Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Ryzneuta 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20 mg efbemalenograsztim alfát* tartalmaz 1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőnként. A koncentrációja 20 mg/ml. *Emlős sejtkultúrából származó rekombináns humán granulocyta-kolóniastimuláló faktor Fc fúziós fehérje. A gyógyszer potenciálját nem szabad összehasonlítani az ugyanezen terápiás osztályba tartozó egyéb (pegilált vagy nem pegilált) fehérjék potenciáljával. További információkért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag 50 mg szorbitot (E420) tartalmaz előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Átlátszó, színtelen oldatos injekció előretöltött fecskendőben.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallat
A Ryzneuta a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának csökkentésére javallott malignus betegség (a krónikus myeloid leukaemia és a myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt citotoxikus kemoterápiával kezelt felnőtt betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Ryzneuta‑kezelést az onkológia és/vagy a hematológia területén jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A Ryzneuta egyszeri 20 mg-os dózisa (egy előretöltött fecskendő) ajánlott minden kemoterápiás ciklusban, a citotoxikus kemoterápia után legalább 24 órával beadva.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a végstádiumú vesebetegséget, nem szükséges a dózist módosítani. Gyermekek és serdülők A Ryzneuta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták, és nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Ryzneuta subcutan alkalmazásra. Előretöltött fecskendőként érhető el kézi beadáshoz. Az injekciókat combba, hasba, farba vagy felkarba kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Malignus sejtnövekedés A granulocyta-kolóniastimuláló faktor (G-CSF) in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, és hasonló hatások figyelhetők meg egyes nem myeloid sejtek esetében in vitro. Az efbemalenograsztim alfa biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták myelodysplasiás szindrómában, krónikus myeloid leukaemiában vagy akut myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél, ezért a gyógyszer ezeknél a betegeknél nem alkalmazható. Az efbemalenograsztim alfa biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták nagy dózisú kemoterápiát kapó betegek esetében. A gyógyszer nem alkalmazható arra, hogy a citotoxikus kemoterápia dózisát az adagolási rendjében meghatározott dózis fölé növelje. Pulmonalis mellékhatások Pulmonalis mellékhatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be a G-CSF alkalmazását követően. Közelmúltbeli pulmonalis infiltráció vagy pneumonia esetén a betegek magasabb kockázatnak lehetnek kitéve (lásd 4.8 pont). A pulmonalis jelek megjelenése, mint a köhögés, láz és dyspnoe, a pulmonalis infiltráció radiológiai jeleivel együttesen, valamint az emelkedett neutrofil granulocytaszámmal együtt járó légzésfunkció romlása az akut respirációs distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen körülmények esetében a kezelőorvos megítélése alapján az efbemalenograsztim alfát fel kell függeszteni, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).
Glomerulonephritis G-CSF-et (pl. filgrasztimot és pegfilgrasztimot) kapó betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritises esetek a G-CSF csökkentését vagy megvonását követően rendszerint rendeződtek. Vizeletvizsgálat monitorozása javasolt. Kapillárisszivárgás szindróma G-CSF alkalmazását követően kapillárisszivárgás szindrómát jelentettek, amelyet hypotonia, hypoalbuminaemia, oedema és haemoconcentratio jellemez. Azoknál a betegeknél, akiknél a kapillárisszivárgás szindróma tünetei alakulnak ki, szoros monitorozás szükséges, és a szokásos tüneti kezelésben kell őket részesíteni, amely magába foglalhatja az intenzív ellátás szükségességét is (lásd 4.8 pont). Splenomegalia és lépruptura Általában tünetmentes splenomegalia eseteiről számoltak be az efbemalenograsztim alfa beadását követően. Lépruptura eseteket, néhány halálos kimenetelű esetet beleértve, jelentettek G-CSF alkalmazását követően (lásd 4.8 pont). A lép méretét ezért szorosan monitorozni kell (pl. klinikai vizsgálat, ultrahang). A lépruptura diagnózisa megfontolandó azoknál a betegeknél, akik bal felső hasi vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be. Thrombocytopenia és anaemia Az efbemalenograsztim alfa-kezelés önmagában nem zárja ki a thrombocytopeniát és anaemiát, mivel a teljes dózisú myelosuppressziv kemoterápiát az előírt ütemezés szerint tartják fenn. A vérlemezkeszám és a haematocrit rendszeres monitorozása javasolt. Különös figyelmet igényelnek azok a monoterápiában vagy kombinációban alkalmazott kemoterápiás készítmények, amelyek ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. Sarlósejtes anaemia Sarlósejt jellegű betegségben vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a G-CSF alkalmazását sarlósejtes krízissel hozták összefüggésbe (lásd 4.8 pont). A kezelőorvosnak ezért óvatosan kell eljárnia, amikor sarlósejt jellegű betegségben vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknek rendel efbemalenograsztim alfát, a klinikai paramétereket és a laboratóriumi státuszt megfelelően monitoroznia kell, és figyelemmel kell lennie a gyógyszer alkalmazásához lehetségesen társuló splenomegaliára és vasoocclusiv krízisre vonatkozóan. Leukocytosis 9 G-CSF-et kapó betegek esetében 100 × 10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot figyeltek meg. Nem jelentettek az ilyen fokú leukocytosissal közvetlen összefüggést mutató nemkívánatos hatásokat. A fehérvérsejtek ilyen emelkedése átmeneti, jellemzően az alkalmazás után 24–48 órával látható, és összefügg a gyógyszer farmakodinámiás hatásaival. A klinikai hatásokra és a leukocytosis lehetőségére tekintettel a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell a terápia során. Ha a 9 leukocytaszám meghaladja az 50 × 10 /l értéket a várt szélsőértéket követően, akkor a gyógyszer adagolását azonnal fel kell függeszteni. Túlérzékenység G-CSF-et kapó betegeknél az első vagy az azt követő alkalmazásoknál túlérzékenységről számoltak be, beleértve a súlyos allergiás reakciókat is. Az efbemalenograsztim alfát végleg le kell állítani a klinikailag jelentős túlérzékenységet mutató betegeknél. Efbemalenograsztim alfa nem adható azoknak a betegeknek, akiknek a kórtörténetében efbemalenograsztim alfával szembeni túlérzékenység szerepel. Óvatosan kell eljárni az efbemalenograsztim alfa alkalmazásával kapcsolatban azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében egyéb G-CSF készítménnyel szembeni súlyos allergiás reakció
szerepel, mivel a keresztreakció kockázata nem zárható ki. Ilyen körülmények esetén a kezelőorvos megítélése alapján, a kockázat és a haszon megfelelő értékelésével kell adagolni az efbemalenograsztim alfát. Súlyos allergiás reakció előfordulása esetén a megfelelő kezelés alkalmazandó, a beteg több napon át történő, szoros utánkövetésével együtt. Stevens–Johnson-szindróma A G-CSF-fel végzett kezeléssel összefüggésben ritkán Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos lehet. Ha a betegnél az efbemalenograsztim alfa alkalmazásával kapcsolatban SJS alakult ki, akkor ennél a betegnél tilos újrakezdeni az efbemalenograsztim alfa alkalmazását. Immunogenitás Ahogy minden terápiás proteinnél, úgy jelen esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. Az efbemalenograsztim alfa elleni antitestképződés aránya általában alacsony. Ahogy ez minden biológiai készítménynél várható, megjelennek a kötő antitestek, ugyanakkor eddig ezekhez nem társult neutralizáló aktivitás. Aortitis Egészséges alanyoknál és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és a gyulladásos markerek (pl. C-reaktív protein és fehérvérsejtszám) emelkedett szintje. A legtöbb esetben komputertomográfiás (CT) vizsgálattal diagnosztizálták az aortitist, és az a G-CSF abbahagyását követően rendszerint rendeződött (lásd 4.8 pont). Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia mellrákban, illetve tüdőrákban szenvedő betegeknél Mell-, illetve tüdőrákban szenvedő betegeknél myelodysplasiás szindrómát (MDS) és akut myeloid leukaemiát (AML) figyeltek meg néhány G-CSF (pl. pegfilgrasztim) alkalmazását követően, kemoterápia/sugárterápia mellett alkalmazva (lásd 4.8 pont). Mell-, illetve tüdőrákban szenvedő betegeknél az MDS/AML jeleit és tüneteit monitorozni kell. További figyelmeztetések A Ryzneuta biztonságosságát és hatásosságát a vér progenitor sejtjeinek mobilizációjára vonatkozóan, betegek vagy egészséges donorok esetében nem értékelték megfelelően. A csontvelő fokozott, a növekedési faktorral végzett terápiára válaszként adott haemopoeticus aktivitását összefüggésbe hozták a csontfelvételek átmeneti kóros eredményeivel. Ezt figyelembe kell venni a csontfelvételek eredményeinek értékelésekor. Szorbit Ez a gyógyszer 50 mg szorbitot tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit- (vagy fruktóz-) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 20 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Gumi - latex Az előretöltött fecskendő tűvédő kupakja száraz természetes gumit (latexet) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A gyorsan osztódó myeloid sejtek citotoxikus kemoterápiával szembeni potenciális érzékenysége miatt az efbemalenograsztim alfa a citotoxikus kemoterápia beadása után legalább 24 órával és a következő kemoterápiás dózis előtt legalább 14 nappal alkalmazandó. A Ryzneuta kemoterápiával történő egyidejű (azaz ugyanazon a napon történő) alkalmazásáról kimutatták, hogy fokozza a myelosuppressiót. Klinikai vizsgálatokban kifejezetten az egyéb haemopoeticus növekedési faktorokkal és citokinekkel való lehetséges kölcsönhatásokat nem vizsgálták. A lítiummal való kölcsönhatás lehetőségét, amely szintén elősegíti a neutrofilek felszabadulását, külön nem vizsgálták. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen jellegű kölcsönhatás káros lenne. A Ryzneuta biztonságosságát és hatásosságát késői myelosuppressióval járó kemoterápiát (pl. nitrozoureákat) kapó betegek esetében nem értékelték.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az efbemalenograsztim alfa terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Habár az állatokkal végzett vizsgálatok nem jeleztek reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont), a Ryzneuta alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Az efbemalenograsztim alfa anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ; az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Ryzneuta alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az efbemalenograsztim alfa hím, illetve nőstény patkányoknál nem befolyásolta a reprodukciós teljesítményt vagy a termékenységet az ajánlott humán dózis (testfelszín alapján) kb. 2,2-szer nagyobb kumulatív heti dózisai mellett (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Ryzneuta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás a csontfájdalom volt (nagyon gyakori [≥ 1/10]). Gyakran számoltak be hátfájásról, ízületi fájdalomról és végtagfájdalomról (≥ 1/100 – < 1/10). Az
izomrendszeri fájdalom általában enyhe vagy mérsékelt súlyosságú és átmeneti volt, és a legtöbb betegnél a szokásos fájdalomcsillapítókkal kezelhető volt. Az efbemalenograsztim alfa sorozatos alkalmazásakor súlyos angiooedema fordult elő (nem gyakori [≥ 1/1000 – < 1/100]). Az általában tünetmentes splenomegalia nem gyakori előfordulású volt. Léprupturát jelentettek a G- CSF alkalmazását követően, néhány halálos kimenetelű esetet is beleértve (lásd 4.4 pont). Az efbemalenograsztim alfával végzett kezelés során légzőrendszeri mellékhatások, például pulmonalis oedema, nem gyakran fordultak elő. Egyéb légzőrendszeri mellékhatásokat, beleértve interstitialis pneumoniát, pulmonalis infiltratiót és pulmonalis fibrosist jelentettek a G-CSF alkalmazását követően. Légzési elégtelenség, illetve ARDS eseteket jelentettek a G-CSF alkalmazását követően, amelyek halálos kimenetelűek lehetnek (lásd 4.4 pont). Sarlósejtes krízis izolált eseteit hozták összefüggésbe a G-CSF alkalmazásával sarlósejt jellegű betegségben vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Kemoterápiában részesülő daganatos betegeknél a G-CSF-ek alkalmazását követően kapillárisszivárgás szindrómát jelentettek, amely nem időben történő kezelés esetén életveszélyes lehet; lásd a 4.4 pontot és alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című pontot. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az efbemalenograsztim alfa biztonságosságát klinikai vizsgálatok eredményei alapján értékelték. A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri osztálynak (SOC) megfelelően csoportosították, és az előfordulási gyakoriság szerinti csoportokat az alábbi megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: A mellékhatások felsorolása
MedDRA-szerinti Mellékhatások
szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
(≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – < 1/100) Fertőző betegségek és 2 herpes fertőzés parazitafertőzések
| Vérképzőszervi és | leukopenia, |
| nyirokrendszeri betegségek és | neutropenia, |
| tünetek | thrombocytopenia, |
anaemia, splenomegalia Anyagcsere- és táplálkozási hyperglycaemia, betegségek és tünetek étvágycsökkenés 1 Idegrendszeri betegségek és fejfájás szédülés, ízérzékelés 2 tünetek zavara , izomspaszticitás, 2 perifériás neuropathia , aluszékonyság Szembetegségek és fokozott könnytermelés szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- 1 érzékelő szerv betegségei és vertigo tünetei Szívbetegségek és a szívvel tachycardia, palpitatio
kapcsolatos tünetek
| Érbetegségek és tünetek | vasculitis, hőhullámok |
| Légzőrendszeri, mellkasi és | pulmonalis oedema, |
| mediastinalis betegségek és | orrvérzés, |
| tünetek | oropharyngealis |
fájdalom, köhögés, dyspnoe, orrszárazság 1 1 Emésztőrendszeri betegségek hányinger , hasmenés , stomatitis, 1 és tünetek hányás szájszárazság, dyspepsia, hasi fájdalom, dysphagia 1 A bőr és a bőr alatti szövet alopecia, urticaria , betegségei és tünetei allergiás dermatitis, bőrkiütés, dermatitis, erythema, toxikus bőrkiütés, maculopapuláris bőrkiütés, pruritus, ekcéma, száraz bőr, bőrbetegség, angiooedema, hideg verejtékezés, éjszakai verejtékezés, onychalgia A csont-és izomrendszer, csontfájdalom hátfájás, arthralgia, myalgia, valamint a kötőszövet végtagfájdalom osteoarthropathia, vázbetegségei és izomrendszeri diszkomfort, nyakfájdalom 1 1 Általános tünetek és asthenia , kimerültség , reakció a beadás 1 2 az alkalmazás helyén fellépő láz helyén , perifériás tünetek duzzanat, hidegrázás, szomjúság Laboratóriumi és egyéb emelkedett emelkedett 1 vizsgálatok eredményei fehérvérsejtszám , neutrofilszám, emelkedett glutamát- emelkedett kreatinin piruvát-transzamináz, vérszint, más néven alanin- emelkedett gamma- 1 amino-transzferáz , glutamiltranszferáz emelkedett glutamát- testtömeg-gyarapodás oxálacetáttranszamináz, más néven aszpartát-amino- 1 transzferáz A gyakorisági kategóriákat négy klinikai vizsgálatban Ryzneutát kapó 488 beteg alapján, statisztikai számítással becsülték meg. 1 Lásd alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című pontot. 2 Több mellékhatás-kifejezést foglal magában. Kiválasztott mellékhatások leírása Gyakran figyeltek meg hányingert, hányást, hasmenést, astheniát, kimerültséget, lázat, vertigót és fejfájást kemoterápiát kapó betegeknél. Egy esetben súlyos urticariát jelentettek az efbemalenograsztim alfával végzett kezelést követően.
Emelkedett fehérvérsejtszámot gyakran jelentettek az efbemalenograsztim alfával végzett kezelést 9 követően. Leukocytosist (fehérvérsejtszám ˃ 100 × 10 /l) jelentettek a G-CSF beadását követően (lásd 4.4 pont). Citotoxikus kemoterápiát követően efbemalenograsztim alfát kapó betegnél gyakran megfigyelték a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), más néven alanin-amino-transzferáz (ALAT) és a glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT), más néven aszpartát-amino-transzferáz (ASAT) emelkedését. Ezek az emelkedett szintek átmenetiek és visszatérnek a kiindulási értékre. Bizonyos mellékhatásokat eddig nem figyeltek meg az efbemalenograsztim alfával végzett klinikai vizsgálatokban, de általánosságban elfogadott, hogy ezek a G-CSF-nek és származékainak tulajdoníthatók: Mell-, illetve tüdőrákban szenvedő betegeknél az MDS/AML fokozott kockázatát figyelték meg egy epidemiológiai vizsgálatban egyes G-CSF készítmények alkalmazását követően, kemoterápia és/vagy sugárterápia mellett alkalmazva (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi reakciókról számoltak be a G-CSF alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). G-CSF alkalmazását követően kapillárisszivárgás szindróma eseteit jelentették, amelyet hypotonia, hypoalbuminaemia, oedema és haemoconcentratio jellemez. Kapillárisszivárgás szindróma rendszerint előfordult előrehaladott malignus betegségben szenvedő betegeknél, szepszisben, több kemoterápiás gyógyszer alkalmazása esetén, illetve azoknál, akik aferezisen mentek keresztül (lásd 4.4 pont). Aortitis fordulhat elő a G-CSF alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Stevens–Johnson-szindróma, Sweet-szindróma (akut lázas neutrofil dermatosis) fordulhat elő a G-CSF alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Glomerulonephritis fordulhat elő a G-CSF alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egy kemoterápiás ciklusban 40 mg (egymást követő napokon 20 mg-os injekciók) efbemalenograsztim alfát kapó egyetlen alany esetében jelentettek mellékhatásokat, amelyek hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket az efbemalenograsztim alfát alacsonyabb dózisban kapó alanyoknál tapasztaltak.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA18 Hatásmechanizmus A humán granulocyta-kolóniastimuláló faktor (G-CSF) egy glikoprotein, amely a neutrofilek termelődését és a csontvelőből történő felszabadulását szabályozza.
Farmakodinámiás hatások Az efbemalenograsztim alfa G-CSF-et, egy 16 aminosavas linker (összekötő) szekvenciát és a humán IgG2 Fc részét tartalmazó rekombináns fúziós fehérje. Oldatban az efbemalenograsztim alfa kovalens kötésű dimereket képez (diszulfidhidak az Fc részek között), és immunglobulinszerű szerkezetet vesz fel. Az efbemalenograsztim alfa a csökkent vese clearance miatti elhúzódó hatástartamú G-CSF forma. Az efbemalenograsztim alfa és más G-CSF-ek azonos hatásmóddal rendelkeznek, 24 órán belül jelentős mértékben megemelik a perifériás vér neutrofilszámát, a monocyták és/vagy a lymphocyták enyhe emelkedése mellett. A G-CSF hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocitafunkciós tesztek is igazolják. Mint más haemopoeticus növekedési faktorok, úgy a G-CSF is humán endotélsejt-stimuláló tulajdonságokat mutatott in vitro. A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek, beleértve a malignus sejtek növekedését, és hasonló hatások jelentkezhetnek egyes nem myeloid sejtek esetében is in vitro. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban értékelték az efbemalenograsztim alfa hatását a neutropenia időtartamára és a lázas neutropenia incidenciájára vonatkozóan mellrákban szenvedő betegek esetében a 30–40%-os lázas neutropenia aránnyal járó kemoterápiás kezelés 2 2 (docetaxel 75 mg/m és doxorubicin 60 mg/m 3 hetente, 4 ciklusban) beadását követően. Százhuszonkét beteget 2:1 arányban randomizáltak, akik vagy egyszeri 20 mg dózisú efbemalenograsztim alfát, vagy placebót kaptak körülbelül 24 órával (2. nap) a kemoterápiát követően az 1. ciklusban; minden alany efbemalenograsztim alfát kapott a 2–4. ciklusban. A 4-es fokú neutropenia 1. ciklusban tapasztalt átlagos időtartamát jelentő elsődleges végpont alacsonyabb volt az efbemalenograsztim alfát kapók csoportjába randomizált betegek esetében a placebóhoz képest (1,3 nap a 3,9 naphoz képest; p < 0,001), ahogyan a lázas neutropenia incidenciája esetében is történt (5% a 26%-hoz képest, p < 0,001). A lázas neutropenia csökkenésével összhangban az intravénás fertőzés elleni készítmény alkalmazásának incidenciája is alacsonyabb volt az 1. ciklusban az efbemalenograsztim alfa csoportjában a placebóval összehasonlítva (4% a 18%-hoz képest). Két további randomizált, aktív kontrollos vizsgálat hasonlította össze a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia incidenciájának csökkentésére adott efbemalenograsztim alfát, ciklusonként egyszeri 20 mg-os dózisként adva, a ciklusonként egyszeri pegfilgrasztimhoz (n = 393) vagy a napi filgrasztimhoz (n = 239) képest mellrákban szenvedő, myelosuppressiv kemoterápiában részesülő betegeknél. A pegfilgrasztimmal történő összehasonlítás során a metasztatikus, illetve a nem metasztatikus mellrákban szenvedő betegek docetaxel- és ciklofoszfamid-kezelést kaptak. Ebben a vizsgálatban a 4-es fokú neutropenia átlagos időtartama az 1. ciklusban mind az efbemalenograsztim alfa-, mind a pegfilgrasztim-csoportban 0,2 nap volt (különbség: 0,0 nap; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: -0,1, 0,1). A teljes vizsgálat során a lázas neutropenia aránya 3,0% volt az efbemalenograsztim alfával kezelt betegeknél, a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél tapasztalt 0,5%-hoz képest (különbség: 2,5%, 95%-os CI: -7,3%, 12,4%). A filgrasztimmal történő összehasonlítás során (8 db napi adag mediánja) a nem metasztatikus mellrákban szenvedő betegek epirubicin- és ciklofoszfamid-kezelést kaptak. Ebben a vizsgálatban a 4-es fokú neutropenia átlagos időtartama az 1. ciklusban az efbemalenograsztim alfa-csoportban 0,3 nap volt, a filgrasztimcsoportban pedig 0,2 nap (medián különbség: 0,0 nap; 95%-os CI: -0,0, 0,0). A teljes vizsgálat során a lázas neutropenia aránya 0,8% volt az efbemalenograsztim alfával kezelt betegeknél, a filgrasztimmal kezelt betegeknél tapasztalt 1,7%-hoz képest (különbség: -0,8%, 95%-os CI: -4%, 2%). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Ryzneuta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a
kemoterápia-indukált neutropenia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az efbemalenograsztim alfa injekciót követően az efbemalenograsztim alfa szérumcsúcskoncentrációja az alkalmazás után 36 órával [minimum–maximum: 6–96 óra] alakul ki, és az efbemalenograsztim alfa szérumkoncentrációja fennmarad a myelosuppressiv kemoterápiát követő neutropeniás időszak során. Eloszlás A látszólagos megoszlási térfogat tartománya 395–5679 ml/ttkg. Biotranszformáció Az efbemalenograsztim alfa katabolikus útvonalakon keresztül várhatóan kis peptidekké metabolizálódik. Elimináció Úgy tűnik, hogy az efbemalenograsztim alfa elsősorban a neutrofilek által mediált clearance révén eliminálódik, amely magasabb dózisoknál telítődik. Az önszabályozó clearance mechanizmussal összhangban, az efbemalenograsztim alfa szérumkoncentrációja a neutrofilszám rendeződésének kezdetén hirtelen lecsökken (lásd 1. ábra). A felezési idő tartománya 19–84 óra volt a subcutan injekciót követően. Linearitás/nonlinearitás Az efbemalenograsztim alfa nonlinearitást és időfüggő farmakokinetikát mutatott a 30–360 μg/ttkg dózistartományban.
1. ábra: Az efbemalenograsztim alfa medián szérumkoncentráció és az abszolút neutrofilszám 9
Medián ANC (× 10 /l)
(ANC) ábrázolása kemoterápiával kezelt betegeknél egyszeri 320 μg/ttkg dózisú injekciót
követően
A cikluson belüli napok
ANC efbemalenograsztim alfa A neutrofilek által mediált clearance mechanizmus miatt nem várható, hogy az efbemalenograsztim alfa farmakokinetikáját a vese- vagy a májkárosodás befolyásolja (lásd 4.2 pont).
Idősek Az efbemalenograsztim alfa átlagos
szérumkoncentrációja (pg/ml)
A korlátozott mennyiségű adat azt jelzi, hogy az efbemalenograsztim alfa farmakokinetikája idős alanyoknál (> 65 év) a felnőttekéhez hasonló. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében az efbemalenograsztim alfa farmakokinetikájára vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok a várható farmakológiai hatásokat mutatták, beleértve a leukocytaszám emelkedését, a csontvelő myeloid hyperplasiáját, az extramedullaris haemopoesist és a splenomegaliát. Az utódoknál nem figyeltek meg mellékhatásokat az efbemalenograsztim alfa subcutan, az ajánlott humán dózis kb. 2,6-szeres és 0,7-szeres kumulatív dózisait kapó vemhes patkányok, illetve nyulak esetében. Hasonló vizsgálatok más G-CSF készítményeket kapó nyulaknál embryo-foetalis toxicitást (embryovesztést) mutattak az ajánlott humán dózis kb. 4-szeres kumulatív dózisainál, ezt nem figyelték meg az ajánlott humán dózist kapó vemhes nyulak esetében. Patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a subcutan adott efbemalenograsztim alfa nem volt hatással a reprodukciós teljesítményre, a termékenységre, az ösztrusz ciklusra, a párválasztás és a párosodás
közötti napokra és az intrauterin túlélésre. Ezen megfigyelések jelentősége humán vonatkozásban nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-acetát-trihidrát jégecet szorbit (E420) poliszorbát 20 etilén-diamin-tetraecetsav injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2–8 °C) tárolandó. A Ryzneuta szobahőmérsékleten (30 °C alatt) maximum egyszeri, legfeljebb 48 órás időtartamig tartható el. A több mint 48 óráig szobahőmérsékleten hagyott Ryzneutát meg kell semmisíteni. Nem fagyasztható! Az egyszeri, 24 óránál rövidebb ideig véletlenül fagypont alatti hőmérsékleten történő tárolás nincs káros hatással a Ryzneuta stabilitására. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg) gumidugóval, rozsdamentes acélból készült tűvel és tűvédő kupakkal. Az előretöltött fecskendő tűvédő kupakja száraz természetes gumit (latexet) tartalmaz (lásd 4.4 pont). 1 ml oldatos injekciót tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Egy előretöltött fecskendőt tartalmazó csomag.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Alkalmazás előtt a Ryzneuta oldatot szemrevételezéssel kell megvizsgálni, hogy tartalmaz-e szilárd részecskéket. Kizárólag az átlátszó, színtelen oldat adható be. Ne rázza. Az erős rázás az efbemalenograsztim alfa aggregációját okozhatja, amely során biológiailag inaktívvá válik. Az injekciózást megelőző kb. 30 percig hagyni kell, hogy az előretöltött fecskendő elérje a szobahőmérsékletet.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Evive Biotechnology Ireland LTD 20 Kildare Street Dublin 2 D02 T3V7 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1793/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. március 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.