Rydapt 25 mg lágy kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rydapt 25 mg lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg midosztaurint tartalmaz lágy kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok Megközelítőleg 83 mg vízmentes etanolt és 415 mg makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearátot tartalmaz lágy kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula (kapszula). Halvány narancssárga, hosszúkás kapszula, pirossal írt „PKC NVR” felirattal. A kapszula mérete megközelítőleg 25,4 × 9,2 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rydapt javallott:

• újonnan diagnosztizált, FLT3-mutációpozitív, akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő

felnőtt betegeknél standard daunorubicin és citarabin indukciós és nagy dózisú citarabin konszolidációs kemoterápiával kombinálva, amelyet a teljes választ adó betegeknél egy monoterápiában adott Rydapt fenntartó kezelés követ (lásd 4.2 pont);

• monoterápiában felnőtt betegeknél az agresszív szisztémás mastocytosis (ASM), a

haematologiai malignitással járó szisztémás mastocytosis (SM-AHN) vagy a hízósejtes leukaemia (MCL) kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Rydapt-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. A midosztaurin szedése előtt az AML-ben szenvedő betegeknél validált vizsgálattal meg kell erősíteni az FLT3-mutációt (internal tandem duplication [ITD], belső tandem duplikáció vagy tyrosine kinase domain [TKD], tirozin kináz domén). Adagolás A Rydapt-ot naponta kétszer, szájon át kell bevenni, megközelítőleg 12 órás időközönként. A kapszulákat étellel együtt kell bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont). A helyi gyógyszerelési gyakorlatnak és a beteg toleranciájának megfelelően profilaxisként hányáscsillapítókat kell adni.

AML A Rydapt javasolt adagja naponta kétszer 50 mg, per os. A Rydapt az indukciós és konszolidációs kemoterápiás ciklusok 8 - 21. napján kerül adagolásra, majd ezt követően a teljes választ adó betegeknél minden nap fenntartó monoterápiában a relapszusig, legfeljebb 12, egyenként 28 napig tartó cikluson keresztül (lásd 4.1 pont). A haemopoeticus őssejt-transzplantációra kerülő (stem cell transplant – SCT) betegeknél az őssejt-transzplantációhoz szükséges kondícionáló rezsim előtt 48 órával a Rydapt adását abba kell hagyni. A dózis módosítása AML-ben A Rydapt AML-ben szenvedő betegeknél javasolt dózismódosításait az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat A Rydapt adagolásának megszakítása, dózisának csökkentése, és az adagolás

abbahagyása az AML-ben szenvedő betegeknél

Fázis	Kritériumok	Rydapt adagolás
Indukciós,	3./4. fokozatú pulmonalis	A ciklus hátralevő részére függessze fel a
konszolidációs és	infiltrátumok	Rydapt adagolását. Amikor az infiltrátum

fenntartó ≤ 1. fokozatúra mérséklődik, a Rydapt adagolását ugyanazzal a dózissal kezdje el újra. Egyéb, 3./4. fokozatú, nem Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg a haematologiai toxicitások Rydapt-tal legalább lehetségesen összefüggő toxicitás ≤ 2. fokozatúra mérséklődik, majd a Rydapt adagolását kezdje el újra. QTc-távolság > 470 ms és A ciklus hátralévő részére csökkentse a Rydapt ≤ 500 ms dózisát naponta egyszer 50 mg-ra. A következő ciklusban kezdje el újra a Rydapt adását, feltéve, hogy a QTc-távolság ennek a ciklusnak az elején ≤ 470 ms-ra csökken. Ellenkező esetben folytassa a Rydapt adását naponta egyszer 50 mg-mal. a QTc-távolság > 500 ms. A ciklus hátralevő részére a hagyja abba vagy függessze fel a Rydapt adását. Ha a QTc-távolság közvetlenül a következő ciklus előtt csökken ≤ 470 ms-ra, kezdje el újra a Rydapt adását a kezdő dózissal. Ha a QTc-távolság nem csökken a következő ciklus kezdetére, ne adja a Rydapt-ot ebben a ciklusban. A Rydapt adását annyi cikluson át fel lehet függeszteni, amennyi a QTc-távolság csökkenéséhez szükséges. Csak fenntartó 4. fokozatú neutropenia Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg az 9 9 (ANC < 0,5 × 10 /l) ANC ≥ 1,0 × 10 /l, majd kezdje el újra az adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban. 9 Ha a neutropenia (ANC < 1,0 × 10 /l) több mint 2 hétig perzisztál, és vélhetően összefügg a Rydapt-tal, a Rydapt adását abba kell hagyni. Tartós, 1./2. fokozatú toxicitás Az olyan tartós, 1. vagy 2. fokozatú toxicitás, amit a betegek elfogadhatatlannak tartanak, a kezelés akár 28 napon át tartó, azonnali megszakítását indokolhatja. ANC: abszolút neutrophilszám

ASM, SM-AHN és MCL A Rydapt javasolt kezdő adagja naponta kétszer 100 mg, per os. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg nem jelentkezik elfogadhatatlan toxicitás. A dózis módosítása ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben A Rydapt előrehaladott ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél javasolt dózismódosításait a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat A Rydapt adagolásának megszakítása, dózisának csökkentése, és az adagolás

abbahagyása az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél

Kritériumok Rydapt adagolás

9 Az ANC < 1,0 × 10 /l a Rydapt-nak Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg az ANC tulajdoníthatóan a MCL nélküli betegeknél, vagy ≥ 1,0 × 109/l, majd kezdje el újra az 9 az ANC kevesebb mint 0,5 × 10 /l a Rydapt-nak adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban, majd, tulajdoníthatóan az olyan betegeknél, akiknél az ha azt a beteg tolerálja, emelje naponta kétszer 9 ANC kiindulási értéke 0,5–1,5 × 10 /l. 100 mg-ra. Hagyja abba a Rydapt adását, ha az alacsony ANC > 21 napig fennmarad, és az feltételezhetően a Rydapt-tal van összefüggésben. 9 A thrombocytaszám < 50 × 10 /l a Rydapt-nak Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg a tulajdoníthatóan a MCL nélküli betegeknél, vagy thrombocytaszám el nem éri a legalább 9 9

a thrombocytaszám kevesebb mint 25 × 10 /l a	50 × 10 /l-t, majd kezdje el újra a Rydapt
Rydapt-nak tulajdoníthatóan az olyan betegeknél,	adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban, majd,
akiknél a thrombocytaszám kiindulási értéke 25–	ha azt a beteg tolerálja, emelje naponta kétszer

9 75 × 10 /l. 100 mg-ra. Hagyja abba a Rydapt adását, ha az alacsony thrombocytaszám > 21 napig fennmarad, és az feltételezhetően a Rydapt-tal van összefüggésben.

A haemoglobin kevesebb mint 8 g/dl a	Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg a
Rydapt-nak tulajdoníthatóan a MCL nélküli	haemoglobinszint el nem éri a legalább 8 g/dl-t,
betegeknél, vagy a Rydapt-nak tulajdonítható	majd kezdje el újra a Rydapt adását, naponta
életveszélyes anaemia az olyan betegeknél,	kétszer 50 mg-os adagban, majd, ha azt a beteg

akiknél a haemoglobin kiindulási értéke 8-10 g/dl. tolerálja, emelje naponta kétszer 100 mg-ra. Hagyja abba a Rydapt adását, ha az alacsony haemoglobinszint > 21 napig fennmarad, és az feltételezhetően a Rydapt-tal van összefüggésben. Optimális antiemetikus kezelés ellenére is Függessze fel a Rydapt adagolását 3 napig 3./4. fokozatú hányinger és/vagy hányás esetén. (6 adag), majd kezdje el újra az adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban, majd, ha azt a beteg tolerálja, fokozatosan emelje naponta kétszer 100 mg-ra. Egyéb, 3./4. fokozatú, nem haematologiai Függessze fel a Rydapt adagolását, amíg az toxicitások esemény nem javul ≤ 2. fokozatúra, majd kezdje el újra a Rydapt adását, naponta kétszer 50 mg-os adagban, majd, ha azt a beteg tolerálja, emelje naponta kétszer 100 mg-ra. Hagyja abba a Rydapt adását, ha a toxicitás 21 napon belül nem javul ≤ 2. fokozatúra, vagy a súlyos toxicitás a Rydapt csökkentett dózisa mellett is visszatér. ANC: abszolút neutrophilszám CTCAE súlyossági fokozat: 1. fokozat = enyhe tünetek; 2. fokozat = közepesen súlyos tünetek;

1. fokozat = súlyos tünetek; 4. fokozat = életveszélyes tünetek.

Kihagyott adagok Ha egy adag kimarad, a betegnek a következő adagot annak tervezett időpontjában kell bevennie. Ha hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad egy pótlólagos Rydapt adagot bevennie, csak a következő, tervezett adagot kell bevennie Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) A 65 évnél idősebb betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont). A ≥ 60 éves betegek közül a Rydapt csak azoknál a betegeknél alkalmazható, akik alkalmasak arra, hogy intenzív indukciós kemoterápiát kapjanak, megfelelő a teljesítmény státuszuk, és nincsenek jelentős kísérőbetegségeik. Vesekárosodás Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat mennyisége korlátozott, és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child–Pugh A vagy B stádium) nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A midosztaurin és aktív metabolitja, a CGP62221 expozíciója számottevően alacsonyabb súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknek a májfunkciója normális (lásd 5.2 pont). Mindazonáltal súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elegendő hatásosságra vonatkozó adat ahhoz, hogy dózismódosítást lehessen javasolni. Akut promyelocytás leukaemia A Rydapt-ot nem vizsgálták akut promyelocytás leukaemiában szenvedő betegeknél, és ezért alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt. Gyermekek és serdülők A Rydapt nem alkalmazható gyermekgyógyászati AML elleni intenzív, antraciklineket, fludarabint és citarabint tartalmazó, kemoterápiás kezelésekkel kombinációban, mert fennáll az elhúzódó vérsejtszám helyreállás kockázata (például hosszan tartó, súlyos neutropenia és thrombocytopenia alakulhat ki) (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Rydapt szájon át történő alkalmazásra való. A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni. A megfelelő adagolás biztosítása, és a kellemetlen íz elkerülése érdekében nem szabad azokat felnyitni, összetörni vagy szétrágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A potens CYP3A4-induktorok, pl. rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenitoin egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Neutropenia és fertőzések Neutropenia a Rydapt-ot monoterápiában vagy kemoterápiával kombinációban kapó betegeknél is 9 előfordult (lásd 4.8 pont). A súlyos neutropenia (ANC < 0,5 × 10 /l) a Rydapt adásának az állapot rendeződéséig történő felfüggesztésével, valamint az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben végzett vizsgálatokban a kezelés abbahagyásával rendszerint reverzíbilis volt. A fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kezelés elkezdésekor. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű, súlyos neutropenia alakul ki, a Rydapt-kezelést 9 meg kell szakítani, amíg az ANC ≥ 1,0 × 10 /l nem lesz, amint azt az 1. és a 2. táblázat javasolja. A Rydapt adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél visszatérő vagy tartós, súlyos neutropenia alakul ki, ami feltételezhetően összefügg a Rydapt-tal (lásd 4.2 pont). A Rydapt monoterápia elkezdése előtt minden aktív, súlyos fertőzést meg kell fékezni. A betegeknél monitorozni kell a fertőzésekre utaló jeleket és tüneteket, beleértve minden, eszközzel összefüggő fertőzést is, és ha fertőzés diagnózisát állítják fel, azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni, szükség esetén beleértve a Rydapt adásának abbahagyását is. Cardialis dysfunctio A tünetekkel járó, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben végzett vizsgálatokban cardialis dysfunctio, például pangásos szívelégtelenség (beleértve néhány halálos esetet is), valamint a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) átmeneti csökkenése fordult elő. A randomizált, AML-ben végzett vizsgálatban a Rydapt + kemoterápia és placebo + kemoterápia karjain nem észleltek a pangásos szívelégtelenségben mutatkozó különbséget. A veszélyeztetett betegeknél a Rydapt-ot óvatosan kell alkalmazni, és a betegeket a bal kamrai ejekciós frakció mérésével szorosan monitorozni kell, amikor az klinikailag indokolt (a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt). A QTc-megnyúlás emelkedett gyakoriságát észlelték a midosztaurinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont), ugyanakkor ennek a megfigyelésnek a mechanisztikus magyarázatát nem találták. Elővigyázatosság indokolt az olyan betegeknél, akiknél fennáll a QTc-megnyúlás veszélye (pl. egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és/vagy elektrolitzavarok miatt). A QT-távolság EKG-val történő mérése mérlegelendő, ha a Rydapt-ot olyan gyógyszerekkel szedik egyidejűleg, amelyek meghosszabbíthatják a QT-távolságot. Pulmonalis toxicitás A Rydapt-monoterápiával vagy kemoterápiával kombinációban kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség (ILD) és pneumonitis fordult elő, ami néhány esetben végzetes kimenetelű volt. A betegeknél monitorozni kell az ILD-re vagy pneumonitisre utaló pulmonalis tüneteket, és a Rydapt alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél nem fertőzéses eredetű ILD-re vagy pneumonitisre utaló, ≥ 3. fokozatú (NCI CTCAE) pulmonalis tünetek észlelhetők. Embryofoetalis toxicitás és szoptatás A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatokról. A reprodukciós potenciállal rendelkező nőknek azt kell javasolni, hogy a Rydapt-kezelés elkezdése előtti 7 napban végezzenek terhességi tesztet, és a Rydapt-kezelés alatt és Rydapt-kezelés leállítása után még legalább 4 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást. A szoptatott csecsemőknél a Rydapt okozta súlyos mellékhatások lehetősége miatt a nőknek azt kell javasolni, hogy a Rydapt-kezelés alatt, valamint a kezelés leállítása után még legalább 4 hónapig hagyják abba a szoptatást (lásd 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők A Rydapt nem alkalmazható gyermekgyógyászati AML elleni intenzív, antraciklineket, fludarabint és citarabint tartalmazó kemoterápiás kezelésekkel kombinációban, mert fennáll az elhúzódó vérsejtszám helyreállás kockázata (például hosszan tartó, súlyos neutropenia és thrombocytopenia alakulhat ki) (lásd 4.2 és 5.1 pont). Súlyos vesekárosodás Elővigyázatosság indokolt, amikor a midosztaurin alkalmazását olyan betegeknél mérlegelik, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek vagy végstádiumú vesebetegségük van, és a betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitást (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatások Elővigyázatosság szükséges, amikor a midosztaurint egyidejűleg rendelik olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A4-inhibitorok, a teljesség igénye nélkül ilyenek például a gombaellenes szerek (pl. ketokonazol), bizonyos vírusellenes szerek (pl. ritonavir), makrolid antibiotikumok (pl. klaritromicin) és nefazodon, mert ezek növelhetik a midosztaurin plazmakoncentrációját, különösen akkor, amikor a midosztaurin-kezelés (ismét) elkezdésre kerül (lásd 4.5 pont). Olyan alternatív gyógyszerek adása mérlegelendő, amelyek nem gátolják erősen a CYP3A4-aktivitást. Olyan helyzetekben, amikor nincs kielégítő terápiás alternatíva, a betegeknél szorosan monitorozni kell a midosztaurinnal összefüggő toxicitás kialakulását. Segédanyagok Ez a készítmény makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearátot tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat. Ez a készítmény 666 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz 200 mg-os dózisonként (maximális napi dózis), amely egyenértékű 14 V/V% etanollal. A készítmény 200 mg-os dózisában található alkoholmennyiség 17 ml sörnek vagy 7 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. Az alkohol ártalmas lehet alkoholproblémákkal küzdő, epilepsziás vagy májbetegségben szenvedő betegeknél illetve terhesség vagy szoptatás alatt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A midosztaurin főként a CYP3A4 enzimek által végzett, extenzív hepaticus metabolizmuson megy keresztül, amit számos, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer indukálhat vagy gátolhat. Más gyógyszerek Rydapt-ra gyakorolt hatása A CYP3A4 aktivitását ismerten befolyásoló gyógyszerek vagy hatóanyagok befolyásolhatják a midosztaurin plazmakoncentrációját, ezáltal a Rydapt biztonságosságát és/vagy hatásosságát is. Erős CYP3A4-induktorok A Rydapt és az erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az erős CYP3A4-induktorok csökkentik a midosztaurinnak és aktív metabolitjainak (CGP52421 és CGP62221) az expozícióját. Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett vizsgálatban az erős CYP3A4-induktor rifampicin (napi 600 mg) dinamikus egyensúlyi állapotú, egyidejű alkalmazása egyetlen, 50 mg-os adag midosztaurinnal átlagosan 73%-kal csökkentette a midosztaurin Cmax-ot, és 96%-kal az AUCinf-t. A CGP62221 hasonló jelleget mutatott. A CGP52421 átlagos AUClast-ja 60%-kal csökkent.

Erős CYP3A4-inhibitorok Az erős CYP3A4-inhibitorok növelhetik a midosztaurin koncentrációját a vérben. Egy 36 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálatban az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol dinamikus egyensúlyi állapotú, egyidejű alkalmazása egyetlen, 50 mg-os adag Rydapt-tal a midosztaurin-expozíció jelentős (a Cmax 1,8-szeres emelkedése és az AUCinf 10-szeres emelkedése), és a CGP62221 AUCinf 3,5-szeres emelkedéséhez vezetett, miközben az aktív metabolitok (CGP62221 és a CGP52421) Cmax-a a felére csökkent (lásd 5.2 pont). A midosztaurin dinamikus egyensúlyi állapota mellett (naponta kétszer 50 mg, 21 napig) adott, dinamikus egyensúlyi állapotú erős CYP3A4-inhibitor itrakonazol a betegek egy alcsoportjánál (N = 7) a midosztaurin dinamikus egyensúlyi állapotú expozícióját (Cmin) a 2,09-szorosára emelte. A CGP52421 Cmin-a az 1,3-szeresére nőtt, miközben a CGP62221-expozícióra gyakorolt jelentős hatást nem észleltek (lásd 4.4 pont). A Rydapt hatása más gyógyszerekre CYP-enzimszubsztrátok Egészséges vizsgálati alanyoknál bupropion (CYP2B6-szubsztrát) egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása midosztaurin többszöri dózisával (50 mg naponta kétszer) dinamikus egyensúlyi állapotban 48%-kal csökkentette a bupropion AUCinf értékét és 49%-kal annak AUClast értékét, a Cmax értékét pedig 55%-kal csökkentette a bupropion önmagában történő alkalmazásához képest. Ez azt jelzi, hogy a midosztaurin enyhe CYP2B6-induktor. A szűk terápiás tartományú CYP2B6-szubsztrát gyógyszereket (például a bupropiont vagy az efavirenzet) elővigyázatossággal kell alkalmazni midosztaurin egyidejű használata esetén, továbbá az optimális expozíció fenntartásához dózismódosításukra lehet szükség. In vitro adatok alapján a midosztaurin és aktív metabolitjai – a CGP52421 és a CGP62221 – gátolják a CYP1A2 és a CYP2E1 enzimeket, valamint indukálják a CYP1A2 enzimet. Emiatt a szűk terápiás tartományú CYP1A2-szubsztrát gyógyszereket (például a tizanidint) és CYP2E1-szubsztrát gyógyszereket (például a klórzoxazont) elővigyázatossággal kell alkalmazni midosztaurinnal egyidejű használat esetén, továbbá az optimális expozíció fenntartásához dózismódosításukra lehet szükség. Transzporterszubsztrátok Egészséges vizsgálati alanyoknál rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása midosztaurin egyszeri dózisával (100 mg) 37%-kal növelte a rozuvasztatin AUCinf értékét és 48%-kal annak AUClast értékét, a Cmax értéke pedig hozzávetőlegesen megduplázódott (2,01-szeresére) a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest. Ez azt jelzi, hogy a midosztaurin enyhe gátló hatást fejt ki a BCRP-szubsztrátokra. Azokat a gyógyszereket, amelyek a BCRP-transzporter szűk terápiás tartományú szubsztrátjai (például a rozuvasztatin vagy az atorvasztatin) elővigyázatossággal kell alkalmazni midosztaurinnal egyidejű használat esetén, továbbá az optimális expozíció fenntartásához dózismódosításukra lehet szükség. Hormonális fogamzásgátlók Dinamikus egyensúlyi állapotban nem lépett fel klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás midosztaurin többszörös dózisai (50 mg naponta kétszer), valamint etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó orális fogamzásgátlók között egészséges nőknél. Emiatt az ezek kombinációja által biztosított fogamzásgátlás megbízhatóságát várhatólag nem rontja a midosztaurin egyidejű alkalmazása. Kölcsönhatások ételekkel Egészséges vizsgálati alanyoknál a midosztaurin felszívódása (AUC) átlagosan 22%-kal emelkedett, amikor a Rydapt-ot standard étkezéssel egyidejűleg alkalmazták, és átlagosan 59%-kal emelkedett, amikor magas zsírtartalmú étellel együtt adták. A midosztaurin csúcskoncentráció (Cmax) az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest standard étkezés mellett 20%-kal, és magas zsírtartalmú étel mellett 27%-kal csökkent (lásd 5.2 pont). A Rydapt-ot javasolt étellel együtt adni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell, hogy az állatkísérletek azt mutatják, hogy a midosztaurin káros a fejlődő magzatra. A szexuálisan aktív, fogamzóképes nőknek javasolt, hogy a Rydapt-kezelés elkezdése előtti 7 napon belül végezzenek terhességi tesztet, és a Rydapt alkalmazásakor és Rydapt-kezelés leállítása után még legalább 4 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (olyan módszereket, amelyek 1% alatti terhességi arányt eredményeznek). Terhesség A midosztaurin magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. Nincsenek terhes nőkön végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. A patkányokkal és a nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatok azt igazolták, hogy a midosztaurin foetotoxicitást indukál (lásd 5.3 pont). A Rydapt alkalmazása a terhesség alatt és a fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél nem javasolt. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatra váró potenciális kockázatokról. Szoptatás Nem ismert, hogy a midosztaurin vagy annak aktív metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló állatkísérletes adatok azt mutatták, hogy a midosztaurin és annak aktív metabolitjai átjutnak a szoptató patkányok anyatejébe. A szoptatást a Rydapt-kezelés alatt és a kezelés leállítása után még legalább 4 hónapig abba kell hagyni. Termékenység A Rydapt humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs adat. Az állatokon midosztaurinnal végzett kísérletek csökkent fertilitást mutattak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rydapt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Rydapt-ot szedő betegeknél szédülést és vertigót jelentettek, amit mérlegelni kell, amikor egy betegnek a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességét értékelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása AML A Rydapt (naponta kétszer 50 mg) biztonságosságának értékelése az újonnan diagnosztizált, FLT3-mutációt hordozó, AML-ben szenvedő, 717 beteg bevonásával végzett III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálaton alapul. Az expozíció medián időtartama összességében 42 nap volt (szélső értékek: 2–576 nap) a Rydapt plusz standard kemoterápia karon lévő betegeknél, míg 34 nap volt (szélső értékek: 1–465 nap) a placebo plusz standard kemoterápia karon lévő betegeknél. A fenntartó fázisba belépett 205 betegnél (120 a Rydapt-karon és 85 a placebokaron) a fenntartó fázis alatt az expozíció medián időtartama mindkét karon 11 hónap volt (16–520 nap a Rydapt-kar betegeinél, és 22–381 nap a placebokar betegeinél). A leggyakoribb mellékhatás a Rydapt-karon a lázas neutropenia (83,4%), a hányinger (83,4%), az exfoliativ dermatitis (61,6%), a hányás (60,7%), a fejfájás (45,9%), a petechia (35,8%) és a láz (34,5%) volt. A leggyakoribb 3./4. fokozatú mellékhatás a lázas neutropenia (83,5%), a lymphopenia (20,0%), az eszközzel összefüggő fertőzés (15,7%), az exfoliativ dermatitis (13,6%), a hyperglykaemia (7,0%) és a hányinger (5,8%) volt. A leggyakoribb laboratóriumi eltérés a csökkent haemoglobinszint (97,3%), a csökkent abszolút neutrophilszám (86,7%), az emelkedett GPT- (ALAT) szint (84,2%), az emelkedett GOT- (ASAT) szint (73,9%) és a hypokalaemia volt (61,7%). A

leggyakoribb 3./4. fokozatú laboratóriumi eltérés a csökkent abszolút neutrophilszám (85,8%), a csökkent haemoglobinszint (78,5%), az emelkedett GPT-szint (19,4%) és a hypokalaemia volt (13,9%). Súlyos mellékhatások hasonló arányban fordultak elő a Rydapt-kar és a placebokar betegeinél. A leggyakoribb, súlyos mellékhatás mindkét karon a lázas neutropenia volt (16%). A kezelés bármilyen mellékhatás miatti abbahagyása a Rydapt-kar betegeinek 3,1%-ánál, míg a placebokar betegeinek 1,3%-ánál fordult elő. A Rydapt-karon a leggyakoribb, a kezelés abbahagyásához vezető 3./4. fokozatú mellékhatás az exfoliativ dermatitis volt (1,2%). Biztonságossági profil a fenntartó fázis alatt Miközben a 3. táblázat a vizsgálat teljes időtartama alatt észlelt mellékhatások előfordulási gyakoriságát mutatja, amikor a fenntartó fázist (Rydapt vagy placebo monoterápia) külön értékelték, a mellékhatások típusában és súlyosságában mutatkozó különbségeket észleltek. A mellékhatások fenntartó fázis alatti teljes incidenciája általánosságban alacsonyabb volt, mint az indukciós és konszolidációs fázis alatt. Ugyanakkor a mellékhatások előfordulási gyakorisága a fenntartó fázis alatt magasabb volt a Rydapt-karon, mint a placebokaron. A fenntartó fázis alatt a midosztaurin-karon a placebokarhoz viszonyítva gyakrabban kialakuló mellékhatások közé tartozott: a hányinger (46,4% versus 17,9%), a hyperglykaemia (20,2% versus 12,5%), a hányás (19% versus 5,4%) és a QT-megnyúlás (11,9% versus 5,4%). A legtöbb jelentett haematologiai rendellenesség az indukciós és konszolidációs fázis alatt akkor fordult elő, amikor a betegek a Rydapt-ot vagy a placebót kemoterápiával kombinációban kapták. A Rydapt-tal végzett fenntartó fázis alatt a betegeknél leggyakrabban jelentett 3./4. fokozatú haematologiai rendellenesség az abszolút neutrophilszám csökkenése (20,8% versus 18,8%) és a leukopenia volt (7,5% versus 5,9%). A fenntartó fázis alatt jelentett mellékhatások a betegek 1,2%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához a Rydapt-karon, és egyetlen betegnél sem a placebokaron. ASM, SM-AHN és MCL A monoterápiában adott Rydapt (naponta kétszer 100 mg) biztonságosságát 142, ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegnél két egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték. A Rydapt-expozíció medián időtartama 11,4 hónap volt (tartomány: 0 - 81 hónap). A leggyakoribb mellékhatás a hányinger (82%), a hányás (68%), a hasmenés (51%), a perifériás oedema (35%) és a fáradtság volt (31%). A leggyakoribb, 3./4. fokozatú mellékhatás a fáradtság (8,5%), a sepsis (7,7%), a pneumonia (7%), a lázas neutropenia (7%) és a hasmenés volt (6,3%). A leggyakoribb, nem haematologiai laboratóriumi eltérés a hyperglykaemia (93,7%), az emelkedett összbilirubinszint (40,1%), az emelkedett lipázszint (39,4%), az emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz, GOT-szint (33,8%), és az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, GPT-szint volt (33,1%), miközben a leggyakoribb haematologiai laboratóriumi eltérés a csökkent abszolút lymphocytaszám (73,2%) és a csökkent abszolút neutrophilszám volt (58,5%). A leggyakoribb 3./4. fokozatú laboratóriumi eltérés a csökkent abszolút lymphocytaszám (45,8%), a csökkent abszolút neutrophilszám (26,8%), a hyperglykaemia (19%) és az emelkedett lipázszint volt (17,6%). A dózis mellékhatások miatti módosítása (az adagolás megszakítása vagy a dózis módosítása) a betegek 31%-ánál fordult elő. A dózis módosításához vezető leggyakoribb mellékhatás (előfordulási gyakoriság ≥ 5%) a hányinger és hányás volt. A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatás a betegek 9,2%-ánál fordult elő. A leggyakoribb (előfordulási gyakoriság ≥ 1%) a lázas neutropenia, a hányinger, a hányás és a pleuralis folyadékgyülem volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első, és az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. AML A 3. táblázat az újonnan diagnosztizált, FLT3-mutációt hordozó, AML-ben szenvedő betegeknél a III. fázisú vizsgálatban jelentett és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások gyakorisági kategóriáit mutatja.

3. táblázat Az AML-ben észlelt mellékhatások

Minden

3./4. fokozat

fokozat

Rydapt + Rydapt + Gyakorisági

Mellékhatás

kemoterápia kemoterápia kategória

1 1

n = 229 n = 345

% %

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Eszközzel összefüggő fertőzés	24	15,7	Nagyon gyakori
Felső légúti fertőzés	5,2	0,6	Gyakori
Neutropeniás sepsis	0,9	3,5	Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Lázas neutropenia 83,4 83,5 Nagyon gyakori Petechiák 35,8 1,2 Nagyon gyakori Lymphopenia 16,6 20 Nagyon gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység 15,7 0,6 Nagyon gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Hyperuricaemia 8,3 0,6 Gyakori

Pszichiátriai kórképek

Insomnia 12,2 0 Nagyon gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás 45,9 2,6 Nagyon gyakori Ájulás 5,2 4,6 Gyakori Tremor 3,9 0 Gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemhéj oedema 3,1 0 Gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Hypotensio	14,4	5,5	Nagyon gyakori
Sinus tachycardia	9,6	1,2	Gyakori
Hypertonia	7,9	2,3	Gyakori
Pericardialis folyadékgyülem	3,5	0,6	Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Epistaxis 27,5 2,6 Nagyon gyakori Laryngealis fájdalom 11,8 0,6 Nagyon gyakori 2

Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis	11,4	4,9	Nagyon gyakori
Dyspnoe	10,9	5,5	Nagyon gyakori
Pleuralis folyadékgyülem	5,7	0,9	Gyakori

Nasopharyngitis 8,7 0 Gyakori Akut respiratoricus distress szindróma 2,2 2,3 Gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger	83,4	5,8	Nagyon gyakori
Hányás	60,7	2,9	Nagyon gyakori
Stomatitis	21,8	3,5	Nagyon gyakori

Felhasi fájdalom 16,6 0 Nagyon gyakori Aranyér 15,3 1,4 Nagyon gyakori Anorectalis diszkomfort 7 0,9 Gyakori Hasi diszkomfort 3,5 0 Gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Dermatitis exfoliativa 61,6 13,6 Nagyon gyakori Hyperhidrosis 14,4 0 Nagyon gyakori Száraz bőr 7 0 Gyakori Keratitis 6,6 0,3 Gyakori 3 Akut lázas neutropeniás dermatózis - - Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Hátfájás 21,8 1,4 Nagyon gyakori

Arthralgia	14	0,3	Nagyon gyakori
Csontfájdalom	9,6	1,4	Gyakori
Végtagfájdalom	9,6	1,4	Gyakori
Nyakfájás	7,9	0,6	Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Láz 34,5 3,2 Nagyon gyakori Katéterrel összefüggő thrombosis 3,5 2 Gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Csökkent haemoglobinszint*	97,3	78,5	Nagyon gyakori
Csökkent abszolút neutrophilszám*	86,7	85,8	Nagyon gyakori
Emelkedett GPT*	84,2	19,4	Nagyon gyakori
Emelkedett GOT*	73,9	6,4	Nagyon gyakori
Hypokalaemia*	61,7	13,9	Nagyon gyakori

Hyperglykaemia 20,1 7 Nagyon gyakori Hypernatraemia* 20 1,2 Nagyon gyakori 3 QT-megnyúlás az EKG-n 19,7 5,8 Nagyon gyakori Megnyúlt aktivált parciális thromboplastin 12,7 2,6 Nagyon gyakori idő Hypercalcaemia* 6,7 0,6 Gyakori Testtömeg-növekedés 6,6 0,6 Gyakori 1 Az észak-amerikai vizsgálati helyeken 13, előre meghatározott nemkívánatos esemény esetén minden fokozatot gyűjtöttek. Minden más nemkívánatos esemény esetén csak a 3. és 4. fokozatúakat gyűjtötték. Ezért a nemkívánatos események minden fokozata csak a nem észak-amerikai vizsgálóhelyek betegei, míg a 3. és 4. fokozatúak az összes vizsgálóhely minden betege esetén összefoglalásra kerülnek. 2 Ez a mellékhatás azután került be a táblázatba, hogy a forgalomba hozatalt követően észlelték. Az interstitialis tüdőbetegség a Rydapt forgalomba hozatalát követő, spontán esetjelentésekből és szakirodalmi esetekből derült ki. A III. fázisú vizsgálatban nem számoltak be interstitialis tüdőbetegség eseteiről. 3 Ezek a mellékhatások azután kerültek be a táblázatba, hogy a forgalomba hozatalt követően észlelték.

• A gyakoriság a laboratóriumi értékeken alapul.

ASM, SM-AHN és MCL A 4. táblázat az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegekkel végzett két vizsgálat összesített adatai alapján mutatja a mellékhatások gyakorisági kategóriáit.

4. táblázat Az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben észlelt mellékhatások

Mellékhatások Rydapt (naponta kétszer Gyakorisági

100 mg) kategória

N = 142

Minden 3./4. fokozat

fokozat %

%

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Húgyúti fertőzés	13	2,8	Nagyon gyakori
Felső légúti fertőzés	11	1,4	Nagyon gyakori
Pneumonia	8,5	7,0	Gyakori
Sepsis	7,7	7,7	Gyakori

Bronchitis	5,6	0	Gyakori
Oralis herpes	4,9	0	Gyakori
Cystitis	4,2	0	Gyakori

Sinusitis	4,2	0,7	Gyakori
Erysipelas	3,5	1,4	Gyakori
Herpes zoster	3,5	0,7	Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Lázas neutropenia 7,7 7,0 Gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység 2,1 0 Gyakori Anaphylaxiás shock 0,7 0,7 Nem gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás 26 1,4 Nagyon gyakori

Szédülés	13	0	Nagyon gyakori
Figyelemzavar	7	0	Gyakori
Tremor	6,3	0	Gyakori

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Vertigo 4,9 0 Gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio 9,2 2,1 Gyakori Haematoma 6,3 0,7 Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Dyspnoe	18	5,6	Nagyon gyakori
Köhögés,	16	0,7	Nagyon gyakori
Pleuralis folyadékgyülem	13	4,2	Nagyon gyakori
Epistaxis	12	2,8	Nagyon gyakori

Oropharyngealis fájdalom 4,2 0 Gyakori Interstitialis 2,1 0 Gyakori 1 tüdőbetegség/pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger	82	5,6	Nagyon gyakori
Hányás	68	5,6	Nagyon gyakori
Hasmenés	51	6,3	Nagyon gyakori
Székrekedés	29	0,7	Nagyon gyakori

Dyspepsia 5,6 0 Gyakori Gastrointestinalis vérzés 4,2 3,5 Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Perifériás oedema	35	3,5	Nagyon gyakori
Fáradtság	31	8,5	Nagyon gyakori
Láz	27	4,2	Nagyon gyakori
Gyengeség	4,9	0,7	Gyakori

Hidegrázás 4,9 0 Gyakori Oedema 4,2 0,7 Gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Hyperglykaemia (nem éhomi)*	93,7	19,0	Nagyon gyakori
Abszolút lymphocytaszám csökkent*	73,2	45,8	Nagyon gyakori
Csökkent abszolút neutrophilszám*	58,5	26,8	Nagyon gyakori
Emelkedett összbilirubinszint*	40,1	4,9	Nagyon gyakori
Emelkedett lipázszint*	39,4	17,6	Nagyon gyakori
Emelkedett GOT*	33,8	2,8	Nagyon gyakori
Emelkedett GPT*	33,1	3,5	Nagyon gyakori
Emelkedett amilázszint*	20,4	7,0	Nagyon gyakori

1 QT-megnyúlás az EKG-n 10,6 0,7 Nagyon gyakori Testtömeg-növekedés 5,6 2,8 Gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Suffusio 6,3 0 Gyakori Elesés 4,2 0,7 Gyakori

• A gyakoriság a laboratóriumi értékeken alapul.

1 Ezek a mellékhatások azután kerültek be a táblázatba, hogy a forgalomba hozatalt követően észlelték azokat. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányingert, hányást és hasmenést figyeltek meg az AML-ben, ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél. Az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél ezek az események a betegek 26%-ánál vezettek a dózis módosításához vagy az adagolás átmeneti felfüggesztéséhez, és a betegek 4,2%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához. A legtöbb esemény a kezelés első 6 hónapja alatt fordult elő, és szupportív profilaktikus gyógyszerekkel kezelhetők voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban embereknél jelentett tapasztalat nagyon korlátozott. Legfeljebb 600 mg-ig terjedő egyszeri dózisokat adtak elfogadható akut tolerabilitással. Észlelt mellékhatás volt a hasmenés, a hasi fájdalom és a hányás. A midosztaurinnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta valamennyi panaszt és tünetet gondosan monitorozni kell, és megfelelő tüneti és szupportív kezelést kell elkezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01EX10 Hatásmechanizmus A midosztaurin többféle receptor tirozin-kinázt is gátol, köztük az FLT3-at és a KIT-kinázt is. A midosztaurin gátolja az FLT3-receptor szignalizációt, és a sejtciklus leállását és apoptosist indukál az FLT3 ITD vagy TKD mutáns receptorokat expresszáló vagy vad típusú FLT3-receptorokat nagy mennyiségben expresszáló leukaemiás sejteknél. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a midosztaurin a betegeknél elért expozíciós szinten gátolja a D816V mutációt hordozó KIT-receptorokat (az átlagosan elért expozíció magasabb, mint az IC50). Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a vad típusú KIT-receptorokat sokkal kisebb mértékben gátolja ezekben a koncentrációkban (az átlagosan elért expozíció alacsonyabb, mint az IC50). A midosztaurin interferál az aberrált KIT D816V-mediált szignalizációval és gátolja a hízósejt-proliferációt, túlélést és a hisztamin felszabadulást. Emellett a midosztaurin gátol különböző egyéb receptor tirozin-kinázt is, például az PDGFR-t (thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor) vagy a VEGFR2-t (vascularis endothelialis növekedési faktor-receptor 2), valamint a szerin/treonin-kinázcsalád PKC (proteinkináz C) tagjait. A midosztaurin kötődik ezeknek a kinázoknak a katalitikus doménjéhez, és gátolja a sejtekben a megfelelő növekedési faktorok mitogén szignalizációját, ami a növekedés leállását eredményezi. A midosztaurin kemoterápiás szerrel (citarabin, doxorubicin, idarubicin és daunorubicin) történő kombinálása a növekedés szinergista gátlását eredményezte az FLT3-ITD-t expresszáló AML sejtvonalakon. Farmakodinámiás hatások Murin modelleken és embereknél két jelentős metabolitot azonosítottak, vagyis a CGP62221-et és a CGP52421-et. Az FLT3-ITD-t expresszáló sejtekkel végzett proliferációs vizsgálatokban a CGP62221 az anyavegyületéhez hasonló potenciált mutatott, ugyanakkor a CGP52421 megközelítőleg 10-szer kevésbé volt potens. Cardialis elektrofiziológia Egy 192, egészséges vizsgálati alanynál, naponta kétszer 75 mg-os dózissal végzett, dedikált QT-vizsgálat nem jelezte a QT-távolság midosztaurin és a CGP62221 által okozott, klinikailag jelentős megnyúlását, de a vizsgálat időtartama nem volt elég hosszú ahhoz, hogy mérni lehessen a hosszú hatású CGP52421-metabolit QTc-megnyúlásra gyakorolt hatását. Ezért a QTcF-ben a midosztaurin és mindkét metabolit koncentrációjával párhuzamos, a vizsgálat megkezdésétől észlelt változást tovább vizsgálták egy 116, ASM-ben, SM-AHN-ben vagy MCL-ben szenvedő beteggel folytatott, II. fázisú vizsgálatban. A naponta kétszer 100 mg-os dózis mellett elért medián Cmin csúcskoncentrációknál sem a midosztaurin, sem a CGP62221, sem a CGP52421 nem mutatott klinikailag jelentős QTcF-megnyúlásra utaló potenciált, mivel az ezek mellett a koncentrációszintek mellett előre jelzett változás felső határa kevesebb mint 10 ms volt (sorrendben 5,8, 2,4 és 4,0 ms). Az ASM, SM-AHN és MCL populációban a betegek 25,4%-ának volt legalább egy olyan EKG eredménye, amelyben a QTcF hosszabb volt, mint 450 ms, és 4,7%-ánál volt hosszabb, mint 480 ms. Klinikai hatásosság és biztonságosság AML A standard kemoterápiával kombinált midosztaurin placebo plusz standard kemoterápiához viszonyított, valamint a Rydapt monoterápiával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát 717 betegnél vizsgálták (18–60 éves) egy randomizált, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban. Klinikai vizsgálati assay által meghatározott, újonnan diagnosztizált, FLT3-mutációt

hordozó, AML-ben szenvedő betegeket randomizáltak (1:1) egymás után, naponta kétszer 50 mg 2 midosztaurinra (n = 360) vagy placebóra (n = 357), standard daunorubicin (naponta 60 mg/m az 1– 2

1. nap) / citarabin (naponta 200 mg/m az 1–7. nap) indukcióval és nagy dózisú citarabin (12 óránként

2 3 g/m az 1., 3., 5. nap) konszolidációval kombinálva, amit folyamatos midosztaurin- vagy placebokezelés követett a legfeljebb 12 további ciklusra történt kezdeti besorolásnak megfelelően (28 nap/ciklus). Miközben a vizsgálatba különböző, AML-lel összefüggő citogenetikai rendellenességgel bíró betegeket vontak be, az akut promyelocytás leukaemiában (M3) vagy kezeléssel összefüggő AML-ben szenvedő betegeket kizárták. A betegeket az FLT3-mutációs státusz szerint stratifikálták: TKD, ITD < 0,7-es allél aránnyal, és ITD ≥ 0,7-es allél aránnyal. A két terápiás csoport között általánosságban egyensúly volt a kiindulási demográfiai jellemzők, a betegség jellegzetességei, valamint az 5. táblázatban szereplő részletek tekintetében. A betegek medián életkora 47 év volt (tartomány: 18–60 év), a betegek többségének az ECOG teljesítmény státusza 0 vagy 1 volt (88,3%), és a legtöbb betegnek de novo AML-je volt (95%). Azok közül a betegek közül, akiknél a rasszra vonatkozóan információt jelentettek, 88,1% fehér bőrű volt. A betegek többségének (77,4%) FLT3-ITD mutációik voltak, többségében (47,6%) alacsony allélikus aránnyal (< 0,7), és a betegek 22,6%-ának voltak FLT3-TKD mutációik. Negyvennyolc százalék volt férfi a midosztaurin-karon, és 41% volt a placebokaron. A haemopoeticus őssejt transzplantáción áteső betegeknél az őssejt-transzplantációhoz szükséges kondícionáló rezsim elkezdése előtt leállították a vizsgálati kezelést. Az őssejt-transzplantáció teljes aránya a midosztaurin plusz standard kemoterápia kar betegeinél 59,4% (214/360), míg a placebo plusz standard kemoterápia kar betegeinél 55,2% (197/357) volt. Az összes beteg esetén követték a túlélést. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS) volt, amit a randomizáció dátumától a bármilyen okból bekövetkező halálig mértek. Az elsődleges analízist az utolsó beteg randomizációja után, megközelítőleg 3,5 éves minimális követés után végezték el. A vizsgálat a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolta, a halálozás midosztaurin plusz standard kemoterápia esetén, a placebo plusz standard kemoterápiához viszonyított, 23%-os kockázatcsökkenése mellett (lásd 6. táblázat és

1. ábra).

1. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje, az őssejt-transzplantáció esetén nem

cenzorált adatok

Teljes túlélés valószínűsége, %

100 Midosztaurin (n = 360) Medián: 74,7 hónap

Placebo (n = 357) 80 Medián: 25,6 hónap

HR: 0,774 (95%-os CI, 0,629-0,953) P = 0,0078 60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84

Hónap

Kockázatnak kitett betegek

Hónapok	0	6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84
Midosztaurin	360	314	269	234	208	189	181	174	133	120	77	50	22	1	0
Placebo	357	284	221	179	163	152	148	141	110	95	71	45	20	1	0

A legfontosabb másodlagos végpont az eseménymentes túlélés volt (event-free survival – EFS; eseménynek számít a meghatározás szerint, ha a betegnél nem következik be a teljes remisszió (complete remission – CR) a protokollban leírt kezelés elkezdését követő 60 napon belül, vagy a relapszus vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozás). Az eseménymentes túlélés a midosztaurin plusz standard kemoterápia esetén statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a placebo plusz standard kemoterápiához viszonyítva (HR: 0,78 [95%-os CI, 0,66 - 0,93] p = 0,0024), és sorrendben 8,2 hónapos és 3,0 hónapos medián időtartamú eseménymentes túlélés, lásd 5. táblázat.

5. táblázat A midosztaurin AML-ben mutatott hatásossága

• ¥

Hatásossági paraméter Midosztaurin Placebo HR P-érték

n = 360 n = 357 (95%-os CI)

1

Teljes túlélés (OS)

Medián OS, hónapokban (95%-os 74,7 (31,5; NE) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63; 0,95) 0,0078 CI) Kaplan–Meier-féle becslés az 0,51 (0,45; 0,56) 0,43 (0,38; 0,49)

1. évben (95%-os CI)

2

Eseménymentes túlélés (EFS)

Medián eseménymentes 8,2 (5,4; 10,7) 3,0 (1,9; 5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,0024 túlélés, hónapokban, tekintettel a kezelés elkezdését követő 60 napon belüli teljes remisszióra (95%-os CI) Medián eseménymentes 10,2 (8,1; 13,9) 5,6 (2,9; 6,7) 0,73 (0,61; 0,87) 0,0001 túlélés, hónapokban, tekintettel az indukció alatt bármikor bekövetkező teljes remisszióra (95%-os CI)

Betegségmentes túlélés (DFS)

Medián DFS, hónapokban (95%-os 26,7 (19,4; NE) 15,5 (11,3; 23,5) 0,71 (0,55; 0,92) 0,0051 CI)

Teljes remisszió (CR)

§ A kezelés elkezdésést követő 212 (58,9) 191 (53,5) NE 0,073 60 napon belül (95%-os CI)

§ Az indukció alatt bármikor (%) 234 (65,0) 207 (58,0) NE 0,027

A relapszus kumulatív incidenciája

(CIR)

Medián (95%-os CI) NE (25,7; NE) 17,6 (12,7; 46,3) 0,68 (0,52; 0,89) 0,0023 1 2 elsődleges végpont. legfontosabb másodlagos végpont; NE: Nem került becslésre * A relatív hazárdot (hazard ratio – HR) a Cox-féle regressziós modellel becsülték, amit a randomizációs FLT3-mutációs faktor szerint stratifikáltak. ¥ 1-oldals p-érték, amit lograng-próbával számítottak, ésamit a randomizációs FLT3-mutációs faktor szerint stratifikáltak. § Nem szignifikáns A 60. napra elért remissziós arány szempontjából a midosztaurin kedvező tendenciát mutatott a midosztaurin-karon (58,9% versus 53,5%; p = 0,073), ami folytatódott, amikor az indukció alatti összes teljes remissziót is tekintetbe vették (65,0% versus 58,0%; p = 0,027). Emellett az indukció alatt teljes remissziót elért betegeknél a relapszus kumulatív incidenciája a 12. hónapban 26% volt a midosztaurin-karon, szemben a placebokaron észlelt 41%-kal. Mind a teljes túlélés, mind az eseménymentes túlélés szenzitivitási analízisei az őssejt-transzplantáció időpontjában végzett cenzúrázáskor szintén alátámasztották a midosztaurin plusz standard kemoterápia placebóval szemben mutatott kedvező klinikai hatását. A teljes túlélés őssejt-transzplantációs státusz szerinti eredményeit a 2. ábra mutatja. Az eseménymentes túlélés esetén, tekintettel a vizsgálati kezelés elkezdését követő 60 napon belül bekövetkező teljes remisszióra, a relatív hazárd 0,602 volt (95%-os CI: 0,372, 0,974) az őssejt-transzplantáción átesett betegeknél, és 0,827 volt (95%-os CI: 0,689, 0,993) az őssejt-transzplantációban nem részesült betegeknél, ami a midosztaurinnak kedvezett.

2. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéje AML-ben, az őssejt-transzplantációs

státusz szerint P

Prroobbaabbiilliittyy ooff SSuurrvviivvaall ((%%)) A túlélés valószínűsége (%)

60%

40%

%

Medián
Vizsgálati Túlélés (hónap) alanyok Esemény MIDOSZTAURIN – SCT 74,7 214 100 PLACEBO – SCT 35,9 197 105 MIDOSZTAURIN – nincs SCT 31,7 146 71 PLACEBO – nincs SCT 14,7	95% CI 37,3 N.E. 22,6 N.E. 16,9 N.E. 10,0 36,9
160 81
HR (95%-os CI) – SCT 0,780 (0,593,	1,026)
1: MIDIDOOSTSAZUTRAINU -R SICNT – SCT HR (95%-os CI) – nincs SCT 0,798 (0,580,	1,098)
2: PLACCEEBOB O- S –C STCT
3: MIDIDOOSTSAZUTRAINU-RnIoNS –C Tnincs SCT
4: PLACCEEBOB O- n –o nSiCnTcs SCT Cenzsúoreázdva

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Overall survival (months) Teljes túlélés (hónap)

NAo m. oéf pga mtieintds isgt ivll east rziséklyeztetett betegek száma 1 214 207 178 154 137 122 117 112 84 76 50 33 12 1 0 2 197 184 151 118 105 97 93 90 67 58 42 28 12 1 0 3 146 107 91 80 71 67 64 62 49 44 27 17 10 0 4 160 100 70 61 58 55 55 51 43 37 29 17 8 0 Egy alcsoport-analízisben nőknél nem észleltek a teljes túlélésben mutatkozó kedvező hatást, ugyanakkor az összes másodlagos hatásossági végpontban a kezelés kedvező hatását figyelték meg nőknél (lásd 6. táblázat).

6. táblázat Az OS, EFS, CR, DFS és CIR nemenkénti összefoglalása AML-ben

Végpont Összes Férfiak Nők

95%-os CI 95%-os CI 95%-os CI

OS (HR) 0,774 0,533 1,007 (0,629; 0,953) (0,392; 0,725) (0,757; 1,338) EFS (CR-indukció) 0,728 0,660 0,825 (HR) (0,613; 0,866) (0,506; 0,861) (0,656; 1,037) CR-indukció (OR) 0,743* 0,675* 0,824* (0,550; 1,005) (0,425; 1,072) (0,552; 1,230) DFS (CR-indukció) 0,663 0,594 0,778 (HR) (0,516; 0,853) (0,408; 0,865) (0,554; 1,093) CIR (CR-indukció) 0,676 0,662 0,742 (HR) (0,515; 0,888) (0,436; 1,006) (0,516; 1,069) *Az esélyhányados számítása a következő volt: (nincs teljes remisszió a kezelés alatt/teljes remisszió a kezelés alatt) / (nincs teljes remisszió a placebo mellett/teljes remisszió a placebo mellett) HR = relatív hazárd; OR = esélyhányados A 60-70 éves és annál idősebb betegeknél a hatásosságot és biztonságosságot egy olyan II. fázisú, egykaros, a vizsgálatot végző által elkezdett vizsgálat részeként értékelték, ami az intenzív indukcióval, konszolidációval, köztük allogén őssejt-transzplantációval és monoterápiás fenntartó kezeléssel kombinált midosztaurint vizsgálta FLT3-ITD-mutációt tartalmazó AML-ben szenvedő betegeknél. A végső analízis alapján az eseménymentes túlélés aránya a 2. évben (elsődleges végpont) 34% volt (95%-os CI: 27,44) és a medián teljes túlélés 22,7 hónap volt a 60 évesnél idősebb betegeknél (440 beteg közül 128).

ASM, SM-AHN és MCL A midosztaurin hatásosságát ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben, összesítve előrehaladott szisztémás mastocytosisnak (SM) nevezett kórképben szenvedő betegeknél értékelték két nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus vizsgálatban (összesen 142 beteg). A pivótális vizsgálat egy multicentrikus, egykaros, II. fázisú vizsgálat volt, amit 116, előrehaladott SM-ben szenvedő beteggel végeztek (CPKC412D2201-vizsgálat). A midosztaurint szájon át adták, naponta kétszer 100 mg-ot, a betegség progressziójáig, vagy nem tolerálható mértékű toxicitásig. A 116 bevont beteg közül 89-et tartottak a válaszreakció értékelésére alkalmasnak, és ők alkották az elsődleges hatásossági populációt. Közülük 73 betegnek volt ASM-je (57-nek AHN-nel) és 16 betegnek volt MCL-je (6-nak AHN-nel). Az elsődleges hatásossági populáció medián életkora 64 év volt, és a betegek megközelítőleg fele volt 65 éves vagy idősebb. Megközelítőleg 36%-uk kapott korábban daganatellenes kezelést ASM, SM-AHN vagy MCL miatt. A vizsgálat megkezdésekor az elsődleges hatásossági populációban a betegek 65%-ának volt > 1, mérhető „C eltérése” (thrombocytopenia, hypalbuminaemia, anaemia, magas összbilirubinszint, transzfúzió-dependens anaemia, fogyás, neutropenia, magas GPT-szint vagy magas GOT-szint). KIT D816V mutációt a betegek 82%-ánál mutattak ki. Az elsődleges végpont a teljes válaszadási arány (ORR) volt. A válaszadási arányokat a módosított Valent és Cheson-kritériumok alapján értékelték, és a válaszreakciókat egy operatív vizsgálóbizottság ítélte meg. A másodlagos végpontok közé tartozott a válaszreakció időtartama, a válaszreakcióig eltelt idő és a teljes túlélés. A midosztaurinra adott válaszreakciókat a 7. táblázat mutatja. Aktivitást a korábbi kezelések számára és az AHN meglétére vagy hiányára való tekintet nélkül is megfigyeltek. Igazolt válaszreakciót figyeltek meg mind a KIT D816V mutációpozitív betegeknél (ORR = 63%), mind a vad típusú KIT D816V vagy az ismeretlen mutációs státuszú betegeknél (ORR = 43,8%). Mindazonáltal, a medián túlélés a KIT D816V-pozitív betegeknél hosszabb, 33,9 hónap volt (95%-os CI: 20,7, 42), mint a vad típusú KIT D816V vagy az ismeretlen mutációs státuszú betegek 10 hónapja (95%-os CI: 6,9, 17,4). A betegek 46%-ánál csökkent 50%-nál nagyobb mértékben a csontvelő-infiltratio, és 58%-ánál csökkent 50%-nál nagyobb mértékben a szérum triptázszint. A léptérfogat ≥10%-kal csökkent a betegek 68,9%-ánál, legalább 1, a vizsgálat megkezdése után végzett vizsgálat alkalmával (a betegek 26,7%-ánál volt ≥35%-os csökkenés, ami korrelál a tapintással érzékelt 50%-os csökkenéssel). A válaszadásig eltelt medián időtartam 0,3 hónap volt (tartomány: 0,1–3,7 hónap). A követés medián időtartama 43 hónap volt.

7. táblázat A midosztaurin hatásossága ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben: elsődleges

hatásossági populáció

Összes ASM SM-AHN MCL betegek

N = 89 N = 16 N = 57 N = 16

Elsődleges végpont

Teljes válaszreakció, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (95%-os CI) (48,6; 69,8) (47,6; 92,7) (44,1; 70,9) (24,7; 75,3) Major válaszreakció, n 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8) (%) Részleges remisszió, n 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3) (%) Állapotstabilizálódás, n (%) 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8) Progresszív betegség, n (%) 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8)

Másodlagos végpontok

A válaszreakció medián 18,6 (9,9; 34,7) 36,8 (5,5; NE) 10,7 (7,4; 22,8) NR (3,6; NE) időtartama, hónapok (95%-os CI) Medián teljes túlélés, hónap 26,8 (17,6; 51,1 (28,7; NE) 20,7 (16,3; 33,9) 9,4 (7,5; NE) (95%-os CI) 34,7) Kaplan–Meier-féle becslés 26,1 (14,6; 34,8 (1,7; 76,2) 19,9 (8,6; 34,5) 33,7 (12,3; 56,8) az 5. évben (95%-os CI) 39,2) NE: Nem került becslésre, NR: Nem került elérésre Azokat a betegeket, akik nem a vizsgálathoz tartozó daganatellenes kezelést kaptak, az új kezelés időpontjában előrehaladottnak tekintették. Noha a vizsgálatot úgy tervezték, hogy post hoc előzetes analízisként a módosított Valent és Cheson kritériumok alapján értékelje, a hatásosságot a 2013-as International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM) konszenzuskritériumai alapján is értékelték. A Rydapt-ra adott válaszreakciót számítógépes algoritmus felhasználásával határozták meg, mindenféle előzetes megítélés nélkül. A 116 beteg közül 113-nak volt az IWG válaszadási kritériumok szerinti „C eltérése” (C eltérésként kizárva az ascitest). Minden válaszreakció esetén mérlegelték és szükségesnek tartottak egy 12. heti megerősítés (lásd 8. táblázat).

8. táblázat A midosztaurin IWG-MRT-ECNM konszenzuskritériumok szerinti hatásossága

ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben, algoritmusos módszer alkalmazásával

Minden ASM SM-AHN MCL Az altípus

értékelt nem ismert

beteg

N = 113 N = 15 N = 72 N = 21 N = 5

Teljes válaszadási arány, n 32 (28,3) 9 (60,0) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20,0) (%) (95%-os CI) (20,2; 37,6) (32,3; 83,7) (12,2; 32,0) (14,6; 57,0) (0,5; 71,6) Legjobb teljes válaszreakció, n% Teljes remisszió 1 (0,9) 0 0 1 ( 4,8) 0 Részleges remisszió 17 (15,0) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20,0) Klinikai javulás 14 (12,4) 4 (26,7) 7 (9,7) 3 (14,3) 0 Válaszreakció időtartama* n/N (%) 11/32 (34,4) 4/9 (44,4) 4/15 (26,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0,0) medián (95%-os CI) NE 36,8 NE NE NE (27,0; NE) (10,3; 36,8) (17,3; NE) (4,1; NE) Teljes túlélés n/N (%) 65/113 4/15 (26,7) 49/72 12/21 0/5 (0,0) (57,5) (68,1) (57,1) medián (95%-os CI) 29,9 51,1 22,1 22,6 NE (20,3; 42,0) (34,7; NE) (16,8; 32,2) (8,3; NE) *A válaszreakció megerősítési időszaka: 12 hét Az analízis C eltérésként kizárta az ascitest. Azokat a betegeket, aki nem a vizsgálathoz tartozó daganatellenes kezelést kaptak, az új kezelés időpontjában előrehaladottnak tekintették. A szupportív vizsgálat egy egykaros, multicentrikus, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat volt, amit 26, ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő beteggel végeztek (CPKC412A2213-vizsgálat). A midosztaurint 28 napos ciklusokban, naponta kétszer 100 mg-os adagban adták, szájon át. A major válaszreakció (MR) vagy részleges remisszió (PR) hiánya a második ciklus végén a vizsgálati kezelés abbahagyását tette szükségessé. Húsz (76,9%) betegnek volt ASM-je (17-nek [85%] AHN-nel), és 6 betegnek (23,1%) volt MCL-je (2-nek [33,3%] AHN-nel). A medián életkor 64,5 év volt, és a betegek fele volt 65 éves vagy idősebb. A vizsgálat megkezdésekor 88,5%-uknak volt több mint 1 C eltérése, és 69,2%-uk kapott korábban legalább egy daganatellenes kezelést. Az elsődleges végpont a teljes válaszadási arány (ORR) volt, amit a Valent kritériumok alapján, a kezelés első két ciklusa alatt értékeltek. Tizenkilenc beteg (73,1%; 95%-os CI = [52,2; 88,4]) ért el válaszreakciót a kezelés első két ciklusa alatt (13 MR; 6 PR). A követés medián időtartama 73 hónap volt, és a válaszreakció medián időtartama nem került elérésre. A medián teljes túlélés 40,0 hónap volt (a betegeknél a túlélést a kezelés befejezése után mindössze egy évig követték). Gyermekek és serdülők Egy II. fázisú vizsgálatban a midosztaurint kemoterápiával kombinálva tanulmányozták újonnan diagnosztizált, FLT3-mutációt hordozó, AML-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. A vizsgálatba bevont három FLT3-mutációt hordozó, AML-ben szenvedő beteg közül kettőnél (akik 10 illetve 14 évesek voltak) tapasztaltak dóziskorlátozó toxicitásokat (dose limiting toxicity, DLT) a 2 midosztaurin (naponta kétszer, 30 mg/m ) és kemoterápia kombinációjából álló, második indukciós 2 ciklust követően (a kemoterápia a következőket tartalmazta: napi 2 g/m citarabin az 1–5. napon, napi 2 2 30 mg/m fludarabin az 1–5. napon, valamint napi 12 mg/m idarubicin a 2., a 4. és a 6. napon). Mindkét betegnél jelentősen elhúzódott a vérsejtszám helyreállása (vagyis hosszan tartó, 4. fokozatú thrombocytopenia állt fenn 44 napig az első betegnél és 51 napig a második betegnél, valamint

1. fokozatú neutropenia állt fenn 46 napig a második betegnél). Az első indukciós ciklusban mindkét

beteg midosztaurint kapott citarabinnal, etopoziddal és idarubicinnel kombinációban. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Rydapt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a malignus mastocytosis és a hízósejtes leukaemia kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rydapt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az akut myeloid leukaemia kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A midosztaurin egy jó abszorpcióval és rossz oldhatósággal rendelkező vegyület. Metabolitjai közül kettő mutat farmakológiai aktivitást (CGP52421 és CGP62221). Többszöri adagolás után a midosztaurin és a CGP62221 farmakokinetikai tulajdonságai időfüggőek voltak, az első héten megfigyelt kezdeti emelkedéssel, amit a koncentrációknak a dinamikus egyensúlyi állapot 28. napon történő eléréséig bekövetkező csökkenése követett. Úgy tűnik, hogy a CGP52421-koncentrációk nem csökkennek olyan jelentősen, mint a midosztauriné vagy a CGP62221-é. Felszívódás A midosztaurin szájon át történő alkalmazást követő abszolút biohasznosulása nem ismert. Embereknél a midosztaurin felszívódása szájon át történő alkalmazást követően gyors volt, a teljes radioaktivitás tmax-a az adagolás után 1 - 3 órával megfigyelhető volt. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a felszívódás a naponta kétszer > 50 mg-os dózisok mellett a dózissal arányosnál kisebb volt a betegeknél. Egészséges vizsgálati alanyoknál egyetlen 50 mg-os midosztaurin adag étellel együtt történő alkalmazása után a midosztaurin AUC 20800 ng×h/ml-re növekedett, és a Cmax 963 ng/ml-re csökkent (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CGP52421 és a CGP62221 esetén az AUC sorrendben 19000 és 29200 ng×h/ml-re növekedett, és a Cmax sorrendben 172 és 455 ng/ml-re csökkent. A csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő szintén megnyúlt a magas zsírtartalmú étel jelenléte mellett. tmax az összes entitás esetén késleltetetten alakul ki, a midosztaurin medián tmax 3 óra volt, és a CGP52421 és a CGP62221 esetén a tmax kialakulása sorrendben 6 és 7 órára nyúlt. Klinikai vizsgálatokban a Rydapt hatásosságát és biztonságosságát könnyű étkezés utáni alkalmazást követően vizsgálták. Egy 100 mg-os egyszeri midosztaurin dózis étkezés utáni oralis alkalmazását követően az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél az AUCinf, a Cmax és a tmax sorrendben 49600 ng×h/ml, 2940 ng/ml és 3 óra volt a midosztaurin esetén. A CGP52421 esetén az AUC0-12h és a Cmax sorrendben 2770 ng×h/ml és 299 ng/ml volt. A CGP62221 esetén az AUC0-12h és a Cmax sorrendben 8700 ng×h/ml és 931 ng/ml volt. A midosztaurin naponta kétszer, szájon át adott 100 mg-os többszöri dózisa után a plazma midosztaurin Cmin,ss az AML-ben és az ASM-ben, SM-AHN-ben, MCL-ben szenvedő betegeknél sorrendben 919 és 1060 ng/ml volt. A CGP62221 esetén a Cmin, ss az AML- és az ASM-, SM-AHN-, MCL-populációban sorrendben 1610 ng/ml és 2020 ng/ml volt. A CGP52421 esetén a Cmin, ss az AML- és az ASM-, SM-AHN-, MCL-populációban sorrendben 8630 ng/ml és 2860 ng/ml volt. Eloszlás A midosztaurin 95,2 l-es geometriai átlagú szöveti eloszlással rendelkezik (Vz/F). A midosztaurin és metabolitjai főként a plazmában oszlanak el inkább, mint a vörösvértestekben. Az in vitro adatok azt mutatták, hogy a midosztaurin több mint 98%-a kötődik a plazmafehérjékhez, például az α1-savas glikoprotein albuminhoz (AGP) és a lipoproteinhez.

Biotranszformáció A midosztaurint a CYP3A4 metabolizálja, elsősorban oxidatív útvonalakon keresztül. A plazma fő összetevői közé tartozik a midosztaurin és két fő, aktív metabolit, a CGP62221 (O-demetiláción keresztül) és a CGP52421 (hidroxiláción keresztül), amelyek egy egyszeri, 50 mg-os midosztaurin adag után 96 órával a teljes plazma-expozíció sorrendben 27,7 ± 2,7%-áért és 38,0 ± 6,6%-áért felelősek. Elimináció A midosztaurin, CGP62221 és CGP52421 medián terminális felezési ideje a plazmában megközelítőleg 20,9, 32,3 és 471 óra. Egészséges vizsgálati alanyoknál az átlagos látszólagos plazma-clearance (CL/F) 2,4–3,1 l/óra volt. AML-ben és ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben szenvedő betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban a populációs farmakokinetikai becslések szerint a midosztaurin-clearance sorrendben 5,9 l/óra és 4,4 l/óra volt. humán tömegegyensúlyi vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a széklettel történő excretio a kiválasztás fő útvonala (a dózis 78%-a), és ez főként metabolitok formájában történik (a dózis 73%-a), miközben változatlan formájú midosztaurin a dózis 3%-át teszi ki. Az adagnak mindössze 4%-a nyerhető vissza a vizeletből. Linearitás/nonlinearitás Általánosságban a midosztaurin és annak metabolitjai nem mutattak a dózis-arányosságtól való jelentős eltérést egyetlen adag után, a 25 mg - 100 mg közé eső dózistartományban. Ugyanakkor többszöri adagolás után a dózis-arányosságnál alacsonyabb expozíciónövekedés volt észlelhető a napi 50–225 mg dózistartományban. Többszöri per os adagolást követően a midosztaurin időfüggő farmakokinetikát mutatott, a plazmakoncentráció első hét alatti kezdeti növekedésével (csúcs Cmin), amit a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg 28 nap utáni elérése alatt egy csökkenés követett (2,5-szeres csökkenés). Miközben a midosztaurin csökkenő koncentrációjának pontos mechanizmusa nem világos, az valószínűleg a midosztaurinnak és két aktív metabolitjának, a CGP52421-nek és a CGP62221-nek a CYP3A4-ra gyakorolt auto-indukciós tulajdonságainak a következménye lehet. A CGP62221 metabolit farmakokinetikai tulajdonságai hasonló tendenciát mutattak. Ugyanakkor a CGP52421-koncentráció legfeljebb a 2,5-szeresére emelkedett ASM, SM-AHN és MCL esetén, és legfeljebb 9-szeresére emelkedett AML esetén, a midosztaurinéhoz képest, egy hónapos kezelés után. A gyógyszerinterakciós potenciál in vitro értékelése In vitro adatok alapján a midosztaurin és annak aktív metabolitjai, a CGP52421 és a CGP62221 CYP1A2- és a CYP2E1-inhibitoroknak, valamint CYP2B6- (CAR által mediált indukció) és CYP1A2- (AhR által mediált indukció) induktoroknak tekinthetők. In vitro kísérletek azt igazolták, hogy a midosztaurin, a CGP52421 és a CPG62221 potenciálisan gátolhatja a BCRP-t és a BSEP-t. Fiziológiás alapú farmakokinetikai (PBPK) modelleket alkalmazó szimulációk előrejelzése alapján nem valószínű, hogy a naponta kétszer 50 mg vagy 100 mg dózisban alkalmazott midosztaurin dinamikus egyensúlyi állapotban az OATP1B klinikailag jelentős gátlását idézné elő. Különleges betegcsoportok Idősek Populációs farmakokinetikai analízisek alapján az életkornak nincs jelentős hatása a midosztaurin és két aktív metabolitjának farmakokinetikai tulajdonságaira a 65 - 85 éves betegeknél. Az ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben vagy AML-ben szenvedő felnőtt betegeknél az életkor alapján nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők A Rydapt alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A midosztaurin farmakokinetikai tulajdonságait gyermekeknél és serdülőknél egy I. fázisú, dózis eszkalációs, monoterápiával végzett vizsgálatban értékelték 22, AML-ben vagy MLL-átrendeződést mutató ALL-ben szenvedő betegnél (12, 0–2 éves beteg és 10, 10–17 éves beteg), populációs farmakokinetikai módszert alkalmazva. A midosztaurin farmakokinetikai tulajdonságai a dózissal 2 2 arányosnál kisebb mértékben változtak a 30 mg/m -es és a 60 mg/m -es adagok egyszeri és többszöri alkalmazása után. A gyermekeknél és serdülőknél rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat miatt a midosztaurin felnőtteknél észlelt farmakokinetikai tulajdonságaival történő összehasonlítás nem végezhető. Nemek Populációs farmakokinetikai modell analízisek alapján az életkornak a midosztaurin- és annak aktív metabolitjainak clearance-ére gyakorolt hatása nem volt statisztikailag szignifikáns eredmény, és az expozícióban bekövetkező, előre jelzett változások (< 20%) nem tűntek klinikailag jelentősnek. A nemi hovatartozás alapján nem szükséges a midosztaurin dózisának módosítása. Rassz/etnikai hovatartozás A fehér bőrű és a fekete bőrű vizsgálati alanyoknál nincsenek a farmakokinetikai profilban mutatkozó különbségek. Egy japán egészséges önkéntesekkel végzett I. fázisú vizsgálat alapján a midosztaurin és metabolitjainak (CGP62221 és CGP52421) farmakokinetikai profilja hasonló ahhoz, mint amit a fehér bőrű és a fekete bőrű alanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatokban megfigyeltek. Az etnikai hovatartozás alapján nem szükséges a midosztaurin dózisának módosítása. Májkárosodás Egy kifejezetten májkárosodást értékelő vizsgálat a midosztaurin szisztémás expozícióját mérte fel naponta kétszer 50 mg, szájon át történő, 6 napos midosztaurin-alkalmazás, majd a 7. napon egyszeri 50 mg midosztaurin-alkalmazás után, a vizsgálat megkezdésekor enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (sorrendben Child–Pugh A vagy B stádium), és 50 mg egyszeri midosztaurin-dózis alkalmazásátkövetően súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő alanyoknál, összehasonlítva normál májműködésű kontroll alanyokkal. A midosztaurin maximális koncentrációja 2–3 órával az egyszeri vagy ismételt alkalmazás után elérésre került az összes csoportban. Az 1. napon az AUC0-12 8130 ng×óra/ml és a Cmax 1206 ng/ml volt az egészséges vizsgálati alanyoknál. Az AUC0-12 39%-kal csökkent az enyhe, és 36%-kal a közepes mértékű májkárosodás esetén. A 7. nap az AUCCtrough (a Ctrough görbe alatti expozíció az 1. naptól a 7. napig) 5410 ng×óra/ml volt az egészséges vizsgálati alanyoknál, és 35%-kal csökkent az enyhe, és 20%-kal a közepes mértékű májkárosodás esetén. Az AUCtau sorrendben 28%-kal és 20%-kal csökkent a

1. napon.

A súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál alacsonyabb volt a midosztaurin Cmax és AUCinf értékének mértani átlaga, mint a kontrollcsoportban (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30 100 ng×h/ml). A midosztaurin Cmax értéke átlagosan 78%-kal, AUCinf értéke pedig átlagosan 59%-kal csökkent súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál. Végezetül a betegektől származó hosszú távú adatokat populációs farmakokinetikai módszerrel elemezték. A májkárosodás hatását nem sikerült azonosítani az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás esetén az ASM-, az SM-AHN-, az MCL- és az AML-populációban. Összességében a midosztaurin és metabolitjai (a CGP62221 és a CGP52421) plazmaexpozíciója (AUC) a normál májműködésű vizsgálati alanyoknál észlelthez képest nem emelkedett az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A kezelés megkezdésekor enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges. A midosztaurin és aktív metabolitja, a CGP62221 expozíciója számottevően alacsonyabb súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknek a májfunkciója normális (lásd 4.2 pont). Mindazonáltal, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elegendő hatásosságra vonatkozó adat ahhoz, hogy dózismódosítást lehessen javasolni.

Vesekárosodás A midosztaurin eliminációjában a renalis elimináció csak kisebb jelentőségű útvonal. A midosztaurin esetén kifejezetten a vesekárosodásban végzett vizsgálatot nem végeztek. Az AML-ben (n = 180) és ASM-ben, SM-AHN-ben és MCL-ben (n = 141) szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok adatainak felhasználásával populációs farmakokinetikai analíziseket végeztek. A bevont 321 beteg közül 177 beteg mutatott már meglévő, enyhe (n = 113), közepesen súlyos (n = 60) vagy súlyos (n = 4) mértékű vesekárosodást (15 ml/perc ≤ kreatinin-clearance < 90 ml/perc). A vizsgálat megkezdésekor 144 betegnek volt egészséges a veseműködése (kreatinin-clearance > 90 ml/perc). A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a midosztaurin-clearance-ét nem befolyásolta jelentősen a vesekárosodás, ezért az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dóziskorlátozó toxicitás miatt állatoknál a klinikai terápiás expozíciós szintet nem lehetett elérni. Minden, az alábbiakban leírt, állatoknál megfigyelt eredményt a terápiás szintnél lényegesen alacsonyabb midosztaurin-expozíció mellett észlelték. Farmakológiai biztonságosság, egyszeri/ismételt adagolású dózistoxicitás A farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt mutatják, hogy nem valószínű, hogy a midosztaurin befolyásolná a központi idegrendszer vitális funkcióit. In vitro a midosztaurin a 12 µM-os oldhatósági határig nem gátolta a hERG csatorna aktivitást. A két major metabolit, a GGP52421 és a CGP6221 (szintén az oldhatósági határ mellett vizsgálva) 1,5 µM mellett 38,5%-kal, és 1,21 µM mellett 11,3%-kal gátolta a hERG áramot. A két major, humán metabolit, a GGP52421 és a CGP62221 (szintén az oldhatósági határ mellett vizsgálva) közepes mértékű biztonságossági küszöb mellett gátolta a hERG áramot. A kutyákkal végzett ismételt adagolású vizsgálatokban egyes állatoknál a szívverésszám csökkenését, a P-Q-távolság megnyúlását és sporadikusan előforduló atrioventricularis blokkot észleltek. Az ismételt adagolású vizsgálatokban a toxicitás célszervei a gastrointestinalis traktus (hányás kutyáknál és majmoknál, hasmenés és nyálkahártya-elváltozások), a testisek (csökkent spermatogenesis), a csontvelő (hypocellularitás) és a nyirokszervek (depletio/atrophia) voltak. A csontvelőre és a nyirokszervekre gyakorolt hatás csökkent fehérvérsejt-, lymphocyta- és erythrocyta-paraméterekkel kísért haematologiai változásokkal járt. A májenzimek (GPT és GOT) szintjeinek emelkedése a legalább 3 hónapig tartó, hosszú távú vizsgálatokban konzisztensen megfigyelhető volt patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, kórszövettani összefüggések nélkül. Reproduktív toxicitás Egy patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban a midosztaurin csökkent fertilitással, testicularis degeneratióval és atrophiával, a spermiumok csökkent motilitásával, oligo- és aspermiával, megnövekedett reszorpcióval, csökkent vemhességi rátával, a megtapadt és élő embriók számának csökkenésével párosult. Patkányokkal és nyulakkal végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatokban a késői reszorpció megnövekedett számát, csökkent magzati testtömeget és csökkent skeletalis ossificatiót figyeltek meg. Egy pre- és posztnatális fejlődést értékelő vizsgálatban maternalis dystociát és csökkent alomméretet, a kölykök kisebb testtömegét, a szemek teljes kinyílásának felgyorsulását és az auricularis megriadási válasz ontogenezisének késését figyelték meg. Fiatal állatokon végzett állatkísérletek Egy fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatban a midosztaurint a születést követő 7. és

1. napig adták. A testtömeg csökkenését, vérzést és a tüdők kevert sejtes infiltrációját, valamint a

mesenterialis nyirokcsomók erythrocytosisát/erythrophagocytosisát észlelték. A testi fejlődésre,

szenzoros funkcióra vagy viselkedési funkcióra gyakorolt hatásokat nem észleltek. A párzási index, a fertilitási index és a fogamzási arány a napi 0, 5 és 15 mg/ttkg-os dózisok mellett csökkent, de a napi 2 mg/ttkg-os dózis mellett nem csökkent. Genotoxicitás A releváns genotoxicitási végpontokat felölelő in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak mutagén vagy klasztogén aktivitásra utaló bizonyítékot. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Becsült környezeti kockázat Környezeti kockázatbecslési vizsgálatok azt mutatták, hogy a midosztaurin tartósan megmarad, bioakkumulatív, és a környezetre nézve toxikus.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát makrogol vízmentes etanol kukorica olaj mono-di-trigliceridek alfa-tokoferol racém keverék Kapszula héj zselatin glicerin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) tisztított víz Jelölőfesték kármin (E120) hipromellóz propilénglikol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás. Egy buborékcsomagolás 4 lágy kapszulát tartalmaz. 56 (2, 28 darabos csomagolás) vagy 112 (4, 28 darabos csomagolás) lágy kapszulát tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1218/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. május 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.