Ruxience 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ruxience 100mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Ruxience 500mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ruxience 100mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

10mg rituximabot tartalmaz milliliterenként. 100mg rituximabot tartalmaz10ml-esinjekciós üvegenként.

Ruxience 500mg koncentrátumoldatos infúzióhoz

10mg rituximabot tartalmaz milliliterenként. 500mg rituximabot tartalmaz 50ml-es injekciós üvegenként.

A rituximab géntechnológiával előállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest, glikozilált immunglobulin, amihumán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű-és nehézlánc-variábilisrégiószekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős-(kínaihörcsög-ovarium) sejtszuszpenzió-kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és -eltávolító eljárásokat is alkalmazva.

Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz(steril koncentrátum).

Áttetsző vagy kissé opálos, színtelen vagy halvány barnássárga folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Non-Hodgkin-lymphoma (NHL)

A Ruxience előzetesen nem kezelt, III-IV. stádiumú, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, kemoterápiával kombinálva.

A Ruxience fenntartó kezelés olyan, follicularis lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akik az indukciós terápiára reagáltak.

A Ruxience monoterápia III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens,vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphoma kezelésére szolgálfelnőtteknél.

A Ruxience javallt CD20-pozitív, diffúz, nagyB-sejtes non-Hodgkin-lymphomás felnőtt betegek kezelésére CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon)kemoterápiával kombinálva.

A Ruxience kemoterápiával kombinálva javallott a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL), Burkitt-lymphomában (BL)/Burkitt-

leukaemiában (érett B-sejtes akut leukaemia) (BAL) vagy Burkitt-szerű lymphomában (BLL) szenvedő gyermek-és serdülőkorú (6hónapos vagy idősebb, de 18évesnél fiatalabb korú)betegek kezelésére.

Chronicus lymphocytás leukaemia (CLL)

A Ruxience kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt. A hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre olyan betegek esetén, akiket előzőleg monoklonális antitestetekkel, köztük rituximabbalkezeltek, vagy olyan betegeknél akik az előzőleg adott rituximab és kemoterápia kombinációjára nem reagáltak.

A további információkat lásd az 5.1 pontban.

Rheumatoid arthritis

A Ruxience metotrexáttal (MTX) kombinálva javallt a súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelésére olyan felnőtt betegek esetében,akik nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutattak más, a betegség progresszióját befolyásoló reumaellenes (DMARD, disease-modifying anti-rheumatic drug) szerrel történő kezelésre, beleértve egy vagy több tumornekrózis-faktor-(TNF)gátló terápiát is.

A RTG-nel történő mérések alapján kimutatták, hogy a Ruxience metotrexáttal kombinálva csökkenti az ízületi károsodás progressziójának arányát, és javítja a fizikai funkciókat.

Polyangiitisgranulomatosaés mikroszkópos polyangiitis

A Ruxience glükokortikoidokkal kombinálva javallott asúlyos, aktív polyangiitisgranulomatosában (Wegener-granulomatosis) (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

A Ruxienceglükokortikoidokkal kombinálva javallott a súlyos, aktív GPA-ban (Wegenergranulomatosis) és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (2éves vagy idősebb, de 18évesnél fiatalabb korú)a remisszió indukciójára.

Pemphigus vulgaris

A Ruxience felnőtt betegek közepesen súlyos vagy súlyos pemphigus vulgaris (PV) kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Ruxience infúziót tapasztalt orvos szoros felügyelete mellett, olyan helyen kell beadni, ahol az újraélesztéshezszükséges minden eszköz azonnal rendelkezésre áll(lásd 4.4pont).

Premedikáció és profilaktikus gyógyszerek

Minden indikáció Minden egyes Ruxience dózis beadása előtt egy antipiretikumot és egy antihisztamint (pl. paracetamolt és difenhidramint) tartalmazó premedikációt kell alkalmazni.

Non-Hodgkin-lymphoma és chronicus lymphocytás leukaemia Non-Hodgkin-lymphomában és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek esetén,amennyiben aRuxience-t nem kombinálják glükokortikoid tartalmú kemoterápiával, mérlegelni kell a glükokortikoid tartalmú premedikációt.

Non-Hodgkin-lymphomás gyermek-és serdülőkorú betegeknek paracetamolt és H1-antihisztamint (azaz difenhidramint vagy azzal egyenértékű szert) tartalmazó premedikációt kell beadni 30–60

perccel a Ruxience-infúzió megkezdése előtt. Továbbá prednizont is adni kell az 1. táblázatban bemutatott javallat szerint.

A tumorlízis-szindrómakockázatának csökkentése érdekébena CLL-ben szenvedő betegeknél megfelelő hidratációval és a kezelés megkezdése előtt 48 órával adott húgysavképződést gátló készítményekkel végzett profilaxis ajánlott. Azoknál a CLL-ben szenvedő betegeknél, akiknél a 9 lymphocytaszám 25×10 /l-nél nagyobb, az akut infúziós reakció és/vagy citokinfelszabadulási szindróma rizikójának és súlyosságának csökkentéseérdekében,röviddel a Ruxienceinfúzió előtt 100mg intravénás prednizon/prednizolon alkalmazása ajánlott.

Rheumathoid arthritis, polyangiitis granulomatosa(GPA)és mikroszkópos polyangiitis(MPA), valamint pemphigus vulgaris A rheumathoid arthritisben, GPA-ban vagy MPA-ban, illetvepemphigus vulgarisbanszenvedő betegeknek az infúziós reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére 100mg intravénás metilprednizolon premedikációt kell kapniukminden Ruxience-kezelés megkezdése előtt 30perccel.

GPA-banés MPA-banszenvedő felnőtt betegek esetén az első Ruxience infúzió előtt metilprednizolon intravénás adagolása ajánlott 1–3 napon keresztül, napi 1000mg-os dózisban (az utolsó metilprednizolon-dózis adható ugyanazon a napon, amikor az első Ruxience infúzió kerül beadásra). Ezt követően a Ruxience-kezelés 4hetes indukciósfázisaalatt és után prednizon adagolása szükséges szájon át, naponta 1 mg/ttkg dózisban (amely nem haladhatja meg a 80mg/nap dózist, és a klinikai szükségességtől függően amint lehet, csökkentendő).

Ruxience-kezelés alatt és után a helyi klinikai irányelveknek megfelelően Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) profilaxis ajánlott azoknál a felnőtt, valamintgyermek és serdülőkorú betegeknél, akik GPA/MPA-ban szenvednek, és azoknál a felnőtt betegeknél, akik PV-benszenvednek.

GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, az első iv. Ruxience-infúzió előtt, a súlyos vasculitis tüneteinek kezelése céljából iv. metilprednizolont kell adni napi 30mg/ttkg dózisban három napon keresztül (nem szabad túllépni a napi 1g-ot). Az iv. metilprednizolon legfeljebb három további napig adható napi 30mg/ttkg dózisban az első Ruxience-infúzió előtt.

Az iv. metilprednizolon alkalmazásának befejezését követően a gyermek és serdülőkorúbetegeknek per osprednizont kell kapniuk napi 1mg/ttkg dózisban (nem szabad túllépni a napi 60mg-ot), majd ezt a klinikai állapottól függően a lehető leggyorsabban csökkenteni kell (lásd 5.1pont).

Adagolás

Fontos ellenőrizni a gyógyszer címkéjét, hogy a beteg biztosan a megfelelő gyógyszerformát kapja, az orvos által előírtaknak megfelelően.

Dózismódosítás a kezelés alatt Nem ajánlott a Ruxiencedózisának csökkentése. Ha a Ruxience-t kemoterápiával kombinálják, a kemoterápiás gyógyszerek szokásos dóziscsökkentését kell alkalmazni.

Non-Hodgkin-lymphoma

Follicularis non-Hodgkin-lymphoma

Kombinációs kezelés A Ruxience javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt vagy relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek indukciós kezelésére, 2 375mg/testfelszín-m ciklusonként, legfeljebb 8 cikluson keresztül.

A Ruxience-t minden kemoterápiás ciklus 1. napjánkell alkalmazni, glükokortikoid-tartalmú kezelés esetén a kemoterápia glükokortikoid komponensének intravénás adása után.

Fenntartó kezelés  Korábban nem kezelt follicularis lymphoma A Ruxience javasolt dózisa fenntartó kezelésként alkalmazva az olyan, korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegeknél,akik reagáltak az indukciós kezelésre, 2 375mg/testfelszín-m , kéthavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisa után 2hónappal kezdve), a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két éves időtartamig (összesen 12infúzió).

 Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma A Ruxience-t fenntartó kezelésként alkalmazva olyanrelapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél,akik reagáltak az indukciós kezelésre, az ajánlott Ruxience-dózis 2 375mg/testfelszín-m , háromhavonta egyszer alkalmazva (az indukciós terápia utolsó dózisaután 3hónappal kezdve),a betegség progressziójáig vagy legfeljebbkét éves időtartamig (összesen 8infúzió).

Monoterápia  Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma A felnőtt, III-IV. stádiumban lévő kemorezisztens, vagy kemoterápia után másodszor vagy többedszer recidiváló follicularis lymphomában szenvedő betegeknél indukciós kezelésként alkalmazott 2 Ruxience-monoterápia ajánlott dózisa 375mg/testfelszín-m , intravénásinfúzióban adva, hetente egyszer, négyegymást követőhétig.

Ismételten alkalmazott Ruxience-monoterápia esetén olyanrelapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél,akik reagáltak a korábbi rituximab-monoterápiára, az ajánlott 2 dózis 375mg/testfelszín-m intravénásinfúzióban adva,hetente egyszer, négy hétig (lásd5.1 pont).

Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphomafelnőtteknél

2 A Ruxience-t CHOP kemoterápiával kell kombinálni. Az ajánlott dózis 375mg/testfelszín-m , minden kemoterápiás ciklus 1.napján a CHOP glükokortikoid komponensének intravénásinfúziója után, 8cikluson keresztül. A rituximab biztonságossága és hatásossága nem bizonyított más kemoterápiás kombinációban diffúz, nagy B-sejtesnon-Hodgkin-lymphomaesetén.

Chronicus lymphocytás leukaemia

A Ruxience javasolt dózisa kemoterápiával kombinálva a korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter 2 betegek esetén 375mg/testfelszín-m az első kezelési ciklus 0. napján, majd ezután 500mg/testfelszín- 2 m minden következő ciklus 1. napján beadva, összesen 6cikluson keresztül. A kemoterápiát a Ruxience infúzió után kell alkalmazni.

Rheumatoid arthritis

A Ruxience-szel kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát.

Egy Ruxience-kezelés két 1000mg-os intravénás infúzióból áll. A Ruxience ajánlott dózisa 1000mg intravénás infúzióban, majd ezt követi egy második 1000mg-os intravénás infúzió két hét múlva.

A további kezelések szükségességét 24 héttel az előző Ruxience-ciklus után kell értékelni. Újabb kezelést akkor kell adni, hareziduális betegség aktivitás áll fenn, egyéb esetekben az ismételt kezelést el kell halasztani addig, amíg a betegség aktivitása visszatér.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz az első kezelési ciklust követően általában 16-24héten belül jelentkezik. A folyamatos kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik ezalatt az időszak alatt nem mutatnak javulást a terápiára.

Polyangiitisgranulomatosa (granulomatosis with polyangiitis, GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

A Ruxience-szel kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát.

A remisszióindukciójafelnőtteknél A Ruxience-kezelésjavasolt dózisa GPA-banés MPA-ban szenvedő felnőtt betegek remissziós 2 indukciójaesetén 375mg/testfelszín-m , intravénás infúzióként adagolva,hetente egyszer, négy héten keresztül (összesen négy infúzió).

Fenntartó kezelésfelnőtteknél A remisszióindukciósRuxience-kezeléstkövetően a fenntartó kezeléstGPA-ban és MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél leghamarabb 16 héttelaz utolsó Ruxience infúzió után lehet megkezdeni.

A remisszió egyéb standard immunszuppresszív szerekkel történő indukciójátkövetően a fenntartó Ruxience-kezelést a remisszióelérését követő 4hetes időszak alatt kell megkezdeni.

A Ruxience-t két,500 mg-osintravénás infúzióban kell beadni két hét különbséggel, majd ezt követően hathavonta egy 500 mg-os intravénás infúziót kell adni. A betegeknek a remisszió (klinikai jelek és tünetek hiánya) elérése után még legalább 24hónapig kell Ruxience-t kapniuk. Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a relapszus kockázata, a kezelőorvosnak meg kell fontolniaahosszabb ideig tartófenntartó Ruxience terápiát, mely akár5 évis lehet.

Pemphigus vulgaris

A Ruxience-szel kezelt betegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát.

A Ruxience ajánlott dózisa pemphigus vulgaris kezelésére 1000 mg intravénás infúzióként adagolva, amelyet két héttel később egy második 1000 mg-os intravénás infúziónak kell követnie, fokozatosan csökkenő dózisú glükokortikoidok adagolásával kombinálva.

Fenntartó kezelés Egy 500 mg-os intravénás fenntartó infúziót kell beadni a 12. és a 18.hónapban, majd azt követően 6havonta, amennyiben az aklinikai állapot értékelése alapjánszükséges.

Relapszus kezelése Relapszus esetén a betegek 1000mg dózist kaphatnak intravénásan. Az egészségügyi szakembernek a klinikai állapot értékelése alapján mérlegelnie kell a betegnél a glükokortikoidújraindításátvagy az dózisánakemelését.

A további infúziókat leghamarabb 16héttel az előző infúzió után lehet beadni.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Non-Hodgkin-lymphoma

A 6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb korú, korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegeknél a Ruxience-t szisztémás Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiával kombinációban kell alkalmazni (lásd 1. és

2 2.táblázat). A Ruxiencejavasolt dózisa 375mg/testfelszín-m , intravénás infúzióként beadva.A Ruxiencedózisát kizárólag a testfelszín alapján kell módosítani, egyéb dózismódosítás nem szükséges.

A rituximab biztonságosságát és hatásosságát 6 hónapos vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermek-és serdülőkorú betegeknél nem állapították meg egyéb indikációban, csak a korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben. 3 éves kor alatti betegek esetében csak korlátozottadat áll rendelkezésre. További információért lásd az 5.1-es pontot.

A Ruxiencenem alkalmazható 6 hónapnál fiatalabb CD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphomás gyermekek kezelésére (lásd 5.1-es pontot).

1.táblázat A Ruxienceadagolása non-Hodgkin-lymphomás gyermek-és serdülőkorú

betegeknél

Ciklus A kezelés napja Az alkalmazás részletes adatai

Előfázis (COP) Ruxiencealkalmazása nélkül

1. indukciós –2.nap

kezelési ciklus (az előfázis 6.napjának Az 1. indukciós kezelési ciklus során a (COPDAM1) felel meg) kemoterápiás kezelési ciklus részeként a beteg a Az 1. Ruxienceinfúzió Ruxiencebeadása előtt prednizont kap (a prednizont a Ruxienceelőtt kell beadni). 1.nap A 2. Ruxienceinfúzió A beteg a Ruxience-t 48órával az első Ruxience infúzió után kapja.

1. indukciós –2.nap

kezelési ciklus A 3. Ruxienceinfúzió A 2.indukciós kezelési ciklusban a beteg nem kap (COPDAM2) prednizont a Ruxiencebeadásakor. 1.nap A 4. Ruxienceinfúzió A beteg a Ruxience-t 48órával a harmadik Ruxienceinfúzió után kapja.

1. konszolidáló 1.nap

kezelési ciklus Az 5. Ruxienceinfúzió A beteg nem kap prednizont a Ruxience (CYM/CYVE) beadásakor.

1. konszolidáló 1.nap

kezelési ciklus A 6. Ruxienceinfúzió A beteg nem kap prednizont a Ruxience (CYM/CYVE) beadásakor.

1. fenntartó A 2. konszolidáló

kezelési ciklus kezelési ciklus Akkor kezdődik, amikor a perifériás értékek (M1) 25-28.napja (CYVE) helyreálltak a 2. kezelési ciklus (CYVE) után, 9 Ruxiencealkalmazása vagyis az ANC >1,0×10 /l és a vérlemezkeszám 9 nélkül >100×10 /l

1. fenntartó Az 1. fenntartó kezelési -

kezelési ciklus ciklus (M1) 28.napja (M2) Ruxiencealkalmazása nélkül ANC = abszolút neutrofilszám; COP = ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizon; COPDAM= ciklofoszfamid, vinkrisztin, prednizolon, doxorubicin, metotrexát; CYM = citarabin (Aracytine, Ara-C), metotrexát; CYVE = citarabin (Aracytine, Ara-C), Veposide (VP16)

2.táblázat Non-Hodgkin-lymphomás gyermek-és serdülőkorú betegek kezelési terve: egyidejű

kemoterápia Ruxience-szel

Kezelési A betegség stádiuma Az alkalmazás részletes adatai

terv

B csoport III.stádium magas LDH-szinttel Az előfázist 4 kezelési ciklus követi: (>N×2), 2 indukciós kezelési ciklus(COPADM) 2 IV.stádium, KIR-negatív HDMTX 3g/m -rel, valamint 2 konszolidáló kezelési ciklus (CYM) C csoport C1 csoport: Az előfázist 6 kezelési ciklus követi: BAL KIR-negatív, IV.stádium & BAL 2 indukciós kezelési ciklus (COPADM) 2

KIR-pozitív és CSF-negatív	HDMTX 8g/m -rel, 2 konszolidáló
C3 csoport:	kezelési ciklus (CYVE) és 2 fenntartó
BAL CSF-pozitív, IV.stádiumú CSF-	kezelési ciklus (M1 és M2)

pozitív Az egymást követő kezelési ciklusokat azonnal be kell adni, amint helyreáll a vérkép és a beteg állapota azt lehetővé teszi; ez alól a 28napos időközönként adott fenntartó kezelési ciklusok képeznek kivételt. BAL = Burkitt-leukaemia (érett B-sejtes akut leukaemia); CSF = cerebrospinalis folyadék; KIR = központi idegrendszer; HDMTX = nagy dózisú metotrexát; LDH = tejsav-dehidrogenáz

Polyangiitis granulomatosa (GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

A remisszió indukciója A Ruxiencejavasolt dózisa súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők

2 remisszióindukcióskezelése esetén 375mg/testfelszín-m , heti egyszer, 4héten át intravénás infúzióként adagolva.

Arituximabbiztonságosságát és hatásosságát 2 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabbgyermekek és serdülők esetében csak súlyos, aktív GPA és MPA indikációkban igazolták.

A Ruxiencenem alkalmazható 2évesnél fiatalabb, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél, ugyanis fennáll a veszélye, hogy nem alakul ki megfelelő immunválasz a gyakori, védőoltással megelőzhető gyermekkori betegségek (pl. kanyaró, mumpsz, rózsahimlő és járványos gyermekbénulás) ellen alkalmazott gyermekkori védőoltásokkal szemben (lásd 5.1pont).

Idősek 65éves és annál idősebb betegeknéla dózis módosítására nincs szükség.

Az alkalmazás módja

Minden indikációban

Az elkészített Ruxience oldatot intravénás infúzió formájában kell adni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. Nem adható beintravénáslökés vagy bolus formájában.

A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, mert citokinfelszabadulási szindróma alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Amennyiben a betegnél súlyos reakciók fejlődnek ki, különösen súlyos dyspnoe, bronchospasmus vagy hypoxia, az infúziót azonnal félbe kell szakítani. A non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeket ezután meg kell vizsgálni, beleértve megfelelő laboratóriumi tesztek elvégzését is, hogy kifejlődött-e náluk a tumorlízis-szindróma, továbbá mellkasröntgent kell készíteni a pulmonalis infiltratio vizsgálatára. Valamennyi betegre vonatkozik, hogy az infúziót nem szabad újraindítani az összes tünet megszűnéséig, illetve a laboratóriumi értékek és a mellkasröntgen normalizálódásáig. Ekkor az infúzió folytatható, de legfeljebb az előző sebesség felével. Ha ugyanazok a súlyos mellékhatások másodszor is megjelennek, komolyan meg kell fontolni a kezelés abbahagyását, mindig az adott esettől függően.

Az enyhe vagy közepesen súlyosinfúziós reakciók (lásd 4.8 pont) rendszerint megszűnnek az infúzió sebességének csökkentésével.Ha a tünetek javulnak, az infúzió sebessége növelhető.

Felnőttkori non-Hodgkin-lymphoma,chronicus lymphocytás leukaemia, rheumatoid arthritis, pemphigus vulgaris, illetve felnőtt, gyermek és serdülőkori polyangiitis granulomatosa(GPA) és mikroszkópos polyangiitis (MPA)

Első infúzió

Az infúzió ajánlott kezdő sebessége 50mg/óra, ami az első 30percet követően 30percenként 50mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400mg/óra sebességig.

További infúziók

A következő Ruxience-dózisokinfúziós kezdő sebessége 100mg/óra, ami 30percenként 100mg/órás sebességgel tovább emelhető, legfeljebb 400mg/óra sebességig.

Non-Hodgkin-lymphoma –gyermekek és serdülők

Első infúzió

Az infúzió javasolt kezdeti sebessége 0,5mg/ttkg/óra(legfeljebb 50mg/óra); ez 30percenként emelhető 0,5mg/ttkg/órával legfeljebb 400mg/óráig, amennyiben nem alakul ki túlérzékenység vagy az infúzióval összefüggő reakció.

További infúziók

A Ruxiencetovábbi dózisait 1mg/ttkg/óra(legfeljebb 50mg/óra) kezdeti sebességgel lehet beadni; ez 30percenként emelhető 1mg/ttkg/órával legfeljebb 400mg/óráig.

Rheumatoid arthritis

Az alternatívaként adható, gyorsabbinfúzió menete

Amennyiben a betegnem tapasztalt súlyos, az infúzióval kapcsolatos reakciót az 1000mg-os Ruxience dózissal, az eredeti beadási menetrendnek megfelelően történt első infúzió vagy a további infúziók beadásakor, akkor a második vagy további infúziók esetén egy gyorsabb infúzió kerülhet beadásra az előző infúziókkal megegyező koncentrációban (4mg/ml és a térfogata 250ml). Az első 30 percben a beadási sebesség 250mg/óra legyen, majd 600mg/óra a következő 90 percben. Amennyiben a gyorsabb infúziót a beteg tolerálja, akkor ezaz infúziós menetrend alkalmazható a további infúziók beadásakor.

Azoknak a betegekneka gyorsabb infúzió nem adható be, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvednek, az arrhythmiát is beleértve, vagy előzőleg bármilyen biológiai terápiával vagy a rituximabbal kapcsolatosansúlyosinfúziós reakciót tapasztaltak.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy rágcsálóból származó (egér) fehérjével vagya 6.1pontban felsorolt bármelysegédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

Súlyosan legyengült immunrendszerű betegek.

Súlyos szívelégtelenség (NYHA, New York Heart Association IV. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegség kizárólag rheumatoid arthritis, polyangiitis granulomatosa, mikroszkópos polyangiitis és pemphigus vulgariskezelése esetén(az egyéb cardiovascularis betegségeket lásd a 4.4pontban).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia A Ruxience-szel kezelt rheumatoid arthritises, valamintGPA-ban, MPA-ban vagy pemphigus vulgarisban szenvedőbetegeknek minden egyes infúziónál meg kell kapniuk a Betegfigyelmeztető kártyát. Ez a figyelmeztető kártya fontos biztonságossági információt tartalmaz a betegek számára a fertőzések, köztük a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) potenciálisan magasabb kockázatáról.

Nagyon ritka esetekben halálos kimenetelű PML-t jelentettek a rituximab rheumatoid arthritisbenés autoimmun betegségekben(beleértve szisztémás lupus erythematosus[SLE] és vasculitisesetén)való alkalmazása után, valamint forgalomba hozatalát követően, non-Hodgkin-lymphomábanés CLL-ben történő alkalmazása során(ahol a betegek többségea Ruxience-t kemoterápiával kombinálva kapta vagy hemopoetikus őssejt-transzplantáció részeként). A betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. Amennyiben a progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja fennáll, a betegség kizárásáig a további adagolást fel kell függeszteni. A klinikusnak értékelni kell a beteg állapotát és el kell dönteni, hogy a tünetek lehetnek-e a neurológiai diszfunkció jelei, és ha igen, utalhatnak-e esetleg a progresszív multifokális leukoencephalopathiára. Neurológussal történő konzultációt is meg kell fontolni, ha klinikailag indokolt.

Kétségesesetekben további vizsgálatok, így MR-vizsgálat, lehetőleg kontrasztanyaggal, a likvor JC vírus DNS-tesztje és ismételt neurológiai vizsgálatokmegfontolandók.

Az orvosnak különösen azokra a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló tünetekrekell figyelnie, melyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy tájékoztassák társukat vagy gondviselőjüket a kezelésről, mivel ők felfigyelhetnek olyan tünetekre is, amelyeket a beteg nem észlel.

Amennyiben egy betegnél kialakul a progresszív multifokális leukoencephalopathia, a Ruxience alkalmazását véglegesen be kell fejezni.

Legyengült immunrendszerű progresszív multifokális leukoencephalopathiában szenvedő betegeknél az immunrendszer regenerálódását követően stabilizálódást vagy javulást tapasztaltak. Továbbra sem ismert, hogy a progresszív multifokális leukoencephalopathia korai felismerése és a rituximab-kezelés megszakítása hasonlóan stabilizálódáshoz vagy javuláshoz vezet-e.

Szívbetegségek Angina pectoris,arrhythmiák, így pitvarlebegés és fibrilláció, szívelégtelenség és/vagy szívinfarktus fordult elő a Ruxienceinfúzióval kezelt betegekben, ezért a szívbetegségben szenvedő és/vagy a cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani(lásd Infúzió során fellépő reakciók, lentebb).

Fertőzések A Ruxiencehatásmechanizmusa és azon ismeret alapján, hogy a B-sejtek fontos szerepet játszanak a normál immunválasz fenntartásában, a Ruxience-terápiát követően a betegeknél megnövekszik az fertőzésekkockázata (lásd 5.1pont). A Ruxience-kezelés során súlyos fertőzések, ezen belül halálos kimenetelű esetek fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A Ruxiencenem adható aktív, súlyos fertőzésben

(pl. tuberculosis, sepsis és opportunista ferőzések, lásd 4.3 pont) szenvedő vagy súlyosan legyengült immunrendszerű betegeknek (pl. olyan betegeknek, akiknél a CD4-vagy CD8-szint nagyon alacsony). Az orvosnak körültekintően kell mérlegelnie, ha a Ruxience-t olyan betegnek akarja adni, akinek kórtörténetében visszatérő vagy krónikus fertőzés van, vagy olyan alapbetegségben szenved,ami további, súlyos fertőzések kialakulását eredményezheti, pl. hypogammaglobulinaemia (lásd 4.8 pont). A Ruxience-kezelés megkezdése előtt az immunglobulin-szint meghatározása javasolt.

Azt a beteget, aki a Ruxience-kezelés után fertőzés tüneteit vagy jeleit észleli, azonnal ki kell vizsgálni,és megfelelő kezelésben kell részesíteni. További Ruxience-kezelésalkalmazása előtt a betegnél egy esetleges fertőzés kockázatát ismételten értékelni kell.

Aprogresszív multifokális leukoencephalopathiara vonatkozó információkat lásd fentebb a PML bekezdésnél.

Enterovírusos meningoencephalitist, beleértve halálos kimenetelűeseteket jelentettek a rituximab alkalmazása során.

Hepatitis B-fertőzés A hepatitis B reaktiválódását, halálos kimenetelű eseteket is beleértve, jelentették Ruxiencekezelésben részesülő betegeknél.Ezen betegek nagy része citotoxikus kemoterápiában is részesült. Korlátozott adatok szerint, amelyek egy, a relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálatból származnak, a Ruxience-kezelés is ronthatja a primér hepatitis B-fertőzés kimenetelét.

A Ruxience-kezelés megkezdése előttel kell végezni a hepatitis B-vírus (HBV) szűrését minden betegnél.A szűrés ki kellterjedjen legalább a HBsAg-státuszra és a HBcAb-státuszra. Ezek a helyi irányelvek szerint más markerek szűrésévelis kiegészíthetők.Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő beteget nem szabad Ruxience-szelkezelni. A hepatitis B-pozitív szerológiájú betegek (vagy HBsAg vagy HBcAb) konzultáljanak hepatológussal a kezelés megkezdése előtt,valamint megfigyelésalatt kell álljanak,ésa hepatitis B reaktiválódásának elkerülése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelő ellátásban kell részesülniük.

Fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredménye Mivel fennáll a fertőzések álnegatív szerológiai vizsgálati eredményének kockázata, a ritka fertőző betegségekre, pl. a nyugat-nílusi vírusfertőzésre és a neuroborreliosisra utaló tüneteket mutató betegek esetén megfontolandó az alternatív diagnosztikai eszközök alkalmazása.

Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, mint toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens–Johnsonszindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8pont). Ilyen esemény megjelenésekor, amennyiben az a Ruxiencealkalmazásával összefüggésben lehet,a kezelést végleg abba kell hagyni.

Non-Hodgkin-lymphomaés chronicus lymphocytás leukaemia

Infúzióval kapcsolatosreakciók Rituximab-kezelés során infúzióval kapcsolatos reakciók fordulhatnakelő. Ezek citokinek és/vagy más kémiai mediátorok felszabadulásával függhetnek össze. Lehetséges, hogy a citokinfelszabadulási szindrómát klinikailagnem lehet megkülönböztetni az akut túlérzékenységi reakcióktól.

Ezek a reakciók –melyek közé acitokinfelszabadulási szindróma, a tumorlízis-szindróma, valamint az anafilaxiás és túlérzékenységei reakcióktartoznak –az alábbiakban kerülnek részletezésre.

Beszámoltak infúzióval kapcsolatos, súlyos, halálos kimenetelű reakciókról a rituximab intravénás formájának forgalomba hozatalát követő alkalmazása során, amelyek az első rituximab intravénás infúzió beadásának megkezdése után 30 perc és 2 óra közötti időtartamon belül léptek fel. Ezeket a reakciókat pulmonalis események és néhány esetben gyors tumorlízis, illetvea tumorlízis-szindróma

jelei, valamint láz, hidegrázás, borzongás, hypotensio, urticaria, angiooedema és más tünetek jellemezték (lásd 4.8pont).

A súlyos citokinfelszabadulásiszindrómára jellemző a súlyos dyspnoe, amit gyakran bronchospasmus és hypoxia kísér, ezenkívül előfordul még láz, hidegrázás, borzongás, urticaria és angioödéma. Ez a szindróma együtt járhat a tumorlízis-szindrómanéhány jellemző tünetével, mint pl. hyperurikaemia, hyperkalaemia, hypocalcaemia, hyperphosphataemia, akut veseelégtelenség, emelkedett laktátdehidrogenáz (LDH), valamint kísérheti még akut légzési elégtelenség és halál. Az akut légzési elégtelenséget olyan jelenségek is kísérhetik, mint pulmonalis interstitialis infiltráció vagy ödéma, ami a mellkasröntgenen látható. A szindróma gyakran jelentkezik az első infúzió megkezdése után egy-két órán belül. Azon betegek esetében, akiknek már volt légzési elégtelenségük vagy akiknek pulmonalis tumor infiltrációjuk van, a rossz prognózisnak nagyobb a rizikója, ezért őket különös figyelemmel kell kezelni.

Amennyiben súlyos citokinfelszabadulási szindróma fejlődik ki, az infúziót azonnal abba kell hagyni (lásd 4.2 pont) és masszív tüneti kezelést kell alkalmazni. Minthogy a klinikai tünetek kezdeti javulását romlás követheti, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg a tumorlízis-szindrómaés a pulmonalis infiltráció megoldódik, vagy kizárható. A jelek és tünetekteljes megszűnése után a továbbkezelt betegekben ritkán jelentkezett ismételten súlyos citokinfelszabadulási szindróma.

Azokat a betegeket, akiknél a tumor tömege nagy, vagy a keringő malignus sejtek száma nagy 9 (≥25×10 /l), úgymint a CLL-ben szenvedő betegek,és akiknél ezért fokozott a különösen súlyos citokinfelszabadulási szindróma kockázata, a legnagyobb óvatosággal kell kezelni. Ezeket a betegeket az első infúzió teljes időtartama során nagyon gondos megfigyelés alatt kell tartani. Ilyen betegek esetében megfontolandó az első infúziónál az infúzió sebességének csökkentése vagy a dózis két napra történő elosztása az első ciklusban és minden azt követő ciklusban, ha a lymphocytaszám még mindig 9 nagyobb mint 25×10 /l.

A rituximabbal kezelt betegek 77%-ánál figyeltek meg valamilyen, az infúzió által kiváltott mellékhatást (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát is, amit a betegek 10%-ánál hypotensio és bronchospasmus kísért a betegek) (lásd 4.8pont). Ezek a tünetek általában reverzibilisek,ha a rituximab-infúziót átmenetileg felfüggesztik, és lázcsillapítót, antihisztamint és alkalmanként oxigént, intravénássóoldatot vagy bronchustágítót és szükség esetén glükokortikoidokat adagolnak. Lásd fent a citokinfelszabadulási szindrómát mint súlyos reakciót.

Fehérjék intravénásalkalmazása során anaphylaxiás és más túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő. A citokinfelszabadulási szindrómával ellentétben a valódi túlérzékenységi reakciók tipikusan néhány percen belül jelentkeznek az infúzió megkezdése után. A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek –pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok –kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a rituximab-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére. Az anaphylaxia klinikai tünetei hasonlónak tűnhetnek a citokinfelszabadulásiszindróma klinikai tüneteihez (lásd fent).Túlérzékenységi reakciókat ritkábban közöltek, mint citokinfelszabadulásnak tulajdonítható reakciókat.

További reakciók, melyeket néhány esetben jelentettek: myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció, pulmonalis oedema és akut reverzibilisthrombocytopenia.

Minthogy hypotensio fordulhat elő a rituximab beadásaalatt, megfontolandó a vérnyomáscsökkentő kezelés felfüggesztése 12órával a Ruxience infúzió megkezdése előtt.

Hematológiai toxicitás Bár a rituximab monoterápiában alkalmazva nem myelosuppressiv, óvatosan kell eljárni olyan betegek 9 9 kezelése esetén, akiknek a neutrofil száma <1,5×10 /l és/vagy a vérlemezkeszáma <75×10 /l, minthogy csekély számú klinikaitapasztalat áll rendelkezésre ezen betegcsoportokról. A rituximabot 21 olyan betegnek adták, akik autolog csontvelő transzplantáción estek át és más olyan

rizikócsoportba tartozó betegeknek is, akiknek feltételezhetően csökkent volt a csontvelő funkciója. Ezeknéla betegeknéla rituximab nem váltott ki myelotoxikus hatást.

A Ruxience-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a neutrofil-és a vérlemezkeszámot.

Immunizálás A rituximab-kezelést követően élő vírus vakcinával történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták non-Hodgkin-lymphomábanés CLL-ben szenvedő betegeknél, és élő vírust tartalmazó oltóanyagokkal végzett védőoltás nem ajánlott. A Ruxience-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat,azonban a nem élő vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet.Egy nem randomizált vizsgálatban relapszusos, alacsony malignitású non- Hodgkin-lymphomában szenvedő, rituximab monoterápiával kezelt felnőtt betegeket hasonlítottak össze kezeletlen, egészséges kontrollokkal,és alacsonyabb válaszarányt tapasztaltak náluktetanus antigén emlékeztető oltásesetében(16% szemben a 81%-kal) és Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigén esetében (4% szemben a 76%-kal), amikor az antitest-titer kétszeresnél nagyobb növekedését értékelték). CLL-ben szenvedő betegeknél a két betegség hasonlóságainak ismeretében hasonló eredmények feltételezhetők, de ezt még klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az antigének egy csoportja (Streptococcus pneumoniae, influenza A, mumps, rubella, varicella) elleni antitest-titerek kezelés előtti átlaga a rituximab-kezelést követően legalább 6 hónapigváltozatlan maradt.

Gyermekek és serdülők Korlátozott adat áll csak rendelkezésre 3 éves kor alatti betegekről. További információért lásd az 5.1-es pontot.

Rheumatoid arthritis,polyangiitis granulomatosa(GPA),mikroszkópos polyangiitis(MPA) és pemphigus vulgaris

Rheumatiod arthritisben szenvedő metotrexáttal (MTX) korábban nem kezelt populáció A rituximab alkalmazása nem ajánlott MTX-tal korábban nem kezelt betegeknél, mivel a kedvező előny-kockázat arányt nem bizonyították.

Infúzió során fellépő reakciók A rituximab beadásával összefüggő, az infúzió során fellépő reakciók a felszabaduló citokinek és/vagy más kémiai mediátorok hatásával lehetnek kapcsolatosak.

A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű, súlyos infúziós reakciókat jelentettekrheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban jelentett legtöbb infúziós reakció enyhe, illetve közepesen súlyos voltrheumatoid arthritis esetén. Leggyakoribb tünetek az allergiás reakciók, mint fejfájás, viszketés, torokirritáció, kipirulás, bőrkiütés, urticaria, hypertonia és a láz voltak. Általában a betegek nagyobb hányadánál tapasztaltak infúziós reakciót az első infúzió után, mint bármelyik kezelési ciklus második infúziója után. Az infúziós reakciók incidenciája a további infúziók során csökkent(lásd 4.8 pont). A jelentett esetekben a reakció általában reverzibilisvolt, ha csökkentették arituximabinfúzió sebességét vagy megszakították az infúzió adását, és lázcsillapítót, antihisztamint, illetve esetenként oxigént, intravénás sót vagy bronchustágítókat és szükség esetén glükokortikoidokat adtak. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél szívrendellenességek állnak fenn és akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat. Az infúziós reakciók súlyosságától és a szükséges beavatkozásoktól függően a Ruxience adagolását átmenetileg vagy véglegesen le kell állítani. A tünetek teljes megszűnése után legtöbb esetben az infúziófolytathatóa beadási sebesség 50%-os csökkentésével (pl. 100mg/óráról 50mg/órára).

A túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló szereknek –pl. epinefrin (adrenalin), antihisztaminok és glükokortikoidok –kéznél kell lenniük, hogy azonnal alkalmazhatók legyenek a Ruxience-kezelés során észlelt allergiás reakciók kezelésére.

Nincsenek adatok a rituximab biztonságosságáról közepes fokú szívelégtelenségben (NYHA III. stádium) vagy súlyos, nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegekesetén. Rituximabbalkezelt betegeknél a már meglévő ischaemiás szívbetegség szimptómássá vált, így angina pectoris, valamint pitvarfibrilláció és pitvarlebegés fordult elő.Ezért a Ruxience-kezelés megkezdése előtt olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szívbetegség szerepelés akiknél már tapasztaltak cardiopulmonalis mellékhatásokat, az infúziós reakciók következtében kialakuló cardiovascularis komplikációk kockázatát mérlegelni kell, és a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani az infúzió adagolása folyamán. Mivel a rituximab infúzió beadása alatt hypotensio léphet fel, megfontolandó a vérnyomáscsökkentők adásának felfüggesztése 12órával a Ruxience infúzió előtt.

A GPA-ban, MPA-banés pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél jelentkező infúziós reakciók megegyezteka klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a rheumathoidarthritisben szenvedő betegeknél tapasztalt reakciókkal(lásd 4.8pont).

Késői neutropenia A vér neutrophil-sejteinek vizsgálata szükséges minden Ruxience-kezelés előtt és rendszeresen,a kezelés megszünése után6 hónapig,valamint fertőzés jeleinek vagy tüneteinek esetén (lásd 4.8pont).

Immunizálás Az orvosnak fel kell mérnie a beteg vakcinációs státusát, és amennyiben lehetséges, a Ruxiencekezelés megkezdése előtt,az aktuális immunizálási előírásoknak megfelelően, a betegnek minden előírt védőoltást meg kell kapnia. A védőoltásokat a Ruxience első alkalmazása előttlegalább 4héttel be kell fejezni.

A rituximab-kezelést követően élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Ezért élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő védőoltás a Ruxience-kezelés alatt vagy perifériás B-sejt-depléció idejénnem ajánlott.

A Ruxience-kezelésben részesülő betegek kaphatnak nem élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat, azonban a nem élő kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazásakor a válaszarány csökkenhet.Egy randomizált vizsgálatbanrheumatoid arthritisben szenvedő, rituximab-és metotrexát-kezelésben részesülő betegek válaszarányát hasonlították össze csak metotrexáttal kezelt betegekével, és hasonló válaszarányt tapasztaltak tetanus emlékeztető antigén esetén (39% szemben a 42%-kal), csökkent válaszarányt tapasztaltak pneumococcus poliszacharid vakcina (43% szemben a82%-kal, legalább kétféle pneumococcus szerotípus antitest) és KLH neoantigén (47% szemben a93%-kal) esetén, amikor a vakcinát 6 hónappal a rituximab-kezelés után adták. A rituximab-kezelés idején nem élő kórokozót tartalmazó védőoltások szükségessége esetén,azokat legalább a következő rituximabkezelés előtt 4 héttel be kell adni.

Az összesített, egyéves, rheumatoid arthritisben alkalmazott ismételt rituximab-kezelések után szerzett tapasztalatok szerint a S. pneumoniae, influenza, mumps, rubeola, varicella és tetanus toxoiddal szemben pozitív antitesttiterrel rendelkező betegek aránya általában hasonló volt a vizsgálat megkezdésekor észlelt arányokkal.

Együttes/szekvenciális kezelésrheumatoid arthritisbenmás DMARD-okkal A Ruxience együttes alkalmazása nem javasolt a rheumatoid arthriris indikáció és adagolás fejezetekben ismertetett szereken kívüli készítményekkel.

A klinikai vizsgálatokból korlátozott számú adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy a rituximab-kezelést követően egyéb DMARD-okkal (beleértve a TNF-gátlókat és más biológiai szereket) folytatott szekvenciális kezelés biztonságosságát teljes mértékben értékelni lehessen (lásd 4.5 pont). A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikailag jelentős fertőzés aránya nem változott, amikor a korábban rituximabbalkezelt betegeknél ezeket a terápiákat alkalmazták, azonban a betegeknél fokozottan figyelni kell a fertőzés jeleit, ha rituximab-kezelés után biológiai ágensekkel és/vagy DMARD-okkal kezelik őket.

Rosszindulatú folyamatok

Az immunmodulátorok növelhetik a malignus betegségek kockázatát. Ugyanakkor –a rendelkezésre álló adatok alapján –az autoimmun indikációkban alkalmazott rituximabnál nem várható, hogy a malignus betegségek kockázata meghaladná magával az autoimmun betegséggel eleve együtt járó malignitási kockázatot.

Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a rituximab lehetséges gyógyszerkölcsönhatásaira vonatkozóan.

A CLL-ben szenvedő betegeknél a rituximab együttadása nem volt hatással a fludarabin vagy ciklofoszfamidfarmakokinetikájára. Ezenkívül a fludarabinnak és ciklofoszfamidnaknem volt nyilvánvaló hatása a rituximab farmakokinetikájára.

A metotrexáttal történő együttadás nincs hatással a rituximab farmakokinetikájára rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken.

Azok a betegek, akiknek humán anti-egér antitest (HAMA) vagy gyógyszer elleni antitest (ADA) titerük van, allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat produkálhatnak, ha más diagnosztikus vagy terápiás monoklonális antitestekkel kezelik őket.

A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek közül 283 beteg kapott rituximab-kezelést követően további biológiai DMARD-kezelést(biológiai terápiát). Ezeknél a betegeknél a klinikailag releváns fertőzések aránya 6,01/100betegév volt a csak rituximabbaltörténő kezelés idején,míg 4,97/100betegév volt a biológiai DMARD-kezelést követően.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiakban és nőkben

A rituximab B-sejt depléciós betegeken észlelt hosszú retenciós ideje miatt, a fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a Ruxience-kezelés után még 12 hónapig.

Terhesség

Ismert, hogy az IgG immunglobulinok átjutnak a placentáris barrieren.

Rituximab-kezelésben részesülő anyák újszülötteinek B-sejt szintjét klinikai vizsgálatokban nem tanulmányozták. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált, terhes nőkön végzett vizsgálatokból származó adatok, azonban átmeneti B-sejt depléciót és lymphocytopeniát jelentettek néhány olyan csecsemő esetében, akik a terhességük során rituximabbalkezelt anyáktól születtek.Hasonló hatásokat észleltek állatkísérletekben is (lásd 5.3pont).Ezért a Ruxience nem adható terhes nőknek, kivéve ha a lehetséges előny meghaladja a potenciális kockázatot.

Szoptatás

A rituximab anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatoskorlátozottszámúadatszerint az anyatejben mérhető rituximab-koncentrációnagyon alacsony(a relatív csecsemődózis kevesebb mint 0,4%). Néhány utánkövetett eset a szoptatott csecsemők normális növekedését és fejlődését írja le 2éves korig.Mivel ezek az adatok korlátozottak és a szoptatott csecsemőkre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek, az anyáknak a rituximab-kezelés alatt és optimálisan a terápiát követő 6hónapig nem ajánlott a szoptatás.

Termékenység

Állatkísérletekben a rituximab nem gyakorolt negatív hatásokat a reproduktív szervekre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez ésagépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rituximabnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de a farmakológiai hatás és az eddig jelentett mellékhatások arra utalnak, hogy arituximab nem,vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Non-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiábanszerzett tapasztalatok felnőtteknél

A biztonságossági profil összefoglalása

A rituximab általános biztonságossági profilja non-Hodgkin-lymphomában és CLL-bena klinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. Ezeket a betegeket vagy rituximab monoterápiával (indukciós kezelésként vagy indukciós kezelést követő fenntartó kezelésként) vagykemoterápiával kombinálva kezelték.

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a rituximab-kezelésben részesülő betegeknél az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, melyek a betegek többségénél az első infúzió alatt fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások incidenciája a következő infúziók során jelentősen csökken, és nyolc dózis rituximab infúzió után kevesebb mint 1%.

A klinikai vizsgálatokban fertőzéses események (főként bakteriális és vírusos) a non-Hodgkin-lymphomás betegek kb. 30-55%-ánál, és a CLL-ben szenvedő betegek 30-50%-ánál fordultak elő.

A leggyakoribb jelentett vagy megfigyelt súlyosmellékhatások a következők:  infúzióval kapcsolatos mellékhatások (beleértve a citokinfelszabadulási, illetve tumorlízisszindrómát is) lásd 4.4 pont;  fertőzések, lásd 4.4 pont;  cardiovascularis események, lásd 4.4 pont.

Az egyéb súlyos, jelentett mellékhatások között van a hepatitis B reaktiválódása és a progresszív multifokális leukoencephalopathia (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A rituximab önmagában vagy kemoterápiával való kombinációs alkalmazása során jelentett mellékhatások gyakoriságát a 3.táblázatfoglaljaössze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (1/10),gyakori (1/100–<1/10),nem gyakori (1/1000–<1/100),ritka (1/10000–<1/1000),nagyon ritka (<1/10 000)és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatómeg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehet megbecsülni a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd a lábjegyzetben.

3.táblázat A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követőenjelentett

mellékhatások a rituximabmonoterápiás/fenntartó kezelésben vagy

kemoterápiával kombinált kezelésben részesült, non-Hodgkin-lymphomában és

chronicus lymphocytás leukaemiábanszenvedő betegeknél

MedDRA

Nagyon

szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

gyakori

kategória

Fertőző bakteriális szepszis, súlyos PML enterovírusos + 2 betegségek és fertőzések, tüdőgyulladás, vírusfertőzés meningoenceph + 2, 3 parazitafertő- vírusfertő- lázas fertőzés, pneumocystis alitis + zések zések, herpes zoster, jirovecii + + bronchitis légúti fertőzés, gombafertőzések, ismeretlen eredetű + fertőzések, akut bronchitis, + sinusitis, 1 hepatitis B Vérképzőszer- neutropenia anaemia, coagulatiós a szérum késői + 4 vi és , pancytopenia, zavarok, IgM-szint neutropenia + nyirokrend- leukopenia, granulocytopeni anaemia átmeneti + 4 szeri lázas a aplastica, növekedése betegségekés neutropenia haemolyticus tünetek , anaemia, + thrombocy lymphadenotopenia pathia

Immunrend- infúzióval túlérzékenység anaphylaxia tumorlízis- infúzióval szeri kapcsolatos szindróma, kapcsolatos 2 betegségek és reakciók , citokinfelszaba- akut, tünetek angioedema dulási reverzibilis 5 szindróma , thrombocyto- 5 szérumbetegség penia

Anyagcsere-	hyperglykaemia,
és táplálkozási	testtömegcsök-
betegségek és	kenés, perifériás
tünetek	oedema,

arcoedema, LDHemelkedés, hypocalcaemia

Pszichiátriai depresszió,

kórképek idegesség Idegrendszeri paraesthesia, dysgeusia perifériás cranialis betegségek és hypaesthesia, neuropathia, neuropathia, 6 tünetek agitáció, arcidegbénulás egyéb 6 álmatlanság, érzéskiesések vasodilatatio, szédülés, szorongás Szembetegség könnytermelés súlyos 6 ek és zavara, látásvesztés szemészeti conjunctivitis

tünetek

6 A fül és az tinnitus, fülfájás hallásvesztés

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

MedDRA

Nagyon

szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

gyakori

kategória

+ + Szívbetegsége myocardialis balkamra- súlyos szívelég- 5és 7 5és 7 k és a szívvel infarctus , elégtelenség, cardialis telenség + kapcsolatos arrhythmia, supraventri- betegsé- + 5és 7 tünetek pitvarfibrilláció, cularis gek

tachycardia,	tachycardia,
+	+
szívbetegség	ventricularis

tachycardia, + angina, + myocardialis ischaemia, bradycardia Érbetegségek hypertensio, vasculitis és tünetek orthostaticus (elsősorban hypotensio, cutan), hypotensio leukocytoclasticus vasculitis 5 Légzőrend- bronchospasmus asthma, interstitialis légzési tüdőinfiltráció 8 5 szeri, mellkasi , légzőrendszeri bronchiolitis tüdőbetegség elégtelenség

és	betegség,	obliterans,
mediastinalis	mellkasi	tüdőbetegség,
betegségek és	fájdalom,	hypoxia

tünetek dyspnoe, fokozott köhögés, rhinitis Emésztőrend- émelygés hányás, haspuffadás emésztőrendszeri diarrhoea, hasi szeri 8 betegségek és fájdalom, perforáció tünetek dysphagia, stomatitis, székrekedés, dyspepsia, anorexia, torokirritáció A bőr és a bőr pruritus, urticaria, izzadás, súlyos bullosus alatti szövet bőrkiütés, éjszakai izzadás, bőrreakciók, + + betegségei és alopecia bőrbetegség Stevens‒Johntünetei son-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell- 8 szindróma)

A csont-és	fokozott
izomrendszer,	izomtónus,
valamint a	myalgia,
kötőszövet	arthralgia,
betegségei és	hátfájdalom,
tünetei	nyakfájdalom,

fájdalom Vese-és veseelégtelen- 5

húgyúti ség

betegségek és

tünetek

Általános	láz,	tumorfájdalom,	fájdalom az
tünetek, az	hidegrázás,	kipirulás,	infúzió
alkalmazás	asthenia,	elesettség,	helyén

helyén fellépő fejfájás megfázásra reakciók jellemző tünetek, + fáradtság, + hidegrázás, + több szervre kiterjedő 5 elégtelenség

Laboratórium csökkent

i és egyéb IgG-szint

vizsgáltok

eredményei

MedDRA

Nagyon

szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

gyakori

kategória

Minden mellékhatás gyakorisága az összes súlyossági fokozatba eső reakció (enyhétől a súlyosig) figyelembevételével került meghatározásra, kivéve a "+" jelzett mellékhatásokat, melyeknél csak a súlyos reakciók kerültek beszámításra (≥3. fokozat, NCI common toxicity criteria). A vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb gyakoriság került csak megemlítésre. 1 Beleértve a reaktiválódást és új fertőzést; gyakoriság R-FC séma alapján a relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemiában. 2 Lásd alább a fertőzések fejezetét is. 3 Afrogalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 4 Lásd alább a hematológiai mellékhatások fejezetét is. 5 Lásd alább az infúzióval kapcsolatos reakciók fejezetét is. Ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek. 6 Acranialis neuropathia jelei és tünetei. Különböző időpontokban, a rituximab-kezelés befejezése után legfeljebb néhány hónappal fordultak elő. 7 Főként az előzetes szívbetegségekben szenvedő és/vagy cardiotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél volt megfigyelhető és leginkább az infúzióval kapcsolatos reakciókkal függött össze. 8 Halálos kimenetelű esetek is előfordultak.

A következőket mellékhatáskéntjelentették a klinikai vizsgálatok során, de hasonló vagy kisebb incidenciával fordultak elő a rituximab-karokon, mint a kontroll-karokon: haematotoxicitás, neutropeniás fertőzés, húgyúti fertőzés, érzékelési zavar, pyrexia.

Az infúzióval kapcsolatos mellékhatásokra gyanús jeleket és tüneteket a betegek több mint 50%-ánál jelentettek a klinikai vizsgálatokban, ezek főként az első infúziót követően, általában az első egy-két órán belül voltak észlelhetők. A főbb tünetek többek közt láz, hidegrázás és borzongás voltak. Az egyéb tünetek a kipirulás, angiooedema,bronchospasmus, hányás, hányinger, urticaria/bőrkiütés, fáradtság, fejfájás, torok irritáció, rhinitis, pruritus, fájdalom, tachycardia, hypertensio, hypotensio, dyspnoe, dyspepsia, asthenia és a tumorlízis-szindróma tünetei voltak. Infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatások (így bronchospasmus, hypotensio) az esetek legfeljebb 12%-ában fordultak elő. Ezeken kívül néhány esetben jelentettek még myocardialis infarctust, pitvarfibrillációt, tüdőoedemát és akut reverzibilisthrombocytopeniát. A korábban meglévő szívbetegségek, így az angina pectoris vagy pangásos szívelégtelenség vagy súlyos cardialis betegségek (szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pitvarfibrilláció) súlyosbodását, tüdőoedemát, több szervre kiterjedő elégtelenséget, tumorlízisszindrómát, citokinfelszabadulásiszindrómát, veseelégtelenséget, légzési elégtelenséget jelentettek alacsonyabb vagy ismeretlen gyakorisággal. A súlyos, infúzióbeadásával összefüggő reakciók incidenciája jelentősen csökkent a következő infúziók során és a nyolcadik rituximabot tartalmazó kezelési ciklusig 1% alá csökkent.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések A rituximab B-sejt-depléciót váltott ki a betegek kb. 70-80%-ánál, de csak kevés betegnél járt együtt a szérum immunglobulinszint csökkenésével.

A randomizált vizsgálatok rituximabot tartalmazó karjában magasabb incidenciával jelentettek lokális candida fertőzéseket, illetve herpes zostert. Súlyos fertőzéseket a rituximab monoterápiával kezelt betegek kb. 4%-ánál jelentettek. A legfeljebb 2 évig tartó rituximab fenntartó kezelés során a fertőzéseket, beleértve a 3. vagy 4. fokozatú fertőzéseket is, általánosságban nagyobb gyakorisággal figyelték meg az obszervációs csoporthoz képest. A kétéves kezelési periódus alatt a fertőzések tekintetében kumulatív toxicitást nem jelentettek. Ezenkívül más, súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű új vagy kiújult vagy súlyosbodott vírusfertőzéseket is jelentettekrituximab-kezelés során. A betegek többsége a rituximabot kemoterápiával kombinációban vagy egy hemopoetikus őssejttranszplantáció részeként kapta. Ezekre a súlyos vírusfertőzésekre példák a herpes vírusok (Cytomegalovírus, Varicella zoster és Herpes simplex vírus), a JC vírus (progresszív multifokális leukoencephalopathia [PML]), enterovírus (meningoencephalitis)és a hepatitis C-vírus által okozott fertőzések(lásd4.4pont). Halálos kimenetelű PML eseteket, amelyek a betegség progressziója és az ismételt kezelés után történtek, szintén jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A hepatitis B reaktiválódásának eseteit is jelentették, melyek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták. A relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél a 3. és 4. fokozatú hepatitis B-fertőzés (reaktiválódás és új fertőzés) incidenciája

2% volt R-FC-csoportban, szemben az FC-csoport 0%-ával. A már korábban meglévő Kaposi-sarcoma progresszióját figyelték meg rituximabbalkezelt betegeknél. Ezek az esetek nem jóváhagyott indikációkban fordultak elő, és a betegek többsége HIV-fertőzött volt.

Hematológiai mellékhatások A klinikai vizsgálatokban 4 hetes rituximab monoterápia során hematológiai eltérések csak kevés betegnél fordultak elő, és általában enyhék és reverzibilisek voltak. Súlyos (3-4.fokozatú) neutropenia a betegek 4,2%-ánál, súlyos anaemia a betegek 1,1%-ánál, és súlyos thrombocytopenia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legfeljebb 2évigtartó rituximabfenntartó kezelés során magasabb incidenciával jelentettek leukopeniát (5%,szembena 2%-kal, 3-4.fokozat)és neutropeniát(10%, szembena 4%-kal, 3-4.fokozat), mint az obszervációs csoportban.A thrombocytopenia incidenciája alacsony volt (<1%, 3-4.fokozat) és a kezelési karok között nem volt különbség. A kezelési ciklus alatt arituximabés kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél végzett vizsgálatokbana 3-4.fokozatú leukopeniát (R-CHOP 88%,szemben aCHOP 79%-kal, R-FC 23%,szemben a FC 12%-kal),neutropeniát (R-CVP 24%,szemben a CVP 14%-kal, R-CHOP 97%,szemben a CHOP 88%-kal, R-FC 30%,szemben a FC 19%-kal korábban nem kezelt CLL-ben)éspancytopeniát(R-FC 3% szemben a FC 1%-kal korábbannem kezelt CLL-ben)általában magasabb incidenciával jelentették, mint a csak kemoterápiában részesülő betegeknél. Azonban a rituximabés kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél észlelt magasabb neutropenia incidencia nem járt együtt a fertőzések és parazitafertőzések incidenciájának növekedésével a csak kemoterápiával kezelt betegekhez képest. Korábban nem kezelt és relapszusos/refrakter CLLvizsgálatokban megállapították, hogyaz R-FC kezelésben részesült betegek legfeljebb 25%-ánála neutropeniaelhúzódott 9 (meghatározása a neutrophilszám 1×10 /l alatt marad az utolsó dózist követő 24.és 42.nap között) 9 vagykésőbb alakult ki (meghatározása a neutrophilszám 1×10 /l alatt az utolsó dózist követő42napon túl olyan betegeknél, akiknélnem fordult előelhúzódó neutropenia,vagy akiknél 42napnál hamarabb rendeződött)a rituximabésFCkombinációs kezelést követően. Az anaemia incidenciája tekintetében nem volt megfigyelhető különbség.Néhány esetben késői neutropeniát jelentettek, melyek az utolsó rituximabinfúzió alkalmazása után több mint négy héttel fordultak elő. A CLLelső vonalbeli kezelésének vizsgálatában a Binet stádiumbeosztás szerinti „C” stádiumban lévő betegek az R-FC karon több nemkívánatos eseményt tapasztaltak, mint az FC karon (R-FC 83%, míg FC 71%).A relapszusos/refrakter CLLvizsgálatban 3. és 4.fokozatú thrombocytopeniát a betegek 11%-ánál jelentettek az R-FC-csoportban,míg a betegek 9%-ánál az FC-csoportban.

A rituximabvizsgálatokban Waldenström-féle makroglobulinaemiában szenvedő betegeknél a szérum IgM-szintek átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés megkezdése után, ami hiperviszkozitással és ehhez kapcsolódó tünetekkel járhat együtt. Az átmeneti IgM-szint emelkedés általában 4 hónapon belül, legalább a kezelés megkezdése előtti értékretért vissza.

Cardiovascularis mellékhatások A rituximabmonoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban cardiovascularis reakciók a betegek 18,8%-ánál fordultak elő, ezek között a leggyakrabban jelentett esetek a hypotensio és hypertensio volt. 3. vagy 4.fokozatú arrhythmia eseteket (beleértve a ventricularis és supraventricularis tachycardiát) és az infúzió alatt angina pectoris kialakulását jelentették. A fenntartó kezelés során a 3-4.fokozatú szívbetegségek incidenciája hasonlónak bizonyult a rituximabbal kezelt betegeknélés az obszervációs csoportban. Súlyos mellékhatáskéntjelentett cardialis események(beleértve a pitvarfibrillációt, myocardialis infarctust, balkamra-elégtelenséget, myocardialis ischaemiát) a rituximabbal kezelt betegek 3%-ánál, míg az obszervációs csoportban a betegek <1%-ánál fordultak elő. A rituximabés kemoterápia kombinációját értékelő vizsgálatokban a 3. és 4.fokozatú szívritmuszavarok, főképpen a supraventricularis arrhythmiák, mint a tachycardia és a pitvarlebegés/fibrilláció incidenciája nagyobb volt az R-CHOP-csoportban (14 beteg, 6,9%), mint a CHOP-csoportban (3 beteg, 1,5%). Ezen arrhythmiák mindegyike vagy a rituximabinfúzióval összefüggésben alakult ki, vagy a kialakulásukra hajlamosító körülményekkel társult mint például láz, fertőzés, akut myocardialis infarctus vagy már meglévő légúti vagy cardiovascularis betegség. Más 3. és 4. fokozatú cardialis esemény incidenciájában nem volt különbség az R-CHOP-és a CHOP-csoportok között, beleértve a szívelégtelenséget, a myocardium betegséget és koszorúérbetegség manifesztációját is. A CLLkezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek

teljes incidenciája alacsony volt,mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, míg FC 3%), mind a relapszusos/refrakter vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%).

Légzőrendszer Intersticialis tüdőbetegség eseteket jelentettek, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Neurológiai betegségek A kezelési periódus alatt(indukciós kezelési fázis, R-CHOP kezelés, legfeljebb 8 cikluson át)négy, R-CHOP-kezelésben részesült, cardiovascularis kockázati tényezőkkel bíró betegnél (2%) alakult ki thromboemboliás cerebrovascularis esemény az első kezelési ciklusban. Az egyéb thromboemboliás történések incidenciájában nem volt különbség a két kezelési csoport között. Ezzel szemben három (1,5%), a CHOP-csoportba tartozó betegnél fordult elő cerebrovascularis esemény, mindegyik a követési periódusban. A CLLelső vonalbeli kezelésének vizsgálatában a 3. vagy 4. fokozatú idegrendszeri betegségek teljes incidenciája alacsony volt,mind az első vonalbeli vizsgálatban (R-FC 4%, FC 4%), mind a relapszusos/refrakter vizsgálatban (R-FC 3%, FC 3%).

Posterior reverzibilisencephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilisposterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Ennek jelei és tünetei lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai álltak fenn, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszupresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

Gastrointestinalis betegségek A non-Hodgkin-lymphomakezelésére rituximabot kapó betegeknél emésztőrendszeri perforációt figyeltek meg, aminéhány esetben halálos kimenetelű volt. Ezekben az esetekben a rituximabot többnyire kemoterápiával együtt alkalmazták.

IgG-szintek A rituximabfenntartó kezelést relapszusos/refrakter follicularis lymphomában értékelő klinikai vizsgálatokban az indukciós kezelés után a medián IgG-szintek a normálérték alsó határa alatt voltak (<7g/l), mind az obszervációs, mind a rituximab-csoportban. Az obszervációscsoportban a medián IgG-szint később a normálérték alsó határa fölé emelkedett, de állandó maradt a rituximab-csoportban. A normálérték alsó határa alatti IgG-szinttel rendelkező betegek aránya 60% volt a rituximabcsoportban a 2 éves kezelési periódus folyamán, az obszervációscsoportban azonban csökkent (36% 2év után).

Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Beteg-szubpopulációk –rituximab-monoterápia Idősek(65évesés annál idősebb betegek): A különböző fokú gyógyszermellékhatások észlelése és a 3. és 4. fokozatú mellékhatások incidenciája időseknél és fiataloknál (65évesnél fiatalabb)hasonló volt.

Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedők Nagy tumortömeggel járó betegségben szenvedő betegeknél nagyobb incidenciával fordult elő 3. és 4.fokozatú mellékhatás, mint a nem nagy tumortömegű betegségben szenvedő betegeknél (25,6% illetve 15,4%). Bármilyen fokozatú mellékhatás incidenciája a betegek e két csoportjában hasonló volt.

Ismételt kezelés A további, ismételt rituximab-kezelések során mellékhatást észlelő betegek százalékos aránya hasonló volt az első kezelés során mellékhatást észlelt betegek százalékos arányához (bármilyen fokozatú és 3. és 4. fokozatú).

Beteg-szubpopulációk -rituximabkombinációs kezelés Idősek(65évesés annál idősebb betegek): A 3. és 4.fokozatú vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások incidenciája a korábbannem kezelt vagy relapszusos/refrakter CLL-benszenvedőidős betegeknél magasabb volt, mint a fiatal (65évesnél fiatalabb) betegeknél.

Tapasztalatok gyermek-és serdülőkorú DLBCL/BL/BAL/BLL-betegek esetében

A biztonságossági profil összefoglalása

Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban tanulmányozták a rituximabbalvagy anélkül adott Lymphome Malin B kemoterápia (LMB) alkalmazását korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitívgyermek-és serdülőkorú (6hónapos vagy idősebb, de 18évesnél fiatalabb korú)DLBCL/BL/BAL/BLL-betegeknél.

Összesen 309 gyermek-és serdülőkorú beteg kapott rituximabot, és ők kerültek a biztonságossági elemzéshez kijelölt populációba. Az egyik vizsgálati karba randomizált betegek az LMB kemoterápiát rituximabbalegyütt kapták, a másik vizsgálati kar betegei LMB-kezelésben részesültek; a rituximabot 2 375mg/testfelszín-m dózisban alkalmazták, összesen hat iv. infúzióban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, egyet-egyet pedig a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban).

A rituximabbiztonságossági profilja korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív, DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú (6hónapos vagy idősebb, de 18évesnél fiatalabb korú)betegeknél típusát, jellegét és súlyosságát tekintve általában megegyezett az NHL-ben és CLL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljával. A rituximab kemoterápiához való hozzáadása az önállóan alkalmazott kemoterápiához képest néhány esemény, köztük a fertőzések (beleértve a szepszist) megnövekedett kockázatát eredményezte.

Tapasztalatok rheumatoid arthritisben

A biztonságossági profil összefoglalása

A rituximabrheumatoid arthritisbenmutatott összesített biztonságossági profilja aklinikai vizsgálatokban részt vett betegek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

A rituximabbiztonságossági profiljának összefoglalásasúlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a következő bekezdésekben található. Klinikai vizsgálatokban több mint 3100 beteg kapott legalább egy kezelési ciklust, őket 6hónaptól 5évig tartó időszakon át követték. Körülbelül 2400beteg kapott két vagy több kezelési ciklust, köztük több mint 1000beteg kapott öt vagy több kezelési ciklust. A forgalomba hozatal után összegyűjtött biztonságossági adatok a rituximabklinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatás-profiljáttükrözik(lásd 4.4 pont).

A betegek 2×1000mg rituximab-kezelést kaptak két hetes intervallummal, kiegészítésként a metotrexát terápiához (10–25mg/hét). A rituximabinfúziót 100mg metilprednizolon intravénás infúziója után adták, a betegek 15napig orális prednizon-kezelést is kaptak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a 4.táblázatban találhatóak. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (1/10),gyakori (1/100– <1/10), nem gyakori (1/1000–<1/100),ritka (≥1/10000–<1/1000),nagyon ritka (<1/10 000)és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló

adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetettmegbecsülni,a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

A leggyakoribb mellékhatások, melyeket a rituximab-kezelés váltott ki, az infúzióval kapcsolatos reakciók voltak. Az infúziós reakciók teljes incidenciája 23% volt a klinikai vizsgálatokbanaz első infúziónál, és ez a további infúziók során csökkent. A súlyos infúziós reakciók nem voltak gyakoriak (a betegek 0,5%-nál fordultak elő) és túlnyomórészt az első kezelési ciklus alatt léptek fel. A rheumatoid arthritises betegeknél rituximabbal végzett klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokon kívül,a forgalomba hozatalt követően progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) (lásd 4.4pont) és szérumbetegség-szerű reakciót is jelentettek.

4.táblázat A rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél a klinikai

vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

összefoglalása

MedDRA Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon ritka Nem ismert

szervrendszeri gyakori gyakori

osztály

Fertőző felső légúti bronchitis, PML, hepatitis B súlyos virális 1, 2 betegségek és fertőzés, sinusitis, reaktivációja fertőzés , parazitafertőzése húgyúti gastroenteritis, enterovírusos k fertőzések tinea pedis meningoence 2 phalitis 3 Vérképzőszervi és neutropenia késői szérumbetegség- 4 nyirokrendszeri neutropenia szerű reakciók

betegségek és

tünetek

5 5

Immunrendszeri	infúzióval	infúzióval
betegségek és	kapcsolatos	kapcsolatos
tünetek	reakciók	reakciók
Altalános tünetek,	(hypertensio,	(generalizált
az alkalmazás	hányinger,	oedema,
helyén fellépő	kiütés, láz,	broncho-
reakciók	pruritus,	spasmus,

urticaria, torok	sípoló
irritáció,	légzés,
hőhullám,	laryngealis
hypotensio,	oedema,
rhinitis,	angio-
hidegrázás,	neuroticus
tachycardia,	oedema,
fáradtság,	generalizált
oropharyngealis	pruritus,
fájdalom,	anaphylaxia,
perifériás	anaphylaxi-
oedema,	ás reakció)

erythema) Anyagcsere-és hypercholesteri

táplálkozási naemia

betegségek és

tünetek

Pszichiátriai depresszió,

kórképek szorongás Idegrendszeri fejfájás paraesthesia,

betegségek és migrén,

tünetek szédülés, ischias

MedDRA Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon ritka Nem ismert

szervrendszeri gyakori gyakori

osztály

Szívbetegségek és angina pitvarlebegés

a szívvel	pectoris,
kapcsolatos	pitvarfib-
tünetek	rilláció,

szívelégtelenség, myocardialis infarctus

Emésztőrendszeri	dyspepsia,
betegségek és	hasmenés,
tünetek	gastrooesophag

ealis reflux, szájfekély, gyomortáji fájdalom A bőr és a bőr alopecia toxicus

alatti szövet	epidermalis
betegségei és	necrolysis (Lyell-
tünetei	szindróma),

Stevens‒Johnson- 7 szindróma

A csont-és	arthralgia /
izomrendszer,	izomfájdalom,
valamint a	osteoarthritis,
kötőszövet	bursitis

betegségei és

tünetei

Laboratóriumi és csökkent IgM- csökkent IgG- 6 6

egyéb vizsgálatok szintek szintek

eredményei

1 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt. 2 Aforgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 3 Gyakorisági kategória klinikai vizsgálatok részeként végzett rutin laboratóriumi vizsgálatok laboratóriumi értékeiből származik. 4 Gyakorisági kategória a post-marketing adatokból származik. 5 A reakciók az infúzió beadása során vagy az infúzió beadása után 24 órán belül fordultak elő. Az infúzióval kapcsolatos reakciókat lásd az alábbiakban is. Az infúzióval kapcsolatos reakciók túlérzékenység és/vagy a hatásmechanizmus következményeként fordulhatnak elő. 6 Magába foglalja a rutin laboratóriumi vizsgálatok részeként gyűjtött megfigyeléseket. 7 Magába foglalja a halálos kimenetelű eseteket.

Ismételt kezelések Az ismételt kezelésekre vonatkozó mellékhatásprofil hasonló az első kezelés során megfigyelthez. Az első rituximab-expozíció után kialakuló összes mellékhatás előfordulási gyakorisága az első 6 hónap alatt volt a legmagasabb, és azután csökkent. Ezek nagy részét az infúziós reakciók (leggyakrabban az első kezelési ciklus alatt), a rheumatoid arthritis kiújulása és a fertőzések tettékki, melyek mindegyike a kezelés első hat hónapjában fordult elő gyakrabban.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infúzió beadásával összefüggő reakciók A rituximabalkalmazása során a klinikai vizsgálatokban előforduló leggyakoribb mellékhatások az infúziós reakciók (IRR, infusion-related reaction) voltak(lásd 4. táblázat). A 3189 rituximabbal kezelt beteg közül 1135 (36%) betegnél észleltek legalább egyszer IRR-t,a 3189 beteg közül 733-an (23%) az első kezelési ciklus első infúzióját követően tapasztaltak IRR-t. Az IRR-ek előfordulása minden további infúzió során csökkent. A klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1%-ánál (17/3189) lépett fel súlyos IRR. Aklinikai vizsgálatokban CTC (kemoterápia toxicitási kritérium) 4-es fokozatú IRR nem fordult elő, valamint IRR-rel összefüggő haláleset sem. A CTC 3-as fokozatú események, illetvea kezelés megszakításához vezető IRR-ek aránya az egymást követő kezelési cilusok során csökkent, előfordulásuk a 3. ciklustól kezdve ritka volt. Az intravénás glükokortikoiddal végzett premedikáció jelentősen csökkentette az IRR-ek incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően halálos kimenetelű,súlyos infúziós reakciókat jelentettek.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyet a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a gyorsabb rituximabinfúzió biztonságosságának értékelésére terveztek, olyan közepesen súlyosvagysúlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegek kaphattak 2órás rituximabintravénás infúziót, akiknél az első vizsgált infúzió beadása közben vagy az infúziót követő 24 órán belül nem tapasztaltak súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciót. Azok a betegek kizárásra kerültek a vizsgálatból, akik kórelőzményében súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciószerepelt bármilyen rheumathoid arthitisre alkalmazott biológiai terápiával kapcsolatosan. Az infúzióbeadásával összefüggő reakciók gyakorisága, típusa és súlyossága megegyező volt a korábban megfigyeltekkel. Súlyos, infúzió beadásával összefüggő reakciókat nem figyeltek meg.

Fertőzések A klinikai vizsgálatok során a rituximab-kezelésben részesült betegek között a jelentett fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 94/100betegév volt. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrésztfelsőlégúti és húgyúti fertőzések fordultak elő. Azon fertőzések incidenciája, amelyek súlyosak voltak vagy iv. antibiotikum-kezelést tettek szükségessé, 4/100betegév volt. A súlyos fertőzések aránya nem nőtt szignifikáns mértékben az ismételt rituximabciklusok során. A klinikai vizsgálatokban az alsó légúti fertőzéseket (beleértve a pneumoniát) hasonló incidenciával jelentették a rituximab-karoknál, mint a kontroll-karoknál.

A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt RA-s betegeknél.

Halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteket jelentettek a rituximab autoimmun betegségek kezelésére történő alkalmazását követően. Ezek között volt rheumatoid arthritis és más, az alkalmazási előírásban javallatként nem jóváhagyott („off-label”) autoimmun betegségek, így szisztémás lupus erythematosus (SLE) és vasculitis. Az olyan, non-Hodgkin-lymphomában szenvedő betegeknél, akik a rituximabot citotoxikus kemoterápiával kombinálva kapták, a hepatitis B reaktiválódásának eseteit jelentették (lásd non- Hodgkin-lymphoma). A hepatitis B-fertőzés reaktiválódását nagyon ritkán rheumatoid arthritisben szenvedő, rituximabbal kezelt betegeknél is jelentették (lásd 4.4 pont).

Cardiovascularis mellékhatások Súlyos cardialis mellékhatások előfordulási aránya 1,3/100 betegév volt a rituximabbal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél ez szintén 1,3/100 betegév volt. Az ismételt ciklusok során nem nőtt azon betegek aránya, akiknél cardialis mellékhatást (összes vagy súlyos) tapasztaltak.

Neurológiai események Posterior reverzibilisencephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilisposterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettek. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

Neutropenia Rituximab-kezeléssel összefüggő neutropenia-eseteketfigyeltek meg, melyektöbbsége átmeneti és enyhe vagy közepes súlyosságú volt.A neutropenia a rituximabbeadását követően,hónapokkal később is előfordulhat (lásd 4.4pont).

A klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszaiban a rituximabbal kezelt betegek 0,94%-ánál (13/1382) és a placebocsoportban lévő betegek 0,27%-ánál (2/731) alakult ki súlyos neutropenia.

Neutropeniás eseményeket, köztük súlyos késői megjelenésű és tartós neutropeniát, ritkán jelentettek a forgalomba hozatalt követően,melyek néhány esetben halálos kimenetelű fertőzésekkel jártak együtt.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Laboratóriumi eltérések Hypogammaglobulinaemiát (az IgG-vagy IgM-szintje a normálérték alsó határa alatt) figyeltekmega rituximabbal kezelt RA-s betegeknél. Az összes fertőzés vagy a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgG-vagy IgM-szint kialakulása után (lásd 4.4pont).

Kisszámú spontán és irodalmi hypogammaglobulinaemiás esetet észleltek a rituximabbal kezelt gyermekeknél, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hosszú távú immunglobulin szubsztitúciós terápia vált szükségessé. A hosszú távú B-sejt-depléció következményei gyermekek esetében nem ismertek.

Polyangiitisgranulomatosában (GPA) és mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szerzett tapasztalatok

A rituximabfelnőtt, valamintgyermek-és serdülőkori GPA/MPA-ban szenvedő betegeknélmutatott összesített biztonságossági profilja 3 klinikai vizsgálatbetegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul.

A remisszió indukciója felnőtteknél(GPA/MPA 1. vizsgálat) 2 A GPA/MPA 1.vizsgálatban 99felnőtt beteg részesült rituximab-(375 mg/m hetente egyszer, négy héten át) és glükokortikoid-kezelésbena GPA és az MPA remissziójának indukálása céljából(lásd 5.1pont).

Az5.táblázatban felsorolt összes „gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatás a GPA/MPA 1. vizsgálatbana rituximabbal kezelt csoportban jelentkezőnemkívánatos esemény volt, amelyekelőfordulási gyakorisága ≥5%volt és a gyakoriságuk nagyobb volt a rituximab-csoportban, mint a komparátor csoportban.

A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetettmegbecsülni,a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

5.táblázat. A GPA/MPA 1. vizsgálatban rituximabbal kezelt felnőtt betegeknél6hónapnál

≥5% gyakorisággal (rituximab n=99),a komparátor csoporténál nagyobb

gyakorisággal vagy a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló

mellékhatások

MedDRA szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

osztály

Fertőző betegségek és Húgyúti fertőzés, Súlyos virális 1,2 parazitafertőzések bronchitis, herpes fertőzés , zoster, enterovírusos 1 nasopharyngitis meningoencephalitis

Vérképzőszervi és Thrombocytopenia

nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Immunrendszeri	Citokinfelszabadulási
betegségek és tünetek	szindróma
Anyagcsere-és	Hyperkalaemia

táplálkozási betegségek

és tünetek

Pszichiátriai kórképek Insomnia

Idegrendszeri betegségek Szédülés, remegés

és tünetek

Érbetegségek és tünetek Hypertonia Kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi Köhögés, dyspnoe, Orrdugulás

és mediastinalis orrvérzés

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri Diarrhoea Dyspepsia,

betegségek és tünetek székrekedés

A bőr és a bőr alatti Akne

szövet betegségei és

tünetei

A csont-és izomrendszer, Izomgörcsök, Izomgyengeség, valamint a kötőszövet arthralgia, musculoskeletalis

betegségei és tünetei hátfájdalom fájdalom,

végtagfájdalom

Általános tünetek, az Perifériás ödéma

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi és egyéb Csökkent

vizsgálatok eredményei haemoglobin

1 A forgalombahozatal utáni felügyelet során figyelték meg. 2 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt.

Fenntartó kezelésfelnőtteknél(GPA/MPA 2. vizsgálat) A GPA/MPA 2. vizsgálat során összesen 57 súlyos, aktív GPA-banés MPA-ban szenvedőfelnőtt beteget kezeltek rituximabbal a remisszió fenntartása érdekében (lásd 5.1pont).

6.táblázat A GPA/MPA2. vizsgálatbanrituximabot kapó felnőtt betegek ≥5%-ánál

(rituximab n=57),és a komparátorcsoporthoz képestnagyobb gyakorisággal

előforduló, illetve a forgalombahozatal utáni felügyelet során előforduló

mellékhatások

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

szervrendszeri

osztály

Fertőző betegségek és Bronchitis Rhinitis Súlyos virális

1,2

parazitafertőzések fertőzés ,

enterovírusos

1 meningoencephalitis

Légzőrendszeri, Dyspnoea

mellkasi és

mediastinalis

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri Hasmenés

betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Láz,influenzaszerű
alkalmazás helyén	betegség, perifériás
fellépő reakciók	ödéma

Sérülés, mérgezés és a Infúzió beadásával

3 beavatkozással összefüggő reakciók

kapcsolatos

szövődmények

1 A forgalomba hozatal utáni felügyelet során figyelték meg.

2 Lásd még alább a “Fertőzések” című szakaszt. 3 Az infúzió beadásával összefüggő reakciók részletei a “Kiválasztott mellékhatások leírása” című szakaszban találhatók.

Ateljesbiztonságossági profil összhangban volt a rituximabnak a GPA/MPA-t is magába foglaló engedélyezett autoimmun indikációkbanjól megalapozott biztonságossági profiljával. Összességében a rituximab-karon lévő betegek 4%-a tapasztalt olyan mellékhatásokat, melyek a kezelés leállításához vezettek. A rituximab-karon a legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt. A rituximab-karon egyetlen betegnélsem fordult elő halálos kimenetelűmellékhatás.

A leggyakrabban jelentett, mellékhatásnaktekinthetőesemények az infúzióbeadásával összefüggő reakciók és a fertőzések voltak.

Hosszú távú utánkövetés (GPA/MPA 3. vizsgálat) Egy hosszú távú obszervációsbiztonságossági vizsgálatban 97 GPA/MPA-ban szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (átlagosan 8 [1-28] infúziót) legfeljebb 4évig, az orvos általánosgyakorlatának és megítélésénekmegfelelően. Az általános biztonságossági profil összhangban volt a rituximab RA és GPA/MPA esetén megfigyelt, jól megalapozott biztonságossági profiljával, és új mellékhatásokat nem jelentettek.

Gyermekek és serdülők Egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatot végeztek 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő részvételével. A teljes vizsgálati időszak egy 6hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 4,5évig. A követési fázis során a rituximab alkalmazásáról a vizsgálóorvos döntött (a 25ből 17beteg kapott kiegészítő rituximab-kezelést). Az egyéb immunszuppresszív terápiával végzett egyidejű kezelés engedélyezett volt (lásd 5.1pont).

Nemkívánatos eseményeknek azokat a nemkívánatos hatásokat tekintették, melyek incidenciája ≥10% volt. Ezek a következők voltak: fertőzések (17beteg [68%] a remisszióindukciós fázisban; 23beteg [92%] a teljes vizsgálati időszakban), IRR-ek (15beteg [60%] a remisszióindukciós fázisban; 17beteg [68%] a teljes vizsgálati időszakban) és hányinger (4beteg [16%] a remisszióindukciós fázisban; 5beteg [20%] a teljes vizsgálati időszakban).

A teljes vizsgálati időszakban a rituximab biztonságossági profilja megegyezett azzal, amelyről a remisszióindukciós fázisban számoltak be.

A rituximab biztonságossági profilja GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél –típusát, jellegét és súlyosságát tekintve –megegyezett a felnőtt betegeknél a jóváhagyott autoimmun indikációkban ismert biztonságossági profillal, beleértve a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeket.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infúzió beadásával összefüggő reakciók A GPA/MPA 1. vizsgálatban (remisszió indukciója felnőtteknél) infúzióval összefüggő reakcióknak (IRR) tekintettekminden olyan nemkívánatos eseményt, amely az infúzió beadását követően 24órán belül jelentkezett,és amelyet a vizsgálók a biztonsági populációban infúzió beadásával összefüggő reakciónak tartottak. Arituximabbalkezelt 99betegközül 12 betegnél(12%)fordult elő legalább egy infúzió beadásával összefüggő reakció(IRR). Az összes infúzió beadásával összefüggő reakcióCTC szerinti 1-es vagy 2-es fokozatú volt. A leggyakoribb infúzióbeadásával összefüggőreakciók a következők voltak: citokinfelszabadulási szindróma, kipirulás, torok irritáció és remegés. A rituximab adagolása intravénás gülokortikoidokkalkombinációban történt, amicsökkentheti ezen események kialakulásának gyakoriságát és súlyosságát.

AGPA/MPA 2. vizsgálatban (fenntartó kezelés felnőtteknél)a rituximab-karon 7/57 (12%) beteg tapasztalt legalább egy,infúzióval kapcsolatos reakciót. Az IRR-tünetek előfordulási gyakorisága az első infúzió alatt vagy azt követően (9%) volt a legmagasabb, és a további infúziókkal csökkent (<4%). Az összes IRR tünet enyhe vagy mérsékelt volt, és ezek többségét a „Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek”, valamint „Abőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei” szervrendszerkategóriákban jelentették.

A GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatban jelentett IRR-eket túlnyomórészt az első infúzió beadásakor észlelték (8beteg [32%]), majd az újabb rituximab-infúziók beadásakor csökkentek (20% a második infúzióval, 12% a harmadik infúzióval és 8% a negyedik infúzióval). A remisszióindukciós fázisban leggyakrabban jelentett IRR-tünetek a következők voltak: fejfájás, kiütés, orrfolyás és láz (8% mindegyik tünet esetében). Az IRR-ek észlelt tünetei hasonlóak voltaka rituximabbalkezelt, GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. Az IRR-ek többsége 1. és 2.fokozatú volt, két nem súlyos 3.fokozatú IRR fordult elő, 4. és 5.fokozatú IRR-ekről pedig nem számoltak be. Egy súlyos, 2.fokozatú IRR-ről (generalizált ödéma, ami kezelés hatására rendeződött) számoltak be egy betegnél (lásd 4.4pont).

Fertőzések A GPA/MPA 1. vizsgálatbana fertőzések teljes előfordulási aránya kb. 237/100betegév volt(95%-os CI:197–285) a 6 hónapos elsődleges végpontnál. A fertőzések túlnyomórészt enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak, és köztük nagyrészben felsőlégúti, herpes zoster és húgyúti fertőzések fordultak elő. A súlyosfertőzések incidenciájamegközelítőleg 25/100betegévvolt. A rituximab-csoportban a leggyakrabban jelentett súlyos fertőzés a pneumonia volt,4%-os gyakorisággal.

A GPA/MPA 2. vizsgálatban a rituximab-karon 30/57 (53%) beteg tapasztalt fertőzést. Az összes súlyosságifokozatú fertőzés előfordulási gyakoriságahasonló volt az egyes karok esetében. A fertőzések túlnyomórészt enyhék vagy mérsékeltek voltak. A rituximab-karon előfordulóleggyakoribb fertőzéseka felső légúti fertőzések, a gastroenteritis, a húgyúti fertőzések és a herpes zoster voltak. A súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága mindkét karon hasonló volt (kb. 12%). A

rituximab-csoportban a leggyakrabban súlyos mellékhatásként jelentett fertőzés az enyhe vagy mérsékelt bronchitis volt.

A klinikai vizsgálatban a súlyos, aktív GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében jelentett fertőzések 91%-a nem volt súlyos és 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt.

A leggyakoribb fertőzések a teljes fázisban a következők voltak: felső légúti fertőzések(upper respiratory tract infection, URTI) (48%), influenza (24%), kötőhártya-gyulladás (20%), nasopharyngitis (20%), alsó légúti fertőzések (16%), sinusitis (16%), vírusos URTI-k (16%), fülfertőzés (12%), gastroenteritis (12%), pharyngitis (12%), húgyúti fertőzés (12%). Súlyos fertőzésekről 7betegnél (28%) számoltak be, és ezek a következők voltak: influenza (2beteg [8%]) és alsó légúti fertőzés (2beteg [8%]) mint leggyakrabban jelentett események.

A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt GPA/MPA-s betegeknél.

Rosszindulatú elváltozások A GPA/MPA 1. vizsgálatbana GPA-ban és MPA-ban szenvedő,rituximabbal kezelt betegek körében a rosszindulatú elváltozások gyakorisága a vizsgálat általános lezárásának időpontjában (amikor az utolsó betegnél is lezárult az utánkövetési időszak), 100 betegévenként 2,00 volt.A standardizált előfordulási arányokalapjána rosszindulatú elváltozások előfordulási gyakorisága hasonló ahhoz, mint ahogyan azt korábban az ANCA-asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél jelentették.

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban az 54hónapig terjedő követési időszak során nem számoltak be malignitásokról.

Cardiovascularis mellékhatások A GPA/MPA 1. vizsgálatban a cardialis események előfordulási aránya kb. 237/100betegév volt (95%-os CI:149–470) a 6hónapos elsődleges végpontnál. A súlyos cardialis események előfordulása 100 betegévenként 2,1 volt (95%-osCI: 3–15). A leggyakrabban jelentett események a tachycardia (4%) és a pitvarfibrilláció (3%) voltak (lásd 4.4pont).

Neurológiai események Posterior reverzibilisencephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilisposterior leukoencephalopathia (RPLS) eseteket jelentettekautoimmun betegségeknél. Az általa okozott panaszok és tünetek lehetnek a látászavar, fejfájás, görcsrohamok és tudatzavar, hypertensióval vagy anélkül. A PRES/RPLS diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálatra van szükség. A jelentett eseteknél a PRES/RPLS ismert rizikófaktorai fennálltak, mint pl. az alapbetegség, hypertensio, immunszuppresszív kezelés és/vagy kemoterápia.

HepatitisB-reaktiváció A forgalombahozatal utáni vizsgálatokban rituximabbal kezelt polyangiitisgranulomatosában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő betegek körében kisszámú hepatitis B-reaktivációs esetet jelentettek, amelyből néhány halálos kimenetelű volt.

Hypogammaglobulinaemia A rituximabbal kezelt GPA-banés MPA-banszenvedő felnőtt, valamint gyermek-és serdülőkorú betegek körébenhypogammaglobulinaemiát (az IgA-, IgG-vagyIgM-szintalacsonyabb, mint a normálérték alsó határa) figyeltek meg. A GPA/MPA 1. vizsgálatban a 6.hónapban a rituximab-csoportban a vizsgálat megkezdésekor normál immunglobulin szintekkel rendelkező betegek sorrendben 27%, 58%és 51%-ánálalacsony IgA-, IgG-és IgM-szinteket figyeltek meg, összehasonlítva a ciklofoszfamiddal kezelt csoport betegeivel, ahol ez az arány 25%, 50% és 46% volt.Az összes fertőzés és a súlyos fertőzések aránya nem növekedett az alacsony IgA-, IgG-vagy IgM-szintek kialakulása után.

A GPA/MPA 2. vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a két kezelési kar között, vagy az összimmunglobulin-,azIgG-, az IgM-vagyazIgA-szintek csökkenését a teljes vizsgálat során.

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban a teljes vizsgálati időszakban 25-ből 3betegnél (12%) igazolódott hypogammaglobulinaemia, 18betegnek (72%) volt tartósan alacsony az IgG-szintje (definíció szerint: az Ig szintje legalább 4hónapig a normál tartomány alsó határértéke alatt marad) (közülük 15betegnél az IgM szintje is tartósan alacsony volt). Három beteg kapott intravénás immunglobulin (IV-IG) kezelést. A korlátozott adatok alapján nem lehet határozott következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a tartósan alacsony IgG-és IgM szint a súlyos fertőzés megnövekedett kockázatához vezetett-e ezeknél a betegeknél. A hosszú távú B-sejt-csökkenés következményei gyermekek és serdülők körében nem ismertek.

Neutropenia A GPA/MPA 1. vizsgálatbana rituximab-csoportban (egy ciklus) lévő betegek 24%-ánál, míg a ciklofoszfamiddal kezelt betegek 23%-ánálalakult ki CTC szerinti 3.vagy annál magasabb fokozatú neutropenia. A rituximabbal kezelt betegnélaneutropenia nem járt a súlyos fertőzésekgyakoriságának növekedésével.

A GPA/MPA 2. vizsgálatbana rituximab-kezelésben részesülő betegek esetébenaz összes fokozatú neutropenia előfordulása 0%, míg az azatioprinnel kezelt betegek esetében 5% volt.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritkán toxicus epidermalis necrolysist (Lyell-szindróma) és Stevens‒Johnson-szindrómát jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt.

Pemphigus vulgarisban(PV)szerzett tapasztalatok

A rituximabpemphigus vulgarisban mutatott összesített biztonságossági profilja 2 klinikai vizsgálat betegeinek adatain és a forgalomba hozatalt követőfelügyelet keretébenszerzett tapasztalatokon alapul.

A biztonságossági profil összefoglalásaa PV 1. vizsgálatban (ML22196) és a PV 2. vizsgálatban (WA29330)

Pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél a rövid távú, alacsony dózisú glükokortikoidokkal kombinációban alkalmazott rituximab-kezelés biztonságossági profilját egy pemphigusban szenvedő betegekkelvégzett III. fázisú, randomizált, kontrollos, multicentrikus, nyíltelrendezésűvizsgálatban tanulmányozták, melyen belül a rituximab-csoportba 38,pemphigus vulgarisban (PV) szenvedő beteget randomizáltak(PV 1. vizsgálat). A rituximab-csoportba randomizált betegek egy kezdő, 1000mg-os dózist kaptak intravénásan az 1.vizsgálati napon, és egy második,1000 mg-os dózist intravénásan a 15.vizsgálati napon. 500 mg-os fenntartó dózist adtak be intravénásan a 12. és a 18.hónapban. Relapszus esetén a betegek 1000 mg-os dózist kaphattak intravénásan (lásd 5.1pont).

A PV 2. vizsgálatban, ami egy randomizált, kettősvak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálat, a rituximab hatásosságát és biztonságosságát értékelték a mikofenolátmofetillel (MMF) összehasonlítva, orális kortikoszteroidot igénylő közepes és súlyos PV-ben szenvedő betegeknél, 67PV-ben szenvedő beteg kapott rituximab-kezelést (kezdeti 1000mg-ot intravénásan avizsgálat első napján és egy második 1000mg-ot intravénásan a vizsgálat 15. napján, majd ezt megismételve a 24. és 26.héten) legfeljebb 52héten át (lásd 5.1-es pont).

A rituximab biztonságossági profilja PV-ben megegyezett az egyéb, már jóváhagyott autoimmun indikációkban felállított biztonságossági profillal.

A PV 1. és 2. vizsgálatban vagy a forgalomba hozatalt követő felügyelet sorántapasztalt

mellékhatások táblázatos felsorolása

A PV 1. és 2. vizsgálatból származó „gyakori” és „nagyon gyakori” gyakoriságú mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja be.A PV 1. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan nemkívánatos eseményekvoltak, amelyek előfordulási gyakorisága a rituximabbal kezelt,PV-ben szenvedő betegek körében ≥5% volt, a rituximabbal kezelt csoport és a standard dózisú prednizonnal kezelt csoport között az incidenciában ≥2%-os abszolút eltéréssel a 24. hónapig. Mellékhatás miatt egyetlen beteget sem vontak ki aPV1. vizsgálatból.A PV 2. vizsgálatban a mellékhatások meghatározás szerint olyan nemkívánatos események voltak, melyek a rituximab karon a betegek ≥5%-ánál fordultak elő, és a rituximab-kezeléshez kapcsolódónak értékelték őket.

A csak a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások és azok, amelyeknél a gyakoriságot nem lehetettmegbecsülni,a „nem ismert” gyakoriság alatt kerülnek felsorolásra, lásd lábjegyzetben.

7.táblázat Mellékhatások arituximabbal kezelt pemphigus vulgarisban szenvedő betegeknél a

PV 1. vizsgálatban(24. hónapig)és PV 2. vizsgálatban (52. hétig), vagy a

forgalombahozatal utáni felügyelet során

MedDRA szervrendszeri osztály Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert

Fertőző betegségek és felső légúti fertőzések herpeszvírus-fertőzés súlyos virális 1, 2 parazitafertőzések herpes zoster fertőzés oralis herpes Enterovírusos conjunctivitis meningoencephalit 1 nasopharyngitis is oralis candidiasis húgyúti fertőzés

Jóindulatú, rosszindulatú és nem bőrpapilloma

meghatározatottdaganatok

(beleértve a cystákat és a polypokat

is)

Pszichiátriai kórképek perzisztáló depressziós major depresszió zavar ingerlékenység

Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés

Szívbetegségek és a szívvel tachycardia

kapcsolatos tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és gyomortáji fájdalom

tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei alopecia pruritus

és tünetei urticaria

bőr rendellenessége

A csont-és izomrendszer, valamint a musculoskeletalis

kötőszövet betegségei és tünetei fájdalom

arthralgia hátfájás

Altalános tünetek, és az alkalmazás fáradtság

helyén fellépő reakciók gyengeség

láz

Sérülés, mérgezés és a infúzióval összefüggő

3

beavatkozással kapcsolatos reakciók

szövődmények

1 A forgalombahozatalutáni felügyelet során figyelték meg. 2 Lásd még alább a „Fertőzések” című szakaszt. 3 A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók közé az egyes infúziók beadása után, a soron következő ellenőrző vizsgálaton összegyűjtött tünetek, valamint az infúzió napján vagy egy nappal az infúzió beadását követően fellépő mellékhatások tartoztak. A leggyakoribb infúziós reakciós tünetek/preferált nomenklatúra szerint a PV 1. vizsgálatban a fejfájás, a hidegrázás, a magas vérnyomás, az émelygés, az asthenia és a fájdalom voltak.

A leggyakoribb infúziós reakciós tünetek/preferált nomenklatúra szerint a PV 2. vizsgálatban a dyspnoe, erythema, hiperhidrózis, kipirulás/hőhullám, hipotenzió/alacsony vérnyomás és kiütés/viszkető kiütés voltak.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infúzióval kapcsolatos reakciók A PV 1. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakoriak voltak (58%). Csaknem valamennyi infúzióval kapcsolatos reakció enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az infúzióval kapcsolatos reakciót tapasztaló betegek aránya 29% (11beteg), 40% (15beteg), 13% (5beteg), és 10% (4beteg) volt az első, második, harmadik és negyedik infúziót követően. Infúzióval kapcsolatos reakció miatt egyetlen betegnél sem kellett abbahagyni a kezelést. Az infúzióval kapcsolatos reakciók tünetei típusuk és súlyosságuk tekintetében hasonlóak voltak az RA-banvalamint a GPA/MPA-ban szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz.

A PV 2. vizsgálatban az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) elsősorban az első infúzió alkalmazásakor jelentkeztek, és az IRR-ek gyakorisága csökkent a további infúziók során: a betegek 17,9%, 4,5%, 3% és 3%-a tapasztalt IRR-t az első, második, harmadik és a negyedik infúzió alkalmazásakor. 15beteg közül 11 tapasztalt legalább egy IRR-t, ezek kategóriája 1-es vagy 2-es volt. 15 beteg közül 4-nél jelentettek ≥3 kategóriájú IRR-t és ez a rituximab-kezelés leállításához vezetett; a 4 betegből 3 tapasztalt súlyos, (életet veszélyeztető) IRR-t. Súlyos IRR-ek az első (2 beteg) vagy második (1 beteg) infúzió alkalmazásakor léptek fel, és tüneti kezeléssel kezelhetőek voltak.

Fertőzések A PV 1. vizsgálatban a rituximab-csoportban 14betegnél(37%) tapasztaltakkezeléssel összefüggő fertőzést, míg a standard dózisú prednizon-csoportban ez 15beteg (42%)volt. A leggyakoribb fertőzések a rituximab-csoportban aherpes simplex ésherpes zosterfertőzések, a bronchitis, a húgyúti fertőzés, a gombás fertőzés és a conjunctivitis voltak. A rituximab-csoportban 3betegnél(8%) összesen 5,súlyos fertőzést tapasztaltak(Pneumocystis jiroveciipneumonia, fertőzéses thrombosis, discitisintervertebralis, tüdőfertőzés, Staphylococcusokozta sepsis), a standard dózisú prednizoncsoportban pedig 1betegnél(3%) tapasztaltaksúlyos fertőzést (Pneumocystis jiroveciipneumonia).

A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon 42 beteg (62,7%) tapasztalt fertőzéseket. A leggyakoribb fertőzések a rituximab-csoportban a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, szájüregi candidiasis és húgyúti fertőzés voltak. A rituximab-karon 6 beteg (9%) tapasztalt súlyos fertőzéseket.

A forgalombahozatalt követően súlyos vírusfertőzésekről számoltak be rituximabbal kezelt PV-s betegeknél.

Laboratóriumi eltérések A PV 2. vizsgálatban a rituximab-karon átmenetileg csökkent a limfocitaszám a perifériás T-sejtállomány csökkenése révén, hasonlóan a foszforszint átmeneti csökkenéséhez, melyet nagyon gyakran figyeltek meg az infúzió után. Úgy ítélték meg, hogy ezeket az intravénás metilprednizolonpremedikáció indukálta.

A PV 2. vizsgálatban gyakran figyeltek meg alacsony IgG-szintet, valamint nagyon gyakran alacsony IgM-szintet, azonban nem volt bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az alacsony IgG-vagy IgM-szint beállta után megnövekedett volna a súlyos fertőzések kockázata.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A jóváhagyott intravénás rituximab-dózisnál nagyobb dózisok alkalmazásával kapcsolatban csak kevés humán klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. Embereknél ezidáig a legnagyobb vizsgált

2 intravénás rituximab-dózis 5000mg (2250mg/testfelszín-m ) volt, egy CLL-ben szenvedő betegeknél végzett dóziseszkalációs vizsgálatban. Nem azonosítottak további biztonságosságiszignált.

Túladagolás esetén azonnal le kell állítani az infúziót,és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.

A forgalomba hozatalt követően öt esetben jelentettek rituximab-túladagolást. Három esetben nem volt jelentett nemkívánatos esemény. A két jelentett nemkívánatos esemény az influenzaszerű tünetek 1,8g rituximab-dózis esetén és a halálos kimenetelű légzési elégtelenség volt 2g rituximab-dózis esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoclonalis antitestekés antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC kód: L01FA01

A Ruxience hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.

Hatásmechanizmus

A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán-antigénhez, mely egy nem-glikozilált foszfoprotein, és amely a pre-B és az érett B-lymphocytákon lokalizálódik. Az antigén az összes B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma>95%-ában expresszálódik.

A CD20 megtalálható mind a normális, mind a malignus B-sejteken, de nem található a hematopoietikus őssejteken, pro-B-sejteken, normális plazmasejteken vagy más normális szövetben. Ez az antigén az antitest kötődésekor nem kerül a sejtek belsejébe, és nem válik le a sejtfelszínről. A CD20 nem kering a plazmában mint szabad antigén és így nem vesz részt a plazmában keringő antitesthez való kötődésben.

A rituximab Fab doménje kötődik a B lymphocytákon lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt-lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejtlízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris citotoxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fc-receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK-sejtek felszínén. AB-lymphocyták felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál.

Farmakodinámiás hatások

A perifériás B-sejt-szám a normális alá csökkent az első rituximabdózis beadása után. Hematológiai malignus betegségekben szenvedő betegeken a B-sejt-szám normalizálódásaa kezelés után 6 hónapon belül megkezdődőtt, és általában a terápia befejezése után 12 hónapon belül a normál szintre tért vissza, bár ez néhány betegnél tovább tarthat(legfeljebb 23 hónapos medián normalizálódási idő az indukcióskezelésután). Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken azonnali B-sejt-depléciót figyeltek meg a perifériás vérben, a két, 14napos intervallummal adott, 1000mg-os rituximabinfúzió dózist követően. A perifériás B-sejt-szám a 24. héttől kezdett emelkedni és a periféria újbóli benépesítése bizonyíthatóan a 40. héten volt megfigyelhető a betegek többségénél, attól függetlenül, hogy a rituximabot monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva kapták. A betegek kis részénél elhúzódó perifériás B-sejt-depléció alakult ki, amely fennállt az utolsó rituximab-kezelés után két vagy 2 több éven át.GPA-ban és MPA-ban szenvedő betegeknél két, heti 375mg/m -es dózis rituximab infúzió után a perifériás B-sejtek száma <10 sejt/mikroliter-esértékre csökkent,és a legtöbb betegnél ezen az értéken maradt a 6hónapos időpontig. A betegek többsége (81%) a 12.hónapra a B-sejtek számánakvisszatérését mutatta, >10 sejt/mikroliter értékkel, ami a 18.hónapra 87%-ra növekedett.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai hatásosság és biztonságosságnon-Hodgkin-lymphomában és chronicus lymphocytás leukaemiában

Follicularis lymphoma

Monoterápia

Első kezelés, hetente egyszer, 4 hétig A pivotálisvizsgálatban 166 relapszusba került vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy 2 follicularis B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375mg/m dózisban rituximabintravénás infúziót, hetente egyszer 4 egymást követő hétig. A teljes válaszarány (ORR, overall response rate) a kezelni tervezett (ITT, intent-to-treat) populációban 48% volt (95%-os CI;41–56%), ebből a teljes válasz (CR, complete response) 6% és a részleges válasz (PR, partial response) 42% volt. A várható progresszióig eltelt medián idő (TTP, time to progression) a reagáló betegeken 13,0hónap volt. Egy alcsoport analízisben az ORR magasabb volt az IWF (International Working Formulation) B, C és D szövettani szubtípusú betegeken, mint az IWF A szubtípusú betegeken (58% vs. 12%), és magasabb volt azokon a betegeken, akik legnagyobb léziója 5cm vs. 7cm, a legnagyobb átmérőt tekintve (53% vs. 38%) és nagyobb volt azoknál a betegeknél,akiknek kemoszenzitív relapszusa volt szemben a kemorezisztens (a válasz időtartama 3hónap) relapszussal (50% vs. 22%). Az ORR az előzőleg autolog csontvelő transzplantációval (ABMT, autologous bone marrow transplant) kezelt betegeknél 78%, míg az ABMT nélküli betegeknél 43% volt. Sem a nem, sem a kor, sem a lymphoma fokozat, sem a kezdeti diagnózis, sem a betegség nagytömegű, vagy nem nagytömegű volta, sem a normális vagy magas LDH-szint, sem extra-nodális-betegség jelenléte nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást (Fisher exact teszt) a rituximabra adott válaszra. Statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a válaszarányok és a csontvelő érintettsége között. A csontvelő érintettségével rendelkező betegek 40%-a, a csontvelő érintettségével nem rendelkező betegek 59%-a reagált a kezelésre (p=0,0186). Ezt az eredményt nem erősítette meg egy fokozatos regressziós analízis, melyben a következő faktorokat tekintették prognosztikus faktoroknak: szövettani típus, bcl-2pozitivitás az induláskor, rezisztencia az utolsó kemoterápia iránt és nagy tumor tömeggel járó betegség.

Első kezelés, hetente egyszer, 8 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban 37 relapszusba került, vagy kemorezisztens, alacsony 2 malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg kapott 375mg/m rituximab intravénás infúziót, hetente egyszer, nyolc hétig. Az ORR 57% volt (95%-os konfidenciaintervallum (CI);41%–73%; CR 14%, PR 43%), a medián TTPa reagáló betegekre vonatkozóan 19,4hónap (tartomány 5,3–38,9hónap) volt.

Első kezelés, nagy tumortömegű betegség, hetente egyszer, 4 hétig Három vizsgálat összesített adatai szerint, 39 relapszusba került, vagy kemorezisztens, nagy tumor tömegű betegségben (egy lézió 10cm átmérőjű) alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes 2 NHL-ben szenvedő beteg kapott 375mg/m rituximabintravénás infúziót hetente egyszer,négy hétig. Az ORR 36% (95%-os CI;21%–51%; CR 3%, PR 33%) volt, a medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 9,6hónap (tartomány 4,5-26,8hónap).

Ismételt kezelés, hetente egyszer, 4 hétig Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatban, 58 relapszusba került vagy kemorezisztens, alacsony malignitású vagy follikuláris B-sejtes NHL-ben szenvedő beteg, akik objektív klinikai választ értek el 2 egy előző rituximab-kezeléssel, újra kaptak 375mg/m rituximabintravénás infúziót hetente, négy hétig. Három beteg már két rituximab-kúrát kapott mielőtt ebben a vizsgálatban részt vett volna, így az őszámukra ez a harmadik kezelés volt. Két beteget kétszer kezeltek ismételten ebben a vizsgálatban. A vizsgált 60 ismételt kezelés esetében az ORR 38% volt (95%-os CI;26%–51%;10% CR, 28% PR), a várható medián TTP a reagáló betegekre vonatkozóan 17,8hónap (tartomány 5,4-26,6 hónap). Ez az érték kedvezőbb, mint az előző rituximab-kezelésután elért TTP érték (12,4hónap).

Első kezelés, kemoterápiával kombinálva

Egy nyíltelrendezésű, randomizált vizsgálatban, összesen 322 előzetesen nem kezelt, follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak vagy a CVP kemoterápiát három hetente 8 cikluson 2 2 keresztül kapó csoportba (ciklofoszfamid 750mg/m , vinkrisztin 1,4mg/m , legfeljebb 2mg az 1. 2 2 napon és prednizolon 40mg/m/nap az 1-5. napig) vagy a 375mg/m rituximabot CVP-vel kombináltan kapó csoportba (R-CVP). A rituximabot minden kezelési ciklus 1. napján adták. Összesen 321 beteget kezeltek (162 R-CVP, 159 CVP) és vizsgáltak a hatásosság szempontjából. A betegek követésének medián ideje 53hónap volt. Az R-CVP kezelés szignifikánsan hatásosabb volt,mint a CVP kezelés az elsődleges végpontot, a kezelés hatástalanná válásáig eltelt időt tekintve (27hónap vs. 6,6hónap p<0,0001, log-rang-próba). A tumor választ adó (CR, Cru, PR) betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt (p<0,0001 Khi-négyzet próba) az R-CVP-csoportban (80,9%), mint a CVP-csoportban (57,2%). Az R-CVP-kezelés szignifikánsan meghosszabbította a betegség progressziójáig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt időt, mely 33,6hónap volt a CVP-kezelés során tapasztalt 14,7hónaphoz képest (p <0,0001, log-rang-próba). Az R-CVP-csoportban a válasz medián időtartama 37,7hónap volt, míg ez a CVP-csoportban 13,5hónap volt (p<0,0001, log-rang-próba).

A teljes túlélés tekintetében a két kezelési csoport között észlelt különbség szignifikáns klinikai eltérést mutatott (p=0,029, centrumonként stratifikált log-rang-próba); a túlélési arány az 53.hónapban 80,9% volt az R-CVP-kezelésben részesülő betegeknél, a CVP-kezelt betegeknél tapasztalt71,1%-hoz képest.

Másik három randomizált vizsgálat eredményei, melyekben a rituximab-kezelést CVP-től eltérő kemoterápiás kezeléssel kombinálták (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) szintén jelentős javulást mutattak a válasz-arány, az idő-függő paraméterek és a teljes túlélés tekintetében. A négy vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása a 8.táblázatban található.

8.táblázat Négy randomizált, III. fázisú, a rituximabkülönböző kemoterápiákkal való

kombinációjának follicularis lymphomában észlelt előnyös hatását értékelő

vizsgálat legfontosabb eredményeinek összefoglalása

Vizsgálat Kezelés Medián Összesített Teljes Medián Teljes

követési válasz válasz TTF/PFS/ EFS túlélési

(n) idő arány (%) (%) (hónap) arány

(hónap) (%)

M39021 CVP, 159 53 57 10 Medián TTP: 53 hónap R-CVP, 162 81 41 14,7 71,1 33,6 80,9 p<0,0001 p=0,029

GLSG’00 CHOP, 205 18 90 17 Medián TTF: 2,6 év 18 hónap R-CHOP, 96 20 Nem érték el 90 223 p<0,001 95 p=0,016

OSHO-39 MCP, 96 47 75 25 Medián PFS: 28,8 48 hónap R-MCP, 105 92 50 Nem érték el 74 p<0,0001 87 p=0,0096

FL2000 CHVP-IFN, 42 85 49 Medián EFS: 36 42 hónap 183 94 76 Nem érték el 84 R-CHVP- p<0,0001 91 IFN, 175 p=0,029

EFS –eseménymentes túlélés TTP –A progresszióig vagy a halálig eltelt idő PFS –Progressziómentes túlélés TTF –A kezelés hatástalanná válásáig eltelt idő Teljes túlélési arány –túlélési arányok az analízisek időpontjában

Fenntartó kezelés

Korábban nem kezelt follicularis lymphoma Egy prospektív, nyíltelrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, 3. fázisúvizsgálatban 1193, korábban nem kezelt, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő beteg kapott R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vagy R-FCM (n=44) indukciós kezelést a vizsgálóorvos döntése alapján. Összesen 1078 beteg reagált az indukciós kezelésre, akik közül 1018beteget rituximabfenntartó kezelésre (n=505) vagy megfigyelésre (n=513) randomizáltak. A két kezelési csoport a kiindulási jellemzők és a betegség státuszának tekintetében kiegyensúlyozott volt. A rituximabfenntartó kezelés a betegség progressziójáig vagy maximum két éven keresztül kéthavonta egyszer adott, egyetlen rituximab 2 375mg/ testfelszín-m infúzióból állt.

Az előre meghatározott elsődleges analízista randomizációtól számított 25hónapos medián megfigyelési periódust követően végezték el. Arituximabfenntartó kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges végpont, a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) vonatkozásában a korábban nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegek megfigyelésével összehasonlítva (9.táblázat).

Az elsődleges analízis során arituximabfenntartó kezelés hatására szignifikáns előny mutatkozott a másodlagos végpontok, az eseménymentes túlélés (EFS), a következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő (TNLT), a következő kemoterápiáig eltelt idő (TNCT), valamint a teljes válaszarány (ORR) vonatkozásában (9.táblázat).

Avizsgálatba beválasztott betegek kiterjesztett követési periódusából származó adatok(medián követési idő 9év) megerősítették a rituximabfenntartó kezelés hosszútávú előnyét a PFS (progressziómentes túlélés), az EFS (eseménymentes túlélés), a TNLT (következő lymphoma-elleni kezelésig eltelt idő ) és a TNCT (következő kemoterápiáig eltelt idő ) tekintetében (9.táblázat).

9.táblázat Arituximabfenntartó kezelésvs. megfigyelés hatásossági eredményeinek áttekintése

a protokoll által meghatározott elsődleges analízis során és a 9éves medián követési

idő után (végső analízis)

Elsődleges analízis Végső analízis

(medián FU: 25hónap) (medián FU: 9év)

Megfigyelés Rituximab Megfigyelés Rituximab

N=513 N=505 N=513 N=505

Elsődleges hatásosság

Progressziómentes túlélés (medián) NR NR 4,06év 10,49év log-rangp-érték <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd(95%-osCI) 0,50 (0,39–0,64) 0,61 (0,52–0,73) Kockázatcsökkenés 50% 39%

Másodlagos hatásosság

Teljes túlélés (medián) NR NR NR NR log-rangp-érték 0,7246 0,7948 Relatív hazárd(95%-osCI) 0,89 (0,45–1,74) 1,04 (0,77–1,40) Kockázatcsökkenés 11% -6% Eseménymentes túlélés (medián) 38hónap NR 4,04év 9,25év log-rangp-érték <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd(95%-osCI) 0,54 (0,43–0,69) 0,64 (0,54–0,76) Kockázatcsökkenés 46% 36% TNLT (medián) NR NR 6,11év NR log-rangp-érték 0,0003 <0,0001 Relatív hazárd(95%-osCI) 0,61 (0,46–0,80) 0,66 (0,55–0,78) Kockázatcsökkenés 39% 34% TNCT (medián) NR NR 9,32év NR log-rangp-érték 0,0011 0,0004 Relatív hazárd(95%-osCI) 0,60 (0,44–0,82) 0,71 (0,59–0,86) Kockázatcsökkenés 40% 39% Összesítettválaszarány* 55% 74% 61% 79% p-érték a khi-négyzet tesztből <0,0001 <0,0001 esélyhányados(95%-osCI) 2,33 (1,73–3,15) 2,43 (1,84–3,22) Teljes válaszarány(CR/Cru)* 48% 67% 53% 72% p-érték a khi-négyzet tesztből <0,0001 <0,0001 esélyhányados(95%-osCI) 2,21 (1,65–2,94) 2,34 (1,80–3,03) *A fenntartó kezelés/megfigyelés végén;a 73 hónapos medián utánkövetésen alapuló végső analízis eredményei; FU: follow-up (követési idő); NR: not reachable (a klinikai zárás időpontjában még nem elérhető adat); TNCT: a következő kemoterápiáig eltelt idő ; TNLT: a következő lymphomaelleni kezelésig eltelt idő.

A rituximabfenntartó kezelés hatására következetesen előnyös volt minden, előre meghatározott vizsgált alcsoportban: nem (férfi, nő), kor (60év alatti vagy felett), FLIPI pontszám (1, 2vagy ≥3), indukciós kezelés (R-CHOP, R-CVP vagy R-FCM), valamint az indukciós kezelésre adott választól függetlenül (CR, Cru vagy PR). A fenntartó kezelés előnyének feltáró analízise idős betegeknél (>70év) kevésbé kifejezett hatást mutatott, azonban a minták mérete kicsi volt.

Relapszusos/refrakter follicularis lymphoma Egy prospektív, nyíltelrendezésű, nemzetközi, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban 465relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő beteget randomizáltak első lépésben CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon; n=231) vagy rituximabplusz CHOP (R-CHOP, n=234) indukciós terápiás csoportba. A két vizsgálati csoport a kiindulási jellemzőket és a betegség státusát tekintve igen hasonló volt. Összesen 334beteg ért el teljes vagy részleges remissziót az indukciós terápiával. Ezeket a betegeket második lépésben fenntartó rituximab-terápiás (n=167), vagy obszervációs (n=167) csoportba randomizálták. A fenntartó rituximab-kezelés során a betegek 2 3havonta egyetlen 375mg/testfelszín-m rituximabinfúziót kaptak a betegség progressziójáig vagy legfeljebb két évig.

A végső hatásossági analízis mindkét randomizált betegcsoportot magába foglalta. Az indukciós vizsgálati fázisban 31hónapos medián megfigyelési idő után az R-CHOP szignifikánsan javította a relapszusos/refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegek eredményeit a CHOP kezeléshez viszonyítva (lásd 10.táblázat).

10.táblázat Indukciós fázis: a CHOP vs.R-CHOP kezelés hatásossági eredményeinek

áttekintése (31hónapos medián megfigyelési idő)

1)

CHOP R-CHOP p-érték Kockázatcsökkenés

Primer hatásosság

2) ORR 74% 87% 0,0003 NA 2) CR 16% 29% 0,0005 NA 2) PR 58% 58% 0,9449 NA 1) Az értékeket a kockázati arányokból számolták. 2) A vizsgáló által értékelt utolsó tumor válasz. A „válasz”-ra vonatkozó „primer” statisztikai teszt a trend teszt volt, CR vs.PR vs.nincsválasz (p<0,0001) Rövidítések: NA („not available”): nincs adat; ORR („overall response rate”): összesített válaszarány; CR („Complete Response”): teljes válasz; PR („partial response”): részleges válasz

A randomizáció során fenntaró fázisba sorolt betegek esetében a medián megfigyelési idő 28hónap volt a randomizációtól számítva. A fenntartó rituximab-kezelés klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a primer végpont, a PFS tekintetében (a randomizációtól a relapszusig, a betegség progressziójáig vagy a halálig eltelt idő), az obszervációscsoporthoz hasonlítva (p<0,0001 log-rang-próba). A medián PFS 42,2hónap volt a fenntartó rituximab-csoportban és 14,3hónap a megfigyelt csoportban. A Cox-féle regresszióanalízist alkalmazva a betegség progressziójának vagy a halálnak a kockázata 61%-kal csökkent a fenntartó rituximab-kezelés hatására a megfigyelt csoporthoz képest (95%-osCI; 45%–72%). A Kaplan‒Meiermódszerrel számított progressziómentességi arány a 12.hónapban 78% volt a fenntartó rituximab-csoportban, míg 57% volt a megfigyelt csoportban. Az össz túlélés analízis megerősítette, hogy a rituximabfenntartó kezelés hatása szignifikánsan előnyösebb a megfigyelt csoporthoz hasonlítva (p=0,0039 log-rang-próba). A fenntartó rituximab-kezelés a halál bekövetkezésének kockázatát 56%-kal csökkentette (95%-osCI; 22%–75%).

11. táblázat Fenntartó fázis: A rituximabvs.obszerváció hatásossági eredményeinek

áttekintése (28hónapos medián megfigyelési idő)

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt idő (hónapok) a Kaplan‒ Kockázatcsökkenés

Meier módszerrel számítva

Obszerváció Rituximab Log-rang

(N=167) (N=167) p-érték

Progressziómentes 14,3 42,2 <0,0001 61% túlélés (PFS) Össz túlélés NR NR 0,0039 56%

Egy újabb lymphoma- 20,1 38,8 <0,0001 50% kezelésig eltelt idő

a Betegségmentes túlélés 16,5 53,7 0,0003 67%

Alcsoporanalízis PFS CHOP 11,6 37,5 <0,0001 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 <0,0001 54%

OS CHOP NR NR 0,0348 55% R-CHOP NR NR 0,0482 56%

a NR nem érték el; : csak CR-t elért betegekre vonatkozik

A fenntartó rituximab-kezelés előnyét minden elemzett alcsoportban igazolták, tekintet nélkül az indukció során alkalmazott kezelési sémára (CHOP vagy R-CHOP) vagy az indukciós kezelésre adott válasz minőségére (CR vagy PR) (11.táblázat). A fenntartó rituximab-kezelés szignifikánsan megnyújtotta a medián PFS-t, mind a CHOP indukciós terápiára reagáló betegeken (medián PFS 37,5hónap vs.11,6hónap, p0,0001), mind azR-CHOP indukcióra reagáló betegeken (medián PFS 51,9hónap vs.22,1hónap, p=0,0071). Bár az alcsoportok kicsik voltak, a fenntartó rituximabkezelés szignifikáns előnyt jelentett az össz túlélés szempontjából mind a CHOP, mind az R-CHOP kezelésre reagáló betegeken, azonban ennek az adatnak a bizonyítására hosszabb követési időre van szükség.

Diffúz, nagy B-sejtes non-Hodgkin-lymphomafelnőtteknél Egy randomizált, nyíltelrendezésűvizsgálatban összesen 399 előzőleg nem kezelt diffúz, nagy Bsejtes lymphomában szenvedő idős beteg (60-80év) kapott standard CHOP kemoterápiát 2 2 2 (ciklofoszfamid 750mg/m , doxorubicin 50mg/m , vinkrisztin 1,4mg/m (legfeljebb 2mg az első 2 napon) és prednizolon 40mg/m/napaz 1–5.napon) 3hetente nyolc cikluson keresztül, vagy 2 rituximab375mg/m plusz CHOP (R-CHOP) kezelést. A rituximabot a kezelési ciklus első napján adták.

A végső hatékonysági analízis magába foglalta az összes randomizált beteget (197CHOP, 202R-CHOP), a medián követési időtartam kb. 31hónap volt. A két kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt az alap betegségjellemzőkés a beteg státusa szempontjából. A végső analízis igazolta, hogy az R-CHOP kezelés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást váltott ki az eseménymentes túlélés időtartamában (az elsődleges hatásossági paraméter; ahol az esemény halált, a lymphoma relapszusát, vagy progresszióját, vagy egy új, antilymphoma kezelés megkezdését jelentette) (p=0,0001). A Kaplan‒Meier-analízis szerint az eseménymentes túlélés medián időtartama 35hónap volt az R-CHOPkaron, míg a CHOPkaroncsak 13hónap, ami 41%-os rizikócsökkenést

jelent. A 24. hónapban az össz túlélés 68,2% volt az R-CHOPkaronés 57,4% a CHOPkaron. Az össz túlélés időtartamának ezután következő analízise, melyet átlagosan 60 hónapos követés után végeztek igazolta az R-CHOP kezelés előnyét a CHOP kezeléshez képest (p=0,0071), és ez 32%-os rizikó csökkenést jelentett.

Az összes másodlagos paraméter analízise (válaszarányok, progressziómentes túlélés, betegség nélküli túlélés, a hatás időtartama) igazolta az R-CHOP kezelés jobb hatását a CHOP-hoz hasonlítva. A teljes válaszarány 8 ciklus után 76,2% volt az R-CHOP-csoportban és 62,4% a CHOP-csoportban (p=0,0028). A betegség progressziójának rizikója 46%-kal, a visszaesés rizikója 51%-kal csökkent. Minden beteg-alcsoportban (nem, kor, korhoz igazított IPI, Ann Arbor stádium, ECOG, β2mikroglobulin, LDH, albumin, B-tünetek, nagy tumor tömegű betegség, extra-nodális helyek, csontvelő érintettsége) az eseménymentes túlélés és össz túlélés rizikó aránya (az R-CHOP CHOP-hoz hasonlítva), 0,83, illetve0,95 alatt volt. Az R-CHOP kezelés az eredmények javulását váltotta ki mind a kisrizikójú, mind a nagyrizikójú betegekben a korhoz igazított IPI szerint.

Klinikai laboratóriumi megfigyelések 67betegből egyen sem észleltek humán anti-egér antitest képződést (HAMA). 356beteg közül 1,1% (4beteg) volt gyógyszer elleni antitest(ADA)pozitív.

Chronicus lymphocytás leukaemia Két nyíltelrendezésű, randomizált vizsgálatban összesen 817, korábban nem kezelt, és 552 relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő beteget randomizáltak 4-hetente, 6 cikluson keresztül kapott 2 2 FC kemoterápiára (fludarabin 25mg/m, ciklofoszfamid250mg/m, 1–3. napokon) vagy rituximabés 2 FC kombinációs kezelésre (R-FC). A rituximabot 375mg/m dózisban alkalmazták az első ciklus 2 során a kemoterápiát megelőző napon, és 500mg/m dózisban a további kezelési ciklusok első napján. A relapszusos/refrakter CLLvizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiket előzőleg monoklonális antitestekkel kezeltek, vagy akik refrakternek bizonyultak (nem értek el legalább 6 hónapos részleges remissziót) a fludarabinra vagy bármelyik nukleozid analógra. A hatásosságot összesen 810 beteg (403 R-FC, 407 FC) esetében vizsgálták az első vonalbeli kezelésnél (12a. és 12b.táblázat) és 552 beteg esetében (276 R-FC, 276 FC) a relapszusos/refrakter vizsgálatban (13.táblázat).

Az első vonalbeli vizsgálatban48,1 hónapos medián megfigyelési idő után a medián progressziómentes túlélés 55hónap volt az R-FC-csoportban és 33hónap az FC-csoportban (p<0,0001, log-rang-próba). Ateljes túlélés analízise továbbra is szignifikáns előnyt mutatott az R-FC-kezelés javára az önmagában adott FC kemoterápiával szemben (p=0,0319, log-rang-próba) (12a. táblázat). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatkozó előny következetesen megfigyelhető volt a betegek legtöbb alcsoportjában, melyeket a vizsgálat megkezdésekor a betegség kockázata szerint analizáltak(pl. Binet-A-C stádium) (12b. táblázat).

12a.táblázat Chronicus lymphocytás leukaemiaelső vonalbeli kezelése

A rituximabés FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése

a csak FC-kezeléssel szemben –medián megfigyelési idő: 48,1hónap

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő Kockázatcsökkenés

(hónapok) Kaplan‒Meier-féle becslése

FC R-FC Log-rang

(N=409) (N=408) p-érték

Progressziómentes túlélés (PFS) 32,8 55,3 <0,0001 45% Teljes túlélés NR NR 0,0319 27% Eseménymentes túlélés 31,3 51,8 <0,0001 44% Válaszarány (CR, nPR vagy PR) 72,6% 85,8% <0,0001 n.a. CR arány 16,9% 36,0% <0,0001 n.a. A válasz időtartama* 36,2 57,3 <0,0001 44% Betegségmentes túlélés(DFS)** 48,9 60,3 0,0520 31% Új kezelésig eltelt idő 47,2 69,7 <0,0001 42%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt.NR: nem érték el; n.a.: nem értelmezhető *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik

12b. táblázat Chronicus lymphocytás leukaemiaelső vonalbeli kezelése

Progressziómentes túlélésrelatív hazárdoka Binet stádium szerint (beválasztás

szerinti /ITTpopuláció)–48,1hónapos medián megfigyelési idő

Progressziómentes túlélés (PFS) A betegek Relatív hazárd p-érték (Wald-

száma (95%-osCI) teszt, nem

FC R-FC korrigált)

Binet-A stádium 22 18 0,39 (0,15–0,98) 0,0442 Binet-B stádium 259 263 0,52 (0,41–0,66) <0,0001 Binet-C stádium 126 126 0,68 (0,49–0,95) 0,0224

CI: Konfidenciaintervallum

A relapszusos/refrakter vizsgálatban, a medián progressziómentes túlélés (elsődleges végpont) 30,6 hónap volt az R-FC-csoportban és 20,6 hónap az FC-csoportban (p=0,0002, log-rang próba). A progressziómentes túlélés tekintetében mutatott előnyt majdnem minden, a betegség kiindulási kockázata alapján analizált beteg-alcsoportban megfigyelték. A teljes túlélés csekély, de nem szignifikáns növekedését jelentették az R-FC-karon, azFC-karhoz képest.

13.táblázat Relapszusos/refrakter chronicus lymphocytás leukaemiakezelése –a rituximab

és FC kombinációs kezelés hatásossági eredményeinek áttekintése a csak

FC-kezeléssel szemben (medián megfigyelési idő: 25,3 hónap)

Hatásossági paraméter Az eseményig eltelt medián idő Kockázatcsökkenés

(hónapok) Kaplan‒Meier-féle becslése

FC R-FC Log-rang

(N=276) (N=276) p-érték

Progressziómentes túlélés (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35%
Teljes túlélés	51,9	NR	0,2874	17%
Eseménymentes túlélés	19,3	28,7	0,0002	36%

Válaszarány (CR, nPR vagy PR) 58,0% 69,9% 0,0034 n.a.

CR arány 13,0% 24,3% 0,0007 n.a.

A válasz időtartama*	27,6	39,6	0,0252	31%
Betegségmentes túlélés(DFS)**	42,2	39,6	0,8842	-6%
Új kezelésig eltelt idő	34,2	NR	0,0024	35%

A válaszarány és a CR arány analízise khí-négyzet próba alkalmazásával történt. *: csak a CR-t, nPR-t (noduláris részleges válasz), PR-t elért betegekre vonatkozik,NR: nem érték el, n.a.: nem értelmezhető **: csak a CR-t elért betegekre vonatkozik

Más, támogató jellegű vizsgálatok adatai, ahol a rituximabot más kemoterápiákkal való kombinációkban alkalmazták (így pl. CHOP, FCM, PC, PCM, bendamusztin és kladribin) előzetesen nem kezelt és/vagy relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél, szintén magas összesített válaszarányt mutattak, valamint magasabb progressziómentes túlélési arányokat, bár mérsékelten magasabb toxicitással (különösen myelotoxicitással). Ezek a vizsgálatok alátámasztják a rituximab bármilyen kemoterápiával történő együttes alkalmazását.

Körülbelül 180, rituximabbal korábban kezelt beteg adatai klinikai előnyt mutattak (beleértve a teljes választ) és alátámasztják a rituximabbal történő ismételt kezelés hatásosságát.

Gyermekekés serdülők

Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, véletlen besorolásos vizsgálatban a Lymphome Malin B (LMB) kemoterápiát (kortikoszteroidok, vinkrisztin, ciklofoszfamid, nagy dózisú metotrexát, citarabin, doxorubicin, etopozid és tripla gyógyszeres [metotrexát/citarabin/kortikoszteroid] intrathecalis kezelés) tanulmányozták önmagában vagy rituximabbalkombinálva korábban nem kezelt, előrehaladott stádiumú, CD20 pozitív DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegeknél. Az előrehaladott stádium meghatározása: III.stádium emelkedett LDH-szinttel („Bmagas”), [LDH > a felnőttkori normáltartomány intézményi felső határértékének kétszerese(>N×2)] vagy bármilyen IV. stádium, illetve BAL. A betegek véletlen besorolás alapján vagy LMB kemoterápiát, vagy LMB kemoterápiával kombinálva hat iv. rituximab-infúziót kaptak 2 375mg/testfelszín-m dózisban (kettőt-kettőt a két indukciós kezelési ciklusban, egyet-egyet pedig a két LMB sémájú konszolidáló kezelési ciklusban). Összesen 328 randomizált beteget vontak be a hatásossági elemzésekbe, közülük egy 3 éves kor alatti beteg rituximabot kapott LMB kemoterápiával kombinálva.

A két vizsgálati kar az LMB (LMB kemoterápia) és az R-LMB (LMB kemoterápia rituximabbal) volt, amelyek jól kiegyensúlyozottak voltak a kiindulási jellemzők tekintetében. A betegek medián életkora az LMB karon, illetve az R-LMB karon 7, illetve 8év volt. A betegek körülbelül fele tartozott a B

csoportba (50,6% az LMB karon és 49,4% az R-LMB karon), 39,6,%-uk tartozott a C1 csoportba mindkét karon, valamint 9,8%-uk, illetve 11,0%-uk tartozott a C3 csoportba az LMB-, illetve az R- LMB karon. A Murphy-féle besorolás alapján a betegek többsége vagy BL III.stádiumú (45,7% az LMB karon és 43,3% az R-LMB karon), vagy BAL, KIR-negatív (21,3% az LMB karon és 24,4% az R-LMB karon) volt. A betegek kevesebb mint felénél (45,1% mindkét karon) állt fenn csontvelői érintettség, és a betegek többségénél (72,6% az LMB karon és 73,2% az R-LMB karon) nem állt fenn KIR-érintettség. Az elsődleges hatásossági végpont az EFS volt, az esemény következő meghatározásával: progresszív betegség, relapszus,második malignitás, bármely ok miatti halálozás, illetve a válasz elmaradása (életképes sejteket észlelnek a reziduumban a második CYVE kezelési ciklust követően), amelyik hamarabb bekövetkezik. A másodlagos hatásossági végpontok az OS és a CR (teljes remisszió) voltak.

Az előre meghatározott köztes elemzés során, hozzávetőlegesen 1éves medián követés mellett az EFS elsődleges végpont klinikailag jelentős javulását figyelték meg: az 1éves becsült ráta 94,2% (95%-os CI: 88,5%–97,2%) az R-LMB karon, míg 81,5% (95%-os CI: 73,0%–87,8%) az LMB karon, és a módosított Cox-féle HR 0,33 (95%-os CI: 0,14–0,79). A független adatfigyelő bizottság (independent data monitoring committee, IDMC) javaslatára ezen eredmény alapján leállították a randomizálást, és lehetővé tették az LMB vizsgálati kar betegei számára, hogy átlépjenek a rituximabot kapó karra.

Elsődleges hatásosság elemzéseket 328 randomizált betegen végeztek, a követés medián értéke 3,1év volt. Az eredményeket a 14.táblázat mutatja be.

14.táblázat Az elsődleges hatásossági eredmények áttekintése (ITT-populáció)

Elemzés LMB R-LMB

(N=164) (N=164)

EFS 28 esemény 10 esemény

Egyoldalas log-rank teszt, p-érték 0,0006

Módosított Cox-féle HR 0,32 (90%-os CI: 0,17; 0,58)

3éves EFS aránya 82,3% 93,9%

(95%-os CI: 75,7%;87,5%) (95%-os CI: 89,1%;96,7%) OS 20 halálozás 8 halálozás

Egyoldalas log-rank teszt, p-érték 0,0061

Módosított Cox-féle HR 0,36 (95%-os CI: 0,16; 0,81)

3éves teljes túlélés 87,3% 95,1%

aránya (95%-os CI: 81,2%;91,6%) (95%-os CI: 90,5%;97,5%)

CR aránya 93,6% (95%-os CI: 88,2%;97,0%) 94,0% (95%-os CI: 88,8%;97,2%)

Rövidítések: EFS: eseménymentes túlélés; OS: teljes túlélés; CR: teljes remisszió

Az elsődleges hatásossági elemzés kimutatta, hogy a rituximab hozzáadása az LMB kemoterápiához az EFS-ben megmutatkozó előnyt biztosított az önmagában alkalmazott LMB kemoterápiával összehasonlítva, az EFS HR 0,32 (90%-os CI: 0,17–0,58) a nemzeti csoportra, szövettanra és terápiás csoportra módosított Cox-féle regresszióanalízisből. Noha nem figyeltek meg számottevő különbséget a teljes remissziótelérő betegszámokban a két kezelt csoport között, az LMB kemoterápia rituximabbalvaló kiegészítésének előnyét a másodlagos végpont OS is igazolta: OS HR 0,36 (95%-os CI: 0,16–0,81).

Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a rituximabvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál follicularis lymphomaés CLL,valamint

gyermekpopulációban a születéstől számított <6hónapos korigCD20 pozitív, diffúz, nagy B-sejtes lymphoma esetén. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk.

Klinikai hatásosság és biztonságosságrheumatoid arthritisben

A rituximabbiztonságosságát és hatásosságát a rheumatoid arthritis jeleinek és tüneteinek enyhítésében olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a TNF-gátlókra, egy pivotál, randomizált, kontrollos, kettősvak, multicentrikus vizsgálatban igazolták (1. vizsgálat).

Az 1. vizsgálatban 517 olyan beteget értékeltek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat. A vizsgálatba bevont betegek aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, melyet az Amerikai ReumatológiaiKollégium (American College of Rheumatology, ACR) kritériumai szerint diagnosztizáltak. A rituximabot két intravénás infúzióban adták, 15 nap különbséggel. A betegek 2×1000mg intravénás rituximabinfúziót vagy placebót kaptak metotrexáttal kombinálva. Minden beteg kapott emellett 60mg orális prednizont az első infúzió után a 2–7.napon és 30mg-ot a 8–14.napon. Az elsődleges végpont az ACR20-választ elérő betegek arányának meghatározása volt a kezelés 24.hetében. A betegeket a 24. hét után is követték a tartós kezelési végpontok, így az 56. és 104. heti radiológiai értékelés céljából is. Ez alatt az idő alatt az eredetileg placebóval kezelt betegek 81%-a kapott rituximabot a 24.-56. hét között, a vizsgálati protokoll nyíltelrendezésűvizsgálattá történő kiterjesztése keretében.

A korai arthritises betegeknél (metotrexát-kezelésben még nem részesült betegek és a metotrexátra nem megfelelően reagált, de TNF-alfa-gátlókkal még nem kezelt betegek) a rituximabbal végzett vizsgálatok teljesítették az elsődleges végpontokat. A rituximabnem javasolt ezeknél a betegeknél, mivel a hosszútávú rituximab-kezelésre vonatkozó biztonságossági adatok nem elégségesek, különösen a rosszindulatú folyamatok és a PML kialakulásának kockázatát tekintetve.

A betegség aktivitásának változása A rituximabmetotrexáttal kombinálva szignifikánsan növelte azon betegek arányát, akiknél legalább 20%-ot javult az ACR-pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez hasonlítva (15.táblázat). A fejlesztés során végzett összes vizsgálatban a kezelés betegekre gyakorolt kedvező hatása a kortól, a nemtől, a testfelszín területtől, a rassztól, az előző kezelések számától vagy a betegség státuszától függetlenül hasonló volt.

Szintén klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg az ACR-válasz minden egyes komponensében (fájdalmas és duzzadt ízületek száma, a beteg és az orvos általános megítélése, korlátozottsági index értéke [Egészségfelmérő kérdőív, Health Assessment Questionnaire HAQ], a fájdalom értékelése és C-reaktív-protein-szint [mg/dl]).

15.táblázat Klinikai válasz eredmények az elsődleges végpontnál az1.vizsgálatban

(beválasztás szerinti/ITT-populáció)

Eredmény† Placebo+MTX Rituximab+MTX

(2×1000mg)

1. vizsgálat N=201 N=298

*** ACR20 36 (18%) 153 (51%) *** ACR50 11 (5%) 80 (27%) *** ACR70 3 (1%) 37 (12%) *** EULAR válasz 44 (22%) 193 (65%) (Jó/Közepes) *** DAS közepes -0,34 -1,83 változása †Eredmény a 24. héten Szignifikáns különbség a placebo+MTX csoporthoz képest azelsődleges végpontnál:***p≤0,0001

Mindegyik vizsgálatban a rituximabés metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél a betegségaktivitási pontszám (Disease Activity Score, DAS28) szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent, mint a csak metotrexáttal kezeltbetegek esetében (15.táblázat). Hasonlóan, mindegyik vizsgálatban szignifikánsan több rituximabbal és metotrexáttal kezelt beteg ért el jó és közepes EULAR (European League Against Rheumatism, Európai Reuma Ellenes Liga) választ, a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest (15.táblázat).

Radiológiai vizsgálattal kimutatható válasz

Az ízület szerkezeti károsodásának mértékét radiológiai módszerekkel értékelték és a módosított Sharp összpontszám (mTSS),illetverészelemei, az eróziós pontszám és az ízületi rés szűkületi pontszám formájában fejezték ki.

Az 1. vizsgálatban, amit rituximabbal és metotrexáttal kezelt, olyan betegeken végeztek, akik nem megfelelő módon reagáltak egy vagy több TNF-gátló terápiára vagy nem tolerálták azokat, lényegesen kisebb, röntgennel kimutatható progressziót mutattak a vizsgálat 56. hetében, mint az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek. Az eredetileg csak metotrexáttal kezelt betegek 81%-a kapott rituximabot a vizsgálat 16-24. hetében kisegítő kezelésként vagy a vizsgálat kiterjesztett szakaszában, az 56. hét előtt. Az eredetileg rituximab-és metotrexát-kezelésben részesült betegek nagyobb részénél erozív progresszió sem volt megfigyelhető az 56. hét után (16.táblázat).

16.táblázat A radiológiai változások az 1. év végén az 1. vizsgálatban (módosított, beválasztás

szerinti populáció [mITT])

Placebo+MTX Rituximab+MTX

2×1000mg

1. vizsgálat (n=184) (n=273)

Kiinduláshoz viszonyított átlagos változás: * Módosított Sharp összpontszám 2,30 1,01

* Erózió pontszám 1,32 0,60

** Ízületi rés szűkületi pontszám 0,98 0,41

Radiológiai változást nem mutató betegek 46% 53%, NSz aránya Erozív változást nem mutató betegek 52% 60%, NSz aránya Az 1. vizsgálatban az eredetileg placebo+MTX-csoportba került betegek közül 150 beteg kapott az első év végéig legalább egy RTX+MTX kúrát

• **

p<0,05; p<0,001, Rövidítés: NSz, nem szignifikáns

A progresszív ízületi károsodás arányának csökkenése hosszú távon is megfigyelhető volt. Az 1.vizsgálatban a 2. év végén végzett radiológiai elemzés kimutatta, hogy a rituximabés metotrexát kombinációjával kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű volt a strukturális ízületi károsodás progressziója, mint az önmagában adott metotrexát-kezelés esetén, valamint szignifikánsan nagyobb volt azon betegek aránya, akiknél nem észlelték az ízületi károsodás progresszióját a két éves periódus alatt.

Fizikai funkciók és életminőségi változások Mindegyik vizsgálatban a rituximabbal kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent a korlátozottsági index (HAQ-DI, health assessment questionnaire disability index) és a fáradtságpontszám(FACIT- Fatigue, functional assessment of chronic illness therapy-Fatigue)pontszám a csak metotrexáttal kezelt betegekhez képest. A HAQ-DI-ben a minimális, klinikailag jelentős különbséget (MCID; az egyéni teljes pontszám csökkenése több, mint 0,22) mutató betegek aránya szintén nagyobb volt a rituximabbal kezelt betegek körében, mint a csak metotrexát-kezelésben részesülőknél (17.táblázat).

Az egészséggel összefüggő életminőség területén is szignifikáns javulást észleltek, szignifikánsan javult az SF-36 kérdőívben mind a fizikai egészség pontszám (PHS), mind a mentális egészség pontszám (MHS). Továbbá, ezen pontszámok vonatkozásában a betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el minimális, klinikailag jelentős különbséget (17.táblázat).

17.táblázat Fizikai funkciók és életminőségi változások a 24. héten az 1. vizsgálatban

Végpont† Placebo+MTX Rituximab+MTX

(2×1000mg)

n=201 n=298

*** A HAQ-DI átlagos változása 0,1 –0,4 % HAQ-DI MCID 20% 51% *** A FACIT-T átlagos változása –0,5 –9,1 n=197 n=294

*** Az SF-36 PHS átlagos változása 0,9 5,8 *** % SF-36 PHS MCID 13% 48% ** Az SF-36 MHS átlagos változása 1,3 4,7 * % SF-36 MHS MCID 20% 38% † Végpont a 24. héten A placebóhoz képest szignifikáns különbség az elsődleges időpontban: * p<0,05, **p<0,001 ***p≤0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Hatásosság autoantitest (RF és/vagy anti-CCP) szeropozitív betegeknél A rituximabbal és metotrexáttal kezelt, Rheumatoid Faktorra (RF) és/vagy anti-Ciklikus Citrullinált Peptidre (anti-CCP) szeropozitív betegek fokozott választ mutattak, a mindkettővel szemben negatív betegekhez képest.

A rituximabbal kezelt betegeknél a hatásossági végpontokat a kezelés elkezdése előtti autoantitest státusz szerint elemezték. A kiinduláskor RF és/vagy anti-CCP szeropozitivitást mutató betegeknél az ACR20 és 50 válasz elérésének valószínűsége szignifikánsan nagyobb volt a 24. héten, mint a szeronegatív betegeknél (p=0,0312 és p=0,0096) (18.táblázat). Ezek az eredmények a 48. héten megismétlődtek, amikor az autoantitest szeropozitivitás szintén szignifikánsan megemelte az ACR70 válasz elérésének valószínűségét. A 48. héten az ACR válasz kialakulásának esélye 2-3-szor nagyobb volt a szeropozitív betegeknél, mint a szeronegatív betegeknél. A szeropozitív betegeknél DAS28- WEpontszám is szignifikánsan nagyobb mértékben csökkenta szeronegatív betegekhez képest (1. ábra).

18.táblázatA hatásossági adatok összefoglalása a kiindulási autoantitest státusz szerint

24. hét 48. hét

Szeropozitív Szeronegatív Szeropozitív Szeronegatív

(n=514) (n=106) (n=506) (n=101)

ACR20 (%)	62,3*	50,9	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
EULAR válasz (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3

DAS28-WE átlagos változása -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72 A szignifikanciaszinteket a következők szerint határozták meg: * p<0,05;**p<0,001;***p<0,0001.

1. ábra A DAS28-WE-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított változása, kiindulási

DAS28-WE átlag változás

autoantitest-státusz szerint

betegek %-a

1. 88. .hét 16. 24. 32. 40. 48.

hét hét hét hét hét hét hét

Anti-CCP pozitív Anti-CCPnegatív és/vagy RF pozitív (N=562) ésRFnegatív (N=116)

Hosszútávú hatásosság ismételt kezelések során A rituximabmetotrexáttal kombinált ismételt kezelési ciklusainak hatására a rheumatoid arthritis klinikai tüneteinek tartós javulása volt elérhető, amit az ACR, a DAS28-WE és az EULAR válasz alapján mutattak ki, és ami minden vizsgált betegpopulációnál bizonyítható volt (2. ábra). A fizikai funkciók tartós javulása a HAQ-DI pontszámban és a HAQ-DI pontszám minimális, klinikailag jelentős különbséget elérő betegek arányában is megfigyelhető volt.

2. ábra 4 kezelési ciklusra adott ACR-válasz, mindegyik ciklus után 24 héttel (betegenként,

kontrollvizsgálatonként), a TNF-gátlókra nem megfelelően reagáló betegeknél

(n=146)

90 80 70 60

ACR20

50

ACR50

40

ACR70

30 20 10 0

1. ciklus 2. ciklus 3. ciklus 4. ciklus

Klinikai laboratóriumi eltérések Összesen 392/3095 (12,7%) rheumatoid arthritisben szenvedő beteg esetében volt pozitív az ADA-teszt rituximab-kezelés után a klinikai vizsgálatokban. Ezen betegek többségénél azADA megjelenése nem járt együtt a klinikai állapot romlásával vagy a következő infúziók által kiváltott reakció fokozott kockázatával. AzADA jelenléte az infúziós vagy allergiás reakciók rosszabbodásával járhat a következő kúrák második infúzióját követően.

Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökég eltekint a rituximabvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál autoimmun arthritisben. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk.

Klinikai hatásosság és biztonságosságpolyangiitisgranulomatosában(GPA) és mikroszkópos polyangiitisben(MPA)

A remissziós kezelésindukciója felnőtteknél A GPA/MPA 1. vizsgálatba összesen 197, 15 éves vagyidősebb,súlyos, aktívGPA-ban(75%) és MPA-ban(24%) szenvedő beteget választottak be és kezeltek egy aktív komparátoros, randomizált, kettősvak, multicentrikus,non-inferioritásivizsgálatban.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták: orális ciklofoszfamidot kaptaknaponta (2 mg/ttkg/nap) 2 3-6hónapon keresztül, vagy rituximab-kezelésben részesültek(375mg/m ) hetente egyszer,4 héten keresztül. Aciklofoszfamid-karon minden beteg azatioprin fenntartó terápiát kapott a követés során. Mindkét kar betegei1000 mg intravénás (iv.) metilprednizolont (vagy más azonos dózisú glükokortikoidot) kaptak naponta 1-3 napon át, amelyet orális prednizon követett (1mg/ttkg/nap, de 80mg/napot nem meghaladódózisban).A prednizon dózisának fokozatos csökkentését 6 hónappal a vizsgálati szerrel folytatott kezelésmegkezdése után befejezték.

Az elsődleges végponta teljes remisszió elérése volt a 6. hónapban: definició szerint,a Wegenergranulomatosisra vontakozó Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS/WG) alapján 0-s érték és glülokortikoid mentesség. Az előre meghatározott, a kezelési különbségre vonatkozó non-inferioritási határ20% volt.A vizsgálat a komplett remisszió (CR) tekintetében 6. hónapban a rituximab egyenértékűségét(non-inferior)mutatta a ciklofoszfamiddal szemben (19.táblázat).

A hatásosságot vizsgálták az újonnan diagnosztizált betegek és a visszaesőbetegek esetén (20.táblázat).

19.táblázat Azon felnőtt betegek százalékos aránya, akik teljes remissziót értek ela 6.

hónapra(Beválasztás szerintipopuláció –ITT population*)

Rituximab Ciklofoszfamid Kezelési különbség

(n98) (Rituximab-

(n99)

ciklofoszfamid)

10,6% Arány 63,6% 53,1% b 95,1%-os CI

a (3,2%–24,3%)

 CI = konfidenciaintervallum  * A legrosszabb eset imputálása a Az egyenértékűség (non-inferior) igazolásrakerült, mert az alsóhatárérték (3,2%) magasabb volt,mint az előre meghatározott egyenértékűségi határsáv (20%). b A95,1%-oskonfidenciaszintegy további, 0,001 alfa értéket tükröz, ami érthetővé teszi az interim hatásossági analízist.

20.táblázat Teljes remisszió a 6. hónapbanbetegségstátuszonként

Rituximab Cikclofoszfamid Különbség

(95%-os CI)

Összes beteg	n=99	n=98
Újonnan diagnosztizált	n=48	n=48
Visszaeső	n=51	n=50

Teljes remisszió

Összes beteg 63,6% 53,1% 10,6% (−3,2; 24,3)

Újonnan diagnosztizált 60,4% 64,6% −4,2% (−23,6; 15,3)

Visszaeső 66,7% 42,0% 24,7% (5,8; 43,6)

A legrosszabb eset imputációjaa hiányzó adatokkal rendelkező betegekre vonatkozik.

Teljes remisszió a 12.ésa18. hónapban A rituximab-csoportban a betegek 48%-a ért el teljes remissziót a12. hónapra, és a betegek 39%-a ért el teljes remissziót a 18. hónapra. A ciklofoszfamiddal kezelt betegek (a teljes remisszió fenntartása érdekébenutólag azatioprinnal kezeltek) 39%-a ért el teljes remissziót a 12. hónapbanés a betegek 33%-a ért el teljes remissziót a 18. hónapban. A 12.hónaptóla18. hónapig 8 replaszust észleltek a rituximab-csoportban, míg 4 relapszust a ciklofoszfamid-csoportban.

Laboratóriumi vizsgálatok Aremisszió indukcióját vizsgáló klinikai vizsgálatbanaz összes (99) rituximabbal kezelt beteg közül 23 (23%) mutatott poztív ADA-(gyógyszer elleni antitest)eredményt a18. hónapban. A kezdeti szűrővizsgálat sorána 99 rituximabbal kezelt beteg közül egy sem volt ADA-pozitív. Aremisszió indukcióját vizsgáló klinikai vizsgálatban az ADA jelenlétenem mutatott nyilvánvaló tendenciátvagy negatív hatásta biztonságosságra vagy a hatásosságravonatkozóan.

Fenntartó remissziós kezelésfelnőtteknél Egy prospektív, multicentrikus, kontrollos, nyíltelrendezésűvizsgálatban összesen 117, a betegség remissziójában lévőbeteget (88 beteg GPA-ban, 24 beteg MPA-ban és 5 beteg vesére korlátozódó ANCA-asszociált vasculitisben szenvedett) randomizáltak azatioprin-(59 beteg) vagy rituximab-kezelésre(58 beteg). A bevont betegek életkora 21−75évközöttvolt, és újonnan diagnosztizált vagy visszatérő betegségben szenvedtek, amely glükokortikoidokkalkombinált ciklofoszfamidlökésterápiaután teljes remisszióban volt. A betegek többsége ANCA-pozitív volt a diagnózis időpontjában vagy a betegség lefolyása alatt, és GPA-ra vagy MPA-ra jellemző klinikai megjelenésű, szövettanilag igazolt nekrotizáló kisér-vasculitisben vagy vesére korlátozódó ANCA-asszociált vasculitisben, vagy mindkettőben szenvedett.

A remisszióindukciós terápia a vizsgálóorvos megítélése szerint beadott intravénás prednizont tartalmazott, ezt néhány betegnél metilprednizolon lökéskezelések, valamint lökésterápiában alkalmazott ciklofoszfamid-kezelés előzte meg a remisszióig, amelyet 4–6 hónap után értek el. Ebben az időpontban,az utolsó ciklofoszfamid lökéskezelés után legfeljebb 1 hónapon belül, a betegek randomizáltanrituximab-(két 500 mg-os intravénás infúzió két hétkülönbséggel (az 1. és a 15. napon), majd ezt követően 6 havonta egy 500 mg-os intravénás infúzió 18 hónapon keresztül),vagy azatioprin-kezelésben részesültek (szájon át adva 2 mg/ttkg/nap dózisban 12hónapon keresztül, majd 1,5mg/ttkg/napdózisban6 hónapon keresztül, végül 1mg/ttkg/nap dózisban 4 hónapon keresztül (22hónap után a kezelést leállították)). A prednizon dózisát csökkentették, majd alacsony dózison (kb. 5mg/nap) tartották a randomizálást követőenlegalább 18 hónapig. A 18hónap után a vizsgálóorvos belátása szerint dönthetett a prednizon dózisának csökkentésérőlés a prednizon-kezelés elhagyásáról.

Minden beteget a 28. hónapig követtek (az utolsó rituximab-infúziAóz ueltsáőn je l1en0t,ő si lrleelatpvsezuastz m uuttaotóls bóe tegek azatioprin-dózis után 6 hónapig). Minden olyan betegnél, akinél a CD4+ T-slzyázmalépkhoosacryántaya szám kisebb 3 volt mint 250/mm , kötelező volt aPneumocystis jiroveciipneumonia profilaxis.

Az elsődleges eredményességi mutatóa jelentős relapszusok aránya volt a 28. hónapban.

Eredmények A 28. hónapban a rituximab-csoportban 3 betegnél(5%) fordult elő jelentősrelapszus (amelyet a vasculitis aktivitás olyan klinikai és/vagy laboratóriumi jeleinekismételt megjelenésében határoztak meg ([BVAS]>0), amely szervleálláshoz vagy károsodáshoz vezethet, illetve életveszélyes is lehet), az azatioprin-csoportban pedig 17 betegnél(29%) (p=0,0007). Kisebbrelapszus(nem életveszélyes és súlyos szervi károsodást nem okozó) a rituximab-csoportban 7 (12%), az azatioprin-csoportban 8 (14%) betegnél fordult elő.

A kumulatív incidenciagörbék azt mutatták, hogyazoknál a betegeknél, akik rituximab-kezelésben részesültek,az első jelentősrelapszusig eltelt idő a 2. hónaptól kezdve hosszabb volt, és ez a különbség a 28. hónapig fennmaradt (3. ábra).

3. ábra: Az első jelentős relapszus kumulatív incidenciája az idő függvényében

Túlélési idő (hónap)

A jelentős relapszust mutatóbetegek száma Azatioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 Kockázatnak kitett betegek száma Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0

Megjegyzés: A betegeket, akiknélnem fordult elő esemény, a 28. hónapban cenzúrázták.

Laboratóriumi értékelések A fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálatbanösszesen6/34 (18%) rituximab-kezelésben részesült betegnél alakultki ADA. Az ADA jelenléte a fenntartó terápiával végzett klinikai vizsgálatban nem gyakorolt trendszerűvagynegatív hatásta biztonságosságra vagy a hatásosságra.

Gyermekek és serdülők

A WA25615 (PePRS) egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, nem kontrollos vizsgálat volt, amelyben 25, súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermek és serdülő (≥2 és <18éves

kor közötti) vett részt. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 14év volt (tartomány: 6–17év), és a betegek többsége (20/25 [80%]) nőnemű volt. Kiinduláskor összesen 19betegnél (76%) állt fenn GPA, és 6betegnél (24%) állt fenn MPA. A vizsgálatba való belépéskor 18betegnek (72%) volt újonnan diagnosztizált betegsége (13 GPA-ban és 5 MPA-ban szenvedő beteg), és 7betegnek volt relabáló betegsége (6 GPA-ban és 1 MPA-ban szenvedő beteg).

A vizsgálat egy kezdeti, 6hónapig tartó remisszióindukciós fázisból és az azt követő legalább 18hónapos utánkövetésből állt, összesen legfeljebb 54hónapig (4,5évig). A betegeknek legalább 3dózis iv. metilprednizolont (naponta 30mg/ttkg, legfeljebb napi 1g) kellett kapniuk az első iv. rituximab-infúzió előtt. Klinikailag indokolt esetben lehetőség volt az iv. metilprednizolon további napi dózisainak alkalmazására (legfeljebb három dózis). A remisszióindukciós kezelés négy, heti 2 egyszeri, 375mg/testfelszín-m dózisban, az 1., 8., 15. és 22.vizsgálati napon alkalmazott iv. rituximab-infúzióból állt, kombinációban adva napi 1mg/ttkg (maximum napi 60mg) per os prednizolonnal vagy prednizonnal, amelyet a 6.hónapra napi 0,2mg/ttkg minimum dózisig (maximum napi 10mg) csökkentettek. A remisszióindukciós fázis után, a 6.hónapban vagy aztkövetően, a vizsgáló döntése alapján a betegek további rituximab-infúziókat kaphattak a PVAS alapján meghatározott remisszió fenntartása és a betegségaktivitás kontrollálása céljából (beleértve a progresszív betegséget vagy fellángolást) vagy hogy elérjékaz első remissziót.

Mind a 25beteg megkapta mind a négy, heti egyszeri iv. infúziót a 6hónapos remisszióindukciós fázisban. A 25-ből összesen 24beteg vett részt legalább 18hónapig a követési szakaszban.

A vizsgálat célkitűzése a rituximab biztonságosságának, farmakokinetikai paramétereinek és hatásosságának értékelése volt GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (≥2 és <18éves kor közötti). A vizsgálat hatásossági végpontjai feltáró jellegűek voltak, és azokat elsősorban a gyermekgyógyászati vasculitis aktivitási pontszám (Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) alapján értékeltek (21.táblázat).

Kumulatív glükokortikoid dózis (iv. és per os) a 6.hónapban: A WA25615 vizsgálatban 25 betegből 24 (96%) elérte a per osglükokortikoid dóziscsökkentést napi 0,2 mg/ttkg dózisra (vagy kevesebb vagy egyenlő mint napi 10 mg, amelyik kevesebb volt) a 6. hónapra vagy a 6. hónap során a protokoll által meghatározott fokozatos per osszteroid dóziscsökkentés alapján.

A teljes per osglükokortikoid-alkalmazás mediánjának csökkenését figyelték meg az 1.héttől (medián=45mg prednizon-ekvivalens dózis [IQR: 35–60]) a 6.hónapig (medián=7,5mg [IQR: 4– 10]), amely a 12.hónapban (medián=5mg [IQR: 2–10]) és a 18.hónapban (medián=5mg [IQR: 1–5]) is fennmaradt.

Utánkövető kezelés A vizsgálat teljes időtartama alatt a betegeknek beadott rituximab-infúziók száma 4 és 28 között volt 2 (4,5évig [53,8hónap]). A betegek legfeljebb 375mg/m ×4rituximabot kaptak megközelítőleg 6havontaa vizsgáló orvos megítélése alapján. A 25 betegből összesen 17 (68%) beteg kapott további rituximab-kezelést a 6. hónapban vagy azután a vizsgálat lezárásáig, ebből a 17 betegből 14 kapott további rituximab-kezelést a 6. és a 18. hónap között.

21.táblázat WA25615 (PePRS) vizsgálat –PVAS szerinti remisszió az 1., 2., 4., 6., 12. és

18.hónapban

* α

Klinikai vizsgálati A PVAS-remisszióban lévő reszponderek 95%-os CI

vizit száma (válaszarány [%])

n=25

1. hónap 0 0,0%;13,7%
2. hónap 1 (4,0%) 0,1%;20,4%

* α

Klinikai vizsgálati A PVAS-remisszióban lévő reszponderek 95%-os CI

vizit száma (válaszarány [%])

n=25

4. hónap	5 (20,0%)	6,8%;40,7%
6.hónap	13 (52,0%)	31,3%;72,2%
12.hónap	18 (72,0%)	50,6%;87,9%
18.hónap	18 (72,0%)	50,6%;87,9%

* PVAS-remisszió: 0 értékű PVAS és a glükokortikoid sikeres csökkentése napi 0,2mg/ttkg-ig (vagy napi10mgig, amelyik kisebb) az értékelési időpontban. α A hatásossági végpontok feltáró jellegűek, formális statisztikai próbát ezekre a végpontokra nem végeztek 2 A rituximab-kezelés (375 mg/m ×4 infúzió) a 6. hónapig minden betegnél azonos volt. A 6. hónapután az utánkövető kezelés a vizsgáló orvos megítélése alapján történt.

Laboratóriumi értékelések 25-ből 4betegnél (16%) alakult ki ADA a teljes vizsgálati időszak során. A korlátozott adatok szerint az ADA-pozitív betegeknél nem figyeltek meg semmilyen trendet a nemkívánatos hatások tekintetében.

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett GPA és MPA klinikai vizsgálatokban az ADA jelenléte miatt nem volt nyilvánvaló tendencia vagy negatív hatás a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a súlyos, aktív GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő <2éves korú gyermekek esetén eltekint a rituximab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől. Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

Klinikai hatásosság és biztonságosságpemphigus vulgarisban

PV 1. vizsgálat (ML22196) Ebben a randomizált, nyíltelrendezésű, kontrollos, multicentrikus vizsgálatban a rövidtávú, alacsony dózisú glükokortikoid (prednizon) terápiával kombinált rituximabhatásosságát és biztonságosságát újonnan diagnosztizált, közepesen súlyos vagy súlyos pemphigusban (74 pemphigus vulgaris [PV] és 16 pemphigus foliaceus [PF]) szenvedő betegeknélértékelték. A betegek életkora 19 és 79év között volt, és a pemphigus miatt korábbikezelésben nem részesültek. A betegség Harman-féle kritériumok szerint meghatározott súlyossága alapján a PV-populációban, a rituximab-csoportban 5 (13%), a standard prednizon-csoportban pedig 3 (8%) beteg közepesen súlyos betegségben, továbbá a rituximab-csoportban 33 (87%), a standard dózisú prednizon-csoportban szintén 33 (92%) beteg súlyos betegségben szenvedett.

A betegeket a betegség kiindulási súlyossága (közepesvagy súlyos) szerint stratifikálták,és 1:1 arányban randomizálták a rituximab-és alacsony dózisú prednizon-kezelésre, vagy a standard dózisú prednizon-kezelésre. A rituximab-csoportba randomizált betegek egy 1000 mg dózisú kezdő, intravénás rituximab-infúziót kaptak az 1.vizsgálati napon, közepesen súlyos betegségben 0,5mg/ttkg/nap dózisú orális prednizonnal kombinálva, melyet 3hónap alatt fokozatosan lecsökkentettek, súlyos betegségben pedig 1mg/ttkg/nap dózisú orális prednizonnal kombinálva, melyet6hónap alatt fokozatosan lecsökkentettek, majd egy második 1000mg dózisú intravénás infúziót kaptak a 15.vizsgálati napon. A 12. és a 18.hónapban a betegek egy 500mg dózisú fenntartó rituximab-infúziót kaptak. A standard dózisú prednizon-csoportba randomizált,közepesen súlyos betegségben szenvedő betegek kezdő dózisként 1 mg/ttkg/nap orális prednizont kaptak, 12hónap alatt fokozatosan lecsökkentve, a súlyos betegségben szenvedő betegek pedig kezdő dózisként 1,5mg/ttkg/nap orális prednizont kaptak, 18hónap alatt fokozatosan lecsökkentve. A rituximab-csoportban lévő relapszusos betegek egy további 1000mg dózisú rituximab-infúziót

kaphattak,újraindított vagy megemelt dózisú prednizonnal kombinálva. A fenntartó kezelésként és a relapszus esetén alkalmazott infúziót legkorábban 16héttel az előző infúzió után adták be.

A vizsgálat elsődleges célkitűzése a 24.hónapban elért teljes remisszió (teljes epithelizáció és az új és/vagy már meglévő léziók hiánya) volt,legalább két hónap prednizon-terápia mentes időszakot követően (CRoff ≥2hónap).

A PV 1. vizsgálat eredményei A vizsgálat PV-ben szenvedőbetegeknél a rituximab-és alacsony dózisú prednizon-kezelés statisztikailag szignifikáns eredményt mutatott a standard dózisú prednizonnal szemben,a CRoff ≥ 2hónap 24.havi elérése tekintetében (lásd 22.táblázat).

22.táblázat A 24.hónapban kortikoszteroid-terápia nélkül két hónapja vagy hosszabb ideje

teljes remisszióban lévő PV-betegek százalékos aránya (kezelni szándékozott

populáció -PV)

Rituximab + Prednizon

a b

prednizon N=36 p-érték 95%-os CI

N=38

Válaszadók száma 34 (89,5%) 10 (27,8%) <0,0001 61,7% (válaszarány [%]) (38,4–76,5)

a A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik mid-p korrekcióval b A 95%-os konfidenciaintervallum a Newcombe-intervallummal korrigálva

Azoknak a betegeknek a számát, akikrituximab-és alacsony dózisú prednizon-terápiában részesültek, beleértve azokat is,akiknél a prednizon-kezelést leállították, vagy minimálisprednizon-kezelést kaptak (a napi prednizon dózis 10mg vagy alacsonyabb),összehasonlítva a standard dózisú prednizon-kezelésben részesülő betegek számával a 24hónapos kezelési időszaksorán, az eredménya rituximabszteroidmegtakarító hatását mutatta(lásd 4.ábra).

4. ábra: Azoknak abetegeknek aszáma, akiknél a kortikoszteroid-kezelést leállították,

vagy minimáliskortikoszteroid-kezelést kaptak(≤ 10mg/nap), az idő

függvényében

Post hoc retrospektív laboratóriumi értékelések Összesen 19/34 (56%) rituximabbal kezelt PV-betegnél mutattak kiADA-pozitivitást a 18.hónapig. Az ADAkialakulásának klinikai jelentősége nem ismerta rituximabbal kezeltPV-ben szenvedő betegeknél.

PV 2. vizsgálat (WA29330) Egy randomizált, kettősvak, maszkírozott, aktív komparátoros, multicentrikus vizsgálatban a rituximab és a mikofenolát-mofetil (MMF) hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze és értékelték közepes és súlyos állapotú PV-ben szenvedő betegeknél, akiket 60−120 mg/nap vagy ezzel ekvivalens (1,0−1,5 mg/ttkg/nap) dózisú orális prednizonnal kezeltek avizsgálatbavaló bevonáskor, és fokozatosan 60 vagy 80 mg/nap dózisra csökkentették az 1. napra. A betegek PV diagnózisát megerősítették az előző 24hónapban, és bizonyítottan közepes vagy súlyos állapotúak voltak (meghatározás szerint: összes PDAI [Pemphigus Disease Area Index] aktivitási eredmény 15).

Százharmincöt beteget randomizáltak 1000mg-os rituximab-kezelésre, melyet az 1.napon, a 15.napon, a 24.héten és a 26.héten alkalmaztak vagy orális MMF-kezelésre 2g/nap dózisban 52héten át, 60 vagy80mg orális prednizonnal kombinálva azzal a céllal, hogy fokozatosan 0mg/napra csökkentsék a prednizon dózisát a 24.hétre.

Az elsődleges hatásossági célkitűzés ebben a vizsgálatban a rituximabés az MMF hatásosságának összehasonlítása volt az 52.héten a fenntartott teljes remisszió elérésben, amit a laesiók gyógyulásaként határoztak meg új aktív laesiók nélkül (azaz PDAI aktivitási eredmény: 0) miközben 0 mg/nap vagy ezzel ekvivalens prednizont alkalmaztak, és fenntartották ezt a választ legalább 16 egymást követő héten át az 52hetes kezelési időtartam alatt.

A PV 2. vizsgálat eredményei A vizsgálat igazolta a PV-ben szenvedő betegek körében a rituximab előnyét az MMF-el fokozatos dóziscsökkentéssel kombinációban alkalmazott orális kortikoszteriodokkal szemben, a kortikoszteroid-mentes komplett remisszió (CRoff kortikoszteroid) 16 hét elérésében az 52.héten (23. táblázat). A betegek többsége a módosított beválasztás szerinti (mITT) populációban újonnan diagnosztizált volt (74%), és a betegek 26%-ának volt már felállított diagnózisa (a betegség ideje 6 hónap, és PV-re kaptak már előzetes kezelést).

23. táblázat Az 52.héten kortikoszteroid-terápia nélkül 16 hete vagy hosszabb ideje

fenntartott teljes remisszióban lévő PV-betegek százalékos aránya(módosított

beválasztás szerinti populáció)

Rituximab MMF különbség (95%-os CI) p-érték (N=62) (N=63) Válaszadók száma 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%;45,15%) <0,0001 (válaszarány [%])

Újonnan 19 (39,6%) 4 (9,1%) diagnosztizált betegek

Felállított 6 (42,9%) 2 (10,5%) diagnózissal rendelkező betegek MMF = mikofenolát-mofetil. CI = konfidencia intervallum. Újonnan diagnosztizált betegek = a betegség ideje < 6 hónap vagy nem kaptak előzetes kezelést PV-re. Felállított diagnózissalrendelkező betegek = a betegség ideje 6 hónap és kaptak már előzetes kezelést PV-re. A p-értékhez Cochran-Mantel-Haenszel tesztet használtak.

Minden másodlagos paraméter analízise (beleértve a kumulatív orális kortikoszteroid-dózist, a betegségfellángolásokteljes számát és az egészséggel összefüggő életminőség változását, melyet a Bőrgyógyászati Életminőség Index-szel [Dermatology Life Quality Index] mértek) igazolta a rituximab statisztikailag szignifikáns eredményeit az MMF-el szemben. A másodlagos végpontok tesztje kontrollálva volt multiplicitás miatt.

Glükokortikoid-expozíció A kumulatív orális kortikoszteroid-dózis szignifikánsan alacsonyabb volt a rituximabbal kezelt betegeknél. A medián (min, max) kumulatív prednizondózisaz 52.héten 2775mg volt (450, 22180) a rituximab-csoportban, míg 4005mg (900, 19920) az MMF-csoportban (p=0,0005).

Betegségfellángolások A rituximabbalkezeltek csoportjában a teljes betegségfellángolási szám szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az MMF-csoportban (6 vs. 44, p<0,0001), és a rituximab-csoportban kevesebb volt az olyan beteg is, akinek volt legalább egy betegségfellángolása (8,1% vs. 41,3%).

Laboratóriumi értékelések Az 52.hétre a 63 rituximabbalkezelt PV-ben szenvedő betegből összesen 20-nál (31,7%) (19 kezeléssel indukált és 1 kezeléssel erősített) lett pozitív a gyógyszer elleni antitest-(ADA) teszt. Az ADA megjelenésének nem volt nyilvánvaló negatív hatása a biztonságosságra és hatásosságra a PV 2. vizsgálatban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Non-Hodgkin-lymphomafelnőtteknél

Kétszázkilencvennyolc NHL-ben szenvedő beteg populáció farmakokinetikai analízise alapján, akik egyszer vagy többször kaptak rituximab-infúziót önmagában vagy CHOP terápiával kombinálva (az 2 alkalmazott rituximab-dózisok 100-500mg/m között voltak), a típusos populációs becsült érték a rituximab nem-specifikus clearance-re (CL1) vonatkozóan 0,14l/nap, a specifikus clearance-re (CL2) vonatkozóan–melyet valószínűleg a Bsejtek vagy a tumor terhelés befolyásolhat–0,59l/nap, és a megoszlási térfogat centrális kompartmentjére (V1),vonatkozóan 2,7l volt. A rituximabbecsült medián terminális eliminációs felezési ideje 22 nap (tartomány 6,1–52nap) volt. A kiindulási

CD19-pozitív sejtszám és a mérhető tumorléziók nagysága bizonyos mértékben hozzájárult a 2 rituximabCL2variabilitásához, 161 olyan beteg adatai alapján, akiket 375mg/m dózissal, intravénás infúzióban kezeltek 4 hétig, hetente egyszer. A nagyobb CD19-pozitív sejtszámmal vagy tumor léziókkal rendelkező betegek CL2-értéke magasabb volt. Azonban a CL2interindividuális variabilitásának jó része megmaradt a CD19-pozitív sejtszámmal és a tumorlézió méretével történő korrekció után is. A V1a testfelszíntől és a CHOP terápiától függően változott. A V1ilyen variabilitása 2 (27,1% és 19,0%), melyhez hozzájárult a testfelszín nagysága (1,53–2,32m ) és az egyidejű CHOP terápia is, viszonylag kicsi volt. A kor, a nem és a WHO teljesítménystátus nem befolyásolta a rituximabfarmakokinetikáját. Ez az analízis azt igazolja, hogy a rituximab-dózis módosítása, bármelyik vizsgált változó figyelembevételével, várhatóan nem csökkenti jelentősen a farmakokinetikai variabilitást.

2 Rituximabot 375mg/m dózisban alkalmaztak, intravénás infúzióban, hetente egyszer,4 alkalommal, 203 olyan NHL-ben szenvedő betegnél, akiket korábban még nem kezeltek rituximabbal, és így az átlag Cmax-értéka negyedik infúzió után 486mikrogramm/ml volt (tartomány 77,5– 996,6mikrogramm/ml). A rituximab kimutatható volt a betegek szérumában az utolsó kezelés befejezése után 3–6 hónappal.

2 Amikor a rituximabot 375mg/m dózisban, intravénás infúzióban alkalmazták hetente egyszer, 8alkalommal 37, NHL-ben szenvedő betegnél,az átlag Cmax-értékminden egymást követő infúzió után növekedett, az átlag 243mikrogramm/ml-ről kiindulva (tartomány 16-582mikrogramm/ml) 550mikrogramm/ml-re (tartomány 171–1177mikrogramm/ml) emelkedett a nyolcadik infúzió után.

2 A rituximabfarmakokinetikai profilja, 375mg/m dózist 6 infúzióban adva 6 ciklus CHOP kemoterápiával kombinálva, hasonló volt az önmagában adott rituximabprofiljához.

DLBCL/BL/BAL/BLL gyermek-és serdülőkorú betegeknél

A DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegek klinikai vizsgálatában a farmakokinetikát egy legalább 3éves betegekből álló, 35 fős alcsoportban vizsgálták. A farmakokinetika összehasonlítható volt a két korcsoport (3–12évesek, illetve 12–<18évesek) 2 között. Miután mindkét indukciós ciklus (1. és 2.ciklus) során két-két iv. rituximab 375mg/m 2 infúziót adtak be, amelyet egy-egy rituximab 375mg/m iv. infúzió követett a konszolidáló ciklusokban (3. és 4.ciklus), a maximális koncentráció a negyedik infúzió (2.ciklus) után volta legmagasabb 347mikrogramm/ml-es mértani átlaggal; ezután alacsonyabb maximumkoncentrációmértani átlagok alakultak ki (4.ciklus: 247mikrogramm/ml). Ezzel az adagolási renddel fennmaradtak a mélyponti szintek (mértani átlagok: 41,8mikrogramm/ml (adagolás előtt a 2.ciklusban; 1ciklus után), 67,7 mikrogramm/ml (adagolás előtt a 3.ciklusban; 2ciklus után) és 58,5mikrogramm/ml (adagolás előtt a 4.ciklusban; 3 ciklus után)). Az eliminiációs felezési idő mediánja 3éves és idősebb gyermek-és serdülőkorú betegeknél 26nap volt.

A rituximab DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegeknél megfigyelt farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak az NHL-ben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyeltekhez.

A ≥ 6 hónapostól < 3 éves korig terjedő korcsoport esetén nincs elérhető farmakokinetikai adat, azonban a populációs farmakokinetikai becslés azt támasztja alá, hogy a szisztémás expozíció (AUC, Cmin) hasonló ebben a korcsoportban, mint a ≥ 3 éves korcsoportban (24. táblázat). Az alacsonyabb időbeli clearance miatt a kisebb kiinduló tumormérethez magasabb expozíció társul, mindazonáltal a különböző tumorméretek hatása a szisztémás expozícióra abban az expozíciós tartományban maradt, ami hatásos volt és elfogadható biztonságossági profillal rendelkezett.

24. táblázat Becsült farmakokinetikai paraméterek rituximab adagolási rendet követően

DLBCL/BL/BAL/BLL-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegeknél

≥ 6 hónapostól < 3

Korcsoport ≥ 3-tól < 12 éves ≥ 12-től < 18 éves

éves

Cmin 47,5 (0,01-179) 51,4 (0,00-182) 44,1 (0,00-149) (mikrogramm/ml)

AUC1-4 ciklus (mikrogramm*nap/ 13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066) ml) Az eredmények mediánként vannak feltüntetve (min –max); A Cmina 4. ciklus adása előtt.

Chronicus lymphocytás leukaemia

2 A rituximabot intravénás infúzióban alkalmazták 375mg/m dózisban az első ciklus során, amit 2 500mg/m -re emeltek, és 5 cikluson át ebben a dózisban adták fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinálva,CLL-ben szenvedő betegek esetében. Az átlag Cmax (N=15) 408mikrogramm/ml volt 2 (tartomány 97-764mikrogramm/ml) az ötödik 500mg/m -es infúzió után és az átlag terminális felezési idő 32 nap (tartomány 14-62 nap).

Rheumatoid arthritis

A két hét különbséggel adott két 1000mg-os rituximab-intravénás infúzió után az átlagos terminális felezési idő 20,8nap (tartomány: 8,58–35,9nap), az átlagos szisztémás clearance 0,23l/nap (tartomány: 0,091–0,67l/nap) és az átlagos egyensúlyi megoszlási térfogat 4,6l (tartomány: 1,7– 7,51l) volt. Ugyanezeknek az adatoknak a populációs farmakokinetikai analízise során hasonló átlagos értékeket kaptak a szisztémás clearance-re és a felezési időre (0,26l/nap és 20,4nap) vonatkozóan. A populációs kinetikai analízis kimutatta, hogy a testfelszín(body surface area, BSA) és a nem voltak a legfontosabb kovariánsok, melyek a farmakokinetikai paraméterek inter-individuális változékonyságát magyarázták. A testfelszín szerinti korrekciót követően a férfiaknál nagyobb volt a megoszlási térfogat és a clearance-ük isgyorsabb volt, mint a nőbetegeké. A nemtől függő farmakokinetikai különbségek klinikailag nem jelentősek, ezért dózismódosításra nincs szükség. Vesevagy májbetegeken nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

A rituximab farmakokinetikájátkét 500mg-os és 1000mg-os intravénás dózis beadását követő 1. és 15.napon értékelték négy vizsgálatban. A vizsgált behatárolt dózistartományban a rituximab farmakokinetikája mindegyik vizsgálatban a dózissal lineárisan változott. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2×500mg-os dózisnál 157-171mikrogramm/ml, a 2×1000mg-os dózisnál pedig 298-341mikrogramm/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax -érték a 2×500mg-os dózisnál 183-198mikrogramm/ml, a 2×1000mg-os dózisnál pedig 355-404mikrogramm/ml volt. Az átlagos terminális felezési idő 2×500mg-os dózisnál 15-16 nap, a 2×1000mg-os dózisnál pedig 17-21 nap volt. Mindkét dózisnál az átlagos Cmax -érték a második infúzió után 16-19%-kal volt magasabb, mint az első infúzió után.

A rituximab ismételt kezelés során mutatott farmakokinetikáját a második ciklusban két-két 500mg-os és 1000mg-os intravénás dózis beadását követően értékelték. Az első infúzió után a szérum rituximab átlagos Cmax-értéke a 2×500mg-os dózisnál 170-175mikrogramm/ml, a 2×1000mg-os dózisnál pedig 317-370mikrogramm/ml volt. A második infúzió után az átlagos Cmax-érték a 2×500mg-os dózisnál 207mikrogramm/ml, a 2×1000mg-os dózisnál pedig 377-386mikrogramm/ml volt. Az átlagos terminális felezésiidő a második kezelési ciklus második infúziója után a 2×500mg-os dózisnál 19 nap, a 2×1000mg-os dózisnál pedig 21-22 nap volt. A rituximab farmakokinetikai paraméterei a két kezelési ciklus során hasonlóak voltak.

Az anti-TNF kezelésre nem megfelelő módon reagáló betegeknél, ugyanazon adagolási séma után (2×1000mg rituximab intravénásan, kéthetes intervallummal adva), a farmakokinetikai paraméterek

hasonlóak voltak, az átlagos maximális szérum koncentráció 369mikrogramm/ml és az átlagos terminális felezési idő 19,2nap volt.

Polyangiitisgranulomatosa(GPA) és mikroszkópos polyangiitis(MPA)

Felnőtt betegek

A polyangiitisgranulomatosában és mikroszkópos polyangiitisben szenvedő97beteggelvégzett 2 farmakokinetikai analízis alapjánazoknál, akik 375mg/m rituximabot kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián eliminációs felezési idő23 nap volt (tartomány:9−49 nap). A rituximabátlagos clearance-eés megoszlási térfogatasorrendben 0,313l/nap (tartomány: 0,116– 0,726l/nap)és 4,50l (tartomány: 2,25–7,39l) egyenként. Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimum koncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 372,6 (252,3-533,5) mikrogramm/ml; 2,1 (0−29,3) mikrogramm/ml és 10302 (3653−21874) mikrogramm/ml×nap voltak. A GPA-ban és MPAban szenvedő felnőtt betegeknéla rituximab farmakokinetikai paraméterei a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez hasonlóak.

Gyermekek és serdülők

A 25 GPA-ban és MPA-ban szenvedő gyermek-és serdülőkorú (6-17 éves) betegen végzett 2 populációs farmakokinetikai analízis alapján azoknál, akik 375 mg/m rituximabot kaptak hetente egyszer, összesen négy dózisban, a becsült medián terminális eliminációs felezési idő 22 nap volt (tartomány: 11−42 nap). A rituximab átlagos clearance-e és megoszlási térfogata 0,221l/nap (tartomány: 0,0996−0,381l/nap) és 2,27l (tartomány: 1,43–3,17l) volt. Az első 180 nap alatt a maximális koncentráció (Cmax), a 180. napi minimum koncentráció (C180) és a 180. nap utáni (AUC180) kummulatív görbe alatti terület (medián [tartomány]) 382,8 (270,6−513,6) mikrogramm/ml; 0,9 (017−,7) mikrogramm/ml és 9787 (4838−20446) mikrogramm/ml×nap voltak. A rituximab farmakokinetikai paraméterei GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében hasonlóak voltak a GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő felnőtteknél megfigyeltekhez, miután figyelembe vették a testfelszínnek a clearance és amegoszlási térfogat paraméterekre gyakorolt hatását.

Pemphigus vulgaris

Az 1., 15., 168. és 182.napon rituximab 1000mg-mal kezelt PV-ben szenvedő felnőtt betegek farmakokinetikai paramétereit a 25. táblázat foglalja össze.

25.táblázat Populációs farmakokinetikai paraméterek a PV 2. vizsgálatban PV-ben szenvedő

felnőtt betegeknél

Paraméter Infúziós ciklus

1000mg-os 1. ciklus 1000mg-os 2. ciklus

1. és 15. nap 168. és 182. nap

N=67 N=67

Terminális felezési idő(nap) Medián 21,0 26,5 (Tartomány) (9,3−36,2) (16,−-42,8) Clearance (l/nap) Átlag 391 247 (Tartomány) (159−1510) (128−454) Centrális megoszlási térfogat (l) Átlag 3,52 3,52 (Tartomány) (2,48−5,22) (2,48−5,22)

Az első két rituximabdózis után (az 1. és 15.napon az 1. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab PKparaméterei PV-ben szenvedő betegeknél hasonlóak voltak, mint a GPA/MPA-ban és RA-ban szenvedő betegeknél. Az utolsó két alkalmazást követően (a 168. és 182.napon a 2. ciklushoz kapcsolódóan) a rituximab clearance-e csökkent, miközben a centrális megoszlási térfogat változatlan maradt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rituximab nagyfokú specificitást mutatott a B-sejteken lévő CD20 antigénre. A toxicitásvizsgálatok cynomolgus majmokon kizárólag a B-sejtek várt farmakológiai csökkenését mutatták a perifériás vérben és a nyirokszövetben.

Fejlődés-toxicitási vizsgálatokat végeztek cynomolgus majmokon, legfeljebb 100mg/ttkg dózisok alkalmazásával (a 20−50.gesztációs napokon adva), melyekben nem figyeltek meg rituximab által kiváltott, magzatra gyakorolt toxikus hatást. Megfigyeltek azonban dózisfüggő farmakológiai B-sejt depléciót a magzatok lymphoid szerveiben, ami posztnatálisan is fennmaradt és az IgG-szint csökkenésével járt együtt az érintett újszülött állatokban. A B-sejtek száma a születés után 6hónapon belül normalizálódott, és nem csökkentette az immunizálásra adott reakciót.

Nem végeztek standard mutagenitási vizsgálatokat, mivel ezek a vizsgálatok nem relevánsak ennél a molekulánál. Hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek állatokon a rituximabbal. Nem vizsgálták specifikusan a rituximab termékenységre gyakorolt hatását. Általános toxicitási vizsgálatokban cynomolgus majmokon nem észleltek a hím vagy nőstény reproduktív szervekre gyakorolt negatív hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát dinátrium-edetát poliszorbát80(E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Ruxience és a polivinil-klorid vagy polietilén infúziós tartály vagy szerelék között.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2év

Hígított gyógyszer

 Aszeptikus körülmények között, nátrium-klorid oldattal történő hígítást követően A0,9%-os nátrium-klorid oldattalelkészített Ruxience infúziós oldat 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten tárolva 35 napig, illetve legfeljebb 30°C-on tárolva még további 24órán keresztül fizikailag és kémiailag stabil.

 Aszeptikus körülmények között, D-glükóz oldattal történő hígítást követően Az 5%-os D-glükózoldattal elkészítettRuxience infúziós oldat 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten tárolva 24óráig, illetve legfeljebb30°C-on tárolva még további 24órán keresztül fizikailag és kémiailag stabil.

Az elkészített infúziós oldatot mikrobiológiai szempontból nézve azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és általában nem lehet hosszabb 24óránál 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten tárolva, kivéve, ha az oldat készítése validált és ellenőrzötten aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C−8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegettartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolásáravonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Ruxience 100mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Klórbutilgumidugóval ellátott, átlátszó,I-estípusú injekciós üveg, mely 100mg rituximabot tartalmaz 10ml-ben. Egy csomagolási egységben 1injekciós üveg van.

Ruxience 500mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Klórbutilgumidugóval ellátott, átlátszó,I-estípusú injekciós üveg, mely 500mg rituximabot tartalmaz 50ml-ben. Egy csomagolási egységben 1 injekciós üveg van.

Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedésekés egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Ruxience steril, tartósítószer mentes, pirogén mentes oldat, egyszerhasználatos injekciós üvegben található.

A Ruxience elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni. A szükséges mennyiségű Ruxience-t aszeptikus körülmények között kell felszívni, majd fel kell hígítani a számított (1−4mg/ml) koncentrációra egy infúziós tartályban, mely steril, pirogén mentes, injekcióhoz való 9mg/ml (0,9%os) nátrium-klorid-oldatot, vagy D-glükóz 5%-os vizes oldatát tartalmazza. Az oldat összekeverése céljából néhányszor óvatosan fel kell fordítani a tartályt, hogy a habzást elkerüljék. Gondoskodni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosításáról. Minthogy a gyógyszer nem tartalmaz semmiféle baktérium-ellenes tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagot, aszeptikus körülmények között kell dolgozni. A parenterálisanalkalmazott gyógyszereket beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy látható részecskéktől mentesek-e, illetve tapasztalható-e elszíneződés.

Bármilyen fel nem használtgyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ruxience 100mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

EU/1/20/1431/001

Ruxience 500mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

EU/1/20/1431/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedélyelső kiadásánakdátuma: 2020. április 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.