Rytelo 188 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Rytelo 47 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Rytelo 188 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Rytelo 47 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 47 mg imetelstatnak megfelelő imetelstat-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. 31,4 mg imetelstatot tartalmaz feloldást követően 1 ml oldat. Rytelo 188 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 188 mg imetelstatnak megfelelő imetelstat-nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. 31,4 mg imetelstatot tartalmaz feloldást követően 1 ml oldat. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér, törtfehér vagy világossárga liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Rytelo monoterápaként javallott transzfúziófüggő vérszegénység esetén nagyon alacsony, alacsony vagy közepes kockázatú myelodysplasiás szindrómák (MDS) esetében olyan felnőtt betegeknél, akiknél nem áll fenn izolált 5q deléció (non-del 5q) citogenetikai rendellenesség, és akik nem reagáltak kielégítően vagy nem minősültek alkalmasnak az eritropoetin terápiára (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Rytelo-t olyan szakorvosok és egészségügyi szakdolgozók felügyelete mellett kell beadni és figyelemmel kísérni, akik megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a hematológiai betegségekben és azok kezelésében. Az egyes dózisok beadása előtt teljesvérkép- és májfunkció-vizsgálat végzése javasolt. Ezenkívül az első két dózis beadása után ajánlott hetente ellenőrizni a vérsejtszámot(lásd 4.4 pont). Fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni a Rytelo első dózisának beadása előtt (lásd 4.6 pont).

Adagolás A Rytelo ajánlott dózisa 7,1 mg/testtömeg-kg 4 hetente 1 intravénás infúzióban beadva. A Rytelo adását fel kell függeszteni az olyan betegeknél, akiknél nem csökken a vörösvértest- (VVT) transzfúziós terhelés 24 hét kezelés után (6 dózis), vagy ha bármikor elfogadhatatlan toxicitás jelentkezik. Premedikáció a lehetséges infúzióval összefüggő reakciók miatt Premedikációt kell végezni (25–50 mg) difenhidraminnal és (100–200 mg) hidrokortizonnal, vagy ennek ekvivalensével, legalább 30 perccel a Rytelo dózis beadása előtt. A premedikációt a Rytelo valamennyi dózisa előtt el kell végezni az infúzióval összefüggő, potenciális nemkívánatos reakciók megelőzése vagy csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont). A dózis módosítása A 3. fokú és 4. fokú mellékhatások esetében javasolt dóziscsökkentéseket az 1. táblázat tartalmazza. A 3. és 4. fokú mellékhatások kezeléséhez az adagolás késleltetésére, dóziscsökkentésre, illetve a kezelés felfüggesztésére lehet szükség, ezek a 2., a 3. és a 4. táblázatban vannak megadva. A Rytelokezelést véglegesen abba kell hagyni, ha a beteg nem tolerálja a legalacsonyabb, 4,4 mg/ttkg-os dózist.

1. táblázat: Javasolt dóziscsökkentés valamennyi 3. és 4. fokú mellékhatás esetén

Dóziscsökkentés	Aktuális dózis	Csökkentett dózis
Első dóziscsökkentés	7,1 mg/ttkg	5,6 mg/ttkg
Második dóziscsökkentés	5,6 mg/ttkg	4,4 mg/ttkg

1. és 4. fokú hematológiai mellékhatások

9 A Rytelo adását el kell halasztani, ha az abszolút neutrofilszám kevesebb mint 1,0 × 10 /l, vagy a 9 vérlemezkeszám alacsonyabb mint 50 × 10 /l. Az adagolást a 2. táblázat szerint kell módosítani.

1. táblázat: A 3. és 4. fokú hematológiai mellékhatások miatt szükségessé váló dózismódosítások

Mellékhatás Súlyossági Előfordulás A kezelés módosítása

a, b

fokozat

Thrombocytopenia (lásd 3. fokú első • Halassza el a kezelést, amíg a 4.4 és 4.8 pont) vérlemezkeszám el nem éri 9 az 50 × 10 /l értéket.

• Ugyanazzal a dózissal kezdje

újra. második és • Halassza el a kezelést, amíg a harmadik vérlemezkeszám el nem éri 9 az 50 × 10 /l értéket.

• Eggyel alacsonyabb

dózisszinten kezdje újra.

1. fokú első és második • Halassza el a kezelést, amíg a

vérlemezkeszám el nem éri 9 az 50 × 10 /l értéket.

• Eggyel alacsonyabb

dózisszinten kezdje újra. Neutropenia (lásd 4.4 és 3. fokú első • Halassza el a kezelést, amíg 4.8 pont) az abszolút neutrofilszám el 9 nem éri az 1,0 × 10 /l értéket.

• Ugyanazzal a dózissal kezdje

újra. második és • Halassza el a kezelést, amíg harmadik az abszolút neutrofilszám el 9 nem éri az 1,0 × 10 /l értéket.

• Eggyel alacsonyabb

dózisszinten kezdje újra.

1. fokú első és második • Halassza el a kezelést, amíg

az abszolút neutrofilszám el 9 nem éri az 1,0 × 10 /l értéket.

• Eggyel alacsonyabb

dózisszinten kezdje újra. a A súlyosság a National Cancer Institute (NCI, Nemzeti Rákellenes Intézet) Mellékhatásokra vonatkozó Közös Terminológiai Kritériumainak (CTCAE) 4.03-as verziója alapján került meghatározásra. b

1. fokú: súlyos; 4. fokú: életveszélyes

Nem hematológiai mellékhatások Az adagolás infúzióval összefüggő reakciók miatt szükséges módosításait a 3. táblázat ismerteti.

3. táblázat: Az adagolás az infúzióval összefüggő reakciók miatt szükséges módosításai

Mellékhatás Súlyossági Előfordulás A kezelés módosítása

a, b

fokozat

Infúzióval összefüggő 2. vagy 3. fokú első és második • Függessze fel az infúziót a reakciók (lásd 4.4 és mellékhatások megszűnéséig, 4.8 pont) vagy amíg azok erőssége b

1. fokúra nem csökken

• Az infúziót a mellékhatások

jelentkezése előtti cseppszám 50%-án kell újraindítani (pl. 125 ml/óra) harmadik • 2. fokú mellékhatások esetén állítsa le az infúziót. A tervezett következő dózis beadásának időpontjában megfontolandó az újraindítás.

• 3. fokú mellékhatás esetén

állítsa le a kezelést.

1. fokú első • Állítsa le az infúziót.

• Szükség esetén szupportív

kezelést kell alkalmazni, és abba kell hagyni a kezelést. a A súlyosság az NCI CTCAE 4.03-as verziója alapján került meghatározásra. b

1. fokú: enyhe; 2. fokú: közepesen súlyos; 3. fokú: súlyos; 4. fokú: életveszélyes

Az adagolás egyéb gyógyszermellékhatás, beleértve az emelkedett májfunkciós értékek miatt szükséges módosításait a 4. táblázat ismerteti.

4. táblázat: Az adagolás nem hematológiai mellékhatások miatt szükséges módosításai

Mellékhatás Súlyossági Előfordulás A kezelés módosítása

a, b

fokozat

Egyéb gyógyszer- 3. vagy 4. fokú első és második • Halassza el a kezelést, amíg a mellékhatások, mellékhatások erőssége b beleértve az emelkedett 1. fokúra vagy a kiinduláskor májfunkciós értékeket is jellemző fokúra nem csökken. (lásd 4.8 pont) • Eggyel alacsonyabb dózisszinten kezdje újra. a A súlyosság az NCI CTCAE 4.03-as verziója alapján került meghatározásra. b.

1. fokú: enyhe, 3. fokú: súlyos; 4. fokú: életveszélyes

Kihagyott dózisok Amennyiben egy tervezett dózis kimaradt, a lehető leghamarabb be kell adni a Rytelo-t a betegnek, és az adagolást a kezelőorvos által előírt módon kell folytatni, az egyes dózisok között 4 hetes szünetet tartva. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra idős (legalább 65 éves) betegeknél. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance [CrCL] 30-tól legfeljebb 90 ml/perc-ig). Nem áll rendelkezésre elegendő adat a

súlyos vesekárosodásban (CrCL 15 – ˂ 30 ml/perc) vagy a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan, ami alátámaszthataná a dózismódosítást (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra az enyhe, illetve közepesen kóros májfunkciós értékekkel rendelkező betegeknél (összbilirubin ≤ a normál érték felső határa (upper limit of normal, [ULN]) és glutamátoxálacetát-transzamináz [GOT vagy ASAT] ˃ ULN vagy összbilirubin ˃ 1–1,5× ULN (1. fokú) és bármilyen GOT) vagy (összbilirubin ˃ 1,5–3× ULN [2. fokú] és bármilyen GOT). Nem áll rendelkezésre elegendő adat a súlyos májkárosodással kapcsolatosan (összbilirubin ˃ 3× ULN [3. fokú] és bármilyen GOT), ami alátámaszthataná a dózismódosítást (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Rytelo biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták a legalább 28 napos és a 18. életévüket be nem töltött gyermekeknél és serdülőknél. Nem állnak rendelkezésre adatok. A Rytelo-nak nincs 28 naposnál fiatalabb csecsemők kezelésére vonatkozó javallata. Az alkalmazás módja A Rytelo intravénásan alkalmazandó. A Rytelo kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. A Rytelo-t intravénás infúzióként történő beadása előtt egészségügyi szakember felügyelete mellett fel kell oldani és aszeptikus technikát alkalmazva fel kell hígítani. Az intravénás infúziót 2 óra alatt kell beadni (azaz 250 ml/órás áramlási sebességgel). Az esetleges infúzióval összefüggő reakciók miatt szükséges kisebb infúziós sebességet lásd a 3. táblázatban a 4.2 pontban. Nem adható gyors intravénás vagy bolus injekcióban. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Thrombocytopenia A Rytelo-kezelés során thrombocytopeniáról, beleértve újonnan jelentkező vagy súlyosbodó 3. fokú vagy 4. fokú thrombocytopeniáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni a Rytelo minden egyes dózisa előtt, az első két dózis beadása után hetente, továbbá 3. fokú és 4. fokú thrombocytopenia esetén, vagy amennyiben az klinikailag indokolt. A 3. és 4. fokú thrombocytopeniában szenvedő betegeket elővigyázatosságból a vérzéses események szempontjából figyelemmel kell kísérni. Mérlegelni kell a vérlemezke-transzfúzió szükségességét, amennyiben az klinikailag szükséges. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy bármilyen véraláfutást vagy vérzést azonnal jelenteniük kell. A következő dózist el kell halasztani, és a kezelést ugyanazzal vagy csökkentett dózissal kell folytatni az ajánlás szerint (lásd 4.2 pont). Neutropenia A Rytelo-kezelés során neutropeniáról, beleértve újonnan jelentkező vagy súlyosbodó 3. fokú vagy

1. fokú lázas neutropeniáról számoltak be (lásd 4.8 pont), illetve lázas neutropenia előfordulásáról

számoltak be. Teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni a Rytelo minden egyes dózisa előtt, az első két dózis beadása után hetente, továbbá bármilyen 3. fokú és a 4. fokú neutropenia esetén. A 3. és 4. fokú neutropeniában szenvedő betegeknél elővigyázatosságból figyelemmel kell kísérni a fertőzéseket, a sepsis-t is beleértve. Granulocytakolónia-stimuláló faktorokat és antiinfekciós kezelést kell alkalmazni, amennyiben klinikailag indokolt. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal jelenteniük kell a neutropenia bármely jelét és tünetét, mint például a lázat vagy a fertőzést. A következő dózist el kell halasztani, és a kezelést ugyanazzal vagy csökkentett dózissal kell folytatni az ajánlás szerint (lásd 4.2 pont). Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő reakciókról számoltak be a Rytelo-kezelés ideje alatt, amelyek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (lásd 4.8 pont). A leggyakoribb tünet a fejfájás és a hátfájás volt. Az egyéb jelentős mellékhatások a következők voltak: 3. fokú hypotensio, hypertensio, hypertensiv crisis és nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom. A betegek rendszerint az infúzió beadása alatt vagy röviddel az infúzió végét követően tapasztaltak infúzióval összefüggő reakciókat. A betegeknél legalább 30 perccel a Rytelo beadása előtt premedikációt kell alkalmazni az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentésére (lásd 4.2 pont). A betegeknél figyelemmel kell kísérni a mellékhatásokat legalább az infúzió beadását követő egy órán keresztül. Az infúzióval összefüggő reakciókat szupportív terápiával kell kezelni, és mérlegelni kell az infúzió szüneteltetését, az infúzió sebességének csökkentését vagy a kezelés leállítását a mellékhatások súlyossága és előfordulási gyakorisága alapján a vonatkozó ajánlásoknak megfelelően (lásd 4.2 pont). Embryofoetalis toxicitás Az állatkísérletek eredménye szerint a Rytelo, amennyiben várandós nőknek adják, károsíthatja az embriót/magzatot. Imetelstat adása vemhes egereknek és nyulaknak az organogenézis során az ajánlott klinikai dózis által elérhető humán expozíció legalább 3,4-szeresének megfelelő anyai expozíció (AUC) esetén az embrió/magzat elhalálozását okozta (lásd 5.3 pont). A várandós nők figyelmét fel kell hívni a magzatra esetlegesen gyakorolt kockázatra. A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni, hogy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rytelo-kezelés alatt és a Rytelo utolsó dózisát követően további 1 hétig (lásd 4.6 pont). Ismert hatású segédanyagok Nátrium Ez a gyógyszer 35 mg nátriumot tartalmaz dózisonként (egy 80 kg testtömegű beteg dózisa esetén), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,8%-ának felnőtteknél. További nátrium kerül beadásra a feloldáshoz használt nátrium-tartalmú oldattal (lásd 6.6 pont). Ezt figyelembe kell venni a beteg valamennyi forrásból származó teljes napi nátriumbevitelét illetően.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Humán interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2 pont). Az in vitro imetelstat a beadásának napján elért koncentrációban gátolja a BCRP-t, az OAT1-et, az OATP1B1-et és az OATP1B3-at. Egy együtt adott szubsztrát emelkedett plazmakoncentrációját okozó interakció kockázata csökken az imetelstat plazmakoncentrációjának gyors csökkenésével, és az adagolási időközt követő napokon valószínűleg nem releváns.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes nők terhességi státuszát tisztázni kell a Rytelo-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.2 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Rytelo-kezelés alatt és a kezelést követően még 1 hétig. Terhesség Nem áll rendelkezésre adat az imetelstat terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan. Az állatkísérletek szerint az imetelstat az embrió vagy a magzat elvesztését okozhatja (lásd 5.3 pont). Az imetelstat alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az imetelstat kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy az imetelstat kiválasztódik-e az anyatejbe, illetve milyen hatással van a szoptatott gyermekre vagy a tejelválasztásra. Az anyatejjel táplált gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az anyatejjel táplált gyermekre esetlegesen gyakorolt ártalmas hatásai miatt a nők figyelmét fel kell hívni, hogy a Rytelo-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követő további 1 hétig ne szoptassanak. Termékenység Az állatkísérletek szerint az imetelstat károsíthatja a szaporodóképes nőstények termékenységét (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre humán adatok az imetelstat a termékenységre vonatkozó hatásait illetően.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Rytelo kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alkalmazását követően e tevékenységek végzése során csökkenhet a reakciókészség az asthenia és az infúzióval összefüggő reakciók, úgymint a rossz közérzet, mellkasi fájdalom és a hypertensiv crisis miatt (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy legyenek óvatosak, amíg a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességüket befolyásoló tünetek fennállnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Rytelo alkalmazása során előforduló leggyakoribb mellékhatás a thrombocytopenia (94%), a leukopenia (93%), a neutropenia (92%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT/AAST) (48%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT/ALAT) (42%), az emelkedett alkalikus-foszfatáz-szint (ALP) (41%), az asthenia (26%) és a fejfájás (16%) voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (legalább 3. fokú) a neutropenia (69%) és a thrombocytopenia (63%) voltak.

A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a sepsis (1,7%), a húgyúti fertőzés (1,7%), a pitvarfibrillatio (1,1%), a nyelőcső-varixok vérzése (1,1%), az ájulás (1,1%) és a thrombocytopenia (1,1%) voltak. A kezelés mellékhatás miatti felfüggesztésének gyakorisága 13% volt. A leggyakoribb mellékhatás, ami a kezelés felfüggesztéséhez vezetett a thrombocytopenia (6,3%) és a neutropenia (6,3%) volt. A mellékhatás miatti dóziscsökkentés vagy dóziskésleltetés gyakorisága 65% volt. Az adagolás módosításához vagy felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia (51%) és a thrombocytopenia (45%) volt. Mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatokból származó összevont adatokon alapulnak, mely klinikai vizsgálatokat 175 olyan beteg bevonásával végezték, akiknél alacsony–közepesen súlyos-1-es kockázatú volt az MDS, transzfúziófüggő anaemia állt fenn, és vagy relapszusuk volt, vagy rezisztensek voltak vagy nem voltak alkalmasak az ESA-kezelésre, és az imetelstattal az ajánlott dózisban kezelték őket. A betegeket átlagosan 7,8 hónapig kezelték a Rytelo-val. A mellékhatások az 5. táblázatban a MedDRA szervrendszeri besorolás és az egyes szervrendszeri kategóriákon belüli gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve.. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra.

5. táblázat: Mellékhatások az alacsony–közepesen súlyos-1 kockázatú MDS-es, Rytelo-val kezelt

betegeknél a II. és III. fázisú MDS3001 vizsgálatban

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Minden ≥ 3. fokú

(minden súlyossági (N = 175)

súlyossági fok) fok

(N = 175)

a Fertőző betegségek és Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori 12% 2,3%

parazitafertőzések b

Sepsis Gyakori 4,0% 4,0% c Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Nagyon gyakori 94% 63%

nyirokrendszeri c

Neutropenia Nagyon gyakori 92% 69%

betegségek és tünetek c

Leukopenia Nagyon gyakori 93% 56% Immunrendszeri Infúzióval Gyakori 8,6% 3,4%

betegségek és tünetek összefüggő

d reakciók Idegrendszeri betegségek Fejfájás Nagyon gyakori 16% 1,7%

és tünetek e

Syncope Gyakori 4,6% 1,7% f Szívbetegségek és a szívvel Pitvarfibrillatio Gyakori 3,4% 1,1%

kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek Haematoma Gyakori 5,7% 0,6%

Légzőrendszeri, mellkasi Epistaxis Gyakori 5,1% 0

és mediastinalis betegségek

és tünetek

Emésztőrendszeri Gastrointestinalis Gyakori 6,3% 1,7% g

betegségek és tünetek vérzés

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Minden ≥ 3. fokú

(minden súlyossági (N = 175)

súlyossági fok) fok

(N = 175)

Máj- és epebetegségek, Aszpartát- Nagyon gyakori 48% 2,3% illetve tünetek aminotranszferáz c emelkedett Alanin- Nagyon gyakori 42% 4,0% aminotranszferáz c emelkedett Alkalikus foszfatáz Nagyon gyakori 41% 0 c emelkedett

A bőr és a bőr alatti szövet Viszketés Gyakori 5,1% 0

betegségei és tünetei

A csont- és izomrendszer, Arthralgia Gyakori 6,9% 0

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti Haematuria Gyakori 4,6% 1,1%

betegségek és tünetek

h Általános tünetek, az Asthenia Nagyon gyakori 26% 0,6%

alkalmazás helyén fellépő

reakciók

a A húgyúti fertőzésa húgyúti fertőzést, az Escherichia által okozott húgyúti fertőzést és a cystitist foglalja magába. b A sepsis magába foglalja a sepsist, az Enterococcusok által okozott sepsist, az Escherichia-sepsist, a neutropeniás sepsist és az urosepsist. c Thrombocytopenia (csökkent vérlemezkeszám), neutropenia (csökkent neutrofilszám), leukopenia (csökkent fehérvérsejtszám), emelkedett GOT, emelkedett ALP és emelkedett GPT a laboratóriumi értékek alapján. d Az infúzióval összefüggő reakciók a következőket foglalják magukba: abdominalis fájdalom, felső abdominalis fájdalom, arthralgia, asthenia, hátfájás, csontfájdalom, mellkasi fájdalom, hasmenés, diszkomfort, légszomj, bőrpír, arcpír, fejfájás, hyperhidrosis, hypertensio, hypertensiv crisis, hypotensio, rosszullét, rossz közérzet, hányinger, nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom, perifériás oedema, palmaris erythema,viszketés, láz, gerincfájdalom, csalánkiütés és hányás. Kizárólag az infúzióval kapcsolatban állónak ítélt események kerültek felsorolásra. e Az ájulás az eszméletvesztést, az ájulás előtti állapotot és az ájulást foglalja magába. f A pitvarfibrillatio a pitvarfibrillatiót és a pitvari fluttert foglalja magába. g A gyomor-bélrendszeri vérzés az analis vérzését, a gyomorvérzést, a gyomor-bélrendszeri vérzést, a haematochesiát, az aranyeres vérzést, a bélvérzést, a rectalis vérzést és a nyelőcső-varixok vérzését foglalja magába. h Az asthenia a gyengeséget és a kimerültséget foglalja magába. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Thrombocytopenia Thrombocytopenia az imetelstatot kapó betegek 94,3%-ánál jelentkezett. A 3. fokú és 4. fokú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága 62,9% volt. A legalább 3. fokú vagy annál súlyosabb mellékhatások első megjelenéséig eltelt idő mediánja 5 (tartomány: 1,7; 89,7) hét volt. A legalább

1. fokú vagy annál súlyosabb thrombocytopenia megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,4 (tartomány: 0,1;

15,0) hét volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A kezeléssel összefüggő, bármilyen súlyossági fokú thrombocytopenia a betegek 24,6%-ánál vezetett dóziscsökkentéshez, illetve a betegek 44,6%-ánál vezetett a kezelési ciklus elhalasztásához. A kezelést véglegesen a betegek 6,3%-ánál hagyták abba. Neutropenia Neutropenia az imetelstatot kapó betegek 92,0%-ánál jelentkezett. A 3. fokú és 4. fokú neutropenia előfordulási gyakorisága 69,1% volt. A legalább 3. fokú vagy annál súlyosabb neutropenia első

megjelenéséig eltelt idő mediánja 4,3 (tartomány: 1,0; 118,6) hét volt. A legalább 3. fokú vagy annál súlyosabb neutropenia fennállásának medián időtartama 2,0 (tartomány: 0,0; 16,7) hét volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A kezeléssel összefüggő, bármilyen súlyossági fokú neutropenia a betegek 36,6%-ánál vezetett dóziscsökkentéshez, illetve a betegek 50,3%-ánál vezetett a kezelési ciklus elhalasztásához. A kezelést véglegesen a betegek 6,3%-ánál hagyták abba. Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő reakciók az imetelstatot kapó betegek 8,6%-ánál jelentkeztek. A 3. fokú és

1. fokú, infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága 3,4% volt. Az infúzióval összefüggő

reakciók általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A leggyakoribb infúzióval összefüggő reakció a fejfájás (3,4%) és a hátfájás (2,3%) volt. Az egyéb jelentős, infúzióval összefüggő reakciók

1. fokúak voltak, úgymint hypotensio (0,6%), a hypertensio (0,6%), hypertensiv crisis (0,6%) és nem

cardialis eredetű mellkasi fájdalom (0,6%). Az infúzióval összefüggő reakciók rendszerint az infúzió beadása közben vagy röviddel azután jelentkeztek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az infúzióval összefüggő reakciók a betegek 0,6%-ánál dóziscsökkentéshez vagy a kezelési ciklus késleltetéséhez, illetve a betegek 5,7%-ánál az infúzió átmeneti szüneteltetéséhez vagy leállításához vezettek. A kezelést véglegesen a betegek 0,6%-ánál hagyták abba. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett GOT az imetelstatot kapó betegek 48,0%-ánál, emelkedett GPT az imetelstatot kapó betegek 41,7%-ánál, illetve emelkedett ALP az imetelstatot kapó betegek 41,1%-ánál fordult elő. A

1. fokú és 4. fokú események előfordulási gyakorisága 2,3%, 4,0% és 0% volt. A legalább 3. fokú

vagy annál súlyosabb mellékhatások első megjelenéséig eltelt idő mediánja 30,4 (tartomány: 25,9; 63,1) hét volt az emelkedett GOT, és 32,0 (tartomány: 1,0, 84,1) hét az emelkedett GPT esetében. A

1. fokú vagy annál súlyosabb események átlagos időtartama 1,2 (tartomány: 0,4; 2,4) hét volt az

emelkedett GOT, illetve 1,5 (tartomány: 0,7; 4,0) hét az emelkedett GPT esetében. A bármilyen súlyosságú, kezeléssel összefüggő események az emelkedett GOT esetében a betegek 1,7%-ánál, illetve az emelkedett GPT esetében a betegek 0,6%-ánál vezettek a kezelési ciklus késleltetéséhez. Egyik esemény sem vezetett a kezelés leállításához. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás vagy helytelen (úgymint gyors intravénás vagy bolus injekcióban való) beadás esetén a betegeket monitorozni kell, hogy jelentkezik-e bármilyen mellékhatásra utaló jel vagy tünet, és megfelelő tüneti kezelést és standard szupportív ellátást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX80 Hatásmechanizmus Az imetelstat egy oligonukleotid telomerázgátló, ami a humán telomeráz (hTR) RNS-komponensének azon templát régiójához kötődik, ami megakadályozza a telomerkötődést.

Ismert, hogy a telomerázaktivitás és a humán telomeráz reverz transzkriptáz (hTERT) RNSexpressziója jelentősen emelkedett MDS-ben, a malignus őssejtekben és progenitorsejtekben. Az imetelstat-kezelés a telomer hosszának rövidüléséhez, a rosszindulatú őssejtek és progenitorsejtek proliferációjának gátlásához és a rosszindulatú klónok csökkenését eredményező apoptotikus sejthalál indukciójához vezet. Farmakodinámiás hatások Immunogenitás Az ajánlott adagolással végzett imetelstat-kezelés során gyógyszerellenes antitesteket (anti-drug antibodies, ADA) mutattak ki a vizsgálatban résztvevők 17%-ánál. Az antitestek farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására utaló bizonyítékot nem figyeltek meg, azonban a rendelkezésre álló adatok még korlátozottak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az imetelstat hatásosságát a III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus IMerge (MDS3001) vizsgálatban értékelték 178 felnőtt, a Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerint alacsony–közepesen súlyos-1 kockázatú, transzfúziófüggő (≥ 4 egység vörösvértestre [VVT] volt szükségük 8 héten keresztül a randomizálást megelőző 16 hét során) MDS-betegnél. A vizsgálatba való bevonás feltétele a WHO 2008-as osztályozásán alapuló MDS diagnózis volt. Azokat a betegeket lehetett bevonni a vizsgálatba, akik nem reagáltak vagy már nem reagáltak megfelelően az erythropoesis-stimuláló gyógyszerekre 9 (ESA), illetve akik nem voltak alkalmasak az ESA-kezelésre, és akiknek legalább 1,5 × 10 /l volt az 9 összeneutrofilszámuk, és legalább 75 × 10 /l volt a vérlemezkeszámuk. Kizárták azokat a betegeket, akiknek 5q deléciós (del5q) citogenetikai rendellenessége volt, illetve akiket korábban lenalidomiddel vagy hipometiláló szerekkel kezeltek. A résztvevőket 2:1 arányban randomizálták a 4 hetente 2 órán át intravénás infúzióban 7,1 mg/ttkg dózisban imetelstatot (n = 118) vagy a placebót (n = 60) kapó csoportba a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a vizsgálatból való kilépésig. A randomizálást az előzetes VVT transzfúziós terhelés és az IPSS kockázati csoport alapján rétegezték. A betegeket az infúzióval összefüggő reakciók enyhítése érdekében előzetesen antihisztaminnal és kortikoszteroiddal kezelték. A dóziskésleltetéseket és a dóziscsökkentéseket a 3. fokú és a 4. fokú toxicitások esetében, amelyeket a következő ütemezett dózisok alkalmával figyeltek meg, az adott dózismódosítások alapján értékelték (lásd 4.2 pont). Minden beteg szupportív terápiában részesült, ami VVT-transzfúziót is magába foglalt. A vizsgálatba bevont 178 páciens 62%-a volt férfi és 80%-a fehérbőrű. Az életkor mediánja 72 év volt (tartomány: 39–87 év); a betegek 20%-a (36/178) volt 65 év alatti, 47%-a (84/178) legalább 65 éves, de 75 évesnél fiatalabb, és 33%-a (58/178) 75 éves vagy idősebb. Összesen 118 beteg kapott imetelstatot átlagosan 7,8 hónapig (tartomány: 0,03–32,5 hónap) és 59 beteg kapott placebót átlagosan 6,5 hónapig (tartomány: 0,03–26,7 hónap). Az utánkövetési idő mediánja 19,5 hónap volt (tartomány: 1,4–36,2) az imetelstat-csoportban és 17,5 hónap (tartomány: 0,7–34,3) a placebocsoportban. A betegség fő kiinduláskori jellemzőit a hatásossági populációban a 6. táblázat szemlélteti.

6. táblázat: A betegség jellemzői kiinduláskor MDS-ben szenvedő betegeknél a III. fázisú

MDS3001 vizsgálatban

Imetelstat Placebo

A betegség jellemzői (N = 118) (N = 60)

Az eredeti diagnózis óta eltelt idő

évek (medián) 3,5 2,8

ECOG pontszám (0, 1, 2), n (%)

0: Tünetmentes 42 (35,6) 21 (35) 1: Tünetes, teljesen ambuláns 70 (59,3) 39 (65) 2: Tünetes, a nap kevesebb mint 50%-át tölti ágyban 6 (5,1) 0

IPSS kockázati besorolás, n (%)

Alacsony 80 (67,8) 39 (65) Közepesen súlyos-1 38 (32,2) 21 (35) a

Korábbi VVT transzfúziós terhelés , n (%)

4–6 egység 62 (52,5) 33 (55) ˃ 6 egység 56 (47,5) 27 (45)

WHO osztályozás (2008), n (%)

b RS+ 73 (61,9) 37 (61,7) c RS˗ 44 (37,3) 23 (38,3) Hiányzik 1 (0,8) 0

Kiinduláskori szérum-eritropoetin (EPO), n (%)

≤ 500 mU/ml 87 (73,7) 36 (60) ˃ 500 mU/ml 26 (22) 22 (36,7) Hiányzik 5 (4,2) 2 (3,3)

Korábbi ESA-alkalmazás, n (%)

Igen 108 (91,5) 52 (86,7) Nem 10 (8,5) 8 (13,3) Rövidítések: ECOG = Eastern cooperative oncology group (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport); ESA = erythropoiesis-stimulating agent (eritropoiesist stimuláló szer); IPSS = Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer; MDS = Myelodysplastic syndromes (myelodysplasiás szindrómák); RS+ = ring sideroblast positive (gyűrűs szideroblaszt pozitív); RS- = ring sideroblast negative (gyűrűs szideroblaszt negatív); WHO = World Health Organization (Egészségügyi Világszervezet). a A korábbi VVT transzfúziós terhelés a randomizálást megelőző 16 hét 8 hetes időszakában transzfundált VVTegységek maximális számaként lett meghatározva. b Az RS+ a következőket foglalja magába: refrakter anaemia gyűrűs szideroblasztokkal (RARS)/refrakter cytopenia több sejtvonalat érintő diszpláziával és ≥ 15% gyűrűs szideroblaszt (RCMD-RS). c Az RS– a következőket foglalja magába: egyebek. A hatásosságot annak alapján határozták meg, hogy hány beteg ért el 8 hetes és 24 hetes vörösvértesttranszfúziómentességet (VVT-TI). A VVT-TI a VVT transzfúzió(k) hiányát jelenti bármely folyamatos 8 hetes (56 napos) és bármely folyamatos 24 hetes (168 napos) időszakban, függetlenül attól, hogy a kezelést felfüggesztették-e vagy azt követően alkalmaztak-e rákellenes terápiát (kezelési irányelv-stratégia). A hatásossági eredményeket a 7. táblázat összegzi.

7. táblázat: Hatásossági eredmények a III. fázisú MDS3001 vizsgálatban

Imetelstat Placebo

(N = 118) (N = 60)

a

≥ a 8 hetes VVT TI aránya az első 24 hét alatt

≥ 8 hetes VVT TI, n (%) 36 (30,5) 6 (10,0) 95%-os CI a válaszadási arány tekintetében b (%) (22,4; 39,7) (3,8; 20,5) c %-os különbség (95%-os CI) 20,5 (6,8; 31,5) d p-érték 0,002

a

≥ a 24 hetes VVT TI aránya az első 48 hét alatt

≥ 24 hetes VVT TI, n (%) 30 (25,4) 2 (3,3) 95%-os CI a válaszadási arány tekintetében b (%) (17,9; 34,3) (0,4; 11,5) c %-os különbség (95%-os CI) 22,1 (10,3; 31,5) d p-érték ˂ 0,001 CI = kofidenciaintervallum; VVT = vörösvértest; TI = transzfúziómentes időszak. a TI függetlenül a kezelés abbahagyásától és az azt követő rákellenes terápia alkalmazásától (kezelési irányelvstratégia). b A 95%-os CI a válaszadási arány tekintetében az exact Clopper-Pearson konfidenciaintervallum alapján. c A 95%-os CI a Wilson pontozási rendszer szerinti különbség esetében. d A p-érték a Cochran Mantel-Haenszel teszten alapul, amit a megelőző VVT transzfúziós terhelés (≤ 6 vs. ˃ 6 egység VVT) és az IPSS kockázatcsoport (alacsony vagy közepesen súlyos-1) alapján rétegeztek. A legalább 8 hetes VVT TI időtartamának medián értéke 51,6 hét volt, és a haemoglobin- (Hb) emelkedés mediánja a leghosszabb VVT TI időszak alatt 3,55 g/dl volt az imetelstatra reagáló betegeknél. Az imetelstat-kezelés hatása a VVT-TI ≥ 8 hét esetében megegyezett a betegség jellemzőinek valamennyi klinikai szempontból releváns alcsoportjában, ideértve a gyűrűs szideroblasztokkal nem rendelkező betegeket is. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál eltekint a Rytelo myelodysplasiás syndromák, beleértve a juvenilis mielomonocitás leukémia esetében végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az imetelstatot intravénás infúzióban adják be. Más alkalmazási módokkal nem végeztek vizsgálatot. Olyan MDS-ben szenvedő vizsgálati alanyoknál, akik 7,1 mg/ttkg imetelstatot tartalmazó intravénás infúziót kaptak 2 órán keresztül, a maximális koncentráció (Cmax) mértani középértéke (variációs együttható [CV] %) a plazmában 89,5 mcg/ml (27,3%) volt, és a csúcskoncentrációkat az infúzió vége felé figyelték meg. A Cmax-érték alapján az imetelstat nem akkumulálódik az egyes kezelési ciklusok között a 4 hetenkénti adagolást követően az MDS-es betegeknél. Eloszlás Az imetelstat kötődése a humán plazmafehérjéhez 94% volt.

Biotranszformáció Az imetelstatot valószínűleg a szöveti nukleázok bontják kisebb egységekre. Elimináció Az imetelstat látszólagos felezési idejének geometriai átlaga (CV%) a plazmában körülbelül 4,9 óra (43,2%) az MDS-es betegeknél 7,1 mg/ttkg dózis beadását követően. Linearitás/nonlinearitás Az imetelstat plazma AUC0-24h-értéke az adagolással arányosnál nagyobb mértékben növekszik a 0,4 és a 11,0 mg/ttkg közötti dózistartományban. Különleges betegcsoportok Nincsenek adatok az imetelstat farmakokinetikájára vonatkozóan a különleges betegcsoportokban. Az MDS-ben szenvedő vizsgálati alanyok közül, akik imetelstatot kaptak az MDS3001 vizsgálatban, a májfunkciós vizsgálat alapján (NCI-ODWG) 31 vizsgálati alanynak volt enyhén kóros a májfunkciója (összbilirubin ≤ ULN és GOT ˃ ULN, vagy összbilirubin ˃ 1–1,5× ULN [1. fok] és bármilyen GOT), 17 vizsgálati alanynak voltak közepesen súlyos májfunkciós eltérései (összbilirubin ˃ 1,5–3× ULN [2. fok] és bármilyen GOT) és 2 alanynak voltak súlyos májfunkciós eltérései (összbilirubin ˃ 3× ULN [3. fok] és bármilyen GOT). A creatinine clearance (CrCL) alapján 42 alanynak volt enyhe vesekárosodása (CrCL 60– ˂ 90 ml/perc), 39 alanynak volt közepesen súlyos vesekárosodása (CrCL 30– ˂ 60 ml/perc), illetve 1 alanynak volt súlyos vesekárosodása (CrCL 15– ˂ 30 ml/perc).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxicitás 6 hónapos egereken és 9 hónapos majmokon végzett vizsgálatokban a máj és a vese tömegének dózisarányos növekedését figyelték meg. A mikroszkópikus elemzés enyhe, illetve közepesen súlyos májelváltozásokat (gyulladásos sejtgócok, a Kupffer-sejtek számának növekedése, pigmentlerakódás, teleangiectasia) és veseelváltozásokat (mesangiális megvastagodás, glomerulonephritis/sclerosis, szövetközi lerakódás, a vesetubulusok vérzése, kóros üledék) mutatott. Ezek az elváltozások teljesen megszűntek vagy csökkent a súlyosságuk a 8–14 hetes kezelésmentes időszak után. A máj- és vesefunkciós paraméterekben nem voltak jelentős eltérések. Ezekben a vizsgálatokban a megfigyelhető káros hatást nem okozó szintet (no observed adverse effect level [NOAEL]) egereknél és a legmagasabb, nem súlyosan toxikus dózist (HNSTD) majmoknál annak a legmagasabb beadott dózisnak definiálták, ami az ajánlott klinikai dózis által elérhető humán expozíciónál 2,4-szer, illetve 28,1-szer nagyobb expozíciót okozott. Karcinogenitás Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a imetelstattal. Genotoxicitás Az imetelstat nem mutatott genotoxikus potenciált az in vitro és az in vivo vizsgálatokban. Termékenység A szaporítószervekre gyakorolt hatások értékelése a krónikus ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban azt mutatja, hogy fennáll a női termékenység károsodásának lehetősége. A méhnyálkahártya

sorvadását figyelték meg a 9 hónapon keresztül hetente egyszer 14,1 mg/ttkg dózist kapó majmoknál, (az AUC alapján) közepes mértékű expozíciónál, ami hozzávetőlegesen a 20-szorosa az ajánlott klinikai dózis által elérhető humán expozíciónak. Ez a hatás visszafordítható volt egy 14 hetes gyógyulási időszakot követően. Nem figyeltek meg durva vagy szövettani elváltozásokat a hím szaporító szervek szöveteiben a krónikus ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban (legfeljebb 18,8 mg/ttkg egereknél és 14,1 mg/ttkg majmoknál), olyan átlagos expozíciókkal (az AUC alapján), amelyek az ajánlott dózis által elérhető humán expozíció 2,4-szerese (egér) és 28,1-szerese (majom) voltak. Embryofoetalis fejlődés Az embryofoetalis fejlődési toxicitási vizsgálatokban 4,7; 14,1; illetve 28,2 mg/ttkg-os dózisokat adtak vemhes egereknek és nyulaknak az organogenezis időszakában. Egereknél az imetelstat nem volt teratogén, és nem volt bizonyítható fejlődési rendellenesség a magzatoknál. A sternumot érintő fejlődési rendellenességek előfordulásának emelkedése volt megfigyelhető nyulaknál a 28,2 mg/ttkg dózis esetében, mely dózis a materre nézve toxikusnak minősült az átlagos vemhességi testtömeg csökkenése alapján. Embrio-letalitást figyeltek meg 28,2 mg/ttkg dózis esetében mindkét fajnál, ami a beágyazódást követő veszteség növekedésében nyilvánult meg a korai felszívódás növekedése miatt, az egy állatra eső életképes magzatok számának és az alom méretének csökkenését eredményezve. Nem volt megfigyelhető jelentős növekedés a beágyazódás után veszteségben (az AUC alapján) az ajánlott dózis által elérhető humán expozíció legfeljebb 1,5-szörösénél (egereknél) és 13-szorosánál (nyulaknál). Ezen hatások jelentősége embereknél ismeretlen.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-karbonát (a pH-érték beállításához) Hidrogén-klorid (a pH-érték beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 4 év Elkészített oldat Feloldott gyógyszer Az intravénás infúzióhoz felhígított oldatot azonnal fel kell használni. Felhígított oldat Amennyiben 2 °C és 8 °C között hűtve tárolják, 48 órán belül fel kell használni (a feloldástól az infúzió befejezéséig eltelt időt foglalja magába). Amennyiben 20 °C és 25 °C között szobahőmérsékleten tárolják, 18 órán belül fel kell használni (a feloldástól az infúzió befejezéséig eltelt időt foglalja magába).

A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást 48 óráig 2–8 °C-on, illetve18 óráig igazolták 20– 25 °C-on. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a használat közbeni tárolási idő a felhasználó felelősségi körébe tartozik, és rendes körülmények között legfeljebb 24 óra 2 ºC és 8 ºC közötti hőmérsékleten, kivéve, ha a feloldást és a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Rytelo 47 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz egy áttetsző, 8 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg klórbutil gumidugóval, alumínium lepattintható védőkupakkal és sötétzöld műanyag kupakkal. Kiszerelés: 1 injekciós üveg. A Rytelo 188 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz egy áttetsző, 10 ml-es, 1-es típusú injekciós üveg klórbutil gumidugóval, alumínium lepattintható védőkupakkal és királykék műanyag kupakkal. Kiszerelés: 1 injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Utasítások az elkészítésre, beadásra és a kezelésre vonatkozóan A Rytelo egy fehér, törtfehér vagy világossárga hidrofilizált por kizárólag intravénás infúzióhoz, amelyet beadás előtt fel kell oldani és fel kell hígítani. Feloldás

• Számítsa ki a Rytelo dózisát (mg összesen) a beteg testtömege (kg) alapján:

Testtömeg (X kg) × dózis (7,1 mg/ttkg, kivéve ha a dózis 5,6 mg/ttkg vagy 4,4 mg/ttkg mennyiségre való csökkentése indokolt).

• Számolja ki, hogy hány injekciós üveg Rytelo-ra van szükség. A teljes dózis eléréséhez egynél

több injekciós üvegre lehet szükség. Egy injekciós üveg Rytelo 47 mg vagy 188 mg mennyiséget tartalmaz.

• Vegye ki a Rytelo injekciós üveget a hűtőszekrényből. Feloldás előtt hagyja, hogy az injekciós

üveg 10–15 perc alatt (30 percnél nem tovább) szobahőmérsékletre (20–25 °C) melegedjen.

• Minden egyes Rytelo injekciós üveget az alább megadott erősségnek és utasításoknak

megfelelően oldjon fel: − Rytelo injekciós üvegek 47 mg por tartalommal oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fecskendezzen 1,8 ml 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid injekciós oldatot közvetlenül a liofilizált porra 1,5 ml beadható mennyiségért. Az elkészített oldat végső koncentrációja 31,4 mg/ml lesz injekciós üvegenként.

− Rytelo injekciós üvegek 188 mg por tartalommal oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fecskendezzen 6,3 ml 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid injekciós oldatot közvetlenül a liofilizált porra 6,0 ml beadható mennyiségért. Az elkészített oldat végső koncentrációja 31,4 mg/ml lesz injekciós üvegenként. Figyelembe véve az esetleges folyadékveszteséget a feloldás és az elkészített oldat felszívása során, minden egyes injekciós üveg több anyagot tartalmaz, így a végső koncentráció a fent megadott 31,4 mg/ml lesz.

• Finoman forgasson meg minden injekciós üveget, amíg a por teljesen fel nem oldódik

(15 percnél nem hosszabb ideig). Ne rázza fel.

• Hígítás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e látható

részecskéket, és nem színeződött-e el. Az elkészített oldatnak minden egyes injekciós üvegben átlátszó vagy enyhén homályos oldatnak kell lennie, ami lényegében mentes a látható szennyeződésektől, részecskéktől és/vagy szemcséktől. Ne használja fel, ha elszíneződött vagy látható szemcséket tartalmaz.

• Az elkészített oldatot azonnal használja fel az infúziós zsákban lévő Rytelo hígított oldat

elkészítéséhez (lásd 6.3 pont). Hígítás

• A beteg testtömege alapján számítsa ki a beteg számára szükséges oldat mennyiségét.

Testtömeg (kg) × dózis (7,1 mg/ttkg, kivéve ha a dózis Mennyiség 5,6 mg/ttkg-ra vagy 4,4 mg/ttkg-ra való csökkentése indokolt) (ml) = 31,4 mg/ml (az elkészített oldat koncentrációja)

• Egy 500 ml-es, 0,9%-os (9 mg/ml) infúziós zsák nátrium-klorid-oldathoz adja hozzá a

szükséges mennyiségű elkészített oldatot. Az injekciós üveg(ek)ben maradt, a szükséges dózis eléréséhez nem szükséges folyadékot dobja ki.

• Finoman fordítsa fel az infúziós zsákot legalább 5-ször, hogy a feloldott oldat jól elkeveredjen.

Beadás előtt ne rázza fel az infúziós zsákot. A felhígított oldat tárolása

• Amennyiben 2 °C és 8 °C között hűtve tárolják, 48 órán belül fel kell használni (a feloldástól az

infúzió befejezéséig eltelt időt foglalja magába), lásd 6.3 pont.

• Amennyiben 20 °C és 25 °C között szobahőmérsékleten tárolják, 18 órán belül fel kell használni

(a feloldástól az infúzió befejezéséig eltelt időt foglalja magába), lásd 6.3 pont. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

• Nincsenek különleges előírások a hulladékanyag megsemmisítésére vonatkozóan. Bármilyen fel

nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Geron Netherlands B.V. La Guardiaweg 58 1043 DJ Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1894/001 EU/1/24/1894/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. március 07

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.