Rystiggo 140 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rystiggo 140 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

140 mg rozanolixizumabot tartalmaz milliliterenként. 280 mg rozanolixizumabot tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként. 420 mg rozanolixizumabot tartalmaz 3 ml-es injekciós üvegenként. 560 mg rozanolixizumabot tartalmaz 4 ml-es injekciós üvegenként. 840 mg rozanolixizumabot tartalmaz 6 ml-es injekciós üvegenként. A rozanolixizumab egy rekombináns, humanizált neonatális Fc receptor (FcRn) elleni immunglobulin G 4P (IgG4P) monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög petefészekben (Chinese Hamster Ovary, CHO) állítanak elő. Ismert hatású segédanyag 29 mg prolint tartalmaz milliliterenként, lásd 4.4 pont. 0,3 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Színtelen–halvány barnássárga, tiszta-enyhén opálos oldat, pH = 5,6. A Rystiggo ozmolalitása 309–371 mOsmol/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rystiggo a generalizált myasthenia gravis (gMG) kezelésére szolgáló standard terápia kiegészítéseként javallott olyan felnőtt betegeknél, akik acetilkolin-receptor- (AChR) elleni vagy izomspecifikus tirozin-kináz- (MuSK) elleni antitest pozitívak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a neuromuszkuláris vagy neuroinflammatorikus betegségben szenvedő betegek kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell kezdeményeznie és felügyelnie. Adagolás Egy kezelési ciklus 6 hetes, és heti 1 dózisból áll.

Az alábbi táblázat a beteg testtömegének megfelelő javasolt teljes heti rozanolixizumab-dózist mutatja. A rendelkezésre álló injekciós üveg méretétől függően, a megfelelő beadandó mennyiség eléréséhez egy vagy több injekciós üvegre lehet szükség.

Testtömeg ≥ 35 – <50 kg ≥ 50 – <70 kg ≥ 70 – <100 kg ≥ 100 kg

Heti dózis (mg) 280 mg 420 mg 560 mg 840 mg

Heti dózis (ml) 2 ml* 3 ml* 4 ml* 6 ml*

• Az oldatos injekció 140 mg rozanolixizumabot tartalmaz milliliterenként. Mindegyik injekciós üveg tartalmaz az infúziós

szerelék feltöltéséhez szükséges mennyiségi többletet, lásd: „Használati utasítás” a Betegtájékoztatóban. A későbbi kezelési ciklusokat a klinikai értékelésnek megfelelően kell alkalmazni. A kezelési ciklusok gyakorisága betegenként eltérő lehet. A klinikai fejlesztési programban a legtöbb betegnél a ciklusok között 4–13 hetes kezelés nélküli időszakok voltak. A betegek körülbelül 10%-ánál volt 4 hétnél rövidebb a ciklusok közötti kezelés nélküli időszak. Ha kimarad egy tervezett infúzió, akkor a rozanolixizumab a tervezett időpont után legfeljebb 4 napig adható be. Ezt követően az eredeti adagolási tervet kell folytatni a kezelési ciklus befejezéséig. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Korlátozott biztonságossági és hatásossági adatok állnak rendelkezésre enyhe és közepesen súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR > 45 ml/perc/1,73 m ). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Nincs szükség dózismódosításra, mivel a rozanolixizumab farmakokinetikáját valószínűleg nem befolyásolja a vesekárosodás (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Nincs szükség dózismódosításra, mivel a rozanolixizumab farmakokinetikáját valószínűleg nem befolyásolja a májkárosodás (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A rozanolixizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Javasolt a rozanolixizumabot subcutan beadni, lehetőleg a has köldök alatti, alsó részének jobb vagy bal oldalába. Az infúziókat nem szabad olyan területekre beadni, ahol a bőr érzékeny, erythemás vagy megkeményedett. A rozanolixizumab első kezelési ciklusának beadása és a második kezelési ciklus első dózisának beadása során az injekcióval és a túlérzékenységgel kapcsolatos reakciók megfelelő kezelésére szolgáló terápiának rendelkezésre kell állnia (lásd 4.4 pont). A beadáshoz használt eszközök specifikációival kapcsolatos további utasításokat lásd a 6.6 pontban. A rozanolixizumab beadása előtt figyelmesen olvassa el a használati utasítást, lásd a 6.6 pontot. A Rystiggo a következő eszközökkel adható be:

• infúziós pumpa (más néven fecskendős pumpa) vagy
• kézi nyomással (manuális injektálással), fecskendővel

A Rystiggo-t a beteg beadhatja saját magának, vagy beadhatja neki a gondozó, a használati utasítást követve, miután egészségügyi szakember megfelelő képzésben részesítette a subcutan infúzió beadására vonatkozóan. Infúziós beadás pumpával A készítmények subcutan beadásához megfelelő infúziós pumpákat, fecskendőket és infúziós szerelékeket kell használni (lásd 6.6 pont). Ha nem programozható pumpát használ, a fecskendőben lévő térfogatot beadás előtt az előírt adaghoz kell igazítani. A rozanolixizumab infúziós pumpával történő beadását állandó, legfeljebb 20 ml/óra áramlási sebességgel kell végezni. Beadás manuális injektálással, fecskendő segítségével A gyógyszerek subcutan beadásához megfelelő fecskendőket és infúziós szereléket kell használni. A fecskendőben lévő térfogatot a beadás előtt az előírt dózishoz kell igazítani. A rozanolixizumab fecskendővel történő beadását a beteg számára kényelmes áramlási sebességgel kell végezni. A klinikai vizsgálatokban a manuális injektálással történő infúziós idő 1 és 30 perc között mozgott, a medián infúziós idő pedig 5 perc volt betegenként. Az infúziós idők ezen tartománya iránymutatásul szolgálhat a beteg vagy a gondozó betanításakor.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Myastheniás krízis A fenyegető vagy manifeszt myastheniás krízisben szenvedő betegek rozanolixizumab-kezelését nem vizsgálták. Figyelembe kell venni a terápia megkezdésének sorrendjét az MG krízis kezelésére engedélyezett készítmények és a rozanolixizumab között, és azok lehetséges kölcsönhatásait is (lásd 4.5 pont). Aszeptikus agyhártyagyulladás Rozanolixizumab-kezelést követő aszeptikus agyhártyagyulladásról (gyógyszer által indukált aszeptikus meningitis) számoltak be. Ha aszeptikus meningitis tünetei (fejfájás, láz, nyakmerevség, hányinger, hányás) jelentkeznek, az ellátási protokollnak megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat és kezelést kell megkezdeni. Fertőzések Mivel a rozanolixizumab az IgG-szintek átmeneti csökkenését okozza, a fertőzések kockázata megnőhet (lásd 5.1 pont). Összességében a gMG-vel kapcsolatban végzett III. fázisú vizsgálatokban a rozanolixizumabbal kezelt betegek 45,2%-ánál jelentettek fertőzéseket. A fertőzések előfordulási

gyakoriságának növekedését ciklusról ciklusra nem figyelték meg. Súlyos fertőzéseket a betegek 4,3%-ánál jelentettek. A rozanolixizumab-kezelést klinikailag jelentős, aktív fertőzés fennállásakor nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik, vagy megfelelő módon nem kezelik. A rozanolixizumab-kezelés során a fertőzések klinikai jeleit és tüneteit monitorozni kell. Ha klinikailag jelentős aktív fertőzés fordul elő, mérlegelni kell a rozanolixizumab-kezelés felfüggesztését a fertőzés rendeződéséig. Túlérzékenység Infúziós reakciók, például kiütés vagy angioödéma előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatban ezek enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A betegeket a rozanolixizumabbal történő kezelés alatt és a beadás befejezése után 15 percen keresztül megfigyelés alatt kell tartani, hogy észleljék a túlérzékenységi reakciókra utaló klinikai jeleket és tüneteket. Ha túlérzékenységi reakció lép fel a beadás során (lásd 4.8 pont), akkor a rozanolixizumab-infúzió beadását abba kell hagyni és szükség esetén megfelelő intézkedéseket kell tenni. Ha az állapot rendeződött, az adagolás folytatható. Vakcináció A rozanolixizumab-terápia során a vakcinákkal történő immunizálást nem vizsgálták. Az élő vagy élő legyengített vakcinákkal történő immunizálás biztonságossága és a vakcinákkal történő immunizálásra adott válasz nem ismert. Minden oltást az immunizációs irányelveknek megfelelően és legalább 4 héttel a kezelés megkezdése előtt kell beadni. A kezelés alatt álló betegek esetében élő vagy élő legyengített vakcinával történő oltás nem ajánlott. Minden más oltást legalább 2 héttel egy kezelési ciklus utolsó infúziója után és 4 héttel a következő ciklus megkezdése előtt kell beadni. Immunogenitás A III. fázisú vizsgálat kezelési ciklusainak összesített adatai szerint a 6, heti egyszer beadott rozanolixizumab-adagot tartalmazó kezelési ciklus után a betegek 27,1%-ánál (42/155) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek, és 10,3%-ánál (16/155) alakultak ki neutralizálónak minősített antitestek. A terápia újraindításakor a gyógyszerellenes antitestek kialakulását tapasztaló betegek aránya 65%-ra (13/20), illetve a neutralizáló antitestek kialakulását tapasztaló betegek aránya 50%-ra (10/20) emelkedett 5 kezelési ciklus után. A neutralizáló antitestek kialakulása a rozanolixizumab teljes plazmaexpozíciójának 24%-os csökkenésével járt együtt. Az immunogenitásnak nem volt nyilvánvaló hatása a hatásosságra és a biztonságosságra (lásd 5.1 és 5.2 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer 29 mg prolint tartalmaz milliliterenként. A hiperprolinémiában szenvedő betegeknél történő alkalmazást azokra az esetekre kell korlátozni, amikor nem áll rendelkezésre másik kezelés. Ez a gyógyszer 0,3 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a rozanolixizumab zavarja az immunglobulin G (IgG) FcRn újrahasznosító mechanizmusát, az IgG-alapú gyógyszerek (pl. monoklonális antitestek és intravénás immunglobulin [IVIg]) és az Fcpeptid fúziós fehérjék szérumkoncentrációja várhatóan csökken, ha a rozanolixizumab beadásával egyidejűleg vagy azután 2 héten belül alkalmazzák. Ezeket a kezeléseket a rozanolixizumab beadása után 2 héttel javasolt elkezdeni, és monitorozni kell a beteget a gyógyszerek csökkent hatásosságának észlelése érdekében az egyidejű alkalmazása esetén.

Az iv. vagy sc. immunglobulinokkal, PLEX/plazmaferézissel és immunadszorpcióval végzett kezelés csökkentheti a keringő rozanolixizumab szintjét. A rozanolixizumab-kezelés alatt alkalmazott vakcinálást nem vizsgálták, és nem ismert a vakcinákra adott válasz. Mivel a rozanolixizumab csökkenti az IgG-szintet, élő legyengített vagy élő vakcinákkal történő oltás nem ajánlott a rozanolixizumab-kezelés során (lásd 4.4 és 5.3 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A rozanolixizumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletekben a kezelt anyaállatoktól származó újszülött utódoknál nagyon alacsony volt az IgG szint a születéskor, ahogy ez a rozanolixizumab farmakológiai hatásmechanizmusa alapján várható volt (lásd 5.3 pont). Az állatokkal végzett vizsgálatok azonban nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a terhesség, embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében. A terhes nők rozanolixizumabbal történő kezelése csak akkor vehető fontolóra, ha a klinikai előny meghaladja a kockázatokat. Mivel a rozanolixizumab várhatóan csökkenti az anyai antitestek szintjét, és várhatóan gátolja az anyai antitestek magzatba történő átvitelét is, várhatóan csökken a passzív védelem az újszülöttnél. Ezért mérlegelni kell az élő/élő legyengített vakcinák beadásának kockázatait és előnyeit az in utero rozanolixizumab-expozíciónak kitett csecsemőknél (lásd 4.4 pont, „Vakcináció” alpont). Szoptatás Nem ismert, hogy a rozanolixizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyai IgG-ről ismert, hogy a szülést követő első napokban kiválasztódik a humán anyatejbe, majd szintje röviddel ezután alacsony koncentrációra csökken, következésképp az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot ebben a rövid időben nem lehet kizárni. Ezt követően a rozanolixizumab alkalmazása akkor fontolható meg a szoptatás alatt, ha a klinikai előny meghaladja a kockázatokat. Termékenység A rozanolixizumab humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. Állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rozanolixizumab nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (48,4%), a hasmenés (25,0%) és a láz (12,5%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A gMG-ben végzett klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során jelentkező nemkívánatos reakciókat az 1. táblázatban, MedDRA szervrendszeri osztályonként soroljuk fel. Minden szervrendszeri osztályon (SOC) belül a nemkívánatos reakciók gyakoriság szerint vannak rangsorolva, a leggyakoribbakkal kezdve.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 –<1/100), ritka (≥/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

MedDRA szervrendszeri osztály Mellékhatások Gyakorisági kategória

1 Fertőző betegségek és Felső légúti fertőzések Gyakori parazitafertőzések 6 Herpesvírus-fertőzés* Nem ismert

2

Idegrendszeri betegségek és	Fejfájás	Nagyon gyakori
tünetek	Aszeptikus meningitis*	Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és	Hasmenés	Nagyon gyakori
tünetek	Hányinger*	Gyakori

Hányás* Gyakori

3 A bőr és a bőr alatti szövet Kiütés Gyakori betegségei és tünetei 4 Angiooedema Gyakori

A csont- és izomrendszer, Ízületi fájdalom Gyakori valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az alkalmazás Láz Nagyon gyakori helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén Gyakori 5 fellépő reakciók

1 Beleértve az orr- és garatgyulladás eseteit is 2 Beleértve a fejfájást és migrént 3 Beleértve a kiütést, papuláris kiütést és erythemás kiütést 4 Beleértve a duzzadt nyelvet 5 Beleértve az injekció beadásának helyén fellépő kiütést, reakciót, bőrpírt, gyulladást, diszkomfortérzést és az infúzió beadásának helyén fellépő bőrpírt, fájdalmat 6 Beleértve a Herpes Zoster, simplex és oralis eseteit is *Forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből Kiválasztott mellékhatások leírása Fejfájás Az MG0003 vizsgálatban a fejfájás volt a leggyakoribb hatás, amelyről a rozanolixizumabbal kezelt betegek közül 31 (48,4%), a placebóval kezelt betegek közül pedig 13 (19,4%) számolt be. A fejfájás leggyakrabban a rozanolixizumab első infúziójának beadása után és az infúziót követő 1–4 napon belül jelentkezett. Az egy esetben (1,6%) jelentkezett súlyos fejfájás kivételével valamennyi fejfájás enyhe (28,1% [n=18]) vagy közepesen súlyos (18,8% [n=12]) volt, és az ismételt ciklusokban adott kezelés nem növelte a fejfájás incidenciáját. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatos tünetekről nincsenek adatok. Klinikai vizsgálatokban a protokoll szerint egyszeri, legfeljebb 20 mg/ttkg (2162 mg) subcutan dózist és legfeljebb 52 héten át, hetente adott kb. 10 mg/ttkg-os subcutan dózisokat (1120 mg) alkalmaztak dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén ajánlott a betegeket szoros megfigyelés alatt tartani a mellékhatások észlelése érdekében, és azonnal megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, neonatális kristályosítható fragmentum receptor (FcRn)-gátlók, ATC kód: L04AL02. Hatásmechanizmus A rozanolixizumab egy humanizált IgG4 monoklonális antitest, amely csökkenti a szérum IgGkoncentrációját azáltal, hogy gátolja az IgG kötődését az FcRn receptorhoz, amely fiziológiai körülmények között védi az IgG-t az intracelluláris lebomlástól, és visszaforgatja az IgG-t a sejtfelszínre. Ugyanezzel a mechanizmussal a rozanolixizumab csökkenti a gMG-vel összefüggő, patogén IgG autoantitestek koncentrációját. A rozanolixizumabbal kapcsolatos klinikai adatok alapján nem azonosítottak az FcRn egy másik helyén kötődő albumin szintjére gyakorolt klinikailag jelentős hatást. Farmakodinámiás hatások Egy gMG-ben szenvedő betegek körében végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a rozanolixizumab hetente, az ajánlott dózisban történő subcutan alkalmazása (lásd 4.2 pont) az össz IgG szérumkoncentrációjának gyors és tartós csökkenését eredményezte, az IgG szintjének szignifikáns, 45%-os csökkenésével a kiinduláshoz képest 1 héten belül, és maximális 73%-os csökkenéssel körülbelül 3 hét alatt. Az alkalmazás leállítása után az IgG koncentrációk körülbelül 8 héten belül a kiindulási szintekre visszaálltak. A vizsgálat további kezelési ciklusaiban is hasonló változások voltak megfigyelhetők. Az össz-IgG-szint rozanolixizumab általi csökkenése neutralizáló antitest-pozitív betegeknél nem különbözött a gyógyszer elleni antitest-negatív betegeknél megfigyelt értékektől (lásd 4.4 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A rozanolixizumab biztonságosságát és hatásosságát gMG-ben szenvedő betegeknél a pivotális, III. fázisú MG0003 vizsgálatban értékelték. A rozanolixizumab hosszú távú biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát két III. fázisú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett (open-label extension, OLE) vizsgálat értékelte, amelyek közül egy vizsgálat (MG0007) a rozanolixizumabot 6 hetes kezelési ciklusokban alkalmazta, a klinikai igények alapján. MG0003-as vizsgálat Az MG0003-as vizsgálatban 200 beteget értékeltek legfeljebb 18 hétig, ahol a betegeket úgy randomizálták, hogy testtömeg szerint számított, körülbelül 7 mg/ttkg rozanolixizumabnak megfelelő dózisokat kapjanak (megfelel a javasolt dózisnak; lásd 4.2 pont) vagy nagyobb dózist vagy placebót. A kezelés 6 héten át, heti 1 dózisból állt, amelyet egy 8 hetes megfigyelési időszak követett. Ebben a vizsgálatban a betegeknek a következő fő kritériumoknak kellett megfelelniük a szűréskor:

•	legalább 18 éves, testtömege legalább 35 kg;
•	gMG diagnózisa és AChR vagy MuSK elleni autoantitestek jelenléte;
•	az Amerikai Myasthenia Gravis Alapítvány (Myasthenia Gravis Foundation of America,

MGFA) szerinti II-IVa osztály;

• MG-A mindennapi élet tevékenységei (MG-ADL, a beteg beszámolója szerinti kimenetel

[PRO] mérés) pontszám legalább 3 (a nem szemészeti tünetekből ≥ 3 pont);

• a kvantitatív myasthenia gravis (QMG) pontszám legalább 11;
• ha gMG kezelésére terápiában részesül, a kiindulás előtt és a vizsgálat időtartama alatt a

kezelésnek változatlannak kell maradnia (kivéve a kolinészteráz-gátlókat);

• további kezelése, például IVIg és/vagy PLEX megfontolandó.

A betegek nem vehettek részt a vizsgálatban, ha az alábbiakkal rendelkeztek: 3

• össz IgG szérumszint ≤ 5,5 g/l vagy abszolút neutrofilszám < 1500 sejt/mm ;
• klinikailag releváns aktív fertőzés vagy súlyos fertőzések, Mycobacterium-fertőzések, hepatitisz

B, hepatitisz C, HIV fertőzések

• PLEX-, IVIg-kezelést kaptak 1 hónappal, és monoklonális antitest-kezelést kaptak 3–6

hónappal a kezelés megkezdése előtt. Az elsődleges végpont az MG-ADL pontszám kiindulástól a 43. napig bekövetkezett változása volt. A másodlagos hatásossági végpontok a következők voltak: az MG-C (összetett myasthenia gravis) pontszám és a QMG pontszám kiindulástól a 43. napig bekövetkezett változása. A válasz ebben a vizsgálatban az MG-ADL legalább 2,0 pontos javulását jelentette a 43. napon a kezelési ciklus kiindulási állapotához képest. A betegek demográfiai adatai és kiindulási betegségjellemzői általánosságban kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. A betegek többsége nő volt (60,5%), 65 év alatti (75,5%), túlnyomórészt fehér bőrűek (68%) vagy ázsiai (10,5%) rasszba tartozók, és MGFA II. vagy III. osztályú gMG-ben szenvedtek (96,0%). Az MG diagnózisakor a medián életkor 44,0 év, a diagnózis óta eltelt idő medián értéke pedig 5,8 év volt. A placebocsoportban alacsonyabb volt a férfi betegek aránya (29,9%), mint a körülbelül 7 mg/ttkg dózisú rozanolixizumabbal kezelt csoportban (40,9%). Az MG0003 vizsgálat betegei körében az autoantitestek megoszlása: 10,5% anti-MuSK pozitív, 89,5% anti-AChR pozitív volt. Összességében a betegek 95,5%-a kapott kiinduláskor legalább egy olyan MG-gyógyszert, amelyet a vizsgálat során is folytattak, köztük 85,5% kapott acetilkolinészterázgátlót, 64,0% kapott kortikoszteroidot, 50,0% kapott immunszupresszánst és 35,5% kapott kortikoszteroidot és immunszupresszánst változatlan dózisban. A rozanolixizumab- és a placebocsoportban a medián MG-ADL összpontszám 8,0, a medián QMG összpontszám pedig 15,0 volt. Az elsődleges és a másodlagos végpontok eredményeit az alábbi 2. táblázat tartalmazza. A rozanolixizumab-csoportban a betegek 71,9%-a, míg a placebocsoportban a betegek 31,3%-a felelt meg az MG-ADL-válaszadó kritériumoknak.

2. táblázat: A hatásossági kimenetelek változása a kiindulástól a 43. napig

Rozanolixizumab

Placebo

~7 mg/ttkg

(N=67)

(N=66)

MG-ADL

Kiindulási átlag 8,4 8,4

Változás a kiinduláshoz képest -0,784 (0,488) -3,370 (0,486) LS átlag (SE)

Eltérés a placebóval szemben -2,586

95%-os CI a különbséghez -4,091, -1,249

P-érték különbséghez < 0,001

MG-C

Kiindulási átlag 15,6 15,9

Változás a kiinduláshoz képest -2,029 (0,917) -5,930 (0,916) LS átlag (SE)

Eltérés a placebóval szemben -3,901

95%-os CI a különbséghez -6,634, -1,245

P-érték különbséghez < 0,001

Rozanolixizumab

Placebo

Az MG-ADL összpontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest ~7 mg/ttkg

(N=67)

(N=66)

QMG

Kiindulási átlag 15,8 15,4

Változás a kiinduláshoz képest -1,915 (0,682) -5,398 (0,679) LS átlag (SE)

Eltérés a placebóval szemben ‐3,483

95%-os CI a különbséghez -5,614, -1,584

P-érték különbséghez < 0,001 ~=körülbelüli dózis; CI= konfidenciaintervallum; N=a kezelési csoportban lévő betegek teljes száma; LS=legkisebb négyzetek; SE=standard hiba; MG-ADL=MG-Mindennapi élet tevékenységei; MG-C=Myasthenia Gravis összetett pontszám; QMG= kvantitatív myasthenia gravis; MG=myasthenia gravis. Azoknál a MuSK+ betegeknél, akik körülbelül 7 mg/ttkg dózisban rozanolixizumabot kaptak és a 43. napon rendelkezésre álltak adatok róluk (n=5), az eredmények összhangban voltak a csoport általános eredményeivel. A kezelési időszak alatt egyetlen rozanolixizumabbal kezelt beteg sem kapott, míg 3 placebóval kezelt beteg kapott mentő kezelést. A megfigyelési időszak során a kb. 7 mg/ttkg dózissal kezelt betegek között egy beteg kapott mentő kezelést és 19 beteg lépett át korán egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba, hogy rozanolixizumab-kezelést kapjon. Az MG0007 számú OLE vizsgálatban következetes klinikai javulást figyeltek meg a rozanolixizumab további ciklusainak alkalmazását követően.

Dóziscsoport: RLZ ~7 mg/ttkg

Nap

1. ciklus 2. ciklus 3. ciklus 4. ciklus 5. ciklus 6. ciklus
2. ciklus 8. ciklus 9. ciklus 10. ciklus 11. ciklus

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Rystiggo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a myasthenia gravis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A rozanolixizumab subcutan beadását követően a plazma csúcskoncentrációkat körülbelül 2 nap elteltével éri el. A rozanolixizumab abszolút biohasznosulása a subcutan alkalmazás után körülbelül 70% volt, a populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsülve. Eloszlás A rozanolixizumab látszólagos eloszlási térfogata populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsülve körülbelül 7 l. Biotranszformáció A rozanolixizumab várhatóan kis peptidekre és aminosavakra bomlik le katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-hez hasonló módon. Elimináció A szabad hatóanyag látszólagos lineáris clearance-e körülbelül 0,9 l/nap. A rozanolixizumab felezési ideje koncentrációfüggő és nem számítható ki. A rozanolixizumab plazmakoncentrációja az adagolást követően egy héten belül nem mutatható ki. Linearitás/nonlinearitás A rozanolixizumab nonlineáris farmakokinetikát mutatott, amely jellemző egy olyan monoklonális antitestre, amely célmediált gyógyszerdiszpozíción megy keresztül. A dinamikus egyensúlyi (steadystate) állapotban a maximális plazmakoncentrációk és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) várhatóan 3-szorosa, illetve 4-szerese lesz a kb. 10 mg/ttkg dózisoknak a kb. 7 mg/ttkg dózisokhoz képest. Különleges betegcsoportok Életkor, nem vagy rassz A populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki az életkor, a nem vagy a rassz klinikailag jelentős hatását a rozanolixizumab farmakokinetikájára. Vese- vagy májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel külön vizsgálatokat nem végeztek. A vese- vagy májkárosodás azonban várhatóan nem befolyásolja a rozanolixizumab farmakokinetikáját. Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a vesefunkció (becsült glomeruláris filtrációs ráta 2 [eGFR] 38–161 ml/perc/1,73 m ) vagy a máj biokémiai és funkcionális vizsgálatainak értékei (glutamát-piruvát-transzamináz [GPT, ALAT], glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT, ASAT], alkalikus foszfatáz és bilirubin) nem befolyásolták klinikailag szignifikánsan a rozanolixizumab látszólagos lineáris clearance-ét.

Immunogenitás A neutralizáló antitestek kialakulása a rozanolixizumab teljes plazmaexpozíciójának 24%-os csökkenésével járt együtt. Az immunogenitásnak nem volt nyilvánvaló hatása a hatásosságra és a biztonságosságra (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási (beleértve a farmakológiai biztonságossági és termékenységi végpontokat), reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A makákóknál és rhesus majmoknál történő alkalmazás az IgGszint várt csökkenését eredményezte. A kezelési fázis alatt beadott védőoltás normál IgM-szinteket és alacsony IgG választ váltott ki a felgyorsult IgG degradáció miatt. A rozanolixizumab kiürülése utáni emlékeztető oltás azonban normál IgM- és IgG-választ eredményezett. A rozanolixizumab mutagén potenciálját nem értékelték; a monoklonális antitestek azonban várhatóan nem változtatják meg a DNS-t vagy a kromoszómákat. A rozanolixizumabbal összefüggésben nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. 26 hetes ismételt dózistoxicitási vizsgálatban nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő változásokat a nemileg érett állatok hím és nőstény szaporítószerveiben, illetve a hím és nőstény termékenységi paramétereiben. A rozanolixizumabnak nem volt hatása az embrió-magzatkori és a szülés utáni fejlődésre. A kezelt anyaállatok újszülött utódainak születéskor nagyon alacsony volt az IgG-szintje, a farmakológiai tulajdonságoknak megfelelően. Az IgG-szint 60 napon belül visszaállt legalább a kontrollértékekre. A T-sejt-függő antitest-válasz (TDAR) vizsgálat alapján a kezelt anyaállatok kölykeinek immunsejtszámára, limfoid szervi felépítésére és immunfunkciójára nem volt hatással.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát prolin poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel infúziós beadáshoz.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. A felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 19 órán keresztül igazolt. Mikrobiológiai szempontból, hacsak az előkészítési módszer eleve nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítményt azonnal be kell adni. Ha nem adják be azonnal, a felhasználó felelős a beadás előtti tárolási időért és feltételekért.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A Rystiggo injekciós üvege szobahőmérsékleten tárolható (legfeljebb 25 °C-ig) maximum 20 napig, fénytől védve. A hűtőszekrényből kivéve és ilyen körülmények között tárolva a 20 nap elteltével vagy a lejárati dátum elérésekor meg kell semmisíteni, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós üveg (I-es típusú üveg), gumidugóval, rolnizott lepattintható kupakkal lezárva. Csomagonként 1 injekciós üveg. 2 ml, 3 ml, 4 ml vagy 6 ml injekciós oldatot tartalmaz egyszer használatos injekciós üvegenként. Nem feltétlenül mindegyik injekciós üveg kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Eszközspecifikációk A rozanolixizumab oldatos injekció beadható polipropilén fecskendőkkel, valamint polietilént (PE), polipropilént (PP), alacsony sűrűségű polietilént (LDPE), poliésztert, polivinil-kloridot (PVC, DEHP nélkül), polikarbonátot (PC), fluorozott etilén-polipropilént (FEP), uretánt/akrilátot, poliuretánt, metaakrilnitril-butadién-sztirolt (MABS), szilikont vagy ciklohexanont tartalmazó infúziós szerelékekkel. Ne használjon di(2-etilhexil)ftalátot (DEHP) tartalmazó címkével ellátott beadási eszközöket. Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Használati utasítás A Rystiggo beadása előtt figyelmesen olvassa el a használati utasítást (további részletekért olvassa el a betegtájékoztatóban található használati utasítást): Az infúziós pumpával és a manuális injektálással beadott infúzióra vonatkozó közös utasítások

• Hagyja, hogy az injekciós üvegek elérjék a szobahőmérsékletet. Ez legalább 30 percet és

legfeljebb 120 percet vesz igénybe. Ne használjon melegítő készülékeket. Ha az injekciós üvegeket szobahőmérsékleten tárolják, azonnal felhasználhatók.

• Felhasználás előtt ellenőrizzen minden injekciós üveget:
• Lejárati idő: ne alkalmazza a lejárati időn túl.
• Szín: az oldatnak színtelen vagy halvány barnássárga színűnek, tisztának vagy enyhén

opálosnak kell lennie. Ne használja fel az injekciós üveg tartalmát, ha a folyadék zavarosnak tűnik, idegen részecskéket tartalmaz, vagy színe megváltozott.

• Kupak: ne használja fel, ha az injekciós üveg védőkupakja hiányzik vagy hibás.
• Gyűjtsön össze az infúzióhoz beadásához szükséges minden eszközt. Az injekciós üveg(ek)en

kívül gyűjtse össze a következőket, amelyek nincsenek mellékelve: fecskendő (5–10 ml, a felírt dózistól függően), fecskendőtű(k), transzfer tű vagy szellőzőnyílással ellátott injekciósüvegadapter, alkoholos törlőkendő, infúziós szerelék, tál vagy papírtörlő, ragasztószalag vagy átlátszó kötés, infúziós pumpa (adott esetben) és éles hulladék gyűjtésére szolgáló tartály.

• A Rystiggo adagolásában bekövetkező esetleges fennakadások elkerülése érdekében a

következő kritériumokat kell betartani: o 61 cm-es vagy annál rövidebb adagolócsőhossz ajánlott. o 26 G-s vagy nagyobb átmérőjű tűvel ellátott infúziós szereléket kell használni.

• A termék előkészítése és beadása során aszeptikus módszert kell alkalmazni.

• Használjon 18 G-s vagy annál nagyobb átmérőjű transzfer tűket a fecskendő feltöltéséhez.
• Szívja fel az injekciós üveg teljes tartalmát a fecskendőbe. Kis mennyiség marad az injekciós

üvegben, azt meg kell semmisíteni.

•	Több injekciós üveg esetén használjon új tűt, és ismételje meg az előző lépéseket.
•	Vegye ki a tűt a fecskendőből, és csatlakoztassa az infúziós szereléket a fecskendőhöz.
•	Mindegyik injekciós üvegben többletmennyiség található (hogy lehetővé tegye az infúziós

szerelék feltöltését); ezért állítsa be előre a pumpát az előírt térfogat adagolására, vagy állítsa be a beadandó mennyiséget a felesleges mennyiség kinyomásával.

• Az infúziós szerelék feltöltése után azonnal adja be a készítményt.
• Válassza ki az infúzió beadási helyét: a has köldök alatti, alsó részének jobb vagy bal oldalán.

Soha ne adja be az injekciót olyan területre, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy kemény. Kerülje az infúzió beadását hegekbe vagy striákba.

•	Alkoholos törlőkendővel tisztítsa meg az infúzió beadási helyét. Hagyja megszáradni.
•	Vezesse be az infúziós szerelék tűjét a subcutan szövetbe.
•	Ha szükséges, ragasztószalaggal vagy átlátszó kötéssel tartsa a helyén a tűt.
•	Amikor az infúzió beadása befejeződött, ne öblítse át az infúziós szereléket, mivel az infúzió

mennyiségét a szerelékben lévő veszteségeket figyelembe véve állították be. Ha a Rystiggo-t infúziós pumpán keresztül adják be

• A fecskendőpumpa elzáródásának riasztási határértékeit adott esetben a maximális értékre kell

beállítani.

• Kövesse az infúziós pumpához mellékelt utasításokat a pumpa előkészítéséhez és az infúziós

vezeték feltöltéséhez.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Brüsszel Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/23/1780/001 EU/1/23/1780/002 EU/1/23/1780/003 EU/1/23/1780/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. január 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.