Rukobia 600 mg retard tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rukobia 600 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

600 mg fosztemszavirnak megfelelő fosztemszavir-trometamint tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta. Bézs színű, mindkét oldalán domború felületű, ovális alakú, megközelítőleg 19 mm hosszúságú, 10 mm szélességű és 8 mm vastagságú, egyik oldalán „SV 1V7” mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rukobia más antiretrovirális készítményekkel kombinációban alkalmazva multidrogrezisztens HIV-1 vírus által okozott fertőzések kezelésére javallott olyan felnőtteknél, ahol más szuppressziót eredményező antivirális kezelés nem lehetséges (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Rukobia-t HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell rendelnie. Adagolás A fosztemszavir ajánlott adagja naponta kétszer 600 mg. Kihagyott adagok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a fosztemszavir egy adagját, akkor be kell vennie, amint az eszébe jut, kivéve ha a következő adag bevétele már majdnem esedékes. Ebben az esetben az elmulasztott adagot ki kell hagyni, és a következő szokásos adagot kell bevenni, majd az adagolási rendnek megfelelően folytatni a kezelést. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A fosztemszavir biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A fosztemszavir étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A retard tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, a tabletta szétrágása, porrá törése vagy széttörése nélkül.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Erős CYP3A-induktorokkal, többek között karbamazepinnel, fenitoinnal, mitotánnal, enzalutamiddal, rifampicinnel vagy közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Immunreaktivációs szindróma Az antiretrovirális terápia (antiretroviral therapy, ART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában az ART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet haladéktalanul ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Graves–kór, autoimmun hepatitis, polymyositis és Guillain-Barré szindróma) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak, illetve atipikus megjelenési formában jelentkezhetnek. QTc megnyúlás A fosztemszavir szupraterápiás dózisának alkalmazásakor (a terápiás dózis megközelítőleg 4,2-szereséhez tartozó Cmax értéken) az elektrokardiogramon látható QTc intervallum jelentős megnyúlását tapasztalták (lásd 5.1 pont). A fosztemszavir elővigyázatossággal alkalmazandó olyan betegek esetén, akiknél a kórelőzményben a QT intervallum megnyúlása szerepel, olyan gyógyszerrel történő együttes alkalmazás esetén, amelynél ismerten fennáll a torsade de pointes ritmuszavar előfordulásának kockázata (pl. amiodaron, dizopiramid, ibutilid, prokainamid, kinidin vagy szotalol), vagy olyan betegeknél, akiknél már fennáll valamilyen releváns szívbetegség. Az idős betegek hajlamosabbak a QT intervallum gyógyszer által indukált megnyúlására. Hepatitis B vagy C vírusfertőzésben is szenvedő betegek Hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél ajánlott a máj biokémiai jellemzőinek rendszeres ellenőrzése. A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a fosztemszavir vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvosok gondos megfigyelése alatt kell tartani.

Osteonecrosis Bár az etiológiáját multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, a biszfoszfonátokat, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a nagyobb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket jelentettek előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél és/vagy hosszú időtartamú CART-expozíció (combination antiretroviral therapy, kombinált antiretrovirális kezelés) esetén. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgási nehézséget észlelnek. Korlátozott antivirális hatás In vitro adatok azt mutatják, hogy a temszavir antivirális hatása a HIV-1 M-csoport vírustörzseire korlátozódik. Az M-csoporton kívül más HIV-1 törzsek által okozott fertőzések kezelésére a Rukobia nem alkalmazható (lásd 5.1 pont). A HIV-1 M-csoporton belül jelentősen csökken az antivirális aktivitás a CRF01_AE vírussal szemben. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy ez az altípus természetes rezisztenciával rendelkezik a temszavirral szemben (lásd 5.1 pont). A HIV-1 M-csoport CRF01_AE altípusú vírustörzsei által okozott fertőzés kezelésére a Rukobia alkalmazása nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Gyógyszerkölcsönhatások Az elbasvir/grazoprevir egyidejű alkalmazása fosztemszavirral nem javasolt, mivel a megnövekedett grazoprevir koncentráció növelheti a GPT (ALAT) emelkedésének kockázatát (lásd 4.5 pont). Bizonyos sztatinok, amelyek OATP1B1/3 vagy BCRP szubsztrátok (rozuvasztatin, atorvasztatin, pitavasztatin, szimvasztatin és fluvasztatin) fosztemszavirral történő egyidejű alkalmazása esetén a sztatin készítmény adagolásának módosítása és/vagy óvatos dózistitrálása javasolt (lásd 4.5 pont). A fosztemszavir szájon át szedhető fogamzásgátlókkal történő egyidejű alkalmazása esetén a temszavir megnövelte az etinilösztradiol koncentrációját. Fosztemszavir-kezelésben részesülő betegek esetében az ösztrogént tartalmazó kezelések során – beleértve a szájon át szedhető fogamzásgátlókat – alkalmazott napi etinil-ösztradiol dózis nem haladhatja meg a 30 µg-ot (lásd 4.5 pont). Fokozott óvatossággal kell eljárni különösen azon betegeknél, akiknél tromboembóliás események további kockázati tényezői állnak fenn. A fosztemszavir tenofovir-alafenamiddal (TAF) történő egyidejű alkalmazása esetén a temszavir várhatóan megemeli a TAF koncentrációit a plazmában az OATP1B1/3 és/vagy BCRP gátlásával. A TAF javasolt adagja fosztemszavirral történő egyidejű alkalmazás esetén 10 mg (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a temszavir farmakokinetikájára A temszavir a P-glikoproteinek (P-gp) és az emlő-carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja, de nem szubsztrátja az OATP1B1 vagy OATP1B3 szerves anion-transzportereknek. A temszavir biotranszformációját ismeretlen észterázok (36,1%) és a citokróm P450 (CYP)3A4 enzim (21,2%) segítik elő, melynek során két keringő metabolit, BMS-646915 és BMS-930644 keletkezik. A fosztemszavir és az erős CYP3A induktor rifampicin egyidejű alkalmazása során a temszavir plazmakoncentrációjának szignifikáns csökkenését figyelték meg. A temszavir plazmakoncentrációjának szignifikáns csökkenése egyéb erős CYP3A induktorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén is felléphet, és ez a virológiai hatás elvesztéséhez vezethet (lásd 4.3 pont). A fosztemszavir alkalmazható egyidejűleg erős CYP3A4, BCRP és/vagy P-gp inhibitorokkal dózismódosítás nélkül (mint pl. klaritromicin, itrakonazol, pozakonazol és vorikonazol), a kobicisztáttal és ritonavirral folytatott gyógyszerkölcsönhatási klinikai vizsgálatok eredményei alapján.

A temszavir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a temszavir gátolja az OATP1B1 (IC50 = 32 µM) és az OATP1B3 (IC50 = 16 µM) fehérjéket. Ezenfelül, a temszavir és két metabolitja (BMS-646915 és BMS-930644) gátolja a BCRP-t is (IC50 = 12, 35, illetve 3,5–6,3 µM, a fenti sorrendben). Ezen adatok alapján a temszavir várhatóan hatással van az olyan gyógyszerek farmakokinetikájára, amelyek az OATP1B1/3 vagy a BCRP szubsztrátjai (pl. rozuvasztatin, atorvasztatin, szimvasztatin, pitavasztatin és fluvasztatin). Ezért bizonyos sztatinok esetében dózismódosítás és/vagy óvatos dózistitrálás javasolt. Kölcsönhatások táblázata Néhány kiválasztott gyógyszerkölcsönhatás az 1. táblázatban kerül ismertetésre. A javaslatok vagy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményein, vagy valószínűsíthető kölcsönhatásokon alapulnak, amelyeknél figyelembe veszik a kölcsönhatás várható nagyságát, valamint a súlyos mellékhatások, illetve a hatásvesztés kockázatát. (Rövidítések:  = emelkedik;  = csökken;  = nincs szignifikáns változás; AUC = a koncentráció idő függvényében ábrázolt görbéje alatti terület (area under the concentration versus time curve); Cmax = a megfigyelt legmagasabb koncentráció; C = koncentráció az adagolási időszak végén; *= különböző vizsgálatok összehasonlítása korábbi farmakokinetikai adatokkal).

1. táblázat: Kölcsönhatások

Egyidejűleg alkalmazott A temszavir vagy az Az egyidejű alkalmazásra

készítmények kezelési egyidejűleg alkalmazott vonatkozó ajánlások

területenként gyógyszer

csoportosítva koncentrációjára kifejtett

hatás

HIV-1 antivirális szerek

Nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók efavirenz (EFV) temszavir  Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat (CYP3A enzimek ezzel kapcsolatban nem végeztek. 1 indukciója) Az efavirenz várhatóan csökkenti a temszavir plazmakoncentrációját. Nem szükséges dózismódosítás. etravirin (ETR) temszavir  Az etravirin csökkentette a temszavir hatásfokozóval kiegészített AUC  50% plazmakoncentrációját. Nem proteáz inhibitorok nélkül szükséges dózismódosítás egyik Cmax  48% gyógyszer esetében sem. C  52% (CYP3A enzimek 1 indukciója) ETR  nevirapin (NVP) temszavir  Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat (CYP3A enzimek ezzel kapcsolatban nem végeztek. 1 indukciója) A nevirapin várhatóan csökkenti a temszavir plazmakoncentrációját. Nem szükséges dózismódosítás. Nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók tenofovir-dizoproxil (TDF) temszavir  Nem szükséges dózismódosítás egyik AUC  gyógyszer esetében sem. Cmax  1% C  13% tenofovir  AUC  19% Cmax  18% C  28%

tenofovir-alafenamid (TAF) TAF  Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat (OATP1B1/3 és/vagy BCRP ezzel kapcsolatban nem végeztek. A gátlása) temszavir várhatóan megemeli a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. Fosztemszavirral történő egyidejű alkalmazás esetén a TAF javasolt dózisa 10 mg. Proteáz-gátlók atazanavir (ATV) / ritonavir temszavir  Az atazanavir/ritonavir növelte a (RTV) AUC  54% temszavir plazmakoncentrációját. Nem szükséges dózismódosítás egyik Cmax  68% gyógyszer esetében sem. C  57% (CYP3A enzimek és P-gp 1 gátlása) ATV  RTV  darunavir (DRV) / temszavir  A darunavir/kobicisztát növelte a kobicisztát AUC  97% temszavir plazmakoncentrációját. C  79% Nem szükséges dózismódosítás. max C  124% (CYP3A enzimek, P-gp 1 és/vagy BCRP gátlása) darunavir (DRV) / ritonavir temszavir  A darunavir/ritonavir növelte a AUC  63% temszavir plazmakoncentrációját. Nem szükséges dózismódosítás egyik Cmax  52% gyógyszer esetében sem egyidejű C  88% alkalmazás esetén. (CYP3A enzimek és P-gp 1 gátlása) DRV  AUC  6% Cmax  2% C  5% RTV  AUC  15% Cmax  C  19%

darunavir (DRV) / ritonavir temszavir  A darunavir/ritonavir etravirinnel + etravirin AUC  34% történő egyidejű alkalmazása növelte a temszavir plazmakoncentrációját. Cmax  53% Nem szükséges dózismódosítás egyik C  33% gyógyszer esetében sem egyidejű alkalmazás esetén. darunavir  AUC  6% Cmax  5% C  12% ritonavir  AUC  9% Cmax  14% C  7% etravirin  AUC  28% Cmax  18% C  28% Farmakokinetikai hatásnövelők kobicisztát (COBI) temszavir  A kobicisztát növelte a temszavir AUC  93% plazmakoncentrációját. Nem szükséges dózismódosítás. Cmax  71% C  136% (CYP3A enzimek, P-gp 1 és/vagy BCRP gátlása) ritonavir temszavir  A ritonavir növelte a temszavir AUC  45% plazmakoncentrációját. Nem szükséges dózismódosítás egyik Cmax  53% gyógyszer esetében sem. C  44% (CYP3A enzimek és P-gp 1 gátlása) RTV  Egyéb maravirok (MVC) temszavir  Nem szükséges dózismódosítás egyik C  13% gyógyszer esetében sem. max AUC  10% C  10% MVC  AUC  25% Cmax  1% C  37% raltegravir (RAL) temszavir * Nem szükséges dózismódosítás egyik gyógyszer esetében sem. RAL *

Egyéb gyógyszerek

buprenorfin/naloxon buprenorfin  Nem szükséges dózismódosítás. AUC  30% Cmax  24% norbuprenorfin  AUC  39% Cmax  24% metadon metadon  Nem szükséges dózismódosítás. R-metadon AUC  13% Cmax  15% S-metadon AUC  15% Cmax  15% H2-receptor antagonisták: temszavir  Nem szükséges dózismódosítás, ha famotidin AUC  4% olyan készítményekkel alkalmazzák kombinációban, amelyek emelik a Cmax  1% gyomor pH-t. C  10% Szájon át szedhető EE ↑ Az EE dózisa nem haladhatja meg a fogamzásgátlók: AUC  39% napi 30 µg-ot. Fokozott óvatossággal etinilösztradiol (EE) C  40% kell eljárni, különösen azon max (CYP enzimek és/vagy betegeknél, akiknél tromboembóliás 1 események további kockázati BCRP gátlása) tényezői állnak fenn (lásd 4.4 pont). noretindron-acetát (NE) NE  Nem szükséges dózismódosítás. AUC  8% Cmax  8% rifabutin temszavir  A rifabutin csökkentette a temszavir AUC  30% plazmakoncentrációját. Nem szükséges dózismódosítás. Cmax  27% C  41% (CYP3A enzimek 1 indukciója) rifabutin + ritonavir temszavir  A rifabutin ritonavirral történő AUC  66% egyidejű alkalmazása növelte a temszavir plazmakoncentrációját. Cmax  50% Nem szükséges dózismódosítás. C  158%

rifampicin temszavir  Rifampicinnel történő egyidejű AUC  82% alkalmazás során a fosztemszavirra adott virológiai válasz elveszhet, mert Cmax  76% a CYP3A4 enzim erős indukálása (CYP3A enzim indukciója) miatt a temszavir plazmakoncentrációja szignifikánsan csökken. Ezért a fosztemszavir és rifampicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Habár ilyen irányú vizsgálatokat nem végeztek, a fosztemszavir és más erős CYP3A4 induktorok együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA-reduktáz rozuvasztatin  A fosztemszavirral történő egyidejű gátlók: AUC  69% alkalmazás során a rozuvasztatin rozuvasztatin plazmakoncentrációját megnöveli a Cmax  78% atorvasztatin temszavir OATP1B1/3-re és/vagy (OATP1B1/3 és/vagy BCRP pitavasztatin gátlása) BCRP-re gyakorolt gátló hatása. fluvasztatin Ezért a rozuvasztatin lehető legkisebb szimvasztatin kezdődózisának alkalmazása javasolt, szoros ellenőrzés mellett. Habár ilyen irányú vizsgálatokat nem végeztek, olyan sztatinok esetében, amelyek az OATP1B1/3 és/vagy BCRP szubsztrátjai, a lehető legkisebb kezdő dózis alkalmazása javasolt, a HMG-CoA reduktáz gátlókkal kapcsolatba hozott mellékhatásokra irányuló gondos megfigyelés mellett. pravasztatin Habár ilyen irányú vizsgálatokat nem pravasztatin  végeztek, a pravasztatin plazmakoncentrációjának klinikailag jelentős emelkedése nem várható, mivel a pravasztatin nem szubsztrátja a BCRP fehérjének. Várhatóan nem szükséges dózismódosítás.

Hepatitis C vírusra grazoprevir  Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat közvetlenül ható antivirális (OATP1B1/3 gátlása) ezzel kapcsolatban nem végeztek.

szerek (Hepatitis C virus	Az OATP1B1/3 fehérjékre kifejtett
Direct-Acting Antivirals,	gátló hatása révén a temszavir
HCV DAA-k):	klinikailag jelentős mértékben
elbasvir/grazoprevir	növelheti a grazoprevir

plazmakoncentrációját. Az elbasvir/grazoprevir egyidejű alkalmazása fosztemszavirral nem javasolt, mivel a megemelkedett grazoprevir koncentráció növelheti a GPT (ALAT) emelkedésének kockázatát. szofoszbuvir HCV-DAA  Habár ilyen irányú vizsgálatokat nem

ledipaszvir	végeztek, a temszavir növelheti más
velpataszvir	HCV DAA-k plazmakoncentrációját.
voxilaprevir	Nem szükséges dózismódosítás.

ombitaszvir paritaprevir daszabuvir glekaprevir pibrentaszvir daklataszvir 1 A gyógyszerkölcsönhatások lehetséges mechanizmusa. QT megnyúlást okozó gyógyszerek Nem áll rendelkezésre információ a fosztemszavir és az EKG QTc intervallumát megnyújtó gyógyszerek közötti lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatásokról. Azonban egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett vizsgálat alapján, amelyben a fosztemszavir szupraterápiás dózisa a QTc intervallum megnyúlását eredményezte, arra a következtetésre jutottak, hogy a fosztemszavir körültekintő alkalmazása szükséges, ha olyan készítményekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek ismerten torsade de pointes ritmuszavart okozhatnak (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A fosztemszavir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre, vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre információ (kevesebb mint 300 terhességi kimenetel). Állatkísérletekben nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében a temszavir olyan expozíciós szintjei mellett, amelyek a javasolt humán dózis tartományába estek (lásd 5.3 pont). Vemhes patkányokban a fosztemszavir és/vagy metabolitjai átjutnak a placentán és eljutnak minden magzati szövetbe. A Rukobia alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Nem ismert, hogy a fosztemszavir/temszavir kiválasztódik-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló, szoptató patkányokkal végzett állatkísérletek során nyert toxikokinetikai adatok igazolták a fosztemszavir/temszavir kiválasztódását a tejbe (lásd 5.3 pont).

Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a fosztemszavir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy klinikailag releváns dózisok mellett a fosztemszavirnak nincs hatása a hímek és a nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fosztemszavir kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fosztemszavirral történő kezelés során jelentettek fejfájást, szédülést és aluszékonyságot (lásd 4.8 pont). A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek mérlegelésekor szem előtt kell tartani a beteg klinikai állapotát és a fosztemszavir mellékhatásprofilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb mellékhatás az immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma volt (lásd 4.4 pont). A leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a következők voltak: hasmenés (24%), fejfájás (17%), hányinger (15%), bőrkiütés (12%), hasi fájdalom (12%) és hányás (11%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások listája a 2. táblázatban található, szervrendszerenként és gyakoriság szerint csoportosítva. Gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

1

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

2 Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma (lásd

Immunrendszeri Gyakori

4.4 pont).

betegségek és tünetek

Pszichiátriai Gyakori Álmatlanság

kórképek

Idegendszeri Nagyon Fejfájás

betegségek és tünetek gyakori

Gyakori Szédülés, aluszékonyság, az ízérzés zavara Szívbetegségek és a Gyakori QT megnyúlás az elektrokardiogramon (lásd

szívvel kapcsolatos 4.4 pont).

tünetek

3 Emésztőrendszeri Nagyon Hasmenés, hányinger, hasi fájdalom , hányás

betegségek és tünetek gyakori

Gyakori Emésztési zavar, flatulentia 4 Máj- és Gyakori Transzaminázok emelkedett szintje

epebetegségek, illetve

tünetek

5

A bőr és a bőr alatti Nagyon Kiütés

szövet betegségei és gyakori

6 tünetei Gyakori Viszketés A csont- és Gyakori Izomfájdalom

izomrendszer,

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság

alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Laboratóriumi és Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett egyéb vizsgálatok kreatin-foszfokináz-szint a vérben

eredményei

1 570 alany biztonságossági adatai alapján kiszámítva (n=370 III. fázisú [BRIGHTE] vizsgálatból a 144. héten, és n=200 IIb. fázisú vizsgálatból, melynek átlagos időtartama 174 hét volt). 2 Beleértve a központi idegrendszeri immunrekonstitúciós gyulladásos reakciót és az immunrekonstitúciós gyulladásos szindrómát. 3 Beleértve a hasi diszkomfortérzést, a hasi fájdalmat és a felhasi fájdalmat. 4 Beleértve a GPT (ALAT), GOT (ASAT), májenzimek és transzaminázok emelkedését. 5 Beleértve a kiütéseket, továbbá az erythematosus, generalizált, maculosus, maculo-papulosus, papulosus, viszkető és vesiculosus kiütéseket. 6 Beleértve a viszketést és a generalizált viszketést. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A fosztemszavirral történő kezelést követően a kreatin-foszfokináz emelkedését figyelték meg, amely túlnyomórészt enyhe vagy közepes mértékű volt. Ezekhez az eltérésekhez ritkán társultak csont- és izomrendszeri panaszok, és nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. A szérum kreatininszint klinikailag jelentős emelkedése elsősorban olyan betegeknél volt megfigyelhető, akiknél azonosíthatóak voltak a vesekárosodás kialakulásának kockázati tényezői, beleértve az anamnézisben szereplő vesebetegséget és/vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazását, amelyek ismerten emelik a

kreatininszintet. A fosztemszavir alkalmazása és a szérum kreatininszint emelkedése közötti ok-okozati összefüggést nem igazolták. A kreatinin, a kreatin-foszfokináz és a májenzimek tünetmentes emelkedése nagyrészt 1. és 2. fokozatú volt, és nem tette szükségessé a kezelés felfüggesztését. A fosztemszavirral történő kezelést követően a direkt (konjugált) bilirubin szintjének emelkedése volt megfigyelhető. A klinikailag szignifikáns esetek előfordulása nem volt gyakori, és ezen esetekben is fennálltak olyan súlyos társbetegségek, melyek nem köthetők a vizsgálati készítmények alkalmazásához (pl. szepszis, cholangiocarcinoma vagy az egyidejűleg fennálló hepatitis vírusfertőzés egyéb szövődményei). A fennmaradó jelentett esetekben, a direkt bilirubin emelkedése (icterus klinikai kórképe nélkül) jellemzően átmeneti volt, a máj transzaminázok emelkedése nélkül jelentkezett, és a fosztemszavir-kezelés folytatása mellett megszűnt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A fosztemszavir túladagolása esetén nem áll rendelkezésre specifikus terápia. Túladagolás esetén az esetleges mellékhatások észlelése céljából javasolt a betegek megfigyelése és megfelelő tüneti terápia alkalmazása. Amennyiben szükséges, a szokásos tüneti kezelést kell alkalmazni, beleértve az alapvető életjelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának szoros megfigyelését. Mivel a temszavir a plazmafehérjékhez erősen kötődik, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható. A további ellátás a klinikai állapot függvényében kell történjen, vagy a nemzeti toxikológiai központ ajánlásai alapján, amennyiben ilyen rendelkezésre áll.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek. ATC kód: J05AX29 Hatásmechanizmus A fosztemszavir egy olyan előgyógyszer (prodrug), amely nem rendelkezik szignifikáns antivirális hatással, de in vivo körülmények között egy foszfono-oxi-metil csoport lehasadásával temszavir aktív származékra hidrolizál (lásd 5.2 pont). A temszavir közvetlenül a HIV-1 vírus gp160 burok-glikoprotein-komplexén belüli gp120 alegységhez kötődik, és szelektíven gátolja a vírus és a sejt CD4 receptorának kölcsönhatását, ezáltal megakadályozza a vírus behatolását a gazdasejtbe, illetve annak megfertőződését. Farmakodinámiás hatások Antivirális aktivitás sejtkultúrában A temszavir különböző HIV-1 altípusokkal szemben kifejtett hatása változó. A temszavir IC50 értéke 0,01 és >2000 nM között változott az A, B, B', C, D, F, G és CRF01_AE altípusok klinikai izolátumaival szemben a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC). A temszavir nem volt hatásos HIV-2-vel szemben. A temszavir nem hatásos az O csoportnál és az N csoportnál, a polimorfizmus magas előfordulási gyakorisága miatt az S375H (98%) és S375M/M426L/N434I (100%) esetében (lásd a 4.4 fejezetet).

A PhenoSense Entry assay-jel vizsgált 1337 klinikai izolátumból álló panel esetén az IC50 érték átlaga 1,73 nM volt (0,018 és >5000 nM közötti tartományban). A vizsgált izolátumok között szerepelt a B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) és CRF01_AE (n=5) altípus. A CRF01_AE altípushoz magasabb IC50 értékek társultak (5-ből 5 izolátum esetében a temszavir IC50 értéke >100 nM volt). A rendelkezésre álló adatok alapján a CRF01_AE természetes rezisztenciát mutat a temszavir ellen, az S375H és M475I pozíciókban jelen lévő polimorfizmusok révén (lásd lentebb). Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban Temszavirral végzett in vitro vizsgálatok során nem tapasztaltak antagonizmust az alábbi gyógyszerek esetében: abacavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin, tenofovir-dizoproxil, zidovudin, efavirenz, nevirapin, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, szakvinavir, enfuvirtid, maravirok, ibalizumab, delavirdin, rilpivirin, darunavir, dolutegravir és raltegravir. Ezenfelül az önmagukban HIV-ellenes hatással nem rendelkező antivirális készítmények (entekavir, ribavirin) a temszavir hatását nem befolyásolják látható módon. In vitro rezisztencia LAI, NL4-3 vagy Bal laboratóriumi törzsek sorozatos passzázsát követően, a temszavir (TMR) növekvő koncentrációja mellett, 14–49 nap alatt a gp120 szubsztitúciója volt megfigyelhető az L116, A204, M426, M434 és M475 pozíciókban. Vizsgálták a rekombináns LAI vírusok TMR-szelektált szubsztitúciókat tartalmazó fenotípusait. Ezenfelül, vizsgálták az S375 pozícióban szubsztitúciókkal rendelkező vírusok fenotípusait, amelyeket a fosztemszavir klinikai vizsgálataiban a kezelés előtti mintákban azonosítottak. A klinikailag relevánsnak ítélt fenotípusok táblázatos összefoglalása az alábbiakban található (3. táblázat).

3. táblázat: Klinikailag releváns gp120 szubsztitúciót tartalmazó rekombináns LAI vírusok fenotípusai

Szubsztitúciók A változás mértéke a vad típus Gyakoriság a 2018 LANL

EC50 értékéhez képest adatbázisban

%

Vad típus	1	–
S375H	48	10,71
S375I	17	1,32
S375M	47	1,17
S375N	1	1,96
S375T	1	8,86
S375V	5,5	–
S375Y	> 10 000	0,04
M426L	81	5,33
M426V	3,3	0,31
M434I	11	10,19
M475T	15	0,55
M475I	4,8	8,84
M475L	17	0,09
M475V	9,5	0,12

Megjegyzés: A L116 és A204 pozícióban történt szubsztitúcióhoz tartozó fenotípusokat kihagyták a táblázatból, mivel ezek nem tekinthetők klinikailag relevánsnak. A temszavir hatásos maradt a laboratóriumból származó CD4-független vírusokkal szemben. Keresztrezisztencia Nem igazoltak keresztrezisztenciát egyéb antiretrovirális gyógyszerosztályba tartozó szerekkel szemben. A temszavir megőrizte vad típusú hatásosságát az INSTI raltegravir, az NNRTI rilpivirin és efivarenz, az NRTI abakavir, lamivudin, tenofovir, zidovudin, valamint a PI atazanavir és darunavir gyógyszerekkel szemben rezisztens vírusokkal szemben. Ezen felül, az abakavir, a tenofovir, az efivarenz, a rilpivirin, az atazanavir, a darunavir és a raltegravir megőrizte a hatásosságát olyan helyspecifikus mutáns vírusokkal szemben, amelyek temszavirral szembeni érzékenysége csökkent (S375M, M426L, vagy M426L és M475I).

Nem észleltek keresztrezisztenciát a temszavir és a maravirok vagy az enfuvirtid között. A temszavir hatásos volt az enfuvirtid-rezisztens vírusokkal szemben. Néhány CCR5-tropikus, maravirok-rezisztens vírus csökkent érzékenységet mutatott a temszavirral szemben, azonban a maravirok-rezisztencia és a temszavirral szembeni csökkent érzékenység között nem volt abszolút korreláció. A maravirok és az enfuvirtid megőrizte hatásosságát a IIa. fázisú vizsgálatból (206267) származó olyan klinikai vírusburkokkal szemben, amelyek csökkent érzékenységet mutattak temszavirral és S375H, M426L, vagy M426L és M475I szubsztitúciót tartalmaztak.

A temszavir hatásos volt több ibalizumab-rezisztens vírus ellen. Az ibalizumab megőrizte a hatásosságát olyan helyspecifikus mutáns vírusokkal szemben, amelyeknek csökkent volt a temszavirral szembeni érzékenysége (S375M, M426L, vagy M426L és M475I). A BRIGHTE vizsgálatban a HIV-1 gp120 E202-t azonosították olyan ritka, a kezelés alatt kialakuló szubsztitúcióként, amely csökkentheti a temszavirral szembeni érzékenységet, és a burokkal összefüggő szekvenciától függően ibalizumabbal szembeni csökkent érzékenységhez is vezethet. Virológiai válasz genotípusonként és fenotípusonként a BRIGHTE vizsgálatban a 8. napon A gp120-rezisztenciával kapcsolatos polimorfizmusoknak (resistance associated polymorphisms, RAP) a fosztemszavir funkcionális monoterápiára adott válaszra kifejtett hatását a 8. napon a jelentős terápiás előzménnyel rendelkező felnőtt alanyok részvételével végzett, III. fázisú vizsgálatban (BRIGHTE [205888]) vizsgálták. A kulcsfontosságú S375, M426, M434 vagy M475 pozícióban jelenlévő gp120 RAP-ok meglétét összefüggésbe hozták a HIV-1 RNS összeségében alacsonyabb mértékű csökkenésével, és a >0,5 log10 HIV-1 RNS csökkenést mutató betegek alacsonyabb számával, összehasonlítva az ezekben a pozíciókban ilyen változásokat nem mutató betegekkel (4. táblázat). A temszavirral szembeni érzékenység változásának mértéke (fold change) a betegek szűrővizsgálataiból származó izolátumok esetében jelentős variabilitást mutatott, 0,06 és 6,651 közötti tartományban. A szűréskor megállapított fosztemszavir-fenotípusnak a >0,5 log10 csökkenéssel kifejezett, 8. napon mért válaszra kifejtett hatását az ITT-E populációban vizsgálták (5. táblázat). Annak ellenére, hogy a magasabb TMR IC50 értékeknél a klinikai válasz csökkenő tendenciát mutatott, ez a kiindulási változó nem jelzi előre megbízhatóan a hatásossági eredményeket a kezelni szándékozott populációban.

4. táblázat: A 8. napon mért virológiai válasz kategória (randomizált kohorsz) a kiinduláskor meglévő

gp120-rezisztenciával kapcsolatos polimorfizmusokkal összefüggésben – ITT-E (kezelni

szándékozott és exponált) populáció

Randomizált kohorsz FTR

Naponta kétszer 600 mg

(N=203)

n (%)

a

Válasz kategória

b

>1,0 log10 >0,5 – 1,0 log 0,5 log Hiányzik

10 10

n

n 203 93 38 64 8 Szekvenált 194 Nincs gp120 RAP (az előre meghatározott helyeken) 106 54 (51) 25 (24) 24 (23) 3 (3)

Előre meghatározott gp120 RAP-ok (S375H/I/M/N/T, 88 36 (41) 12 (14) 37 (42) 3 (3) M426L, M434I, M475I) S375 S375H/I/M/N/T 64 29 (45) 9 (14) 23 (36) 3 (5) S375H 1 0 0 1 (100) 0 S375M 5 1 (20) 0 4 (80) 0 S375N 22 10 (45) 3 (14) 8 (36) 1 (5) M426L 22 7 (32) 3 (14) 12 (55) 0 M434I 9 5 (56) 0 4 (44) 0 M475I 1 0 0 1 (100) 0 1 gp120 RAP 80 31 (39) 12 (15) 34 (43) 3 (4) 2 gp120 RAP 8 5 (63) 0 3 (38) 0

1. Változás a HIV-1 RNS tekintetében (log10 kópia/ml) az 1. naphoz képest a 8. napon, n (%)
2. Azon alanyok, akiknél a 8. napi virológiai válasz kategóriája nem értékelhető, mivel az 1. vagy 8. napi HIV-1

RNS érték hiányzik, n (%) Megjegyzés: Bár az S375Y nem szerepelt a listán, amely azon szubsztitúciókat tartalmazta, melyek elemzését előre eltervezték a III. fázisú vizsgálatban, ezt a későbbiek folyamán új polimorfizmusként azonosították, és megfigyelték, hogy lényegesen csökkenti a TMR-rel szembeni érzékenységet egy LAI burokban in vitro körülmények között. RAP-ok = rezisztenciával kapcsolatos polimorfizmusok (resistance-associated polymorphisms)

5. táblázat: A 8. napon mért virológiai válasz kategória (randomizált kohorsz) a kiindulási fenotípussal

összefüggésben – ITT-E (kezelni szándékozott és exponált) populáció

A temszavir kiindulási IC50 változási mértékének A 8. napon mért virológiai válasz

(FC, fold change) kategóriája (a HIV-1 RNS >0.5 log10 csökkenése az 1. naphoz

képest a 8. napon)

n=203

IC50 FC értéket nem jelentettek	5/9 (56%)
0-3	96/138 (70%)
>3-10	11/13 (85%)
>10-200	12/23 (52%)
>200	7/20 (35%)

Antivirális hatás az AE altípussal szemben A HIV-1 M csoporton belül a temszavir jelentősen alacsonyabb antivirális hatást mutatott az AE altípusú izolátumokkal szemben. A Rukobia nem javasolt a HIV-1 M csoportba tartozó CRF01_AE altípusú törzsei által okozott fertőzések kezelésére. Az AE altípusú vírusok genotipizálása során polimorfizmusokat azonosítottak a gp120 S375H és M475I aminosav-pozícióiban, amelyeket a fosztemszavirral szembeni

csökkent érzékenységgel hoztak kapcsolatba. Az AE altípus uralkodó altípus Délkelet-Ázsiában, de máshol nem gyakori az előfordulása. A randomizált kohorszban két alanynál mutattak ki AE altípusú vírust a szűrés során. Az egyik alany (az EC50 változásának mértéke >4747-szeres és gp120 szubsztitúciók az S375H és M475I pozíciókban kiinduláskor) nem reagált a fosztemszavirra a 8. napon. A másik alany (az EC50 változásának mértéke 298szoros és gp120 szubsztitúciók az S375N pozíciókban kiinduláskor) placebót kapott a funkcionális monoterápia során. Mindkét alany HIV RNS-kópiaszáma <40 kópia/ml volt a 96. héten, fosztemszavir plusz dolutegravirt tartalmazó OBT (optimalizált háttérkezelés, optimal background therapy) mellett. In vivo rezisztencia megjelenése Azon alanyok százalékos aránya a randomizált kohorszban, akiknél virológiai hatástalanság volt tapasztalható a 96. heti elemzés során, 25% (69/272) volt (6. táblázat). Összességében, a randomizált kohorszban a virológiai elégtelenséggel rendelkező, értékelhető betegek vírusainak 50%-ánál (26/52) volt kimutatható kezelés közben megjelenő gp120 genotípusos szubsztitúció 4 kulcsfontosságú pozícióban (S375, M426, M434 és M475). A temszavir EC50 változás mértékének mediánja hatástalanság során 1755-szörös volt az értékelhető betegek azon randomizált izolátumainak esetében, melyeknél 375, 426, 434 vagy 475 pozíciójú gp120 szubsztitúció jelent meg (n=26), míg azon izolátumok esetén, ahol ezekben a pozíciókban nem jött létre gp120 szubsztitúció, a változás mértéke háromszoros volt (n=26). A randomizált kohorszban a virológiai hatástalanságot mutató, és időközben megjelent S375N, M426L és (ritkábban) S375H/M, M434I illetve M475I szubsztitúcióval rendelkező, 25 értékelhető beteg 88%-ánál (22/25) volt a temszavir IC50 FC aránya >3-szoros (az FC arány a temszavir IC50 FC változás mértéke a kezelés közben, a kiindulási értékhez viszonyítva). A temszavir IC50 értékének több mint 3-szoros változása túlmutat a szokásos fenotípusos vizsgálat során megfigyelt inter-assay variábilitásnak, de ennek klinikai relevanciája nem ismert, és a temszavir érzékenység fenotípusos küszöbértékét nem határozták meg. Összeségében, a randomizált kohorszban virológiai hatástalanságot mutató betegek 69 vírusizolátuma közül 21-nél (30%) állt fenn genotípusos vagy fenotípusos rezisztencia az OBT legalább egy gyógyszerével szemben a szűrés időpontjában, és a virológiai hatástalanságot mutató, kiindulási időpont utáni adatokkal rendelkező betegek izolátumainak 48%-ánál (31/64) jelent meg rezisztencia az OBT legalább egy gyógyszerével szemben. A nem randomizált kohorszban virológiai hatástalanságot az esetek 51%-ában (50/99) figyeltek meg a 96. héten (6. táblázat). Míg a szűréskor rezisztenciával kapcsolatos gp120 szubsztitúcióval rendelkező vírusok aránya hasonló volt a randomizált és a nem randomizált kohorsz betegeinél, addig az időközben megjelent, rezisztenciával kapcsolatos gp120 szubsztitúciót mutató vírusizolátumok aránya a virológiai kudarc idején magasabb volt a nem randomizált kohorsz betegeinél (75% versus 50%). A temszavir EC50 változás mértékének mediánja a hatástalanság idején az értékelhető nem randomizált alanyok azon izolátumai esetén, melyek a 375, 426, 434 vagy 475 pozícióban szubsztitúciót tartalmaztak (n=33), 4216-szoros volt, míg azon izolátumok esetén, ahol ezekben a pozíciókban nem jött létre szubsztitúció, ez az érték 402-szeres volt (n=11). A nem randomizált kohorszban a virológiai hatástalanságot mutató, és időközben megjelent S375N, M426L és (ritkábban) S375H/M, M434I illetve M475I szubsztitúcióval rendelkező, 32 értékelhető beteg 91%-ánál (29/32) volt a temszavir IC50 FC aránya >3-szoros. Összeségében, a nem randomizált kohorszban virológiai hatástalanságot mutató 50 beteg közül 45 vírusainál (90%) állt fenn genotípusos vagy fenotípusos rezisztencia az OBT legalább egy gyógyszerével szemben a szűrés időpontjában, és a virológiai hatástalanságot mutató, kiindulási időpont utáni adatokkal rendelkező betegek izolátumainak 55%-ánál (27/49) jelent meg rezisztencia az OBT legalább egy gyógyszerével szemben.

6. táblázat: Virologiai kudarcok a BRIGHTE vizsgálatban

Teljes randomizált Teljes nem

kohorsz randomizált kohorsz

A virológiai kudarcok száma 69/272 (25%) 50/99 (51%) Virológiai kudarcok, rendelkezésre álló kiindulási 68/272 (25%) 48/99 (48%) gp120 adatokkal Kiinduláskor meglévő EN RAP-ok 42/68 (62%) 26/48 (54%) Virológiai kudarcok, rendelkezésre álló kiindulási 52 44 időpont utáni gp120 adatokkal a Bármilyen megjelent EN RAS 26/52 (50%) 33/44 (75%) b Megjelent EN RAS 25/52 (48%) 32/45 (73%) S375H 1/52 (2%) 2/44 (5%) S375M 1/52 (2%) 3/44 (7%) S375N 13/52 (25%) 17/44 (39%) M426L 17/52 (33%) 21/44 (48%) M434I 5/52 (10%) 4/44 (9%) M475I 6/52 (12%) 5/44 (11) Jelen van EN RAS, és a temszavir IC50 változás 22/52 (42%) 29/45 (64%) c mértékének (FC) aránya >3-szoros Nincs jelen EN RAS, és a temszavir IC50 változás 3/52 (6%) 2/44 (5%) c mértékének (FC) aránya >3-szoros EN RAP = rezisztenciával kapcsolatos burok polimorfizmusok, EN RAS: rezisztenciával kapcsolatos burok szubsztitúciók.

1. Szubsztitúciók a következő pozícióban: S375, M426, M434, M475.
2. Szubsztitúciók: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
3. A temszavir IC50 értékének több mint 3-szoros változása túlmutat a PhenoSense Entry teszt esetében

megfigyelt szokásos variábilitásnak. Az elektrokardiogramra kifejtett hatások Egy randomizált, placebokontrollos és aktív kontrollos, kettős vak, a QT részletes elemzését szolgáló keresztezett vizsgálatban, 60 egészséges alany részesült placebo, fosztemszavir naponta egyszer 1200 mg, fosztemszavir naponta kétszer 2400 mg, valamint moxifloxacin 400 mg (aktív kontroll) terápiában véletlenszerű sorrendben. A naponta egyszer 1200 mg-os dózisban adott fosztemszavir-terápia nem befolyásolta a QTc intervallumot klinikailag jelentős mértékben, mivel az idő-megfeleltetett (kétoldalas, 90%-os felső konfidenciahatár), placebóval korrigált, kiinduláshoz képesti QTc változás átlagának maximuma a Fridericia módszer alkalmazásával korrigálva (QTcF) 4,3 (6,3) milliszekundum volt (ami a klinikai szempontból jelentős 10 milliszekundumos küszöb alatt van). Azonban a naponta kétszer 2400 mgos dózisban 7 napig adott fosztemszavir-terápiához a QTc intervallum klinikailag jelentős megnyúlása társult, mivel az idő-megfeleltetett (kétoldalas, 90%-os felső konfidenciahatár), placebóval korrigált, kiinduláshoz képesti QTcF intervallum változás átlagának maximuma 11,2 (13,3) milliszekundum volt. A fosztemszavir naponta kétszer 600 mg-os dózisban történő egyensúlyi állapoti adagolása olyan temszavir Cmax átlagértékhez vezetett, amely megközelítőleg 4,2-szer kisebb, mint az a temszavir koncentráció, amely várhatóan megnöveli a QTcF intervallumot 10 milliszekundummal (lásd 4.4 pont). Klinikai hatásosság Olyan HIV-fertőzött felnőtt alanyoknál, akik jelentős terápiás előzménnyel rendelkeznek, a fosztemszavir hatásossága a BRIGHTE (205888) III. fázisú, részben randomizált, nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat eredményein alapul, amelyet 371, jelentős terápiás előzménnyel rendelkező HIV-1-fertőzött alannyal végeztek, akiknél több gyógyszercsoport elleni rezisztencia állt fenn. Minden alany esetében feltétel volt a legalább 400 kópia/ml vírusterhelés a kiinduláskor, valamint az, hogy – rezisztencia, intolerancia, ellenjavallat vagy egyéb biztonságossági aggály miatt – számukra kezelési lehetőségként legfeljebb 2 antiretrovirális gyógyszerosztály maradt.

A szűréskor a randomizált kohorsz alanyainak egy, de kettőnél nem több hatásos és elérhető antiretrovirális gyógyszer (ARV) állt a rendelkezésére, amelyeket kombinálni lehetett egy hatásos háttérkezelés részeként. 272 alany részesült vakosított módon vagy naponta kétszer 600 mg fosztemszavir- (n=203), vagy placebo- (n=69) kezelésben, az akkori, sikertelen kezelése mellett, funkcionális monoterápiaként 8 napig. A 8. nap után a randomizált alanyok nyílt elrendezésben részesültek fosztemszavir-kezelésben, naponta kétszer 600 mg dózist kaptak, és emellett zajlott az optimalizált háttérkezelésük (optimised background therapy, OBT). A randomizált kohorsz szolgáltatja a fosztemszavir hatásosságának elsődleges bizonyítékait. A nem randomizált kohorszban, 99 alany esetében nem volt a szűréskor elérhető hatásos, engedélyezett ARV, így ezen alanyok nyílt elrendezésű fosztemszavir-kezelésére került sor, naponta kétszer 600 mg dózisban, az OBT mellett az 1. naptól kezdve. Megengedett volt egy (vagy több) vizsgálati gyógyszer alkalmazása az OBT részeként.

7. táblázat: A demográfiai és a kiindulási jellemzők összefoglalása a BRIGHTE vizsgálat ITT-E

populációjában

Randomizált kohorsz

Nem randomizált

FTR

kohorsz

Naponta ÖSSZESEN

a

Placebo Összesen FTR naponta

kétszer (N=371)

(N=69) (N=272) kétszer 600 mg

600 mg

(N=99)

(N=203)

Nem, n (%)

Férfi 57 (83) 143 (70) 200 (74) 89 (90) 289 (78)

b

Életkor (év )

Medián 45,0 48,0 48,0 50,0 49,0  65, n (%) 1 (1) 9 (4) 10 (4) 2 (2) 12 (3)

Rassz, n (%)

Fehér 48 (70) 137 (67) 185 (68) 74 (75) 259 (70)

Kiindulási HIV-1 RNS (log10 c/ml)

Medián 4,6 4,7 4,7 4,3 4,6 3

Kiindulási CD4+ (sejt/mm )

Medián 100,0 99,0 99,5 41,0 80,0 3

Kiindulási CD4+ (sejt/mm ), n (%)

<20 17 (25) 55 (27) 72 (26) 40 (40) 112 (30) <200 49 (71) 150 (73) 199 (72) 79 (79) 278 (75)

c

AIDS a kórtörténetben, n (%)

Igen 61 (88) 170 (84) 231 (85) 89 (90) 320 (86)

HIV-fertőzés kezelésének hossza években, n (%)

>15 40 (58) 142 (69) 182 (67) 80 (81) 262 (70)

Korábbi ART kezelési rezsimek száma (beleértve a jelenlegi sikertelen kezelést) n (%)

5 vagy több 57 (83) 169 (83) 226 (83) 90 (91) 316 (85)

A hatásos gyógyszerek száma az eredeti OBT-ben n (%)

0 1 (1) 15 (7) 16 (6) 80 (81) 96 (26) d 1 34 (49) 108 (53) 142 (52) 19 (19) 161 (43) 2 34 (49) 80 (39) 114 (42) 0 114 (31)

A kórelőzményben hepatitis B és/vagy C fertőzéssel is rendelkező alanyok száma

n (%) 6 (9) 15 (7) 21 (8) 8 (9) 29 (8)

1. A placebocsoportba randomizált alanyok naponta kétszer 600 mg fosztemszavirt kaptak a nyílt elrendezésű fázis

során.

1. Amennyiben a teljes születési dátum nem állt rendelkezésre, az alany életkora kerül be az adatok közé.

3

1. AIDS a kórtörténetben = Igen, ha az alany Nadir CD4+ száma <200 sejt/mm , vagy ha a kórelőzményre

vonatkozó űrlapon „Igen” a válasz arra a kérdésre, hogy „Van-e az alanynak AIDS betegsége?”.

1. N=15 (15 %) alany ibalizumab-kezelésben részesült, amely a BRIGHTE kezdetekor vizsgálati készítmény volt.

Az elsődleges végpont elemzése, amely a randomizált kohorszban megfigyelt HIV-1 RNS korrigált átlagcsökkenésén alapul (az 1. naphoz képest a 8. napig), bebizonyította a fosztemszavir kedvezőbb hatásosságát a placebóval szemben (0,79 vs. 0,17 log10 csökkenés; p<0,0001, kezelni szándékozott és exponált [ITT-E] populáció) (8. táblázat).

8. táblázat: Plazma HIV-1 RNS Log10 (kópia/ml) változás az 1. naphoz képest a 8. napon (randomizált

kohorsz) a BRIGHTE vizsgálat ITT-E populációjában

a b c

n Korrigált átlag Különbség p-érték

Randomizált kezelés (95%-os CI) (95%-os CI)

Placebo 69 –0,166 - - (–0,326; –0,007) d Fosztemszavir 600 mg 201 –0,791 –0,625 <0,0001 naponta kétszer (–0,885; –0,698) (–0,810; –0,441)

1. 1. napi log10 HIV-1 RNS értékkel korrigált átlag.

1. Különbség: Fosztemszavir – Placebo.
2. A vírusterhelés változásának átlagértéke a kiinduláshoz képest (Fosztemszavir = Placebo).

Megjegyzés: a p-érték 0,2082 a szóráshomogenitás vizsgálatára alkalmazott Levene-próba során.

1. Két alanyt (mindketten a fosztemszavir-karban), akik esetében az 1. napi HIV-1 RNS érték hiányzott, nem vettek be

az elemzésbe. A 8. napon a fosztemszavir csoportban az alanyok 65%-a (131/203) esetében csökkent a vírusterhelés a kiindulási értékhez képest  0,5 log10 c/ml értékkel és 46%-a (93/203) esetében > 1 log10 c/ml értékkel, ezzel szemben a placebocsoportban az alanyok 19%-a (13/69), illetve 10%-a (7/69) esetében volt ez megfigyelhető. Az alcsoport-elemzések azt találták, hogy a fosztemszavirral kezelt randomizált betegek esetén, akiknél a kezdeti HIV-1 RNS >1000 c/ml volt, a vírusterhelés csökkenésének mediánja 1,02 log10 c/ml volt a 8. napon, szemben a vakosított módon placebót kapó alanyokkal, akiknél a csökkenés 0,00 log10 c/ml volt. A HIV-1 RNS log10kópia/ml változásának mediánja az FTR funkcionális monoterápia 1. napjához képest a

1. napon hasonló volt a B altípusú és nem B altípusú (F1, BF1 és C) vírusokkal fertőzött alanyok esetén. Az

A1 (n=2) és AE (n=1) altípusokban a 8. napon csökkent medián válasz volt megfigyelhető, de a minta mérete korlátozott volt (9. táblázat).

9. táblázat: HIV-1 RNS (log10 kópia/ml) változása az 1. naphoz képest a 8. napon, kiinduláskori HIV-

altípusonként csoportosítva

Randomizált kohorsz FTR 600 mg naponta kétszer (N=203)

Plazma HIV-1 RNS (log10 kópia/ml) változása az 1. naphoz képest a 8. napon

HIV-altípus

n Átlag SD Medián Q1 Q3 Min. Max.

kiinduláskor

a n 199 –0,815 0,7164 –0,877 –1,324 –0,317 –2,70 1,25

a B 159 –0,836 0,7173 –0,923 –1,360 –0,321 –2,70 1,25

F1	14	–0,770	0,6478	–0,760	–1,287	–0,417	–1,61	0,28
BF1	10	–0,780	0,5515	–0,873	–1,074	–0,284	–1,75	–0,01
C	6	–0,888	0,6861	–0,823	–1,155	–0,558	–2,02	0,05
A1	2	–0,095	0,3155	–0,095	–0,318	0,128	–0,32	0,13

AE 1 0,473 0,473 0,473 0,473 0,47 0,47

b Egyéb 7 –0,787 1,0674 –1,082 –1,529 –0,034 –2,11 1,16 Megjegyzés: Az FTR monoterápia a funkcionális monoterápiára utal, amely során FTR-t kap az alany a sikertelen ARV kezelés mellett.

1. Azon alanyok száma, akiknél az 1. és a 8. napi adatok is elérhetőek
2. Egyéb (n): Nem elemezhető/nem jelentett (1), G (2); Rekombináns vírus/keverékek (4).

Az ITT-E populáción, a 24., 48. és 96. héten elvégzett pillanatnyi elemzések virológiai eredményeit a 10. és

1. táblázat foglalja össze, a randomizált és a nem randomizált kohorsz esetén.

10. táblázat: Virológiai eredmények (HIV-1 RNS <40 kópia/ml) a 24., 48. és 96. héten, fosztemszavir

(naponta kétszer 600 mg) és optimalizált háttérkezelés esetén (randomizált kohorsz) a

BRIGHTE vizsgálatban (ITT-E populáció, pillanatkép algoritmus)

Fosztemszavir 600 mg naponta kétszer

24. hét 48. hét 96. hét

(N = 272) (N = 272) (N = 272)

HIV-1 RNS <40 kópia/ml 53% 54% 60%

HIV-1 RNS ≥40 kópia/ml 40% 38% 30%

Jelenlegi adatok nem <40 kópia/ml	32%	26%	12%
A hatásosság elmaradása miatt félbeszakított	<1%	2%	4%
Egyéb okból félbeszakított,	1%	3%	6%

vírusszuppresszió nélkül Változás az ART-ben 6% 7% 8%

Nincsenek rendelkezésre álló virológiai 7% 8% 10%

adatok

Okok Nemkívánatos esemény vagy halál miatt 4% 5% 6% félbeszakított vizsgálat/vizsgálati készítmény Egyéb okból félbeszakított 2% 3% 3% vizsgálat/vizsgálati készítmény Hiányzó adatok az adott időpontban, de 1% <1% 2% továbbra is a vizsgálat alanya

HIV-1 RNS <40 kópia/ml kiindulási kovariánsonként n/N (%)

Kiindulási plazma vírusterhelés (kópia/ml)

< 100 000 116 / 192 (60%) 118 / 192 (61%) 124 / 192 (65%) ≥ 100 000 28 / 80 (35%) 28 / 80 (35%) 39 / 80 (49%) 3

Kiindulási CD4+ (sejt/mm )

<20 23 / 72 (32%) 25 / 72 (35%) 33 / 72 (46%) 20 — <50 12 / 25 (48%) 12 / 25 (48%) 14 / 25 (56%) 50 — <200 59 / 102 (58%) 59 / 102 (58%) 62 / 102 (61%) ≥ 200 50 / 73 (68%) 50 / 73 (68%) 54 / 73 (74%)

A hatásos és elérhető antiretrovirális

(ARV) gyógyszerosztályok száma a kezdeti

OBT-ben

0* 5 / 16 (31%) 5 / 16 (31%) 3 / 16 (19%) 1 80 / 142 (56%) 82 / 142 (58%) 92 / 142 (65%) 2 59 / 114 (52%) 59 / 114 (52%) 68 / 114 (60%)

Az OBT részét képező DTG válasz

129 / 229 (56%) 127 / 229 146 / 229 DTG (55%) (64%) DTG (naponta egyszer) 35 / 58 (60%) 34 / 58 (59%) 40 / 58 (69%) 94 / 171 (55%) 93 / 171 106 / 171 DTG (naponta kétszer) (54%) (62%) DTG nélkül 15 / 43 (35%) 19 / 43 (44%) 17 / 43 (40%)

Nem

Férfi 104 / 200 (52%) 102 / 200 (51%) 118 / 200 (59%) Nő 40 / 72 (56%) 44 / 72 (61%) 45 / 72 (63%)

Rassz

Fehér 90 / 185 (49%) 92 / 185 (50%) 103 / 185 (56%) Fekete vagy afro-amerikai/egyéb 54 / 87 (62%) 54 / 87 (62%) 60 / 87 (69%)

Életkor (év)

<50 81 / 162 (50%) 81 / 162 (50%) 96 / 162 (59%) 50 63 / 110 (57%) 65 / 110 (59%) 67 / 110 (61%) N = az alanyok száma a randomizált kohorszban OBT = optimalizált háttérkezelés; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir

• Olyan alanyok tartoznak ebbe a csoportba, akiknél nem került sor az OBT-re, helytelenül kerültek be a randomizált

kohorszba, vagy egy vagy több ARV készítmény volt esetükben elérhető a szűrés időpontjában, de ezeket nem használták a kezdeti OBT részeként. A randomizált kohorszban a vírusterhelés <200 HIV-1 RNS kópia/ml értékét a 24. héten az alanyok 68%-a, a

1. héten a 69%-a, míg a 96. héten a 64%-a érte el. Ezen időpontokban a <400 HIV-1 RNS kópia/ml

vírusterhelés az alanyok 75%, 70%, illetve 64%-ában volt megfigyelhető (ITT-E, pillanatkép algoritmus). A CD4+ T-sejtszám változásának átlaga (a kiindulási értékhez viszonyítva) az idő előrehaladtával 3 3 3 folyamatosan emelkedett (pl. 90 sejt/mm a 24. héten, 139 sejt/mm a 48. héten és 205 sejt/mm a 96. héten). A randomizált kohorszban elvégzett részelemzés alapján a legalacsonyabb kiindulási CD4+ T-sejtszámmal 3 rendelkező alanyok (<20 sejt/mm ) CD4+ szám emelkedése idővel ugyanolyan mértékű volt, mint a 3 magasabb kiindulási CD4+ T-sejtszámmal (>50, >100, >200 sejt/mm ) rendelkező alanyoké.

11. táblázat: Virológiai eredmények (HIV-1 RNS <40 kópia/ml) a 24., 48. és 96. héten fosztemszavir

(naponta kétszer 600 mg) és hozzáadott optimalizált háttérkezelés mellett (nem randomizált

kohorsz) a BRIGHTE vizsgálatban (ITT-E populáció, pillanatkép algoritmus)

Fosztemszavir 600 mg naponta kétszer

24. hét 48. hét 96. hét

(N = 99) (N = 99) (N = 99)

HIV-1 RNS <40 kópia/ml 37% 38% 37%

HIV-1 RNS ≥40 kópia/ml 55% 53% 43%

Jelenlegi adatok nem <40 kópia/ml	44%	33%	15%
A hatásosság elmaradása miatt félbeszakított	0%	2%	3%
Egyéb okból félbeszakított,	2%	3%	6%

vírusszuppresszió nélkül Változás az ART-ben 8% 14% 19%

Nincsenek rendelkezésre álló virológiai 8% 9% 19%

adatok

Okok Nemkívánatos esemény vagy halál miatt 4% 7% 14% félbeszakított vizsgálat/vizsgálati készítmény Egyéb okból félbeszakított 0% 2% 4% vizsgálat/vizsgálati készítmény Hiányzó adatok az adott időpontban, de 4% 0% 1% továbbra is a vizsgálat alanya A nem randomizált kohorszban (azon alanyok, akik számára nem volt elérhető hatásos és jóváhagyott ARV a szűrés időpontjában) a HIV-1 RNS <200 kópia/ml értékkel rendelkező alanyok százalékos aránya 42% a

1. héten, 43% a 48. héten és 39% volt a 96. héten, míg a HIV-1 RNS <400 kópia/ml értékkel rendelkező

alanyok százalékos aránya ugyenezen időpontokban 44%, 44% és 40% volt (pillanatkép algoritmus). A 3 CD4+ sejtszám változásának átlaga a kiindulási értékhez viszonyítva idővel nőtt: 41 sejt/mm a 24. héten, 3 3 64 sejt/mm a 48. héten és 119 sejt/mm a 96. héten. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rukobia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségeit illetően HIV fertőzésben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A fosztemszavir alkalmazását követően a temszavir farmakokinetikája hasonló egészséges és HIV-1fertőzött alanyok esetében. HIV-1-fertőzött alanyokban, az alanyok közötti variabilitás (%CV) a plazma temszavir Cmax és AUC értéket tekintve 20,5–63% között, valamint a C érték esetén 20–165% között változik. Az alanyok közöttivariabilitás 43% voltaz orális clearance és 48% az orális centrális eloszlási

térfogat tekintetében, melyet bizonyos I. fázisú vizsgálatokban részt vevő egészséges alanyok, valamint HIV- 1-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján becsültek meg. Felszívódás A fosztemszavir egy prodrug, amelyet az alkalikus foszfatáz bont le a vékonybelek luminális felszínén, és általában nem kimutatható a plazmában szájon át történő alkalmazást követően. Az aktív része, a temszavir könnyen felszívódik, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő (Tmax) medián értéke 2 óra a gyógyszer éhgyomorra történő bevételét követően. A temszavir felszívódása a vékonybélen, valamint a coecumon/a colon ascendens proximális szakaszán keresztül történik. HIV-1-fertőzött felnőtt alanyoknak a naponta kétszer 600 mg fosztemszavir dózis többszöri alkalmazását követő farmakokinetikai paraméterei a 12. táblázatban találhatóak.

12. táblázat: A temszavir többszöri alkalmazását követő farmakokinetikai paraméterek, naponta

kétszer 600 mg fosztemszavir dózis szájon át történő alkalmazását követően

a

Paraméterek átlaga (CV%) HIV-1-fertőzött alanyok

Cm (g/ml) 1,77 (39,9) ax AUC (g.óra/ml) 12,90 (46,4) C12 (g/ml) 0.478 (81,5)

1. Populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján, étellel vagy anélkül, egyéb antiretrovirális készítményekkel

kombinációban történő alkalmazás során. CV = variációs koefficiens A temszavir abszolút biohasznosulása 26,9% volt, 600 mg fosztemszavir egyszeri dózis szájon át történő alkalmazását követően. A táplálék hatása A temszavir biohasznosulását (AUC) egy átlagos étkezés (megközelítőleg 423 kcal, 36% zsírtartalom) nem befolyásolta, ugyanakkor egy magas zsírtartalmú étkezés (megközelítőleg 985 kcal, 60% zsírtartalom) 81%kal növelte meg, de még ez sem tekinthető klinikailag szignifikánsnak. Az étkezés – kalóriától és zsírtartalomtól függetlenül – nem befolyásolta a temszavir Cmax értékét a plazmában. Eloszlás In vivo adatok alapján a temszavirnak megközelítőleg 88%-a kötődik humán plazmafehérjékhez. A humán szérum albumin az a plazma protein, amely főként megköti a temszavirt emberekben. A temszavir becsült eloszlási térfogata egyensúlyi helyzetben (Vss) intravénás beadást követően 29,5 l. A szénizotóppal jelölt teljes mennyiség vér–plazma Cmax aránya megközelítőleg 0,74 volt, ami a temszavir, ill. a metabolitjai és a vörösvérsejtek közötti minimális mértékű kapcsolódásra utal. A temszavir plazmában található szabad frakciója megközelítőleg 12–18% volt egészséges alanyokban, 23% volt súlyos májkárosodás esetén, 19% volt súlyos vesekárosodás esetén, és 12% volt HIV-1-fertőzöttekben. Biotranszformáció In vivo körülmények között a temszavir metabolizmusa elsődlegesen észteráz hidrolízissel történik (az alkalmazott dózis 36,1%-a) és másodlagosan a CYP3A4 enzimek által mediált oxidatív útvonalakon (az alkalmazott dózis 21,2%-a). Egyéb nem CYP3A4 metabolitok az alkalmazott dózis 7,2%-át teszik ki. A glükuronidáció csupán minimálisan vesz részt a metabolizmusban (az alkalmazott dózis <1%-a). A temszavir rendkívül nagy mértékben metabolizálódik, ez a magyarázata annak, hogy az alkalmazott dózis 3%-a mutatható csak ki az emberi vizeletben vagy székletben. A temszavir elsősorban két keringő inaktív metabolittá biotranszformálódik, ezek a BMS-646915 (a hidrolízis eredményeként) és a BMS-930644 (az Ndealkiláció eredményeként).

Kölcsönhatások Szignifikáns kölcsönhatások nem várhatóak olyankor, amikor a fosztemszavirt CYP-szubsztrátokkal, uridindifoszfát-glükuronozil-transzferázokkal (UGT), P-glikoproteinekkel, multidrog rezisztencia fehérje (MRP) 2-vel, epesó-export pumpákkal (BSEP), nátrium-taurokolát kotranszporter polipeptidekkel (NTCP), OAT1gyel, OAT3-mal, OCT1 vagy OCT2 szerves kation transzporterekkel egyidejűleg alkalmazzák, in vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatási adatok alapján. In vitro adatok alapján a temszavir és két metabolitja (BMS- 646915 és BMS-930644) gátolta a multidrog és toxin extrúziós fehérjéket (MATE)1/2K; ezen kölcsönhatás valószínűleg nem bír klinikai jelentőséggel. Elimináció A temszavir terminális felezési ideje megközelítőleg 11 óra. A temszavir plazma clearance-e intravénás adagolást követően 17,9 l/óra volt, és a szájon át történő alkalmazást követő látszólagos clearance (CL/F) 14 66,4 l/óra. C-vel jelzett fosztemszavir egyszeri 300 mg-os szájon át adagolt dózisát követően a radioaktivitás 51%-a volt észlelhető a vizeletben és 33%-a székletben, egy humán ADME vizsgálatban. Ennek a vizsgálatnak a korlátozott (az alkalmazást követően 3–8 órával végzett) epegyűjtése alapján az epeclearance a radioaktív dózis 5%-nak eliminálásáért volt felelős, ami arra utal, hogy a széklettel ürülő dózis egy része az epekiválasztásból származik. Linearitás/nem-linearitás Fosztemszavir retard tabletták egyszeri és ismételt adagolását követően a plazma temszavir expozíciójának (Cmax és AUC) növekedése arányosnak mutatkozott a beadott dózissal, vagy annál kissé nagyobb mértékű volt HIV-1-fertőzött alanyokban. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A temszavir farmakokinetikáját nem vizsgálták 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében. Idősek HIV-1-fertőzött felnőttek adatait felhasználó populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a temszavir-expozícióra. A temszavir 65 év feletti alanyokra vonatkozó farmakokinetikai adatai korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. Az idős betegek hajlamosabbak a QT intervallum gyógyszer által indukált megnyúlására (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban azt vizsgálták, hogy az egyszeri 600 mg fosztemszavir dózist követően a vesekárosodás milyen hatással van a temszavir-expozícióra. A kísérletbe bevont 30 felnőtt alany között voltak normál vesefunkciójú személyek, enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek, valamint hemodialízisre szoruló végstádiumú vesebetegek (csoportonként n=6). A következő kreatinin clearance (CLcr) értékek alapján: 60 ≤ CLcr ≤89 (enyhe), 30 ≤ CLcr <60 közepesen súlyos), CLcr <30 (súlyos vesekárosodás, valamint hemodialízisre szoruló végstádiumú vesebetegség) ml/perc, a vesekárosodásnak nem volt klinikailag jelentős hatása az (összes és nem kötött) temszavir farmakokinetikai expozíciós paramétereire (Cmax és AUC). Az átlagos nem kötött (fu) TMR érték a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek csoportjában hozzávetőleg 58%-kal volt magasabb, mint a normál vesefunkcióval rendelkezők csoportjában. A plazma TMR (nem kötött frakció) regressziós modellezéssel előrejelzett Cmax és AUC érték 15%, az AUC érték 30 volt az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek csoportjaiban. A Cmax (kötött és nem kötött) érték alacsonyabb volt, mint az a hozzávetőleg 4,2szeres emelkedés (7500 nanogramm/ml) Cmax küszöb, amelyet a temszavir expozíciós válasz alapján meghatároztak. Hemodialízis során a temszavir nem ürült ki teljesen, az alkalmazott dózis megközelítőleg 12,3%-át távolította el a 4 órás kezelés. A temszavir alkalmazását követően 4 órával megkezdett hemodialízis kezeléshez a plazma össz-temszavir Cmax érték átlagosan 46%-os növekedése és az AUC

átlagosan 11%-os csökkenése társult, a hemodialízisben nem részesült személyek farmakokinetikájával összehasonlítva. Májkárosodás Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban azt vizsgálták, hogy az egyszeri 600 mg fosztemszavir dózist követően a májkárosodás milyen hatással van a temszavir-expozícióra. A kísérletbe bevont 30 felnőtt alany között voltak normál májfunkció személyek (n=12), enyhe (Child-Pugh Score A osztály, n=6), közepesen súlyos (Child-Pugh Score B osztály, n=6) és súlyos (Child-Pugh Score C osztály, n=6) májkárosodásban szenvedő betegek. Azoknál a betegeknél, akiknél a májkárosodás mértéke az enyhétől a súlyosig terjedt, mind a nem kötött formában található, mind az összes temszavir megnövekedett expozícióját jelző Cmax és AUC az 1,2– 2,2-szeres tartományban volt. A májkárosodás által a kötött formában található és az összes temszavir plazma Cmax értékére kifejtett hatáshoz tartozó kétoldalas, 90%-os konfidenciaintervallum felső határai alacsonyabbak voltak, mint az a hozzávetőleg 4,2-szeres emelkedés (7500 nanogramm/ml) Cmax küszöb, amelyet a temszavir expozíciós válasz alapján meghatároztak (lásd 5.1 pont – Elektrokardiogramra kifejtett hatások). Nem A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a nem nincs klinikailag releváns hatással a temszavir-expozícióra. A vizsgálatban részt vevő 764 alany közül 216 (28%) volt nőnemű. Rassz A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a rassz nincs klinikailag releváns hatással a temszavir-expozícióra.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás és mutagenitás Sem a fosztemszavir, sem a temszavir nem tekinthető mutagénnek vagy klasztogénnek a baktériumokon és az emlős sejtkultúrákon végzett in vitro vizsgálatok, illetve egy patkányokon végzett in vivo mikronukleusz assay eredményei alapján. A fosztemszavir nem bizonyult karcinogénnek olyan hosszú távú vizsgálatokban, melyek során egereknek 26 héten át, patkányoknak 100 héten keresztül szájon át (etetőcsővel) adagolták a készítményt. Reprodukciós toxicitás Patkányokban a hímnemű egyedek termékenységére nem volt hatással a temszavir a javasolt humán dózis 125-szörösének megfelelő expozícióig, a heréket és a mellékheréket érintő toxicitás ellenére. A nőnemű egyedek termékenységére, valamint a vemhesség korai szakaszára sem volt jelentős hatással a készítmény a javasolt humán dózis 186-szorosának megfelelő expozícióig. Habár kimutatták az embriofötális expozíciót 14 egy külön, vemhes patkányokon végzett eloszlási vizsgálatban, melyben C-FTR-t alkalmaztak szájon át, ennél a fajnál nem észleltek az embriofötális fejlődésre kifejtett hatást a javasolt humán dózis 200szorosának megfelelő expozícióig. Nyulakban sem volt hatással az embriofötális fejlődésre a készítmény a javasolt humán dózis 30-szorosának megfelelő expozícióig. Patkányokban a készítmény nem volt hatással a prenatalis és postnatalis fejlődésre, beleértve a pubertáskor elérését és az utódok tanulási memóriáját, a javasolt humán dózis 50-szeresének megfelelő expozícióig. A javasolt humán dózis 130-szorosához tartozó AUC-nek megfelelő anyai expozíció csökkentette a születés utáni életképességet, valószínűleg a laktáció miatt megnövekedett expozíció miatt, amelyet az utódban mértek. A TMR kimutatható a szoptató patkányok tejében és azon patkánykölykök vérében, akiknél az expozíció a szoptatás útján történt. Ismételt dózisú toxicitás A fosztemszavir hatását patkányokon (legfeljebb 26 hétig) és kutyákon (legfeljebb 39 hétig) végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során értékelték. Kardiovaszkuláris telemetrikus vizsgálatok azt mutatták, hogy mind az FTR, mind a TMR minimális mértékben megnyújtotta a QT intervallumot kutyákban (megközelítőleg 8–18 ezredmásodperccel), ha a TMR plazmakoncentrációja magasabb volt, mint a javasolt humán dózis Cmax értékének 2-szerese. A legfontosabb eredmények a következők voltak: heréket érintő

toxicitás (a tubulus seminiferus epitheliumának elfajulása, a spermák mozgékonyságának csökkenése és a spermák alaki elváltozásai), vesetoxicitás (vizelet pH értékének csökkenése, vese tubulusok dilatációja, megnövekedett vesetömeg és vizeletmennyiség), mellékvese-toxicitás (angiectasia, megnövekedett mirigyméret és tömeg), valamint májtoxicitás (epepigmentek lerakódása az epekapillárisokban és lipofuszcin pigmentlerakódás a Kupffer sejtekben). Ezeket az eredményeket csak patkányokban mutatták ki (a naponta kétszer 600 mg-os humán dózis esetén fennálló klinikai expozíció legalább 30-szorosának megfelelő szisztémás expozíció esetén, AUC alapján számolva), kivéve a májtoxicitást, melyet kutyákban is kimutattak (≥ 3-szoros expozíció esetén). Ezen hatások többsége időtartam-függő volt, és reverzibilis volt a kezelés felfüggesztésekor.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Hidroxipropil-cellulóz Hipromellóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Tablettabevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gyermekbiztos polipropilén csavaros kupakkal és polietilén bevonatú indukciós hőforrasztott zárófóliával lezárt nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Egy doboz egy vagy három tartályt tartalmaz, amelyek mindegyikében 60 db retard tabletta található. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1518/001 EU/1/20/1518/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.