1. A GYÓGYSZER NEVE
Rubraca 200 mg filmtabletta Rubraca 250 mg filmtabletta Rubraca 300 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Rubraca 200 mg filmtabletta 200 mg rukaparibnak megfelelő rukaparib-kamszilátot tartalmaz tablettánként. Rubraca 250 mg filmtabletta 250 mg rukaparibnak megfelelő rukaparib-kamszilátot tartalmaz tablettánként. Rubraca 300 mg filmtabletta 300 mg rukaparibnak megfelelő rukaparib-kamszilátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Rubraca 200 mg filmtabletta Kék, 11 mm-es, kerek filmtabletta, „C2” mélynyomással. Rubraca 250 mg filmtabletta Fehér, 11×15 mm-es, gyémánt alakú filmtabletta, „C25” mélynyomással Rubraca 300 mg filmtabletta Sárga, 8×16 mm-es, ovális filmtabletta, „C3” mélynyomással
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Rubraca olyan előrehaladott (FIGO III. és IV. stádiumú), high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritoneum-carcinomában szenvedő felnőtt betegek monoterápiás fenntartó kezelésére javallott, akik az elsővonalbeli platinaalapú kemoterápia befejezését követően (teljesen vagy részlegesen) reagálnak a kezelésre. A Rubraca a platinaalapú kemoterápiára (teljesen vagy részlegesen) reagáló, platinaszenzitív, recidiváló, high grade epithelialis ovarium-, petevezeték- vagy primer peritoneum-carcinomában szenvedő felnőtt betegek monoterápiás fenntartó kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Rubraca-kezelést a rákellenes gyógyszerek alkalmazásában tapasztalt orvosnak kell elkezdenie és
felügyelnie. Adagolás A Rubraca ajánlott dózisa naponta kétszer 600 mg, amely napi 1200 mg-os dózisnak felel meg. A betegnek a Rubraca-val való fenntartó kezelést az utolsó dózis platinaalapú kezelés befejezését követő 8 héten belül kell elkezdenie. A kezelés időtartama Előrehaladott petefészek-daganat elsővonalbeli fenntartó kezelése: A betegek a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a kétéves kezelés befejezéséig folytathatják a kezelést. Platinaérzékeny, recidiváló petefészek-daganat fenntartó kezelése: A betegek a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytathatják a kezelést. Ha a beteg a Rubraca bevétele után hány, nem szabad a dózist újra bevennie, hanem a következő ütemezett dózis kell bevennie. Kihagyott dózisok Ha egy dózis kimarad, a betegnek a szedést a következő ütemezett dózis Rubraca-val kell folytatnia. Dózis módosítás mellékhatások esetén A mellékhatások kezelhetők az adagolás megszakításával és/vagy a dózis csökkentésével közepesen súlyos–súlyos reakciók esetén (azaz CTCAE [Mellékhatások közös terminológia kritériumai Common termnology criteria of adverse events] (3. vagy 4. fokozat), amilyen a neutropenia, anaemia és thrombocytopenia. A kezelés korai szakaszában a hepaticus transzaminázok szintje (glutamát-oxálacetáttranszamináz/GOT=aszpartát-aminotranszferáz/ASAT és/vagy glutamát-piruváttranszamináz/GPT=alanin-aminotranszferáz/ALAT) megemelkedik, és ez általában átmeneti. A GOT/GPT 1–3. fokozatú emelkedései a rukaparib dózisának változtatása nélkül vagy a kezelés módosításával (megszakítás és/vagy dóziscsökkentés) kezelhető. A 4. fokozatú reakcióknál a kezelés módosítása szükséges (lásd 2. táblázat). Egyéb közepesen súlyos–súlyos nem hematológiai mellékhatások (például hányinger és hányás) kezelhetők az adagolás megszakításával és/vagy csökkentésével, ha a megfelelő tüneti kezeléssel nem megfelelően kontrollálhatók.
1. táblázat: Javasolt dózismódosítások
| Dóziscsökkentés | Dózis |
| Kezdő dózis | 600 mg naponta kétszer (két 300 mg-os tabletta naponta kétszer) |
| Első dóziscsökkentés | 500 mg naponta kétszer (két 250 mg-os tabletta naponta kétszer) |
| Második dóziscsökkentés | 400 mg naponta kétszer (két 200 mg-os tabletta naponta kétszer) |
| Harmadik dóziscsökkentés | 300 mg naponta kétszer (egy 300 mg-os tabletta naponta kétszer) |
2. táblázat A terápia-okozta GOT/GPT-emelkedés kezelése
| A GOT/GPT-emelkedés foka | Kezelés |
| 3. fokozat, hepaticus dysfunctióra utaló egyéb | Májfunkciósteszt-értékek heti monitorozása, ≤2 |
| jelek nélkül | fokozat alá csökkenésig |
Rukaparib-kezelés folytatása a bilirubin <a normál felső határ és alkalikus foszfatáz <3× a normál felső határ csökkenésig A kezelés megszakítása, amennyiben a GOT/GPT-szintek 2 héten belül nem csökkennek
- fokozat alá, majd a rukaparib-kezelés folytatása
azonos vagy csökkentett dózissal.
- fokozat A rukaparib-kezelés megszakítása, amíg az
értékek 2. fokozat alá csökkennek, majd a rukaparib-kezelés folytatása dóziscsökkentéssel, és az LFT-értékek monitorozása hetente, 3 hétig. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (≥65 éves) a kezdő dózis módosítása nem javasolt (lásd 4.8 és 5.2 pont). Nem zárható ki egyes 65 éves vagy idősebb betegeknél a nemkívánatos eseményekre való nagyobb fogékonyság. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a 75 éves vagy idősebb betegeknél. Májkárosodás Nincs szükség a kezdő dózis módosítására az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél gondosan monitorozni kell a májfunkciót és a mellékhatásokat. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a súlyos májkárosodásban (vagyis az összbilirubinszint nagyobb, mint a normál felső határ 3-szorosa) szenvedő betegeknél, ezért a rukaparib alkalmazása nem javasolt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Nincs szükség a kezdő dózis módosítására az enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban (a kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, ezért a rukaparib alkalmazása nem javasolt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rukaparib kizárólag akkor alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha a potenciális előnye nagyobb a kockázatnál. A közepesen súlyos–súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél gondosan monitorozni kell a vesefunkciót és a mellékhatásokmellékhatásokat. Gyermekek és serdülők A Rubraca biztonságosságát és hatásosságát gyermekek vagy 18 évesnél fiatalabb korú serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Rubraca szájon át alkalmazandó, és étellel vagy anélkül is bevehető. A dózisokat körülbelül 12 órás különbséggel kell bevenni. Lásd 5.2 pont.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hematológiai toxicitás A rukaparib-kezelés alatt mieloszupressziós (anaemia, neutropenia, thrombocytopenia) események észlelhetők, melyeket először a rukaparib-kezelés után 8–10 héttel figyeltek meg általában. Ezek a reakciók kezelhetők rutin orvosi kezeléssel és/vagy dózismódosítással súlyosabb esetekben. Tanácsos a teljes vérkép elkészítése a Rubraca-kezelés elkezdése előtt és egy hónappal azután. A betegek nem kezdhetik el a Rubraca-kezelést, amíg nem épültek fel a korábbi kemoterápia által okozott hematológiai toxicitásokból (≤ CTCAE 1. fokozat). Szupportív kezelést kell adni, és a szokásos iránymutatásokat kell alkalmazni az alacsony vérsejtszámok kezelésére az anaemia, illetve a neutropenia terápiájában. A Rubraca alkalmazását meg kell szakítani vagy a dózist csökkenteni kell az
- táblázat (lásd 4.2 pont) szerint, a vérképet pedig hetente monitorozni kell a felépülésig. Ha a szintek
nem állnak vissza legalább a CTCAE 1. fokozatra 4 hét után, akkor a beteget hematológushoz kell küldeni további kivizsgálásra. Myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukaemia Myelodysplasiás szindrómát/akut myeloid leukaemiát (MDS/AML), a halálos eseteket is beleértve jelentettek olyan betegeknél, akik rukaparib-kezelésben részesültek. Az olyan betegeknél, akiknél MDS/AML fejlődött ki, a rukaparib-terápia időtartama 2 hónapnál kevesebb és kb. 6 év között változott. Ha MDS/AML gyanúja áll fenn, akkor a beteget hematológushoz kell küldeni további kivizsgálásra, beleértve a csontvelő vizsgálatát és a vérvételt citogenetikához. Ha a hosszú ideig fennálló hematológiai toxicitás kivizsgálása után az MDS/AML megerősítésre kerül, a Rubraca alkalmazását abba kell hagyni. Fotoszenzitivitás Fotoszenzitivitást figyeltek meg a rukaparibbal kezelt betegeknél. A betegeknek kerülniük kell a közvetlen napfényben való időtöltést, mert könnyebben leéghetnek a rukaparib-kezelés alatt; kültéri tartózkodásnál a betegek viseljenek kalapot és védelmet adó ruházatot, és használjanak napvédő krémet és ajakbalzsamot, amelyek legalább 50-es fényvédő faktorúak (sun protection factor, SPF). Gastrointestinalis toxicitások Gyakran jelentettek gastrointestinalis toxicitásokat (hányinger és hányás) a rukaparibbal összefüggésben, amelyek általában alacsony fokúak (CTCAE 1. vagy 2. fokozat), és amelyek dóziscsökkentéssel (lásd 1. táblázat) vagy megszakítással kezelhetők. Antiemetikumok, például 5- HT3-antagonisták, dexametazon, aprepitant és foszaprepitant használhatók a hányinger/hányás kezelésére, és megfontolandó azok profilaktikus (azaz megelőző) alkalmazása a Rubraca elkezdése előtt. Fontos ezeknek az eseményeknek a proaktív kezelése a tartós vagy sokkal súlyosabb émelygés/hányás megelőzése érdekében, amely potenciálisan olyan szövődményekhez vezethet, mint a dehidráció, vagy a hospitalizációt eredményezhet. Intestinalis obstrukció Intestinalis obstrukcióval járó eseteket jelentettek olyan petefészek-daganatos betegeknél, akiket klinikai vizsgálatokban rukaparibbal kezeltek. A rukaparibbal kezelt betegek 3,5%-ánál alakult ki súlyos intestinalis obstrukció, halálos kimenetel pedig 1 rukaparibbal kezelt beteg (0,1% alatt) esetén fordult elő. Petefészek-daganatos betegeknél az alapbetegség is szerepet játszhat az intestinalis obstrukció kialakulásában. Intestinalis obstrukció gyanúja esetén azonnali diagnosztikai értékelést kell végezni, és a beteget megfelelő ellátásban kell részesíteni.
Embrió–magzati toxicitás A Rubraca magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be a hatásmechanizmusa és az állatkísérletek eredményei alapján. Reprodukciós állatkísérleteknél a rukaparib vemhes patkányoknak az organogenezis időszakában történő beadása embrió–magzati toxicitást eredményezett olyan expozíciók mellett, amely az ajánlott napi kétszeri 600 mg-os humán dózisban részesülő betegekénél kisebb volt az expozíció (lásd 5.3 pont). Terhesség és fogamzásgátlás A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokról. A fogamzóképes nőbetegeket tájékoztatni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt és az utolsó dózis Rubraca utáni 6 hónapig (lásd 4.6 pont). A kezelés megkezdése előtt ajánlatos terhességi teszt végzése a reproduktív potenciállal rendelkező nőknél. Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a rukaparibra Nem azonosítottak olyan enzimeket, amelyek felelősek a rukaparib metabolizmusáért. Az in vitro adatok alapján a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP1A2 és a CYP3A4, képes volt metabolizálni a rukaparibot. Habár in vitro a CYP3A4 által közvetített rukaparib-metabolizmus lassú volt, a CYP3A4 jelentős hozzájárulása in vivo nem zárható ki. Óvatosan kell eljárni erős CYP3A4-inhibitorok vagy induktorok egyidejű alkalmazása során. In vitro a rukaparib a P-gp és a BCRP szubsztrátjának bizonyult. A P-gp- és BCRP-inhibitorok rukaparib PK-jára gyakorolt hatása nem zárható ki. Óvatossággal kell eljárni, ha a rukaparib-ot egyidejűleg olyan gyógyszerkészítményekkel együtt adják be, amelyek erősen gátolják a P-gp-t. A rukaparib más gyógyszerekre gyakorolt hatásai Daganatos betegekkel végzett, gyógyszerkészítmény-interakciós vizsgálatokban a napi kétszeri 600 mg-os egyensúlyi rukaparib CYP1A2-re, CYP2C9-re, CYP2C19-re, CYP3A-ra, BCRP-re és P-gp-re gyakorolt hatásait egyszeri, oralis szenzitív próbák dózisaival értékelték (koffein, S-warfarin, omeprazol, midazolam, rozuvasztatin és digoxin). A rukaparib hatását a kombinált orális fogamzásgátló (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikájára ugyancsak értékelték. Az adatok szerint a rukaparib a CYP1A2 közepes inhibitora, illetve a CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A enyhe inhibitora. A rukaparib kis mértékben gátolja a P-gp-t, és gyengén gátolja a BCRP-t is a bélben. CYP1A2-szubsztrátok A rukaparib nem gyakorolt hatást a koffein Cmax-értékére, míg mérsékelten növelte a koffein AUCinfértékét 2,55-szorosra (90%-os CI: 2,12–3,08). Amikor egyidejűleg CYP1A2 által metabolizált gyógyszerkészítményeket alkalmaznak, különösen olyan gyógyszereknél, melyek terápiás indexe szűk (pl.: tizanidin, theophyllin), akkor meg lehet fontolni a dózismódosítást a megfelelő klinikai monitorozás alapján. CYP2C9-szubsztrátok A rukaparib növelte a S-warfarin Cmax-értékét 1,05-szorosával (90%-os CI: 0,99–1,12), és az AUC0-96 óra-értékét pedig 1,49-szorosával (90%-os CI: 1,40–1,58). Amikor egyidejűleg CYP2C9szubsztrát gyógyszerkészítményeket alkalmaznak szűk terápiás indexszel (pl.: warfarin, fenitoin), akkor meg lehet fontolni a dózismódosítást, ha klinikailag javallott. Ha a rukaparibbal egyidejűleg alkalmazzák, akkor óvatosan kell eljárni, és meg kell fontolni a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR)
további monitorozását warfarinnal együtt adva, illetve a fenitoin terápiás gyógyszerszintje monitorozását, ha rukaparibbal együtt adják. CYP2C19-szubsztrátok A rukaparib növelte az omeprazol Cmax-szintjét 1,09-szorosával (90%-os CI: 0,93–1,27), illetve az AUCinf-szintjét 1,55-szorosával (90%-os CI: 1,32–1,83). Az egyidejűleg adottprotonpumpa-gátlók klinikailag releváns hatásának kockázata valószínűleg csekély (lásd 5.2 pont). Nem szükséges dózismódosítást fontolgatni egyidejűleg alkalmazott CYP2C19 szubsztrát gyógyszerkészítmények esetében. CYP3A-szubsztrátok A rukaparib növelte a midazolam Cmax-szintjét 1,139-szorosával (90%-os CI: 0,95–1,36), illetve az AUCinf-szintjét 1,38-szorosával (90%-os CI: 1,13–1,69). Óvatosan tanácsos eljárni, amikor CYP3Aszubsztrát, szűk terápiás indexű gyógyszerkészítményekkel alkalmazzák egyidejűleg (pl.: alfentanil, asztemizol, ciszaprid, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz, terfenadin). Megfontolható a dózismódosítás, ha megfigyelt mellékhatások alapján klinikailag javallott. Orális fogamzásgátlók A rukaparib 1,09-szorosára növelte az etinilösztradiol Cmax-értékét (90%-os CI: 0,94–1,27), az AUClast értékét pedig 1,43-szorosára (90%-os CI: 1,15–1,77). A rukaparib 1,19-szorosára növelte a levonorgesztrel Cmax-értékét (90%-os CI: 1,00–1,42) és az AUClast értékét 1,56-szorosára (90%-os CI: 1,33–1,83). Az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlókra vonatkozóan a dózis módosítása nem ajánlott. BCRP-szubsztrátok A rukaparib 1,29-szorosára növelte a rozuvasztatin Cmax értékét (90%-os CI: 1,07–1,55), az AUCinf értékét pedig 1,35-szorosára (90%-os CI: 1,17–1,57). A BCRP szubsztrátjaként egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetében a dózis módosítása nem ajánlott. P-gp-szubsztrátok A rukaparib nem gyakorolt hatást a digoxin Cmax-értékére, miközben csekély mértékben növelte az AUC0–72 óra-értékét 1,20-szorosával (90%-os CI: 1,12–1,29). Nem javasolt a dózismódosítás egyidejűleg alkalmazott P-gp-szubsztrát gyógyszerkészítmények esetében. A rukaparib kölcsönhatását más enzimekkel és transzporterekkel in vitro értékelték. A rukaparib a CYP2C8, CYP2D6 és az UGT1A1 gyenge inhibitora. A rukaparib lefelé szabályozta a CYP2B6-ot humán hepatocitákban klinikailag releváns expozícióknál. A rukaparib a MATE1 és a MATE2K potens inhibitora, az OCT1 közepes inhibitora, az OCT2-nek pedig gyenge inhibitora. Mivel ezen transzporterek gátlása csökkentheti a metformin vesében történő kiválasztódását, és csökkentheti a metformin máj általi felvételét, óvatosság tanácsos, amikor a metformint egyidejűleg alkalmzzák a rukaparibbal. Az UGT1A1 gátlásának klinikai jelentősége a rukaparib esetében nem egyértelmű. Óvatosan kell eljárni, ha a rukaparib-ot UGT1A1 szubsztrátokkal (azaz irinotekánnal) együtt adagolják UGT1A1* 28 (gyengén metabolizáló) betegeknek az SN-38 (az irinotekán aktív metabolitja) expozíciója és a kapcsolódó toxikus hatások esetleges növekedése miatt.
4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbe esést a rukaparib szedése alatt. A betegeket tájékoztatni kell, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt és az utolsó dózis rukaparib utáni 6 hónapig (lásd 4.5 pont). Terhesség A rukaparib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy
korlátozott információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A hatásmechanizmusa és preklinikai adatok alapján a rukaparib okozhat károsodást a magzatban, amikor terhes nőnek adják. A Rubraca nem alkalmazható terhesség idején, kivéve, ha a nő klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges a rukaparib-kezelés. A kezelés megkezdése előtt ajánlatos terhességi teszt a reproduktív potenciállal rendelkező nőknél. Szoptatás A rukaparib anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatban nem végeztek állatkísérleteket. Nem ismert, hogy a rukaparib és/vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Rubraca nem alkalmazható a szoptatás alatt. A szoptatott csecsemőknél rukaparibtól kialakuló súlyos mellékhatások kockázata miatt a szoptatás ellenjavallott a Rubraca-kezelés alatt és a végső dózis után 2 hétig (lásd 4.3 pont). Termékenység A rukaparib humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek alapján nem zárható ki a rukaparib alkalmazásával kapcsolatos hatás a termékenységre (lásd 5.3 pont). Ezenkívül, a hatásmechanizmusa alapján a rukaparib befolyásolhatja a humán termékenységet.
4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Rubraca kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Óvatosan tanácsos eljárni vezetéskor vagy gépek kezelésekor azoknak a betegeknek, akik fáradtságot, hányinger vagy szédülést jelentenek a Rubraca-kezelés alatt (lásd 4.8 pont).
4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A rukaparib teljes biztonságossági profilja 1594, rukaparib-monoterápiával kezelt, petefészek carcinomában szenvedő beteg klinikai vizsgálati adatain alapul. A betegek rukaparib-expozíciójának medián időtartama 7,4 hónap volt. A rukaparibot kapó betegek ≥20%-ánál előforduló mellékhatások a hányinger, fáradtság/asthenia, hasi fájdalom, dysgeusia, anaemia, a GPT-szint megemelkedése, a GOT-szint megemelkedése, thrombocytopenia, étvágycsökkenés, hasmenés és neutropenia voltak. A mellékhatások többsége enyhe–közepes volt (1. vagy 2. fokozat). A ≥3. fokozatú mellékhatások a betegek >5%-ánál fordultak elő, és azok az anaemia (25%), a GPTszint megemelkedése (10%), a neutropenia (10%), a kimerültség/asthenia (9%), thrombocytopenia (7%). Az egyetlen, a betegek >2%-ánál előforduló súlyos mellékhatás az anaemia volt (5%). A leggyakrabban dóziscsökkentéshez vagy megszakításhoz vezető mellékhatások az anaemia (23%), a kimerültség/asthenia (15%), a hányinger (14%), a thrombocytopenia (14%), a neutropenia (10%) és a megnövekedett GPT/GOT-szint (10%) voltak. Végleges abbahagyáshoz vezető mellékhatások a betegek 15%-ánál fordultak elő; a leggyakrabban jelentett mellékhatás a thrombocytopenia, a hányinger, az anaemia és az asthenia/kimerültség volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisága a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint, preferált kifejezések szintjén kerül felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10 000–<1/1000);
nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása a MedDRA szervrendszerosztályok szerint
Mellékhatások
MedDRA Az összes CTCAE fok 3-as és magasabb CTCAE-fokok
szervrendszeri gyakorisága gyakorisága
kategória
Benignus, Gyakori Gyakori
malignus és nem Myelodysplasiás szindróma / Myelodysplasiás szindróma / Akut a a specifikus Akut myeloid leukaemia myeloid leukaemia
(például ciszta és
polip) neopláziák
Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Nagyon gyakori
b b b b nyirokrendszeri Anaemia , Thrombocytopenia , Anaemia , Neutropenia b b betegségek és Neutropenia , Leukopenia Gyakori b tünetek Gyakori Thrombocytopenia , Lázas neutropenia, b b Lymphopenia , Leukopenia , b Lázas neutropenia Limfopenia
Immunrendszeri Gyakori Nem gyakori
c c betegségek és Túlérzékenység Túlérzékenység
tünetek
Anyagcsere- és Nagyon gyakori Gyakori Étvágycsökkenés, Kiszáradás,
b táplálkozási Étvágycsökkenés, Megnövekedett Hypercholesterinaemia b
betegségek és vér-kreatininszint , Nem gyakori
b b tünetek Hypercholesterolaemia Megnövekedett vér-kreatininszint
Gyakori
Kiszáradás
Idegrendszeri Nagyon gyakori Nem gyakori
betegségek és Dysgeusia, Szédülés Dysgeusia, Szédülés
tünetek
Légzőrendszeri, Nagyon gyakori Nem gyakori
mellkasi és Nehézlégzés Nehézlégzés
mediastinalis
betegségek és
tünetek
| Emésztőrendszeri | Nagyon gyakori | Gyakori |
| betegségek és | Hányinger, Hányás, Hasmenés, | Hányinger, Hányás |
| tünetek | Dyspepsia, Hasi fájdalom | Hasmenés, Hasi fájdalom, Intestinalis |
d Gyakori obstrukció d Intestinalis obstrukció , Stomatitis Nem gyakori Dyspepsia, Stomatitis
| Máj- és | Nagyon gyakori | Gyakori |
| epebetegségek, | Megnövekedett alanin- | Megnövekedett alanin-aminotranszferáz, |
| illetve tünetek | aminotranszferáz, Megnövekedett | Megnövekedett aszpartát- |
aszpartát-aminotranszferáz aminotranszferáz
Gyakori Nem gyakori
b b Emelkedett transzaminázszint Emelkedett transzaminázszint
| A bőr és a bőr | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| alatti szövet | Fotoszenzitivitási reakció, | Fotoszenzitivitási reakció, Bőrkiütés, |
| betegségei és | Bőrkiütés | Maculo-papularis kiütés, Palmo-plantaris |
| tünetei | Gyakori | erythrodysaesthesia-szindróma |
Maculo-papularis kiütés, Palmoplantaris erythrodysaesthesia- szindróma, Erythema
Általános tünetek, Nagyon gyakori Gyakori
e e az alkalmazás Kimerültség , Láz Kimerültség
helyén fellépő Nem gyakori
reakciók Láz
a Az MDS/AML-arány az egy dózis orális rukaparibot kapó, 3025 fős teljes betegpopuláción alapul. bBeletartoznak a laboratóriumi eredmények. cA leggyakrabban megfigyelt események közé tartozik a túlérzékenység, túlérzékenység gyógyszerrel szemben, valamint az arc és a szem duzzanata/ödémája. d Beletartozik az intestinalis obstrukció, a vastagbél-obstrukció és a vékonybél-obstrukció. e Beletartozik a kimerültség, az asthenia és a letargia. Kiválasztott mellékhatások leírása Hematológiai toxicitás Az összes CTCAE fokú anaemia, thrombocytopenia és neutropenia hematológiai mellékhatásait jelentették a betegek 46%, 26%, illetve 21%-ánál. Az anaemia a betegek 2%-ánál, a thrombocytopenia a betegek 1%-ánál abbahagyáshoz vezetett. A betegek 25%-ánál (anaemia), 10%-ánál (neutropenia) és 7%-ánál (thrombocytopenia) fordult elő CTCAE 3. vagy magasabb fokú mellékhatás. A 3. vagy magasabb fokozatú mieloszuppresszió mellékhatásai általában később jelentkeztek a kezelés során (2 vagy több hónap után). A kockázatcsökkentést és -kezelést lásd 4.4 pont. Myelodysplasiás szindróma/Akut myeloid leukaemia Az MDS/AML olyan súlyos nemkívánatos reakciók, amelyek nem gyakoriként (0,5%) jelentkeznek a kezelést kapó betegeknél, és a 28 napos biztonságossági követés alatt, valamint gyakoriként (1,1%) az összes betegnél, beleértve a hosszú távú biztonságossági követést is (az arányt az összes klinikai vizsgálatban legalább egy dózis rukaparibot per os kapott, 3025 betegből álló teljes biztonságossági populáció alapján számolták). Az ARIEL3 és ATHENA-MONO placebokontrollált, III. fázisú vizsgálatokban az MDS/AML incidenciája a kezelés alatt a rukaparibot kapó betegeknél 1,6%, illetve 0,5% volt. Noha nem számoltak be egy esetről sem a kezelés alatt a placebót kapó betegeknél, hat esetről beszámoltak a placebóval kezelt csoportból a hosszú távú biztonságossági utánkövetés alatt. Minden beteg rendelkezett az MDS/AML kifejlődéséhez potenciálisan hozzájáruló tényezővel, mindegyik esetben a betegek korábban platinatartalmú kemoterápiás kezelést és/vagy DNS-károsító szereket kaptak. A kockázatcsökkentést és -kezelést lásd 4.4 pont. Gastrointestinalis toxicitások A betegek 37%-ánál hányást, 68%-ánál hányingert jelentettek, amelyek általában alacsony fokozatúak voltak (CTCAE 1-2. fok). A hasi fájdalomról (összetett kifejezés, része a hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomorfájdalom) a rukaparibbal kezelt betegek 39%-ánál számoltak be, de nagyon gyakori volt a placebóval kezelt betegeknél is (34%), ami nagy valószínűséggel az alapbetegséggel állt összefüggésben. A kockázatcsökkentést és -kezelést lásd 4.4 pont. Fotoszenzitivitás A fotoszenzitivitást a betegek 10%-ánál jelentették alacsony fokozatú bőrreakciókként (CTCAE 1. vagy 2. fokozat) és a betegek 0,2%-ánál CTCAE ≥3. fokozatúként. A kockázatcsökkentést és -kezelést lásd 4.4 pont. A szérum-aminotranszferázok (GOT/GPT) szintjének növekedései A GOT vagy a GPT szintjének növekedésével összefüggő eseményeket a betegek 39%-ánál (minden fokozat) és 10%-ánál (CTCAE ≥3. fokozat) figyeltek meg. Ezek az események a rukaparib-kezelés első néhány hetében történtek. Ezek reverzibilisek voltak, és ritkán társultak a bilirubinszint növekedésével. Emelkedett GPT-szintet a betegek 37%-ánál (minden fokozat) és 10%-ánál (≥CTCAE
- fokozat), emelkedett GOT-szintet a betegek 33%-ánál (minden fokozat) és 3%-ánál (≥CTCAE 3.
fokozat), illetve emelkedett GPT- és GOT-szintet a betegek 31%-ánál (minden fokozat) és 3%-ánál (≥CTCAE 3. fokozat) észleltek. Egyetlen esemény sem elégítette ki a gyógyszerindukálta májkárosodás Hy törvényének kritériumait. A GOT/GPT-emelkedések a 2. táblázatban összefoglaltak szerint történő kezelésére lehet szükség a kezelés megszakításával és/vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont). A legtöbb beteg folytathatja a rukaparib szedését a kezelés módosításával vagy anélkül, a ≥3
fokozatú májfunkciósteszt-abnormalitások visszatérése nélkül. A szérumkreatinin szintjének emelkedései A szérumkreatinin-szintjének, elsősorban enyhe vagy közepes fokú emelkedését (CTCAE 1. vagy
- fok) figyelték meg a betegek 17%-ánál a rukaparib-kezelés első néhány hetében; a betegek 0,6%-
ánál jelentettek CTCAE 3. fokú reakciót. A kreatininszint emelkedése a rukaparib-kezeléssel köszönhető lehet a MATE1 és MATE2-K vesetranszporterek inhibíciójának (lásd 4.5 pont). A szérum kreatitininszintjének ezen növekedései klinikailag aszimptomatikusak voltak. Idősek A ≥75 éves betegeknél néhány mellékhatás gyakorisága megnőtt: a vér emelkedett kreatininszintje (33%), szédülés (19%), pruritus (16%) és a memóriaromlás (4%) gyakorisága magasabb volt, mint a <75 éves betegeknél (sorrendben 16%, 14%, 11% és 1%). Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CLcr=30-59 ml/perc) néhány 3. vagy magasabb fokú mellékhatás gyakorisága megnövekedett: az anaemia (34%), neutropenia (13%), thrombocytopenia (12%), fáradtság/asthenia (12%) és a GOT- valamint a GPT-szintnövekedés (összesen 12%) gyakorisága magasabb volt, mint a normál veseműködésű betegeknél (CLcr >90 ml/perc) (23%, 8%, 5%, 7% és 7%). Gyermekek és serdülők A rukaparib farmakokinetikájára vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat gyermekgyógyászati betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. Függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9. Túladagolás
A Rubraca túladagolása esetében nincsenek specifikus kezelések, és nem határozták meg a túladagolás tüneteit. Gyanított túladagolás esetében az orvosoknak általános szupportív intézkedéseket kell követniük, és tüneti kezelést kell adniuk.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb neoplasticus szerek, ATC-kód: L01XK03 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A rukaparib a poli(ADP-ribóz)-polimeráz (PARP) enzimek inhibitora, beleértve a PARP-1, PARP-2 és PARP-3 enzimeket, amelyek szerepet játszanak a DNS javításban. In vitro vizsgálatok szerint a rukaparib által indukált citotoxicitásba beletartozik a PARP enzimatikus aktivitás gátlása és a PARP- DNS komplexek elfogása, amely a DNS károsodását az apoptosist és a sejthalált növeli. A rukaparib in vitro és in vivo tumorellenes aktivitást mutatott a BRCA-mutációt hordozó sejtvonalakban szintetikus letalitásként ismert mechanizmussal, amelyben a sejthalálhoz két DNS javítási út elvesztése szükséges. Megnövekedett rukaparib-indukált citotoxicitást és tumorellenes aktivitást figyeltek meg a hibás BRCA1/2 és más DNS-javító géneket hordozó tumoros
sejtvonalakban. A rukaparib igazoltan csökkentette a tumor növekedését hibás vagy ép BRCA génnel rendelkező humán tumor egér-xenograft modelljénél. Klinikai hatásosság Az előrehaladott petefészek-daganat elsővonalbeli fenntartó kezelése A rukaparib hatásosságát a III. fázisú, kettős vak, multicentrikus ATHENA vizsgálatban értékelték, amelybe 538, olyan előrehaladott petefészek-daganatban (EOC), petevezeték-daganatban (FTC) vagy primer peritoneum-daganatban (PPC) szenvedő beteget vontak be, akik reagáltak az elsővonalbeli platinaalapú kemoterápiára és a műtétre. A kezelésre adott válasz meghatározás szerint: a betegség progressziójának radiológiai vagy CA-125-emelkedésen alapuló (a Gynecological Cancer Intergroup [GCIG] irányelvei szerinti) bizonyítékának hiánya az elsővonalbeli kezelés ideje alatt bármikor; és vagy a RECIST 1.1-es verziója szerint mérhető betegségre utaló bizonyíték hiánya a műtétet követően, ha teljes reszekció történt, vagy válasz (teljes vagy részleges) megléte, ha mérhető betegség volt jelen a műtétet követően és a kemoterápia előtt, vagy GCIG szerinti CA-125-válasz, ha ugyanebben a helyzetben nem mérhető betegség volt jelen. Minden beteg 4–8 ciklus platinaalapú dublettkezelést kapott (beleértve ≥4 ciklus platina/taxánkombinációt). A bevacizumab-kezelés az elsővonalbeli kemoterápia alatt engedélyezett volt, de a fenntartó rukaparib-kezelés alatt nem. Minden beteget az utolsó kemoterápiás ciklus első napjától számított 8 héten belül randomizáltak. A betegeket 4:1 arányban randomizálták, hogy szájon át naponta kétszer 600 mg rukaparib-tablettát (n=427) vagy placebót (n=111) kapjanak. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, illetve legfeljebb 2 évig folytatták. A randomizálást a kemoterápia utáni betegségstátusz (reziduális betegség vs. nincs reziduális betegség), a műtét ütemezése (primer műtét vs. daganateltávolító intervallumműtét) és a biomarkerstátusz alapján rétegezték. A biomarkerstátusz a homológ rekombinációshiány- (HRD) teszttel került meghatározásra; biomarker-pozitív tumornak számított az, amelynél káros tumor BRCA- (tBRCA-) mutáció vagy a tBRCA vad típusa (tBRCAwt)/a high heterozigótaság nagymértékű genomikai elvesztése (LOH ) volt jelen, biomarker-negatív pedig az a low tumor volt, amelynél nem volt jelen HRD, és amelyet tBRCAwt/alacsony genomikai LOH (LOH ) jellemzett. A fő hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (invPFS) volt, amelyet a RECIST (Válaszértékelési kritériumok szolid tumorokban, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1-es verziója szerint értékeltek. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a RECIST 1.1-es verziója szerinti teljes túlélés (OS) és objektív válaszadási arány (ORR). Az invPFS, OS és ORR vizsgálatát hierarchikusan végezték: először a HRD-csoportban, majd az ITTpopulációban. A randomizálástól a második progresszióig vagy a halálozásig eltelt idő (PFS2) egy további hatásossági végpont volt. A rukaparibbal kezelt betegek medián életkora 61 év (tartomány: 30–83), a placebót kapó betegeké 62 év (tartomány: 31–80) volt. A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti teljesítménystátusz a rukaparibbal kezelt betegek 69%-ánál, míg a placebót kapó betegek 68%-ánál volt 0. A rukaparib- vagy placebo-kezelésre randomizált 538 beteg 75%-a FIGO III. stádiumú, 25%-a IV. stádiumú betegségben szenvedett, és 16%-uk teljes választ mutatott a legutóbbi platinaalapú kezelésre. A rukaparib- vagy placebo-kezelésre randomizált 538 beteg 78%-ának EOC-, 13%-ának FTC- és 9%-ának PPC-betegsége volt, a legtöbb betegnek (>90%) szövettanilag szerózus daganata volt. Az ITT-populációban a betegek által kapott platinaalapú dublett kemoterápia mediánja 6 ciklus volt, és a betegek 17,8%-a kapott bevacizumabot az elsővonalbeli kemoterápia során. A betegek 48,1%-ánál végeztek primer daganateltávolító műtétet, és a betegek 51,9%-a esett át neoadjuváns kemoterápián, majd intervallumműtéten. Összességében 43%-uknak volt HRD-je (21%-uknál volt kimutatható káros tBRCA-mutáció és 22%high low uknál tBRCAwt/LOH ), 44%-uk volt HRD-negatív (tBRCAwt/LOH ), 12%-uk HRD-státusza pedig ismeretlen volt. Az ATHENA statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az invPFS-ben a HRD-csoportban és az
ITT-populációban a rukaparib-kezelésre randomizált betegek körében a placebóhoz képest. Az invPFS-re vonatkozó eredményekV aalzó súzjí ndűasgéga natellenes kezelésre és a kihagyott vizitekre vonatkozó cenzorálással és anélkül is konzisztensek voltak. A hatásossági eredményeket a 4. Táblázat, valamint az 1. és 2. ábra mutatja.
4. táblázat. Hatásossági eredmények – ATHENA (vizsgálói értékelés)
a b
HRD-csoport ITT-populáció
Rubraca Placebo Rubraca Placebo
(n=185) (n=49) (n=427) (n=111)
c PFS-események, n (%) 80 31 230 78 (43,2) (63,3) (53,9) (70,3) A PFS mediánértéke 28,7 11,3 20,2 9,2 hónapokban (95%-os CI) (23,0; NR) (9,1; 22,1) (15,2; 24,7) (8,3; 12,2) Kockázati arány (95%-os 0,47 0,52 CI) (0,31; 0,72) (0,40; 0,68) d p-érték 0,0005 <0,0001 e OS-események, n (%) 46 12 144 42 (24,9) (24,5) (33,7) (37,8) Az OS mediánértéke NR NR NR 46,2 hónapokban Kockázati arány (95%-os 0,84 0,83 CI) (0,44; 1,58) (0,58; 1,17) d p-érték 0,5811 0,2804 high a Az összes káros tBRCA-mutációval rendelkező (n=115) vagy tBRCAwt/LOH (n=119) beteget magában foglalja.
| b | Minden randomizált beteg. |
| c | A medián utánkövetési idő 26 hónap volt a rukaparib- és a placebokar esetén is. |
| d | p-érték a rétegzett logrank teszt alapján. |
| e | A második időközi elemzés idején az OS-adatok még nem voltak elégségesek (a betegek 35%-a elhunyt); a |
medián utánkövetési idő 37 hónap volt a rukaparib- és a placebokar esetén is. NR: Nem érték el.
1. ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi az ATHENA vizsgálatban a vizsgáló
értékelése szerint: ITT-populáció
Medián (hónap) 95%-os CI Tartomány
Hónapok
Kockázatnak kitett (események)
2. ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi az ATHENA vizsgálatban a vizsgáló
értékelése szerint: HRD-populáció Valószínűség
Medián (hónap) 95%-os CI Tartomány
Hónapok
Kockázatnak kitett (események)
Alcsoportelemzés (a PFS vizsgálói értékelése) A HRD-populáción belül a tBRCA-mutációval rendelkező betegek alcsoportjában (n=115) 0,40-os high (95%-os CI [0,21; 0,75]) kockázati arányt figyeltek meg. A nem tBRCA/LOH -betegek alcsoportjában (n=119) 0,58-os (95%-os CI [0,33; 1,01]) kockázati arányt mértek. A HRD-negatív alcsoportban (n=238) 0,65-os (95%-os CI [0,45; 0,95]) kockázati arányt figyeltek meg. Recidiváló petefészek-daganat fenntartó kezelése A rukaparib hatásosságát az ARIEL3 elnevezésű, kettős vak, multicentrikus klinikai vizsgálatban 564, randomizált (2:1), recidív EOC-, FTC- vagy PPC-ben szenvedő betegnél vizsgálták, akik reagáltak a platinaalapú kemoterápiára és orálisan naponta kétszer kaptak 600 mg Rubraca tablettát (n=375) vagy placebót (n=189). A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. Minden beteg reagált (teljesen vagy részlegesen) a legutóbbi platinaalapú kemoterápiára, és náluk a CA-125 daganatantigén szintje a normálérték felső határa alatt volt. A betegeket a platinaalapú kezelés befejezése után 8 héten belül randomizálták, és semmilyen közbeeső fenntartó kezelés nem volt engedélyezve. Ezek a betegek nem kaptak előzetesen rukaparib- vagy más PARP-inhibitorkezelést. A randomizáció rétegzése a platinára adott (teljes vagy részleges) legjobb válasz, az utolsó előtti platinaterápia utáni progresszióig eltelt idő (6 – ≤12 hónap és >12 hónap) és a tumor biomarker státusz alapján történt (tBRCA, nem BRCA homológ rekombináció hiány [nbHRD] és biomarkernegatív). Az elsődleges hatásossági végpont az invPFS volt, amelyet a vizsgáló a RECIST 1.1-es verziója alapján értékelt. A kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont a PFS vakon végzett, független radiológiai értékelése (blinded independent radiology review, IRR) volt. A másodlagos hatásossági végpontok egyike a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A rukaparibot kapó betegek átlagéletkora 61 év volt (tartomány: 36–85 év), többségük fehér bőrű volt (80%), és minden beteg ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A legtöbb betegnél a primer daganat petefészek eredetű volt (84%). A legtöbb betegnél (95%) a daganat szövettanilag serosus volt, a betegek 4%-ánál endometrioid szövettan igazolódott. Minden beteg korábban legalább két (tartomány: 2–6), és 28%-uk legalább három platinaalapú kemoterápiát kapott. A betegek 32%-a teljes
választ (complete response, CR) adott a legutóbbi terápiára. Az utolsó előtti platinakezeléstől eltelt progressziómentes időszak 6–12 hónap volt a betegek 39%-ánál, és >12 hónap volt a 61%-uknál. A rukaparibot kapó betegek 22%-a, a placebót kapók 23%-a esetében korábbi bevacizumab-terápiáról számoltak be. A demográfiai jellemzők, az alapbetegség karakterisztikája, valamint a kezelési anamnézisek általánosságban véve egyensúlyban voltak a rukaparib- és a placebokar között. Egyetlen beteg sem kapott PARP-inhibitort a korábbiakban. Ezáltal a Rubraca hatékonyságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen PARP-inhibitor kezelésben részesültek a fenntartó kezelés alatt, illetve nem lehet a rendelkezésre álló adatok alapján extrapolálni azt. Minden beteg (n=564) tumorszövet mintáit központilag vizsgálták a HRD-pozitív státusz meghatározására (definíciója szerint ez a káros tumor BRCA [tBRCA] mutációjának jelenléte vagy a heterozigótaság nagymértékű genomikai elvesztése volt). A tBRCA-betegek 94%-ának (186/196) vérmintáját egy központi vér-csíravonal BRCA- (gBRCA) teszttel értékelték. Ezen eredmények alapján a tBRCA-betegek 70%-ának (130/186) gBRCA-mutációja, 30%-ának (56/186) pedig szomatikus BRCA-mutációja volt. Az ARIEL3 vizsgálat teljesítette az elsődleges végpontját, a placebóhoz képest az invPFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a rukaparib-karra randomizált betegeknél az ITT populációban és a HRD- és tBRCA-csoportokban is. Az ITT populációban a belső megtérülési ráta (Internal Rate of Return, IRR) értékelése az elsődleges végpontot támasztotta alá. A PFSeredményeket az 5. táblázat, valamint a 3. ábra foglalja össze.
5. táblázat. ARIEL3 hatásossági eredmények (Az elsődleges celkitűzés [PFS] kimenetének
áttekintése)
Vizsgálói értékelés IRR
Paraméter
Rukaparib Placebo Rukaparib Placebo
a
ITT populáció
Betegek száma, n 375 189 375 189 PFS-események 234 (62%) 167 (88%) 165 (44%) 133 (70%) száma, n (%) PFS, medián időtartam 10,8 (8,3– 5,4 (5,3–5,5) 13,7 (11,0–19,1) 5,4 (5,1–5,5) [hónap] (95%-os CI) 11,4) [HR (95%-os CI) 0,36 (0,30–0,45) 0,35 (0,28–0,45) b p-érték <0,0001 <0,0001 c
HRD-csoport
Betegek száma, n 236 118 236 118 PFS-események 134 (57%) 101 (86%) 90 (38%) 74 (63%) száma, n (%) PFS, medián időtartam 13,6 (10,9– 5,4 (5,1–5,6) 22,9 (16,2–NA) 5,5 (5,1–7,4) [hónap] (95%-os CI) 16,2) [HR (95%-os CI) 0,32 (0,24–0,42) 0,34 (0,24–0,47) b p-érték <0,0001 <0,0001
d
tBRCA-csoport
Betegek száma, n 130 66 130 66 PFS-események 67 (52%) 56 (85%) 42 (32%) 42 (64%) száma, n (%) PFS, medián időtartam 16,6 (13,4– 5,4 (3,4–6,7) 26,8 (19,2–NA) 5,4 (4,9–8,1) [hónap] (95%-os CI) 22,9) [HR (95%-os CI) 0,23 (0,16–0,34) 0,20 (0,13–0,32) b p-érték <0,0001 <0,0001
nem BRCA LOH+
csoport
Betegek száma, n 106 52 106 52 PFS-események 67 (63%) 45 (87%) 48 (45%) 32 (62%) PFS, medián időtartam 9,7 (7,9–13,1) 5,4 (4,1–5,7) 11,1 (8,2–NA) 5,6 (2,9–8,2) [hónap] (95%-os CI) [HR (95%-os CI) 0,44 (0,29–0,66) 0,554 (0,35–0,89)
b p-érték <0,0001 0,0135
nem BRCA LOH-
csoport
Betegek száma, n 107 54 107 54 PFS-események 81 (73%) 50 (93%) 63 (59%) 46 (85%) száma, n (%) PFS, medián időtartam 6,7 (5,4–9,1) 5,4 (5,3–7,4) 8,2 (5,6–10,1) 5,3 (2,8–5,5) [hónap] [HR (95%-os CI) 0,58 (0,40–0,85) 0,47 (0,31–0,71)
b p-érték 0,0049 0,0003
| a | Minden randomizált beteg. |
| b | Kétoldalas p-érték. |
| c | A HRD magában foglalja a káros csíravonallal vagy a szomatikus BRCA-mutációval vagy a |
non-tBRCA-val és a heterozigótaság nagymértékű genomikai elvesztésével rendelkező betegeket, a klinikai vizsgálati módszerrel meghatározva. d A tBRCA magában foglalja a káros csíravonallal vagy a szomatikus BRCA-mutációval rendelkező betegeket, a klinikai vizsgálati módszerrel meghatározva. HR: Kockázati arány. Rukaparib esetén <1 érték előnyös. NA (not achieved): Nem érték el CI: Konfidenciaintervallum
3. ábra: A progressziómentes ARIEL3 szerinti túlélés Kaplan–Meier-féle grafikonja a vizsgáló
értékelése alapján: ITT-populáció
A végső OS-analízis (70%-os érettségnél) idején a kockázati arány (HR) 1,00 (95%-os CI: 0,81-1,22; medián: 36 hónap a rukaparib, vs. 43,2 hónap a placebo esetén) volt az ITT-populációban. A jelentett HR 1,01 (95%-os CI: 0,77–1,32; medián: 40,5 hónap a rukaparib, vs. 47,8 hónap a placebo esetén) volt a HRD-alcsoportban, illetve 0,83 volt (95%-os CI: 0,58–1,19; medián: 45,9 hónap a rukaparib, vs.
47,8 hónap a placebo esetén) volt a tBRCA-alcsoportban. Egy tBRCA-mutációval (nem egymásba ágyazott, nem tBRCA-alpopuláció [LOH+, LOH-, LOH ismeretlen]) rendelkező betegeken végzett kiegészítő alcsoportvizsgálatban az OS HR 1,084 (95%-os CI: 0,841–1,396; medián: 32,2 hónap a rukaparib, vs. 38,3 hónap a placebo esetén) volt. A medián túlélési utánkövetés az összes beteg esetén 77 hónap (6,4 év) volt, 2 naptól 93 hónapig (7,6 év) terjedő hosszú távú utánkövetési végpontokkal. A végső analízis idején a placecokarba sorolt betegek 89%-a részesült legalább egy későbbi kezelésben, akiknek 46%-a PARP-inhibitort kapott. A rukaparib-karban a betegek 78%-a kapott legalább egy későbbi kezelést. Szív-elektrofiziológia A koncentráció és QTcF-szakasz-megnyúlás összefüggés-elemzését 54 szolid tumoros betegből származó adatok felhasználásával végezték, akiknek folyamatosan adagoltak rukaparibot 40 mg napi egyszeri dózistól 840 mg-os napi kétszeri dózisig (ami 1,4-szerese a jóváhagyott ajánlott dózisnak) terjedő tartományban. A megjósolt medián egyensúlyi Cmax-értéknél 600 mg rukaparib naponta kétszer után a tervezett QTcF-szakasz-növekedés a kiindulási értékhez képest 11,5 ms (90%-os CI: 8,77– 14,2 ms) volt. Így a klinikailag jelentős QTcF-szakasz-növekedés kockázata a kiindulástól (azaz >20 ms) alacsony. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Rubraca vizsgálatainak eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a petefészekdaganatos gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok
A rukaparib plazma expozíciói, a Cmax- és AUC-értékével mérve, megközelítőleg dózisarányosak voltak az értékelt dózisoknál (40–500 mg naponta, 240–840 mg naponta kétszer). Az egyensúlyi állapotot (steady state) 1 hetes adagolás után érték el. Ismételt napi kétszeri adagolás után az AUC alapján az akkumuláció 3,5–6,2-szeres volt. Felszívódás Daganatos betegeknél naponta kétszer 600 mg rukaparib bevétele után az átlagos steady-state Cmax 1940 ng/ml, az AUC0–12 óra pedig 16 900 h×ng/ml volt, a tmax pedig 1,9 óra. 12–120 mg rukaparib egyszeri oralis dózisa után az átlagos abszolút oralis biohasznosulás 36% volt. Az abszolút oralis biohasznosulás 600 mg-nál nem került meghatározásra. Rákos betegeknél magas zsírtartalmú étkezés után a Cmax 20%-kal, az AUC0–24 óra 38%-kal nőtt, a tmax pedig 2,5 órával késett, az éhomi állapotban történő adagoláshoz képest, de az étel hatását a PK-ra nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. A Rubraca étellel és anélkül is beadható. Eloszlás A rukaparib in vitro proteinmegkötése a humán plazmában 70,2% terápiás koncentrációszinteknél. A rukaparib elsősorban a vörösvérsejtekben oszlik el 1,83-es vér/plazma koncentrációaránnyal. Rákban szenvedő betegeknél a rukaparib steady-state eloszlási térfogata 113–262 l volt egyszeri, intravénás 12–40 mg rukaparib-dózis után. Biotranszformáció In vitro, a rukaparib elsődlegesen a CYP2D6-tal metabolizálódik, kisebb mértékben pedig a CYP1A2vel és a CYP3A4-gyel. Egy populációs PK elemzésben klinikailag releváns PK eltérést nem figyeltek meg a CYP2D6 különböző genotípusaival (gyenge metabolizálók, n=9; közepesen metabolizálók, n=71; normálisan metabolizálók, n=76, és ultragyors metabolizálók, n=4) vagy a CYP1A2 különböző genotípusaival (köztük normálisan metabolizálók, n=28; hiperindukálók, n=136) rendelkező betegek
között. Az eredményeket óvatosan kell értelmezni néhány fenotípus-alcsoport alacsony reprezentációja miatt. 14 A szolid tumorral rendelkező betegekben C-jelölt rukaparib egyszeri oralis dózisának beadását követően a változatlan formában maradt rukaparib a plazma radioaktivitásának 64%-áért volt felelős. A rukaparib metabolizációjának fő útvonalai az oxidáció, az N-demetiláció, az N-metiláció, a glükuronidáció és az N-formiláció voltak. A legnagyobb mennyiségben jelen lévő metabolit az M324, a rukaparib oxidatív deaminációjának terméke volt, amely a plazma-radioaktivitás 18,6%-áért volt felelős. In vitro az M324 a rukaparibhoz képest legalább 30-szor kevésbé volt hatásos a PARP-1, PARP-2 és PARP-3 enzimekkel szemben. Egyéb, kisebb mennyiségben jelen lévő metabolitok a plazma-radioaktivitás 13,8%-áért voltak felelősek. A vizelet és a széklet radioaktivitásáért a rukaparib 44,9%-ban, illetve 94,9%-ban, az M324 pedig 50%-ban, illetve 5,1%-ban volt felelős. Elimináció A clearance tartománya 13,9–18,4 l/óra volt egyszeri, 12–40 mg intravénás rukaparib-dózis után. A 14 C-jelölt rukaparib 600 mg egyszeri oralis dózisának beadását követően 288 órával a radioaktivitás összesített átlagos visszanyerési aránya 89,3% volt, az átlagos visszanyerési értékből 71,9% a székletből, 17,4% a vizeletből származott. A székletből visszanyert radioaktivitás 90%-át a dózis beadását követő 168 órán belül mérték. A rukaparib átlagos felezési ideje (t1/2) 25,9 óra. Gyógyszerkészítményekkel való kölcsönhatások In vitro a rukaparib P-gp és BCRP szubsztrátja volt, de nem volt az OAT1, OAT3 és OCT2 vesefelvételi transzporterek vagy az OAPT1B1 és OATP1B3 májtranszporterek szubsztrátja. A P-gp és BCRP inhibitorok rukaparib PK-jára gyakorolt hatása nem zárható ki. In vitro a rukaparib reverzibilisen gátolta a CYP1A2-t, CYP2C19-et, CYP2C9-et és CYP3A-t, kisebb mértékben pedig a CYP2C8-at, CYP2D6-ot és UGT1A1-et. A rukaparib indukálta a CYP1A2-t, és lefelé szabályozta a CYP2B6-ot és CYP3A4-et a humán hepatocitákban klinikailag releváns expozícióknál. In vitro a rukaparib a MATE1 és a MATE2K potens inhibitora, az OCT1 közepes inhibitora, az OCT2-nek pedig gyenge inhibitora. Klinikai expozíciókban a rukaparib nem gátolta az epe só export pumpáját (bile salt export pump, BSEP), az OATP1B1-et, az OATP1B3-at, az OAT1-et és az OAT3at. A klinikai expozíciók mellett nem zárható ki az MRP4 gátlása a rukaparib által. Nem figyeltek meg kölcsönhatást az MRP2-vel vagy MRP3-mal in vitro a rukaparib klinikai expozíciójánál, az MRP2 enyhe bifázisos aktivációját és inhibícióját és az MRP3 koncentrációfüggő inhibícióját azonban megfigyelték a rukaparib megfigyelt plazma Cmax-értékénél magasabb koncentrációknál. Az MRP2 és MRP3 klinikailag releváns interakciója a belekben nem ismert. In vitro a rukaparib a BCRP és a P-gp efflux transzporterek inhibitora. Nem figyeltek meg in vivo szignifikáns P-gp inhibíciót (4.5 pont). Populációs PK-elemzés utalt arra, hogy az egyidejűleg alkalmazott PPI-k valószínűleg nem gyakorolnak klinikailag jelentős hatást a rukaparib PK-jára. Nem lehet határozott következtetést levonni a rukaparib és a PPI-k együttes adagolásának hatására vonatkozóan, mivel a dózisszintet és az adagolás időpontját a PPI-k esetében nem dokumentálták részletesen. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Kor, származás és testtömeg Populációs PK-elemzés alapján nem azonosítottak szignifikáns kapcsolatot a jósolt steady-state expozíció és a beteg kora, származása és testtömege között. A populációs PK vizsgálatba bevont betegek kora 21 és 86 év között volt (58% <65 éves, 31% 65–74 éves és 11% >75 éves), 82%-uk kaukázusi, a testtömegük pedig 41 és 171 kg között volt (73%-uk testtömege volt 60 kg felett). Májkárosodás Populációs PK-elemzést végeztek a májkárosodás rukaparib clearance-re gyakorolt hatásának
értékelésére naponta kétszer 600 mg rukaparibot kapó betegeknél. Nem figyeltek meg klinikailag fontos eltérést 34 enyhe májkárosodott (összes bilirubin ≤ULN és GOT >ULN vagy összes bilirubin >1,0–1,5×ULN és bármilyen GOT) beteg esetében 337 normális májfunkcióval rendelkező beteghez képest. A rukaparib farmakokinetikáját közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (n=8, National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group kritériumok; összbilirubin >1,5– ≤3×ULN) felmérő vizsgálatban a rukaparib AUC-értéke 45%-kal magasabb volt egyetlen 600 mg-os dózis után, normál májfunkciójú betegekhez (n=8) viszonyítva. A Cmax vagy tmax hasonló volt a két csoportban. Nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Rukaparibbal formális vizsgálatot nem végeztek vesekárosodott betegeknél. Populációs PK-elemzést végeztek a vesekárosodás rukaparib-clearance-re gyakorolt hatásának értékelésére naponta kétszer 600 mg rukaparibot kapó betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő (n=149; CLcr 60 és 89 ml/perc között a Cockcroft–Gault-módszerrel megbecsülve) és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (n=76; CLcr 30 és 59 ml/perc között) betegek körülbelül 15%-kal, illetve 33%-kal magasabb steady-state AUC-értéket mutattak a normál vesefunkcióval (n=147; CLcr nagyobb vagy egyenlő 90 ml/perc) rendelkező betegekhez képest. A rukaparib farmakokinetikai jellemzői kevesebb mint 30 ml/perc CLcr-értékkel rendelkező vagy dialízisen lévő betegeknél nem ismertek (lásd 4.2 pont).
5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Általános toxicitás Oralis rukaparibbal végzett nemklinikai toxikológiai vizsgálatokban kapott eredmények általában konzisztensek voltak a klinikai vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos eseményekkel. Legfeljebb 3 hónap időtartamú, patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a célszervek a gastrointestinalis, a haematopoieticus és a lymphopoieticus rendszerek voltak. Ezek az eredmények azon expozícióknál fordultak elő, amelyek a javasolt dózissal kezelt betegeknél megfigyeltek alattiak, és ezek nagyban reverzibilisek voltak az adagolás abbahagyása utáni 4 héten belül. In vitro, a rukaparib IC50-értéke az emberi éter-go-go-hoz kapcsolt génnel (hERG) szemben 22,6 μM, ami körülbelül 13-szor magasabb, mint a Cmax a javasolt dózist kapó betegeknél. A rukaparib intravénás adagolása a patkányokon és a kutyákon magas (5,4–7,3-szer magasabb, mint a betegeknél) Cmax-értékeknél kardiális hatásokat váltott ki, de alacsonyabb (1,3–3,8-szer magasabb, mint a betegeknél) Cmax-értéknél nem. A rukaparib orális adagolásakor nem észleltek kardiális hatásokat ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban a betegeknél megfigyelt rukaparib Cmax-értékhez hasonló esetben. Bár az orális adagolás után nem észleltek kardiális hatásokat, az intravénás vizsgálatokban kapott és a biztonsági határokra vonatkozó megállapítások alapján a betegeknél a kardiális hatások nem zárhatók ki a rukaparib orális adagolásakor. Karcinogenitás A rukaparibbal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Genotoxicitás A rukaparib nem volt mutagén egy bakteriális reverz mutációs (Ames) vizsgálatban. A rukaparib strukturális kromoszomális aberrációkat indukált az in vitro humán limfocita kromoszomális aberrációs vizsgálatban. Reproduktív toxicitás Egy patkányokkal végzett embrió-magzatfejlődési vizsgálatban a rukaparib posztimplantációs veszteséggel társult körülbelül a humán AUC 0,04-szoros expozíciójánál a javasolt dózisnál. Termékenységi vizsgálatokat a rukaparibbal nem végeztek. Nem figyeltek meg a hím és nőstény
termékenységre gyakorolt hatásokat 3 hónapos általános toxicitási vizsgálatokban patkányoknál és kutyáknál 0,09–0,3-szeres humán AUC-expozícióknál a javasolt dózisokkal. Egy potenciális kockázat nem zárható ki a megfigyelt biztonsági tartomány alapján. Ezenkívül a hatásmechanizmus alapján a rukaparib ronthatja a humán termékenységet.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1. Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz nátrium-keményítő-glikolát (A típus) szilícium-dioxid, vízmentes kolloid magnézium-sztearát Rubraca 200 mg filmtabletta Tablettabevonat polivinil-alkohol (E1203) titán-dioxid (E171) macrogol 4000 (E1521) talkum (E553b) brilliant blue FCF aluminium lake (E133) indigo carmine aluminium lake (E132) Rubraca 250 mg filmtabletta Tablettabevonat polivinil-alkohol (E1203) titán-dioxid (E171) macrogol 4000 (E1521) talkum (E553b) Rubraca 300 mg filmtabletta Tablettabevonat polivinil-alkohol (E1203) titán-dioxid (E171) macrogol 4000 (E1521) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172)
6.2. Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3. Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4. Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
HDPE palack, polipropilén (PP) indukciós tömítő zárással, amely 60 tablettát tartalmaz. Az alábbi kiszerelések léteznek:
- 1 kartondoboz 1 palack (60 filmtabletta)
- 1 kartondoboz 2 palackok (120 filmtabletta)
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Bécs Ausztria
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1250/001 EU/1/17/1250/002 EU/1/17/1250/003 EU/1/17/1250/004 EU/1/17/1250/005 EU/1/17/1250/006
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. május 24. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. március 04.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.