Rybrevant 2240 mg oldatos injekció alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rybrevant350mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50mg amivantamabot tartalmaz1ml,oldatos infúzióhoz való koncentrátumban. 350mg amivantamabot tartalmaz 7mlkoncentrátumot tartalmazóinjekciós üvegenként.

Az amivantamab egy teljesen humán immunglobulin G1-(IgG1)alapú bispecifikus antitest, ami az epidermalis növekedési faktor (epidermal growth factor,EGF) és a mesenchymalis–epidermalis átmenet (mesenchymal-epidermal transition, MET) receptorai ellen irányul, és amit emlős sejtvonal (kínaihörcsög-ovarium[Chinese Hamster Ovary, CHO]) segítségével állítanak elő rekombináns DNStechnológiával.

Ismert hatású segédanyag: 0,6mg poliszorbát80-at tartalmaz 1ml oldat.

A segédanyagok teljes listáját lásd a6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Az oldat színtelen vagy halványsárga színű, 5,7-espH-jú, az ozmolalitásahozzávetőlegesen 310mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rybrevantjavallott:  lazertinibbel kombinációban, epidermalis növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR)exon19 deléciókkal vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutációkkal rendelkező, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinoma (non small cell lung cancer, NSCLC) elsővonalbeli kezelésére, felnőtt betegeknél,  karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban, EGFR exon19deléciókkal vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutációkkal rendelkező, előrehaladott NSCLC kezelésére, felnőtt betegeknél, korábbi kezelés sikertelensége esetén, beleértve egy EGFR tirozinkináz-inhibitort (TKI) is,  karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban, aktiváló EGFR exon20 inszerció mutációkkal rendelkező, előrehaladott NSCLC elsővonalbeli kezelésére, felnőtt betegeknél,  monoterápiaként a platinaalapú terápia sikertelenségét követően az aktiváló EGFR exon20 inszerció mutációkkal rendelkező, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Rybrevant-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie.

A Rybrevant-ot olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki megfelelő egészségügyi támogatással rendelkezik az esetlegesen jelentkező infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reactions, IRR) kezeléséhez.

A Rybrevant-terápia megkezdése előttazEGFR mutációs státuszt igazolni kella daganatszövetben vagy a plazmamintákban egy validált vizsgálati módszerrel. Ha a plazmamintában nem mutatható ki mutáció, akkor a plazmateszt potenciális fals negatív eredményének lehetősége miatt a daganatszövetet kell vizsgálni, ha elegendő mennyiségben és minőségben rendelkezésre áll. A vizsgálat bármikor elvégezhető a diagnózis felállításától kezdve, a kezelés elkezdéséig. Ha az EGFR mutáció státusz megállapításra került, a vizsgálatot nem kell megismételni(lásd 5.1pont).

Adagolás A Rybrevantalkalmazásakor az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében premedikációt kell alkalmazni (lásd alább „A dózis módosítása” és a „Gyógyszerek, melyek egyidejű alkalmazása ajánlott” részt).

3hetenkénti adagolás A Rybrevant javasolt adagolását, amikor azt karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban alkalmazzák, az 1.táblázatmutatja (lásd alább, „Infúziós sebességek” és 5.táblázat).

1.táblázat: A Rybrevant javasolt adagolása3hetenkénti alkalmazás esetén

Testtömeg a Rybrevant Adagolási rend Az injekciós

kezelés dózis üvegek

a

megkezdésekor száma

Kevesebb mint 1400mg Hetente (összesen 4dózis), az 1.héttől a 4 80kg 4.hétig  1.hét –az infúziótosztva kell beadni,az 1.és a 2.napon  2.–4.hét –infúzió az 1.napon 1750mg A 3hetenkénti adagolás a 7.héttől kezdődik 5 Legalább 80kg 1750mg Hetente (összesen 4dózis), az 1.héttől a 5 vagy nagyobb 4.hétig  1.hét –az infúziót osztvakell beadni,az 1.és a 2.napon  2.–4.hét –infúzió az 1.napon 2100mg A 3hetenkénti adagolás a 7.héttől kezdődik 6 a A testtömeg későbbi változása esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Amikor karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban alkalmazzák, a Rybrevant-ot a karboplatin és pemetrexed után kell adni, az alábbi sorrendben: pemetrexed, karboplatin, majd a Rybrevant. Lásd 5.1pont,valaminta karboplatin és pemetrexed alkalmazási előírásában az adagolási utasításokra vonatkozórészeket.

2hetenkénti adagolás A Rybrevant javasolt adagolását, monoterápia vagy lazertinibbel történő kombináció eseténa 2.táblázat mutatja (lásd alább, „Infúziós sebességek” és 6.táblázat).

2.táblázat: A Rybrevant javasolt adagolása2hetenkénti alkalmazás esetén

Testtömeg a Rybrevant Adagolási rend A

kezelés dózis 350mg/7ml-

a

megkezdésekor es

Rybrevant

injekciós

üvegek

száma

Kevesebb mint Hetente (összesen 4dózis) az 1.héttől a 80kg 4.hétig  1.hét –az infúziótosztva kell beadni,az 1050mg 3 1.és a 2.napon  2.–4.hét –infúzió az 1.napon A 2hetenkénti adagolás az 5.héttől kezdődik Legalább 80kg Hetente (összesen 4dózis) az 1.héttől a vagy nagyobb 4.hétig  1.hét –az infúziótosztva kell beadni, az 1400mg 4 1.és a 2.napon  2.–4.hét –infúzió az 1.napon A 2hetenkénti adagolás az 5.héttől kezdődik a A testtömeg későbbi változása esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Amikor a Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban, ugyanazon a napon alkalmazzák, javasolt a Rybrevant-ot bármikor a lazertinibet követően beadni. A lazertinib javasolt adagolására vonatkozó információkért olvassa el a lazertinib alkalmazási előírásának 4.2pontját.

A kezelés időtartama A betegeket a betegség progressziójáigvagy tarthatatlan mértékű toxikus hatás fellépéséig ajánlott Rybrevant-tal kezelni.

Kimaradt dózis Ha egy tervezett dózis kimarad, a dózist a lehető leghamarabb pótolnikell, ésaz előírt kezelési intervallumotbetartva, az adagolási rendet ennek megfelelően módosítani kell.

A dózis módosítása 3.vagy 4.fokozatú mellékhatások esetén az adagolást addig meg kell szakítani, amíg a mellékhatás súlyosságának mértéke 1.fokozatúra vagy az alá,vagy a kiindulási állapotra nem mérséklődik. Ha a megszakítás 7napig vagy annál rövidebb ideig tart, a kezelést az aktuális dózissal kell újraindítani. Ha a megszakítás 7napnál hosszabb ideig tart, ajánlott a 3.táblázatban megadott csökkentett dózissal újraindítani.Lásd még ameghatározott mellékhatásokesetén alkalmazandó specifikus dózismódosításokat a 3.táblázat alatt.

Ha lazertinibbel kombinációban alkalmazzák, a lazertinib dózismódosítására vonatkozó információkért olvassa el a lazertinib alkalmazási előírásának 4.2pontját.

3.táblázat: Javasolt dózismódosítások mellékhatások esetén

Dózis, ami mellett a Dózis, a mellékhatás Dózis, a mellékhatás Dózis, a mellékhatás

mellékhatás miatti 1.felfüggesztés miatti 2.felfüggesztés miatti 3.felfüggesztés

megjelent esetén esetén esetén

1050mg 700mg 350mg 1400mg 1050mg 700mg Hagyja abba a 1750mg 1400mg 1050mg Rybrevant-ot 2100mg 1750mg 1400mg

Infúzióval összefüggő reakciók Az infúzió adását az IRR első jelénél meg kell szakítani. Támogató kezelésként –aklinikai indikációnak megfelelően –kiegészítőgyógyszereket (pl. kiegészítő glükokortikoidot, antihisztamint, láz-és hányáscsillapítót) kell alkalmazni (lásd 4.4pont).  1–3.fokozat (enyhe–súlyos): A tünetek megszűnése után az infúzió adása a korábbi sebesség 50%-ával folytatandó. Ha nincsenek további tünetek, az infúziós sebesség az ajánlott mértékre növelhető (lásd 5.és 6.táblázat). Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a következő dózisnál kell beadni (beleértve a dexametazont [20mg]vagy az azzal egyenértékűgyógyszert is) (lásd 4. táblázat).  Visszatérő 3.vagy 4.fokozat (életet veszélyeztető): A Rybrevant alkalmazásának végleges abbahagyása szükséges.

A lazertinib egyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események A lazertinibbel kombinációban Rybrevant-ot kapó betegeknél a kezelés megkezdésekor profilaktikusanantikoagulánsokat kell alkalmazni a VTE-események megelőzése érdekében.A klinikai irányelvekkel összhangban, a betegeknek profilaktikus adagolásban vagy egy direkt ható orális antikoagulánst (direct acting oral anticoagulant, DOAC) vagy egy kis molekulatömegűheparint (low molecular weight heparin,LMWH) kell kapniuk. K-vitamin-antagonisták alkalmazása nem javasolt.

Klinikai instabilitással járó VTE-események (pl. légzési elégtelenség vagy cardialis dysfunctio) esetén mindkét gyógyszeradásátfel kell függeszteni, amíg a beteg állapota klinikailag nem stabil. Ezt követően mindkét gyógyszer adását újra el lehet kezdeni, változatlan dózissal. A megfelelő antikoagulálás ellenére kialakulórecidíva esetén a Rybrevantadásátabba kell hagyni. A lazertinib-kezelés ugyanazzal a dózissalfolytatható.

Bőr-és körömreakciók A bőr-és körömreakciók kockázatának és súlyosságának csökkentésére orális és topikális antibiotikummal végzett profilaktikus kezelés javasolt azoknál a betegeknél, akik Rybrevant-ot alkalmaznak. Emellett javasolt nem komedogén bőrhidratáló (lehetőleg olyan ceramid alapú vagy egyéb formula, amely tartósan hidratálja a bőrtés nem tartalmaz bőrszárazságot okozó anyagokat) alkalmazása az arcon és az egész testfelületen (kivéve a hajas fejbőrt), valamint klórhexidin-oldat alkalmazása kéz-és lábmosásra. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Rybrevant-kezelés alatt, és azt követően még 2hónapig korlátozzák a napfényexpozíciót. A bőr-és körömreakciók megelőzésére vonatkozó további információkért lásd a 4.4pontot.

Ha a betegnél 1–2.fokozatú bőr-vagy körömreakció alakul ki, szupportív ellátást kell kezdenia klinikai javallatnak megfelelően; ha 2hét elteltével nem tapasztalható javulás, tartós, 2.fokozatú bőrkiütés esetén meg kell fontolni a dózis csökkentését (lásd 3.táblázat). Ha a betegnél 3.fokozatú bőr-vagy körömreakció alakul ki, szupportív ellátást kell kezdenia klinikai javallatnak megfelelően, és meg kell fontolni a Rybrevantalkalmazásának felfüggesztéséta mellékhatás javulásáig. Amint a bőr-vagy körömreakció 2.vagy annál alacsonyabb fokozatúvá mérséklődik, aRybrevantalkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni. Ha a betegnél 4.fokozatú bőrreakció alakul ki, a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.4pont).

Interstitialis tüdőbetegség A Rybrevant alkalmazásátfel kell függeszteni, ha interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) vagy ILD-szerű mellékhatások (pneumonitis) gyanúja merül fel. Ha a betegnek igazoltanILD-je vagy ILD-szerű mellékhatásai(pl. pneumonitis)vannak, a Rybrevantalkalmazását véglegesen abba kell hagyni(lásd 4.4pont).

Gyógyszerek, melyek egyidejű alkalmazása ajánlott Két nappal az első infúzió előtt Az első Rybrevant infúzióalkalmazásátmegelőző két napban a betegeknek naponta kétszer 8mg dexametazont kell szájon átkapniuk.

Az infúzó napján

Az első infúzió napján (az 1.hét 1.napján)a betegeknek –az intravénás dexametazon mellett –8mg dexametazont kell kapniuk szájon át, egy órával az infúzió előtt, az IRR kockázatának további csökkentése érdekében.

Az infúzió előtt (az 1.hét 1.és 2.napján) antihisztaminokat, lázcsillapítókat és glükokortikoidokat kell adni az IRR kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.táblázat). Az ezt követő dózisoknál antihisztaminokés lázcsillapítókalkalmazandók. A glükokortikoidokat az adagolás tartós felfüggesztése után szintén újra kell kezdeni. Szükség szerint hányáscsillapító szerek alkalmazandók.

4.táblázat: Premedikáció adagolási rendje

ARybrevantbeadását

Az alkalmazás megelőző javasolt

Premedikáció Dózis módja adagolási idősáv

Difenhidramin (25–50mg) vagy Intravénásan 15–30perc

Antihisztamin

azzal egyenértékű gyógyszer Szájon át 30–60perc

Paracetamol/acetaminofen(650– Intravénásan 15–30perc

Lázcsillapító

1000mg) Szájon át 30–60perc ‡ Glükokortikoid Dexametazon (8mg) Szájon át 60perc ‡ Dexametazon (20mg) vagy azzal Glükokortikoid Intravénásan 60–120perc egyenértékű gyógyszer + Dexametazon (10mg) vagy azzal Glükokortikoid Intravénásan 45–60perc egyenértékű gyógyszer

Minden dózisnál szükséges adni.

‡ A kezdő dózisnál (az 1.hét 1.napján), illetve infúzióval összefüggő reakció esetén a soronkövetkező dózisnál szükséges adni. + A második dózisnál (az 1.hét 2.napján) szükséges adni; a további dózisok esetén opcionális.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők Az amivantamabalkalmazásának gyermekek és serdülők esetében nincs relevanciájanem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére.

Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.8, 5.1 és5.2pont).

Vesekárosodás Az amivantamabbal kapcsolatban nem végeztek célzott vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs farmakokinetikai (pharmacokinetic,PK) elemzések alapján enyhe vagy közepes fokúvesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az amivantamabot nem vizsgálták ebben a betegpopulációban (lásd 5.2pont). Ha a kezelés megkezdődik, a fenti ajánlások szerinti dózismódosítások mellett monitorozni kell a betegeket a mellékhatások tekintetében.

Májkárosodás Az amivantamabbal kapcsolatban nem végeztek célzott vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs PK-elemzések alapján enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Közepesfokúvagy súlyosfokúmájkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az amivantamabot nem vizsgálták ebben a betegpopulációban (lásd 5.2pont). Ha a kezelés megkezdődik, a fenti ajánlások szerinti dózismódosítások mellett monitorozni kell a betegeket a mellékhatások tekintetében.

Az alkalmazás módja A Rybrevantintravénás alkalmazásraszolgál. Steril, 5%-os glükózoldattal vagy 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal történő hígítást követően intravénás infúzió formájában alkalmazzák. A Rybrevantkizárólag beépített szűrővel ellátott szerelékkel alkalmazható.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

Infúziós sebesség A hígítást követően az infúziót intravénásan kell beadni az alábbi, 5.vagy 6.táblázatban feltüntetett infúziós sebességekkel. Az IRR első dózisnál történő gyakori előfordulása miatt az amivantamabot az 1.és a 2.héten perifériás vénán keresztül kell infundálni; a következő hetekben, amikor az IRR kockázata kisebb, centrális vénás infúzióbanis beadható (lásd 6.6pont). Az első dózist lehetőség szerint közvetlenül a beadás előttjavasolt elkészíteni, hogy egy IRR esetleges kialakulása esetén minél nagyobb eséllyel kerülhessen a teljes infúzió beadásra.

5.táblázat: Infúziós sebességeka Rybrevant 3hetenkénti alkalmazása esetén

A testtömeg kevesebb mint80kg

Hét Dózis Kezdeti Későbbi

(250ml-es infúziós infúziós

†

zsákonként) sebesség sebesség

1.hét (osztott dózisú infúzió)

1.hét, 1.nap 350mg 50ml/óra 75ml/óra 1.hét, 2.nap 1050mg 33ml/óra 50ml/óra

2.hét	1400mg	65ml/óra
3.hét	1400mg	85ml/óra
4.hét	1400mg	125ml/óra

* Továbbihetek 1750mg 125ml/óra

A testtömeg legalább 80kgvagy nagyobb

Hét Dózis Kezdeti Későbbi

(250ml-es infúziós infúziós

†

zsákonként) sebesség sebesség

1.hét (osztott dózisú infúzió)

1.hét, 1.nap 350mg 50ml/óra 75ml/óra 1.hét,2.nap 1400mg 25ml/óra 50ml/óra

2.hét	1750mg	65ml/óra
3.hét	1750mg	85ml/óra
4.hét	1750mg	125ml/óra

* Továbbihetek 2100mg 125ml/óra

A 7.héttőlkezdve, a betegek 3hetenként kapják.

† Infúzióval összefüggő reakciók hiánya esetén 2óra múlva emelje a kezdeti infúziós sebességet a következő infúziós sebességre.

6.táblázat: Infúziós sebességek aRybrevant2hetenkénti alkalmazása esetén

A testtömeg kevesebb mint 80kg

Hét Dózis Kezdeti infúziós Későbbi

(250ml-es sebesség infúziós

‡

zsákonként) sebesség

1.hét (osztott dózisú infúzió)

hét 1.nap 350mg 50ml/óra 75ml/óra
hét 2.nap 700mg 50ml/óra 75ml/óra

2.hét 1050mg 85ml/óra * További hetek 1050mg 125ml/óra

A testtömeg legalább80kgvagy nagyobb

Hét Dózis Kezdeti infúziós Későbbi

(250ml-es sebesség infúziós

‡

zsákonként) sebesség

1.hét (osztott dózisú infúzió)

hét 1.nap 350mg 50ml/óra 75ml/óra
hét 2.nap 1050mg 35ml/óra 50ml/óra

2.hét 1400mg 65ml/óra

3.hét 1400mg 85ml/óra * További hetek 1400mg 125ml/óra

Az 5.hét után a betegek kéthetente kapják meg a szükséges dózist.

‡ Ha 2óra elteltével sem lép fel IRR, a kezdeti infúziós sebesség a következő fokozatra növelhető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Az infúzióval összefüggő reakciók Az amivantamabbal kezelt betegeknél gyakran fordultak elő infúzióval összefüggő reakciók (lásd 4.8pont).

Az első infúzió előtt (az 1.héten) az IRR kockázatának csökkentése érdekében antihisztamint, lázcsillapítót és glükokortikoidot kell alkalmazni. Az ezt követő dózisoknál antihisztamin és lázcsillapító alkalmazandó. Az első infúziót osztott dózisokban kell beadni az 1.héten az 1.és 2.napon.

A betegeket olyan környezetben kell kezelni, ahol megfelelő egészségügyi támogatás áll rendelkezésre az IRR kezelésére. Az infúziót bármilyen súlyosságú IRR első jelére meg kell szakítani, és a klinikai indikációnak megfelelően posztinfúziós gyógyszereket kell alkalmazni. A tünetek megszűnése után az infúzió adása a korábbi dózis50%-ával folytatandó. Visszatérő 3.vagy 4.fokozatú IRR esetén a Rybrevantalkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2pont).

Interstitialis tüdőbetegség Az amivantamabbal kezelt betegeknél ILD-rőlvagy ILD-szerű mellékhatásokról (pl. pneumonitis) számoltak be, beleértve a végzetes kimenetelű eseményeket is(lásd 4.8pont). A betegeket ILDre/pneumonitisre utaló tünetek(pl. dyspnoe, köhögés, láz) vonatkozásában monitorozni kell. Ha tünetek jelentkeznek, a Rybrevant-tal végzett kezelést a tünetek kivizsgálásáig meg kell szakítani. Az ILD vagy az ILD-szerű mellékhatások gyanúját ki kell vizsgálni, és szükség szerint megfelelő kezelést kell indítani. A Rybrevantalkalmazását igazoltan ILD-ben vagy ILD-szerű mellékhatásokban szenvedő betegeknél véglegesenabba kell hagyni (lásd 4.2pont).

A lazertinib egyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események ARybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegeknél vénás thromboemboliás (VTE) eseményekről, köztük mélyvénás thrombosisról (deep veinthrombosis,DVT) és pulmonalis emboliáról (PE), a végzetes kimenetelű eseményeket is beleértve, számoltak be (lásd 4.8pont). A klinikai irányelvekkel összhangban, a betegeknek profilaktikus adagolásban vagy egy direkt orális antikoagulánst (DOAC) vagy egy kis molekulatömegűheparint (LMWH) kell kapniuk. K-vitaminantagonisták alkalmazása nem javasolt.

A VTE-eseményekre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell.A VTE-eseményekben szenvedő betegeket antikoaguláns kezelésben kell részesíteni, ahogy az klinikailag indokolt. Klinikai instabilitással járó VTE-események esetén a kezelést fel kell függeszteni, amíg a betegállapota klinikailag nem stabil. Eztkövetően mindkét gyógyszer adását újra el lehet kezdeni, változatlan dózissal. A megfelelő antikoagulálás ellenére kialakulórecidíva esetén a Rybrevantadásátabba kell hagyni. A lazertinib-kezelés ugyanazzal a dózissalfolytatható (lásd 4.2pont).

Bőr-és körömreakciók Az amivantamabbal kezelt betegeknél bőrkiütés (beleértve az acne jellegű dermatitist), viszketés, bőrszárazság és bőrfekély előfordulását figyelték meg (lásd 4.8pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Rybrevant-tal végzett kezelés alatt és azt követően 2hónapig kerüljék a napon való tartózkodást. Védőruházat viselése és széles spektrumú, UVA/UVB-szűrős fényvédő krém használata ajánlott. A bőrkiütés megelőzésére szolgáló, profilaktikus módszer alkalmazása javasolt. Ez magában foglalegyorális antibiotikummal (pl. naponta kétszer 100mg doxiciklinnelvagy minociklinnel) végzett profilaktikus kezelésta kezelés megkezdésekor, amitaz 1.naponkell elkezdeniésa kezelés első 12hetébenalkalmazni, majdegy topikális antibiotikum-oldatot (pl. klindamicin, 1%), amit az orális antibiotikum-kezelés befejezését követően kell a hajas fejbőrön alkalmazni a kezelés következő 9hónapjában.Javasolt nem komedogén bőrhidratáló(lehetőleg olyan ceramid alapú vagy egyéb formula, amely tartósan hidratálja a bőrtés nem tartalmaz bőrszárazságot okozó anyagokat) alkalmazásaaz arcon és az egész testfelületen (kivéve a hajas fejbőrt), valamint klórhexidin-oldat alkalmazásakéz-és lábmosásra,az 1.naptól kezdvefolyamatosan, a kezelés ideje alatt.

Az első dózis beadását megelőzően javasolt topikális és/vagy orális antibiotikumok, illetve topikális kortikoszteroidok felírásáról gondoskodni, annak érdekében, hogy ha a profilaktikus kezelés ellenére mégis kialakulna bőrkiütés, annak kezelését mihamarabb el lehessen kezdeni.Bőrreakciók kialakulásakor szupportív kezelést,topikáliskortikoszteroidokat, valamint topikálisés/vagy orális antibiotikumokat kell alkalmazni. 3.fokozatú vagy rosszul tolerált 2.fokozatú események kialakulásakor szisztémás antibiotikumokat és orális szteroidokat is alkalmazni kell. Azokat a betegeket, akiknél súlyos, atípusos megjelenésű vagy eloszlású kiütés jelentkezik, vagy a reakció 2héten belül nem javul, azonnal bőrgyógyászhoz kell irányítani. A Rybrevantdózisát a reakció súlyosságától függően csökkentenikell, illetőleg a kezeléstmegkell szakítani vagy véglegesenabba kell hagyni (lásd 4.2pont).

Beszámoltaktoxicus epidermalis necrolysisről(TEN)is. Ha a TEN diagnózisa megerősítést nyer, a gyógyszerrel való kezelést abba kell hagyni.

Szembetegségek és szemészeti tünetek Az amivantamabbal kezelt betegeknél szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitistis (lásd 4.8pont). A szemészeti tünetek súlyosbodásával jelentkező betegeket azonnal szemészhez kell irányítani, és a tünetek kiértékeléséig fel kell függeszteni a kontaktlencsék használatát.A 3.vagy 4.fokozatú szembetegségek és szemészeti tünetekesetén alkalmazandó dózismódosításokért lásd a 4.2pontot.

Nátriumtartalom Ez a gyógyszerkevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmazadagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer9mg/ml-es(0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldattal hígítható. Ezt figyelembe kell venni azon betegek esetében, akiknek alacsonynátriumtartalmú étrendet kell követniük (lásd 6.6pont).

Poliszorbát-tartalom Ez a gyógyszer 0,6mg poliszorbát80-at tartalmaz milliliterenként, ami megfelel 4,2mg/7ml-nek injekciós üvegenként. A poliszorbátok túlérzékenységi reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az intakt amivantamabegyIgG1 monoklonális antitest, így a fő kiürülési útvonala valószínűleg nem a vesén keresztüli kiürülés vagy a májenzimek által mediált metabolizmus. Éppen ezért, a gyógyszer-metabolizáló enzimek eltérései várhatóan nem befolyásolják az amivantamab kiürülését. Az EGFR és a MET egy egyedi epitópjához való nagyfokú affinitása miatt az amivantamab várhatóan nem változtatja meg a gyógyszermetabolizáló enzimeket.

Vakcinák Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a vakcinák hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban amivantamabot kapóbetegek esetében. Az amivantamab-kezelésben részesülő betegeknél kerülendőaz élő, illetve élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek az amivantamab-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség Nincsenek humán adatok arra vonatkozóan, mennyire kockázatos az amivantamab terhesség alatti alkalmazása. Nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket a gyógyszerrel kapcsolatos kockázatról való tájékozódás céljából. Az EGFR-és MET-gátló molekulák vemhes állatokban történő alkalmazása az embrionális-magzati fejlődés károsodásának, az embrió elhalásának és a vetélés fokozott előfordulásával járt. Hatásmechanizmusa és az állatmodellekben végzett vizsgálatok alapján tehát az amivantamab terhes nőknél való alkalmazása magzati károsodást okozhat. Az amivantamab nem adható terhesség alatt, kivéve, ha a kezelés előnyei az anyára nézve meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatokat. Ha a beteg e gyógyszerrel való kezelésalatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról (lásd 5.3pont).

Szoptatás Nem ismert, hogy az amivantamab kiválasztódik-e ahumánanyatejbe. Ahumán IgG-ről ismert, hogy a születést követő első napokban kiválasztódik az anyatejbe, majd a koncentrációja hamar alacsony szintre csökken. Ebben a születést közvetlenül követő rövid időszakban a szoptatott csecsemőkre gyakorolt kockázatot nem lehet kizárni, bár valószínűleg az IgG a szoptatott csecsemő gasztrointesztinális rendszerében lebomlik, és nem szívódik fel. Azamivantamabalkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok az amivantamab termékenységre gyakorolt hatásaival kapcsolatban embereknél. Akészítményhímek és nőstények termékenységére gyakorolt hatásaitállatvizsgálatokban nem értékelték.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rybrevantközepes mértékbenbefolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Lásd a 4.8pontot (pl. szédülés, fáradtság, látásromlás). Ha a betegek a kezeléssel kapcsolatos tüneteket tapasztalnak, beleértve a látással kapcsolatos mellékhatásokat, amelyek befolyásolják koncentrációs-és reakcióképességüket, ajánlott, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az amivantamab-monoterápiáravonatkozó adathalmazban(N=380) aleggyakoribb mellékhatás az összes fokozatban a bőrkiütés (76%), az infúzióval összefüggő reakciók (67%), a körömtoxicitás (47%), a hypalbuminaemia (31%), az ödéma (26%), a fáradtság (26%), a stomatitis(24%), a hányinger(23%) és a székrekedés (23%) volt. A súlyos mellékhatások közé tartozott az ILD (1,3%), az IRR (1,1%) és a bőrkiütés (1,1%). A betegek 3%-ahagyta abba a mellékhatások miatt a Rybrevant alkalmazását. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás az IRR (1,1%), az ILD (0,5%) és a körömtoxicitás (0,5%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 7.táblázat foglalja össze az amivantamab-monoterápiában részesülő betegeknél fellépő mellékhatásokat.

Az adatok 380,lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegnek a platinaalapú kemoterápia sikertelenségét követő amivantamab-expozícióját tükrözik. A betegek (kevesebb mint 80kg testtömeg esetén) 1050mg vagy (80kg-os vagy azt meghaladó testtömeg esetén) 1400mg amivantamabot kaptak. Az amivantamab-expozíció mediánja 4,1hónap volt (tartomány: 0,0–39,7hónap).

A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákata következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatómeg).

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokcsökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra.

7.táblázat: Mellékhatások az amivantamabot monoterápiaként kapó betegeknél

Szervrendszeri kategóriák Gyakorisági Bármilyen 3-4.fokozatú

Mellékhatás kategória fokozatú (%) (%)

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

† hypalbuminaemia*(lásd 5.1pont) Nagyon gyakori 31 2 † csökkent étvágy 16 0,5 † hypocalcaemia 10 0,3 hypokalaemia Gyakori 9 2 hypomagnesaemia 8 0

Idegrendszeri betegségek és tünetek

† szédülés* Nagyon gyakori 13 0,3

Szembetegségek és szemészeti tünetek

látásromlás* Gyakori 3 0 szempilla-növekedés* 1 0 egyéb szembetegségek* 6 0 keratitis Nem gyakori 0,5 0 uveitis 0,3 0

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek

† interstitialis tüdőbetegség* Gyakori 3 0,5

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

† hasmenés Nagyon gyakori 11 2 † stomatitis* 24 0,5 † hányinger 23 0,5 székrekedés 23 0 † hányás 12 0,5 † hasi fájdalom* Gyakori 9 0,8 aranyerek 3,7 0

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

emelkedett glutamát-piruvát- Nagyon gyakori 15 2 transzaminázszint emelkedett glutamát-oxálacetát- 13 1 transzaminázszint † emelkedett alkalikus-foszfatázszint a 12 0,5 vérben

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

† bőrkiütés* Nagyon gyakori 76 3 † körömtoxicitás* 47 2

bőrszárazság* 19 0 viszketés 18 0 bőrfekély Nem gyakori 0,8 0 † toxicus epidermalis necrolysis 0,3 0,3

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

† myalgia Nagyon gyakori 11 0,3

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

† ödéma* Nagyon gyakori 26 0,8 † fáradtság* 26 0,8 láz 11 0

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

infúzióval összefüggő reakció Nagyon gyakori 67 2

Csoportosított kifejezések

† Csak 3.fokozatú események

A biztonságossági profil összefoglalása Az amivantamab karboplatinnal és pemetrexeddel való kombinációjára vonatkozó adathalmazban (N=301) a leggyakoribb mellékhatás az összes fokozatban a bőrkiütés (83%), a neutropenia (57%), a körömtoxicitás (53%), az infúzióval összefüggő reakciók (51%), a fáradtság (43%), a stomatitis (39%), a hányinger (43%), a thrombocytopenia (40%), a székrekedés (40%), az ödéma (40%), a csökkent étvágy (33%), a hypalbuminaemia (32%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (26%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (23%), a hányás (22%) és a hypokalaemia (20%) volt. A súlyos mellékhatások közé tartozott a bőrkiütés (2,7%), a vénás thromboembolia (2,3%), a thrombocytopenia (2,3%)és az ILD (2,0%).A betegek 8%-a hagyta abba a mellékhatások miatt a Rybrevant alkalmazását. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás az IRR (2,7%), a bőrkiütés (2,3%), az ILD (2,3%) és a körömtoxicitás (1,0%) volt.

A 8.táblázat foglalja össze az amivantamabot karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban kapó betegeknél fellépő mellékhatásokat.

Az adatok az amivantamab expozícióját tükrözik 301, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegnélkarboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban történő alkalmazásakor. A betegek (kevesebb mint 80kg testtömeg esetén) 1400mg vagy (80kg-os vagy azt meghaladó testtömeg esetén) 1750mg amivantamabot kaptak 4héten keresztül. A 7.héttől kezdve 3hetenkénta betegek (kevesebb mint 80kg testtömeg esetén) 1750mg vagy (80kg-os vagy azt meghaladó testtömeg esetén) 2100mg amivantamabot kaptak. Az amivantamab-expozíció mediánja karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban történő alkalmazás esetén 7,7hónap volt (tartomány: 0,0–28,1hónap).

A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatómeg).

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra.

8.táblázat: Mellékhatások az amivantamabot karboplatinnal és pemetrexeddel

kombinációban kapó betegeknél

Szervrendszeri kategóriák Gyakorisági Bármilyen 3-4.fokozatú

Mellékhatás kategória fokozatú (%) (%)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

neutropenia Nagyon gyakori 57 39 thrombocytopenia 40 12

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

csökkent étvágy Nagyon gyakori 33 1,3

hypalbuminaemia*	32	3,7
hypokalaemia	20	6,6
hypomagnesaemia	13	1,3
hypocalcaemia	12	1,0

Idegrendszeri betegségek és tünetek

szédülés* Gyakori 10 0,3

Érbetegségek és tünetek

vénás thromboembolia* Nagyon gyakori 14 3,0

Szembetegségek és szemészeti tünetek

egyéb szembetegségek* Gyakori 7,3 0 látásromlás* 3,0 0 szempilla-növekedés Nem gyakori 0,3 0 keratitis 0,3 0 uveitis 0,3 0

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek

interstitialis tüdőbetegség* Gyakori 2,3 1,7

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

hányinger Nagyon gyakori 43 1,0

székrekedés	40	0,3
stomatitis*	39	3,0
hányás	22	2,0
hasmenés	19	2,3

hasi fájdalom* Gyakori 11 0,3 aranyerek 9,3 0,7

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

emelkedett glutamát-piruvát- Nagyon gyakori 26 4,3 transzaminázszint emelkedett glutamát-oxálacetát- 23 0,7 transzaminázszint emelkedett alkalikus-foszfatázszint a Gyakori 10 0,3 vérben

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

bőrkiütés* Nagyon gyakori 83 14 körömtoxicitás* 53 4,3 bőrszárazság* 16 0 viszketés 10 0 bőrfekély Gyakori 3,7 0,7

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

myalgia Gyakori 5,0 0,7

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

fáradtság* Nagyon gyakori 43 4,7 ödéma* 40 1,3 láz 14 0

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

infúzióval összefüggő reakció Nagyon gyakori 51 3,0

Csoportosított kifejezések

A biztonságossági profil összefoglalása A lazertinibbel kombinált amivantamabra vonatkozóadathalmazban(N=421),a leggyakoribb mellékhatás az összes fokozatbana bőrkiütés (89%), a körömtoxicitás (71%), az infúzióval összefüggő reakciók(63%), a hypalbuminaemia (48%), a hepatotoxicitás (47%), az ödéma(47%), a stomatitis (43%), a vénás thromboembolia(37%), a paraesthesia (lazertinib) (34%), a fáradtság (32%), a hasmenés (29%), a székrekedés (29%), a száraz bőr (26%), a bőrviszketés (24%), a csökkent étvágy (24%), a hypocalcaemia (21%), a hányinger (21%) és az egyéb szembetegségek (21%)voltak. A

leggyakoribb, súlyos mellékhatások közé tartozott a vénás thromboembolia (11%), a pneumonia (4,0%), a bőrkiütés (3,1%), az ILD/pneumonitis (2,9%), a hepatotoxicitás (2,4%), a COVID-19 (2,4%),az infúzióval összefüggő reakció és a pleuralis folyadékgyülem (2,1%). A betegek 23%-a hagyta abba a Rybrevantalkalmazásátmellékhatások miatt. A Rybrevant alkalmazásának abbahagyásához vezető, leggyakoribb mellékhatás a bőrkiütés (5,5%), az infúzióval összefüggő reakció (4,5%), a körömtoxicitás (3,6%), az ILD(2,9%) és a VTE (2,9%) volt.

A 9.táblázat a lazertinibbelkombinációbanadott amivantamabotkapó betegeknél előforduló, gyógyszer okozta mellékhatásokat foglalja össze.

Az adatok a lazertinibbel kombinált amivantamab expozíciót tükrözik, 421, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegnél. A betegek az amivantamabot 1050mg-os (80kg alatti betegekesetében) vagy 1400mg-os (a legalább 80kg-os betegekesetében) dózisban, hetente egyszer, 4hétig, majd ezt követően minden 2.héten kapták. A vizsgálati kezelés medián expozíciója az amivantamab és lazertinib kombinációt kapó csoportban 18,5hónap volt (tartomány: 0,2–31,4hónap).

A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokcsökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

9.táblázat: Az amivantamabot lazertinibbelkombinációbankapó betegeknél észlelt

mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák Gyakorisági Bármilyen 3.-4.fokozatú

Mellékhatás kategória fokozatú (%) (%)

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

* hypalbuminaemia Nagyon 48 5 csökkent étvágy gyakori 24 1,0 hypocalcaemia 21 2,1 hypokalaemia 14 3,1 hypomagnesaemia Gyakori 5,0 0

Idegrendszeri betegségek és tünetek

* paraesthesia‡ Nagyon 34 1,7 * szédülés gyakori 13 0

Érbetegségek és tünetek

* vénás thromboembolia Nagyon 37 11 gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

* egyéb szembetegségek Nagyon 21 0,5 gyakori * látásromlás Gyakori 4,5 0 keratitis 2,6 0,5 * szempilla-növekedés 1,9 0

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

* interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Gyakori 3,1 1,2

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

* stomatitis Nagyon 43 2,4 hasmenés gyakori 29 2,1 székrekedés 29 0 hányinger 21 1,2 hányás 12 0,5 * hasi fájdalom 11 0

aranyér Gyakori 10 0,2

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

† hepatotoxicitás Nagyon 47 9 gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

* bőrkiütés Nagyon 89 27 * körömtoxicitás gyakori 71 11 * száraz bőr 26 1,0 viszketés 24 0,5 palmo-plantaris erythrodysaesthesia Gyakori 6 0,2 szindróma bőrfekély 5 0,7 urticaria 1,2 0

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

izomgörcsök Nagyon 17 0,5 myalgia gyakori 13 0,7

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

* ödéma Nagyon 47 2,9 * fáradtság gyakori 32 3,8 láz 12 0

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

infúzióval összefüggő reakció Nagyon 63 6 gyakori

Csoportosított kifejezések

‡ Csak a lazertinib esetén értékelték gyógyszer okozta mellékhatásként. † A leggyakoribb események közé tartozott az emelkedett GPT-(36%), az emelkedett GOT-(29%) és az emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben (12%).

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az infúzióval összefüggő reakciók Az amivantamab-monoterápiával kezelt betegeknél abetegek 67%-ánál fordultak elő infúzióval összefüggő reakciók. Az IRR-események 98%-a 1–2.fokozatú volt. Az IRR-események 99%-a az első infúziónál következett be, 60perces mediánmegjelenési idővel, és a többségük az infúzió elindítását követő 2órán belül jelentkezett. A leggyakoribb jelek és tünetek közé tartozik a hidegrázás, nehézlégzés, hányinger, kipirulás, mellkasi diszkomfortérzés és hányás (lásd 4.4pont).

Az amivantamabot karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban kapó betegeknél a betegek 50%-ánál fordultak elő infúzióval összefüggő reakciók. Az infúzióval összefüggő reakciók több mint 94%-a volt 1.–2.fokozatú. Az infúzióval összefüggő reakciók többsége az első infúziónálfordult elő, a megjelenésig eltelt medián időtartam 60perc volt (tartomány: 0–7óra), és a többsége az infúzió elkezdését követő 2órán belül jelent meg. Néha az amivantamab adagolásának tartós, több mint 6hétig tartó felfüggesztéseutáni újraindításakor is jelentkezhetIRR.

Alazertinibbelkombinációbanadott amivantamabbalkezelt betegeknél infúzióval összefüggő reakciók fordultak elő a betegek 63%-ánál. Az infúzióval összefüggő reakciók 94%-a volt 1.-2.fokozatú. Az infúzióval összefüggő reakciók többsége az első infúzió beadásakor, 1óra medián időtartammaljelentkezett, és a reakcióktöbbsége az infúzió elkezdését követő 2órán belül jelent meg. A leggyakoribb jelekés tünetek közé tartozik a hidegrázás, a dyspnoe, a hányinger, a kipirulás, a mellkasi diszkomfort és a hányás (lásd 4.4pont). Alkalmanként infúzióval összefüggő reakció jelentkezhet az amivantamab ismételt elkezdését követően, az adagolás 6hétnél hosszabb, tartós felfüggesztése után.

Egy II.fázisú, nyílt, multicentrikus NSCLC-benszenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a betegek 8mg dexametazont kaptak szájon át, naponta kétszer az első Rybrevant infúziótmegelőző két napon, valamint az első infúzió napján –az intravénás dexametazonmellett –8mg-ot szájon át, 60perccel az infúzió előtt (összesen 5dózis).Orális dexametazon hozzáadásával az infúzióval összefüggőreakciók

(IRR) előfordulása 22,5% volt, és az első infúzió napján nem jelentettek ≥3.fokozatú IRR-t (lásd 4.2pont).

Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegségről vagy ILD-szerű mellékhatásokról számoltak be az amivantamab és más EGFR-gátlók alkalmazásával kapcsolatban. Interstitialis tüdőbetegségről vagy pneumonitisrőlaz amivantamab-monoterápiával kezelt betegek 2,6%-ánál, a karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegek 2,3%-ánálés a lazertinibbel kombinációban adott amivantamabbal kezelt betegek 3,1%-ánálszámoltak be, beleértve 1 (0,2%) végzetes kimenetelű esetet is.A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében bizonyíthatóan előfordult ILD, gyógyszer okozta ILD, szteroidkezelést igénylő, sugárkezelés okozta pneumonitis vagy klinikailag aktív ILD (lásd 4.4pont).

A lazertinib egyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események Amikor a Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban alkalmazzák, VTE-eseményekről, köztük mélyvénás thrombosisról (DVT) és pulmonalis emboliáról (PE) számoltak be a lazertinibbel kombinációban Rybrevant-ot kapó 421beteg 37%-ánál. A legtöbb eset 1. vagy 2.fokozatú volt, 3.-4.fokozatú események a Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegek11%-ánál, és Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegek 0,5%-ánál fordult előhalálozás. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazására és a VTE-események kezelésére vonatkozó információkat lásd a 4.2 és 4.4pontban. A Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegeknél a vénás thromboemboliás esemény első megjelenésig eltelt medián időtartam84nap volt. A VTE-események a betegek 2,9%-ánál vezettek a Rybrevant-kezelés abbahagyásához.

Bőr-és körömreakciók Az amivantamab-monoterápiával kezelt betegek 76%-ánál bőrkiütés (beleértve az acne jellegű dermatitist), viszketés és bőrszárazság előfordulását figyelték meg. A legtöbb eset 1.vagy 2.fokozatú volt; 3.fokozatú bőrkiütések a betegek 3%-ánál fordultak elő. Az amivantamab-kezelés megszakításához vezető bőrkiütésa betegek 0,3%-ánál fordult elő. A bőrkiütések általában a terápia első 4hetében alakultak ki, a megjelenés medián ideje 14nap volt. Az amivantamabbal kezelt betegeknél körömtoxicitáslépett fel. A legtöbb eset 1.vagy 2.fokozatú volt; 3.fokozatú körömtoxicitása betegek 1,8%-ánál fordult elő.

A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott amivantamabbalkezelt betegek 83%-ánál bőrkiütés (beleértve a dermatitis acneiformist is) fordult elő. A legtöbb eset 1. vagy 2.fokozatú volt, 3.fokozatú bőrkiütéssel járó esemény a betegek 14%-ánál alakult ki. Az amivantamab-kezelés megszakításához vezető bőrkiütés a betegek 2,3%-ánál fordult elő. A bőrkiütések általában a terápia első 4hetében alakultak ki, és a megjelenésükig eltelt medián idő14nap volt. A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott amivantamabbalkezelt betegeknél körömtoxicitás lépett fel. A legtöbb esemény 1. vagy 2.fokozatú volt, 3.fokozatú körömtoxicitással járó esemény a betegek 4,3%-ánál alakult ki (lásd 4.4pont).

Bőrkiütés (beleértve a dermatitis acneiformist is) a lazertinibbel kombinációbanadott amivantamabbal kezelt betegek 89%-ánál alakult ki. A legtöbb eset 1. vagy 2.fokozatú volt, és 3.fokozatú bőrkiütéssel járó esemény a betegek 27%-ánál fordult elő. Az amivantamab alkalmazásának abbahagyásához vezető bőrkiütés a betegek 5,5%-ánál fordult elő. Bőrkiütés rendszerint a kezelés első 4hetén belül alakult ki, a megjelenéséig eltelt medián időtartam 14nap volt. Az amivantamabbal kombinációban adott lazertinibbel kezelt betegeknél körömtoxicitás fordult elő. A legtöbb esemény 1.–2.fokozatú volt, 3.fokozatú körömtoxicitás a betegek 11%-ánál jelentkezett (lásd 4.4pont).

vs.76,5%, p<0,0001). Továbbá a kezelés első 12hete során csökkent a hajas fejbőrt érintő, ≥2.fokozatú nemkívánatos események aránya (8,6%vs. 29,4%), emellett pedig kisebb volt a dermatológiai nemkívánatos események miatt bekövetkező dóziscsökkentések incidenciája (7,1%vs. 19,1%), adagolásmegszakítások incidenciája (15,7%vs.33,8%), valamint a kezelésabbahagyásának incidenciája (1,4%vs.4,4%).

Szembetegségek és szemészeti tünetek Az amivantamab-monoterápiával kezelt betegek 9%-ánál szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitistis (a betegek 0,5%-ánál). Az egyéb bejelentett mellékhatások közé tartozott a szempillanövekedés, látásromlás és egyéb szembetegségek. Minden eset 1–2.fokozatú volt.

A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott amivantamabbalkezelt betegek 11%-ánál szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (0,3%). Az egyéb, bejelentett mellékhatások közé tartozott a szempilla-növekedés, látásromlás, uveitis és egyéb szembetegségek. Minden esemény 1–2.fokozatú volt (lásd 4.4pont).

Alazertinibbelkombinációbanadott amivantamabbalkezelt betegeknél szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (2,6%). Egyéb, jelentett mellékhatások közé tartozott a szempilla-növekedés, a látásromlás és más szembetegségek is. A legtöbb esemény 1.–2.fokozatú volt (lásd 4.4pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek A 75éves, illetve annál idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre az amivantamabbal kapcsolatban (lásd 5.1pont). A ≥65éves,illetve 65évnél fiatalabb betegek között nem figyeltek meg általános eltéréseket a biztonságosság tekintetében.

Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. Az amivantamabbal kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban a Rybrevant-tal kezelt ésa gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibodies,ADA) jelenléte szempontjából vizsgálható 1862résztvevő közül 4-nél (0,2%) volt pozitív a kezelés következtében kialakuló amivantamab-ellenes antitestet kimutatóvizsgálat eredménye. Nem volt bizonyítékarra, hogy az amivantamab elleni antitestek miatt megváltozott volna a farmakokinetikai, hatásossági vagy biztonságossági profil.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem határozták meg a még tolerálható maximális dózist abban a klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek a gyógyszert 2100mg-ot meg nem haladó dózisbankapták intravénásan. Az amivantamab túladagolására nincs ismert specifikus ellenszer. Túladagolás esetén a Rybrevant-kezelést le kell állítani, a beteget rendszeresen ellenőrizni kell a nemkívánatos események bármely jelére vagy tünetére, és azonnal megfelelő általános szupportív kezelést kell alkalmazni a klinikai toxicitás csökkenéséig vagy megszűnéséig.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX18.

Hatásmechanizmus Az amivantamab egy alacsony fukoziláltságú, teljesen humán IgG1-alapú EGFR-MET bispecifikus antitest, mely immunsejt-irányító hatással rendelkezik, és az aktiváló EGFR mutációkkal, például exon19 deléciókkal, exon21 L858R szubsztitúciósmutációkkal és exon20 inszerció mutációkkal bíró daganatokat célozza. Az amivantamab az EGFR és a MET extracelluláris doménjeihez kötődik.

Az amivantamab megszakítja az EGFR és a MET jelátviteli funkcióit azáltal, hogy blokkolja a ligandok kötődését, és fokozza az EGFR és a MET degradációját, ezáltal megakadályozza a tumor növekedését és progresszióját. Az EGFR és a MET jelenléte a tumorsejtek felszínén lehetővé teszi azt is, hogy ezeket a sejteket az immun-effektor sejtek, például a természetes ölősejtek és a makrofágok antitestfüggő celluláris cytotoxicitás (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), illetve trogocitózis mechanizmusok révén elpusztítsák.

Farmakodinámiás hatások

Albumin Az amivantamab –aMET-gátlás farmakodinámiás hatásaként–csökkentette a szérumalbumin koncentrációját, jellemzően az első 8hét során (lásd 4.8pont); ezt követően az amivantamab-kezelés hátralévő részében az albuminkoncentráció stabilizálódott.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Korábban nem kezelt NSCLC, EGFR exon19 deléciókkal vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutációkkal (MARIPOSAvizsgálat) Az NSC3003 (MARIPOSA)vizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrikus, III.fázisú vizsgálat, ami a lazertinibbel kombinációban adottRybrevant hatásosságát és biztonságosságát értékeli, az ozimertinib-monoterápiához hasonlítva, az EGFR mutációt hordozó olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikusNSCLC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezeléseként, akik nem alkalmasak a kuratív kezelésre. A betegektől származó mintákkal szemben elvárás volt, hogy a két gyakori EGFR mutációból (exon19 deléció vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutáció) az egyiket hordozzák, ami helyi vizsgálattal került azonosításra. A daganatszövet-(94%) és/vagy plazmamintákat (6%) minden beteg esetén helyben megvizsgálták, hogy meghatározzák az EGFR exon19 deléció és/vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutációs státuszt, ehhez polimeráz láncreakciót (polymerase chain reaction,PCR) használtak a betegek 65%-ánál, és új generációs szekvenálást (next generation sequencing,NGS) a betegek 35%-ánál.

Összesen 1074beteget randomizáltak (2:2:1arányban), melynek során a betegeklazertinibbel kombinációban adottRybrevant-ot, ozimertinib-monoterápiátvagy lazertinib-monoterápiát kaptak, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A Rybrevant-ot intravénásan adták 1050mg-os (80kg alatti betegekesetében)vagy 1400mg-os (a legalább 80kg-os betegekesetében) dózisban, hetente egyszer, 4hétig, majd ezt követően, az 5.héttől kezdve minden 2.héten. A lazertinibetszájon át adták, naponta egyszer, 240mg-os dózisban. Az ozimertinibet szájon át adták, naponta egyszer, 80mg-os dózisban. A randomizációt az EGFR-mutáció típusa (exon19 deléció vagy exon21 L858R), rassz (ázsiai vagy nem ázsiai) és az anamnézisben szereplő agyi áttétek (igen vagy nem) alapján stratifikálták.

nem dohányzott, 41%-uknak voltak korábban agyi metastasisai, és 90%-uknak volt a diagnózis felállításakor IV.stádiumú betegsége. Az EGFR mutáció státuszra vonatkozóan, 60%-uknak voltak exon19 deléciói, és 40%-uknak voltak exon21 L858R szubsztitúciós mutációi.

A lazertinibbel kombinációban adottRybrevant esetén az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) szerint a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) statisztikailag szignifikáns javulása volt igazolható.

Az OS végső elemzése az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a lazertinibbel kombinált Rybrevant alkalmazása esetén, ozimertinibbel összehasonlítva (lásd 10.táblázat és 2.ábra).

10.táblázat: A MARIPOSAvizsgálat hatásossági eredményei

Rybrevant + lazertinib ozimertinib

(N=429) (N=429)

a

Progressziómentes túlélés (PFS)

Események száma 192 (45%) 252 (59%) Medián,hónap (95%-os CI) 23,7 (19,1;27,7) 16,6 (14,8;18,5) Relatív hazárd (95%-os CI); p-érték 0,70 (0,58; 0,85); p=0,0002

Teljes túlélés (OS)

Események száma 173(40%) 217 (51%) Medián,hónap (95%-os CI) NE (42,9;NE) 36,7(33,4;41,0) Relatív hazárd (95%-os CI); p-érték 0,75(0,61; 0,92); p=0,0048

a,b

Objektív terápiásválasz-arány(objective response rate, ORR)

ORR% (95%-os CI) 80% (76%;84%) 77% (72%;81%)

a,b

A terápiás válaszidőtartama (duration of response, DOR)

Medián (95%-os CI),hónap 25,8 (20,3;33,9) 18,1 (14,8;20,1) BICR (blinded independent central review)=az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés; CI(confidence interval)=konfidenciaintervallum; NE (not estimable)=nem becsülhető. A PFS eredmények a 2023. augusztus 11-i adatlezárásból származnak, 22,0hónapos medián követési idő mellett. A DOR és ORR eredmények a 2024. május 13-i adatlezárásból származnak, 31,3hónapos medián követési idő mellett.Az OS eredmények a 2024. december 4-i adatlezárásból származnak, 37,8hónapos medián követési idő mellett. a BICR a RECIST v1.1 szerint. b Igazolt reszponderek alapján.

1.ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő

betegeknél, a BICR értékelése szerint

2.ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő

betegeknél

A BICRszerinti intracranialis ORR és DOR előre meghatározott végpontok voltak a MARIPOSA vizsgálatban. A vizsgálat megkezdésekor intracranialis léziókkal bíró betegek alcsoportjánál a Rybrevant és lazertinib kombináció esetén hasonló intracranialis ORR-t igazolt, mint a kontrollok esetén. A protokoll szerint a MARIPOSAvizsgálat minden betegénél sorozat koponya MRI történt, hogy értékelni lehessen az intracranialis válaszreakciót és annak időtartamát. Az eredmények a 11.táblázatban kerülnek összefoglalásra.

11.táblázat: Intracranialis ORR és DOR a BICR értékelése szerint, a vizsgálat

megkezdésekor intracranialis léziókkal bíró betegeknél –MARIPOSA

vizsgálat

Rybrevant + lazertinib ozimertinib

(N=180) (N=186)

Az intracranialis tumorválasz értékelése

Intracranialis ORR (CR+PR), % 78% 77% (95%-os CI) (71%;84%) (71%;83%) Teljes remisszió 64% 59%

Intracranialis DOR

A reszponderek száma 140 144 Medián,hónap (95%-os CI) 35,0(20,4; NE) 25,1(22,1;31,2) CI=konfidenciaintervallum NE=nem becsülhető Azintracranialis ORR és DOR eredmények a 2024. december 4-i adatlezárásból származnak, 37,8hónapos medián követési idő mellett.

Korábban kezeltNSCLC, EGFR exon19 deléciókkal vagy exon21 L858R szubsztitúciósmutációkkal (MARIPOSA-2vizsgálat) A MARIPOSA-2vizsgálat egy randomizált (2:2:1), nyílt elrendezésű, multicentrikus, III.fázisú vizsgálat, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, EGFR exon19 deléciókkal vagy exon21 L858R szubsztitúciósmutációkkal rendelkező(a mutációs tesztet a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség diagnózisának időpontjában vagy azt követően is el lehetett végezni. A tesztet nem kellett megismételni a vizsgálatba való belépéskor, ha az EGFR mutációs státuszt korábban már megállapították.), NSCLC-benszenvedő betegekbevonásával végeztek, és akiknél egy korábbi kezelés, beleértve egy harmadik generációs EGFR tirozinkináz-inhibitorral(TKI) végzett kezelést is, sikertelennek bizonyult. Összesen 657beteget randomizáltak a vizsgálatban, akik közül 263-an kaptakkarboplatint és pemetrexedet (CP), és 131-en kaptakkarboplatinnal és pemetrexeddel kombinált Rybrevant-ot (Rybrevant-CP). Ezenkívül 263beteget randomizáltak lazertinibbel, karboplatinnal és pemetrexeddel kombinált Rybrevant-ra, a vizsgálat egy különálló karában. A Rybrevant-ot intravénásan adták 1400mg-os (a 80kg alatti betegeknek) vagy 1750mg-os dózisban (a legalább 80kg-os betegeknek) hetente egyszer, 4héten keresztül, ezt követően a 7.héttől kezdve 3hetenként 1750mg-os (a 80kg alatti betegeknek) vagy 2100mg-os dózisban (a legalább 80kg-os betegeknek), a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A karboplatint intravénásan adták, percenként 5mg/ml-es koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC5) mellett, 2 3hetenként egyszer, legfeljebb 12hétig. A pemetrexedet intravénásan adták, 500mg/m -es dózisban, 3hetenként egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.

A betegeket az ozimertinib kezelési vonal (első vonalbeli vagy második vonalbeli), a korábbi agyi metastasisok (igen vagy nem) és az ázsiai rassz (igen vagy nem) alapján stratifikálták.

A Rybrevant-CP-karra vagy CP-karra randomizált 394beteg medián életkora 62év (tartomány: 31-85) volt, a betegek 38%-a volt ≥65éves, 60%-a volt nő, és 48%-a volt ázsiai és 46%-a fehér bőrű. A vizsgálat megkezdésekor az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (40%) vagy 1 (60%) volt; 66%-uk soha nem dohányzott, 45%-uk anamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és 92%-uknál volt IV.stádiumú daganat a diagnózis felállításakor.

A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott Rybrevant a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a karboplatinnal és pemetrexeddel szemben, 0,48-osHR-értékmellett (95%-os CI: 0,36; 0,64; p<0,0001).Az OS

második időközi analízisénekidőpontjában, a Rybrevant–CP esetében megközelítőleg 18,6hónapos medián követési idővel, a CP esetébenmegközelítőleg17,8hónapos medián követési idővel,az OS HR=0,73volt(95%-os CI: 0,54;0,99; p=0,0386).Ez statisztikailag nem volt szignifikáns (egy előre meghatározott,0,0142értékűszignifikanciaszinten vizsgálták).

A hatásossági eredmények a 12.táblázatban kerülnek összefoglalásra.

12.táblázat: A MARIPOSA-2vizsgálat hatásossági eredményei

Rybrevant+

karboplatin+ karboplatin+

pemetrexed pemetrexed

(N=131) (N=263)

a

Progressziómentes túlélés (PFS)

Események száma (%) 74 (57) 171 (65) Medián,hónap (95%-os CI) 6,3 (5,6; 8,4) 4,2 (4,0; 4,4) HR (95%-os CI); p-érték 0,48 (0,36; 0,64); p<0,0001

Teljes túlélés (OS)

Események száma (%) 65 (50) 143 (54) Medián,hónap (95%-os CI) 17,7 (16,0; 22,4) 15,3 (13,7; 16,8) b HR (95%-os CI); p-érték 0,73 (0,54;0,99); p=0,0386

a

Objektív terápiásválasz-arány

ORR, %(95%-os CI) 64% (55%;72%) 36% (30%;42%) Esélyhányados(95%-os CI); p-érték 3,10 (2,00; 4,80); p<0,0001

a

A terápiás válasz időtartama(DOR)

Medián (95%-os CI), hónap 6,90 (5,52; NE) 5,55 (4,17; 9,56) Legalább 6hónapos DOR-t elérő 31,9% 20,0% betegek CI=konfidenciaintervallum NE=nem becsülhető A PFS, DORés ORR eredmények a2023. július 10-én lezárt adatokbólszármaznak, amikor a hipotézis vizsgálatot és ezeknek a végpontoknak a végső analízisét végezték. Az OS eredmények a2024. április 26-án lezárt adatokból, az OS második időközi analíziséből származnak. a BICRáltal értékelt b A p-értéket egy 2-oldalú, 0,0142 értékű szignifikanciaszinthez viszonyították. Ennek megfelelően, a második időközi analízistől számítva az OS eredmények nem szignifikánsak.

3.ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban kezelt, NSCLC-ben szenvedő

betegeknél, a BICR értékelésealapján

A Rybrevant-CP PFS-regyakorolt, CP-hez viszonyított kedvező hatása konzisztens volt az összes, előre meghatározott, analizált alcsoportban, beleértve az etnikai hovatartozást, az életkort, a nemi hovatartozást, a dohányzási anamnézist és a központi idegrendszeri áttétek státuszát a vizsgálatba történő belépéskor.

4.ábra: A OS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban kezelt, NSCLC-ben szenvedő

betegeknél

Intracranialis metastasis hatásossági adatok A tünetmentes vagy korábban kezelt, és stabil intracranialis metastasisokkal bíró betegek alkalmasak voltak a MARIPOSA-2vizsgálatban történő randomizálásra. A Rybrevant-CP-kezelés az intracranialis ORR számszerű emelkedésével járt [23,3% a Rybrevant-CP, illetve 16,7% a CP esetén; esélyhányados: 1,52; 95%-os CI (0,51; 4,50), és az intracranialis DOR 13,3hónap;95%-os CI (1,4; NE)a Rybrevant-CP-karon, szemben a 2,2hónappal, 95%-os CI(1,4; NE)a CP-karon].A Rybrevant-CP-kar esetében a medián követési idő körülbelül 18,6hónap volt.

Korábban nem kezelt, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) exon20 inszerció mutációkkal (PAPILLONvizsgálat) A PAPILLON egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III.fázisú vizsgálat, ami a karboplatinnal és pemetrexeddel kombinált Rybrevant-kezelést hasonlítja össze az önmagában adott kemoterápiával (karboplatin és pemetrexed) a korábban még nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, aktiváló EGFR exon20 inszerció mutációkkal rendelkező NSCLC-ben szenvedő betegekesetén. A daganatszövetet (92,2%) és/vagy a plazmamintákat (7,8%) az EGFR exon20 inszerciómutáció-státusz meghatározása érdekébenmind a 308betegnél helyben megvizsgálták,a betegek 55,5%-ánál újgenerációs szekvenálással (next generation sequencing,NGS),44,5%-uknál pedigvagy csakpolimeráz-láncreakcióval (polymerase chain reaction, PCR)vagy mindkét módszerrel. Központi vizsgálatot is végeztek, AmoyDx LC10 szövetteszttel, Thermo Fisher Oncomine Dx Target teszttel és Guardant 360 CDx plazmateszttel.

A szűréskor agyi metastasisos betegek alkalmasak voltak a részvételre, ha definitív kezelést kaptak, klinikailag stabil, tünetmentes állapotban voltak, és a kortikoszteroid-kezelést a randomizáció előtt legalább 2héttel abbahagyták.

A Rybrevant-ot intravénásan adták 1400mg-os (a 80kg alatti betegeknek) vagy 1750mg-os dózisban (a legalább 80kg-os betegeknek)hetente egyszer, 4héten keresztül, ezt követően a 7.héttől kezdve 3hetenként 1750mg-os (a 80kg alatti betegeknek) vagy 2100mg-os dózisban (a legalább 80kg-os betegeknek), a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A karboplatint intravénásan adták, percenként 5mg/ml-es koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC5) mellett, 2 3hetenként egyszer, legfeljebb 12hétig. A pemetrexedet intravénásan adták, 500mg/m -es dózisban, 3hetenként egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A randomizációt az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1)ésa korábbi agyi metastasisok (igen vagy nem) alapján stratifikálták. Azoknálakarboplatin és pemetrexed-karra randomizált betegeknél, akiknél igazolták a betegség progresszióját, megengedték, hogy keresztezett elrendezésben Rybrevantot is kaphassanak monoterápiában.Összesen 308vizsgálati alanytrandomizáltak (1:1) Rybrevant-ra, karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban (N=153) vagy karboplatinra és pemetrexedre (N=155). A medián életkor 62év (tartomány: 27–92) volt, a vizsgálati alanyok39%-a volt ≥65éves; 58%-a volt nő, és 61%-a volt ázsiai,36%-a volt fehér bőrű. A vizsgálat megkezdésekor az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (35%) vagy 1 (64%)volt;58%-uk soha nem dohányzott, 23%-ukanamnézisében szerepeltek agyi áttétek, és 84%-uknál volt IV.stádiumú daganat a diagnózis felállításakor.

A PAPILLON vizsgálatnál az elsődleges végpont a BICR általértékelt PFS volt. A medián követési idő 14,9hónap volt (tartomány: 0,3–27,0).

A hatásossági eredményeket a 13.táblázat foglalja össze.

13.táblázat: A PAPILLONvizsgálat hatásossági eredményei

Rybrevant +

karboplatin + karboplatin +

pemetrexed pemetrexed

(N=153) (N=155)

a

Progressziómentes túlélés (PFS)

Események száma 84 (55%) 132 (85%) Medián, hónap (95%-os CI) 11,4 (9,8; 13,7) 6,7 (5,6; 7,3) HR (95%-os CI); p-érték 0,395 (0,29;0,52); p<0,0001

a, b

Objektív terápiásválasz-arány

ORR, % (95%-os CI) 73% (65%;80%) 47% (39%; 56%) Esélyhányados (95%-os CI); p-érték 3,0 (1,8;4,8); p<0,0001 Teljes terápiásválasz 3,9% 0,7% Részleges terápiás válasz 69% 47%

c

Teljes túlélés (OS)

Események száma 40 52 Medián OS, hónap (95%-os CI) NE (28,3; NE) 28,6 (24,4;NE) HR (95%-os CI); p-érték 0,756 (0,50;1,14); p=0,1825 CI=konfidenciaintervallum NE=nem becsülhető a Az alkalmazott kezelést nem ismerő, központi értékelés, a RECIST v1.1 alapján b Kaplan–Meier-féle becslés alapján. c Aktualizált OS eredményei alapján, 20,9hónapos medián követés mellett. Az OS-analízist nem korrigálták a keresztezett elrendezés potenciálisan zavaró hatásával (78[50,3%] beteg a karboplatin + pemetrexed-karon, akik ezt követően Rybrevant-monoterápiát kaptak).

5.ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő

betegeknél, a BICR-értékelés alapján

A karboplatinnal és pemetrexeddel kombinációban adott Rybrevant PFS-benmutatkozó előnye a karboplatin és pemetrexed-kezeléssel szemben konzisztens volt az összes, előre meghatározott, alábbi alcsoportokban: agyi metastasisok a vizsgálatba történő belépéskor (igen vagy nem), az életkor (<65év vagy ≥65év), nem (férfi vagy nő), rassz (ázsiai vagy nem ázsiai), testtömeg (<80kg vagy ≥80kg), ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1) és dohányzás a kórelőzményben (igen vagy nem).

6.ábra: A OS Kaplan–Meier-féle görbéje, a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő

betegeknél

Korábban kezelt, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), exon20 inszerció mutációkkal (CHRYSALIS vizsgálat) A CHRYSALIS egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, multikohorsz vizsgálat, melynek célja a Rybrevantbiztonságosságának és hatásosságának értékelése lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél. A hatásosságot 114,lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, EGFR exon20 inszerció mutációval rendelkező betegnél értékelték, akiknek a betegsége platinaalapú kemoterápia közben vagy azt követően progrediált ésa medián utánkövetési idő12,5hónap volt. A daganatszövetet (93%) és/vagy a plazmamintákat (10%) az EGFR exon20 inszerciómutáció-státusz meghatározása érdekében valamennyi betegnél helyben megvizsgálták, a betegek 46%-ánál új generációs szekvenálással (NGS), 41%-uknál pedig vagy csak polimeráz-láncreakcióval (PCR) vagy mindkét módszerrel; a betegek 4%ánál a vizsgálati módszer nem került megadásra. Azokat a betegeket, akiknek kezeletlen agyi metasztázisa volt,illetve azokat az ILD-kórtörténettel rendelkező betegeket, akiknél hosszútávon szteroid vagy egyéb immunszuppresszív szerrel történő kezelésre volt szükséga vizsgálatot megelőző két évben, nem választották be a vizsgálatba. A Rybrevant-ota betegek 1050mg-os (kevesebb mint 80kg testtömegű beteg esetében) vagy 1400mg-os dózisban(80kg-os vagy azt meghaladó testtömegű beteg esetében), 4héten át hetente egyszer, intravénásan kapták, majd az 5.héttől kezdődően kéthetente, a kedvező klinikai hatás megszűnéséigvagy elviselhetetlen toxicitás fellépéséig. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt teljes terápiásválasz-arány (ORR) volt, melyet a RECIST v1.1 alapján bizonyítottan teljes terápiásválaszként (CR) vagy részleges terápiás válaszként (PR) határoztak meg. Ezenkívül az elsődleges végpontot vak elrendezésű, független központi felülvizsgálatban (BICR) értékelték. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR).

A medián életkor 62év volt (tartomány: 36–84), a betegek41%-a ≥65éves volt; 61%-uk volt nő; 52%-uk ázsiai és 37%-uk fehér bőrű. A korábbi terápiák számának mediánja 2volt (tartomány: 1-7terápia). A vizsgálat megkezdésekor29%-uknak az ECOG szerinti teljesítménystátusza 0, 70%uknak pedig 1volt; 57%-uk soha nem dohányzott; 100%-uknak IV.stádiumú daganatavolt; és 25%uknak volt korábbi kezelése agyi metasztázisok miatt. Exon20inszerciókat8különböző maradvány esetében figyeltek meg; a leggyakoribb maradvány az A767 (22%), az S768 (16%), a D770 (12%) és az N771 (11%) volt.

A hatásossági eredményeket a 14.táblázat foglalja össze.

14.táblázat: Hatásossági eredmények a CHRYSALISvizsgálatban

Vizsgáló általi

értékelés

(N=114)

a, b

Teljes terápiásválasz-arány (95%-os CI) 37% (28%;46%)

Teljes terápiásválasz 0% Részleges terápiás válasz 37%

A terápiás válasz időtartama

c Medián (95%-os CI), hónap 12,5 (6,5; 16,1) Legalább 6hónapos DOR-t elérő betegek 64% CI=Konfidenciaintervallum a Megerősített terápiás válasz b A vizsgáló által felmért ORR és DOR eredmények egybevágtak a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által jelentett eredményekkel; a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért ORR 43% volt (34%, 53%) 3%-os CR és 40%-os PR arány mellett, a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért DOR mediánja 10,8 hónap (95%-os CI: 6,9;15,0), a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért legalább 6hónapos DOR-t elérő betegek aránya pedig 55% volt. c Kaplan–Meier-félebecslés alapján.

Daganatellenes aktivitástfigyeltek meg a vizsgált mutáció-altípusokban.

Idősek A ≥65éves,illetve 65évnél fiatalabb betegek körében nem figyeltek meg általános eltéréseket a hatásosság tekintetében.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Rybrevantvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőcarcinomában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Rybrevant-monoterápia adatai alapjánaz amivantamab koncentráció–idő-görbéje alatti terület (AUC1hét) arányosan nő a 350 és 1750mg közötti dózistartományban.

A populációs farmakokinetikai modellből származó szimulációk alapján az AUC1hétmegközelítőleg 2,8-szer magasabb volt az 5.dózis után a 2hetenkénti adagolási rend esetén, és 2,6-szer magasabb a 4.dózis után a 3hetenkénti adagolási rend mellett. Az amivantamab dinamikus egyensúlyi állapotban mértkoncentrációi a 13.hétre elérésre kerültek mind a 3hetenkénti, mind a 2hetenkénti adagolási rend esetén, és a szisztémás akkumuláció 1,9-szeres volt.

Eloszlás

A Rybrevant javasolt adagban történő adását követően a populációs farmakokinetikai analízisben az individuális amivantamab farmakokinetikai paraméterbecslések alapján a teljes eloszlási térfogat mértaniátlaga (CV%, coefficient of variation [variációs együttható]) 5,12(27,8%)liter.

Elimináció

A populációs farmakokinetikai analízisben az individuális amivantamab farmakokinetikai paraméterbecslések alapján a lineáris clearance (CL) és a lineáris clearance-szel összefüggő terminális felezési idő mértaniátlaga(CV%) sorrendben 0,266(30,4%)l/nap és 13,7(31,9%)nap.

Különleges betegcsoportok

Idősek Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az életkor (21–88év) alapján.

Vesekárosodás Enyhe (60≤kreatinin-clearance [CrCl] <90ml/perc), közepes(29≤CrCl<60ml/perc) vagy súlyos fokú(15≤CrCl<29ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekrevonatkozó adatok korlátozottak (n=1), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosításáralenne szükség. A végstádiumú vesebetegség (CrCl<15ml/perc) hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert.

Májkárosodás A májfunkció változásai valószínűleg nem befolyásolják az amivantamab kiválasztását, mivel az IgG1-alapú molekulák, köztük az amivantamab nem hepatikus útvonalakon metabolizálódnak.

Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást enyhe [(összbilirubinszint≤a normálérték felső határa {upper limit of normal, ULN}és GOT>ULN) vagy (ULN<összbilirubinszint≤1,5×ULN)] vagy közepes fokú (1,5×ULN<összbilirubinszint ≤3×ULNés bármilyen GOT) májkárosodásban. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekrevonatkozó adatok korlátozottak (n=1), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosításáralenne szükség. A súlyos fokú (összbilirubinszintazULN több mint 3szorosa) májkárosodás hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert.

Gyermekek és serdülők A Rybrevantfarmakokinetikáját gyermek-, illetve serdülőkorú betegek esetén nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos,ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó, nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Karcinogenitás és mutagenitás Az amivantamabbal nem végeztek állatkísérleteket a karcinogenitási potenciál megállapítására. A rutin genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok általában nem alkalmazhatók a biológiai gyógyszerekre, mivel a nagyméretűfehérjék nem tudnak a sejtekbe diffundálni, és nem tudnak kölcsönhatásba lépni a DNS-sel vagy a kromoszomális anyaggal.

Reprodukciós toxicitás Nem végeztek állatkísérleteket a reprodukcióra és a magzati fejlődésre gyakorolt hatások értékelésére; hatásmechanizmusa alapján azonban az amivantamab magzati károsodást vagy fejlődési rendellenességeket okozhat. A szakirodalom szerint az embrionális és magzati vagy anyai EGFRjelátvitel csökkentése, megszüntetése vagy megszakítása megakadályozhatja a beágyazódást, a terhesség különböző szakaszaiban (a placenta fejlődésére gyakorolt hatások miatt) embrionális és magzati veszteséget okozhat, fejlődési rendellenességeket okozhat több szervben vagy korai elhalást a túlélő magzatokban. Hasonlóképpen, a MET vagy ligandja, a hepatocyta növekedési faktor (HGF) kiütése az embrióra nézve halálos volt a méhlepény fejlődésének súlyos rendellenességei miatt, és a magzatok több szervében is izomfejlődési rendellenesség volt megfigyelhető. Ahumán IgG1-ről ismert, hogyátjut a méhlepényen, ezért az amivantamab potenciálisan átkerülhet az anyából a fejlődő magzatba.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

etilén-diamin-tetraecetsav-(EDTA) dinátriumsó-dihidrát L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin poliszorbát80(E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3év

Hígítás után A kémiai és fizikai stabilitás a használat során 15°C és 25°C között, szobai fényviszonyok mellett, 10órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból, kivéve haa hígítási módszer nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha a gyógyszert nem használják fel azonnal, a használat közbeni tárolási idő és feltételek betartásáért a felhasználó felel.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer hígítása utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7ml koncentrátum egy 1-es típusú, elasztomer záróelemmel, alumínium kupakkal és lepattintható védőlappal ellátott injekciós üvegben, ami 350mg amivantamabot tartalmaz. Csomagolási egység: 1injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az intravénás infúzióhoz való oldatotaszeptikus technikával,az alábbiak szerint készítse el:

Előkészítés  Határozza meg a szükséges dózist és a szükséges Rybrevantinjekciós üvegek számát a beteg kiindulási testtömege alapján (lásd 4.2pont). 350mg amivantamabot tartalmazinjekciós üvegenként.  A 2hetenkénti adagolás esetén a 80kg alatti betegek 1050mg-ot, a legalább 80kg-os betegek 1400mg-ot kaptak,hetente egyszer, összesen 4dózisban, majd a 2hetenkénti adagolás az 5.héten kezdődött.  A 3hetenkénti adagolás esetén a 80kg alatti betegek 1400mg-ot kaptakhetente egyszer, összesen 4dózisban, majd 1750mg-ot 3hetenként, ami a 7.héten indult, és a legalább 80kg-os betegek 1750mg-ot kaptakhetente egyszer, összesen 4dózisban, majd 2100mg-ot 3hetenként, ami a 7.héten indult.

 Győződjön meg arról, hogy a Rybrevant-oldat színtelen vagy halványsárga. Ne használjafel, ha elszíneződés vagy látható részecskék figyelhetők meg.  Szívjon fel, majd öntsön ki annyi 5%-os glükózoldatot vagy 9mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) injekcióhoz valónátrium-klorid oldatota 250ml-es infúziós zsákból, amennyi megegyezik a hozzáadandó Rybrevant-oldat szükséges térfogatával (öntsön ki annyiszor 7ml hígító folyadékotaz infúziós zsákból, ahány darabinjekciós üveget felhasznál). Az infúziós zsákok anyaga polivinil-klorid (PVC), polipropilén (PP), polietilén (PE) vagy poliolefin keverék (PP+PE) kell, hogy legyen.  Szívjon fel minden egyes szükséges injekciós üvegből 7ml Rybrevant-ot, majd adja hozzá az infúziós zsáktartalmához. Minden egyes injekciós üveg 0,5ml túltöltést tartalmaz a megfelelő extrahálható térfogat biztosítása érdekében. Az infúziós zsák végső térfogatának 250ml-nek kell lennie. Dobja ki a készítménynek az injekciós üvegben maradt, fel nem használt részét.  Óvatosan fordítsa meg a zsákot, hogy az oldat összekeveredjen. Ne rázza.  A beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, nincs-e látható részecske vagy elszíneződés. Ne használja, ha elszíneződés vagy látható részecskék figyelhetők meg.

Beadás  Adja be a hígított oldatot intravénás infúzióval,egy áramlásszabályozóval és beépített, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő-képességű poliéterszulfon (PES) szűrővel ellátott infúziós készlettel (pórusméret 0,22 vagy 0,2mikrométer). A beadáshoz használt eszközök anyaga poliuretán (PU), polibutadién (PBD), PVC, PP vagy PE kell, hogy legyen.  Minden egyes Rybrevant infúzió elkezdése előtt a szűrővel ellátott infúziós szereléket 5%-os glükózoldattal vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldattal légteleníteni kell.  Tilos a Rybrevant-ot ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerrel együtt beadni.  A hígított oldatot 10órán belül (beleértve az infúzió beadásának idejét is), szobahőmérsékleten (15°C és 25°C között), szobai fényviszonyok mellett kell beadni.  Az IRR első dózisnál történő gyakori előfordulása miatt az amivantamabot az 1.és a 2.héten perifériás vénán keresztül kell infundálni; a következő hetekben, amikor az IRR kockázata kisebb, centrális vénás infúzióban is beadható. Az infúzió sebességére vonatkozó adatokat lásd a 4.2pontban.

Megsemmisítés Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri használatra szolgál, és bármilyen fel nem használt, 10órán belül be nem adott gyógyszert a helyi követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1594/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 9. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. szeptember 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rybrevant 1600mg oldatos injekció Rybrevant 2240mg oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rybrevant 1600mg oldatos injekció 160mg amivantamabot tartalmaz 1ml oldatos injekciónként. 1600mgamivantamabot tartalmaz 10ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üvegenként.

Rybrevant 2240mg oldatos injekció 160mg amivantamabot tartalmaz 1ml oldatos injekciónként. 2240mgamivantamabot tartalmaz 14ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üvegenként.

Az amivantamab egy teljesen humán immunglobulin G1-(IgG1) alapú bispecifikus antitest, ami az epidermalis növekedési faktor (epidermal growth factor, EGF) és a mesenchymalis–epidermalis átmenet (mesenchymal epidermal transition, MET) receptorai ellen irányul, és amit emlős sejtvonal (kínaihörcsög-ovarium [Chinese Hamster Ovary, CHO]) segítségével állítanak elő rekombináns DNS-technológiával.

Ismert hatású segédanyag: 0,6mg poliszorbát80-at tartalmaz1ml oldat.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Az oldat színtelen vagy halványsárgaszínű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma javallott:  lazertinibbel kombinációban, epidermalis növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) exon19 deléciókkal vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutációkkal rendelkező, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinoma (non small cell lung cancer, NSCLC) első vonalbeli kezelésére, felnőtt betegeknél.  monoterápiaként a platinaalapú terápia sikertelenségét követően az aktiváló EGFR exon20 inszerció mutációkkal rendelkező, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

4.2 Adagolás ésalkalmazás

A Rybrevant subcutan készítménnyeltörténőkezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenieés felügyelnie.

A Rybrevant subcutan készítmény alkalmazása előtt validált vizsgálati módszerrel meg kell állapítani az EGFR mutációs státuszt a daganatszövetben vagy a plazmamintákban.Ha a plazmamintában nem mutatható ki mutáció, akkor a plazmateszt potenciális fals negatív eredményének lehetősége miatt a daganatszövetet kell vizsgálni, ha elegendő mennyiségben és minőségben rendelkezésre áll. Ha az EGFR mutációs státusz egyszer megállapításra került, a tesztet nem kell megismételni (lásd 5.1pont).

A Rybrevant subcutan gyógyszerformát olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki megfelelő egészségügyi támogatással rendelkezik az esetlegesen jelentkező, beadással összefüggő reakciók kezeléséhez.

Adagolás

A Rybrevant subcutan készítmény alkalmazásakor az alkalmazással összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében premedikációt kell alkalmazni (lásd alább „A dózis módosítása” és a „Gyógyszerek, melyek egyidejű alkalmazása ajánlott” részt).

A lazertinibbel kombinálva vagy monoterápiában adott Rybrevant subcutan gyógyszerforma javasolt adagolását, amia kiindulási testtömegen alapul, az 1.táblázat mutatja.

1.táblázat: A Rybrevant subcutan gyógyszerforma javasolt adagolása

Testtömeg a kezelés Javasolt dózis Adagolási rend

megkezdésekor*

Kevesebb mint 80kg 1600mg  Hetente (összesen 4dózis), az 1.héttől a 4.hétig  Minden 2.héten, az 5.héttől kezdve Legalább 80kg vagy 2240mg  Hetente (összesen 4dózis), az 1.héttől a nagyobb 4.hétig  Minden 2.héten, az 5.héttől kezdve

A testtömeg későbbi változása esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Amikor a Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban, ugyanazon anapon alkalmazzák, javasolt a Rybrevant subcutan gyógyszerformát bármikor a lazertinibet követően beadni. A lazertinib javasolt adagolására vonatkozó információkért olvassa el a lazertinib alkalmazási előírásának 4.2pontját.

A kezelés időtartama A betegeket a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxicitásfellépéséig ajánlott Rybrevant subcutan gyógyszerformával kezelni.

Kimaradt dózis Ha a Rybrevant subcutan gyógyszerforma egy dózisa kimarad az 1. és 4.hét között,azt 24órán belül be kell adni. Ha a Rybrevant subcutan gyógyszerforma egy dózisa az 5.héttől kezdve kimarad, azt 7napon belül be kell adni. Ellenkező esetben a kimaradt dózist nem szabad beadni, és a következő adagot a szokásos adagolási rend szerint kell beadni.

A dózis módosítása 3.vagy 4.fokozatú mellékhatások esetén az adagolást addig meg kell szakítani, amíg a mellékhatás súlyosságának mértéke 1.fokozatúra vagy az alá, vagy a kiindulási állapotra nem mérséklődik. Ha a megszakítás 7napig vagy annál rövidebb ideig tart, a kezelést az aktuális dózissal kell újraindítani. Ha a megszakítás 7napnál hosszabb ideig tart, ajánlott a 2.táblázatban megadott csökkentett dózissal újraindítani. Lásd még a meghatározott mellékhatások esetén alkalmazandó specifikus dózismódosításokat a 2.táblázat alatt.

Ha lazertinibbel kombinációban alkalmazzák, a lazertinib dózismódosítására vonatkozó információkért olvassa el a lazertinib alkalmazási előírásának 4.2pontját.

2.táblázat: Javasolt dózismódosítások mellékhatások esetén

Dózis* Dózis, a mellékhatás Dózis, a mellékhatás Dózis, a mellékhatás

miatti 1. felfüggesztés miatti 2. felfüggesztés miatti 3. felfüggesztés

esetén esetén esetén

1600mg 1050mg 700mg Hagyja abba a Rybrevant 2240mg 1600mg 1050mg subcutan gyógyszerforma adását

Dózis, ami mellett a mellékhatás megjelent

Alkalmazással összefüggő reakciók A Rybrevant subcutan gyógyszerforma alkalmazásakor az alkalmazással összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében premedikációt kell alkalmazni (lásd a „Gyógyszerek, melyek egyidejű alkalmazása ajánlott” részt). Az injekciók adását az alkalmazással összefüggő reakciók első jelénél meg kell szakítani. Támogató kezelésként –a klinikai indikációnak megfelelően –kiegészítő gyógyszereket (pl. kiegészítő glükokortikoidot, antihisztamint, láz-és hányáscsillapítót) kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).  1–3.fokozat (enyhe–súlyos): A tünetek megszűnése után folytatni kell a Rybrevant subcutan gyógyszerforma adását. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a következő dózisnál kell beadni, beleértve a dexametazont (20mg) vagy egyazzal egyenértékű gyógyszert (lásd 3.táblázat).  Visszatérő 3.vagy 4.fokozat (életet veszélyeztető): A Rybrevant alkalmazásátvéglegabba kell hagyni.

A lazertinibegyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események A lazertinibbel kombinációban Rybrevant subcutan gyógyszerformát kapó betegeknél a kezelés megkezdésekor profilaktikusan antikoagulánsokat kell alkalmazni a VTE-események megelőzése érdekében. A klinikai irányelvekkel összhangban, a betegeknek profilaktikus adagolásban vagy egy direkt ható orális antikoagulánst (direct acting oral anticoagulant, DOAC) vagy egy kis molekulatömegűheparint (low molecular weight heparin, LMWH) kell kapniuk. K-vitamin-antagonisták alkalmazása nem javasolt.

Klinikai instabilitással járó VTE események (pl. légzési elégtelenségvagy cardialis dysfunctio) esetén mindkét gyógyszer adását fel kell függeszteni, amíg a beteg állapota klinikailag nem stabil. Ezt követően mindkét gyógyszer adását újra el lehet kezdeni, változatlan dózissal. A megfelelő antikoagulálás ellenére kialakulórecidíva esetén a Rybrevant adását abba kell hagyni. A lazertinibkezelés ugyanazzal a dózissal folytatható (lásd 4.4pont).

Bőr-és körömreakciók A bőr-és körömreakciók kockázatának és súlyosságának csökkentésére orális és topikális antibiotikummal végzett profilaktikus kezelés javasolt azoknál a betegeknél, akik Rybrevant-ot alkalmaznak. Emellett javasolt nem komedogén bőrhidratáló (lehetőleg olyan ceramid alapú vagy egyéb formula, amely tartósan hidratálja a bőrtés nem tartalmaz bőrszárazságot okozó anyagokat) alkalmazása az arcon és az egész testfelületen (kivéve a hajas fejbőrt), valamint klórhexidin-oldat alkalmazása kéz-és lábmosásra. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Rybrevant kezelés alatt, és azt követően még 2hónapig korlátozzák anapfényexpozíciót. A bőr-és körömreakciók megelőzésére vonatkozó további információkért lásd a 4.4pontot.

Ha a betegnél 1-2.fokozatú bőr-vagy körömreakció alakul ki, szupportív ellátást kell kezdenia klinikai javallatnak megfelelően; ha 2hét elteltévelnem tapasztalható javulás, tartós, 2.fokozatú bőrkiütés esetén meg kell fontolni a dózis csökkentését (lásd 2.táblázat). Ha a betegnél 3.fokozatú bőr-vagy körömreakció alakul ki, szupportív ellátást kell kezdenia klinikai javallatnak megfelelően, és meg kell fontolni a Rybrevant subcutan gyógyszerforma alkalmazásának felfüggesztését a mellékhatás javulásáig. Amint a bőr-vagy körömreakció 2.vagy annál alacsonyabb fokozatúvá mérséklődik, a Rybrevant subcutan gyógyszerforma alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni. Ha a betegnél 4.fokozatú bőrreakció alakul ki, a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.4pont).

Interstitialis tüdőbetegség A Rybrevant subcutan gyógyszerforma alkalmazását fel kell függeszteni, ha interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) vagy ILD-szerű mellékhatások (pneumonitis) gyanúja merül fel. Ha a betegnek igazoltan ILD-je vagy ILD-szerű mellékhatásai(pl. pneumonitis) vannak, a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.4pont).

Gyógyszerek, melyek egyidejű alkalmazása ajánlott

A kezdő dózis előtt (az 1.hét 1.napján) antihisztaminokat, lázcsillapítókat és glükokortikoidokat kell adni az alkalmazással összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében (lásd 3.táblázat). Az ezt követő dózisoknál antihisztaminok és lázcsillapítók alkalmazandók. A glükokortikoidokat az adagolás tartós felfüggesztése után szintén újra kell kezdeni. Szükség szerint hányáscsillapító szerek alkalmazandók.

3.táblázat: Premedikáció adagolási rendje

Premedikáció Dózis Az alkalmazás A Rybrevant subcutan

módja gyógyszerforma beadását

megelőző javasolt

adagolási idősáv

* Antihisztamin Difenhidramin (25–50mg) Intravénásan 15–30perc vagy azzal egyenértékű Szájon át 30–60perc gyógyszer * Lázcsillapító Paracetamol/acetaminofen Intravénásan 15–30perc (650–1000mg) vagy azzal Szájon át 30–60perc egyenértékű gyógyszer † Glükokortikoid Dexametazon (20mg) Intravénásan 45–60perc vagy azzal egyenértékű Szájon át Legalább 60perc gyógyszer ‡ Glükokortikoid Dexametazon (10mg) Intravénásan 45–60perc vagy azzal egyenértékű Szájon át 60–90perc gyógyszer

Minden dózisnál szükséges adni.

† A kezdő dózisnál (az 1. hét 1.napján), illetve alkalmazással összefüggő reakció esetén a soron következő dózisnál szükséges adni. ‡ A további dózisok esetén opcionális.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők Az amivantamab alkalmazásának gyermekek és serdülők esetében nincs relevanciája NSCLC kezelésére.

Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.8, 5.1 és 5.2pont).

Vesekárosodás Az amivantamabbal kapcsolatban nem végeztek célzott vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs farmakokinetikai (pharmacokinetic, PK) elemzések alapján enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az amivantamabot nem vizsgálták ebben a betegpopulációban (lásd 5.2pont). Ha a kezelés megkezdődik, a fenti ajánlások szerinti dózismódosítások mellett monitorozni kell a betegeket a mellékhatások tekintetében.

Májkárosodás Az amivantamabbal kapcsolatban nem végeztek célzott vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs PK-elemzések alapján enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Közepes fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az amivantamabot nem vizsgálták ebben a betegpopulációban (lásd 5.2pont). Ha a kezelés megkezdődik, a fenti ajánlások szerinti dózismódosítások mellett monitorozni kell a betegeket a mellékhatások tekintetében.

Az alkalmazás módja

A Rybrevant oldatos injekció kizárólag subcutan alkalmazásra való.

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma nem intravénás alkalmazásra szolgál, és kizárólag subcutan injekcióként adható be, a meghatározottdózisokat alkalmazva. A készítmény alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma szükséges térfogatát a hasfal subcutan szöveteibe kell befecskendezni, megközelítőleg 5perc alatt.Más testtájba nem szabadbefecskendezni, mivel ezzel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Ha a beteg fájdalmat tapasztal, az injekció beadásában szünetet kell tartani, vagy csökkenteni kell a beadási sebességet. Abban az esetben, ha a szüneteltetés vagy a beadási sebesség lassításának hatására nem enyhül a fájdalom, a fennmaradó adag beadásához a hasfal átellenesoldalánegy másikinjekciós helyválasztható.

Ha subcutan infúziós szerelékkel kerül beadásra, biztosítani kell, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön az infúziós szereléken keresztül. 9mg/ml-es nátrium-klorid oldat használható a maradék gyógyszer szereléken keresztül történő átmosására.

Ne fecskendezze be tetoválásokba, hegekbe vagy olyan területekre, ahol a bőr vörös, véraláfutásos, érzékeny, tömött, nem intakt, illetvea periumbilicalis terület körüli 5cm-en belülre. Az egymást követő injekciók esetén az injekció beadási helyét cserélgetni kell.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Alkalmazással összefüggő reakciók Alkalmazással összefüggő reakciók fordultak elő a Rybrevant subcutan gyógyszerformával kezelt betegeknél (lásd 4.8pont).

Az első injekció előtt (az 1.hét 1.napján) antihisztaminokat, lázcsillapítókat és glükokortikoidokat kell adni az alkalmazással összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében. Az ezt követő dózisoknál antihisztamin és lázcsillapító alkalmazandó.

A betegeket olyan környezetben kell kezelni, ahol megfelelő egészségügyi támogatás áll rendelkezésre az alkalmazással összefüggő reakciók kezelésére. Az injekcióbeadását, amennyiben az még folyamatban van,az alkalmazással összefüggő,bármilyen súlyossági fokúreakció első jelére meg kell szakítani, és a klinikai indikációnak megfelelően posztinjekciós gyógyszereket kell alkalmazni. A tünetek megszűnésekor az injekció adását újra kell kezdeni. Az alkalmazással összefüggő, visszatérő

3.fokozatúvagy 4.fokozatú reakciók esetén a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2pont).

Interstitialis tüdőbetegség Az amivantamabbalkezelt betegeknél ILD-ről vagy ILD-szerű mellékhatásokról (pl.pneumonitis) számoltak be, beleértve a végzetes kimenetelű eseményeket is (lásd 4.8pont). A betegeket ILD-re/pneumonitisre utaló tünetek(pl. dyspnoe, köhögés, láz) vonatkozásában monitorozni kell. Ha tünetek jelentkeznek, a Rybrevant-tal végzett kezelést a tünetek kivizsgálásáig meg kell szakítani. Az ILD vagy az ILD-szerű mellékhatások gyanúját ki kell vizsgálni, és szükség szerint megfelelő kezelést kell indítani. A Rybrevant alkalmazását igazoltan ILD-ben vagy ILD-szerű mellékhatásokban szenvedő betegeknél véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2pont).

A lazertinib egyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események

Az amivantamabotlazertinibbel kombinációban kapó betegeknél vénás thromboemboliás (VTE) eseményekről, köztük mélyvénás thrombosisról (deep vein thrombosis, DVT) és pulmonalis emboliáról (PE) számoltak be (lásd 4.8 pont).Az amivantamab intravénás gyógyszerformájával kapcsolatban végzetes kimenetelű eseményeket figyeltek meg. A klinikai irányelvekkel összhangban, a betegeknek profilaktikus adagolásban vagy egy direkt orális antikoagulánst (DOAC) vagy egy kis molekulatömegűheparint (LMWH) kell kapniuk. K-vitamin-antagonisták alkalmazása nem javasolt.

A VTE-eseményekre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell. A VTE-eseményekben szenvedő betegeket antikoaguláns kezelésben kell részesíteni, ahogy az klinikailag indokolt. Klinikai instabilitással járó VTE-események esetén a kezelést fel kell függeszteni, amíg a beteg állapota klinikailag nem stabil. Ezt követően mindkét gyógyszer adását újra el lehet kezdeni, változatlan dózissal. A megfelelő antikoagulálás ellenére kialakuló recidíva esetén a Rybrevant adását abba kell hagyni. A lazertinib-kezelés ugyanazzal a dózissal folytatható (lásd 4.2pont).

Bőr-és körömreakciók Az amivantamabbalkezelt betegeknél bőrkiütés (beleértve az acne jellegű dermatitist), viszketés, bőrszárazság és bőrfekély előfordulását figyelték meg (lásd 4.8pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Rybrevant-tal végzett kezelés alatt és azt követően 2hónapig kerüljék anapon való tartózkodást. Védőruházat viselése és széles spektrumú, UVA/UVB-szűrős fényvédő krém használata ajánlott. A bőrkiütés megelőzésére szolgáló, profilaktikus módszer alkalmazása javasolt. Ez magában foglal egy orális antibiotikummal (pl.naponta kétszer 100mgdoxiciklinnel vagy minociklinnel) végzett profilaktikus kezelésta kezelés megkezdésekor, amit az 1.napon kell elkezdeni és a kezelés első 12hetében alkalmazni, majd egy topikális antibiotikum-oldatot (pl. klindamicin, 1%), amit az orális antibiotikum-kezelés befejezését követően kell a hajas fejbőrön alkalmazni a kezelés következő 9hónapjában. Javasolt nem komedogén bőrhidratáló (lehetőleg olyan ceramid alapú vagy egyéb formula, amely tartósan hidratálja a bőrtés nem tartalmaz bőrszárazságot okozó anyagokat) alkalmazásaaz arcon és az egész testfelületen (kivéve a hajas fejbőrt), valamint klórhexidin oldat alkalmazásakéz-és lábmosásra, az 1.naptól kezdve folyamatosan, a kezelés ideje alatt.

Az első dózis beadását megelőzően javasolt topikális és/vagy orális antibiotikumok, illetve topikális kortikoszteroidok felírásáról gondoskodni, annak érdekében, hogy ha a profilaktikus kezelés ellenére mégis kialakulna bőrkiütés, annak kezelését mihamarabb el lehessen kezdeni. Bőrreakciók kialakulásakor szupportív kezelést,topikális kortikoszteroidokat, valamint topikális és/vagy orális antibiotikumokat kell alkalmazni. 3.fokozatú vagy rosszul tolerált 2.fokozatú események kialakulásakor szisztémás antibiotikumokat és orális szteroidokat is alkalmazni kell. Azokat a betegeket, akiknél súlyos, atípusos megjelenésű vagy eloszlású kiütés jelentkezik, vagy a reakció 2héten belül nem javul, azonnal bőrgyógyászhoz kell irányítani. A Rybrevant dózisát a reakció súlyosságától függően csökkenteni kell, illetőleg a kezelést meg kell szakítani vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2pont).

Toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek. Ha TEN igazolódik, az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelést abba kell hagyni.

Szembetegségek és szemészeti tünetek Az amivantamabbalkezelt betegeknél szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (lásd 4.8pont). A szemészeti tünetek súlyosbodásával jelentkező betegeket azonnal szemészhez kell irányítani, és a tünetek kiértékeléséig fel kell függeszteni a kontaktlencsék használatát. A 3. vagy 4.fokozatú szembetegségek és szemészeti tünetek esetén alkalmazandó dózismódosításokért lásd a 4.2pontot.

Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes” (lásd 6.6pont).

Poliszorbát-tartalom Ez a gyógyszer 0,6mg poliszorbát80-at tartalmaz milliliterenként, ami megfelel 6mg/10ml-nek injekciós üvegenként, vagy 8,4mg/14ml-nek injekciós üvegenként. A poliszorbátok túlérzékenységi reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az intakt amivantamab egy IgG1 monoklonális antitest, így a fő kiürülési útvonala valószínűleg nem a vesén keresztüli kiürülés vagy a májenzimek által mediált metabolizmus. Éppen ezért, a gyógyszer-metabolizáló enzimek eltérései várhatóan nem befolyásolják az amivantamab kiürülését. Az EGFR és a MET egy egyedi epitópjához való nagyfokú affinitása miatt az amivantamab várhatóan nem változtatja meg a gyógyszer-metabolizáló enzimeket.

Vakcinák Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a vakcinák hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban amivantamabot kapó betegek esetében. Az amivantamab-kezelésben részesülő betegeknél kerülendő az élő, illetve élő,attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek az amivantamab-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség Nincsenek humán adatok arra vonatkozóan, mennyire kockázatos az amivantamab terhesség alatti alkalmazása. Nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket a gyógyszerrel kapcsolatos kockázatról való tájékozódás céljából. Az EGFR-és MET-gátló molekulák vemhes állatokban történő alkalmazása az embrionális-magzati fejlődés károsodásának, az embrió elhalásának és a vetélés fokozott előfordulásával járt. Hatásmechanizmusa és az állatmodellekben végzett vizsgálatok alapján tehát az amivantamab terhes nőknél való alkalmazása magzati károsodást okozhat. Az amivantamab nem adható terhesség alatt, kivéve, ha a kezelés előnyei az anyára nézve meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatokat. Ha a beteg e gyógyszerrel való kezelés alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról (lásd 5.3pont).

Szoptatás Nem ismert, hogy az amivantamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG-ről ismert, hogy a születést követő elsőnapokban kiválasztódik az anyatejbe, majd a koncentrációja hamar alacsony szintre csökken. Ebben a születést közvetlenül követő rövid időszakban a szoptatott csecsemőkre gyakorolt kockázatot nem lehet kizárni, bár valószínűleg az IgG a szoptatott csecsemő gasztrointesztinális rendszerében lebomlik, és nem szívódik fel. Az amivantamab alkalmazása előtt el

kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok az amivantamab termékenységre gyakorolt hatásaival kapcsolatban embereknél. A készítmény hímek és nőstények termékenységére gyakorolt hatásait állatvizsgálatokban nem értékelték.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rybrevant közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Lásd a 4.8pontot (pl. szédülés, fáradtság, látásromlás). Ha a betegek a kezeléssel kapcsolatos tüneteket tapasztalnak, beleértve a látással kapcsolatos mellékhatásokat, amelyek befolyásolják koncentrációs-és reakcióképességüket, ajánlott, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Monoterápiaként alkalmazott Rybrevant A Rybrevant intravénás gyógyszerformájával végzettmonoterápiára vonatkozó adathalmazban (N=380) a leggyakoribb mellékhatás az összes fokozatban a bőrkiütés (76%), az infúzióval összefüggő reakciók (67%), a körömtoxicitás (47%), a hypalbuminaemia (31%), az ödéma (26%), a fáradtság (26%), a stomatitis (24%), a hányinger (23%) és a székrekedés (23%) volt. A súlyos mellékhatások közé tartozottaz ILD (1,3%), az IRR (1,1%) és a bőrkiütés (1,1%). A betegek 3%-a hagyta abba a mellékhatások miatt a Rybrevant alkalmazását. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás az IRR (1,1%), az ILD (0,5%) és a körömtoxicitás (0,5%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4.táblázat foglalja össze a Rybrevant-monoterápiában részesülő betegeknél fellépő mellékhatásokat.

Az adatok 380, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegnek a platinaalapúkemoterápia sikertelenségét követő Rybrevant-expozícióját tükrözik, az intravénás gyógyszerformára vonatkozóan. A betegek (kevesebb mint 80kg testtömeg esetén) 1050mgvagy (80kg-os vagy azt meghaladó testtömeg esetén) 1400mgamivantamabot kaptak. Az amivantamab-expozíció mediánja 4,1hónap volt (tartomány: 0,0–39,7hónap).

A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határoztákmeg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra.

4.táblázat: Mellékhatások a Rybrevant-otmonoterápiaként kapó betegeknél(N=380)

Szervrendszeri kategóriák Gyakorisági Bármilyen 3-4.fokozatú

Mellékhatás kategória fokozatú (%) (%)

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

† hypalbuminaemia* (lásd 5.1pont) Nagyon gyakori 31 2 † csökkent étvágy 16 0,5 † hypocalcaemia 10 0,3 hypokalaemia Gyakori 9 2 hypomagnesaemia 8 0

Idegrendszeri betegségek és tünetek

† szédülés* Nagyon gyakori 13 0,3

Szembetegségek és szemészeti tünetek

látásromlás* Gyakori 3 0 szempilla-növekedés* 1 0 egyéb szembetegségek* 6 0 keratitis Nem gyakori 0,5 0 uveitis 0,3 0

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek

† interstitialis tüdőbetegség* Gyakori 3 0,5

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

† hasmenés Nagyon gyakori 11 2 † stomatitis* 24 0,5 † hányinger 23 0,5 székrekedés 23 0 † hányás 12 0,5 † hasi fájdalom* Gyakori 9 0,8 aranyerek 3,7 0

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

emelkedett Nagyon gyakori 15 2 glutamát-piruvát-transzaminázszint emelkedett 13 1 glutamát-oxálacetát-transzaminázszint † emelkedett alkalikus-foszfatázszint a 12 0,5 vérben

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei

† bőrkiütés* Nagyon gyakori 76 3 †

körömtoxicitás*	47	2
bőrszárazság*	19	0
viszketés	18	0

bőrfekély Nem gyakori 0,8 0 † toxicus epidermalis necrolysis 0,3 0,3

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

† myalgia Nagyon gyakori 11 0,3

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

† ödéma* Nagyon gyakori 26 0,8 † fáradtság* 26 0,8 láz 11 0

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

infúzióval összefüggő reakció Nagyon gyakori 67 2

Csoportosított kifejezések

† Csak 3.fokozatú események

Lazertinibbel kombinált Rybrevant Összességében a Rybrevant subcutan gyógyszerforma biztonságossági profilja összhangban volt a Rybrevant intravénás gyógyszerforma megállapított biztonságossági profiljával, úgy, hogy az alkalmazással összefüggő reakciók és a VTE-k alacsonyabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a subcutan gyógyszerformaesetében, az intravénás gyógyszerformával összehasonlítva.

A lazertinibbel kombinált Rybrevant (akár intravénás, akár subcutan gyógyszerforma) terápiára vonatkozó adathalmazban (N=752) a leggyakoribb mellékhatás az összes fokozatban (≥20% beteg) a bőrkiütés (87%), a körömtoxicitás (67%), a hypalbuminaemia (48%), a hepatotoxicitás (43%), a stomatitis (43%), az ödéma (42%), a fáradtság (35%), a paraesthesia (29%), a székrekedés (26%), a hasmenés (26%), a bőrszárazság (25%), a csökkent étvágy (24%), a hányinger (24%) és a viszketés (23%) volt.

Klinikailag jelentős különbségeket figyeltek meg a lazertinibbel kombinációban adott intravénás és subcutan gyógyszerformák között az alkalmazással összefüggő reakciók (63% az intravénás, illetve 14% a subcutan gyógyszerforma) és a VTE (69% az intravénás, illetve 11% a subcutan gyógyszerforma) vonatkozásában.

Súlyos mellékhatásokról számoltak be a Rybrevant subcutan gyógyszerformát lazertinibbel kombinációban kapó betegek 14%-ánál, beleértve az ILD-t (4,2%), a VTE-t (2,7%), a hepatotoxicitást (2,1%) és a fáradtságot is (1,5%). A betegek 7%-a hagyta abba a mellékhatások miatt a Rybrevant subcutan gyógyszerforma alkalmazását. A lazertinibbel kombinált Rybrevant subcutan gyógyszerformával kezelt betegeknél a Rybrevant subcutan gyógyszerformával végzett kezelés megszakításához vezető leggyakoribbmellékhatás az összes fokozatbanaz ILD (3,6%) és a bőrkiütés (1,5%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 5.táblázat foglalja össze a lazertinibbel kombinált Rybrevant (akár intravénás, akár subcutan gyógyszerforma) terápiában részesülő betegeknél fellépő mellékhatásokat.

A biztonságossági adatok a lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant (akár intravénás, akár subcutan gyógyszerforma) expozícióját tükrözik 752, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-benszenvedő betegnél, akik közül421 beteg a MARIPOSAvizsgálatban, 125 beteg a PALOMA-2vizsgálat 1. és 6. kohorszában, és 206 beteg a PALOMA-3vizsgálat subcutan karjában vett részt. A betegek a Rybrevant-ot (akár intravénás, akár subcutan gyógyszerforma) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kapták. Az amivantamab-kezelés medián időtartama összességében 9,9hónap volt, mind az intravénás, mind a subcutan gyógyszerforma esetén (tartomány: 0,1–31,4hónap). A subcutan gyógyszerformával végzett kezelés medián időtartama 5,7hónap volt (tartomány: 0,1–13,2hónap), míg az intravénás gyógyszerformával végzett kezelés medián időtartama 18,5hónap volt (tartomány: 0,2–31,4hónap).

A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakoriságikategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

5.táblázat: Mellékhatások a lazertinibbel kombinált Rybrevant-ot (akár intravénás, akár

subcutan gyógyszerforma) kapó betegeknél (N=752)

Szervrendszeri kategória Gyakorisági Bármilyen 3-4.fokozatú

Mellékhatás kategória fokozatú (%)

(%)

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

hypalbuminaemia* Nagyon 48 4,5 csökkent étvágy gyakori 24 0,8 hypocalcaemia 19 1,2 hypokalaemia 13 2,7 hypomagnesaemia Gyakori 6 0

Idegrendszeri betegségek és tünetek

, a paraesthesia* Nagyon 29 1,3 szédülés* gyakori 12 0

Szembetegségek és szemészeti tünetek

egyéb szembetegségek* Nagyon 19 0,5 gyakori látásromlás* Gyakori 3,6 0 keratitis 1,7 0,3 szempilla-növekedés* 1,7 0

Érbetegségek és tünetek

vénás thromboembolia , b amivantamab, intravénás* Nagyon 37 11 gyakori , c amivantamab, subcutan* Nagyon 11 0,9 gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

interstitialis tüdőbetegség* Gyakori 3,6 1,7

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

stomatitis* Nagyon 43 2,0 székrekedés gyakori 26 0

hasmenés	26	1,7
hányinger	24	0,8
hányás	15	0,5
hasi fájdalom*	10	0,1

aranyér Gyakori 8 0,1

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

hepatotoxicitás* Nagyon 43 7 gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

bőrkiütés* Nagyon 87 23 körömtoxicitás* gyakori 67 8 bőrszárazság* 25 0,7 viszketés 23 0,3 bőrfekély Gyakori 3,9 0,5 palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma 3,9 0,1 urticaria 1,6 0

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

myalgia Nagyon 15 0,5 izomgörcsök gyakori 13 0,4

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

ödéma* Nagyon 42 2,7 fáradtság* gyakori 35 3,5 láz 11 0 , c, d az injekció beadási helyén fellépő reakciók* Gyakori 8 0

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

infúzióval/alkalmazással összefüggő reakciók b, e amivantamab, intravénás Nagyon 63 6 gyakori c, f amivantamab, subcutan Nagyon 14 0,3 gyakori

Csoportosított kifejezések.

a Kizárólag a lazertinibre vonatkozik. b A gyakoriság kizárólag az intravénás amivantamabbal végzett vizsgálaton alapul (MARIPOSA [N=421]) c A gyakoriság kizárólag a subcutan amivantamabbal végzett vizsgálatokon alapul (PALOMA-2 1. és 6.kohorsza [N=125] és PALOMA-3 subcutan kar [N=206]). d Az injekció beadási helyén fellépő reakciók a subcutan alkalmazási móddal járó lokális jelekés tünetek. e Az infúzióval összefüggő reakciók az amivantamab intravénás infúzióval járó szisztémás jelekés tünetek. f Az alkalmazással összefüggő reakciók az amivantamab subcutan beadásával járó szisztémás jelekés tünetek.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Alkalmazással összefüggő reakciók Összességében az alkalmazással összefüggő reakciók a lazertinibbel kombinálva adott Rybrevant subcutan gyógyszerformával kezelt betegek 14%-ánál alakultak ki. A PALOMA-3vizsgálatban a lazertinibbel kombinálva adott Rybrevant subcutan gyógyszerformával kezelt betegek 13%-ánál

számoltak be alkalmazással összefüggő reakciókról, szemben a lazertinibbel kombinálva adott Rybrevant intravénás gyógyszerforma mellett észlelt 66%-kal. Az alkalmazással összefüggő reakciók okozta leggyakoribb jelekés tünetek közé tartozik a dyspnoe, a kipirulás, a láz, a hidegrázás, a hányinger és a mellkasi diszkomfort. Az első, alkalmazással összefüggő reakciók megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,1óra volt (tartomány: 0,0–176,5óra). A legtöbb, alkalmazással összefüggő reakció (98%) súlyossága 1. vagy 2.fokozatú volt.

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók Összességében az injekció helyén észlelt reakciók a lazertinibbel kombinálva adott Rybrevant subcutan gyógyszerformával kezelt betegek 8%-ánál alakultak ki. Az összes, injekció helyén észlelt reakció súlyossága 1. vagy 2.fokozatú volt. A leggyakoribb, injekció helyén észlelt reakció az erythema volt.

Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegségről (ILD) vagy ILD-szerű mellékhatásokról számoltak be az amivantamab és más EGFR-gátlók alkalmazásával kapcsolatban. ILD-rőla lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant-tal (akár intravénás, akár subcutan gyógyszerforma) kezelt betegek 3,6%-ánál számoltak be, beleértve 2 (0,3%) végzetes kimenetelű esetet is. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében ILD szerepelt, beleértve a gyógyszer indukálta ILD-t vagy az irradiációs pneumonitist is, kizárták a PALOMA-2 és PALOMA-3vizsgálatokból.

A lazertinib egyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események A PALOMA-2 és PALOMA-3vizsgálatokban a lazertinibbel kombinálva adott Rybrevant subcutan gyógyszerformát kapó betegek 11%-ánál VTE-eseményekről, köztük mélyvénás thrombosisról (DVT) és pulmonalis emboliáról (PE) számoltak be. A legtöbb eset 1. vagy 2.fokozatú volt, és 3.fokozatú események 3betegnél (0,9%) fordultak elő. Ezenkívül,ebből a 331, Rybrevant subcutan gyógyszerformát kapó beteg közül 269 (81%) kapott profilaktikus antikoagulánst egy direkt oralis antikoagulánssal vagy kis molekulatömegűheparinnal együtt a vizsgálati kezelés első négyhónapján belül. A PALOMA-3 vizsgálatban a VTE-reakciók incidenciája 9% volt a lazertinibbel kombinálva adott Rybrevant subcutan gyógyszerformával kezelt betegeknél, szemben a lazertinibbel kombinálva adott Rybrevant intravénás gyógyszerformával kezelteknél észlelt 13%-kal, úgy, hogy mindkét terápiás karon hasonló arányban alkalmaztakprofilaktikus antikoagulánst(80%-bana subcutan karon, illetve 81%-banaz intravénás karon). Azoknála betegeknél, akik nem kaptak profilaktikus antikoagulánsokat, a VTE teljes előfordulási gyakorisága 17% volt a lazertinibbel kombinálva adott Rybrevant subcutan gyógyszerformával kezelt betegeknél, és az összes, jelentett VTE reakció 1– 2.fokozatú volt, és súlyos VTE-reakciókat ezek közül a betegek közül 4,8%-nál jelentettek, szemben a lazertinibbel kombinálva adott Rybrevant intravénás gyógyszerforma mellett észlelt 23%-os teljes előfordulási gyakorisággal, ahol 3.fokozatú VTE-reakciókról a betegek 10%-ánál számoltak be, és a betegek 8%-ánál jelentettek súlyos VTE-reakciókat.

Bőr-és körömreakciók A lazertinibbel kombinált Rybrevant-tal (akár intravénás, akár subcutan gyógyszerforma) kezelt betegeknél bőrkiütés (beleértve a dermatitis acneiformist is), viszketés és bőrszárazság fordult elő. Bőrkiütés a betegek 87%-ánál jelentkezett, ami a betegek 0,7%-ánál vezetett a Rybrevant adásának abbahagyásához. A legtöbb eset 1. vagy 2.fokozatú volt, 3.fokozatú reakciók a betegek 23%-ánál, 4.fokozatúak pediga betegek 0,1%-ánál alakultak ki.

II.fázisú vizsgálatot végeztek a Rybrevant-ot lazertinibbel kombinációban kapó betegeknél az orális antibiotikummal, a hajas fejbőrön alkalmazott topikális antibiotikummal, az arcon és (a hajas fejbőr kivételével) a teljestesten alkalmazott hidratálóval, valamint kéz-és lábfertőtlenítő használatával végzett profilaktikus kezelés alkalmazásának tanulmányozására (lásd 4.2 és 4.4pont). Igazolták, hogy a kezelés első 12hete során csökken a ≥2.fokozatú dermatológiai nemkívánatos események incidenciája a klinikai gyakorlatban alkalmazott szokásos dermatológiai ellátáshoz viszonyítva (38,6% vs.76,5%, p<0,0001). Továbbá a kezelés első 12hete során csökkent a hajas fejbőrt érintő, ≥2.fokozatú nemkívánatos események aránya (8,6%vs.29,4%), emellett pedig kisebb volt a dermatológiai nemkívánatos események miatt bekövetkező dóziscsökkentések incidenciája (7,1%vs.

19,1%), adagolásmegszakítások incidenciája (15,7%vs.33,8%), valamint a kezelésabbahagyásának incidenciája (1,4%vs.4,4%).

Szembetegségek és szemészeti tünetek A Rybrevant-tal (akár intravénás, akár subcutan gyógyszerforma) kezelt betegeknél szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (1,7%). Az egyéb jelentett mellékhatások közé tartozott a szempillák növekedése, a látásromlás és más szembetegségek.

Különleges betegcsoportok

Idősek A 75éves, illetve annál idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre az amivantamabbal kapcsolatban (lásd 5.1pont). A ≥65éves, illetve 65évnél fiatalabb betegek között nem figyeltek meg általános eltéréseket a biztonságosság tekintetében.

4.9 Túladagolás

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma túladagolásával kapcsolatban nincs információ, és a túladagolására nincs ismert, specifikus ellenszer. Túladagolás esetén a Rybrevant-kezelést le kell állítani, a beteget rendszeresen ellenőrizni kell a nemkívánatos események bármely jelére vagy tünetére, és azonnal megfelelő általános szupportív kezelést kell alkalmazni a klinikai toxicitás csökkenéséig vagy megszűnéséig.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX18.

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma rekombináns humán hialuronidázt (rHuPH20) tartalmaz. Az rHuPH20 lokálisan és átmenetileg hatva lebontja a hialuronánt ([HA], egy, az egész szervezetben természetesen előforduló glikoaminoglikán) a subcutantér extracelluláris mátrixában azáltal, hogy hasítjaa HA-t alkotó két cukor (N-acetil-glükózamin és glükuronidsav) közti kötést.

Hatásmechanizmus

Az amivantamab egy alacsony fukoziláltságú, teljesen humán IgG1-alapú EGFR-MET bispecifikus antitest, mely immunsejt-irányító hatással rendelkezik, és az aktiváló EGFR mutációkkal, például exon19 deléciókkal, exon21L858R szubsztitúciós mutációkkal és exon20 inszerció mutációkkal bíró daganatokat célozza. Az amivantamab az EGFR és a MET extracelluláris doménjeihez kötődik.

Az amivantamab megszakítja az EGFR és a MET jelátviteli funkcióit azáltal, hogy blokkolja a ligandok kötődését, és fokozza az EGFR és a MET degradációját, ezáltal megakadályozza a tumor növekedését és progresszióját. Az EGFR és a MET jelenléte a tumorsejtek felszínén lehetővé teszi azt is, hogy ezeket a sejteket az immun-effektor sejtek, például a természetes ölősejtek és a makrofágok antitestfüggő celluláris cytotoxicitás (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC), illetve trogocitózis mechanizmusok révén elpusztítsák.

Farmakodinámiás hatások

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma első, teljes adagja után az átlagos szérum EGFR-és METkoncentrációk jelentősen csökkentek, és minden vizsgált dózis esetén szuppresszáltak maradtak a kezelés ideje alatt.

Albumin A Rybrevant subcutan gyógyszerforma –a MET-gátlás farmakodinámiás hatásaként –csökkentette a szérumalbumin koncentrációját, jellemzően az első 8hét során (lásd 4.8pont); ezt követően az amivantamab-kezelés hátralévő részében az albuminkoncentráció stabilizálódott.

A Rybrevant subcutan gyógyszerformával szerzett klinikai tapasztalat

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma hatásossága az EGFR mutációt hordozó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő betegeknél az intravénás amivantamabbal végzett PALOMA-3 non-inferioritási vizsgálatban elért non-inferior farmakokinetikai expozíción alapul (lásd 5.2pont). A vizsgálat a lazertinibbel kombinációban adott intravénás amivantamabhoz viszonyított subcutan forma non-inferior hatásosságát igazolta az EGFR mutációt hordozó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő, olyan betegeknél, akiknek a betegsége az ozimertinib és platinaalapú kemoterápia alatt vagy azt követően progrediált.

A Rybrevant intravénás gyógyszerformával szerzett klinikai tapasztalat

Korábban nem kezelt NSCLC, EGFR exon19 deléciókkal vagy exon21L858R szubsztitúciós mutációkkal (MARIPOSA vizsgálat)

Az NSC3003 (MARIPOSA) vizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrikus, III.fázisú vizsgálat, ami a lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant intravénás gyógyszerforma hatásosságát és biztonságosságát értékeli, az ozimertinib monoterápiához hasonlítva, az EGFR mutációt hordozó olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC ben szenvedő betegek első vonalbeli kezeléseként, akik nem alkalmasak a kuratív kezelésre. A betegektől származó mintákkal szemben elvárás volt, hogy a két gyakori EGFR mutációból (exon19 deléció vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutáció) az egyiket hordozzák, ami helyi vizsgálattal került azonosításra. A daganatszövet-(94%) és/vagy plazmamintákat (6%) minden beteg esetén helyben megvizsgálták, hogy meghatározzák az EGFR exon19 deléció és/vagy exon21L858R szubsztitúciós mutációs státuszt, ehhez polimeráz láncreakciót (polymerase chain reaction, PCR) használtak a betegek 65%-ánál, és új generációs szekvenálást (next generation sequencing, NGS) a betegek 35%-ánál.

Összesen 1074 beteget randomizáltak (2:2:1 arányban), melynek során a betegek lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant intravénás gyógyszerformát, ozimertinib-monoterápiát vagy lazertinib-monoterápiát kaptak, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A Rybrevant intravénás gyógyszerformát intravénásan adták 1050mg-os (80kg alatti betegek esetében) vagy 1400mg-os (a legalább 80kg-os betegek esetében) dózisban, hetente egyszer, 4hétig, majd ezt követően, az 5.héttől kezdve minden 2.héten. A lazertinibetszájon át adták,naponta egyszer, 240mg-os dózisban. Az ozimertinibet szájon át adták,naponta egyszer, 80mg-os dózisban. A randomizációt az EGFR-mutáció típusa (exon19 deléció vagy exon21 L858R), a rassz (ázsiai vagy nem ázsiai) és az anamnézisben szereplő agyi áttétek (igen vagy nem) alapján stratifikálták.

A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai egyensúlyban voltak a terápiás karok között. A medián életkor 63évvolt (tartomány: 25–88)év, és a betegek 45% a volt ≥65éves, 62% a volt nő, és 59% a volt ázsiai, 38% a volt fehér bőrű. A kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (34%) vagy 1 (66%) volt, 69%-uk soha nem dohányzott, 41%-uknak voltak korábban agyi metasztázisai, és 90%-uknak volt a diagnózis felállításakor IV. stádiumú betegsége. Az EGFR mutáció státuszra vonatkozóan, 60%-uknak voltak exon19 deléciói, és 40%-uknak voltak exon21 L858R szubsztitúciós mutációi.

A lazertinibbel kombinációban adott Rybrevant intravénás gyógyszerforma esetén az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) szerint a progressziómentes túlélés (progression-free survival,PFS) statisztikailag szignifikáns javulása volt igazolható.

Az OS végső elemzése az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a lazertinibbel kombinált Rybrevant intravénás gyógyszerforma alkalmazása esetén, ozimertinibbel összehasonlítva (lásd 6.táblázat és 2.ábra).

6. táblázat: A MARIPOSAvizsgálat hatásossági eredményei

Rybrevant intravénás

gyógyszerforma + lazertinib ozimertinib

(N=429) (N=429)

a

Progressziómentes túlélés (PFS)

Események száma 192 (45%) 252 (59%) Medián,hónap (95%-os CI) 23,7 (19,1; 27,7) 16,6 (14,8; 18,5) Relatív hazárd (95%-os CI); p-érték 0,70 (0,58; 0,85); p = 0,0002

Teljes túlélés (OS)

Események száma 173(40%) 217(51%) Medián,hónap (95%-os CI) NE (42,9; NE) 36,7(33,4; 41,0) Relatív hazárd (95%-os CI); p-érték 0,75(0,61; 0,92); p = 0,0048

a, b

Objektív terápiásválasz-arány(objective response rate, ORR)

ORR% (95%-os CI) 80% (76%; 84%) 77% (72%; 81%)

a, b

A terápiás válaszidőtartama (duration of response, DOR)

Medián (95%-os CI)hónap 25,8 (20,3; 33,9) 18,1 (14,8; 20,1) BICR (blinded independent central review)=az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés; CI (confidence interval)=konfidenciaintervallum; NE (not estimable)=nem becsülhető. A PFS eredmények a 2023. augusztus 11-i adatlezárásból származnak, 22,0hónapos a medián követési idő mellett. A DOR és ORR eredmények a 2024. május 13-i adatlezárásból származnak, 31,3hónapos a medián követési idő mellett.Az OS eredmények a 2024. december 4-i adatlezárásból származnak, 37,8hónapos medián követési idő mellett. a BICR a RECIST v1.1 szerint. b Igazolt reszponderek alapján.

1. ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő

betegeknél, a BICR értékelése szerint

2. ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő

betegeknél

Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés szerinti intracranialis ORR és DOR előre meghatározott végpontok voltak a MARIPOSAvizsgálatban. A vizsgálatmegkezdésekor intracranialis léziókkal bíró betegek alcsoportjánál a Rybrevant intravénás gyógyszerforma és

lazertinib kombináció esetén hasonló intracranialis ORR-t igazolt, mint a kontrollok esetén. A protokoll szerint a MARIPOSA vizsgálat minden betegénél sorozat koponya MRI történt, hogy értékelni lehessen az intracranialis válaszreakciót és annak időtartamát. Az eredmények a 7.táblázatban kerülnek összefoglalásra.

7.táblázat: Intracranialis ORR és DOR a BICR értékelése szerint, a vizsgálat

megkezdésekor intracranialis léziókkal bíró betegeknél –MARIPOSA

vizsgálat

Rybrevant intravénás

gyógyszerforma + lazertinib ozimertinib

(N=180) (N=186)

Az intracranialis tumorválasz értékelése

Intracranialis ORR (CR+PR), % 78% 77% (95%-os CI) (71%; 84%) (71%; 83%) Teljes remisszió 64% 59%

Intracranialis DOR

A reszponderek száma 140 144 Medián,hónap (95%-os CI) 35,0(20,4; NE) 25,1(22,1;31,2)

CI=konfidenciaintervallum NE=nem becsülhető Az intracranialis ORR és DOR eredmények a 2024. december 4-i adatlezárásból származnak, 37,8hónapos medián követési idő mellett.

Korábban kezelt, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC), exon20 inszerció mutációkkal (CHRYSALIS vizsgálat)

A CHRYSALIS egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, multikohorsz vizsgálat, melynek célja a Rybrevant intravénás gyógyszerforma biztonságosságának és hatásosságának értékelése lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél. A hatásosságot 114, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, EGFR exon20 inszerció mutációval rendelkező betegnél értékelték, akiknek a betegsége platinaalapú kemoterápia közben vagy azt követően progrediált és a medián utánkövetési idő 12,5hónap volt. A daganatszövetet (93%) és/vagy a plazmamintákat (10%) az EGFR exon20 inszerciómutáció-státusz meghatározása érdekében valamennyi betegnél helyben megvizsgálták, a betegek 46%-ánál új generációs szekvenálással (NGS), 41%-uknál pedig vagy csak polimeráz-láncreakcióval (PCR) vagy mindkét módszerrel; a betegek 4%-ánál a vizsgálati módszer nem került megadásra. Azokat a betegeket, akiknek kezeletlen agyi metasztázisa volt, illetve azokat az ILD-kórtörténettel rendelkező betegeket, akiknél hosszú távon szteroid vagy egyéb immunszuppresszív szerrel történő kezelésre volt szükség a vizsgálatot megelőző kétévben, nem választották be a vizsgálatba. A Rybrevant intravénás gyógyszerformát a betegek 1050mg-os (kevesebb mint 80kg testtömegű beteg esetében) vagy 1400mg-os dózisban (80kg-os vagy azt meghaladó testtömegű beteg esetében), 4héten át hetente egyszer, intravénásan kapták, majd az 5.héttől kezdődően kéthetente, a klinikai előny elvesztéséig vagy tarthatatlan mértékű toxicitás fellépéséig. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt teljes terápiásválasz-arány (ORR) volt, melyet a RECIST v1.1 alapján bizonyítottan teljes terápiásválaszként (CR) vagy részleges terápiás válaszként (PR) határoztak meg. Ezenkívül az elsődleges végpontot vak elrendezésű, független központi felülvizsgálatban (BICR) értékelték. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR).

A medián életkor 62évvolt (tartomány: 36–84), a betegek 41%-a ≥65éves volt; 61%-uk volt nő; 52%-uk ázsiai és 37%-uk fehér bőrű. A korábbi terápiák számának mediánja 2 volt (tartomány: 1-7terápia). A kiinduláskor 29%-uknak az ECOG teljesítménystátusza 0, 70%-uknak pedig 1 volt; 57%-uk soha nem dohányzott; 100%-uknak IV. stádiumú daganatavolt; és 25%-uknak volt korábbi kezelése agyi metasztázisok miatt. exon20 inszerciókat 8 különböző maradvány esetében figyeltek meg; a leggyakoribb maradvány az A767 (22%), az S768 (16%), a D770 (12%) és az N771 (11%) volt.

A hatásossági eredményeket a 8.táblázat foglalja össze.

8.táblázat: Hatásossági eredmények a CHRYSALIS vizsgálatban

Vizsgáló általi értékelés

(N=114)

a, b

Teljes terápiásválasz-arány (95%-os CI) 37% (28%; 46%)

Teljes terápiásválasz 0% Részleges terápiás válasz 37%

A terápiás válasz időtartama

c Medián (95%-os CI),hónap 12,5 (6,5; 16,1) Legalább 6hónapos DOR-t elérő betegek 64% CI=Konfidenciaintervallum a Megerősített terápiás válasz b A vizsgáló által felmért ORR és DOR eredmények egybevágtak a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által jelentett eredményekkel; a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért ORR 43% volt (34%, 53%) 3%-os CR és 40%-os PR arány mellett, a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért DOR mediánja 10,8hónap (95%-os CI: 6,9; 15,0), a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért legalább 6hónapos DOR-t elérő betegek aránya pedig 55% volt. c Kaplan–Meier-féle becslés alapján.

Daganatellenes aktivitást figyeltek meg a vizsgált mutáció-altípusokban.

Immunogenitás A Rybrevant subcutan gyógyszerformával történt kezelést követően nem gyakran, de kimutattak gyógyszerellenesantitesteket(anti-drug antibodies,ADA).Nem volt bizonyíték arra, hogy az ADA befolyásolnáa farmakokinetikaitulajdonságokat, a hatásosságotvagy a biztonságosságot. A Rybrevant subcutan gyógyszerformát monoterápiaként vagy kombináltkezelés részeként kapott 389résztvevő közül 37résztvevőnél (10%) volt pozitív a kezelés következtében kialakuló rHuPH20-ellenes antitestet kimutatóvizsgálat eredménye. Az ezeknél a résztvevőknél megfigyelt rHuPH20-ellenes immunogenitás nem volt hatással az amivantamab farmakokinetikai tulajdonságaira.

Idősek A ≥65éves, illetve 65évnél fiatalabb betegek körében nem figyeltek meg általános eltéréseket a hatásosság tekintetében.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Rybrevant vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől NSCLC-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A populációs farmakokinetikai analízisben subcutan beadást kapó résztvevők individuális amivantamab farmakokinetikai paraméter becslései alapján a subcutan alkalmazást követően az amivantamab mértani átlag (CV%) biohasznosulása 66,6% (14,9%), és a maximális koncentráció eléréséig eltelt medián időtartam 3nap.

A 2 hetenkénti subcutan adagolási rend esetén az amivantamab mértaniátlag (CV%) maximális völgykoncentrációja a 4., hetenkénti adagolás után 335µg/ml (32,7%) volt. Az átlagos AUC1hétaz első dózistól a 2.ciklus 1.napjáig a 3,5-szeresére emelkedett. Monoterápiaként vagy lazertinibbel kombinációban történő subcutan adása után az amivantamab a maximális völgykoncentrációját típusosan a hetenkénti adagolás végén figyelték meg (2.ciklus 1.nap). Az amivantamab dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációja megközelítőleg a 13hétre kerül elérésre. Az amivantamab mértani átlag (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotú völgykoncentrációja a 4.ciklus 1.napján 206µg/ml (39,1%) volt.

A 9.táblázat felsorolja amegfigyelt mértaniátlag (CV%) maximális völgykoncentrációkat (2.ciklus

nap Ctrough) és a 2. ciklus koncentráció-idő görbe alatti területet (AUC1-15.nap), a javasolt

amivantamab adag subcutan és intravénás adása után, az NSCLC-ben szenvedő betegeknél. Ezek a farmakokinetikai végpontok az alapjai annak a non-inferioritás igazolásának, ami alátámasztja az intravénás és subcutan formula közti áthidalhatóságot.

9.táblázat: Az amivantamab szérum farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása az

NSCLC-ben szenvedő betegeknél (PALOMA-3 vizsgálat)

Paraméter Rybrevant subcutan Rybrevant intravénás

gyógyszerforma gyógyszerforma

1600mg 1050mg

(2240mgazoknak, akiknek a (1400mgazoknak, akiknek a

testtömege ≥ 80kg) testtömege ≥80kg)

Mértani átlag (%CV)

ciklus 1. nap Ctrough

335 (32,7%) 293 (31,7%) (µg/ml)

ciklus AUC(1-15.nap)

135861 (30,7%) 131704 (24,0%) (µg/ml)

Eloszlás

A populációs farmakokinetikai analízisben az individuális amivantamab farmakokinetikai paraméterbecslések alapján a subcutan beadást kapó résztvevőknél a subcutan adott amivantamab teljes eloszlási térfogatának mértani átlaga (CV%) 5,69l (23,8%).

Elimináció

A populációs farmakokinetikai analízisben az individuális amivantamab farmakokinetikai paraméterbecslések alapján a lineáris clearance (CL) és a lineáris clearance-szel összefüggő terminális felezési idő mértani átlaga (CV%) sorrendben 0,224(30,4%)l/nap és 18,8(34,3%)nap.

Különleges betegcsoportok

Idősek Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az életkor (21–88év) alapján.

Vesekárosodás Enyhe (60≤kreatinin-clearance [CrCl] <90ml/perc), közepes (29≤CrCl<60ml/perc) vagy súlyos fokú (15≤CrCl<29ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan. A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak (n=1), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosítására lenne szükség. A végstádiumú vesebetegség (CrCl<15ml/perc) hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert.

Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást enyhe [(összbilirubinszint ≤ a normálérték felső határa {upper limit of normal, ULN} és GOT>ULN) vagy (ULN < összbilirubinszint ≤1,5×ULN)] vagy közepesfokú(1,5×ULN<összbilirubinszint ≤3×ULN és bármilyen GOT) májkárosodásban. A közepesfokúmájkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak (n=1), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél a dózis módosítására lenne szükség. A súlyos fokú (összbilirubinszint az ULN több mint 3-szorosa) májkárosodás hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert.

Gyermekek és serdülők Az amivantamab farmakokinetikáját gyermek-, illetve serdülőkorú betegek esetén nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Karcinogenitás és mutagenitás Az amivantamabbal nem végeztek állatkísérleteket a karcinogenitási potenciál megállapítására. A rutin genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok általában nem alkalmazhatók a biológiai gyógyszerekre, mivel a nagyméretű fehérjék nem tudnak a sejtekbe diffundálni, és nem tudnak kölcsönhatásba lépni a DNS-sel vagy a kromoszomális anyaggal.

Reprodukciós toxicitás Nem végeztek állatkísérleteket a reprodukcióra és a magzati fejlődésre gyakorolt hatások értékelésére; hatásmechanizmusa alapján azonban az amivantamab magzati károsodást vagy fejlődési rendellenességeket okozhat. A szakirodalom szerint az embrionális és magzati vagy anyai EGFR-jelátvitel csökkentése, megszüntetése vagy megszakítása megakadályozhatja a beágyazódást, a terhesség különböző szakaszaiban (a placenta fejlődésére gyakorolt hatások miatt) embrionális és magzati veszteséget okozhat, fejlődési rendellenességeket okozhat több szervben vagy korai elhalást a túlélő magzatokban. Hasonlóképpen, a MET vagy ligandja, a hepatocyta növekedési faktor (HGF) kiütése az embrióra nézve halálos volt a méhlepényfejlődésének súlyos rendellenességei miatt, és a magzatok több szervében is izomfejlődési rendellenesség volt megfigyelhető. A humán IgG1-ről ismert, hogy átjut a méhlepényen, ezért az amivantamab potenciálisan átkerülhet az anyából a fejlődő magzatba.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) EDTA-dinátriumsó-dihidrát tömény ecetsav L-metionin poliszorbát80 (E433) nátrium-acetát-trihidrát szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2év

Előkészített fecskendő A kémiai és fizikai stabilitás a használat során 2°C és 8°C között, 24órán át bizonyított, amit 15°C és 30°C között még legfeljebb 24óra követ. Mikrobiológiai szempontból, kivéve ha az adag elkészítésénekmódja nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítménytazonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A fecskendő előkészítése utáni tárolásra vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1600mgamivantamabot tartalmazó, 10mloldat I.típusú üvegből készült, elasztomer dugóvalés rollnizott alumínium kupakkal, valamint lepattintható védőlappallezárt injekciós üvegben. 1injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

2240mgamivantamabot tartalmazó, 14mloldat I.típusú üvegből készült,elasztomer dugóvalés rollnizott alumínium kupakkal, valamint lepattintható védőlappallezárt injekciós üvegben. 1injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Rybrevant subcutan gyógyszerforma kizárólag egyszeri alkalmazásra való, és alkalmazásra kész.

Az oldatos injekciót aszeptikus technikát alkalmazva, egészségügyi szakembernek kell elkészítenie, az alábbiak szerint:

Elkészítés  Határozza meg a szükséges dózist és a szükséges Rybrevant subcutan gyógyszerformát tartalmazó injekciós üvegek számát a beteg kiindulási testtömege alapján (lásd 4.2pont).  A 80 kg alatti betegeknek 1600mg-ot, a legalább 80kg-os betegeknek 2240mg-ot kell kapniuk, hetente egyszer, az 1.héttől a 4.hétig, majd a 2hetenkénti adagolást az 5.héten kell elkezdeni.  Vegye ki a megfelelő Rybrevant subcutan gyógyszerformát tartalmazó injekciós üveget a hűtőszekrényből (2°C–8°C).  Győződjön meg arról, hogy a Rybrevant-oldat színtelen vagy halványsárga. Ne használja fel, ha elszíneződés vagy látható részecskék figyelhetők meg.  Legalább 15percen keresztül hagyja a Rybrevant subcutan gyógyszerformát szobahőmérsékletűre melegedni (15°C–30°C). Ne melegítse Rybrevant subcutan gyógyszerformát semmilyen más módon! Ne rázza!  Egy felszívótű segítségével szívja fel a szükséges térfogatú Rybrevant subcutan gyógyszerforma injekciót az injekciós üvegből egy megfelelő méretű fecskendőbe. Kisebb méretű fecskendők esetén kisebb erő szükséges az elkészítés és a beadás során.  A Rybrevant subcutan gyógyszerforma kompatibilis a rozsdamentes acél injekciós tűkkel, a polipropilén és polikarbonát fecskendőkkel, valamint a polietilén, poliuretán és polivinilklorid subcutan infúziós szerelékekkel. Szükség esetén 9mg/ml-es nátrium-klorid oldat is használható az infúziós szerelék átmosására.  A felszívótűt cserélje le az áttöltésre vagy beadásra szolgáló, megfelelő eszközre. A könnyű beadás biztosítása érdekében egy 21G-s vagy 23G-s tű vagy infúziós szerelék alkalmazása javasolt.

Az előkészített fecskendő tárolása Az előkészített fecskendő tartalmát azonnal be kell adni! Ha az azonnali beadás nem lehetséges, az előkészített fecskendőt 2°C–8°C-on legfeljebb 24 órán keresztül lehet tárolni, amit 15°C–30°C-os szobahőmérsékleten legfeljebb 24órás tárolás követhet. Az előkészített fecskendőt meg kell semmisíteni, ha hűtőszekrényben vagy szobahőmérsékleten 24óránál hosszabb ideig kerül tárolásra. Ha hűtőszekrényben került tárolásra, a beadás előtt hagyni kell az oldatot szobahőmérsékletűre melegedni.

Megsemmisítés Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1594/002 EU/1/21/1594/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 9. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. szeptember 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.