Rybelsus 25 mg tabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rybelsus 1,5 mg tabletta Rybelsus 4 mg tabletta Rybelsus 9 mg tabletta Rybelsus 25 mg tabletta Rybelsus 50 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rybelsus 1,5 mg tabletta 1,5 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. Rybelsus 4 mg tabletta 4 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. Rybelsus 9 mg tabletta 9 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. Rybelsus 25 mg tabletta 25 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. Rybelsus 50 mg tabletta 50 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. *humán glükagonszerű peptid-1-analóg (GLP-1-analóg), rekombináns DNS-technológiával Saccharomyces cerevisiae sejtekben előállítva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta Rybelsus 1,5 mg tabletta Fehér vagy világossárga, kerek (6,5 mm átmérőjű) tabletta, az egyik oldalán „1.5”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel. Rybelsus 4 mg tabletta Fehér vagy világossárga, kerek (6,5 mm átmérőjű) tabletta, az egyik oldalán „4”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel. Rybelsus 9 mg tabletta Fehér vagy világossárga, kerek (6,5 mm átmérőjű) tabletta, az egyik oldalán „9”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel.

Rybelsus 25 mg tabletta Fehér vagy világossárga, ovális alakú tabletta (6,8 mm × 12 mm), az egyik oldalán „25”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel. Rybelsus 50 mg tabletta Fehér vagy világossárga, ovális alakú tabletta (6,8 mm × 12 mm), az egyik oldalán „50”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rybelsus a glykaemiás kontroll javítására, a diéta és a testmozgás kiegészítéseként, a nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallott

monoterápiaként alkalmazva, amikor a metformin alkalmazását nem tartják megfelelőnek,
a cukorbetegség kezelésére való más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva.

A kombinációban történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai vizsgálati eredményeket, valamint a glykaemiás kontrollra és a cardiovascularis eseményekre vonatkozó hatásával, továbbá a vizsgált populációval kapcsolatos adatokat lásd a 4.4, a 4.5 és az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A szemaglutid kezdeti dózisa naponta egyszer 1,5 mg, egy hónapon keresztül. 1 hónap után a dózist napi egyszeri 4 mg-os fenntartó dózisra kell növelni. Az adott dózis legalább 1 hónapos alkalmazását követően, ha szükséges, a dózis a következő nagyobb dózisra emelhető. Az ajánlott napi egyszeri fenntartó dózis 4 mg, 9 mg, 25 mg vagy 50 mg. A szemaglutid legnagyobb napi egyszeri dózisa 50 mg. A Rybelsus készítményt mindig napi egy tablettaként kell alkalmazni. Nem szabad napi egy tablettánál többet szedni annak érdekében, hogy egy nagyobb dózis hatását elérjék. Átállítás a subcutan alkalmazott szemaglutidról az orálisan alkalmazott szemaglutidra Az orálisan alkalmazott szemaglutid és a subcutan alkalmazott szemaglutid közötti váltás hatását nehéz előre meghatározni, mert az orálisan alkalmazott szemaglutid nagyobb farmakokinetikai variabilitást mutat a felszívódás során a subcutan alkalmazott szemaglutidhoz képest. A heti egyszeri 0,5 mg subcutan szemaglutiddal kezelt betegek átállíthatóak napi egyszeri 4 mg vagy 9 mg orálisan alkalmazott szemaglutidra. A heti egyszeri 1 mg subcutan szemaglutiddal kezelt betegek átállíthatóak napi egyszeri 9 mg vagy 25 mg orálisan alkalmazott szemaglutidra. A heti egyszeri 2 mg subcutan szemaglutiddal kezelt betegek átállíthatóak napi egyszeri 25 mg vagy 50 mg orálisan alkalmazott szemaglutidra. A beteg az orálisan alkalmazandó szemaglutid (Rybelsus) szedését a subcutan alkalmazott szemaglutid utolsó dózisát követően egy héttel kezdheti meg. Ha a szemaglutidot metforminnal és/vagy valamilyen nátrium-glükóz-kotranszporter-2-gátló (SGLT2i) gyógyszerrel vagy tiazolidindionnal kombinálva alkalmazzák, a metformin és/vagy az SGLT2i vagy a tiazolidindion aktuális dózisa változatlan maradhat.

Ha a szemaglutidot valamely szulfonilureával vagy inzulinnal kombinálva alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 és 4.8 pont) a szulfonilurea vagy az inzulin dózisának csökkentése fontolóra vehető. A szemaglutid dózisának beállításához nincs szükség arra, hogy a beteg mérje a vércukorszintet. A szulfonilurea és az inzulin dózisának módosításához szükség van arra, hogy a beteg rendszeres méréssel kövesse a vércukorszintje alakulását, különösen akkor, amikor a szemaglutid terápiát megkezdik és az inzulin dózisát csökkentik. Az inzulin dózisának csökkentésekor fokozatos megközelítés ajánlott. Kimaradt dózis Ha egy dózis véletlenül kimarad, a kimaradt dózist ki kell hagyni, és a következő dózist a rákövetkező napon kell bevenni. Idősek Életkor alapján nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodás Enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. A szemaglutid végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen betegek orálisan alkalmazandó szemaglutiddal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. A szemaglutid súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen betegek szemaglutiddal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Rybelsus biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Rybelsus napi egyszeri orális alkalmazásra szolgáló tabletta.

Ezt a gyógyszert éhgyomorra kell bevenni, az ajánlott legalább 8 órás étkezés nélküli időtartam

eltelte után (lásd 5.2 pont).

A tablettát egészben kell lenyelni egy korty vízzel (legfeljebb 1,2 dl-nek megfelelő fél pohár

vízzel). A tablettákat nem szabad több részre törni, porrá törni vagy szétrágni, ugyanis nem ismert, hogy ez hatással van-e a szemaglutid felszívódására.

A szemaglutid bevétele után a betegnek legalább 30 percet várnia kell, mielőtt bármit enne,

inna, vagy bármilyen más orális gyógyszert bevenne. Ha a beteg nem várja ki a 30 percet, csökkeni fog a szemaglutid felszívódása (lásd 4.5 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Általános A szemaglutidot nem szabad alkalmazni 1-es típusú diabeteses betegeknél, illetve diabeteses ketoacidosis kezelésére. Diabeteses ketoacidosisról számoltak be olyan inzulinfüggő betegeknél, akiknél a GLP-1-receptor-agonista kezelés megkezdésekor az inzulint gyorsan megvonták vagy az inzulin dózisát gyorsan csökkentették (lásd 4.2 pont). Nem áll rendelkezésre terápiás tapasztalat olyan betegekre vonatkozóan, akik NYHA (New York Heart Association) IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvednek, ezért a szemaglutid nem javasolt ezeknél a betegeknél. A szemaglutid kóros elhízás elleni műtéten átesett betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre terápiás tapasztalat. Aspiráció általános anesztéziával vagy mély szedációval összefüggésben Pulmonalis aspiráció eseteiről számoltak be olyan, GLP-1-receptor-agonistákat kapó betegeknél, akiknél általános anesztéziát vagy mély szedációt végeztek. Ezért az általános anesztéziával, illetve mély szedációval végzett beavatkozások előtt mérlegelni kell a késleltetett gyomorürítés miatt visszamaradó gyomortartalom fokozott kockázatát (lásd 4.8 pont). Emésztőrendszeri hatások és dehydratio A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásához emésztőrendszeri mellékhatások társulhatnak. Ezt figyelembe kell venni vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor, mert az émelygés, a hányás és a hasmenés dehydratiót okozhat, ami ritka esetekben a vesefunkció romlásához vezethet (lásd 4.8 pont). A szemaglutiddal kezelt betegeket tájékoztatni kell a gyomor-bélrendszeri mellékhatásokkal összefüggő kiszáradás lehetséges kockázatáról, és óvintézkedéseket kell tenniük a folyadékhiány elkerülése érdekében. Akut pancreatitis GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásakor akut pancreatitist figyeltek meg. A betegek figyelmét fel kell hívni az akut pancreatitis jellegzetes tüneteire. Pancreatitis gyanúja esetén a szemaglutid alkalmazását abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a szemaglutid-kezelést nem szabad újrakezdeni. Hypoglykaemia Azoknál a betegeknél, akik a szemaglutidot szulfonilurea vagy inzulin kezeléssel együtt kapják, megnőhet a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.8 pont). A hypoglykaemia kockázata csökkenthető, ha a szemaglutid-kezelés megkezdésekor csökkentik a szulfonilurea vagy az inzulin dózisát (lásd 4.2 pont). Diabeteses retinopathia A diabeteses retinopathiában szenvedő, inzulinnal és subcutan szemaglutiddal kezelt betegeknél azt észlelték, hogy megnő a diabeteses retinopathiás szövődmények kialakulásának a kockázata, ami az orálisan alkalmazott szemaglutid esetén sem zárható ki (lásd 4.8 pont). Óvatosság szükséges, amikor szemaglutidot alkalmaznak diabeteses retinopathiában szenvedő betegeknél. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és a klinikai irányelvek szerint kell kezelni őket. A glükózkontroll gyors javulásához a diabeteses retinopathia átmeneti romlása társult, de más mechanizmust sem lehet kizárni. A hosszú távú glykaemiás kontroll csökkenti a diabeteses retinopathia kockázatát. A 25 mg és 50 mg orálisan alkalmazott szemaglutid nem kontrollált vagy potenciálisan instabil retinophatiában szenvedő 2-es típusú diabeteses betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre tapasztalat.

Nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok a nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) megnövekedett kockázatát jelzik szemaglutid-kezelés alatt. Nincs arra vonatkozó azonosított időintervallum, hogy a kezelés megkezdését követően, mikor alakulhat ki NAION. Hirtelen látásvesztés esetén szemészeti vizsgálatot kell végezni, ha a NAION beigazolódik, a szemaglutid-kezelést meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Gastroparesisben szenvedő betegek A gastroparesisben szenvedő, szemaglutiddal kezelt betegek súlyosabb vagy erőteljesebb emésztőrendszeri nemkívánatos eseményeket tapasztalhatnak. A szemaglutidot elővigyázatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél, és alkalmazása súlyos gastroparesisben nem ajánlott (lásd 4.8 pont). Terápiás válasz A szemaglutid optimális hatásának kialakulásához ajánlott az adagolási rendet betartani. Ha a szemaglutidra adott terápiás válasz a vártnál alacsonyabb, a kezelőorvosnak tudatában kell lennie, hogy a szemaglutid felszívódása nagy variabilitást mutat, és akár csak minimális lehet (a betegek 2% – 4%-ánál semmilyen expozíció sincs), továbbá, hogy a szemaglutid abszolút biohasznosulása alacsony. Nátriumtartalom 1,5 mg-os, 4 mg-os és 9 mg-os tabletta: Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 25 mg-os és 50 mg-os tabletta: Ez a gyógyszer 23 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1%-ának, felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szemaglutid lassítja a gyomorürülést, ami befolyásolhatja más orális gyógyszerek felszívódását. A szemaglutid hatása már gyógyszerekre Tiroxin A tiroxin teljes expozíciója (Area Under the Curve [AUC] – görbe alatti terület) (endogén szintekre korrigálva) 33%-kal nőtt levotiroxin egyszeri dózisának beadása után. A maximális expozíció (Cmax) nem változott. Fontolóra kell venni a pajzsmirigy-paraméterek monitorozását, ha szemaglutiddal és levotiroxinnal egyidejűleg kezelnek betegeket. Warfarin és más kumarinszármazékok A szemaglutid nem módosította az R- és S-warfarin AUC-értékét, illetve Cmax-értékét a warfarin egyszeri dózisa után, és a warfarin INR (International Normalised Ratio) -értékével mért farmakodinámiás hatásai sem módosultak klinikailag jelentős mértékben. Jóllehet, acenokumarol és szemaglutid együttes alkalmazásakor az INR csökkenésének eseteiről számoltak be. Amikor megkezdik a warfarinnal vagy más kumarinszármazékkal kezelt betegeknél a szemaglutid-kezelést, ajánlott az INR értékének gyakori monitorozása. Rozuvasztatin A rozuvasztatin AUC-értéke 41%-kal nőtt (90%-os CI: 24; 60), amikor szemaglutiddal együtt alkalmazták. A rozuvasztatin széles terápiás indexe alapján az expozíció ilyen mértékű módosulása nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Digoxin, orális fogamzásgátlók, metformin, furoszemid Szemaglutiddal együtt történő alkalmazáskor nem figyeltek meg klinikailag jelentős változást a digoxin, az (etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó) orális fogamzásgátlók, a metformin, és a furoszemid AUC-értékében, illetve Cmax-értékében. A nagyon alacsony biohasznosulással rendelkező (1%) gyógyszerekkel kapcsolatos kölcsönhatásokat nem vizsgálták. Más gyógyszerek hatása a szemaglutidra Omeprazol Omeprazollal együtt történő bevételkor nem változott meg klinikailag jelentős mértékben a szemaglutid AUC-, illetve Cmax-értéke. Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a szemaglutid farmakokinetikáját vizsgálták öt másik tablettával egyidejűleg alkalmazva, a szemaglutid AUC-értéke 34%-kal, Cmax-értéke pedig 32%-kal csökkent. Ez arra utal, hogy egyidejű bevétel esetén, amikor több tabletta van a gyomorban, az befolyásolja a szemaglutid felszívódását. A szemaglutid alkalmazása után, a betegeknek 30 percet kell várniuk mielőtt más orális gyógyszert bevennének (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a szemaglutid-kezelés alatt. Terhesség Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A szemaglutid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért nem szabad szemaglutidot alkalmazni a terhesség alatt. Ha a beteg gyermeket szeretne vagy várandós lesz, a szemaglutid-kezelést abba kell hagyni. Tervezett terhesség előtt legalább 2 hónappal le kell állítani a szemaglutidot a hosszú felezési idő miatt (lásd 5.2 pont). Szoptatás Szoptató anyák anyatejében a szemaglutid mérhető koncentrációban nem volt kimutatható. A nátriumszalkaprozát jelen volt az anyatejben és néhány metabolitja kis koncentrációban kiválasztódott az anyatejbe. Mivel az anyatejjel táplált gyermekre vonatkozó kockázatokat nem lehet kizárni, a Rybelsus tablettát nem szabad szedni a szoptatás alatt. Termékenység A szemaglutid humán termékenységre kifejtett hatása nem ismert. A szemaglutid nem volt hatással hím patkányok termékenységére. Nőstény patkányoknál az ivarzási ciklus meghosszabbodását és a peteérések számának enyhe csökkenését figyelték meg olyan dózisok esetén, amelyek maternális testtömegcsökkenést okoztak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szemaglutid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezenkívül, főként dózisemeléskor, szédülés jelentkezhet. Ha a szédülés előfordul, gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak fokozott óvatossággal szabad. Ha a szemaglutidot szulfonilureával vagy inzulinnal együtt alkalmazzák, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tegyék meg a szükséges óvintézkedéseket a gépjárművezetés és a gépek kezelése alatt esetleg jelentkező hypoglykaemia elkerülésére (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása 10 különböző, IIIa fázisú klinikai vizsgálatban összesen 5707 beteg kapott szemaglutidot önmagában vagy más vércukorcsökkentő gyógyszerekkel együtt. A kezelés időtartama 26 hét és 78 hét között volt. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak, többek között émelygés (nagyon gyakori), hasmenés (nagyon gyakori) és hányás (gyakori). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a 2-es típusú diabetes mellitusos betegek részvételével végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban azonosított (további leírásuk az 5.1 pontban) és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatásokat tartalmazza. A mellékhatások gyakorisága (a diabeteses retinopathiás szövődmény és a dysaesthesia kivételével, lásd az 1. táblázat lábjegyzetét) a IIIa fázisú klinikai vizsgálatok összességén alapul, kivéve a cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálatot. A mellékhatások szervrendszer és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az orális szemaglutid alkalmazása során észlelt mellékhatások gyakorisága

MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

szervrendszeri gyakori ritka ismert

kategória

c Immunrendszeri Túlérzékenység Anaphylaxiás

betegségek és reakció

tünetek

Anyagcsere- és	Hypoglykaemia Hypoglykaemia
táplálkozási	inzulinnal vagy más orális anti-
betegségek és	szulfonilureával diabetikummal

tünetek együtt történő együtt történő a a alkalmazáskor alkalmazáskor Csökkent étvágy Idegrendszeri Szédülés Ízérzés zavara e

betegségek és Dysaesthesia

tünetek Fejfájás Szembetegségek Diabeteses Nemés szemészeti retinopathiás arteritises b tünetek szövődmények elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION)

Szívbetegségek és Szapora

a szívvel szívverés

kapcsolatos

tünetek

MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

szervrendszeri gyakori ritka ismert

kategória

Emésztőrendszeri Émelygés Hányás Eructatio Akut Béld,e betegségek és Hasmenés Hasfájás A gyomorürülés pancreatitis elzáródás tünetek Hasfeszülés lassulása Székrekedés Emésztési zavar Gastritis GORD (Gastrooesophagealis reflux betegség) Flatulencia Máj- és Cholelithiasis

epebetegségek,

illetve tünetek

Általános tünetek, Kimerültség

az alkalmazás

helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi és Megemelkedett Testtömegegyéb vizsgálatok lipázszint csökkenés eredményei Megemelkedett amilázszint a) A hypoglykaemia meghatározása: vérglükóz < 3,0 mmol/l vagy < 54 mg/dl. b) A diabeteses retinopathiás szövődmények a következők lehetnek: retinalis fotokoaguláció, intravitrealis szerekkel történő kezelés, üvegtesti vérzés és diabetesszel kapcsolatos vakság (nem gyakori). A gyakoriság a subcutan szemaglutiddal végzett, cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálat alapján került meghatározásra, de nem zárható ki, hogy a diabeteses retinopathiás szövődmények azonosított kockázata a Rybelsus alkalmazására is vonatkozik. c) Összefoglaló név, amelybe túlérzékenységgel kapcsolatos nemkívánatos események tartoznak bele, mint a bőrkiütés vagy az urticaria. d) A forgalomba hozatalt követő jelentésekből. e) A gyakoriság a 25 mg-os és az 50 mg-os hatáserősséggel végzett PIONEER PLUS klinikai vizsgálat eredményein alapul. További információért, kérjük, tekintse meg alább a „Dysaesthesia” alcím alatt található részt. A IIIa fázisú klinikai vizsgálatokban, a dysaesthesia eseményeket tekintve nem állt fenn egyensúlyhiány a Rybelsus 3 mg, 7 mg és 14 mg hatáserősségekkel (melyek bioekvivalensek a 1,5 mg, a 4 mg és a 9 mg hatáserősségekkel), azonban a forgalomba hozatalt követően jelentettek eseményeket. f) Összefoglaló név, amelybe a „bélelzáródás”, az „ileus” és a „vékonybél-elzáródás” preferált kifejezések tartoznak. Kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia Súlyos hypoglykaemiát elsősorban akkor figyeltek meg, amikor a szemaglutidot szulfonilureával (a betegek kevesebb mint 0,1%-a; < 0,001 esemény/betegév) vagy inzulinnal (a betegek 1,1%-a; 0,013 esemény/betegév) együttesen alkalmazták. Szulfonilureától eltérő más orális antidiabetikummal kombinált szemaglutid-kezelés során kevés hypoglykaemiás epizódot észleltek (a betegek 0,1%-a, 0,001 esemény/betegév). Emésztőrendszeri mellékhatások Szemaglutiddal történő kezelés során a betegek 15%-a tapasztalt émelygést; 10%-ánál fordult elő hasmenés; 7%-ánál hányás. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és rövid ideig tartott. A betegek 4%-ánál kellett leállítani a kezelést ilyen események miatt. Ezeket a mellékhatásokat leggyakrabban a kezelés első hónapjaiban jelentették. A PIONEER PLUS klinikai vizsgálatban, 25 mg-os és 50 mg-os szemaglutiddal történő kezelés során a betegek 27%-ánál és 27%-ánál fordult elő émelygés, 13%-ánál és 14%-ánál hasmenés, valamint 17%-uknál és 18%-uknál jelentkezett hányás. A betegek 6%-ánál és 8%-ánál kellett leállítani a kezelést ilyen események miatt. Az események többsége az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt és rövid ideig tartott. Az eseményeket leggyakrabban a kezelés első hónapjában, a dózisemelés során jelentették.

A gastroparesisben szenvedő betegek súlyosabb vagy erőteljesebb emésztőrendszeri hatásokat tapasztalhatnak, ha szemaglutid-kezelésben részesülnek. A IIIa fázisú klinikai vizsgálatok során független diagnózissal igazolt akut pancreatitis esetekről számoltak be az szemaglutidnál (< 0,1%) és a komparatornál (0,2%). A PIONEER 6 cardiovascularis kimenetelekre irányuló vizsgálatban a független diagnózissal igazolt akut pancreatitis gyakorisága 0,1% volt a szemaglutid és 0,2% a placebo esetében (lásd 4.4 pont). A SOUL cardiovascularis kimenetelekre irányuló IIIb fázisú klinikai vizsgálatban a független diagnózissal igazolt akut pancreatitis gyakorisága 0,4% volt a szemaglutid és 0,4% a placebo esetében. A diabeteses retinopathiás szövődmények Egy 2 évig tartó, subcutan szemaglutiddal végzett klinikai vizsgálatban 3297 olyan beteget vizsgáltak, akik régóta szenvedtek 2-es típusú diabetesben, magas cardiovascularis kockázatúak voltak és vércukorértékük rosszul kontrollált volt. Ebben a klinikai vizsgálatban a diabeteses retinopathiás szövődmények független szakértő által igazolt esetei nagyobb számban jelentkeztek a subcutan szemaglutiddal kezelt betegek körében (3,0%), mint a placebóval kezelt betegek körében (1,8%). Ezt már diagnosztizált diabeteses retinopathiában szenvedő, inzulinnal kezelt betegek körében figyelték meg. A kezelési különbség korán jelentkezett, és a klinikai vizsgálat során végig fennmaradt. A diabeteses retinopathiás szövődmények módszeres kiértékelése csak a cardiovascularis kimenetelekre irányuló, subcutan szemaglutiddal végzett klinikai vizsgálatnál történt meg. A Rybelsus legfeljebb 18 hónapig tartó, 6352 fő 2-es típusú diabeteses beteg részvételével végzett klinikai vizsgálataiban diabeteses retinopathiához kapcsolódó nemkívánatos eseményeket hasonló arányban jelentettek a szemaglutiddal kezelt (4,2%), mint a komparátor készítményekkel kezeltek körében (3,8%). Nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) Különböző nagy epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegek szemaglutid-expozíciója a NAION-kialakulás kockázati arányának megközelítőleg kétszeres növekedésével jár együtt, ami körülbelül egy további esetet jelent 10 000 kezelésben töltött betegévenként. Immunogenitás A fehérjéket vagy peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban a szemaglutid-kezelést követően a betegeknél antitestek fejlődhetnek ki. Alacsony (0,5%) volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a klinikai vizsgálat megkezdését követő bármely időpontban pozitívnak bizonyult az antiszemaglutid antitestekre vonatkozó vizsgálat, és a vizsgálat végén egyetlen betegnél sem észleltek neutralizáló antiszemaglutid antitesteket vagy endogén GLP-1 neutralizáló hatású antiszemaglutid antitesteket. A pulzusszám emelkedése GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásakor a pulzusszám emelkedését figyelték meg. IIIa fázisú klinikai vizsgálatokban a 69-76 ütés/perc kiindulási értékhez képest 0-4 ütés/perc mértékű átlagos változást figyeltek meg a Rybelsus tablettával kezelt betegeknél. Dysaesthesia Az orálisan alkalmazott szemaglutid 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségével kezelt betegek 2,1%-ánál és 5,2%-ánál jelentettek a megváltozott bőrérzékeléshez társuló klinikai képet, mint például paraestesiát, bőrfájdalmat, érzékeny bőrt, dysaesthesiát és a bőr égő érzését. Az események többsége az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt és a legtöbb betegnél elmúlt a kezelés folytatása során. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatok alapján a szemaglutid túladagolása emésztőrendszeri zavarokkal járhat együtt. Túladagolás esetén a beteg klinikai panaszainak és tüneteinek megfelelő szupportív kezelést kell megkezdeni. A szemaglutid hosszú, körülbelül 1 hetes felezési idejét (lásd 5.2 pont) figyelembe véve a tünetek hosszabb ideig tartó megfigyelése és kezelése lehet szükséges. A szemaglutid túladagolásának nincs specifikus antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére való gyógyszerek, glükagonszerű peptid-1-analógok (GLP-1-analógok), ATC-kód: A10BJ06 Hatásmechanizmus A szemaglutid egy GLP-1-analóg, a humán GLP-1-hez viszonyított 94%-os szekvenciahomológiával. A szemaglutid GLP-1-receptor-agonistaként hat, amely szelektíven kötődik a GLP-1-receptorhoz, a natív GLP-1 célpontjához, és aktiválja azt. A GLP-1 egy olyan fiziológiás hormon, amely többféle szerepet tölt be a glükóz- és étvágyszabályozásban, valamint a cardiovascularis rendszerben. A glükóz- és étvágyszabályozó hatásokat a hasnyálmirigyben és az agyban GLP-1-receptorok közvetítik specifikusan. A szemaglutid glükózfüggő jelleggel csökkenti a vér glükózszintjét oly módon, hogy stimulálja az inzulinelválasztást és csökkenti a glükagonelválasztást, amikor magas a vér glükózszintje. A vércukorszint csökkentésének mechanizmusában szerepet játszik a gyomor ürülésének kismértékű késleltetése is a korai postprandialis fázisban. Hypoglykaemia alatt a szemaglutid csökkenti az inzulinelválasztást, de nem mérsékeli a glükagonelválasztást. A szemaglutid hatásmechanizmusa független az alkalmazás módjától. A szemaglutid az étvágy általános csökkentésével mérsékli az energiabevitelt, ezáltal csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget. Emellett a szemaglutid csökkenti a magas zsírtartalmú ételekkel szembeni preferenciát. GLP-1-receptorok a szívben, az érrendszerben, az immunrendszerben és a vesékben is expresszálódnak. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a szemaglutid előnyösen hat a plazmalipidekre, csökkenti a szisztolés vérnyomást és gyulladáscsökkentő is. Állatkísérletekben a szemaglutid azáltal csökkentette az atherosclerosis kialakulását, hogy megelőzte az aorta plakk progresszióját és a plakkon belül csökkentette a gyulladást. A szemaglutid cardiovascularis kockázatot csökkentő hatásának mechanizmusa valószínűleg multifaktoriális, mely részben a HbA1c csökkentésén és az ismert cardiorenalis-metabolikus kockázati tényezőkre kifejtett hatások révén valósul meg, melyekbe beletartozik a vérnyomás- és testtömegcsökkentés, a lipidprofil és a vesefunkció javulása, és az ultraszenzitív vizsgálattal mért Creaktív protein (hsCRP – high-sensitivity C-reactive protein) szintjének csökkenésével igazolt gyulladáscsökkentés. A cardiovascularis kockázat csökkentésének pontos mechanizmusa nem ismert. Farmakodinámiás hatások Az alábbiakban bemutatott farmakodinámiás kiértékeléseket orálisan alkalmazott szemaglutiddal végezték, 12 hétig tartó kezelést követően.

Éhomi és postprandialis glükózszint A szemaglutid csökkenti az éhomi és a postprandialis glükózkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses betegeknél a szemaglutid-kezeléssel a placebóhoz képest az éhomi glükózszint 22%-os [13; 30], a postprandialis glükózszint 29%-os [19; 37] relatív csökkenését érték el. Glükagon-elválasztás A szemaglutid csökkenti a postprandialis glükagonkoncentrációt. 2-es típusú diabeteses betegeknél a szemaglutid a placebóhoz képest a glükagonszint következő relatív csökkenését érte el: 29% a postprandialis glükagonválasz esetében [15; 41]. Gyomorürülés A szemaglutid enyhén lassítja a korai postprandialis gyomorürülést, paracetamol expozícióval mérve (AUC0–1h) 31%-os [13, 46] csökkenést jelent az étkezést követő 1 óra alatt, ezáltal lassítva azt a sebességet, amellyel a glükóz postprandialisan megjelenik a keringésben. Éhomi és postprandialis lipidek A szemaglutid a placebóval összehasonlítva 19%-kal [8; 28] csökkentette az éhomi trigliceridek, illetve 20%-kal [5; 33] a VLDL (nagyon kis sűrűségű lipoprotein) koleszterin koncentrációját. A nagy zsírtartalmú étkezésre adott postprandialis triglicerid- és VLDL koleszterin-válasz 24%-kal [9; 36], illetve 21%-kal [7; 32] csökkent. Az apoB48 éhomi és postprandialis állapotban egyaránt csökkent, 25%-kal [2; 42], illetve 30%-kal [15; 43]. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Rybelsus hatásosságát és biztonságosságát nyolc globális, randomizált, kontrollos, IIIa fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. A IIIa fázisú klinikai vizsgálatokat a 3 mg-os, a 7 mg-os és a 14 mgos szemaglutid tablettákkal végezték, amelyek bioegyenértékűek a 1,5 mg-os, a 4 mg-os és a 9 mg-os szemaglutid tablettákkal. Hét klinikai vizsgálatnak a glykaemiás hatásosság felmérése volt az elsődleges célja, míg egy klinikai vizsgálatban (PIONEER 6) az elsődleges cél a cardiovascularis kimenetelek értékelése volt. A klinikai vizsgálatokba 8842 randomizált, 2-es típusú diabeteses beteget vontak be (5169 beteget kezeltek szemaglutiddal), és a résztvevők közül 1165 betegnek közepes fokú vesekárosodása volt. A betegek átlagéletkora 61 év volt (tartomány: 18 – 92 év), 40% 65 éves vagy idősebb, míg 8% 75 éves vagy annál idősebb volt. A szemaglutid hatásosságát placebóval és aktív kontrollkészítményekkel (szitagliptinnel, empagliflozinnal és liraglutiddal) hasonlították össze. A napi egyszer alkalmazott 25 mg-os és az 50 mg-os szemaglutid hatásosságát és biztonságosságát egy 1606 randomizált beteg bevonásával végzett IIIb fázisú klinikai vizsgálatban (PIONEER PLUS) értékelték. Egy IIIb fázisú cardiovascularis kimenetelt tanulmányozó klinikai vizsgálatot (SOUL) végeztek 9650 beteg bevonásával annak igazolására, hogy placebóval szemben a standard kezelés kiegészítésére orálisan alkalmazott szemaglutid csökkenti a jelentős nemkívánatos cardiovascularis események (MACE – major adverse cardiovascular events) kockázatát 2-es típusú diabetesben és igazolt cardiovascularis betegségben és/vagy krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A szemaglutid hatásosságát nem befolyásolta, a vizsgálat kezdetekor meghatározott életkor, a nem, a rassz, az etnikum, a testtömeg, a testtömegindex (BMI), a diabetes fennállásának időtartama, valamely felső emésztőrendszeri betegség fennállása és a vesefunkció károsodásának mértéke sem. PIONEER 1 – Monoterápia Egy 26 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 703 fő, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 3 mg szemaglutid-, 7 mg szemaglutid-, 14 mg szemaglutid- vagy placebo-kezelésre.

2. táblázat: Egy 26 hetes monoterápiás klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot

placebóval hasonlították össze (PIONEER 1)

Szemaglutid Szemaglutid Placebo

2 2

7 mg 14 mg

(A 4 mg-os tablettával (A 9 mg-os tablettával

bioegyenértékű) bioegyenértékű)

Teljes elemzési halmaz (N) 175 175 178

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,0 8,0 7,9 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,2 −1,4 −0,3 1 értékhez képest 1 Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −0,9 [−1,1; −0,6]* −1,1 [−1,3; −0,9]* -

§ §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 69 77 31

(%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 9,0 8,8 8,9

Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,5 −1,8 −0,2 1 értékhez képest 1 § § Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −1,4 [−1,9; −0,8] −1,6 [−2,1; −1,2] -

Testtömeg (kg)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 89,0 88,1 88,6 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −2,3 −3,7 −1,4 1 értékhez képest 1 Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* -

1 Független a kezelés leállításától, illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

3. táblázat: Egy 52 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot

empagliflozinnal hasonlították össze (PIONEER 2)

Szemaglutid Empagliflozin

14 mg 25 mg

(A 9 mg-os tablettával

bioegyenértékű)

Teljes elemzési halmaz (N) 411 410

26. hét

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,1 8,1 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,3 −0,9 1 értékhez képest 1 Eltérés az empagliflozinhoz képest −0,4 [−0,6; −0,3]* - [95%-os CI] §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 67 40

(%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 9,5 9,7 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −2,0 −2,0 1 értékhez képest 1 Eltérés az empagliflozinhoz képest 0,0 [−0,2; 0,3] - [95%-os CI]

Szemaglutid Empagliflozin

14 mg 25 mg

(A 9 mg-os tablettával

bioegyenértékű)

Testtömeg (kg)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 91,9 91,3 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −3,8 −3,7 1 értékhez képest 1 Eltérés az empagliflozinhoz képest −0,1 [−0,7; 0,5] - [95%-os CI]

52. hét

HbA1c (%)

Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,3 −0,9 1 értékhez képest 1 § Eltérés az empagliflozinhoz képest −0,4 [−0,5; −0,3] - [95%-os CI] §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 66 43

(%-os) aránya

Testtömeg (kg)

Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −3,8 −3,6 1 értékhez képest 1 Eltérés az empagliflozinhoz képest −0,2 [−0,9; 0,5] - [95%-os CI] 1 Független a kezelés leállításától, illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. 2 Igazolták a 9 mg-os tabletták bioegyenértékűségét a 14 mg-os tablettákkal, lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok. PIONEER 3 – Szemaglutid vs. szitagliptin, mindkettő metforminnal vagy metforminnal és szulfonilureával kombinálva Egy 78 hetes, kettős vak, kettős vakkészítményes klinikai vizsgálatban 1864 fő, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 3 mg szemaglutid-, 7 mg szemaglutid-, 14 mg szemaglutid- vagy 100 mg szitagliptin-kezelésre, melyek mindegyikét csupán metforminnal vagy pedig metforminnal és szulfonilureával kombinálva alkalmazták. A HbA1c és a testtömeg csökkenése a klinikai vizsgálat 78 hete alatt fennmaradt.

4. táblázat: Egy 78 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot szitagliptinnel

hasonlították össze (PIONEER 3)

Szemaglutid Szemaglutid Szitagliptin

2 2

7 mg 14 mg 100 mg

(A 4 mg-os tablettával (A 9 mg-os

bioegyenértékű) tablettával

bioegyenértékű)

Teljes elemzési halmaz (N) 465 465 467

26. hét

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,4 8,3 8,3 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,0 −1,3 −0,8 1 értékhez képest 1 * * Eltérés a szitagliptinhez képest −0,3 [−0,4; −0,1] −0,5 [−0,6; −0,4] - [95%-os CI] § §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 44 56 32

(%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 9,4 9,3 9,5 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,2 −1,7 −0,9 1 értékhez képest 1 § § Eltérés a szitagliptinhez képest −0,3 [−0,6; 0,0] −0,8 [−1,1; −0,5] - [95%-os CI]

Szemaglutid Szemaglutid Szitagliptin

2 2

7 mg 14 mg 100 mg

(A 4 mg-os tablettával (A 9 mg-os

bioegyenértékű) tablettával

bioegyenértékű)

Testtömeg (kg)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 91,3 91,2 90,9 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −2,2 −3,1 −0,6 1 értékhez képest 1 * * Eltérés a szitagliptinhez képest −1,6 [−2,0; −1,1] −2,5 [−3,0; −2,0] - [95%-os CI]

78. hét

HbA1c (%)

Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −0,8 −1,1 −0,7 1 értékhez képest 1 § Eltérés a szitagliptinhez képest −0,1 [−0,3; −0,0] −0,4 [−0,6; −0,3] - [95%-os CI] § §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 39 45 29

(%-os) aránya

Testtömeg (kg)

Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −2,7 −3,2 −1,0 1 értékhez képest 1 § § Eltérés a szitagliptinhez képest −1,7 [−2,3; −1,0] −2,1 [−2,8; −1,5] - [95%-os CI] 1 Független a kezelés leállításától, illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra ); a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra 2 vonatkozik. Igazolták a 4 mg-os tabletták bioegyenértékűségét a 7 mg-os tablettákkal, valamint a 9 mg-os tabletták bioegyenértékűségét a 14 mg-os tablettákkal, lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok. PIONEER 4 – Szemaglutid vs. liraglutid és placebo, mindegyik metforminnal vagy metforminnal és valamilyen SGLT2-gátlóval kombinálva Egy 52 hetes, kettős vak, kettős vakkészítményes klinikai vizsgálatban 711 fő, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid-, 1,8 mg liraglutid subcutan injekció vagy placebo-kezelésre, melyek mindegyikét csupán metforminnal vagy pedig metforminnal és valamilyen SGLT2-gátlóval kombinálva alkalmazták.

5. táblázat: Egy 52 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot liraglutiddal

és placebóval hasonlították össze (PIONEER 4)

Szemaglutid Liraglutid Placebo

14 mg 1,8 mg

(A 9 mg-os tablettával

bioegyenértékű)

Teljes elemzési halmaz (N) 285 284 142

26. hét

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,0 8,0 7,9 Változás a vizsgálat megkezdésekor −1,2 −1,1 −0,2 1 mért értékhez képest 1 Eltérés a liraglutidhoz képest −0,1 [−0,3; 0,0] - - [95%-os CI] 1 Eltérés a placebóhoz képest [95% CI] −1,1 [−1,2; −0,9]* - -

§,a

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 68 62 14

(%-os) aránya

Szemaglutid Liraglutid Placebo

14 mg 1,8 mg

(A 9 mg-os tablettával

bioegyenértékű)

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 9,3 9,3 9,2 Változás a vizsgálat megkezdésekor −2,0 −1,9 −0,4 1 mért értékhez képest 1 Eltérés a liraglutidhoz képest −0,1 [−0,4; 0,1] - - [95%-os CI] 1 § Eltérés a placebóhoz képest −1,6 [−2,0; −1,3] - - [95%-os CI]

Testtömeg (kg)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 92,9 95,5 93,2 Változás a vizsgálat megkezdésekor −4,4 −3,1 −0,5 1 mért értékhez képest 1 Eltérés a liraglutidhoz képest −1,2 [−1,9; −0,6]* - - [95%-os CI] 1 Eltérés a placebóhoz képest [95% CI] −3,8 [−4,7; −3,0]* - -

52. hét

HbA1c (%)

Változás a vizsgálat megkezdésekor −1,2 −0,9 −0,2 1 mért értékhez képest 1 § Eltérés a liraglutidhoz képest −0,3 [−0,5; −0,1] - - [95%-os CI] 1 § Eltérés a placebóhoz képest −1,0 [−1,2; −0,8] - - [95%-os CI] §,a

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 61 55 15

(%-os) aránya

Testtömeg (kg)

Változás a vizsgálat megkezdésekor −4,3 −3,0 −1,0 1 mért értékhez képest 1 § Eltérés a liraglutidhoz képest −1,3 [−2,1; −0,5] - - [95%-os CI] 1 § Eltérés a placebóhoz képest −3,3 [−4,3; −2,4] - - [95%-os CI] 1 Független a kezelés leállításától, illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

modell). p< 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. 2 Igazolták a 9 mg-os tabletták bioegyenértékűségét a 14 mg-os tablettákkal, lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok. PIONEER 5 – Szemaglutid vs. placebo, mindkettő csak bázisinzulinnal vagy metforminnal+bázisinzulinnal kombinálva, vagy pedig metforminnal és/vagy szulfonilureával kombinálva, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél Egy 26 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 324 fő, 2-es típusú diabeteses, közepes fokú 2 vesekárosodásban (eGFR 30-59 ml/perc/1,73 m ) szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid vagy placebo-kezelésre. A vizsgálati készítményt a beteg stabil – vizsgálat előtti – antidiabetikus kezelési sémája mellett alkalmazták.

6. táblázat: Egy 26 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot placebóval

hasonlították össze, 2-es típusú diabeteses, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő

betegek körében (PIONEER 5)

Szemaglutid Placebo

14 mg

(A 9 mg-os tablettával

bioegyenértékű)

Teljes elemzési halmaz (N) 163 161

Szemaglutid Placebo

14 mg

(A 9 mg-os tablettával

bioegyenértékű)

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,0 7,9 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,0 −0,2 1 értékhez képest 1 * Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −0,8 [−1,0; −0,6] -

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 58 23

(%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 9,1 9,1 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,5 −0,4 1 értékhez képest 1 § Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −1,2 [−1,7; −0,6] -

Testtömeg (kg)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 91,3 90,4 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −3,4 −0,9 1 értékhez képest 1 * Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −2,5 [−3,2; −1,8] -

1 Független a kezelés leállításától, illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. 2 Igazolták a 9 mg-os tabletták bioegyenértékűségét a 14 mg-os tablettákkal, lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok. PIONEER 7 – Szemaglutid vs. szitagliptin, mindkettő metforminnal, SGLT2-gátlókkal, szulfonilureával vagy tiazolidindionokkal kombinálva. Flexibilis dózisbeállító vizsgálat Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 504 fő, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak szemaglutid- (napi egyszeri 3 mg, 7 mg és 14 mg flexibilis dózisbeállítással) vagy napi egyszeri 100 mg szitagliptin-kezelésre, amelyek mindegyikét 1-2 orális vércukorcsökkentő gyógyszerrel kombinálva alkalmazták (metformin, SGLT2-gátlók, szulfonilurea vagy tiazolidindionok). A szemaglutid dózisát 8 hetente módosították a beteg glykaemiás válasza és toleranciája alapján. A szitagliptin 100 mg-os dózisát változatlanul hagyták. A szemaglutid hatásosságát és biztonságosságát az 52. héten értékelték ki. Az 52. héten a 3 mg, 7 mg, illetve 14 mg szemaglutid-dózist kapó betegek aránya körülbelül 10%, 30%, illetve 60% volt.

7. táblázat: Egy 52 hetes, flexibilis dózisbeállító klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a

szemaglutidot szitagliptinnel hasonlították össze (PIONEER 7)

Szemaglutid Szitagliptin

Flexibilis dózis 100 mg

Teljes elemzési halmaz (N) 253 251

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,3 8,3 HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 58* 25 (%-os) aránya

Szemaglutid Szitagliptin

Flexibilis dózis 100 mg

Testtömeg (kg)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 88,9 88,4 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −2,6 −0,7 1 értékhez képest 1 Eltérés a szitagliptinhez képest −1,9 [−2,6; −1,2]* - [95%-os CI] 1 Független a kezelés leállításától (a flexibilis szemaglutid dózist kapó betegek 16,6%-a és a szitagliptint kapó betegek 9,2%-a, amiből 8,7%, illetve 4,0% volt nemkívánatos esemény miatt), illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös * imputációt használó vegyes mintázatú modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra (a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. 2 Igazolták a 1,5 mg-os tabletták bioegyenértékűségét a 3 mg-os tablettákkal, a 4 mg-os tabletták bioegyenértékűségét a 7 mgos tablettákkal, és a 9 mg-os tabletták bioegyenértékűségét a 14 mg-os tablettákkal, lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok. PIONEER 8 – Szemaglutid vs. placebo, mindkettő inzulinnal kombinálva, metforminnal vagy metformin nélkül Egy 52 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 731 fő, metformint szedő vagy nem szedő és (bázis, bázis/bólus vagy premix) inzulinnal nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 3 mg szemaglutid-, 7 mg szemaglutid-, 14 mg szemaglutid- vagy placebo-kezelésre.

8. táblázat: Egy 52 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot placebóval

hasonlították össze, inzulinnal kombinálva (PIONEER 8)

Szemaglutid Szemaglutid Placebo

2 2

7 mg 14 mg

(A 4 mg-os (A 9 mg-os

tablettával tablettával

bioegyenértékű) bioegyenértékű)

Teljes elemzési halmaz (N) 182 181 184

26. hét (az inzulindózis a vizsgálat

megkezdésekor alkalmazott szinten

maximálva)

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért 8,2 8,2 8,2 érték Változás a vizsgálat megkezdésekor −0,9 −1,3 −0,1 1 mért értékhez képest 1 Eltérés a placebóhoz képest −0,9 [−1,1; −0,7]* −1,2 [−1,4; −1,0]* - [95%-os CI] § §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő 43 58 7

betegek (%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

A vizsgálat megkezdésekor mért 8,5 8,3 8,3 érték Változás a vizsgálat megkezdésekor −1,1 −1,3 0,3 1 mért értékhez képest 1 § § Eltérés a placebóhoz képest −1,4 [−1,9; −0,8] −1,6 [−2,2; −1,1] - [95%-os CI]

Testtömeg (kg)

A vizsgálat megkezdésekor mért 87,1 84,6 86,0 érték Változás a vizsgálat megkezdésekor −2,4 −3,7 −0,4 1 mért értékhez képest 1 Eltérés a placebóhoz képest −2,0 [−3,0; −1,0]* −3,3 [−4,2; −2,3]* - [95%-os CI]

Szemaglutid Szemaglutid Placebo

2 2

7 mg 14 mg

(A 4 mg-os (A 9 mg-os

HbA1c (%)

tablettával tablettával

bioegyenértékű) bioegyenértékű)

52. hét (az inzulindózis nem volt

maximálva)

HbA1c (%)

Változás a vizsgálat megkezdésekor −0,8 −1,2 –0,2 1 mért értékhez képest 1 § § Eltérés a placebóhoz képest −0,6 [−0,8; −0,4] −0,9 [−1,1; −0,7] - [95%-os CI] § §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő 40 54 9

betegek (%-os) aránya

Testtömeg (kg)

Változás a vizsgálat megkezdésekor −2,0 −3,7 0,5 1 mért értékhez képest 1 § § Eltérés a placebóhoz képest −2,5 [−3,6; −1,4] −4,3 [−5,3; −3,2] - [95%-os CI] 1 Független a kezelés leállításától, illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, multiplicitásra nem kontrollálva); a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. + Az 52. hétre az inzulin napi összdózisa statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a szemaglutiddal, mint a placebóval. 2 Igazolták a 4 mg-os tabletták bioegyenértékűségTét a 7 mg-os tablettákkal, valamint a 9 mg-os tabletták bioegyenértékűségét esttömeg (kg) a 14 mg-os tablettákkal, lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok. PIONEER PLUS – A 25 mg-os és 50 mg-os szemaglutid hatásossága és biztonságossága a napi egyszer 14 mg-os dózisban alkalmazott szemaglutidhoz képest, 2-es típusú diabeteses betegeknél Egy 68-hetes kettős vak klinikai vizsgálatban 1606 olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget, * akik 1–3 orális antidiabetikum (metformin, szulfonilurea, SGLT-2-inhibitor vagy DPP-4-gátló ) stabil dózisát szedte, napi egyszeri vagy 14 mg vagy 25 mg vagy 50 mg szemaglutid fenntartó dózisra randomizáltak. * A DPP-4-gátló adását a randomizáláskor leállították. A napi egyszeri 25 mg-os és az 50 mg-os szemaglutiddal végzett kezelés szuperiornak bizonyult a 14 mg-os szemaglutidhoz viszonyítva a HbA1c-csökkenés és a testtömegcsökkenés szempontjából (lásd 9. táblázat). A 68. heti adatok alátámasztják az orálisan alkalmazott 14 mg-os, 25 mg-os és 50 mg-os szemaglutid megtartott hatását a HbA1c-re és a testtömegre (lásd 1. ábra).

A randomizálás óta eltelt idő (hét) A randomizálás óta eltelt idő (hét) Orálisan alkalmazott Orálisan alkalmazott Orálisan alkalmazott Orálisan alkalmazott Orálisan alkalmazott Orálisan alkalmazott 14 mg szemaglutid 25 mg szemaglutid 50 mg szemaglutid 14 mg szemaglutid 25 mg szemaglutid 50 mg szemaglutid

1. ábra: A HbA1c és a testtömeg (kg) átlaga a kiindulástól a 68. hétig

9. táblázat: A 25 mg és az 50 mg szemaglutidot a 14 mg szemaglutiddal összehasonlító 52 hetes

klinikai vizsgálat (PIONEER PLUS) eredményei

Szemaglutid Szemaglutid Szemaglutid

14 mg 25 mg 50 mg

(A 9 mg-os

tablettával

bioegyenértékű)

Teljes elemzési készlet (N) 536 535 535

Szemaglutid Szemaglutid Szemaglutid

14 mg 25 mg 50 mg

(A 9 mg-os

tablettával

bioegyenértékű)

52. hét

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért 8,9 9,0 8,9 érték Változás a vizsgálat megkezdésekor −1,5 −1,8 −2,0 1 mért értékhez képest Eltérés a Rybelsus 14 mg-hoz −0,27 −0,53 1 * * képest [95%-os CI] [−0,42; −0,12] [−0,68: −0,38]

§ § §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő 39,0 50,5 63,0

betegek (%-os) aránya

§ § §

HbA1c ≤ 6,5% eredményt elérő 25,8 39,6 51,2

betegek (%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

A vizsgálat megkezdésekor mért 10,8 11,0 10,8 érték Változás a vizsgálat megkezdésekor −2,3 −2,8 −3,2 1 mért értékhez képest Eltérés a Rybelsus 14 mg-hoz −0,46 −0,82 1 § § képest [95%-os CI] [−0,79; −0,13] [−1,15; −0,49]

Testtömeg (kg)

A vizsgálat megkezdésekor mért 96,4 96,6 96,1 érték Változás a vizsgálat megkezdésekor −4,4 −6,7 −8,0 1 mért értékhez képest Eltérés a Rybelsus 14 mg-hoz −2,32 −3,63 1 * * képest [95%-os CI] [−3,11; −1,53] [−4,42; −2,84]

1 Független a kezelés leállításától, illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, multiplicitásra nincs kontrollálva); a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. 2 Igazolták a 9 mg-os tabletták bioegyenértékűségét a 14 mg-os tablettákkal, lásd 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok. Cardiovascularis kimenetel SOUL: 2-es típusú diabeteses betegekkel végzett cardiovascularis kimenetelt tanulmányozó klinikai vizsgálat Egy kettős vak placebokontrollos eseményvezérelt klinikai vizsgálatban 9650 fő, 50 éves vagy idősebb 2-es típusú diabeteses, magas cardiovascularis kockázatú (definíció szerint fennálló cardiovascularis betegségben és/vagy krónikus vesebetegségben szenvedő) beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid (bioegyenértékű a 9 mg-os szemaglutiddal) vagy placebo-kezelésre a standard kezelés kiegészítéseként. Összesen 5468 betegnek (56,7%) volt már fennálló cardiovascularis betegsége krónikus vesebetegség nélkül, 1241 betegnek (12,9%) csak krónikus vesebetegsége volt, és 2620 betegnek (27,2%) volt cardiovascularis betegsége és vesebetegsége egyaránt. A vizsgálat kezdetekor az átlagéletkor 66,1 év volt; a betegek 71,1%-a volt férfi. A diabetes fennállásának átlagos időtartama 15,4 év volt, a HbA1c 2 2 átlaga 8,0%, a testtömegindex (BMI) átlaga 31,1 kg/m és az eGFR átlaga 73,8 ml/perc/1,73 m volt. Stroke (15,4%), myocardialis infarctus (40,0%) és perifériás artériás betegség (15,7%) szerepelt az anamnézisben. Kiinduláskor a betegek 26,9%-át kezelték nátrium-glükóz-kotranszporter-2-gátló (SGLT2i) gyógyszerrel.

Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE - major adverse cardiovascular events): cardiovascularis elhalálozásig, nem fatális myocardialis infarctusig vagy nem fatális stroke-ig eltelt idő volt. Az elsődleges végpont (az első MACE-ig eltelt idő) a 9650 bevont beteg közül 1247-nél jelentkezett, a 4825 szemaglutiddal kezelt Eseményt tapasztaló betegek aránya (%) beteg közül 579 (12,0%) esetében jegyeztek fel első MACE-t, szemben azzal, hogy a 4825 placebóval kezelt beteg közül 668 (13,8%) esetében jegyeztek fel első MACE-t. MACE tekintetében a szemaglutid szuperioritását 0,86 relatív hazárddal (hazard ratio - HR) [95%-os CI: 0,77; 0,96] igazolták a placebóval szemben, ami 14%-os relatív kockázatcsökkenésének felel meg (lásd 2. ábra). A MACE szemaglutiddal elért csökkenése konzisztens volt a kor, a nem, a rassz, az etnikum, a kiindulási BMI, vagy a vesekárosodás mértéke szerinti alcsoportok között. Az első összetett veseesemény (az első megerősítő másodlagos végpont) elemzésével kapott relatív hazárd: 0,91 [95%-os CI: 0,80; 1,05].

Placebo

Orális szemaglutid

HR: 0,86

95%-os CI [0,77–0,96]

Kockázattal ren-

delkező betegek A randomizálás óta eltelt idő (hónap)

Orális szemaglutid

Placebo

Az adatok a klinikai vizsgálatban eltöltött időszakból származnak. A kumulatív incidencia becslések a randomizálástól az eseményt értékelő független bizottság által igazolt nem cardiovascularis elhalálozásból eredő első MACE-ig eltelt időn alapulnak konkurens kockázatként modellezve, az Aalen-Johansen becslési módszer alkalmazásával. Az esemény szempontjából nem fontos betegeket a klinikai vizsgálatban töltött megfigyelési időszakuk végén kiszűrték. A randomizálástól az első MACE jelentkezéséig eltelt időt Cox-szerinti arányos hazárdmodellel elemezték, ahol a kezelést mint kategória szerinti nem változó tényezőt vették figyelembe. A relatív hazárdot és a konfidencia-intervallumot a csoportos szekvenciális elrendezéshez igazították a valószínűségi arány szerinti rendezés segítségével. CV: cardiovascularis, EAC (event adjudication comittee): eseményt értékelő független bizottság, MACE (major adverse cardiovascular event): jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény

2. ábra: A randomizálástól az első MACE-ig eltelt idő – Kumulatív incidencia-függvény

ábrája

Események száma/ elemzésbe bevont betegek (Orális szemaglutid; Placebo) HR [95%-os CI]

Elsődleges végpont és komponensei

Elsődleges végpont (MACE)	0,86 [0,77; 0,96]	579/4825; 668/4825
CV-elhalálozás	0,93 [0,80; 1,09]	301/4825; 320/4825
Nem fatalis MI	0,74 [0,61; 0,89]	191/4825; 253/4825
Nem fatalis stroke	0,88 [0,70; 1,11]	144/4825; 161/4825

Egyéb másodlagos végpontok

Összetett veseesemény 0,91 [0,.80; 1,05] 403/4825; 435/4825

MALE 0,71 [0,52; 0,96] 71/4825; 99/4825

A szemaglutid A placebo a Bármilyen okból bekövetkező 0,91 [0,80; 1,02] 528/4825; 577/4825 a kedvezőbb kedvezőbb elhalálozás 0,6 0,8 1,0 Az adatok a klinikai vizsgálatban eltöltött időszakból származnak. A randomizálástól az egyes végpontok jelentkezéséig eltelt időt Coxszerinti arányos hazárdmodellel elemezték, ahol a kezelést mint kategória szerinti nem változó tényezőt vették figyelembe. Az esemény szempontjából nem fontos betegeket a klinikai vizsgálatban töltött megfigyelési időszakuk végén kiszűrték. Az elsődleges végpontra a relatív hazárdot és a konfidencia-intervallumot a csoportos szekvenciális elrendezéshez igazították a valószínűségi arány szerinti rendezés segítségével. A CV-halálozás mind a cardiovascularis halálozást, mind a meg nem határozott okból bekövetkezett elhalálozást tartalmazza. HR: relatív hazárd, CI: konfidencia-intervallum, CV: cardiovascularis, MI: myocardialis infarctus. Összetett veseesemény: Végpont, amely cardiovascularis halálból, vesehalálból, a becsült glomeruláris filtrációs ráta (CKD-EPI) kiindulási 2 értékhez viszonyított ≥ 50%-os maradandó csökkenéséből, maradandóan 15 ml/perc/1,73 m eGFR (CKD-EPI) kialakulásából vagy krónikus vesepótló kezelés (dialízis vagy vesetranszplantáció) bevezetéséből áll. MALE (major adverse limb events): Végtagot érintő jelentős nemkívánatos események; összetett végpont, amely akut vagy krónikus végtagischaemia miatt szükségessé váló kórházi ellátást tartalmazza.

3. ábra: A kezelés hatása az elsődleges végpontra, komponensei és egyéb másodlagos

végpontok (SOUL)

PIONEER 6 – Cardiovacularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálat, 2-es típusú diabeteses betegeknél Egy kettős vak klinikai vizsgálatban (PIONEER 6) 3183 fő, 50 éves vagy idősebb 2-es típusú diabeteses, magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutidkezelésre (a 9 mg-os szemaglutiddal bioegyenértékű) vagy placebo-kezelésre a standard kezelés kiegészítéseként. A megfigyelési szakasz hosszának átlaga 16 hónap volt. A PIONEER 6 egy olyan, az engedélyezéshez szükséges, cardiovascularis kimenetelt tanulmányozó klinikai vizsgálat (CVOT) volt, amelyet a cardiovascularis biztonságosság megállapítására terveztek. Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE – major adverse cardiovascular events): cardiovascularis elhalálozásig, nem fatalis myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt. Az első MACE teljes száma 137 volt, ebből 61 (3,8%) a szemaglutid, míg 76 (4,8%) a placebo esetében. Az első MACE bekövetkezéséig eltelt idő elemzése alapján a relatív hazárd 0,79 volt [0,57; 1,11]95% CI. Testtömeg A kezelés befejezését követően a betegek 27% – 65,7%-a ért el ≥ 5% és 6% – 34,7%-a ért el ≥ 10% testtömegcsökkenést a szemaglutiddal, szemben az aktív komparatorral kezelt betegek 12% – 39%-ával illetve 2% –8%-ával.

A standard kezelés kiegészítésére alkalmazva, a SOUL cardiovascularis kimenetelt tanulmányozó klinikai vizsgálatban a szemaglutidnál, a placebóval szemben, a testtömeg csökkenését figyelték meg a kiindulási értékről a 104. hétre (−4,22 kg vs. −1,27 kg). Vérnyomás A szemaglutid-kezelés a szisztolés vérnyomást 2 - 7 Hgmm-rel csökkentette. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rybelsus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szemaglutid tabletták kétfajta összetételben állnak rendelkezésre:

1,5 mg, 4 mg és 9 mg (kerek tabletta)
3 mg, 7 mg és 14 mg (ovális tabletta)

Hasonló hatásosság és biztonságosság várható a kétféle összetétel esetén. A kétféle összetétel bioegyenértékű dózisai az alábbi táblázatban láthatóak:

10. táblázat: A kéfajta orális összetétel azonos hatása

Dózis Egy kerek tabletta Egy ovális tabletta

Kezdődózis 1,5 mg Azonos hatású 3 mg 4 mg Azonos hatású 7 mg Fenntartó dózis 9 mg Azonos hatású 14 mg Felszívódás Az orálisan alkalmazott szemaglutidot alacsony biohasznosulás és variabilis felszívódás jellemzi. Az ajánlott adagolási rend szerinti alkalmazás párosulva a hatóanyag hosszú felezési idejével csökkenti az expozíció naponkénti ingadozását. A szemaglutid farmakokinetikáját alaposan jellemezték már egészséges alanyoknál és 2-es típusú diabeteses betegeknél egyaránt. Az orális beadást követően a szemaglutid megközelítőleg 1 óra múlva érte el a maximális plazmakoncentrációt. A dinamikus egyensúlyi expozíció napi egyszeri beadás mellett 4-5 hét után alakult ki. 2-es típusú diabeteses betegeknél az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentráció megközelítőleg az alábbiak szerint alakult: 4 mg (bioegyenértékű a 7 mg-mal): Az átlagos koncentráció 7 nmol/l volt a 7 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ánál, ahol az átlagos koncentráció 2 és 22 nmol/l között volt. 9 mg (bioegyenértékű a 14 mg-mal): Az átlagos koncentráció 15 nmol/l volt a 14 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ánál, ahol az átlagos koncentráció 4 és 45 nmol/l között volt. 25 mg: Az átlagos koncentráció 47 nmol/l volt a 25 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ánál, ahol az átlagos koncentráció 11 és 142 nmol/l között volt. 50 mg: Az átlagos koncentráció 92 nmol/l volt az 50 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ánál, ahol az átlagos koncentráció 23 és 279 nmol/l között volt. A szemaglutid szisztémás expozíciója a dózissal arányosan nőtt. In vitro adatok alapján a nátrium-szalkaprozát elősegíti a szemaglutid felszívódását. A szemaglutid túlnyomórészt a gyomorból szívódik fel. A szemaglutid becsült biohasznosulása orális alkalmazás után körülbelül 1–2%. A felszívódás egyének közötti variabilitása magas. (A variációs koefficiens körülbelül 100% volt.) A biohasznosulás egyénen belüli variabilitására vonatkozó becslés nem megbízható.

A szemaglutid felszívódása csökken, ha étellel vagy nagy mennyiségű vízzel veszik be. Különböző adagolási terveket vizsgáltak a szemaglutid esetében. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a bevétel előtti és a bevétel utáni hosszabb éhomi időtartam nagyobb mértékű felszívódást eredményez (lásd 4.2 pont). Eloszlás 2-es típusú diabeteses betegeknél a becsült abszolút eloszlási térfogat körülbelül 8 l. A szemaglutid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 99%). Biotranszformáció A szemaglutid a peptidgerinc proteolitikus hasításával és a zsírsav-oldallánc sorozatos béta oxidációjával metabolizálódik. Úgy tűnik, hogy a neutrális endopeptidáz (NEP) enzim részt vesz a szemaglutid metabolizmusában. Elimináció A szemaglutiddal kapcsolatos anyagok elsődleges kiválasztási útvonala a vizelet és a széklet. A felszívódott dózis körülbelül 3%-a ürült ki változatlan formában a vizelettel. A körülbelül 1 hetes eliminációs felezési idő miatt a szemaglutid az utolsó dózistól számítva körülbelül még 5 hétig van jelen a keringésben. 2-es típusú diabeteses betegeknél a szemaglutid clearance körülbelül 0,04 l/h volt. Különleges betegcsoportok Idősek Klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján az életkor nem befolyásolja a szemaglutid farmakokinetikáját; a vizsgált legidősebb beteg 92 éves volt. Nem A beteg neme klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Rassz és etnikum A rassz (fehér, fekete vagy afroamerikai, ázsiai) és az etnikum (spanyol vagy latin, nem spanyol vagy nem latin) klinikai értelemben nem befolyásolta a szemaglutid farmakokinetikáját. Testtömeg A testtömeg befolyásolta a szemaglutid expozícióját. A nagyobb testtömeg alacsonyabb expozícióval járt együtt. A szemaglutid elegendő szisztémás expozíciót biztosított a klinikai vizsgálatokban kiértékelt 40-212 kg testtömegtartományban. Vesekárosodás A vesekárosodás klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Egy, 10 egymást követő napon át napi egyszeri szemaglutid dózissal végzett klinikai vizsgálatban a szemaglutid farmakokinetikáját különböző fokú (enyhe, közepes, súlyos fokú és dializált végstádiumú) vesekárosodásban értékelték, normál vesefunkciójú betegekével összehasonlítva. Ugyanezt mutatták ki 2-es típusú diabetesben és vesekárosodásban szenvedő betegeknél IIIa fázisú vizsgálatok adatai alapján. Májkárosodás A májkárosodás klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Egy, 10 egymást követő napon át napi egyszeri szemaglutid dózissal végzett vizsgálatban a szemaglutid farmakokinetikáját különböző (enyhe, közepes vagy súlyos) fokú májkárosodásban értékelték, normál májfunkciójú betegekével összehasonlítva.

Felső emésztőrendszeri betegség Felső emésztőrendszeri betegség (chronikus gastritis és/vagy gastroesophagealis reflux betegség) klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Egy, 10 egymást követő napon át napi egyszeri szemaglutid dózissal végzett vizsgálatban 2-es típusú diabeteses, felső emésztőrendszeri betegségben is szenvedő, illetve ilyenben nem szenvedő betegeknél értékelték a farmakokinetikát. Ugyanezt mutatták ki 2-es típusú diabetesben és felső emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél IIIa fázisú vizsgálatok adatai alapján. Gyermekek és serdülők A szemaglutidot nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási

vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény

alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A rágcsálóknál megfigyelt nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorok a GLP-1-receptor-agonisták osztályhatásai. Egerek és patkányok 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatai során a szemaglutid nem letális C-sejtes pajzsmirigytumorokat okozott klinikailag releváns expozíciók esetén. A kezeléssel összefüggő egyéb tumort nem észleltek. A rágcsálok C-sejtes tumorait egy olyan nem genotoxikus, specifikus GLP-1-receptor által közvetített mechanizmus okozza, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. Ennek jelentősége az emberre vonatkoztatva alacsonynak minősíthető, de teljesen nem zárható ki. Patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatokban a szemaglutid nem volt hatással a párzó képességre, illetve a hím patkányok termékenységére. Nőstény patkányoknál az ivarzási ciklus meghosszabbodását és a sárgatest (peteérés) enyhe csökkenését figyelték meg olyan dózisok esetén, amelyek maternális testtömegcsökkenést okoztak. Patkányokkal végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatokban a szemaglutid a klinikailag releváns expozíciónál kisebb expozíció esetén is okozott embryotoxicitást. A szemaglutid határozott maternális testtömegcsökkenést okozott, és csökkent az embriók túlélése és növekedése is. A patkánymagzatoknál jelentős csontrendszeri és zsigeri malformatiókat észleltek, többek között a hosszú csontokra, a bordákra, a csigolyákra, a farokra, a vérerekre és az agykamrákra kifejtett hatásokat. Mechanisztikus kiértékelések azt mutatták, hogy az embryotoxicitásban az embryo felé a petezsákon át irányuló tápanyagellátás GLP-1-receptor által közvetített romlása játszik szerepet. Mivel a petezsák anatómiája és funkciója fajonként eltérő, és mivel a főemlős majmok petezsákjában hiányzik a GLP-1-receptor expressziója, ez a mechanizmus humán vonatkozásban valószínűleg nem releváns. Ennek ellenére a szemaglutid magzatra gyakorolt közvetlen hatását nem lehet kizárni. Nyulakkal és közönséges makákókkal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban a vemhesség elvesztésének emelkedését és a magzati rendellenességek incidenciájának enyhe emelkedését észlelték klinikailag releváns expozícióknál. Ezek a leletek egybeestek a maternális testtömeg jelentős, akár 16%-os csökkenésével. Nem ismert, hogy ezek a hatások a GLP-1 közvetlen hatásaként a csökkent maternális táplálékfogyasztással kapcsolatosak-e. Közönséges makákóknál kiértékelték a postnatális növekedést és fejlődést. Elléskor az utódok némileg kisebbek voltak, de a szoptatási időszakban behozták a lemaradást. Fiatal patkányoknál a szemaglutid késleltette a nemi érést mind hím, mind nőstény egyedek esetén. Ez a késés nem volt hatással egyik nem termékenységére, illetve reproduktív kapacitására sem, és nem befolyásolta azt sem, hogy a nőstények képesek-e megtartani a vemhességet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-szalkaprozát magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tartandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu/Alu buborékcsomagolás. Kiszerelési egységek: 10, 30, 60, 90 és 100 tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/20/1430/016 EU/1/20/1430/017 EU/1/20/1430/018 EU/1/20/1430/019 EU/1/20/1430/020 EU/1/20/1430/021 EU/1/20/1430/022 EU/1/20/1430/023 EU/1/20/1430/024 EU/1/20/1430/025 EU/1/20/1430/026 EU/1/20/1430/027 EU/1/20/1430/028 EU/1/20/1430/029 EU/1/20/1430/030 EU/1/20/1430/031 EU/1/20/1430/032 EU/1/20/1430/033 EU/1/20/1430/034 EU/1/20/1430/035 EU/1/20/1430/036 EU/1/20/1430/037 EU/1/20/1430/038 EU/1/20/1430/039 EU/1/20/1430/040

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rybelsus 3 mg tabletta Rybelsus 7 mg tabletta Rybelsus 14 mg tabletta Rybelsus 25 mg tabletta Rybelsus 50 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rybelsus 3 mg tabletta 3 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. Rybelsus 7 mg tabletta 7 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. Rybelsus 14 mg tabletta 14 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. Rybelsus 25 mg tabletta 25 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. Rybelsus 50 mg tabletta 50 mg szemaglutidot* tartalmaz tablettánként. *humán glükagonszerű peptid-1-analóg (GLP-1-analóg), rekombináns DNS-technológiával Saccharomyces cerevisiae sejtekben előállítva. Ismert hatású segédanyag 23 mg nátriumot tartalmaz tablettánként (a szemaglutid hatáserősségétől függetlenül). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta Rybelsus 3 mg tabletta Fehér vagy világossárga, ovális alakú tabletta (7,5 mm × 13,5 mm), az egyik oldalán „3”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel. Rybelsus 7 mg tabletta Fehér vagy világossárga, ovális alakú tabletta (7,5 mm × 13,5 mm), az egyik oldalán „7”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel.

Rybelsus 14 mg tabletta Fehér vagy világossárga, ovális alakú tabletta (7,5 mm × 13,5 mm), az egyik oldalán „14”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel. Rybelsus 25 mg tabletta Fehér vagy világossárga, ovális alakú tabletta (6,8 mm × 12 mm), az egyik oldalán „25”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel. Rybelsus 50 mg tabletta Fehér vagy világossárga, ovális alakú tabletta (6,8 mm × 12 mm), az egyik oldalán „50”, a másik oldalán „novo” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

monoterápiaként alkalmazva, amikor a metformin alkalmazását nem tartják megfelelőnek,
a cukorbetegség kezelésére való más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A szemaglutid kezdeti dózisa naponta egyszer 3 mg, egy hónapon keresztül. 1 hónap után a dózist napi egyszeri 7 mg-os fenntartó dózisra kell növelni. Az adott dózis legalább 1 hónapos alkalmazását követően, ha szükséges, a dózis a következő nagyobb dózisra emelhető. Az ajánlott napi egyszeri fenntartó dózis 7 mg, 14 mg, 25 mg vagy 50 mg. A szemaglutid legnagyobb napi egyszeri dózisa 50 mg. A Rybelsus készítményt mindig napi egy tablettaként kell alkalmazni. Nem szabad napi egy tablettánál többet szedni annak érdekében, hogy egy nagyobb dózis hatását elérjék. Átállítás a subcutan alkalmazott szemaglutidról az orálisan alkalmazott szemaglutidra Az orálisan alkalmazott szemaglutid és a subcutan alkalmazott szemaglutid közötti váltás hatását nehéz előre meghatározni, mert az orálisan alkalmazott szemaglutid nagyobb farmakokinetikai variabilitást mutat a felszívódás során a subcutan alkalmazott szemaglutidhoz képest. A heti egyszeri 0,5 mg subcutan szemaglutiddal kezelt betegek átállíthatóak napi egyszeri 7 mg vagy 14 mg orálisan alkalmazott szemaglutidra. A heti egyszeri 1 mg subcutan szemaglutiddal kezelt betegek átállíthatóak napi egyszeri 14 mg vagy 25 mg orálisan alkalmazott szemaglutidra. A heti egyszeri 2 mg subcutan szemaglutiddal kezelt betegek átállíthatóak napi egyszeri 25 mg vagy 50 mg orálisan alkalmazott szemaglutidra. A beteg az orálisan alkalmazandó szemaglutid (Rybelsus) szedését a subcutan alkalmazott szemaglutid utolsó dózisát követően egy héttel kezdheti meg.

Ha a szemaglutidot metforminnal és/vagy valamilyen nátrium-glükóz-kotranszporter-2-gátló (SGLT2i) gyógyszerrel vagy tiazolidindionnal kombinálva alkalmazzák, a metformin és/vagy az SGLT2i vagy a tiazolidindion aktuális dózisa változatlan maradhat. Ha a szemaglutidot valamely szulfonilureával vagy inzulinnal kombinálva alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 és 4.8 pont) a szulfonilurea vagy az inzulin dózisának csökkentése fontolóra vehető. A szemaglutid dózisának beállításához nincs szükség arra, hogy a beteg mérje a vércukorszintet. A szulfonilurea és az inzulin dózisának módosításához szükség van arra, hogy a beteg rendszeres méréssel kövesse a vércukorszintje alakulását, különösen akkor, amikor a szemaglutid terápiát megkezdik és az inzulin dózisát csökkentik. Az inzulin dózisának csökkentésekor fokozatos megközelítés ajánlott. Kimaradt dózis Ha egy dózis véletlenül kimarad, a kimaradt dózist ki kell hagyni, és a következő dózist a rákövetkező napon kell bevenni. Idősek Életkor alapján nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodás Enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. A szemaglutid végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen betegek orálisan alkalmazandó szemaglutiddal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. A szemaglutid súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen betegek szemaglutiddal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Rybelsus biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Rybelsus napi egyszeri orális alkalmazásra szolgáló tabletta.

Ezt a gyógyszert éhgyomorra kell bevenni, az ajánlott legalább 8 órás étkezés nélküli időtartam

eltelte után (lásd 5.2 pont).

A tablettát egészben kell lenyelni egy korty vízzel (legfeljebb 1,2 dl-nek megfelelő fél pohár

vízzel). A tablettákat nem szabad több részre törni, porrá törni vagy szétrágni, ugyanis nem ismert, hogy ez hatással van-e a szemaglutid felszívódására.

A szemaglutid bevétele után a betegnek legalább 30 percet várnia kell, mielőtt bármit enne,

inna, vagy bármilyen más orális gyógyszert bevenne. Ha a beteg nem várja ki a 30 percet, csökkeni fog a szemaglutid felszívódása (lásd 4.5 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános A szemaglutidot nem szabad alkalmazni 1-es típusú diabeteses betegeknél, illetve diabeteses ketoacidosis kezelésére. Diabeteses ketoacidosisról számoltak be olyan inzulinfüggő betegeknél, akiknél a GLP-1-receptor-agonista kezelés megkezdésekor az inzulint gyorsan megvonták vagy az inzulin dózisát gyorsan csökkentették (lásd 4.2 pont). Nem áll rendelkezésre terápiás tapasztalat olyan betegekre vonatkozóan, akik NYHA (New York Heart Association) IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvednek, ezért a szemaglutid nem javasolt ezeknél a betegeknél. A szemaglutid kóros elhízás elleni műtéten átesett betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre terápiás tapasztalat. Aspiráció általános anesztéziával vagy mély szedációval összefüggésben Pulmonalis aspiráció eseteiről számoltak be olyan, GLP-1-receptor-agonistákat kapó betegeknél, akiknél általános anesztéziát vagy mély szedációt végeztek. Ezért az általános anesztéziával, illetve mély szedációval végzett beavatkozások előtt mérlegelni kell a késleltetett gyomorürítés miatt visszamaradó gyomortartalom fokozott kockázatát (lásd 4.8 pont). Emésztőrendszeri hatások és dehydratio A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásához emésztőrendszeri mellékhatások társulhatnak. Ezt figyelembe kell venni vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor, mert az émelygés, a hányás és a hasmenés dehydratiót okozhat, ami ritka esetekben a vesefunkció romlásához vezethet (lásd 4.8 pont). A szemaglutiddal kezelt betegeket tájékoztatni kell a gyomor-bélrendszeri mellékhatásokkal összefüggő kiszáradás lehetséges kockázatáról, és óvintézkedéseket kell tenniük a folyadékhiány elkerülése érdekében. Akut pancreatitis GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásakor akut pancreatitist figyeltek meg. A betegek figyelmét fel kell hívni az akut pancreatitis jellegzetes tüneteire. Pancreatitis gyanúja esetén a szemaglutid alkalmazását abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a szemaglutid-kezelést nem szabad újrakezdeni. Hypoglykaemia Azoknál a betegeknél, akik a szemaglutidot szulfonilurea vagy inzulin kezeléssel együtt kapják, megnőhet a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.8 pont). A hypoglykaemia kockázata csökkenthető, ha a szemaglutid-kezelés megkezdésekor csökkentik a szulfonilurea vagy az inzulin dózisát (lásd 4.2 pont). Diabeteses retinopathia A diabeteses retinopathiában szenvedő, inzulinnal és subcutan szemaglutiddal kezelt betegeknél azt észlelték, hogy megnő a diabeteses retinopathiás szövődmények kialakulásának a kockázata, ami az orálisan alkalmazott szemaglutid esetén sem zárható ki (lásd 4.8 pont). Óvatosság szükséges, amikor szemaglutidot alkalmaznak diabeteses retinopathiában szenvedő betegeknél. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és a klinikai irányelvek szerint kell kezelni őket. A glükózkontroll gyors

javulásához a diabeteses retinopathia átmeneti romlása társult, de más mechanizmust sem lehet kizárni. A hosszú távú glykaemiás kontroll csökkenti a diabeteses retinopathia kockázatát. A 25 mg és 50 mg orálisan alkalmazott szemaglutid nem kontrollált vagy potenciálisan instabil retinophatiában szenvedő 2-es típusú diabeteses betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre tapasztalat. Nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok a nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) megnövekedett kockázatát jelzik szemaglutid-kezelés alatt. Nincs arra vonatkozó azonosított időintervallum, hogy a kezelés megkezdését követően, mikor alakulhat ki NAION. Hirtelen látásvesztés esetén szemészeti vizsgálatot kell végezni, ha a NAION beigazolódik, a szemaglutid-kezelést meg kell szakítani (lásd 4.8 pont). Gastroparesisben szenvedő betegek A gastroparesisben szenvedő, szemaglutiddal kezelt betegek súlyosabb vagy erőteljesebb emésztőrendszeri nemkívánatos eseményeket tapasztalhatnak. A szemaglutidot elővigyázatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél, és alkalmazása súlyos gastroparesisben nem ajánlott (lásd 4.8 pont). Terápiás válasz A szemaglutid optimális hatásának kialakulásához ajánlott az adagolási rendet betartani. Ha a szemaglutidra adott terápiás válasz a vártnál alacsonyabb, a kezelőorvosnak tudatában kell lennie, hogy a szemaglutid felszívódása nagy variabilitást mutat, és akár csak minimális lehet (a betegek 2% – 4%-ánál semmilyen expozíció sincs), továbbá, hogy a szemaglutid abszolút biohasznosulása alacsony. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 23 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1%-ának, felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Rozuvasztatin A rozuvasztatin AUC-értéke 41%-kal nőtt (90%-os CI: 24;60), amikor szemaglutiddal együtt alkalmazták. A rozuvasztatin széles terápiás indexe alapján az expozíció ilyen mértékű módosulása nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Digoxin, orális fogamzásgátlók, metformin, furoszemid Szemaglutiddal együtt történő alkalmazáskor nem figyeltek meg klinikailag jelentős változást a digoxin, az (etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó) orális fogamzásgátlók, a metformin, és a furoszemid AUC-értékében, illetve Cmax-értékében. A nagyon alacsony biohasznosulással rendelkező (1%) gyógyszerekkel kapcsolatos kölcsönhatásokat nem vizsgálták. Más gyógyszerek hatása a szemaglutidra Omeprazol Omeprazollal együtt történő bevételkor nem változott meg klinikailag jelentős mértékben a szemaglutid AUC-, illetve Cmax-értéke. Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a szemaglutid farmakokinetikáját vizsgálták öt másik tablettával egyidejűleg alkalmazva, a szemaglutid AUC-értéke 34%-kal, Cmax-értéke pedig 32%-kal csökkent. Ez arra utal, hogy egyidejű bevétel esetén, amikor több tabletta van a gyomorban, az befolyásolja a szemaglutid felszívódását. A szemaglutid alkalmazása után, a betegeknek 30 percet kell várniuk mielőtt más orális gyógyszert bevennének (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat: Az orális szemaglutid alkalmazása során észlelt mellékhatások gyakorisága

MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

szervrendszeri gyakori ritka ismert

kategória

c Immunrendszeri Túlérzékenység Anaphylaxiás

betegségek és reakció

tünetek

Anyagcsere- és	Hypoglykaemia Hypoglykaemia
táplálkozási	inzulinnal vagy más orális anti-
betegségek és	szulfonilureával diabetikummal

tünetek együtt történő együtt történő a a alkalmazáskor alkalmazáskor Csökkent étvágy Idegrendszeri Szédülés Ízérzés zavara e

betegségek és Dysaesthesia

tünetek Fejfájás Szembetegségek Diabeteses Nemés szemészeti retinopathiás arteritises b tünetek szövődmények elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION)

MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

szervrendszeri gyakori ritka ismert

kategória

Szívbetegségek és Szapora

a szívvel szívverés

kapcsolatos

tünetek

epebetegségek,

illetve tünetek

Általános tünetek, Kimerültség

az alkalmazás

helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi és Megemelkedett Testtömegegyéb vizsgálatok lipázszint csökkenés eredményei Megemelkedett amilázszint a) A hypoglykaemia meghatározása: vérglükóz < 3,0 mmol/l vagy < 54 mg/dl. b) A diabeteses retinopathiás szövődmények a következők lehetnek: retinalis fotokoaguláció, intravitrealis szerekkel történő kezelés, üvegtesti vérzés és diabetesszel kapcsolatos vakság (nem gyakori). A gyakoriság a subcutan szemaglutiddal végzett, cardiovascularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálat alapján került meghatározásra, de nem zárható ki, hogy a diabeteses retinopathiás szövődmények azonosított kockázata a Rybelsus alkalmazására is vonatkozik. c) Összefoglaló név, amelybe túlérzékenységgel kapcsolatos nemkívánatos események tartoznak bele, mint a bőrkiütés vagy az urticaria. d) A forgalomba hozatalt követő jelentésekből. e) A gyakoriság a 25 mg-os és az 50 mg-os hatáserősséggel végzett PIONEER PLUS klinikai vizsgálat eredményein alapul. További információért, kérjük, tekintse meg alább a „Dysaesthesia” alcím alatt található részt. A IIIa fázisú klinikai vizsgálatokban, a dysaesthesia eseményeket tekintve nem állt fenn egyensúlyhiány a Rybelsus 3 mg, 7 mg és 14 mg hatáserősségekkel, azonban a forgalomba hozatalt követően jelentettek eseményeket. f) Összefoglaló név, amelybe a „bélelzáródás”, az „ileus” és a „vékonybél-elzáródás” preferált kifejezések tartoznak. Kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia Súlyos hypoglykaemiát elsősorban akkor figyeltek meg, amikor a szemaglutidot szulfonilureával (a betegek kevesebb mint 0,1%-a; < 0,001 esemény/betegév) vagy inzulinnal (a betegek 1,1%-a; 0,013 esemény/betegév) együttesen alkalmazták. Szulfonilureától eltérő más orális antidiabetikummal kombinált szemaglutid-kezelés során kevés hypoglykaemiás epizódot észleltek (a betegek 0,1%-a, 0,001 esemény/betegév). Emésztőrendszeri mellékhatások Szemaglutiddal történő kezelés során a betegek 15%-a tapasztalt émelygést; 10%-ánál fordult elő hasmenés; 7%-ánál hányás. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és rövid ideig tartott. A betegek 4%-ánál kellett leállítani a kezelést ilyen események miatt. Ezeket a mellékhatásokat leggyakrabban a kezelés első hónapjaiban jelentették. A PIONEER PLUS klinikai vizsgálatban, 25 mg-os és 50 mg-os szemaglutiddal történő kezelés során a betegek 27%-ánál és 27%-ánál fordult elő émelygés, 13%-ánál és 14%-ánál hasmenés, valamint 17%-uknál és 18%-uknál jelentkezett hányás. A betegek 6%-ánál és 8%-ánál kellett leállítani a kezelést ilyen események miatt.

Az események többsége az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt és rövid ideig tartott. Az eseményeket leggyakrabban a kezelés első hónapjában, a dózisemelés során jelentették. A gastroparesisben szenvedő betegek súlyosabb vagy erőteljesebb emésztőrendszeri hatásokat tapasztalhatnak, ha szemaglutid-kezelésben részesülnek. A IIIa fázisú klinikai vizsgálatok során független diagnózissal igazolt akut pancreatitis esetekről számoltak be az szemaglutidnál (< 0,1%) és a komparatornál (0,2%). A PIONEER 6 cardiovascularis kimenetelekre irányuló vizsgálatban a független diagnózissal igazolt akut pancreatitis gyakorisága 0,1% volt a szemaglutid és 0,2% a placebo esetében (lásd 4.4 pont). A SOUL cardiovascularis kimenetelekre irányuló IIIb fázisú klinikai vizsgálatban a független diagnózissal igazolt akut pancreatitis gyakorisága 0,4% volt a szemaglutid és 0,4% a placebo esetében. A diabeteses retinopathiás szövődmények Egy 2 évig tartó, subcutan szemaglutiddal végzett klinikai vizsgálatban 3297 olyan beteget vizsgáltak, akik régóta szenvedtek 2-es típusú diabetesben, magas cardiovascularis kockázatúak voltak és vércukorértékük rosszul kontrollált volt. Ebben a klinikai vizsgálatban a diabeteses retinopathiás szövődmények független szakértő által igazolt esetei nagyobb számban jelentkeztek a subcutan szemaglutiddal kezelt betegek körében (3,0%), mint a placebóval kezelt betegek körében (1,8%). Ezt már diagnosztizált diabeteses retinopathiában szenvedő, inzulinnal kezelt betegek körében figyelték meg. A kezelési különbség korán jelentkezett, és a klinikai vizsgálat során végig fennmaradt. A diabeteses retinopathiás szövődmények módszeres kiértékelése csak a cardiovascularis kimenetelekre irányuló, subcutan szemaglutiddal végzett klinikai vizsgálatnál történt meg. A Rybelsus legfeljebb 18 hónapig tartó, 6352 fő 2-es típusú diabeteses beteg részvételével végzett klinikai vizsgálataiban diabeteses retinopathiához kapcsolódó nemkívánatos eseményeket hasonló arányban jelentettek a szemaglutiddal kezelt (4,2%), mint a komparátor készítményekkel kezeltek körében (3,8%). Nem-arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION) Különböző nagy epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegek szemaglutid-expozíciója a NAION-kialakulás kockázati arányának megközelítőleg kétszeres növekedésével jár együtt, ami körülbelül egy további esetet jelent 10 000 kezelésben töltött betegévenként. Immunogenitás A fehérjéket vagy peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban a szemaglutid-kezelést követően a betegeknél antitestek fejlődhetnek ki. Alacsony (0,5%) volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a klinikai vizsgálat megkezdését követő bármely időpontban pozitívnak bizonyult az antiszemaglutid antitestekre vonatkozó vizsgálat, és a vizsgálat végén egyetlen betegnél sem észleltek neutralizáló antiszemaglutid antitesteket vagy endogén GLP-1 neutralizáló hatású antiszemaglutid antitesteket. A pulzusszám emelkedése GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásakor a pulzusszám emelkedését figyelték meg. IIIa fázisú klinikai vizsgálatokban a 69-76 ütés/perc kiindulási értékhez képest 0-4 ütés/perc mértékű átlagos változást figyeltek meg a Rybelsus tablettával kezelt betegeknél. Dysaesthesia Az orálisan alkalmazott szemaglutid 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségével kezelt betegek 2,1%-ánál és 5,2%-ánál jelentettek a megváltozott bőrérzékeléshez társuló klinikai képet, mint például paraestesiát, bőrfájdalmat, érzékeny bőrt, dysaesthesiát és a bőr égő érzését. Az események többsége az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt és a legtöbb betegnél elmúlt a kezelés folytatása során. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

2. táblázat: Egy 26 hetes monoterápiás klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot

placebóval hasonlították össze (PIONEER 1)

Szemaglutid Szemaglutid Placebo

7 mg 14 mg

Teljes elemzési halmaz (N) 175 175 178

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,0 8,0 7,9

Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,2 −1,4 −0,3 1 értékhez képest 1 Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −0,9 [−1,1; −0,6]* −1,1 [−1,3; −0,9]* -

§ §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 69 77 31

(%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 9,0 8,8 8,9 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,5 −1,8 −0,2 1 értékhez képest 1 § § Eltérés a placebóhoz képest [95%-os CI] −1,4 [−1,9; −0,8] −1,6 [−2,1; −1,2] -

Testtömeg (kg)

1 Független a kezelés leállításától, illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. PIONEER 2 – Szemaglutid vs. empagliflozin, mindkettő metforminnal kombinálva Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 822, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid- vagy napi egyszeri 25 mg empagliflozin-kezelésre, mindkettőt metforminnal kombinációban alkalmazva.

3. táblázat: Egy 52 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot

empagliflozinnal hasonlították össze (PIONEER 2)

Szemaglutid Empagliflozin

14 mg 25 mg

Teljes elemzési halmaz (N) 411 410

26. hét

HbA1c (%)

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 67 40

(%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

Szemaglutid Empagliflozin

14 mg 25 mg

Testtömeg (kg)

52. hét

HbA1c (%)

Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −1,3 −0,9 1 értékhez képest 1 § Eltérés az empagliflozinhoz képest −0,4 [−0,5; −0,3] - [95%-os CI] §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 66 43

(%-os) aránya

Testtömeg (kg)

modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. PIONEER 3 – Szemaglutid vs. szitagliptin, mindkettő metforminnal vagy metforminnal és szulfonilureával kombinálva Egy 78 hetes, kettős vak, kettős vakkészítményes klinikai vizsgálatban 1864 fő, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 3 mg szemaglutid-, 7 mg szemaglutid-, 14 mg szemaglutid- vagy 100 mg szitagliptin-kezelésre, melyek mindegyikét csupán metforminnal vagy pedig metforminnal és szulfonilureával kombinálva alkalmazták. A HbA1c és a testtömeg csökkenése a klinikai vizsgálat 78 hete alatt fennmaradt.

4. táblázat: Egy 78 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot szitagliptinnel

hasonlították össze (PIONEER 3)

Szemaglutid Szemaglutid Szitagliptin

7 mg 14 mg 100 mg

Teljes elemzési halmaz (N) 465 465 467

26. hét

HbA1c (%)

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 44 56 32

(%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

Szemaglutid Szemaglutid Szitagliptin

7 mg 14 mg 100 mg

Testtömeg (kg)

78. hét

HbA1c (%)

Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −0,8 −1,1 −0,7 1 értékhez képest 1 § Eltérés a szitagliptinhez képest −0,1 [−0,3; −0,0] −0,4 [−0,6; −0,3] - [95%-os CI] § §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 39 45 29

(%-os) aránya

Testtömeg (kg)

modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra ); a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. PIONEER 4 – Szemaglutid vs. liraglutid és placebo, mindegyik metforminnal vagy metforminnal és valamilyen SGLT2-gátlóval kombinálva Egy 52 hetes, kettős vak, kettős vakkészítményes klinikai vizsgálatban 711 fő, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid-, 1,8 mg liraglutid subcutan injekció vagy placebo-kezelésre, melyek mindegyikét csupán metforminnal vagy pedig metforminnal és valamilyen SGLT2-gátlóval kombinálva alkalmazták.

5. táblázat: Egy 52 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot liraglutiddal

és placebóval hasonlították össze (PIONEER 4)

Szemaglutid Liraglutid Placebo

14 mg 1,8 mg

Teljes elemzési halmaz (N) 285 284 142

26. hét

HbA1c (%)

§,a

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 68 62 14

(%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

Szemaglutid Liraglutid Placebo

14 mg 1,8 mg

Testtömeg (kg)

52. hét

HbA1c (%)

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 61 55 15

(%-os) aránya

Testtömeg (kg)

modell). p< 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. PIONEER 5 – Szemaglutid vs. placebo, mindkettő csak bázisinzulinnal vagy metforminnal+bázisinzulinnal kombinálva, vagy pedig metforminnal és/vagy szulfonilureával kombinálva, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél Egy 26 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 324 fő, 2-es típusú diabeteses, közepes fokú 2 vesekárosodásban (eGFR 30-59 ml/perc/1,73 m ) szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid vagy placebo-kezelésre. A vizsgálati készítményt a beteg stabil – vizsgálat előtti – antidiabetikus kezelési sémája mellett alkalmazták.

6. táblázat: Egy 26 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot placebóval

hasonlították össze, 2-es típusú diabeteses, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő

betegek körében (PIONEER 5)

Szemaglutid Placebo

14 mg

Teljes elemzési halmaz (N) 163 161

HbA1c (%)

HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 58 23

(%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

Szemaglutid Placebo

14 mg

Testtömeg (kg)

1 Független a kezelés leállításától, illetve mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra. p < 0,05, nem kontrollálva a multiplicitásra; a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. PIONEER 7 – Szemaglutid vs. szitagliptin, mindkettő metforminnal, SGLT2-gátlókkal, szulfonilureával vagy tiazolidindionokkal kombinálva. Flexibilis dózisbeállító vizsgálat Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 504 fő, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak szemaglutid- (napi egyszeri 3 mg, 7 mg és 14 mg flexibilis dózisbeállítással) vagy napi egyszeri 100 mg szitagliptin-kezelésre, amelyek mindegyikét 1-2 orális vércukorcsökkentő gyógyszerrel kombinálva alkalmazták (metformin, SGLT2-gátlók, szulfonilurea vagy tiazolidindionok). A szemaglutid dózisát 8 hetente módosították a beteg glykaemiás válasza és toleranciája alapján. A szitagliptin 100 mg-os dózisát változatlanul hagyták. A szemaglutid hatásosságát és biztonságosságát az 52. héten értékelték ki. Az 52. héten a 3 mg, 7 mg, illetve 14 mg szemaglutid-dózist kapó betegek aránya körülbelül 10%, 30%, illetve 60% volt.

7. táblázat: Egy 52 hetes, flexibilis dózisbeállító klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a

szemaglutidot szitagliptinnel hasonlították össze (PIONEER 7)

Szemaglutid Szitagliptin

Flexibilis dózis 100 mg

Teljes elemzési halmaz (N) 253 251

HbA1c (%)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 8,3 8,3 HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek 58* 25 (%-os) aránya

Testtömeg (kg)

A vizsgálat megkezdésekor mért érték 88,9 88,4 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért −2,6 −0,7 1 értékhez képest 1 Eltérés a szitagliptinhez képest −1,9 [−2,6; −1,2]* - [95%-os CI] 1 Független a kezelés leállításától (a flexibilis szemaglutid dózist kapó betegek 16,6%-a és a szitagliptint kapó betegek 9,2%-a, amiből 8,7%, illetve 4,0% volt nemkívánatos esemény miatt), illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös * imputációt használó vegyes mintázatú modell). p < 0,001 (nem korrigált, 2 oldalas) a szuperioritásra; kontrollálva a multiplicitásra (a „HbA1c < 7,0% eredményt elérő betegek (%-os) aránya” esetében, a p-érték az esélyhányadosra vonatkozik. PIONEER 8 – Szemaglutid vs. placebo, mindkettő inzulinnal kombinálva, metforminnal vagy metformin nélkül Egy 52 hetes, kettős vak klinikai vizsgálatban 731 fő, metformint szedő vagy nem szedő és (bázis, bázis/bólus vagy premix) inzulinnal nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses beteget randomizáltak napi egyszeri 3 mg szemaglutid-, 7 mg szemaglutid-, 14 mg szemaglutid- vagy placebo-kezelésre.

8. táblázat: Egy 52 hetes klinikai vizsgálat eredményei, amelyben a szemaglutidot placebóval

hasonlították össze, inzulinnal kombinálva (PIONEER 8)

Szemaglutid Szemaglutid Placebo

7 mg 14 mg

Teljes elemzési halmaz (N) 182 181 184

26. hét (az inzulindózis a vizsgálat

megkezdésekor alkalmazott szinten

maximálva)

HbA1c (%)

HbA1c < 7,0% eredményt elérő 43 58 7

betegek (%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

Testtömeg (kg)

52. hét (az inzulindózis nem volt

maximálva)

HbA1c (%)

Változás a vizsgálat megkezdésekor −0,8 −1,2 –0,2 1 mért értékhez képest 1 § § Eltérés a placebóhoz képest −0,6 [−0,8; −0,4] −0,9 [−1,1; −0,7] - [95%-os CI] § §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő 40 54 9

betegek (%-os) aránya

Testtömeg (kg)

A napi egyszeri 25 mg-os és az 50 mg-os szemaglutiddal végzett kezelés szuperiornak bizonyult a 14 mg-os szemaglutidhoz viszonyítva a HbA1c-csökkenés és a testtömegcsökkenés szempontjából (lásd 9. táblázat). A 68. heti adatok alátámasztják az orálisan alkalmazott 14 mg-os, 25 mg-os és HbA1c (%) 50 mg-os szemaglutid megtartott hatását a HbA1c-re és a testtömegre (lásd 1. ábra).

1. ábra_ A HbA1c és a testtömeg (kg) átlaga a kiindulástól a 68. hétig

9. táblázat: A 25 mg és az 50 mg szemaglutidot a 14 mg szemaglutiddal összehasonlító 52 hetes

klinikai vizsgálat (PIONEER PLUS) eredményei

Szemaglutid Szemaglutid Szemaglutid

2 Testtömeg (kg)

14 mg 25 mg 50 mg

(A 9 mg-os

tablettával

bioegyenértékű)

Teljes elemzési készlet (N) 536 535 535

52. hét

HbA1c (%)

§ § §

HbA1c < 7,0% eredményt elérő 39,0 50,5 63,0

betegek (%-os) aránya

§ § §

HbA1c ≤ 6,5% eredményt elérő 25,8 39,6 51,2

betegek (%-os) aránya

Éhomi plazmaglükóz (mmol/l)

Testtömeg (kg)

1 Független a kezelés leállításától, illetve a mentőkezelés megkezdésétől (többszörös imputációt használó vegyes mintázatú

Cardiovascularis kimenetel SOUL: 2-es típusú diabeteses betegekkel végzett cardiovascularis kimenetelt tanulmányozó klinikai vizsgálat Egy kettős vak placebokontrollos eseményvezérelt klinikai vizsgálatban 9650 fő, 50 éves vagy idősebb 2-es típusú diabeteses, magas cardiovascularis kockázatú (definíció szerint fennálló cardiovascularis betegségben és/vagy krónikus vesebetegségben szenvedő) beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutid (bioegyenértékű a 9 mg-os szemaglutiddal) vagy placebo-kezelésre a standard kezelés kiegészítéseként. Összesen 5468 betegnek (56,7%) volt már fennálló cardiovascularis betegsége krónikus vesebetegség nélkül, 1241 betegnek (12,9%) csak krónikus vesebetegsége volt, és 2620 betegnek (27,2%) volt cardiovascularis betegsége és vesebetegsége egyaránt. A vizsgálat kezdetekor az átlagéletkor 66,1 év volt; a betegek 71,1%-a volt férfi. A diabetes fennállásának átlagos időtartama 15,4 év volt, a HbA1c 2 2 átlaga 8,0%, a testtömegindex (BMI) átlaga 31,1 kg/m és az eGFR átlaga 73,8 ml/perc/1,73 m volt. Stroke (15,4%), myocardialis infarctus (40,0%) és perifériás artériás betegség (15,7%) szerepelt az anamnézisben. Kiinduláskor a betegek 26,9%-át kezelték nátrium-glükóz-kotranszporter-2-gátló (SGLT2i) gyógyszerrel. Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE - major adverse cardiovascular events): cardiovascularis elhalálozásig, nem fatális myocardialis infarctusig vagy nem fatális stroke-ig eltelt idő volt. Az elsődleges végpont (az első MACE-ig eltelt idő) a 9650 bevont beteg közül 1247-nél jelentkezett, a 4825 szemaglutiddal kezelt beteg közül 579 (12,0%) esetében jegyeztek fel első MACE-t, szemben azzal, hogy a 4825 placebóval kezelt beteg közül 668 (13,8%) esetében jegyeztek fel első MACE-t. MACE tekintetében a szemaglutid szuperioritását 0,86 relatív hazárddal (hazard ratio - HR) [95%-os CI: 0,77; 0,96] igazolták a placebóval szemben, ami 14%-os relatív kockázatcsökkenésének felel meg (lásd 2. ábra). A MACE szemaglutiddal elért csökkenése konzisztens volt a kor, a nem, a rassz, az etnikum, a kiindulási BMI, vagy a vesekárosodás mértéke szerinti alcsoportok között. Az első összetett veseesemény (az első megerősítő másodlagos végpont) elemzésével kapott relatív hazárd: 0,91 [95%-os CI: 0,80; 1,05].

Eseményt tapasztaló betegek aránya (%)

Placebo

Orális szemaglutid

HR: 0,86

95%-os CI [0,77–0,96]

Kockázattal ren-

delkező betegek A randomizálás óta eltelt idő (hónap)

Orális szemaglutid

Placebo

2. ábra: A randomizálástól az első MACE-ig eltelt idő – Kumulatív incidencia-függvény

ábrája

Események száma/ elemzésbe bevont betegek (Orális szemaglutid; Placebo) HR [95%-os CI]

Elsődleges végpont és komponensei

Elsődleges végpont (MACE)	0,86 [0,77; 0,96]	579/4825; 668/4825
CV-elhalálozás	0,93 [0,80; 1,09]	301/4825; 320/4825
Nem fatalis MI	0,74 [0,61; 0,89]	191/4825; 253/4825
Nem fatalis stroke	0,88 [0,70; 1,11]	144/4825; 161/4825

Egyéb másodlagos végpontok

Összetett veseesemény 0,91 [0,.80; 1,05] 403/4825; 435/4825

MALE 0,71 [0,52; 0,96] 71/4825; 99/4825

3. ábra: A kezelés hatása az elsődleges végpontra, komponensei és egyéb másodlagos

végpontok (SOUL)

PIONEER 6 – Cardiovacularis kimenetelekre irányuló klinikai vizsgálat, 2-es típusú diabeteses betegeknél Egy kettős vak klinikai vizsgálatban (PIONEER 6) 3183 fő, 50 éves vagy idősebb 2-es típusú diabeteses, magas cardiovascularis kockázatú beteget randomizáltak napi egyszeri 14 mg szemaglutidkezelésre vagy placebo-kezelésre a standard kezelés kiegészítéseként. A megfigyelési szakasz hosszának átlaga 16 hónap volt. A PIONEER 6 egy olyan, az engedélyezéshez szükséges, cardiovascularis kimenetelt tanulmányozó klinikai vizsgálat (CVOT) volt, amelyet a cardiovascularis biztonságosság megállapítására terveztek. Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE – major adverse cardiovascular events): cardiovascularis elhalálozásig, nem fatalis myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt. Az első MACE teljes száma 137 volt, ebből 61 (3,8%) a szemaglutid, míg 76 (4,8%) a placebo esetében. Az első MACE bekövetkezéséig eltelt idő elemzése alapján a relatív hazárd 0,79 volt [0,57; 1,11]95% CI. Testtömeg A kezelés befejezését követően a betegek 27% – 65,7%-a ért el ≥ 5% és 6% – 34,7%-a ért el ≥ 10% testtömegcsökkenést a szemaglutiddal, szemben az aktív komparatorral kezelt betegek 12% – 39%-ával illetve 2% –8%-ával.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szemaglutid tabletták kétfajta összetételben állnak rendelkezésre:

1,5 mg, 4 mg és 9 mg (kerek tabletta)
3 mg, 7 mg és 14 mg (ovális tabletta)

Hasonló hatásosság és biztonságosság várható a kétféle összetétel esetén. A kétféle összetétel bioegyenértékű dózisai az alábbi táblázatban láthatóak:

10. táblázat: A kéfajta orális összetétel azonos hatása

Dózis Egy kerek tabletta Egy ovális tabletta

Kezdődózis 1,5 mg Azonos hatású 3 mg 4 mg Azonos hatású 7 mg Fenntartó dózis 9 mg Azonos hatású 14 mg Felszívódás Az orálisan alkalmazott szemaglutidot alacsony biohasznosulás és variabilis felszívódás jellemzi. Az ajánlott adagolási rend szerinti alkalmazás párosulva a hatóanyag hosszú felezési idejével csökkenti az expozíció naponkénti ingadozását. A szemaglutid farmakokinetikáját alaposan jellemezték már egészséges alanyoknál és 2-es típusú diabeteses betegeknél egyaránt. Az orális beadást követően a szemaglutid megközelítőleg 1 óra múlva érte el a maximális plazmakoncentrációt. A dinamikus egyensúlyi expozíció napi egyszeri beadás mellett 4-5 hét után alakult ki. 2-es típusú diabeteses betegeknél az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentráció megközelítőleg az alábbiak szerint alakult: 7 mg: Az átlagos koncentráció 7 nmol/l volt a 7 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ánál, ahol az átlagos koncentráció 2 és 22 nmol/l között volt. 14 mg: Az átlagos koncentráció 15 nmol/l volt a 14 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ánál, ahol az átlagos koncentráció 4 és 45 nmol/l között volt. 25 mg: Az átlagos koncentráció 47 nmol/l volt a 25 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ánál, ahol az átlagos koncentráció 11 és 142 nmol/l között volt. 50 mg: Az átlagos koncentráció 92 nmol/l volt az 50 mg szemaglutiddal kezelt betegek 90%-ánál, ahol az átlagos koncentráció 23 és 279 nmol/l között volt. A szemaglutid szisztémás expozíciója a dózissal arányosan nőtt az egyes összetételfajtákon belül (azaz a 7 mg és a 14 mg között, valamint a 25 mg és az 50 mg között), miközben a biohasznosulás nagyobb volt a 25 mg és az 50 mg hatáserősségek esetében. In vitro adatok alapján a nátrium-szalkaprozát elősegíti a szemaglutid felszívódását. A szemaglutid túlnyomórészt a gyomorból szívódik fel.

A szemaglutid becsült biohasznosulása orális alkalmazás után körülbelül 1% a 3 mg-os, a 7 mg-os és a 14 mg-os hatáserősség és legfeljebb 2% a 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősség esetében. A felszívódás egyének közötti variabilitása magas. (A variációs koefficiens körülbelül 100% volt.) A biohasznosulás egyénen belüli variabilitására vonatkozó becslés nem megbízható. A szemaglutid felszívódása csökken, ha étellel vagy nagy mennyiségű vízzel veszik be. Különböző adagolási terveket vizsgáltak a szemaglutid esetében. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a bevétel előtti és a bevétel utáni hosszabb éhomi időtartam nagyobb mértékű felszívódást eredményez (lásd 4.2 pont). Eloszlás 2-es típusú diabeteses betegeknél a becsült abszolút eloszlási térfogat körülbelül 8 l. A szemaglutid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 99%). Biotranszformáció A szemaglutid a peptidgerinc proteolitikus hasításával és a zsírsav-oldallánc sorozatos béta oxidációjával metabolizálódik. Úgy tűnik, hogy a neutrális endopeptidáz (NEP) enzim részt vesz a szemaglutid metabolizmusában. Elimináció A szemaglutiddal kapcsolatos anyagok elsődleges kiválasztási útvonala a vizelet és a széklet. A felszívódott dózis körülbelül 3%-a ürült ki változatlan formában a vizelettel. A körülbelül 1 hetes eliminációs felezési idő miatt a szemaglutid az utolsó dózistól számítva körülbelül még 5 hétig van jelen a keringésben. 2-es típusú diabeteses betegeknél a szemaglutid clearance körülbelül 0,04 l/h volt. Különleges betegcsoportok Idősek Klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján az életkor nem befolyásolja a szemaglutid farmakokinetikáját; a vizsgált legidősebb beteg 92 éves volt. Nem A beteg neme klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Rassz és etnikum A rassz (fehér, fekete vagy afroamerikai, ázsiai) és az etnikum (spanyol vagy latin, nem spanyol vagy nem latin) klinikai értelemben nem befolyásolta a szemaglutid farmakokinetikáját. Testtömeg A testtömeg befolyásolta a szemaglutid expozícióját. A nagyobb testtömeg alacsonyabb expozícióval járt együtt. A szemaglutid elegendő szisztémás expozíciót biztosított a klinikai vizsgálatokban kiértékelt 40-212 kg testtömegtartományban. Vesekárosodás A vesekárosodás klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Egy, 10 egymást követő napon át napi egyszeri szemaglutid dózissal végzett klinikai vizsgálatban a szemaglutid farmakokinetikáját különböző fokú (enyhe, közepes, súlyos fokú és dializált végstádiumú) vesekárosodásban értékelték, normál vesefunkciójú betegekével összehasonlítva. Ugyanezt mutatták ki 2-es típusú diabetesben és vesekárosodásban szenvedő betegeknél IIIa fázisú vizsgálatok adatai alapján.

Májkárosodás A májkárosodás klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Egy, 10 egymást követő napon át napi egyszeri szemaglutid dózissal végzett vizsgálatban a szemaglutid farmakokinetikáját különböző (enyhe, közepes vagy súlyos) fokú májkárosodásban értékelték, normál májfunkciójú betegekével összehasonlítva. Felső emésztőrendszeri betegség Felső emésztőrendszeri betegség (chronikus gastritis és/vagy gastroesophagealis reflux betegség) klinikailag nem befolyásolta érdemben a szemaglutid farmakokinetikáját. Egy, 10 egymást követő napon át napi egyszeri szemaglutid dózissal végzett vizsgálatban 2-es típusú diabeteses, felső emésztőrendszeri betegségben is szenvedő, illetve ilyenben nem szenvedő betegeknél értékelték a farmakokinetikát. Ugyanezt mutatták ki 2-es típusú diabetesben és felső emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél IIIa fázisú vizsgálatok adatai alapján. Gyermekek és serdülők A szemaglutidot nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási

vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény

Fiatal patkányoknál a szemaglutid késleltette a nemi érést mind hím, mind nőstény egyedek esetén. Ez a késés nem volt hatással egyik nem termékenységére, illetve reproduktív kapacitására sem, és nem befolyásolta azt sem, hogy a nőstények képesek-e megtartani a vemhességet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

3 mg, 7 mg és 14 mg: nátrium-szalkaprozát povidon K90 mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát 25 mg és 50 mg: nátrium-szalkaprozát magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 mg: 2 év. 7 mg: 30 hónap. 14 mg: 30 hónap. 25 mg: 3 év. 50 mg: 3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tartandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu/Alu buborékcsomagolás. Kiszerelési egységek: 10, 30, 60, 90 és 100 tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/20/1430/001 EU/1/20/1430/002 EU/1/20/1430/003 EU/1/20/1430/004 EU/1/20/1430/005 EU/1/20/1430/006 EU/1/20/1430/007 EU/1/20/1430/008 EU/1/20/1430/009 EU/1/20/1430/010 EU/1/20/1430/011 EU/1/20/1430/012 EU/1/20/1430/013 EU/1/20/1430/014 EU/1/20/1430/015 EU/1/20/1430/031 EU/1/20/1430/032 EU/1/20/1430/033 EU/1/20/1430/034 EU/1/20/1430/035 EU/1/20/1430/036 EU/1/20/1430/037 EU/1/20/1430/038 EU/1/20/1430/039 EU/1/20/1430/040

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.