlót, legalább egy dózis entrektinibben részesültek és a betegségük mérhető vagy értékelhető volt kiinduláskor. A betegek naponta egyszer 20 mg és 600 mg közötti dózisban kaptak Rozlytrek-et. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt ORR volt, amelyet BICR értékelt a RECIST 1.1 verziója szerint (extracranialis tumorok esetén), valamint a RANO szerint (elsődleges KIR tumorok esetén). A hatásosság másodlagos kimenetelének mérőszámainak egyike a BICR által meghatározott igazolt válaszidő, valamint az első igazolt objektív válaszig (CR vagy PR) eltelt idő volt. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegségjellemzők a következők voltak: 45,5% fiú, medián életkor 4 év (tartomány: 2 hónap–15 év), 52,3% fehér bőrű, 34,1% ázsiai és 9,1% hispán vagy latin- 2 2 amerikai, a medián BSA 0,73 m (tartomány: 0,2–1,9 m ). Kiinduláskor a betegek 23,8%-ánál állt fenn metasztatikus betegség, a betegek 76,2%-ánál állt fenn lokálisan előrehaladott betegség, a betegek 43,2%-a nem kapott korábban szisztémás kezelést a daganatos betegségére. A betegek többsége kapott kezelést a daganatos betegségre, köztük műtétre (n = 24), radioterápiára (n = 8) és/vagy szisztémás kezelésre (n = 25) került sor. A metasztatikus betegséggel érintett területek a következők voltak: egyéb (4 beteg), agy (3 beteg) és tüdő (2 beteg). A betegek 45,5%-ánál álltak fenn elsődleges KIR daganatok. Az utánkövetés medián időtartama összességében 24,2 hónap volt. Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros betegekre vonatkozó hatásossági eredményeket a

táblázat összesíti.

8. táblázat: BICR szerinti összesített hatásosság NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros gyermek

és serdülőkorú betegeknél

Rozlytrek

Hatásossági végpontok

n = 44

Elsődleges végpontok**

Objektív válaszarány Válaszok száma 32/44 ORR% (95%-os CI***) 72,7% (57,21; 85,04) Komplett válasz, n (%) 20 (45,5%) Parciális válasz, n (%) 12 (27,3%)

Másodlagos végpontok**

DoR * Eseménnyel érintett betegek száma (%) 6/32 (18,8%) Medián, hónap (95%-os CI) NB (25,4; NB)

6 hónapos tartós válasz % (95%-os CI)	97% (90; 100)
9 hónapos tartós válasz % (95%-os CI)	97% (90; 100)
12 hónapos tartós válasz % (95%-os CI)	84% (70; 99)

NB=nem becsülhető. *A medián és eseménymentes arány értékek Kaplan-Meier-becsléseken alapultak.

Rozlytrek

Hatásossági végpontok

n = 44

** Beleértve azokat a betegeket, akiknél mérhető vagy kiértékelhető betegség állt fenn. A BICR a RECIST 1.1 verziója szerint elemezte a szolid tumorokat (24 betegnél), az elsődleges KIR tumorokat pedig a RANO kritériumok szerint elemezte (20 betegnél). *** A konfidenciaintervallumokat (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számították. A 9. táblázat mutatja be a daganat típusa szerinti objektív válaszarányt és a válasz időtartamát NTRKgénfúzió-pozitív szolid tumoros gyermek- és serdülőkorú betegeknél

9. táblázat: Tumortípus szerinti hatásosság NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros gyermek- és

serdülőkorú betegeknél

ORR DoR

Betegek

Tumor típusa Tartomány

(n = 44) n (%) 95%-os CI

(hónap)

Elsődleges KIR 20 10 (50) (27,2; 72,8) 5,5–42,3* Infantilis fibrosarcoma 11 10 (90,9) (58,7; 99,8) 5,7*–24* Orsósejt 8 8 (100,0) (63,1; 100) 5,4*–23* Sarcoma (egyéb) 2 PR; nem CR/nem NR 3,7* PD

Melanoma	1	CR	NR	42,4*
Veserák	1	PR	NR	9,2*
Pajzsmirigy rák	1	CR	NR	11,1*

Cenzorált

ORR: Objektív válaszarány; DoR: A válasz időtartama; NR: nem releváns a kis számú válasz vagy a válasz hiánya miatt; CR: komplett válasz (complete response); PR: részleges válasz (partial response); PD: progresszív betegség (progressive disease) Az NTRK-génfúzió-pozitív tumorok ritkasága miatt különféle tumortípusokban szenvedő betegeket vizsgáltak, egyes tumortípusok esetében limitált betegszámmal, amely bizonytalanságot okoz az ORR tumortípusonkénti becslésében. A teljes populációra vonatkozó ORR lehetséges, hogy nem tükrözi az egyes specifikus tumortípusok esetében várt választ. ROS1-pozitív NSCLC A Rozlytrek hatásosságát a ROS1-pozitív metasztatikus NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek egy összevont alcsoportjánál értékelték, akiket a 3 egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2) egyikébe beválasztottak és akik 600 mg Rozlytreket kaptak, naponta egyszer orálisan. Az összevont alcsoportba olyan betegek kerülhettek, akik szövettanilag igazolt, kiújuló vagy metasztatikus, ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedtek, az ECOG teljesítmény státuszuk ≤ 2 volt, a RECIST 1.1 verziója szerint mérhető volt a betegségük; 6 hónapig vagy tovább követték őket, és nem kaptak korábbi ROS1-gátló-kezelést. Kiinduláskor minden betegnél értékelték a központi idegrendszeri léziókat. Az elsődleges hatásossági végpontok a BICR útján, a RECIST 1.1 verziója szerint értékelt ORR és a DoR voltak. A másodlagos hatásossági végpontok közé a PFS, az OS és – a kiinduláskor központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegeknél – az IC-ORR, és az IC-DoR tartoztak (szintén BICR útján, a RECIST v1.1 használatával értékelve). A hatásosságot 161, ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegnél értékelték. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: 35,4% férfi, medián életkor 54 év (tartomány: 20 év – 86 év), 24,2%, illetve 4,3% idősebb volt 65, illetve 75 évesnél, 44,1% fehér kaukázusi, 45,3% ázsiai, 4,3% fekete, 2,6% hispániai vagy latin-amerikai és 62,7% soha nem dohányzott. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz a kiinduláskor 0 (41%), 1 (49,1%) vagy 2 (9,9%) volt. A legtöbb beteg (98,1%) metasztatikus betegségben szenvedett, [a leggyakrabban érintett területek a nyirokcsomók (69,6%), a tüdő (50,3%) és az agy (32,9%) voltak], 1,9%-uknak lokálisan

előrehaladott betegsége volt, és 37,3%-uk korábban nem részesült szisztémás terápiában a metasztatikus betegségükre. A ROS1-pozitivitást a betegek 83%-ánál új generációs szekvenálással, a betegek 9%-ánál FISH- (fluoreszcens in situ hibridizációs) módszerrel, a betegek 8%-ánál pedig RT- PCR- (reverz transzkripciós polimeráz láncreakció) módszerrel határozták meg. Az utánkövetés teljes medián időtartama az első dózis beadásától számítva 15,8 hónap volt. A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményeit a 10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat: BICR útján értékelt teljes hatásosság ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő

betegeknél

Rozlytrek

Hatásossági végpont

n=161

Elsődleges végpontok (BICR útján értékelt, RECIST 1.1)

Objektív válaszarány Válaszok száma 108/161 *** ORR% (95%-os CI ) 67,1% (59,25; 74,27) Komplett válasz, n (%) 14 (8,7%) Parciális válasz, n (%) 94 (58,4%) A válasz időtartama* Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 48/108 (44,4%) ** ** Tartomány (hónap) 1,8 ; 42,3

6 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	83% (76; 90)
9 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	75% (67; 84)
12 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	63% (53; 73)

Másodlagos végpontok (BICR útján értékelt, RECIST 1.1)

* PFS Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 82/161 (50,9%)

6 hónapos PFS, % (95%-os CI)	77% (70; 84)
9 hónapos PFS, % (95%-os CI)	66% (58; 74)
12 hónapos PFS, % (95%-os CI)	55% (47; 64)

* Teljes túlélés (OS) Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 38/161 (23,6%)

6 hónapos OS, % (95%-os CI)	91% (87; 96)
9 hónapos OS, % (95%-os CI)	86% (81; 92)
12 hónapos OS , % (95%-os CI)	81% (74; 87)

*Az eseménymentes arányok a Kaplan–Meier-becsléseken alapultak **cenzorált *** A konfidenciaintervallumokat (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számították. A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő, hatásosság szempontjából értékelhető, 12 hónapig vagy annál hosszabb ideig követett betegeknél (n=94), az ORR 73,4% (95%-os CI: 63,3; 82), a medián DoR 16,5 hónap (95%-os CI: 14,6; 28,6) és a medián PFS 16,8 hónap (95%-os CI: 12; 21,4) volt. Intracranialis válasz A BICR útján történt értékelés eredményeképpen egy 46 ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegből álló alcsoportban találtak a kiinduláskor központi idegrendszeri metasztázisokat, köztük 24 betegnél mérhető központi idegrendszeri léziókkal. A BICR útján, RECIST v1.1 szerint értékelt intracranialis választ a 24 beteg közül 19-nél jelentettek (3 CR és 16 PR), az ORR 79,2% (95%-os CI 57,8; 92,9) volt. A ≥ 6 hónapos, ≥ 9 hónapos és ≥ 12 hónapos DoR (95%-os CI) a betegek 76%-ánál (56; 97), 62%-ánál (38; 86), illetve 55%-ánál (29; 80) volt mérhető (Kaplan–Meier-becslések). A 24 beteg közül kilencen kaptak az agyra irányuló intracranialis sugárkezelést a Rozlytrek-kezelés megkezdése előtti 2 hónapon belül.

Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az entrektinib és fő aktív metabolitja (M5) farmakokinetikai paramétereit NRTK-génfúzió-pozitív szolid tumorokban és ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél, valamint egészséges alanyokban jellemezték. Az entrektinib és az M5 farmakokinetikája lineáris és nem dózisfüggő vagy időfüggő. A dinamikus egyensúlyi állapot az entrektinib esetén egy hét alatt, az M5 esetén két hét alatt alakul ki a Rozlytrek napi adagolását követően. Az entrektinib a P-gp-nek gyenge szubsztrátja az in vitro adatok alapján. A P-gp pontos in vivo szerepe nem ismert. Az M5 a P-gp-nek szubsztrátja. Az entrektinib nem, de az M5 szubsztrátja a BCRP-nek. Az entrektinib és az M5 nem szubsztrátjai az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak. Felszívódás A Rozlytrek egyszeri 600 mg-os dózisának NTRK-génfúzió-pozitív és ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek részére, étkezés után történő orális adagolása után az entrektinib gyorsan felszívódott, és körülbelül 4–6 óra elteltével elérte a maximális plazmakoncentrációt (Tmax). A populációs farmakokinetikai elemzés alapján 600 mg entrektinib naponta egyszeri adagolásával 5 napon belül dinamikus egyensúlyi állapotot lehetett elérni. A megfigyelések alapján a tápláléknak nincs klinikailag szignifikáns hatása az entrektinib biohasznosulására. Egészséges felnőtteknél a Rozlytrek filmbevonatú granulátum gyógyszerformájának AUC és Cmax értéke hasonló volt a kapszula esetében meghatározottakhoz. A Rozlytrek kapszula vízzel vagy tejjel elkészített szuszpenzió formájában, szájon át vagy gyomor- vagy nazogasztrikus szondán keresztül alkalmazva hasonló AUC és Cmax értékeket eredményez, mint egészben lenyelve. Eloszlás Az entrektinib és fő aktív metabolitja, az M5 a gyógyszer koncentrációjától függetlenül nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Humán plazmában az entrektinib és az M5 hasonló fehérjekötődést mutatott: klinikailag releváns koncentrációban mindkettő 99%-nál nagyobb mértékben kötődött. Az entrektinib egyszeri orális dózisa után az eloszlási térfogat (Vz/F) mértani átlaga 600 liter volt, ami a gyógyszer kiterjedt eloszlására utal. Az entrektinib dinamikus egyensúlyi állapotban 0,4 – 2,2 agy : plazma koncentráció arányt mutatott különböző állatfajoknál (egerek, patkányok és kutyák) klinikailag releváns szisztémás expozíciók mellett. Biotranszformáció Az entrektinibet túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizálja (~76%). Az egyéb CYP izoenzimek és az UGT1A4 kisebb mértékben, a becslések szerint összességében kevesebb mint 25%-ban járultak hozzá ehhez. A két fő azonosított keringő metabolit az M5 aktív metabolit (a CYP3A4 katalizálta folyamatban jön létre) és a közvetlen N-glükuronid-konjugátum, az M11 (az UGT1A4 katalizálta folyamatban jön létre).

Elimináció A populációs farmakokinetikai modell segítségével becsült átlagos felhalmozódás a dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszeri 600 mg entrektinib adagolása után 1,89 (±0,381), az M5 14 esetében 2,01 (±0,437) volt. A [ C] izotóppal jelzett entrektinib orálisan beadott egyszeri dózisa után a radioaktivitás 83%-a a székletben ürült (a dózis 36%-a változatlan entrektinibként és 22%-a M5ként), míg a vizelettel minimális mennyiség (3%) választódott ki. Az entrektinib és az M5 a radioaktivitás kb. 73%-át teszi ki a szisztémás keringésben Cmax-nál, az AUCinf összes radioaktivitásnak pedig közel felét. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a becsült látszólagos clearance CL/F-értéke 19,6 l/óra volt az entrektinib, illetve 52,4 l/óra volt az M5 esetében. Az entrektinib becsült eliminációs felezési ideje 20 óra, illetve az M5 esetében ez az érték 40 óra volt. Linearitás/nem linearitás Az entrektinib a 100 mg és 600 mg közötti dózistartományban lineáris farmakokinetikával rendelkezik. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Gyermekek és serdülők Az entrektinib farmakokinetikáját 78, egy hónaposnál idősebb gyermekgyógyászati betegnél 2 értékelték. Az > 1 hónapos és ≤ 6 hónapos közötti életkorú betegek 250 mg/m dózist kaptak; a 2 > 6 hónapos betegek 300 mg/m dózist kaptak a testfelület szerinti ötféle besorolásnak megfelelően 2 úgy, hogy a maximális dózis 600 mg volt a ≥ 1,51 m testfelületű (BSA, body surface area) gyermekek számára. A populációs farmakokinetikai elemzésekből nyert adatok elemzése rámutatott, hogy 6 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek körében a Rozlytrek naponta egyszer 300 mg-os dózisa 2 2 2 (0,81 m – 1,10 m testfelület-tartományban), a Rozlytrek naponta egyszer 400 mg-os dózisa (1,11 m 2

1,50 m testfelület-tartományban), valamint a Rozlytrek naponta egyszer 600 mg-os dózisa

2 (≥ 1,51 m testfelület esetén) hasonló szisztémás expozíciót hoz létre, mint a Rozlytrek naponta egyszer 600 mg-os dózisával kezelt felnőtteknél. Az 1 hónapos és < 6 éves közötti életkorú betegek nem kompartmentes analíziséből nyert adatok 2 igazolták, hogy az entrektinib és az M5 együttes szisztémás expozíciója a naponta egyszer 250 mg/m 2 vagy 300 mg/m Rozlytrek-kel kezelt gyermekgyógyászati betegeknél általánosságban elmaradt a naponta egyszer 600 mg Rozlytrek-kel kezelt felnőtteknél kialakuló átlagos szisztémás expozíciótól. Az ebben a korcsoportban javasolt dózis a rendelkezésre álló hatásossági és biztonságossági adatokon alapszik. Idősek A farmakokinetikai elemzés alapján nem volt különbség a 65 évesnél idősebb betegek és a fiatalabb felnőttek között az entrektinib expozíciójában. Vesekárosodás Az entrektinib és az M5 aktív metabolit elhanyagolható mennyisége ürül változatlan formában a vizelettel (a dózis kb. 3%-a), ami azt jelzi, hogy a vesén keresztüli kiürülés kisebb szerepet játszik az entrektinib eliminációjában. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben az entrektinib farmakokinetikáját. A súlyos vesekárosodás hatása az entrektinib farmakokinetikájára nem ismert.

Májkárosodás Az entrektinib farmakokinetikáját vizsgálták enyhe (Child–Pugh A), közepesen súlyos (Child– Pugh B) és súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ép májfunkciójú betegekhez viszonyítva. Az entrektinib orálisan beadott egyszeri 100 mg-os dózisa után az entrektinib és az M5 összesített AUClast -értéke nem változott számottevő mértékben a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ép májfunkcióval rendelkező betegekhez képest. Az AUClast mértani középaránya (90%os CI) 1,30 (0,889; 1,89) volt az enyhe, 1,24 (0,886; 1,73) volt a közepesen súlyos, valamint 1,39 (0,988; 1,95) volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ép májfunkcióval rendelkező betegekkel összehasonlítva. A szabad entrektinib és M5 összesített AUClast (fu) értékének mértani középaránya (90%-os CI) 1,91 (1,21; 3,02) volt az enyhe, 1,57 (1,06; 2,31) volt a közepesen súlyos és 2,34 (1,57; 3,48) volt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében az ép májfunkciójú betegekhez képest. Bár a májkárosodás hatása a szabad PK-paraméterekre általában hasonló irányt követett, mint a teljes PK-paraméterekre kifejtett hatás, a pufferben való magas nem specifikus kötődés és a nagy variabilitás miatt az eredményeket körültekintően kell értelmezni. Továbbá megfigyelték, hogy az entrektinib expozíciójának szerény mértékű növekedése mellett magas volt a szisztémás expozíció változékonysága, a megfigyelt expozíciós értékek pedig átfedésben voltak az összes vizsgálati csoportban (lásd 4.2 pont). A testtömeg, rassz és nem hatása Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget az entrektinib farmakokinetikájában a nem, a rassz (ázsiai, fekete és fehér) és a testtömeg (4 kg-tól 130 kg-ig) alapján.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás Az entrektinib karcinogén hatásának megállapítására karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Genotoxicitás Az entrektinib in vitro nem volt mutagén a bakteriális reverz mutációs (Ames) tesztben, azonban rendellenes kromoszóma szegregációt előidéző potenciált (aneugenicitás) mutatott tenyésztett humán perifériás vérből nyert limfocitákban. Az entrektinib nem volt klasztogén vagy aneugén a patkányokban végzett in vivo mikronukleusz tesztben, és nem okozott DNS-károsodást a patkányokban végzett üstökösvizsgálatokban sem. A termékenység csökkenése Az entrektinib hatásának értékelésére állatoknál nem végeztek célzott termékenységi vizsgálatokat. Az ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatok során az entrektinib káros hatását a nőstény és hím szaporítószervekre nem figyelték meg, az AUC alapján az ajánlott humán dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 2,4-szeresénél patkányoknál és a humán expozíció körülbelül 0,6-szorosánál kutyáknál. Reprodukciós toxicitás Egy patkányokkal végzett embrionális–magzati fejlődési vizsgálatban anyai toxicitást (csökkent testtömeg-gyarapodást és táplálékfogyasztást) és magzati fejlődési rendellenességeket (beleértve a test záródási hibáit, valamint a csigolyák és a bordák fejlődési rendellenességeit) figyeltek meg 200 mg/ttkg/nap entrektinib esetében, ami az AUC alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 2-szeresének felel meg. Dózis–válasz-függő alacsonyabb magzati testtömeget (kis, közepes és nagy dózis) és a csontváz csökkent csontosodását (közepes és nagy dózis) figyelték meg az AUC alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció <2-szeresének megfelelő expozíciók esetén.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok Felnőtt patkányokkal és kutyákkal, valamint fiatal patkányokkal végzett, ismételt dózisú vizsgálatokban az entrektinib által kiváltott toxicitást figyeltek meg a központi idegrendszerben (görcsök, járászavar, remegés) a Cmax-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,2-szeresénél, a bőrön (hegek/sebek) és csökkent vörösvértest értékeket, az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,1-szeresénél. Felnőtt patkányoknál és kutyáknál a májra gyakorolt hatást (emelkedett GPT/ALAT és hepatocellularis necrosis) figyeltek meg az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,6-szorosánál. Kutyáknál hasmenést az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,1-szeresénél és QT/QTc-szakasz-megnyúlást a Cmax-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,1-szeresénél szintén megfigyeltek. Fiatal patkányokkal végzett toxikológiai vizsgálat Egy fiatal patkányokkal a születés utáni 7. és a 97. nap között (megközelítőleg megegyezik az újszülöttkor és a felnőttkor közötti időszakkal humán vonatkozásban) végzett 13 hetes toxikológiai vizsgálatban az állatoknak naponta adagolták a gyógyszert. A központi idegrendszerre, ptosisra és a bőrre gyakorolt hatásokon, valamint a vörösvértest-értékek csökkenésén túl a növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatásokat figyeltek meg az adagolási és felépülési fázisokban, beleértve a csökkent testtömeg-gyarapodást és a késleltetett szexuális érést (≥ 4 mg/ttkg/nap dózisnál, amely az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 0,1-szerese). A neurológiai-viselkedési értékelésekben, beleértve a funkcionális megfigyelési sorozatot (földre érkező lábak felületének csökkenése, csökkent első és hátsó láb kapaszkodó erő amely a kor előrehaladtával manifesztálódott), a tanulásban és a memóriában deficitet (≥ 8 mg/ttkg/nap dózisnál, amely az AUCérték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 0,2-szerese), valamint a combcsont hosszának csökkenését (≥ 16 mg/ttkg/nap dózisnál, amely az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 0,3-szerese) figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma borkősav (E334) laktóz hipromellóz (E464) kroszpovidon (E1202) mikrokristályos cellulóz (E460) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b) Kapszulahéj hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172 – 100 mg kemény kapszula) FCF sunset yellow (E110 – 200 mg kemény kapszula) Jelölőfesték sellak (E904) propilén-glikol (E1520) indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év A belsőleges szuszpenziót elkészítés után azonnal fel kell használni. A belsőleges szuszpenziót ki kell dobni, ha nem használják fel 2 órán belül.

6.4 Különleges tárolási előírások

Az eredeti csomagolásban tárolandó és a tartályt tartsa jól lezárva a nedvességtől való védelem érdekében. Az elkészített belsőleges szuszpenzió legfeljebb 30 °C-on tárolandó és 2 órán belül fel kell használni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Rozlytrek 100 mg kemény kapszula 30 db kemény kapszulát tartalmazó, gyermekbiztos HDPE-tartály, garanciazárral és a kupakba integrált nedvességmegkötő betéttel. Rozlytrek 200 mg kemény kapszula 90 db kemény kapszulát tartalmazó, gyermekbiztos HDPE-tartály, garanciazárral és a kupakba integrált nedvességmegkötő betéttel.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Belsőleges szuszpenzió elkészítése Az óvatosan felnyitott kapszula vagy kapszulák tartalmát szobahőmérsékletű ivóvízbe vagy tejbe keverve belsőleges szuszpenzió készíthető (lásd 11. táblázat). A belsőleges szuszpenzió elkészítése közben ne érintse meg a szemét, orrát vagy száját. Az első dózis beadása előtt az egészségügyi szakembernek tájékoztatni kell a beteget vagy a gondozót a kapszula vagy kapszulák tartalmához a belsőleges szuszpenzió elkészítése során hozzáadandó víz vagy tej térfogatának pontos mennyiségéről, valamint a 4.2 pont és a 11. táblázat szerinti javasolt dózis eléréséhez kivenni szükséges belsőleges szuszpenzió pontos mennyiségéről. A beteget vagy a gondozót el kell látni mérőeszközzel (például szájfecskendővel). Rendelkezésre kell állnia fecskendőnek (0,5 ml-es beosztással) és egy (üres és tiszta) pohárnak, amelybe belefér az elkészítendő szuszpenzió teljes térfogata. A csomagolás nem tartalmazza a fecskendőt és a poharat. A fecskendőt és a poharat újra fel lehet használni a gyártó útmutatásai szerint. Az egészségügyi szakembernek fel kell hívnia a beteg vagy a gondozó figyelmét arra, hogy a fecskendőt és a poharat kizárólag a Rozlytrek szuszpenzió elkészítéséhez szabad felhasználni és gyermekektől és – a gondozókon vagy szülőkön kívül – mindenki mástól elzárva kell tartani. A belsőleges szuszpenziót azonnal be kell venni. A szuszpenziót ki kell dobni, ha nem használják fel 2 órán belül.

11. táblázat: A Rozlytrek kapszula elkészítése belsőleges szuszpenzióként

Szükséges A kapszula vagy A felírt dózis

100 mg-os vagy kapszulák eléréséhez kivenni

200 mg-os tartalmának szükséges szuszpenzió

A Rozlytrek felírt kapszulák száma elkeveréséhez mennyisége

beadandó dózisa felhasználandó víz

vagy tej

mennyisége a

szuszpenzió

elkészítéséhez

20 mg 1 darab 100 mg-os 5 ml 1 ml

30 mg 1 darab 100 mg-os 5 ml 1,5 ml

40 mg 1 darab 100 mg-os 5 ml 2 ml

50 mg 1 darab 100 mg-os 5 ml 2,5 ml

60 mg 1 darab 100 mg-os 5 ml 3 ml

70 mg 1 darab 100 mg -os 5 ml 3,5 ml

80 mg 1 darab 100 mg-os 5 ml 4 ml

90 mg 1 darab 100 mg-os 5 ml 4,5 ml

100 mg 1 darab 100 mg-os 5 ml 5 ml

110 mg 1 darab 200 mg-os 10 ml 5,5 ml

120 mg 1 darab 200 mg-os 10 ml 6 ml

130 mg 1 darab 200 mg-os 10 ml 6,5 ml

140 mg 1 darab 200 mg-os 10 ml 7 ml

150 mg	1 darab 200 mg-os	10 ml	7,5 ml
200 mg	1 darab 200 mg-os	10 ml	10 ml
300 mg	3 darab 100 mg-os	15 ml	15 ml

400 mg 2 darab 200 mg-os 20 ml 20 ml

600 mg 3 darab 200 mg-os 30 ml 30 ml

A kapszula belsőleges szuszpenzióként való elkészítésére és beadására vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató végén található használati utasításban olvashatók. A táplálószondára vonatkozó használati utasítások

Kövesse a táplálószonda gyártója által meghatározott utasításokat a táplálószonda mérete és

dimenziói tekintetében.

Táplálószondán keresztül történő beadáshoz szívjon fel szuszpenziót egy fecskendővel.
A 3 ml-es vagy ezt meghaladó térfogatokat adagoláskor legalább kettő azonos térfogatú részre

kell osztani, a szondát pedig minden beadást követően át kell öblíteni.  A 3 ml-es vagy ezt meghaladó térfogatú részletek beadásához 8 FR méretű vagy ennél nagyobb táplálószondát kell alkalmazni.  Az egyes részdózisok között át kell öblíteni a szondát a beadott mennyiséggel egyenlő térfogatú vízzel vagy tejjel.  A folyadékbeviteli korlátozásokkal érintett újszülötteknél és gyermekeknél minimális, 1– 3 ml-es öblítési térfogatokra lehet szükség a Rozlytrek beadásához. A részdózisokat ennek megfelelően módosítani szükséges.

A 30 ml-es adagolási térfogatokat legalább három, egyenként 10 ml-es részre kell osztani. Az

egyes részdózisok között át kell öblíteni a szondát 10 ml vízzel vagy tejjel.

A Rozlytrek beadása után a szondát át kell öblíteni vízzel vagy tejjel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszert, illetve hulladékanyag – beleértve a (fel nem használt) maradék szuszpenziót – megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A maradék (fel nem használt) szuszpenzió nem kerülhet a szenyvízbe. Ezek az intézkedések segítik a környezet védelmét.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1460/001 EU/1/20/1460/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 31. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. május 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rozlytrek 50 mg filmbevonatú granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg entrektinibet tartalmaz tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmbevonatú granulátum. Barnás-narancssárga vagy szürkés-narancssárga színű, filmbevonattal ellátott granulátum (átmérője körülbelül 2 mm) tasakban.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

akiknél a betegség lokálisan előrehaladott, metasztatikus, vagy akiknél a műtéti reszekció

valószínűleg súlyos morbiditást okozna, és

akik nem kaptak korábban NTRK-gátlót, és
akiknél nem állnak rendelkezésre kielégítő kezelési lehetőségek (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

ROS1-génfúzió A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kiválasztásához validált vizsgálati módszer szükséges. A Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt igazolni kell a ROS1-pozitív státuszt (lásd 5.1 pont). Adagolás A Rozlytrek kemény kapszula vagy filmbevonatú granulátum formájában érhető el. A kezelőorvos feladata a szükséges dózisnak és a beteg igényeinek leginkább megfelelő gyógyszerformát felírni.

A Rozlytrek filmbevonatú granulátum alkalmazása ajánlott azoknál a gyermek és serdülőkorú

betegeknél, akiknek nehézségei vannak vagy nem tudják lenyelni a kapszulákat, lágy ételt viszont el tudnak fogyasztani és akiknél a szükséges adag 50 mg vagy az 50 mg-nak a többszöröse. A filmbevonatú granulátumot lágy ételre kell szórni.

A Rozlytrek kapszula belsőleges szuszpenzió formájában is beadható azoknak a betegeknek,

akiknek nehézséget okoz a kapszula lenyelése vagy képtelenek rá, illetve akiket (pl. gyomorvagy nazogasztrikus) szondán keresztül táplálnak. A gyógyszer rendelését segítő információk a Rozlytrek kemény kapszula alkalmazási előírásában olvashatók. Felnőttek Az entrektinib javasolt dózisa felnőtteknek 600 mg, naponta egyszer. Gyermekek és serdülők 6 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők 6 hónaposnál idősebb gyermekeknek és serdülőknek az entrektinib javasolt dózisát a testfelület (body surface area, BSA) alapján kell kiszámolni (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: Javasolt adagolás 6 hónaposnál idősebb gyermekeknek és serdülőknek

Testfelület (BSA)* Naponta egyszeri dózis / Tasakok száma

(granulátum)

2 2** ≤ 0,42 m 250 mg/m

2 2 0,43 m – 0,50 m 100 mg (2 tasak)

2 2 0,51 m – 0,80 m 200 mg (4 tasak)

2 2 0,81 m – 1,10 m 300 mg (6 tasak)

2 2 1,11 m –1,50 m 400 mg (8 tasak)

2 ≥ 1,51 m 600 mg (12 tasak)

2 *Az 1. táblázatban bemutatott testfelület szerinti kategóriákba sorolás és a javasolt adagolás egy 300 mg/m -es céldózisnak való, szorosan megfeleltetett expozíción alapszik **A 10 mg-onként végzett lépcsőzetes adagolás megvalósítható belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák használatával. A gyógyszer rendelését segítő információk a Rozlytrek kemény kapszula alkalmazási előírásában olvashatók. Gyermekgyógyászati betegek 1 hónapos kortól 6 hónapos korig Az 1 hónapostól 6 hónapos közötti életkorú gyermekgyógyászati betegek számára javasolt dózis 2 250 mg/testfelület m entrektinib naponta egyszer, belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák alkalmazásával. A belsőleges szuszpenzióként (szájon át vagy enterálisan) alkalmazott kapszulák lehetővé teszik a 10 mg-onkénti lépcsőzetes adagolást. Az alkalmazott napi adagot a legközelebbi 10 mg-os lépcsőhöz kell kerekíteni. A gyógyszer rendelését segítő információk a Rozlytrek kemény kapszula alkalmazási előírásában olvashatók.

A kezelés időtartama A Rozlytrek-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig javasolt folytatni. Késett vagy kihagyott dózisok Ha a beteg elmulasztott egy esedékes Rozlytrek-dózist bevenni, pótolhatja azt, kivéve, ha a következő dózis bevétele 12 órán belül esedékes. Ha nem egészségügyi szakemberek (például gondozók vagy szülők) adják be a Rozlytrek-et és részleges vagy teljes hányás/bukás lép fel közvetlenül a beadott adag bevétele után, a gondozóknak az egészségügyi szakemberrel kell konzultálniuk a teendőkről. Dózismódosítások A mellékhatások kezeléséhez szükséges lehet a Rozlytrek-kezelés ideiglenes megszakítása, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása bizonyos meghatározott mellékhatások esetén (lásd 3. táblázat) vagy a kezelőorvos értékelése alapján, ha azt a beteg biztonsága vagy a tolerálhatóság indokolja. Felnőttek Felnőttek esetében a Rozlytrek dózisa a tolerálhatóság alapján legfeljebb 2 alkalommal csökkenthető (lásd 2. táblázat). A Rozlytrek-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a beteg nem képes tolerálni a naponta egyszeri 200 mg dózist. Gyermekek és serdülők 1 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők esetében a Rozlytrek dózisa a tolerálhatóság miatt legfeljebb 2 alkalommal csökkenthető (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: Dóziscsökkentési ütemterv felnőtteknek, valamint gyermekeknek és serdülőknek

Kezdő dózis Első dóziscsökkentés Második Véglegesen le

naponta egyszer dóziscsökkentés kell állítani a

Rozlytrek 2 alkalmazását 250 mg/m A naponta egyszer alkalmazandó A naponta egyszer azoknál a dózist a kezdődózis alkalmazandó dózist a

betegeknél, akik

kétharmadára kell csökkenteni kezdődózis egyharmadára

két

kell csökkenteni dóziscsökkentést 100 mg 50 mg vagy 100 mg naponta 50 mg naponta egyszer követően sem egyszer, az adagolási rendnek tolerálják a ** megfelelően Rozlytrek-et.

200 mg	150 mg naponta egyszer	100 mg naponta egyszer
300 mg	200 mg naponta egyszer	100 mg naponta egyszer
400 mg	300 mg naponta egyszer	200 mg naponta egyszer
600 mg	400 mg naponta egyszer	200 mg naponta egyszer

A 10 mg-onként végzett lépcsőzetes adagolás megvalósítható belsőleges szuszpenzióként elkészített kapszulák

alkalmazásával. A gyógyszer rendelését segítő információk a Rozlytrek kemény kapszula alkalmazási előírásában olvashatók. ** Hétfő (100 mg), kedd (50 mg), szerda (100 mg), csütörtök (50 mg), péntek (100 mg), szombat (50 mg) és vasárnap (100 mg). A Rozlytrek dózisának meghatározott mellékhatások esetén történő módosítására vonatkozó ajánlásokat felnőtt, gyermek és serdülő betegek részére a 3. táblázat tartalmazza (lásd 4.4 és 4.8 pont).

3. táblázat: A Rozlytrek ajánlott dózismódosításai mellékhatások esetén felnőtteknél,

gyermekeknél és serdülőknél

Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás

Közepes vagy mérsékelt

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni,

aktivitás vagy terhelés amíg a panaszok vissza nem térnek ≤ 1-es esetén tünetekkel jár, fokozatúra. beleértve amikor

A kezelést csökkentett dózissal kell

beavatkozást igényel (2-es folytatni. vagy 3-as fokozat).

Pangásos

szívelégtelenség ● A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, Súlyos, nyugalmi állapotban, amíg a panaszok vissza nem térnek ≤ 1-es minimális aktivitás vagy fokozatúra. terhelés esetén is tünetekkel

A kezelést csökkentett dózissal kell

jár, vagy beavatkozást folytatni vagy le kell állítani, ahogy igényel (4-es fokozat). klinikailag indokolt.

Nem tolerálható, de ● A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni, mérsékelten súlyos amíg a tünetek vissza nem térnek ≤ 1-es változások, amelyek fokozatúra vagy a kiindulási szintre. zavarják a napi ● A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett tevékenységeket (nem dózissal kell folytatni, ahogy klinikailag tolerálható 2-es fokozat). indokolt.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni,

Kognitív zavarok Súlyos változások, amelyek amíg a tünetek vissza nem térnek ≤ 1-es korlátozzák a napi fokozatúra vagy a kiindulási szintre. tevékenységeket (3-as

A kezelést csökkentett dózissal kell

fokozat). folytatni.

Az esemény sürgős ● Elhúzódó, súlyos vagy nem tolerálható beavatkozást igényel (4-es események esetén a Rozlytrek-kezelést le fokozat). kell állítani, ahogy klinikailag indokolt.

Húgysavcsökkentő gyógyszeres kezelést

kell elkezdeni. Tünetekkel járó vagy 4-es ● A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni

Hyperurikaemia

fokozatú. a jelek és tünetek javulásáig.

A Rozlytrek-kezelést ugyanolyan vagy

csökkentett dózissal kell folytatni.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni,

amíg az értékek vissza nem térnek a QTc 481–500 ms kiindulási szintre.

A kezelést ugyanazzal a dózissal kell újra

kezdeni.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni,

QT-szakasz amíg a QTc-szakasz a kiindulási szintre

megnyúlása javul.

A kezelést ugyanazzal a dózissal kell újra

QTc nagyobb mint 500 ms kezdeni, ha a QT-szakasz-megnyúlás okai azonosításra és kezelésre kerültek.

A kezelést csökkentett dózissal kell újra

kezdeni, ha a QT-szakasz-megnyúláshoz vezető egyéb okokat nem azonosították.

Torsade de pointes, polimorf ● A Rozlytrek-kezelést végleg le kell állítani.

Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás

kamrai tachycardia, súlyos arrhythmia jelei és tünetei

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni,

amíg az értékek vissza nem térnek ≤ 1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.

A kezelést ugyanazzal a dózissal kell újra

kezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül 3-as fokozat rendeződik.

A kezelést véglegesen le kell állítani, ha a

mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik.

A kezelést csökkentett dózissal kell újra

kezdeni visszatérő 3-as fokozatú, de 4 héten belül rendeződő mellékhatás esetén.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni,

amíg az értékek vissza nem térnek ≤ 1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre. Transzamináz- ● A kezelést csökkentett dózissal kell újra emelkedések kezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül 4-es fokozat rendeződik.

A kezelést véglegesen le kell állítani, ha a

mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik.

A kezelést véglegesen le kell állítani

visszatérő, 4-es fokozatú mellékhatások esetén. GPT/ALAT vagy GOT/ASAT a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb, amely a

A Rozlytrek-kezelést véglegesen le kell

normálérték felső határának állítani. 2-szeresénél nagyobb összbilirubinszinttel jár együtt (cholestasis vagy hemolysis nélkül)

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni,

amíg az értékek vissza nem térnek ≤ 2-es Anaemia vagy fokozatúra vagy a kiindulási szintre. 3-as vagy 4-es fokozat neutropenia ● A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett dózissal kell újra kezdeni, ahogy az klinikailag indokolt.

A Rozlytrek adagolását fel kell függeszteni,

amíg a mellékhatás meg nem oldódik vagy amíg a panaszok vissza nem térnek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási szintre.

A kezelést ugyanazzal vagy csökkentett

Egyéb klinikailag

dózissal kell újra kezdeni, ha a panaszok releváns 3-as vagy 4-es fokozat 4 héten belül rendeződnek.

mellékhatások

Meg kell fontolni a kezelés végleges

leállítását, ha a mellékhatás 4 héten belül nem rendeződik.

A kezelést véglegesen le kell állítani

visszatérő, 4-es fokozatú mellékhatások

Mellékhatás Súlyosság* Dózismódosítás

esetén.

naponta egyszeri 100 mg-ra erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén

(lásd 4.5 pont),

naponta egyszeri 200 mg-ra mérsékelten erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű

alkalmazás esetén. Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazásának abbahagyása után a Rozlytrek-kezelés az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitor megkezdése előtt alkalmazott dózisban folytatható. A hosszú felezési idővel rendelkező CYP3A4-inhibitorok esetében kimosási időszakra lehet szükség (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és annál idősebb betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Alapbetegségként fennálló enyhe (Child–Pugh A osztályú), közepesen súlyos (Child–Pugh B osztályú) vagy súlyos (Child–Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében szorosan monitorozni kell a májfunkciót és a mellékhatásokat (lásd 3. táblázat). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az entrektinib alkalmazását súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében az entrektinib biztonságosságát és hatásosságát nem bizonyították. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 fejezetben található, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető javaslat. Az alkalmazás módja A Rozlytrek szájon át alkalmazandó. A Rozlytrek étellel vagy anélkül is bevehető (lásd 5.2 pont) de grépfrúttal, grépfrútlével vagy keserű naranccsal nem szabad bevenni (lásd 4.5 pont). A filmbevonatú granulátumot egy vagy több kanálnyi lágy ételre (például almakompótra, joghurtra, pudingra) szórva, elkeverés után 20 percen belül kell bevenni. A betegnek vizet kell innia a filmbevonatú granulátum bevételét követően, hogy biztosan lenyelje a gyógyszer teljes mennyiségét.

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne törje össze és ne rágja szét a filmbevonatú granulátumot, hogy elkerülje a keserű ízt. Egy tasak filmbevonatú granulátum tartalmát nem szabad felosztani kisebb adag elkészítéséhez. A filmbevonatú granulátum beadására vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató végén található használati utasításban olvashatók. A filmbevonatú granulátumot nem lehet táplálószondán keresztül beadni, mivel eltömíthetik a szondát. Enterális (gyomor- vagy nazogasztrikus szondán keresztüli) alkalmazásra vonatkozóan olvassa el a Rozlytrek kemény kapszula alkalmazási előírását.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hatásosság a különböző tumortípusokban A Rozlytrek előnyös hatását egykarú vizsgálatokkal támasztották alá, amelyek viszonylag kis számú, olyan betegekre terjedtek ki, akiknek a daganatában kimutatható volt az NTRK-génfúzió. A Rozlytrek kedvező hatását az összesített válaszarány és a válasz időtartama alapján, korlátozott számú tumortípusban igazolták. A hatás mértéke különbözhet a tumor típusától, valamint az egyidejű genomikai eltérésektől függően (lásd 5.1 pont). Ezért a Rozlytrek csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre kielégítő terápiás lehetőségek (pl. amelyek megalapozottan klinikai előnnyel járnak, vagy ezeket a kezelési lehetőségeket már kimerítették). Kognitív zavarok A Rozlytrek-kel végzett klinikai vizsgálatok során kognitív zavarokat, köztük zavartságot, a mentális állapot változásait, memóriaromlást és hallucinációkat jelentettek (lásd 4.8 pont). A 65 év feletti betegeknél nagyobb gyakorisággal fordultak elő ezek az események, mint a fiatalabb betegeknél. A betegeknél a kognitív változások jeleit monitorozni kell. A kognitív zavarok súlyosságától függően, a Rozlytrek-kezelést a 4.2 pont 3. táblázatában leírtak szerint kell módosítani. A betegeket tájékoztatni kell a Rozlytrek-kezeléssel kapcsolatos, esetleges kognitív változásokról. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben kognitív zavarok tüneteit tapasztalják, a tünetek megszűnéséig ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket (lásd 4.7 pont). Törések Töréseket a klinikai vizsgálatok során Rozlytrek-kel kezelt gyermekek és serdülők 29,7%-ánál (27/91) tapasztaltak (lásd 4.8 pont). A csonttörések többnyire a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében fordultak elő, és az alsó végtagot (többnyire a combcsontot, a sípcsontot, a láb csontjait és a szárkapocscsontot) érintő törések voltak. Mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében a törések egy része esés vagy az érintett területet ért egyéb trauma során következett be. Tizennégy gyermek- és serdülőkorú betegnél történt egynél több törés. A gyermekek és serdülők által többségénél rendeződtek a törések (lásd 4.8 pont). Öt gyermek- és serdülőkorú betegnél a Rozlytrekkezelést törés miatt szakították meg. Hat gyermek- és serdülőkorú beteg hagyta abba a kezelést törések miatt.

Azokat a betegeket, akiknél törések jelei és tünetei (pl. fájdalom, járászavar, a mobilitás változásai, deformitás) jelentkeznek, azonnal ki kell vizsgálni. Hyperurikaemia Az entrektinibbel kezelt betegeknél hyperurikaemiát figyeltek meg. A szérum húgysavszintjét ellenőrizni kell a Rozlytrek-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt periódikusan. A betegeknél a hyperurikaemia jeleit és tüneteit monitorozni kell. A húgysavcsökkentő gyógyszeres kezelést el kell kezdeni, amint klinikailag indokolt és a Rozlytrek-kezelést fel kell függeszteni, amíg a hyperurikaemia jelei és tünetei fennállnak. A Rozlytrek dózisát a súlyosság alapján a 4.2 pontban található

táblázatnak megfelelően kell módosítani.

A férfi betegeknek, amennyiben női partnerük fogamzóképes korú, a Rozlytrek-kezelés alatt és az utolsó dózis után még 3 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk (lásd 4.6 és 5.3 pont). Gyógyszerkölcsönhatások A Rozlytrek együttadása egy erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorral növeli az entrektinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont), ami növelheti a mellékhatások gyakoriságát vagy súlyosságát. Az erős vagy mérsékelten erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását el kell kerülni. Felnőtteknél, ha az egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, a Rozlytrek dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A Rozlytrek-kezelés alatt a grépfrút, a grépfrút tartalmú termékek és a keserű narancs fogyasztását kerülni kell. A Rozlytrek együttadása egy erős vagy mérsékelten erős CYP3A- vagy P-gp-induktorral csökkenti az entrektinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont), ami csökkentheti a Rozlytrek hatásosságát, ezért kerülendő. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 600 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az entrektinib hatása más gyógyszerekre Az entrektinib hatása CYP-szubsztrátokra Az entrektinib a CYP3A4 gyenge inhibítora. Napi egyszeri 600 mg entrektinib együttadása orális midazolámmal (egy érzékeny CYP3A-szubsztrát), 50%-kal növelte a midazolám AUC-értékét, de a midazolám Cmax értékét 21%-kal csökkentette. Óvatosan kell eljárni az entrektinib és szűk terápiás tartományú, érzékeny CYP3A4-szubsztrátok (pl. cizaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, takrolimusz, alfentanil és szirolimusz) együttadása esetén, a mellékhatások fokozott kockázata miatt. Az entrektinib hatása P-gp-szubsztrátokra Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az entrektinib gátló potenciállal rendelkezik a P-glikoprotein (P-gp) irányában. Egyszeri 600 mg entrektinib dózis együttadása digoxinnal (egy érzékeny P-gp-szubsztrát), 28%-kal növelte a digoxin Cmax-értékét, az AUC-értékét pedig 18%-kal. A digoxin renális clearance-e hasonló volt az önmagában alkalmazott digoxin-kezelés és az entrektinibbel egyidejűleg alkalmazott digoxinkezelés esetében, ami az entrektinibnek a digoxin renális clearance-ére gyakorolt minimális hatását mutatja. Az entrektinibnek a digoxin abszorpciójára gyakorolt hatása nem tekinthető klinikailag relevánsnak, de nem ismert, hogy az entrektinib hatása erősebb lenne az érzékenyebb orális P-gp-szubsztrátokra mint pl. a dabigatrán-etexilátra.

Az entrektinib hatása BCRP-szubsztrátokra In vitro vizsgálatokban emlőrák-rezisztenciaprotein- (BCRP, breast cancer resistance protein) gátlást figyeltek meg. Ennek a gátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert, de óvatosan kell eljárni, ha az entrektinibet érzékeny orális BCRP-szubsztrátokkal (pl. metotrexát, mitoxantron, topotekán, lapatinib) adják együtt, a fokozott abszorpció kockázata miatt. Az entrektinib hatása egyéb transzporter-szubsztrátokra Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az entrektinib gyenge gátló potenciállal rendelkezik a szervesanion-szállító polipeptid (organic anion-transporting polypeptide), (OATP)1B1 irányában. Ennek a gátlásnak a klinikai jelentősége nem ismert, de óvatosan kell eljárni, ha az entrektinibet érzékeny orális OATP1B1-szubsztrátokkal (pl. atorvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, repaglinid, boszentán) adják együtt, a fokozott abszorpció kockázata miatt. Az entrektinib hatása a PXR által szabályozott enzimek szubsztrátjaira Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az entrektinib indukálhatja a pregnán X-receptor (PXR) által szabályozott enzimeket (pl. CYP2C-család és UGT). Az entrektinib együttadása CYP2C8-, CYP2C9- vagy CYP2C19-szubsztrátokkal (pl. repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) csökkentheti ezek expozícióját. Orális fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy az entrektinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek javasolt mechanikai módszert is alkalmazni (lásd 4.6 pont). Más gyógyszerek hatása az entrektinibre In vitro adatok alapján a CYP3A4 a predomináns enzim, amely irányítja az entrektinib metabolizmusát és fő aktív metabolitja, az M5 képződését. CYP3A- vagy P-gp-induktorok hatása az entrektinibre Az erős CYP3A-induktor rifampin többszöri orális adagjának az entrektinib egyetlen orális dózisával történő egyidejű alkalmazása 77%-kal csökkentette az entrektinib AUCinf értékét, és a Cmax értékét pedig 56%-kal. Kerülni kell az entrektinib CYP3A-/P-gp-induktorokkal (beleértve többek között a következőket: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), apalutamid, ritonavir, dexametazon) való együttes alkalmazását. Ha a Rozlytrek és a dexametazon együttes alkalmazása nem kerülhető el, a dexametazon adagolását az egészségügyi szakembernek kell meghatároznia. CYP3A- vagy P-gp-inhibitorok hatása az entrektinibre Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazol egyidejű alkalmazása az entrektinib egyetlen orális dózisával 600%-kal növelte az entrektinib AUCinf, illetve 173%-kal a Cmax értékét. Fiziológiás alapú farmakokinetikai (physiologically based pharmacokinetic, PBPK) modellezés alapján hasonló nagyságrendű hatásra lehet számítani már 2 éves gyermekeknél is. Az erős és közepesen erős CYP3A- vagy P-gp-inhibitorok (beleértve többek között a következőket: ritonavir, szakinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, grépfrút vagy keserűnarancs) együttes alkalmazását el kell kerülni. Ha az erős vagy közepesen erős CYP3A4inhibitorok egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, az entrektinib dózisának módosítására van szükség (lásd 4.2 pont). Habár a P-gp-inhibitor gyógyszerek markáns hatása az entrektinib farmakokinetikájára nem várható, óvatosan kell eljárni erős vagy közepesen erős P-gp-inhibitorok (pl. verapamil, nifedipin, felodipin,

fluvoxamin, paroxetin) entrektinibbel történő együttadásakor, az entrektinib nagyobb expozíciójának kockázata miatt (lásd 5.2 pont). A gyomor pH-ját növelő gyógyszerek hatása az entrektinibre A protonpumpa-inhibitor (PPI) lanzoprazol együttes adása 600 mg egyszeri dózis entrektinibbel, 25%-kal csökkentette az entrektinib AUC értékét, a Cmax értékét pedig 23%-kal. Az entrektinib protonpumpa-inhibitorokkal vagy a gyomor pH-ját növelő más gyógyszerekkel (pl. H2-receptor antagonisták vagy antacidok) való egyidejű alkalmazása esetén nem szükséges a dózis módosítása. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb (≥20%) mellékhatások a fáradtság, székrekedés, hasmenés, szédülés, dysgeusia, oedema, testtömeg-növekedés, anaemia, emelkedett vér-kreatininszint, hányinger, dysaesthesia, fájdalom, hányás, láz, arthralgia, a glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése, dyspnoe, kognitív zavarok, köhögés és emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások (≥2%) a tüdőinfekció (5,3%), csonttörések (4,1%), dyspnoe (3,6%), kognitív károsodás (2,9%), pleuralis effúzió (2,5%) és a láz (2,5%) voltak. Mellékhatás miatt a kezelést véglegesen a betegek 6,0%-ánál állították le véglegesen. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 4. táblázat azokat a Rozlytrek-kel kezelt 762 felnőtt, valamint 91 gyermek- és serdülőkorú betegeknél előforduló gyógyszermellékhatásokat foglalja össze, amelyek a felnőtt betegeknél végzett három klinikai vizsgálatban (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2), egy gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatban (STARTRK-NG), valamint egy felnőtt, gyermek és serdülő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban (TAPISTRY) fordultak elő. Az expozíció medián időtartama 8,6 hónap volt. Az 5. táblázatban szerepelnek a három, gyermek- és serdülőkorú betegeknél végzett STARTRK-NG, STARTRK-2 és TAPISTRY klinikai vizsgálatokból származó adatok. Az expozíció medián időtartama 11,1 hónap volt. A kiválasztott mellékhatások leírásánál szereplő, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok a Rozlytrek ebben a kiterjesztett gyermekgyógyászati biztonságossági populációban (n = 91) történő alkalmazásán alapulnak. A kiterjesztett gyermekgyógyászati biztonságossági populációban megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt az integrált biztonságosság populációban megismert gyermekgyógyászati biztonságossági profillal, amelyet a

táblázat ismertet lentebb.

A gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások a csökkenő gyakoriság sorrendjében kerülnek feltüntetésre.

4. táblázat: A klinikai vizsgálatokban a Rozlytrek-kel kezelt felnőtt, gyermek és serdülő

betegeknél előforduló gyógyszermellékhatások összefoglalása (N=853)

Gyakorisági

Minden fokozat kategória ≥3-as fokozat

Szervrendszer Mellékhatás

(%) (minden (%)

fokozat)

Fertőző Húgyúti fertőzés 15,7 Nagyon gyakori 2,7

betegségek és

1 * parazitafertőzé- Tüdőinfekció 14,4 Nagyon gyakori 6,1

sek

Vérképzőszervi Anemia 33,4 Nagyon gyakori 9,7

betegségek és 2

Neutropenia 15,8 Nagyon gyakori 6,1

tünetek

Testtömeg- 34,1 Nagyon gyakori 10,6 növekedés

Anyagcsere- és

Hyperurikaemia 16,4 Nagyon gyakori 2,3

táplálkozási

Étvágycsökkenés 13,0 Nagyon gyakori 0,7

betegségek és

Kiszáradás 6,6 Gyakori 1,1

tünetek

Tumorlízis- * 0,2 Nem gyakori 0,2 szindróma 3 Szédülés 36,5 Nagyon gyakori 1,9 Dysgeusia 35,8 Nagyon gyakori 0,2 4 Dysaesthesia 24,9 Nagyon gyakori 0,4 Kognitív 5 23,3 Nagyon gyakori 3,6 zavarok Perifériás

Idegrendszeri

szenzoros 16,2 Nagyon gyakori 1,1

betegségek és 6

neuropathia

tünetek

Fejfájás 16,1 Nagyon gyakori 0,6 7 Ataxia 15,1 Nagyon gyakori 1,5 8 Alvászavarok 12,8 Nagyon gyakori 0,4 Hangulati 9 9,4 Gyakori 0,6 rendellenességek Syncope 5,0 Gyakori 3,5

Szembetegségek

10 és szemészeti Homályos látás 11,7 Nagyon gyakori 0,2

tünetek

Pangásos * 11 5,4 Gyakori 2,5 szívelégtelenség

Szívbetegségek

QTc-szakasz

és a szívvel

megnyúlása az kapcsolatos 3,6 Gyakori 0,9 elektrokardio-

tünetek

gramon Myocarditis 0,2 Nem gyakori 0,1

Érbetegségek és 1

2 Hypotensio 15,9 Nagyon gyakori 2,3

tünetek

* Légzőrendszeri Dyspnoe 23,8 Nagyon gyakori 4,9 betegségek és Köhögés 21,1 Nagyon gyakori 0,4 tünetek Pleuralis effúzió 6,0 Gyakori 2,2 Székrekedés 42,3 Nagyon gyakori 0,4

Emésztőrendsze	Hasmenés	37,9	Nagyon gyakori	2,2
ri betegségek és	Hányinger	30,0	Nagyon gyakori	0,6
tünetek	Hányás	25,1	Nagyon gyakori	1,1

Hasi fájdalom 11,6 Nagyon gyakori 0,6

Gyakorisági

Minden fokozat kategória ≥3-as fokozat

Szervrendszer Mellékhatás

(%) (minden (%)

fokozat)

Dysphagia 10,7 Nagyon gyakori 0,6 Megemelkedett Máj- és 21,1 Nagyon gyakori 2,9 GOT/ASAT

epebetegségek,

Megemelkedett illetve tünetek 20,2 Nagyon gyakori 3,2 GPT/ALAT 13 A bőr és a bőr Kiütés 13,4 Nagyon gyakori 1,2

alatti szövet

Fotoszenzitivitási

betegségei és 1,9 Gyakori 0

reakció

tünetei

A csont- és Arthralgia 21,0 Nagyon gyakori 0,7 izomrendszer Myalgia 19,7 Nagyon gyakori 0,8 14 betegségei és Törések 11,3 Nagyon gyakori 3,4

tünetei

Izomgyengeség 10,4 Nagyon gyakori 1,3 Megemelkedett

Vese- és húgyúti

kreatininszint a 31,5 Nagyon gyakori 1,2

betegségek és

vérben

tünetek 1

5 Vizeletretenció 10,4 Nagyon gyakori 0,6 16 Általános Fáradtság 43,5 Nagyon gyakori 5,0

tünetek, az 17

Oedema 34,3 Nagyon gyakori 1,8

alkalmazás 18

Fájdalom 25,6 Nagyon gyakori 1,5

helyén fellépő

Láz 23,8 Nagyon gyakori 0,9

reakciók

* 3–5-ös fokozat, beleértve a halálos kimenetelű mellékhatásokat is (beleértve 4 pneumonia-esetet, 3 dyspnoe-esetet 1 szívelégtelenség-esetet és 1 tumorlízis-szindróma-esetet). 1 Tüdőinfekció (bronchitis, alsó légúti fertőzés, tüdőinfekció, pneumonia, légzőszervi fertőzés, felső légúti fertőzés) 2 Neutropenia (neutropenia, csökkent neutrophilszám) 3 Szédülés (szédülés, vertigo, poszturális szédülés) 4 Dysesthesia (paresthesia, hyperesthesia, hypaesthesia, dysaesthesia) 5 Kognitív zavarok (kognitív zavar, zavart állapot, memóriaromlás, figyelemzavar, amnézia, mentális állapotváltozások, hallucinációk, delírium, desorientatio, agyköd, figyelemhiányos hiperaktivitási zavar, „vizuális hallucináció”, “akusztikus hallucináció”, mentális károsodás és mentális zavar) 6 Perifériás szenzoros neuropathia (neuralgia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia) 7 Ataxia (ataxia, egyensúlyzavar, járási zavarok) 8 Alvászavarok (hypersomnia, insomnia, alvási rendellenesség, somnolentia) 9 Hangulati zavarok (szorongás, érzelmi labilitás, érzelmi zavarok, nyugtalanság, depressziós hangulat, eufórikus hangulat, hangulatváltozás, hangulat-ingadozás, ingerlékenység, depresszió, tartós depresszív zavar, pszichomotoros retardáció) 10 Homályos látás (diplopia, homályos látás, látásromlás) 11 Pangásos szívelégtelenség (akut jobb kamrai elégtelenség, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, krónikus jobb kamrai elégtelenség, csökkent ejekciós frakció, tüdőödéma) 12 Hypotensio (hypotensio, ortosztatikus hypotensio) 13 Kiütés (kiütés, maculopapularis kiütés, viszkető bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, papularis bőrkiütés) 14 Törések (acetabulum-törés, bokatörés, avulziós törés, bursitis, porcsérülés, kulcscsonttörés, kompressziós törés, combnyaktörés, combcsonttörés, szárkapocscsont-törés, lábfejtörés, törés, keresztcsonttörés, kéztörés, csípőtörés, felkarcsonttörés, csípőcsonttörés, állkapocstörés, ízületi sérülés, végtagtörés, alsóvégtag-törés, ágyéki csigolyatörés, osteoporoticus törés, patológiás törés, kismedencei törés, bordatörés, gerinc kompressziós törés, gerinctörés, spondylolisthesis, sternum-törések, stressztörés, synovia-szakadás, hátcsigolyatörés, sípcsonttörés, ulna-törés, csuklótörés) 15 Vizeletretenció (vizeletretenció, vizelet inkontinencia, nehezen induló vizeletürítés, vizeletürítési zavar, sürgős vizeletürítés) 16 Fáradtság (fáradtság, asthenia) 17 Oedema (arcödéma, folyadékretenció, generalizált oedema, lokalizált oedema, oedema, perifériás oedema, perifériás duzzanat) 18 Fájdalom (hátfájás, nyaki fájdalom, izom- és csontrendszeri mellkasi fájdalom, izom- és csontrendszeri fájdalom, végtagfájdalom)

5. táblázat: A klinikai vizsgálatokban a Rozlytrek-kel kezelt gyermekeknél és serdülőknél

előforduló gyógyszermellékhatások összefoglalása (n = 91)

2 3

Csecsemők és Gyermekek Serdülők Összes gyermek és

Szervrendszer Gyakoriság kisgyermekek (n = 55) (n=15) serdülő

(n = 21) (n=91)

parazitafertőzések Tüdőinfekció

Gyakori (6,7%)

Anemia (61,9%), Anemia (34,5%), Anaemia Anaemia (40,7%),

Vérképzőszervi

Nagyon Neutropenia Neutropenia (33,3%), Neutropenia (33%)

betegségek és

gyakori (47,6%) (27,3%) Neutropenia

tünetek

(33,3%)

Testtömeg-	Testtömeg-	Testtömeg-	Testtömeg-
növekedés (23,8%),	növekedés (38,5%),	növekedés	növekedés (38,5%),
Étvágycsökkenés	Étvágycsökkenés	(53,3%),	Étvágycsökkenés

Idegrendszeri

tünetek

Pangásos Pangásos Pangásos szívelégtelenség szívelégtelenség szívelégtelenség

Szívbetegségek és

(9,5%), (5,5%), (5,5%),

a szívvel

Gyakori QT-szakasz QT-szakasz QTc-szakasz-

kapcsolatos

megnyúlása az megnyúlása az megnyúlás az

tünetek

elektrokardiogramon elektrokardiogramon elektrokardiogramon (9,5%) (5,5%) (5,5%) Érbetegségek és Hypotensio (9,5%) Hypotensio (7,3%) Hypotensio Hypotensio (7,7%) Gyakori tünetek (6,7%)

2 3

Csecsemők és Gyermekek Serdülők Összes gyermek és

Szervrendszer Gyakoriság kisgyermekek (n = 55) (n=15) serdülő

(n = 21) (n=91)

Köhögés (42,9%) Köhögés (40%) Köhögés (20%), Köhögés (37,4%) Nagyon Dyspnoe

Légzőrendszeri gyakori

(13,3%)

betegségek és

Dyspnoe (4,8%) Dyspnoe (9,1%), Pleuralis effúzió Dyspnoe (8,8%),

tünetek

Gyakori Pleuralis effúzió (6,7%) Pleuralis effúzió (5,5%) (4,4%)

Hányás (47,6%),	Hányás (43,6%),	Hányinger	Hányás (40,7%),
Hasmenés (42,9%),	Hasmenés (43,6%),	(40%),	Hasmenés (39,6%),
Székrekedés	Székrekedés	Székrekedés	Székrekedés

(42,9%) (36,4%), Hányinger (33,3%), Hányás (37,4%), Nagyon (34,5%), Hasi (20%), Hányinger (28,6%), gyakori Emésztőrendszeri fájdalom (25,5%) Hasmenés Hasi fájdalom betegségek és (20%), (19,8%) tünetek Hasi fájdalom (13,3%) Hasi fájdalom (9,5%), Gyakori Hányinger (4,8%)

Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett GPT/ALAT GOT/ASAT GOT/ASAT GOT/ASAT

Máj- és

Nagyon (47,6%), (29,1%), (53,3%), (36,3%),

epebetegségek,

gyakori Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett Megemelkedett

illetve tünetek

GOT/ASAT GPT/ALAT (25,5%) GPT/ALAT GPT/ALAT (34,1%) (42,9%) (46,7%) A bőr és a bőr Kiütés (38,1%) Kiütés (21,8%) Kiütés (22%)

alatti szövet Nagyon

betegségei és gyakori

tünetei

Törések (40%), Törések (20%), Törések (29,7%), Nagyon Arthralgia (16,4%) Izomgyengeség Arthralgia (11%)

A csont- és

gyakori (13,3%),

izomrendszer

Myalgia (13,3%)

betegségei és

Törések (9,5%) Izomgyengeség Arthralgia Izomgyengeség

tünetei

Általános tünetek,

gyakori Fájdalom (30,9%), Láz (33,3%), Láz (50,5%),

az alkalmazás

Oedema (14,5%) Fáradtság (20%) Oedema (11%)

helyén fellépő

Fájdalom (9,5%),

reakciók

Gyakori Oedema (9,5%), Fáradtság (4,8%) % minden fokozatra vonatkozik 1 Csecsemők/kisgyermekek (28 napostól 24 hónapos korig) esetén a következő ≥3. fokozatú reakciókról számoltak be: neutropenia, testtömegnövekedés, tüdőinfekció, anemia, megemelkedett GOT/ASAT, hasi fájdalom és húgyúti fertőzés. 2 Gyermekek (24 hónapos kortól 12 éves korig) esetén a következő ≥3. fokozatú reakciókról számoltak be: neutropenia, testtömeg-növekedés, törések,

2 3

Csecsemők és Gyermekek Serdülők Összes gyermek és

Szervrendszer Gyakoriság kisgyermekek (n = 55) (n=15) serdülő

(n = 21) (n=91)

tüdőinfekció, anemia, megemelkedett GPT/ALAT, syncope, megemelkedett GOT/ASAT, ataxia, dyspnoe, hasi fájdalom, pangásos szívelégtelenség, fáradtság, fejfájás, fájdalom, láz, húgyúti fertőzés, arthralgia, kognitív zavarok, székrekedés, köhögés, étvágycsökkenés, kiszáradás, hypotensio, izomgyengeség, oedema és hányás. 3 Serdülők (12 – <18 éves korig) esetén a következő ≥3. fokozatú reakciókról számoltak be: neutropenia, testtömeg-növekedés, törés, tüdőinfekció és fejfájás A kiválasztott mellékhatások leírása Kognitív zavarok A klinikai vizsgálatok során számos kognitív tünetet jelentettek (lásd 4.4 pont). Ezek közé a tünetek közé a következők tartoztak: kognitív zavarok (6,4%), zavart állapot (6,2%), memóriakárosodás (4,9%), figyelemzavar (4,1%), amnézia (2,3%), mentális állapotváltozások (0,9%), hallucinációk (0,8%), delírium (0,8%), desorientatio (0,5%), agyköd (0,4%), figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (0,2%), vizuális hallucináció (0,2%), akusztikus hallucináció (0,1%), memóriakárosodás (0,1%) és mentális zavar (0,1%). 3-as fokozatú kognitív zavarokat a betegek 3,6%-ánál jelentettek. A kiinduláskor központi idegrendszeri (KIR) betegséggel rendelkező felnőtt betegeknél gyakrabban fordultak elő ilyen mellékhatások (30,0%), mint a központi idegrendszeri betegséggel nem rendelkező betegeknél (22,6%). A kognitív rendellenességek kialakulásáig eltelt medián idő 0,95 hónap volt. A gyermekek és serdülők populációjában a betegek 2,2%-ánál (2/91) lépett fel 1. súlyossági fokú figyelemzavar és a betegek 2,2%-ánál (2/91) lépett fel 2. súlyossági fokú figyelemzavar. Törések Töréseket a felnőtt betegek 9,1%-ánál (69/762), valamint a gyermek- és serdülőkorú betegek 29,7%ánál (27/91) tapasztaltak. Általánosságban elmondható, hogy a törés helyének tumor érintettségét nem értékelték megfelelően, azonban néhány felnőtt betegnél jelentettek radiológiai eltéréseket, melyek esetlegesen a törés helyének tumoros érintettségére utalnak. Mind a gyermek- és serdülőkorú, mind pedig a felnőtt betegeknél a legtöbb törés csípőtáji, illetve más, alsó végtagot (pl. combcsont vagy sípcsont) érintő törés volt, és néhány törés esés vagy egyéb trauma során következett be. Felnőtteknél a törés kialakulásáig eltelt medián idő 8,11 hónap (tartomány: 0,26–45,34 hónap) volt felnőtteknél. A Rozlytrek-kezelést a törést szenvedett felnőttek 26,1%-ánál szakították meg. Törések miatt a Rozlytrek-kezelést 18 felnőtt betegnél szakították meg és 2 felnőtt betegnél állították le. A Rozlytrek adagját 2 felnőtt beteg esetében csökkentették törések miatt. Összesen 52 töréses eseményről számoltak be 27 gyermek- és serdülőkorú betegnél, 14 betegnél egynél több törést jelentettek. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a törések elsősorban 12 évesnél fiatalabbaknál következtek be. A törések a gyermek- és serdülőkorú betegek 85,2%-ánál (23/27) gyógyultak. Gyermekeknél és serdülőknél a törés kialakulásáig eltelt median idő 4,3 hónap (tartomány: 2,0–28,65 hónap) volt. 12 betegnél fordult elő 2-es fokozatú, és 10 betegnél 3-as fokozatú törés. A 3-as fokozatú törések közül 7 eset volt súlyos. A Rozlytrek-kezelést a törést szenvedett gyermek- és serdülőkorú betegek 18,5%-ánál (5/27) szakították meg. Hat gyermek- vagy serdülőkorú beteg hagyta abba a Rozlytrek alkalmazását törések miatt. A Rozlytrek adagját egy gyermekgyógyászati beteg esetében csökkentették. Ataxia Ataxiát (beleértve az ataxia, egyensúlyzavar és járási zavar eseményeket is) a betegek 15,1%-ánál jelentettek. Az ataxia kialakulásáig eltelt medián idő 0,5 hónap (tartomány: 0,03–65,48 hónap) és medián időtartam 0,7 hónap (tartomány: 0,03–11,99 hónap) volt. A betegek többségénél (55,8%) az ataxia rendeződött. Az ataxiával összefüggő mellékhatások gyakrabban fordultak elő idős betegeknél (24,2%), mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél (11,8%). Syncope Syncope-t a betegek 5,0%-ánál jelentettek. Néhány betegnél a syncope-t a vele együttjáró hypotensióval, kiszáradással vagy QTc-szakasz-megnyúlással jelentették, míg más betegeknél nem jelentettek más, ezzel összefüggő, egyidejűleg fennálló tüneteket.

QTc-szakasz-megnyúlás A klinikai vizsgálatokban entrektinibet szedő 853 beteg közül, akiknek a kiindulást követően legalább egy EKG-vizsgálata volt, 47 betegnél (7,2%) tapasztaltak 60 ms-nál nagyobb mértékű QTcF-szakaszmegnyúlást az entrektinib-kezelés megkezdését követően, és 27 betegnél (4,1%) tapasztaltak 500 msot meghaladó QTcF-szakaszt (lásd 4.4 pont). Perifériás szenzoros neuropathia Perifériás szenzoros neuropathiát a betegek 16,2%-ánál jelentettek. A kialakulásig eltelt medián idő 0,71 hónap volt (tartomány: 0,03–81,97 hónap) és a medián időtartam 0,9 hónap volt (tartomány: 0,07–41 hónap). A betegek 48,6%-ánál a perifériásneuropathia-mellékhatás rendeződött. Szemrendellenességek A klinikai vizsgálatokban jelentett, szemet érintő rendellenességek között homályos látás (9%), látáskárosodás (1,9%) és diplopia (1,8%) szerepelt. A szemet érintő rendellenességek kialakulásáig eltelt medián idő 1,9 hónap (tartomány: 0,03–49,61 hónap) volt. A szemet érintő rendellenességek fennállásának medián időtartama 1,2 hónap (tartomány: 0,03–14,98 hónap) volt. A betegek 54%-ánál a szemet érintő mellékhatások rendeződtek. Gyermekek és serdülők A Rozlytrek teljes biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél általánosságban hasonló a felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profilhoz. A Rozlytrek biztonságosságát gyermek- és serdülőkorú betegek esetében 91 gyermek- és serdülőkorú beteg adatai alapján határozták meg 3 klinikai vizsgálatban (STARTRK-NG, STARTRK-2 és TAPISTRY). Közülük 21 beteg volt 28 napos és 2 éves közötti életkorú, 55 beteg volt ≥2 és <12 éves közötti életkorú és 15 beteg volt ≥12–<18 éves. A 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások és laboratóriumi eltérések, amelyek gyakrabban (legalább 5%kal nagyobb incidenciával) fordultak elő a gyermekeknél és serdülőknél a felnőtt betegekhez képest, a következők voltak: neutropenia (19,8% vs. 4,5%), testtömeg-növekedés (18,7% vs. 9,6%), csonttörések (11% vs. 2,5%) és tüdőfertőzés (11% vs. 5,5%). A gyermekgyógyászati biztonságossági populációt alkotó 91 betegnél nem számoltak be 5-ös fokozatú eseményekről. A 3-as és 4-es fokozatú mellékhatások, amelyek ≥ 5%-os gyakorisággal következtek be, a neutropenia (19,8%), a testtömegnövekedés (18,7%), a törések (11%), a tüdőfertőzés (11%) és az anaemia (8,8%) voltak. A biztonságossági profil mindegyik korcsoportban (csecsemők és kisgyermekek, gyermekek és serdülők) hasonló a Rozlytrek gyermek- és serdülőkorú betegeknél meghatározott általános biztonságossági profiljához. Idősek A klinikai vizsgálatokban entrektinibbel kezelt 853 beteg közül 227 (26,6%) beteg volt 65 éves vagy annál idősebb és 53 (6,2%) beteg volt 75 éves vagy annál idősebb. Az entrektinib teljes biztonságossági profilja idős betegeknél hasonló a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az idős betegeknél a 65 évesnél fiatalabb betegekhez képest gyakrabban előforduló (legalább 5%-kal nagyobb incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: szédülés (44,9% vs 33,4%), vér kreatininszint emelkedés (35,7% vs 30%), hypotensio (19,8% vs 14,5%) és ataxia (24,2% vs 11,8%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén szoros obszerváció szükséges és szupportív kezelést kell alkalmazni. Az entrektinibnek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EX14 Hatásmechanizmus Az entrektinib a TRKA, TRKB és TRKC tropomiozin-receptor-tirozinkinázok (az NTRK1, NTRK2 és NTRK3, neurotróp-tirozin-receptorkináz- [NTRK-] gének által kódolt), a ROS proto-onkogén tirozinproteinkináz (ROS1) és az anaplasztikus-limfóma-kináz (ALK) inhibitora, IC50 értéke 0,1–2 nM között van. Az entrektinib fő aktív metabolitja, az M5 hasonló in vitro hatást és aktivitást mutatott a TRK-, ROS1- és ALK-kinázokkal szemben. A TRK-, ROS1- vagy ALK-kináz doméneket tartalmazó fúziós fehérjék onkogén potenciáljukat a “downstream” jelátviteli utak hiperaktiválásával fejtik ki, ami a sejtek korlátok nélküli proliferációjához vezet. Az entrektinib az NTRK-, ROS1- és ALK-fúziós géneket tartalmazó, többféle tumortípusból, köztük szubkután és intracranialis tumorokból származó rákos sejtvonalak in vitro és in vivo gátlását mutatta. Ugyanezeket a kinázokat gátló egyéb gyógyszerekkel történt korábbi kezelések előidézhetik az entrektinibbel szembeni rezisztenciát. A TRK-kinázdomén entrektinib leállítását követően azonosított rezisztenciamutációi a következők: NTRK1 (G595R, G667C) és NTRK3 (G623R, G623E és G623K). A ROS1-kinázdomén entrektinib leállítását követően azonosított rezisztencia mutációi a következők: G2032R, F2004C és F2004I. Az entrektinibbel szembeni elsődleges rezisztencia molekuláris okai nem ismertek. Ezért az sem ismert, hogy további egyidejű onkogén driver jelenléte az NTRK-génfúzió mellett befolyásolja-e a TRK-inhibitor hatását. Klinikai hatásosság és biztonságosság NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorok Hatásosság felnőtt betegeknél A Rozlytrek hatásosságát nem reszekálható vagy metasztatikus, NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros felnőtt betegek egy összesített alcsoportjánál értékelték, akiket a 3 multicentrikus egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat (ALKA, STARTRK-1 és STARTRK-2) vagy a többközpontú, több kohorszos, nyílt klinikai vizsgálat (TAPISTRY) egyikébe beválasztottak. Az összesített alcsoportba olyan betegek kerülhettek, akiknek igazolt NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoruk volt, a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válasz értékelési kritériumok (RECIST) 1.1 verziója szerint mérhető volt a betegségük; a kezelés megkezdése utáni első tumorvizsgálattól számítva legalább 12 hónapig követték őket, és nem kaptak korábban más TRK-gátló-kezelést (kizárták azokat a betegeket akikről tudták, hogy egyidejű driver mutációkkal rendelkeznek). A primér CNS tumoros betegeket külön értékelték a neuro-onkológiai válasz értékelési kritériumok (RANO) szerint. A betegek 600 mg Rozlytrek-et kaptak naponta egyszer orálisan az elfogadhatatlan toxicitásig vagy a betegség progressziójáig. Az elsődleges hatásossági végpontok a BICR (Blinded Independent Central Review, vakon végzett független központi értékelés) útján, a RECIST 1.1 verziója szerint értékelt objektív válaszarány (ORR – objective response rate) és a válasz időtartama (DoR – duration of response) voltak.

A hatásosságot az ezekbe a vizsgálatokba beválaszott 242, NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorral rendelkező betegnél értékelték. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: 47,5% férfi, medián életkor 58 év (tartomány: 19–92 év), 37,2%, illetve 9,9% 65 éves vagy annál idősebb, illetve 75 éves vagy annál idősebb volt, 49,4% fehér kaukázusi, 36,5% ázsiai, 3,3% hispániai vagy latin-amerikai és 61,9% soha nem dohányzott. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz a kiinduláskor 0 (42,1%), 1 (50%) vagy 2 (7,9%) volt. A legtöbb beteg (95,5%) metasztatikus betegségben szenvedett [a leggyakrabban érintett területek a tüdő (62,8%), a nyirokcsomók (49,2%), a máj (33,1%), csontok (31%) és az agy (16,5%) voltak], 4,5%-uknak lokálisan előrehaladott betegsége volt. A betegek 76,9%-a műtéten esett át, illetve 52,5%-a kapott sugárkezelést a daganatos betegsége miatt. A betegek 71,5%-a kapott korábban szisztémás terápiát a daganatos betegségére, beleértve a kemoterápiát (61,6%), és 37,2%-uk korábban nem részesült szisztémás terápiában a metasztatikus betegségükre. A leggyakoribb tumortípus a tüdőrák (24,8%), a szarkóma (19%), a nyálmirigytumor (15,7%), a pajzsmirigyrák (13,6%), a colorectalis rák (7%) és az emlőrák (7%) volt. Az utánkövetés teljes medián időtartama 35,1 hónap volt. Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal rendelkező betegektől származó hatásossági eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.

6. táblázat: Teljes hatásosság BICR alapján NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal

rendelkező felnőtt betegeknél

Rozlytrek

Hatásossági végpont

n=242

Elsődleges végpontok (BICR útján értékelt; RECIST 1.1)

Objektív válaszarány Válaszok száma 152/242 * ORR% (95%-os CI ) 62,8% (56,4; 68,9) Komplett válasz, n (%) 41 (16,9%) Parciális válasz, n (%) 111 (45,9%) ** A válasz időtartama Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 86/152 (56,6%) Medián, hónap (95%-os CI) 22 (16,6; 30,4)

6 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	85% (80; 91)
9 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	78% (71; 84)
12 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	69% (62; 77)

7. táblázat: Hatásosság a tumor típusa szerint NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokkal

rendelkező felnőtt betegeknél

ORR DoR

Betegek

Tumortípus száma Tartomány

(n=242) n (%) 95%-os CI

(hónap)

* Szarkóma 46 29 (63) (47,6; 76,8) 2,8; 68,6

Nem kissejtes tüdőrák 60 38 (63,3) (49,9; 75,4) 3,1; 71,6

* Nyálmirigyrák (MASC) 38 32 (84,2) (68,8; 94) 2,8; 73,5

* Emlőrák (szekretoros) 12 10 (83,3) (51,6; 97,9) 5,5; 69,9

Emlőrák (nem szekretoros) 2 NB, PR NR 4,2 Emlőrák (k.m.n.) 2 NB, NB NR NR

Emlőrák (ductalis) 1 PD NR NR

Pajzsmirigyrák 33 20 (60,6) (42,1; 77,1) 5,6; 60,7

Colorectalis rák 17 6 (35,3) (14.2; 61.7) 5,6 ; 24

Neuroendokrin tumorok 8 5 (62,5) (24,5; 91,5) 7,4; 31,1

* Fej és nyak 5 3 (60,0) (14,7; 94,7) 4,0; 56,5

* Hasnyálmirigyrák 6 4 (66,7) (22,3; 95,7) 5,6 ; 12,9 Ismeretlen primer rák 3 1 (33,3) (0,8; 90,6) 9,1

Petefészekrák 1 Nem CR/PD NR NR

Endometrium rák	1	PR	NR	38,2
Cholangiocarcinoma	1	PR	NR	9,3
Gastrointestinalis rák (egyéb)	1	CR	NR	30,4
Gastrointestinalis rák (nem	1	PD	NR	NR

CRC)

Neuroblastoma	1	NB	NR	NR
Prosztatarák	1	PD	NR	NR
Penisrák	1	PD	NR	NR
Mellékveserák	1	PD	NR	NR

és 7 PR), az ORR 70% (95%-os CI: 45,7; 88,1) volt, és a medián DoR 19,7 hónap (95%-os CI: 7,4; 26,6) volt. A 20 beteg közül 5-en kaptak az agyra irányuló intracranialis sugárkezelést a Rozlytrekkezelés megkezdése előtti 2 hónapon belül. Elsődleges központi idegrendszeri tumor A három vizsgálatban 16 olyan felnőtt beteget kezeltek Rozlytrek-kel, akiknek primer központi idegrendszeri daganatuk volt, és akiknél legalább 12 hónapos utánkövetést alkalmaztak. A 16 felnőtt beteg közül kettő betegnél a BICR útján, RANO alapján értékelt objektív válasz jelentkezett. Hatásosság gyermekeknél és serdülőknél A Rozlytrek hatásosságát 44 NTRK-génfúzióval rendelkező szolid tumoros gyermeknél és serdülőknél határozták meg a STARTRK-NG vagy a TAPISTRY klinikai vizsgálat során. Az elemzésben azokat a betegeket vették figyelembe, akiknél igazoltan NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumor állt fenn; legalább 6 hónapos utánkövetéssel, nem kaptak korábban TRK-gátlót, legalább egy dózis entrektinibben részesültek és a betegségük mérhető vagy értékelhető volt kiinduláskor. A betegek naponta egyszer 20 mg és 600 mg közötti dózisban kaptak Rozlytrek-et. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt ORR volt, amelyet BICR értékelt a RECIST 1.1 verziója szerint (extracranialis tumorok esetén), valamint a RANO szerint (elsődleges KIR tumorok esetén). A hatásosság másodlagos kimenetelének mérőszámainak egyike a BICR által meghatározott igazolt válaszidő, valamint az első igazolt objektív válaszig (CR vagy PR) eltelt idő volt. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegségjellemzők a következők voltak: 45,5% fiú, medián életkor 4 év (tartomány: 2 hónap–15 év), 52,3% fehér bőrű, 34,1% ázsiai és 9,1% hispán vagy latin- 2 2 amerikai, a medián BSA 0,73 m (tartomány: 0,2–1,9 m ). Kiinduláskor a betegek 23,8%-ánál állt fenn metasztatikus betegség, a betegek 76,2%-ánál állt fenn lokálisan előrehaladott betegség, a betegek 43,2%-a nem kapott korábban szisztémás kezelést a daganatos betegségére. A daganatos betegség elleni kezelésben részesült betegek többségénél műtétre (n = 24), radioterápiára (n = 8) és/vagy szisztémás kezelésre (n = 25) került sor. A metasztatikus betegséggel érintett területek a következők voltak: egyéb (4 beteg), agy (3 beteg) és tüdő (2 beteg). A betegek 45,5%-ánál álltak fenn elsődleges KIR daganatok. Az utánkövetés medián időtartama összességében 24,2 hónap volt. Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros betegekre vonatkozó hatásossági eredményeket a

táblázat összesíti.

8. táblázat: BICR szerinti összesített hatásosság NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros gyermek

és serdülőkorú betegeknél

Rozlytrek

Hatásossági végpontok

n = 44

Elsődleges végpontok

Objektív válaszarány Válaszok száma 32/44 *** ORR% (95%-os CI ) 72,7% (57,21; 85,04) Komplett válasz, n (%) 20 (45,5%) Parciális válasz, n (%) 12 (27,3%)

Másodlagos végpontok

* DoR Eseménnyel érintett betegek száma (%) 6/32 (18,8%) Medián, hónap (95%-os CI) NB (25,4; NB)

6 hónapos tartós válasz % (95%-os CI)	97% (90; 100)
9 hónapos tartós válasz % (95%-os CI)	97% (90; 100)
12 hónapos tartós válasz % (95%-os CI)	84% (70; 99)

NB=nem becsülhető. *A medián és eseménymentes arány értékek Kaplan-Meier-becsléseken alapultak

Rozlytrek

Hatásossági végpontok

n = 44

** Beleértve azokat a betegeket, akiknél mérhető vagy kiértékelhető betegség állt fenn. A BICR a RECIST 1.1 verziója szerint elemezte a szolid tumorokat (24 betegnél), az elsődleges KIR tumorokat pedig a RANO kritériumok szerint elemezte (20 betegnél) *** A konfidenciaintervallumokat (CI) a Clopper–Pearson-módszerrel számították. A 9. táblázat mutatja be a daganat típusa szerinti objektív válaszarányt és a válasz időtartamát NTRKgénfúzió-pozitív szolid tumoros gyermek- és serdülőkorú betegeknél

9. táblázat: Tumortípus szerinti hatásosság NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumoros gyermek- és

serdülőkorú betegeknél

ORR DoR

Betegek

Tumor típusa Tartomány

(n = 44) n (%) 95%-os CI

(hónap)

* Elsődleges KIR 20 10 (50) (27,2; 72,8) 5,5–42,3

Infantilis fibrosarcoma 11 10 (90,9) (58,7; 99,8) 5,7 –24

Orsósejt 8 8 (100,0) (63,1; 100) 5,4 –23 * Sarcoma (egyéb) 2 PR; nem CR/nem PD NR 3,7 * Melanoma 1 CR NR 42,4 * Veserák 1 PR NR 9,2 * Pajzsmirigy rák 1 CR NR 11,1

Cenzorált

metasztatikus betegségükre. A ROS1-pozitivitást a betegek 83%-ánál új generációs szekvenálással, a betegek 9%-ánál FISH- (fluoreszcens in situ hibridizációs) módszerrel, a betegek 8%-ánál pedig RT- PCR- (reverz transzkripciós polimeráz láncreakció) módszerrel határozták meg. Az utánkövetés teljes medián időtartama az első dózis beadásától számítva 15,8 hónap volt. A ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményeit a 10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat: BICR útján értékelt teljes hatásosság ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő

betegeknél

Rozlytrek

Hatásossági végpont

n=161

Elsődleges végpontok (BICR útján értékelt, RECIST 1.1)

6 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	83% (76; 90)
9 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	75% (67; 84)
12 hónapos tartós válasz, % (95%-os CI)	63% (53; 73)

Másodlagos végpontok (BICR útján értékelt, RECIST 1.1)

* PFS Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 82/161 (50,9%)

6 hónapos PFS, % (95%-os CI)	77% (70; 84)
9 hónapos PFS, % (95%-os CI)	66% (58; 74)
12 hónapos PFS, % (95%-os CI)	55% (47; 64)

* Teljes túlélés (OS) Eseményeket tapasztaló betegek száma (%) 38/161 (23,6%)

6 hónapos OS, % (95%-os CI)	91% (87; 96)
9 hónapos OS, % (95%-os CI)	86% (81; 92)
12 hónapos OS , % (95%-os CI)	81% (74; 87)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az entrektinib és fő aktív metabolitja (M5) farmakokinetikai paramétereit NRTK-génfúzió-pozitív szolid tumorokban és ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél, valamint egészséges alanyokban jellemezték. Az entrektinib és az M5 farmakokinetikája lineáris és nem dózisfüggő vagy időfüggő. A dinamikus egyensúlyi állapot az entrektinib esetén egy hét alatt, az M5 esetén két hét alatt alakul ki a Rozlytrek napi adagolását követően. Az entrektinib a P-gp-nek gyenge szubsztrátja az in vitro adatok alapján. A P-gp pontos in vivo szerepe nem ismert. Az M5 a P-gp-nek szubsztrátja. Az entrektinib nem, de az M5 szubsztrátja a BCRP-nek. Az entrektinib és az M5 nem szubsztrátjai az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak. Felszívódás A Rozlytrek egyszeri 600 mg-os dózisának NTRK-génfúzió-pozitív és ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek részére, étkezés után történő orális adagolása után az entrektinib gyorsan felszívódott, és körülbelül 4–6 óra elteltével elérte a maximális plazmakoncentrációt (Tmax). A populációs farmakokinetikai elemzés alapján 600 mg entrektinib naponta egyszeri adagolásával 5 napon belül dinamikus egyensúlyi állapotot lehetett elérni. A megfigyelések alapján a tápláléknak nincs klinikailag szignifikáns hatása az entrektinib biohasznosulására. Egészséges felnőtteknél a Rozlytrek filmbevonatú granulátum gyógyszerformájának AUC és Cmax értéke hasonló volt a kapszula esetében meghatározottakhoz. A Rozlytrek kapszula vízzel vagy tejjel elkészített szuszpenzió formájában, szájon át, illetve szondán keresztül alkalmazva hasonló AUC és Cmax értékeket eredményez, mint egészben lenyelve. Eloszlás Az entrektinib és fő aktív metabolitja, az M5 a gyógyszer koncentrációjától függetlenül nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. Humán plazmában az entrektinib és az M5 hasonló fehérjekötődést mutatott: klinikailag releváns koncentrációban mindkettő 99%-nál nagyobb mértékben kötődött. Az entrektinib egyszeri orális dózisa után az eloszlási térfogat (Vz/F) mértani átlaga 600 liter volt, ami a gyógyszer kiterjedt eloszlására utal. Az entrektinib dinamikus egyensúlyi állapotban 0,4 – 2,2 agy : plazma koncentráció arányt mutatott különböző állatfajoknál (egerek, patkányok és kutyák) klinikailag releváns szisztémás expozíciók mellett. Biotranszformáció Az entrektinibet túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizálja (~76%). Az egyéb CYP izoenzimek és az UGT1A4 kisebb mértékben, a becslések szerint összességében kevesebb mint 25%-ban járultak hozzá ehhez. A két fő azonosított keringő metabolit az M5 aktív metabolit (a CYP3A4 katalizálta folyamatban jön létre) és a közvetlen N-glükuronid-konjugátum, az M11 (az UGT1A4 katalizálta folyamatban jön létre).

Elimináció A populációs farmakokinetikai modell segítségével becsült átlagos felhalmozódás a dinamikus egyensúlyi állapotban, naponta egyszeri 600 mg entrektinib adagolása után 1,89 (±0,381), az M5 14 esetében 2,01 (±0,437) volt. A [ C] izotóppal jelzett entrektinib orálisan beadott egyszeri dózisa után a radioaktivitás 83%-a a székletben ürült (a dózis 36%-a változatlan entrektinibként és 22%-a M5ként), míg a vizelettel minimális mennyiség (3%) választódott ki. Az entrektinib és az M5 a radioaktivitás kb. 73%-át teszi ki a szisztémás keringésben Cmax-nál, az AUCinf összes radioaktivitásnak pedig közel felét. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a becsült látszólagos clearance CL/F-értéke 19,6 l/óra volt az entrektinib, illetve 52,4 l/óra volt az M5 esetében. Az entrektinib becsült eliminációs felezési ideje 20 óra, illetve az M5 esetében ez az érték 40 óra volt. Linearitás/nem linearitás Az entrektinib a 100 mg és 600 mg közötti dózistartományban lineáris farmakokinetikával rendelkezik. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Gyermekek és serdülők Az entrektinib farmakokinetikáját 78, egy hónaposnál idősebb gyermekgyógyászati betegnél 2 tanulmányozták. Az >1 hónapos és ≤ 6 hónapos közötti életkorú betegek 250 mg/m dózist kaptak; a 2 > 6 hónapos betegek 300 mg/m dózist kaptak a testfelület szerinti ötféle besorolásnak megfelelően 2 úgy, hogy a maximális dózis 600 mg volt a ≥ 1,51 m testfelületű (BSA, body surface area) gyermekek számára. A populációs farmakokinetikai elemzésekből nyert adatok elemzése rámutatott, hogy 6 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek körében a Rozlytrek naponta egyszer 300 mg-os dózisa 2 2 2 (0,81 m – 1,10 m testfelület-tartományban), a Rozlytrek naponta egyszer 400 mg-os dózisa (1,11 m 2

1,50 m testfelület-tartományban), valamint a Rozlytrek naponta egyszer 600 mg-os dózisa

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás Az entrektinib karcinogén hatásának megállapítására karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Genotoxicitás Az entrektinib in vitro nem volt mutagén a bakteriális reverz mutációs (Ames) tesztben, azonban rendellenes kromoszóma szegregációt előidéző potenciált (aneugenicitás) mutatott tenyésztett humán perifériás vérből nyert limfocitákban. Az entrektinib nem volt klasztogén vagy aneugén a patkányokban végzett in vivo mikronukleusz tesztben, és nem okozott DNS-károsodást a patkányokban végzett üstökösvizsgálatokban sem. A termékenység csökkenése Az entrektinib hatásának értékelésére állatokkal nem végeztek célzott termékenységi vizsgálatokat. Az ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatok során az entrektinib káros hatását a nőstény és hím szaporítószervekre nem figyelték meg, az AUC alapján az ajánlott humán dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 2,4-szeresénél patkányoknál és a humán expozíció körülbelül 0,6-szorosánál kutyáknál. Reprodukciós toxicitás Egy patkányokkal végzett embrionális–magzati fejlődési vizsgálatban anyai toxicitást (csökkent testtömeg-gyarapodást és táplálékfogyasztást) és magzati fejlődési rendellenességeket (beleértve a test záródási hibáit, valamint a csigolyák és a bordák fejlődési rendellenességeit) figyeltek meg 200 mg/ttkg/nap entrektinib esetében, ami az AUC alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 2-szeresének felel meg. Dózis–válasz-függő alacsonyabb magzati testtömeget (kis, közepes és nagy dózis) és a csontváz csökkent csontosodását (közepes és nagy dózis) figyelték meg az AUC alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció <2-szeresének megfelelő expozíciók esetén.

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok Felnőtt patkányokkal és kutyákkal, valamint fiatal patkányokkal végzett, ismételt dózisú vizsgálatokban az entrektinib által kiváltott toxicitást figyeltek meg a központi idegrendszerben (görcsök, járászavar, remegés) a Cmax-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,2-szeresénél, a bőrön (hegek/sebek) és csökkent vörösvértest értékeket, az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,1-szeresénél. Felnőtt patkányoknák és kutyáknál a májra gyakorolt hatást (emelkedett GPT/ALAT és hepatocellularis necrosis) figyeltek meg az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,6-szorosánál. Kutyáknál hasmenést az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,1-szeresénél és QT/QTc-szakasz-megnyúlást a Cmax-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció ≥ 0,1-szeresénél szintén megfigyeltek. Fiatal patkányokkal végzett toxikológiai vizsgálat Egy fiatal patkányokkal a születés utáni 7. és a 97. nap között (megközelítőleg megegyezik az újszülöttkor és a felnőttkor közötti időszakkal humán vonatkozásban) végzett 13 hetes toxikológiai vizsgálatban az állatoknak naponta adagolták a gyógyszert. A központi idegrendszerre, ptosisra és a bőrre gyakorolt hatásokon, valamint a vörösvértest-értékek csökkenésén túl a növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatásokat figyeltek meg az adagolási és felépülési fázisokban, beleértve a csökkent testtömeg-gyarapodást és a késleltetett szexuális érést (≥ 4 mg/ttkg/nap dózisnál, amely az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 0,1-szerese). A neurológiai-viselkedési értékelésekben, beleértve a funkcionális megfigyelési sorozatot (földre érkező lábak felületének csökkenése, csökkent első és hátsó láb kapaszkodó erő amely a kor előrehaladtával manifesztálódott), a tanulásban és a memóriában deficitet (≥ 8 mg/ttkg/nap dózisnál, amely az AUCérték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 0,2-szerese), valamint a combcsont hosszának csökkenését (≥ 16 mg/ttkg/nap dózisnál, amely az AUC-érték alapján az ajánlott dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 0,3-szerese) figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Granulátummag mikrokristályos cellulóz (E460) borkősav (E334) kolloid vízmentes szilícium-dioxid (E551) kroszkarmellóz-nátrium (E468) nátrium-sztearil-fumarát mannit (E421) magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat titán-dioxid (E171) talkum sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) polietilén-glikol 3350 polivinil-alkohol (részben hidrolizált)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Rozlytrek filmbevonatú granulátum PET/Alu/PE laminált fóliatasakban. 42 tasakot tartalmaz dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszert, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ezek az intézkedések segítik a környezet védelmét.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1460/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 31. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. május 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.