1. A GYÓGYSZER NEVE
Ryzodeg 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Ryzodeg 100 egység/ml FlexPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Ryzodeg 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml oldat 100 egység degludek inzulint/aszpart inzulint* tartalmaz 70/30 arányban (egyenértékű 2,56 mg degludek inzulinnal és 1,05 mg aszpart inzulinnal). Ryzodeg 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 egység degludek inzulint/aszpart inzulint tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, 3 ml oldatban. Ryzodeg 100 egység/ml FlexPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 egység degludek inzulint/aszpart inzulint tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, 3 ml oldatban. Ryzodeg 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban 300 egység degludek inzulint/aszpart inzulint tartalmaz patrononként, 3 ml oldatban. *Rekombináns DNS technológiával Saccharomyces cerevisiae-ben állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Ryzodeg 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció. Ryzodeg 100 egység/ml FlexPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció. Ryzodeg 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban Oldatos injekció. Tiszta, színtelen, semleges oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Diabetes mellitus kezelése felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél 2 éves kortól.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Ez a gyógyszer oldható inzulinkészítmény, amely a degludek bázis inzulinból és a gyors hatású, prandiális aszpart inzulinból áll. Az inzulinanalógok, így a Ryzodeg hatáserősségét is egységekben fejezik ki. Ennek az inzulinnak egy (1) egysége 1 nemzetközi egység humán inzulinnak, 1 egység glargin inzulinnak, 1 egység detemir inzulinnak, illetve 1 egység bifázisos aszpart inzulinnak felel meg.
A Ryzodeg injekciót az egyes betegek inzulinigényének megfelelően kell adagolni. Az adag beállítását ajánlott az éhomi vércukorszint mérése alapján elvégezni. A dózis módosítására lehet szükség, ha a beteg fizikai aktivitása növekszik, megváltoztatja a szokásos étrendjét, vagy kísérőbetegség esetén. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A Ryzodeg a főétkezés(ek)kor alkalmazható, naponta egyszer vagy kétszer, önmagában, orális antidiabetikumokkal kombinációban, vagy bólus inzulinnal kombinációban (lásd 5.1 pont). Amikor a Ryzodeg injekciót naponta egyszer alkalmazva nagyobb adagok válnak szükségessé, meg kell fontolni a napi kétszeri adagolásra való átállítást pl. a hypoglykaemia elkerülése érdekében. Az adagot személyre szabottan, a beteg szükségletének megfelelően kell szétosztani, és a főétkezésekkor kell beadni. 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A Ryzodeg alkalmazható naponta egyszer, étkezéskor, a többi étkezéskor alkalmazott, rövid vagy gyors hatású inzulinnal kombinációban. Az alkalmazás idejének rugalmassága A Ryzodeg esetén lehetőség van az inzulin beadásának időzítését rugalmasan kezelni, feltéve, hogy a főétkezés(ek)kor alkalmazzák. Ha ennek a gyógyszernek egy adagja kimarad, a beteg a kihagyott adagot az aznapi következő főétkezéssel adhatja be, majd utána visszatérhet a szokásos adagolási rendhez. A betegek ne alkalmazzanak egy extra adagot a kihagyott adag pótlására. A kezelés elkezdése 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A javasolt teljes napi kezdő adag 10 egység az étkezés(ek) alkalmával, majd egyénileg kell beállítani az adagolást. 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A Ryzodeg javasolt kezdő adagja a teljes napi inzulinszükséglet 60–70%-a. Ezt a gyógyszert naponta egyszer kell alkalmazni étkezéskor, és ezen kívül rövid/gyors hatású inzulint kell adni a többi étkezéskor, majd egyénileg kell beállítani az adagolást. Átállítás más inzulinkészítményről Az átállítás ideje alatt és az azt követő hetekben a vércukorszint szoros ellenőrzése ajánlott. Szükségessé válhat az egyidejűleg adott gyors hatású vagy rövid hatású inzulin készítmények vagy egyéb kiegészítő antidiabetikus kezelés adagjának és időzítésének módosítása. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A naponta egyszer alkalmazott bázis vagy premix inzulinkezelésről átálló betegek a naponta egyszer vagy kétszer alkalmazott Ryzodeg injekcióra egységről egységre történő váltással állíthatók át, ugyanannyi teljes inzulinadaggal, mint a korábbi teljes napi inzulinadagjuk volt. A naponta több mint egyszer alkalmazott bázis vagy premix inzulinkezelésről átálló betegek a naponta egyszer vagy kétszer alkalmazott Ryzodeg injekcióra egységről egységre történő váltással állíthatók át, ugyanannyi teljes inzulinadaggal, mint a korábbi teljes napi inzulinadagjuk volt. A bázis/bólus inzulinkezelésről Ryzodeg injekcióra átálló betegek adagját az egyéni szükséglet alapján kell beállítani. Általánosságban a betegek kezelését ugyanannyi egységnyi bázis inzulinnal kell kezdeni. 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A Ryzodeg ajánlott kezdő adagja a napi teljes inzulinszükséglet 60–70%-a, és ezen kívül rövid/gyors hatású inzulint kell adni a többi étkezéskor, majd egyénileg kell beállítani az adagolást.
Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) A Ryzodeg alkalmazható időseknél. A vércukorszint fokozott ellenőrzésére és az adag egyéni beállítására van szükség (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás A Ryzodeg alkalmazható vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. A vércukorszint fokozott ellenőrzésére és az adag egyéni beállítására van szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Nincs klinikai tapasztalat ennek a gyógyszernek 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozólag. Ez a gyógyszer alkalmazható serdülőknél és gyermekeknél 2 éves kortól (lásd 5.1 pont). Amikor más inzulin rezsimről váltanak Ryzodeg injekcióra, a hypoglykaemia kockázatának a lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a teljes inzulinmennyiség csökkentését egyénileg kell mérlegelni (lásd 4.4 pont). 2–5 éves gyermekeknél a Ryzodeg injekciót különös óvatossággal kell alkalmazni, mert a klinikai vizsgálatból származó adatok azt jelzik, hogy az ebbe a korcsoportba tartozó gyermekeknél magasabb lehet a súlyos hypoglykaemia kockázata (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont) Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra. Ezt a gyógyszert tilos intravénásan beadni, mert súlyos hypoglykaemiát okozhat. Ezt a gyógyszert tilos intramuscularisan beadni, mert ez megváltoztathatja a felszívódását. Ezt a gyógyszert tilos inzulin infúziós pumpában alkalmazni. Ezt a gyógyszert tilos az előretöltött injekciós toll patronjából egy fecskendőbe szívni (lásd 4.4 pont). A Ryzodeg injekciót subcutan kell beadni a hasfalba, a felkarba vagy a combba. A lipodystrophia és a cutan amyloidosis (lásd 4.4 és 4.8 pont) kockázatának csökkentése érdekében az injekció beadási helyét mindig váltogatni kell ugyanazon a régión belül. A betegeket utasítani kell, hogy mindig új tűt használjanak. Az inzulinadagoló injekciós tollhoz való tű ismételt használata növeli az tű elzáródásának a veszélyét, ami alul- vagy felüldozírozást okozhat. Tűelzáródás esetén a betegnek a betegtájékoztatóval együtt kapott használati utasításban leírt utasításokat kell követnie (lásd 6.6 pont). Ryzodeg 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Ryzodeg előretöltött injekciós tollba töltve kerül forgalomba, amelyet a NovoFine vagy NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra terveztek. Az előretöltött injekciós toll 1 – 80 egység közötti, 1 egységnyi lépésenként beállított adag beadását teszi lehetővé. Ryzodeg 100 egység/ml FlexPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Ryzodeg előretöltött injekciós tollba töltve kerül forgalomba, amelyet a NovoFine vagy NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra terveztek. Az előretöltött injekciós toll 1 – 60 egység közötti, 1 egységnyi lépésenként beállított adag beadását teszi lehetővé. Ryzodeg 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban A Ryzodeg patronba töltve kerül forgalomba, amit a Novo Nordisk inzulinadagoló rendszerekkel és a NovoFine vagy NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra terveztek.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hypoglykaemia Az étkezés kihagyása, vagy a szokásostól eltérő, fokozott testmozgás hypoglykaemiához vezethet. Hypoglykaemia jelentkezhet, ha az inzulinszükséglethez viszonyítva túl nagy az inzulinadag (lásd a 4.5, 4.8 és 4.9 pontot). Gyermekeknél, a hypoglykaemia kockázatának lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében, külön óvatosságra van szükség az inzulinadagoknak a táplálékbevitelhez és a fizikai aktivitáshoz való igazítása során. Különösen 2 -5 éves gyermekeknél (lásd 5.1 pont), a Ryzodeg együtt járhat a súlyos hypoglykaemia gyakoribb előfordulásával, a gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott bázis-bólus rezsimhez viszonyítva. Ebben a korcsoportban a Ryzodeg alkalmazását egyénileg kell mérlegelni. Azok a betegek, akiknél jelentősen javult a glikémiás kontroll (például intenzív inzulinkezelés következtében) a hypoglykaemiára figyelmeztető szokásos tüneteik megváltozását tapasztalhatják, és ennek megfelelően kell őket tanáccsal ellátni. Régóta fennálló diabetes esetén a szokásos figyelmeztető tünetek megszűnhetnek. Egyidejű betegségek, különösen a fertőzések és a láz, általában megnövelik a beteg inzulinszükségletét. Egyidejű vesebetegség, májbetegség vagy a mellékvesét, az agyalapimirigyet vagy a pajzsmirigyet érintő társbetegség szükségessé teheti az inzulinadag módosítását. A többi bázis inzulin készítményhez vagy bázis összetevőt tartalmazó inzulin készítményhez hasonlóan, a Ryzodeg hosszú hatástartama is késleltetheti a hypoglykaemia megszűnését. Hyperglykaemia Súlyos hyperglykaemia esetén javasolt gyors hatású inzulin alkalmazása. A nem megfelelő adagolás, és/vagy a kezelés megszakítása olyan betegek esetében, akiknek szükségük van inzulinra, hyperglykaemiához és potenciálisan diabeteses ketoacidosishoz vezethet. Továbbá egyidejű betegségek, különösen a fertőzések hyperglykaemiához vezethetnek, és így megnövelhetik a beteg inzulinszükségletét. A hyperglykaemia első tünetei rendszerint fokozatosan, órák, illetve napok alatt alakulnak ki, és a következők lehetnek: szomjúságérzés, gyakori vizeletürítés, émelygés, hányás, álmosság, kipirult és száraz bőr, szájszárazság, étvágytalanság, valamint acetonos lehelet. 1-es típusú diabetes mellitusban a kezeletlen hyperglykaemiás események végül diabeteses ketoacidosishoz vezetnek, ami potenciálisan halálos. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A betegeket fel kell szólítani, hogy folyamatosan váltogassák az injekció beadási helyét a lipodystrophia és a cutan amyloidosis kockázatának csökkentése érdekében. Ha ilyen reakciókat mutató helyekre adják be az inzulin-injekciókat, fennáll az inzulin késleltetett felszívódásának kockázata, ami ronthatja a glykaemiás kontrollt. Beszámoltak arról, hogy hypoglykaemiához vezetett, amikor a beteg hirtelen olyan injekciózási helyre váltott, amely nem volt érintett ilyen elváltozás által. Az injekciózási hely egy ilyen elváltozás által érintett területről egy nem érintett területre történő váltása után a vércukorszint monitorozása javasolt, és mérlegelhető az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítása is. Átállítás más inzulinkészítményről A beteg átállítása más típusú, márkájú vagy gyártmányú inzulinra orvosi felügyelet mellett történjen, és az adagolás módosítását teheti szükségessé. Pioglitazon és inzulinkészítmények kombinációja Inzulin és pioglitazon egyidejű alkalmazása során néhány esetben szívelégtelenség kialakulásáról számoltak be, különösen olyan betegekkel kapcsolatban, akiknél már fennálltak a szívelégtelenségre
hajlamosító kockázati tényezők. A Ryzodeg és a pioglitazon egyidejű alkalmazásának mérlegelése során ennek lehetőségére mindig gondolni kell. Amennyiben a két gyógyszer kombinációját alkalmazzák, a beteget megfigyelés alatt kell tartani a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek megjelenése, a testtömeggyarapodás és az oedéma kialakulása szempontjából. A pioglitazon kezelést fel kell függeszteni, ha a szívbetegség tüneteiben bármilyen rosszabbodás tapasztalható. Szembetegség Az inzulinkezelés intenzifikálása következtében hirtelen javuló glikémiás kontroll a diabeteses retinopathia átmeneti rosszabbodásával társulhat, míg a hosszú távon jó glikémiás kontroll csökkenti a diabeteses retinopathia súlyosbodásának kockázatát. A véletlen összetévesztés elkerülése A betegeket utasítani kell, hogy minden egyes injekció beadása előtt ellenőrizzék az inzulin címkéjét, nehogy véletlenül összetévesszék a Ryzodeg injekciót más inzulinkészítménnyel. A betegeknek az injekciós toll adagszámlálóján vizuálisan kell ellenőrizniük a beállított egységek számát. Ezért a betegek öninjekciózásának feltétele, hogy le tudják olvasni az injekciós toll adagszámlálóját. A vak vagy rosszul látó betegeket arra kell utasítani, hogy mindig kérjenek segítséget egy jól látó és az inzulinadagoló eszköz használatára kiképzett személytől. Az adagolási hibák és a potenciális túladagolás elkerülése érdekében a betegeknek és az egészségügyi szakembereknek sohasem szabad egy fecskendő segítségével kiszívni a gyógyszert az előretöltött injekciós tollban lévő patronból. Tűelzáródás esetén a betegnek a betegtájékoztatóval együtt kapott használati utasításban leírt utasításokat kell követnie (lásd 6.6 pont). Inzulinellenes antitestek Az inzulin alkalmazása inzulinellenes antitestek képződését okozhatja. Ritka esetekben ilyen inzulinellenes antitestek jelenléte az inzulin adagjának módosítását teheti szükségessé a hyper- vagy hypoglykaemia hajlam korrekciója érdekében. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Számos gyógyszerről ismert, hogy befolyásolja a glükózmetabolizmust. A következő hatóanyagok csökkenthetik az inzulinigényt: Orális antidiabetikus gyógyszerek, GLP-1-receptor agonisták, monoaminoxidáz-gátlók (MAO-gátlók), béta-blokkolók, angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlók, szalicilátok, anabolikus szteroidok és szulfonamidok. A következő hatóanyagok növelhetik az inzulinigényt: Orális fogamzásgátlók, tiazidok, glükokortikoidok, pajzsmirigyhormonok, szimpatomimetikumok, növekedési hormon és danazol. A béta-blokkolók elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit. Az oktreotid/lanreotid növelheti is, de csökkentheti is az inzulinigényt.
Az alkohol fokozhatja is, de csökkentheti is az inzulin vércukorszintet csökkentő hatását.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Nincs klinikai tapasztalat ennek a gyógyszernek terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozólag. Az állatkísérletes szaporodási vizsgálatok az embriotoxikus vagy teratogén hatást tekintve nem mutattak ki különbséget a degludek inzulin és a humán inzulin között. A diabeteses terhes nők esetén általában intenzív vércukor-kontroll és ellenőrzés javasolt a terhesség egész ideje alatt, valamint a terhesség tervezésekor is. Az első trimeszterben rendszerint csökken az inzulinigény, majd a második és harmadik trimeszterben fokozatosan nő. A szülés után az inzulinszükséglet általában gyorsan visszaáll a terhességet megelőző szintre. Szoptatás Nincs klinikai tapasztalat a Ryzodeg szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. Patkányok esetében a degludek inzulin kiválasztódik az anyatejbe; az anyatejben kisebb a koncentrációja, mint a plazmában. Nem ismert, hogy a degludek inzulin/aszpart inzulin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttnél/csecsemőnél metabolikus hatások nem várhatók. Termékenység A degludek inzulinnal végzett állatkísérletes szaporodási vizsgálatok nem mutattak ki káros hatásokat a termékenység tekintetében.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Ez a gyógyszer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindamellett, a hypoglykaemia következtében a beteg koncentráló képessége és reakciókészsége károsodhat. Ez kockázatot jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy gépkezelés). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy fokozott elővigyázatossággal igyekezzenek elkerülni a hypoglykaemiát vezetéskor. Ez különösen azok esetében fontos, akiknél csökkent vagy hiányzik a hypoglykaemia figyelmeztető tünetei iránti érzékenység, valamint akiknek gyakran vannak hypoglykaemiás epizódjai. A gépjárművezetésre vonatkozó ajánlást ezen körülmények között kell meghatározni.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatás a hypoglykaemia (lásd alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című szakaszt). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban felsorolt mellékhatások klinikai vizsgálatokból származnak, és MedDRA szervrendszer szerint lettek osztályozva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi konvenció alapján határozták meg: Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység Urticaria Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Nagyon gyakori Hypoglykaemia és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Nem ismert Lipodystrophia † tünetei Cutan amyloidosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori Az injekció beadásának fellépő reakciók helyén fellépő reakciók Nem gyakori Perifériás oedema
† Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatás Kiválasztott mellékhatások leírása Immunrendszeri betegségek és tünetek Az inzulinkészítmények alkalmazásakor előfordulhatnak allergiás reakciók. A magára az inzulinra vagy a segédanyagokra való azonnali típusú allergiás reakciók potenciálisan életveszélyesek lehetnek. A Ryzodeg alkalmazásakor ritkán számoltak be túlérzékenységről (ez a nyelv és az ajkak duzzanata, hasmenés, émelygés, fáradtság és viszketés formájában nyilvánult meg) és csalánkiütésről. Hypoglykaemia Hypoglykaemia akkor jelentkezhet, ha az inzulinszükséglethez viszonyítva az inzulinadag túl magas. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsökhöz vezethet, ami átmeneti vagy tartós agykárosodást vagy akár halált is okozhat. A hypoglykaemia tünetei általában hirtelen jelentkeznek. Ezek a következők lehetnek: hideg verejtékezés, hűvös és sápadt bőr, kimerültség, idegesség vagy remegés, szorongás, szokatlan fáradtság vagy gyengeség, zavartság, koncentrálási nehézség, álmosság, rendkívül erős éhség, látászavarok, fejfájás, hányinger és szívdobogásérzés. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lipodystrophia (beleértve a lipohypertrophiát és a lipoatrophiát is) és cutan amyloidosis alakulhat ki az injekció helyén, késleltetve az inzulin helyi felszívódását. Az injekció beadási helyének folyamatos változtatása a megadott területen belül csökkentheti vagy megelőzheti ezeket a reakciókat (lásd 4.4 pont). Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A Ryzodeg injekcióval kezelt betegek esetében előfordultak reakciók az injekció beadásának helyén (többek között haematoma a beadás helyén, fájdalom, vérzés, bőrpír, csomók, duzzanat, a bőr elszíneződése, viszketés, melegség és terime az injekció beadásának helyén). Ezen reakciók általában enyhék és átmeneti jellegűek, és rendszerint a kezelés folytatása során megszűnnek. Gyermekek és serdülők A Ryzodeg injekciót gyermekeknél és legfeljebb 18 éves serdülőknél a farmakokinetikai tulajdonságok vizsgálatára alkalmazták (lásd 5.2 pont). A biztonságosságot és a hatásosságot egy 2 - 18 éves gyermekeken és serdülőkön végzett klinikai vizsgálattal igazolták. A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott bázis-bólus rezsimhez viszonyítva, a különösen a 2 -5 éves gyermekeknél (lásd a 4.2, 4.4 és az 5.1 pontot), gyakrabban előforduló súlyos hypoglykaemia szignáljától eltekintve, a gyermekeknél és serdülőknél jelentkező mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága nem mutatott különbséget a diabeteses átlagpopulációval szerzett tapasztalatokhoz viszonyítva. Egyéb különleges betegcsoportok Az idősek és a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága a klinikai vizsgálatok adatai alapján nem mutatott különbséget az átlagpopulációban szerzett szélesebb tapasztalatokhoz viszonyítva.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az inzulin esetében a túladagolásnak nincs konkrét meghatározása. Mindamellett, egymást követő stádiumokban hypoglykaemia alakulhat ki, ha egy beteg a szükségesnél több inzulint kap:
- Az enyhe hypoglykaemiás epizódokat glükóz vagy egyéb cukortartalmú élelmiszer szájon át
történő adásával lehet kezelni. Ajánlatos ezért, hogy a beteg állandóan hordjon magánál glükóztartalmú élelmiszert.
- A súlyos hypoglykaemiás rosszullétek, amikor a beteg nem tudja önmagát kezelni, glükagonnal
vagy egészségügyi személyzet által intravénásan alkalmazott glükózzal kezelhetők. Intravénásan glükózt kell adni, ha a beteg 10 – 15 percen belül nem reagál a glükagonra. Miután a beteg visszanyerte az eszméletét, a visszaesés megelőzése érdekében ajánlatos a szájon át történő szénhidrátbevitel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia. Injekcióban történő beadására való inzulinok és inzulinanalógok, intermedier vagy hosszú hatástartamú és gyors hatású kombinációja. ATC kód: A10AD06. Hatásmechanizmus A degludek inzulin és az aszpart inzulin specifikusan kötődik a humán inzulinreceptorhoz, és ugyanolyan farmakológiai hatásokat fejt ki, mint a humán inzulin. Az inzulin vércukorszint-csökkentő hatása annak köszönhető, hogy egyrészt az izom- és zsírsejteken található receptorokhoz való kötődése után a sejtek glükóz felvétele fokozódik, másrészt ezzel egyidejűleg gátolja a májból történő glükóz kibocsátást. Farmakodinámiás hatások A Ryzodeg farmakodinámiás hatása a két komponensnek megfelelően jellegzetesen különvált (1. ábra), és az eredményként létrejött hatásprofil az egyes komponenseket tükrözi, a gyors hatású aszpart inzulint és a bázis komponens degludek inzulint. A Ryzodeg bázis komponense (degludek inzulin) a subcutan injekciót követően oldható multi-hexamereket képez, és az így keletkező depóból a degludek inzulin folyamatosan és lassan szívódik fel a keringésbe, ami lapos és stabil vércukorszint-csökkentő hatáshoz vezet. Ez a hatás az aszpart inzulinnal való együttes gyógyszerkészítés esetén is megmarad, és nem lép kölcsönhatásba a gyors hatású aszpartinzulin-monomerekkel. A Ryzodeg hatáskezdete gyors, az injekció beadása után hamar kialakul, és biztosítja az étkezés idejében szükséges inzulinfedezetet, míg a bázis inzulin összetevő lapos és állandó hatásprofillal rendelkezik, amely folyamatosan kielégíti a bázis inzulinszükségletet. Egyetlen adag Ryzodeg hatástartama több mint 24 óra.
Glükóz Infúziós Ráta (mg/(kg*perc))
Az injekció beadása óta eltelt idő (óra) Kezelés Degludek-Aszpart 0,8 E/kg
1. ábra: Farmakodinámia, egyetlen adag után – átlagos glükóz infúzió sebességi profil – 1-es
típusú diabetesben szenvedő betegek – 0,8 E/ttkg Ryzodeg – 3539-es számú vizsgálat
A Ryzodeg teljes vércukorszint-csökkentő hatása, valamint a maximális vércukorszint-csökkentő hatása is az adag növelésével lineárisan nő. A dinamikus egyensúlyi állapot 2 – 3 napig történő alkalmazás után alakul ki. Nincs különbség ennek a gyógyszernek a farmakodinámiás hatásában az idősek és a fiatalabb betegek között. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hét nemzetközi, randomizált, kontrollos, nyílt, a célérték elérésére végzett, 26 és 52 hét közötti időtartamú klinikai vizsgálatot végeztek, amelyekben összesen 1761, diabetes mellitusban szenvedő beteget kezeltek Ryzodeg injekcióval. (1 vizsgálatban 362 1-es típusú és 6 vizsgálatban 1399, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg vett részt.) A 2-es típusú diabetes mellitusban végzett két vizsgálatban a napi egyszer adott Ryzodeg injekciót hasonlították össze a napi egyszer adott (100 egység/ml) glargin inzulinnal (1. táblázat). A 2-es típusú diabetes mellitusban végzett két vizsgálatban a napi kétszer adott Ryzodeg injekciót hasonlították össze a napi kétszer adott bifázisos aszpart inzulin 30 injekcióval (2. táblázat). Egy 2-es típusú diabetes mellitusban végzett vizsgálatban a napi kétszer adott Ryzodeg injekcióval történő kezelést hasonlították össze azzal a kezeléssel, ahol a betegek napi 2 – 4 alkalommal aszpart inzulint napi egyszeri degludek inzulinnal kaptak. Egy 2-es típusú diabetes mellitusban végzett vizsgálatban a naponta egyszer adott Ryzodeg injekcióval történő kezelést hasonlították össze azzal a kezeléssel, ahol a betegek napi egyszeri aszpart inzulint napi egyszeri glargin inzulinnal kaptak. 26 hetes kezelés után a Ryzodeg dózisa napi kétszeri beadásra volt szétosztható. A 2-es típusú diabetes mellitusban végzett mindegyik vizsgálatban megengedett volt orális antidiabetikum alkalmazása. Ezenkívül összehasonlították a napi egyszer adott Ryzodeg és aszpart inzulin alkalmazását a napi egyszer vagy kétszer adott detemir inzulin és aszpart inzulin alkalmazásával 1-es típusú diabetes mellitusban (3. táblázat). A célérték elérésére végzett 7 vizsgálatból 6-nál igazolták, hogy a HbA1c változása a vizsgálat kezdetétől a befejezéséig a Ryzodeg esetében nem rosszabb, mint bármelyik összehasonlításként szolgáló gyógyszernél, míg egy 2-es típusú diabetes mellitusban végzett vizsgálatban ez nem igazolódott. (Amikor a degludek inzulin és aszpart inzulin kombinációs készítmény napi kétszeri alkalmazását hasonlították össze azzal, amikor a betegek napi 2 – 4 alkalommal adott aszpart inzulint napi egyszeri degludek inzulinnal kaptak.) A hosszú távú Ryzodeg injekcióval történő kezelés esetén nincs klinikailag jelentős inzulin elleni antitest képződés.
2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek Két vizsgálatban, melyben az inzulin és OAD együttes kezelést vizsgálták a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, mind a korábban inzulint nem kapott betegeknél (az inzulinkezelés elkezdése) és mind a korábban már inzulinnal kezelt betegeknél (az inzulinkezelés intenzifikálása), a Ryzodeg hasonló glikémiás kontrollt (HbA1c) bizonyított, mint az alkalmazási előírása szerint alkalmazott glargin inzulin (1. táblázat). Mivel a Ryzodeg gyors hatású, étkezéskor adandó inzulint (aszpart inzulint) tartalmaz, az étkezéskor történt inzulin-alkalmazás után a prandiális glikémiás kontroll jobb a Ryzodeg, mint a csak bázis inzulin-alkalmazás esetében; a vizsgálatok eredményeit lásd az
- táblázatban. Az éjszakai hypoglykaemia (definíció szerint az éjfél és reggel 6 óra között előforduló
epizód, ha igazoltan 3,1 mmol/l alatti vércukorszinttel jár, vagy ha a beteg külső segítségre szorul) kisebb gyakorisággal fordult elő a Ryzodeg esetén a glargin inzulinhoz képest (1. táblázat). A naponta kétszer adott Ryzodeg 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében hasonló glikémiás kontrollt (HbA1c) bizonyított, mint a naponta kétszer adott bifázisos aszpart inzulin 30. A bifázisos aszpart inzulin 30 kezelésben részesülő betegekhez viszonyítva igazoltan nagyobb mértékben javítja az éhomi vércukorszintet. A Ryzodeg esetén az általa okozott összes hypoglykaemia gyakorisága és az éjszakai hypoglykaemia gyakorisága alacsonyabb (2. táblázat). Azoknál a bázis inzulinnal kezelt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés étkezési inzulinnal történő intenzifikálására volt szükség, a napi kétszeri Ryzodeg injekcióval történő kezelést olyan kezeléssel hasonlították össze, ahol a betegek (napi 2 – 4 alkalommal) aszpart inzulint és napi egyszer degludek inzulint kaptak. A vizsgálati terv része volt egy standard kezelés is, de az egyes betegek személyes szükségletének kielégítése érdekében lehetőség volt bizonyos módosításokra. A HbA1c értékének a kiindulástól a 26. hétre történő változását mint elsődleges végpontot tekintve, mind a Ryzodeg injekcióval (-1,23%), mind az aszpart inzulinnal és degludek inzulinnal együttesen (-1,42%) elért becsült átlagos csökkenés javította a glikémiás kontrollt. Ez nem teljesítette az előre meghatározott 0,4%-os (0,18 [-0,04; 0,41]) non-inferioritási tűréshatárt. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési csoport között. Azoknál a bázis inzulinnal kezelt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a kezelés étkezési inzulinnal történő intenzifikálására volt szükség, egy klinikai vizsgálatban a napi egyszer alkalmazott Ryzodeg injekcióval történő kezelést hasonlították össze a naponta egyszer adott glargin inzulin és naponta egyszer adott aszpart inzulin együttes kezeléssel 26 héten keresztül. 26 hét elteltével a Ryzodeg injekciót kapó kezelési csoportban a Ryzodeg napi adagját naponta kétszeri beadásra lehetett szétosztani, a glargin inzulint alkalmazó csoportban pedig további aszpart inzulin adagok (legfeljebb napi 3) alkalmazására volt lehetőség a többi étkezés alkalmával. A vizsgálati terv része volt egy standard kezelés is, de az egyes betegek személyes szükségletének kielégítése érdekében lehetőség volt bizonyos módosításokra. 26 hét után a napi egyszeri Ryzodeg injekcióval történő kezelés, a glikémiás kontroll (HbA1c) tekintetében, hasonlónak bizonyult a napi egyszeri glargin inzulinnal és napi egyszeri aszpart inzulinnal végzett együttes kezeléshez (a becsült átlagos csökkenés -1,01% vs. -1,09%). 38 hét után a napi egyszeri vagy kétszeri Ryzodeg injekcióval történő kezelés, a glikémiás kontroll (HbA1c) tekintetében, hasonlónak bizonyult a napi egyszeri glargin inzulinnal és napi 1 – 3 alkalommal adott aszpart inzulinnal végzett együttes kezeléshez (a becsült átlagos csökkenés -1,17% vs. -1,26%). A Ryzodeg esetén az éjszakai hypoglykaemia gyakorisága alacsonyabb volt a napi egyszeri glargin inzulinnal és aszpart inzulinnal végzett együttes kezeléshez képest a 26 hét alatt (0,42 vs. 0,76 a betegévre vetített becsült gyakoriság) és a 38 hét alatt is (0,51 vs. 0,83 a betegévre vetített becsült gyakoriság). 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén a napi egyszeri Ryzodeg és a többi étkezéskor adott aszpart inzulin együttes kezelés hasonló glikémiás kontrollt (HbA1c és éhomi vércukorszint) igazolt, az éjszakai hypoglykaemia ritkább előfordulása mellett, mint a detemir inzulinnal és a minden étkezéskor adott aszpart inzulinnal végzett bázis-bólus kezelés (3. táblázat). A hosszú távú Ryzodeg injekcióval történő kezelés esetén nincs klinikailag jelentős inzulin elleni antitest képződés.
1. táblázat. Két 26 hetes, naponta egyszer alkalmazott Ryzodeg injekcióval 2-es típusú diabetes
mellitusban végzett vizsgálat eredményei.
Ryzodeg Glargin Ryzodeg Glargin inzulin
1 2 2 (napi 1x) inzulin (napi 1x) (napi 1x) 1 Korábban inzulint (napi 1x) Korábban Korábban nem kapott Korábban inzulinnal kezelt inzulinnal kezelt inzulint nem kapott N 266 263 230 233
Átlagos HbA1c (%)
Vizsgálat végén 7,2 7,2 7,3 7,4 Átlagos változás -1,65 -1,72 -0,98 -1,00 Különbség: 0,03 [-0,14; 0,20] Különbség: -0,03 [-0,20; 0,14]
Éhomi vércukorszint (mmol/l)
Vizsgálat végén 6,8 6,3 6,3 6,0 Átlagos változás -3,32 -4,02 -1,68 -1,88 Különbség: 0,51 [0,09; 0,93] Különbség: 0,33 [-0,11; 0,77]
Prandiális vércukorszint növekedés 90 perccel az étkezés után (plazma) (mmol/l)
Vizsgálat vége 1,9 3,4 1,2 2,6 Átlagos változás -1,5 -0,3 -1,5 -0,6
Hypoglykaemia gyakorisága (betegévenként)
Súlyos 0,01 0,01 0,00 0,04 3 Igazolt 4,23 1,85 4,31 3,20 Arány: 2,17 [1,59; 2,94] Arány: 1,43 [1,07; 1,92] 3 Igazolt éjszakai 0,19 0,46 0,82 1,01 Arány: 0,29 [0,13; 0,65] Arány: 0,80 [0,49; 1,30]
1 Napi egyszeri adagolási rend + metformin 2 Napi egyszeri adagolási rend + metformin ± pioglitazon ± DPP-4 gátló 3 Igazolt hypoglykaemiának tekintették azokat az epizódokat, amelyek esetében a vércukorszint mért értéke < 3,1 mmol/l volt, vagy a beteg külső segítségre szorult. Igazolt éjszakai hypoglykaemiának tekintették az éjfél és reggel 6 óra közötti epizódokat.
2. táblázat. Két 26 hetes, naponta kétszer alkalmazott Ryzodeg injekcióval 2-es típusú diabetes
mellitusban végzett vizsgálat eredményei
Ryzodeg Bifázisos Ryzodeg Bifázisos
1 2
(napi 2x) aszpart inzulin (napi 2x) aszpart inzulin
Korábban 30 Korábban 30 1 2 inzulinnal kezelt (napi 2x) inzulinnal kezelt (napi 2x) Korábban Korábban inzulinnal kezelt inzulinnal kezelt N 224 222 280 142
Átlagos HbA1c (%)
Vizsgálat végén 7,1 7,1 7,1 7,0 Átlagos változás -1,28 -1,30 -1,38 -1,42 Különbség: -0,03 [-0,18; 0,13] Különbség: 0,05 [-0,10; 0,20]
Éhomi vércukorszint (mmol/l)
Vizsgálat végén 5,8 6,8 5,4 6,5 Átlagos változás -3,09 -1,76 -2,55 -1,47 Különbség: -1,14 [-1,53; -0,76] Különbség: -1,06 [-1,43; -0,70]
Ryzodeg Bifázisos Ryzodeg Bifázisos
1 2
(napi 2x) aszpart inzulin (napi 2x) aszpart inzulin
Korábban 30 Korábban 30 1 2 inzulinnal kezelt (napi 2x) inzulinnal kezelt (napi 2x) Korábban Korábban inzulinnal kezelt inzulinnal kezelt
Hypoglykaemia gyakorisága (betegévenként)
Súlyos 0,09 0,25 0,05 0,03 3 Igazolt 9,72 13,96 9,56 9,52 Arány: 0,68 [0,52; 0,89] Arány: 1,00 [0,76; 1,32] 3 Igazolt éjszakai 0,74 2,53 1,11 1,55 Arány: 0,27 [0,18; 0,41] Arány: 0,67 [0,43; 1,06]
1 Napi kétszeri adagolási rend ± metformin ± pioglitazon ± DPP-4 inhibitor 2 Napi kétszeri adagolási rend ± metformin 3 Igazolt hypoglykaemiának tekintették azokat az epizódokat, amelyek esetében a vércukorszint mért értéke < 3,1 mmol/l volt, vagy a beteg külső segítségre szorult. Igazolt éjszakai hypoglykaemiának tekintették az éjfél és reggel 6 óra közötti epizódokat.
3. táblázat. Egy 26 hetes, naponta egyszer alkalmazott Ryzodeg injekcióval 1-es típusú diabetes
mellitusban végzett vizsgálat eredményei
Ryzodeg Detemir inzulin
1 2 (napi 1x) (napi 1x/2x) N 366 182
Átlagos HbA1c (%)
Vizsgálat végén 7,6 7,6 Átlagos változás -0,73 -0,68 Különbség: -0,05 [-0,18; 0,08]
Éhomi vércukorszint (mmol/l)
Vizsgálat végén 8,7 8,6 Átlagos változás -1,61 -2,41 Különbség: 0,23 [-0,46; 0,91]
Hypoglykaemia gyakorisága (betegévenként)
Súlyos 0,33 0,42 3 Igazolt 39,2 44,3 Arány: 0,91 [0,76; 1,09] 3 Igazolt éjszakai 3,71 5,72 Arány: 0,63 [0,49; 0,81]
1 Napi egyszeri adagolási rend + aszpart inzulin az étkezési inzulinszükséglet kielégítésére 2 Napi egyszeri vagy kétszeri adagolási rend + aszpart inzulin az étkezési inzulinszükséglet kielégítésére 3 Igazolt hypoglykaemiának tekintették azokat az epizódokat, amelyek esetében a vércukorszint mért értéke < 3,1 mmol/l volt, vagy a beteg külső segítségre szorult. Igazolt éjszakai hypoglykaemiának tekintették az éjfél és reggel 6 óra közötti epizódokat. Cardiovascularis biztonságosság A DEVOTE egy olyan randomizált, kettős-vak és eseményalapú klinikai vizsgálat volt, amely a Ryzodeg hosszú hatástartamú komponensére, a degludek inzulinra fókuszált. A klinikai vizsgálat átlagos időtartama 2 év volt, és a degludek inzulin cardiovascularis biztonságosságát hasonlította össze a (100 egység/ml) glargin inzulinnal 7637, olyan 2-es típusú diabeteses betegnél, akik magas cardiovascularis kockázattal rendelkeztek. Az elsődleges analízist a randomizálástól a 3 komponensből álló első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE – major adverse cardiovascular events) eltelt idő alapján végezték, ahol komponensként a cardiovascularis halálozást, a nem fatalis myocardialis infarctust vagy a nem fatalis stroke-ot határozták meg. A vizsgálatot annak igazolására tervezték, hogy a MACE
relatív hazárd (HR) előre meghatározott 1,3 kockázati ráhagyása mellett a degludek inzulin nem rosszabb, mint a glargin inzulin. A degludek inzulin glargin inzulinhoz viszonyított cardiovascularis biztonságossága beigazolódott (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (2. ábra). Az alcsoportelemzésekből származó eredményeket (pl. nem, diabetes időtartam, cardiovascularis kockázati csoport és előző inzulinrezsim) az elsődleges analízis eredményeivel illesztették. A vizsgálat megkezdésekor a HbA1c 8,4% volt mindkét kezelési csoportban és 2 év elteltével a HbA1c 7,5% volt mind a degludek inzulin, mind a glargin inzulin esetében.
relatív hazárd degludek inzulin glargin inzulin
(95% CI) N (%) N (%)
Elsődleges analízis (3 elemű MACE) 0,91 (0,78 – 1,06) 325 (8,51) 356 (9,32)
| CV halálozás | 0,96 (0.76 – 1,21) | 136 (3,56) | 142 (3,72) |
| Nem fatalis stroke | 0,90 (0,65 – 1,23) | 71 (1,86) | 79 (2,07) |
| Nem fatalis MI | 0,85 (0,68 – 1,06) | 144 (3,77) | 169 (4,43) |
Bármilyen eredetű 0,91 (0,76 – 1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) halálozás
0,7 0,9 1 1,1 1,3 A degludek inzulin A glargin inzulin a kedvezőbb a kedvezőbb N: Azoknak a betegeknek a száma, akiknél az EVB által elismert esemény a vizsgálat során először jelentkezett. %: A randomizált betegek számához viszonyítva azon betegek százalékos aránya, akiknél az EVB által elismert esemény a vizsgálat során először jelentkezett. EVB: eseményvizsgáló bizottság . CV: Cardiovascularis. MI: Myocardialis infarctus. CI: 95%-os konfidencia intervallum.
2. ábra A kompozit 3 elemű MACE és az egyes cardiovascularis végpontok analízisének
fasor-ábrája a DEVOTE vizsgálatban
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a Ryzodeg vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő betegcsoportok esetében:
- 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 12 hónaposnál fiatalabb újszülöttek és csecsemők.
- 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek esetén minden korosztálynál (lásd
4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A Ryzodeg hatásosságát és biztonságosságát 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel (n = 362) végzett 16 hetes, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A Ryzodeg vizsgálati karon gyógyszer-expozíciónak kitett 2 - 5 éves 40 gyermeket, 6 - 11 éves 61 gyermeket és 12 - 17 éves 80 serdülőt vizsgáltak. A naponta egyszer, a főétkezéskor adott Ryzodeg injekció, a többi étkezés idején alkalmazott aszpartinzulin-kezeléssel együtt, a 16. héten hasonló HbA1c-csökkenést mutatott, és nem mutatott különbséget az éhomi vércukorszint (FPG) és a beteg által mért plazma glükóz (SMPG) tekintetében a naponta egyszer vagy kétszer adott komparátor detemir inzulin és az étkezésekkor adott aszpart inzulin együttes kezeléshez viszonyítva. A 16. héten a teljes napi inzulinadag középértéke a Ryzodeg és a detemir inzulin karon sorrendben 0,88 vs. 1,01 egység/ttkg volt. Az igazolt hypoglykaemia gyakorisága (események száma expozíciós betegévenként, ISPAD 2009 definíció: 46,23 vs. 49,55) és az éjszakai igazolt hypoglykaemia gyakorisága (5,77 vs. 5,40) a Ryzodeg injekciónál hasonló volt a detemir inzulinéhoz, jóllehet, a súlyos hypoglykaemia gyakorisága (0,26 vs. 0,07) magasabb volt a Ryzodeg karon, bár a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Mindegyik csoportnál kevés súlyos hypoglykaemiás epizódot jelentettek. A Ryzodeg karon a súlyos hypoglykaemia megfigyelt gyakorisága magasabb volt a 2 - 5 éves betegeknél, mint a 6 - 11 éves vagy a 12 - 17 éves betegeknél (sorrendben 0,42 vs. 0,21 és 0,21). Végeztek egy, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő serdülőkre vonatkozó, hatásossági és biztonságossági értékelést 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő serdülő és felnőtt betegektől, valamint 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegektől származó adatok segítségével.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A subcutan injekció után a degludek inzulin oldható és stabil multi-hexamerjei képződnek, amelyek inzulindepót hoznak létre a bőr alatti szövetben; miközben nem befolyásolják az aszpart inzulin monomerjeinek gyors felszívódását a vérbe. A degludek inzulin monomerjei fokozatosan válnak le a
multi-hexamerekről, ami azt eredményezi, hogy a degludek inzulin lassan és folyamatosan jut a keringésbe. A bázis komponens (degludek inzulin) dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációja a Ryzodeg naponkénti alkalmazásával 2-3 nap alatt alakul ki. A Ryzodeg készítményben megmarad az aszpart inzulin jól ismert, gyors felszívódási tulajdonsága. Az aszpart inzulin farmakokinetikai profilja az injekció beadása után 14 perccel jelenik meg, és 72 perc után éri el a csúcskoncentrációt. Eloszlás A degludek inzulin szérumalbuminhoz való affinitása a humán plazmában > 99%-os fehérjekötődésnek felel meg. Az aszpart inzulin csekély mértékben kötődik a plazmafehérjékhez (< 10%), hasonlóképp, mint a reguláris humán inzulin esetében. Biotranszformáció A degludek inzulin és az aszpart inzulin lebomlása hasonló a humán inzulinéhoz. Mindegyik metabolit inaktív. Elimináció A Ryzodeg subcutan beadása utáni felezési időt a bőr alatti szövetből történő felszívódási sebesség határozza meg. A bázis komponens (degludek inzulin) felezési ideje dinamikus egyensúlyi állapotban 25 óra, függetlenül az adagtól. Linearitás 1-es és 2-es típusú diabetes mellitusban is a teljes Ryzodeg expozíció a bázis komponens (degludek inzulin) és a prandiális komponens (aszpart inzulin) adagjának növelésével arányosan nő. Nem Nincs különbség a nemek között a Ryzodeg farmakokinetikai tulajdonságaiban. Idősek, rasszok, vese- és májkárosodás Nincs klinikailag számottevő különbség a Ryzodeg farmakokinetikájában idősek és fiatalabb felnőtt betegek között, a különböző rasszokhoz tartozó betegek között, illetve a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek és az egészségesek között. Gyermekek és serdülők A Ryzodeg 1-es típusú diabetes mellitusban mutatott farmakokinetikai tulajdonságait egyetlen adag beadása után gyermekeknél (6 – 11 év) és serdülőknél (12 – 18 év) vizsgálták, és összehasonlították a felnőttekre jellemzővel. A Ryzodeg degludek inzulin komponensének dinamikus egyensúlyi állapotra vonatkozó farmakokinetikai tulajdonságait gyermekeknél populációs farmakokinetika analízissel vizsgálták, legfiatalabb korcsoportként 1 éves korig bezárólag. Az aszpart inzulin teljes expozíciója és csúcskoncentrációja gyermekeknél magasabb volt, mint a felnőtteknél, és serdülőknél a felnőttekéhez hasonló volt. A degludek inzulin farmakokinetikai jellemzői gyermekeknél (1 - 11 év) és serdülőknél (12 - 18 év) dinamikus egyensúlyi állapotban az 1-es típusú diabeteses felnőtteknél megfigyeltekhez hasonló volt. Mindemellett az 1-es típusú diabeteses betegeknél a degludek inzulin teljes expozíciója egyetlen adag alkalmazása után gyermekeknél és serdülőknél magasabb volt, mint a felnőtteknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent veszélyt az emberre. A degludek inzulin mitogén hatásának és metabolikus hatásának az aránya hasonló a humán inzulinéhoz.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
glicerin metakrezol fenol nátrium-klorid cink-acetát sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ezt a gyógyszert tilos más gyógyszerekkel összekeverni. A Ryzodeg injekcióhoz adott anyagok a degludek inzulin és/vagy az aszpart inzulin lebomlását okozhatják. A Ryzodeg injekciót tilos infúziós folyadékokhoz adni.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap Ryzodeg 100 egység/ml FlexTouch/FlexPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az első felbontás után vagy ha a beteg tartalékként magával hordja a gyógyszer legfeljebb 4 hétig tartható el. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolható. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa az injekciós tollon. Ryzodeg 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban Az első felbontás után vagy ha a beteg tartalékként magával hordja a gyógyszer legfeljebb 4 hétig tartható el. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! A fénytől való védelem érdekében a patronokat tartsa a dobozukban.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ryzodeg 100 egység/ml FlexTouch/FlexPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az első alkalmazás előtt: Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító (fagyos) alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa az injekciós tollon. Ryzodeg 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban Az első alkalmazás előtt: Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító (fagyos) alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A fénytől való védelem érdekében a patronokat tartsa a dobozukban. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Ryzodeg 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Többadagos, eldobható, előretöltött, polipropilénből készült injekciós toll, amely egy (halobutil) dugattyúval és egy (halobutil/poliizoprén) többrétegű gumilappal lezárt, 3 ml oldatot tartalmazó (I típusú üveg) patront tartalmaz. Kiszerelési egységek: 1 db előretöltött injekciós toll (tűvel vagy tű nélkül), 5 db előretöltött injekciós toll (tű nélkül) és gyűjtőcsomagolásban 10 db (2 doboz, dobozonként 5 db) előretöltött injekciós toll (tű nélkül). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Ryzodeg 100 egység/ml FlexPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Többadagos, eldobható, előretöltött, polipropilénből készült injekciós toll, amely egy (halobutil) dugattyúval és egy (halobutil/poliizoprén) többrétegű gumilappal lezárt, 3 ml oldatot tartalmazó (I típusú üveg) patront tartalmaz. Kiszerelési egység: 5 db előretöltött injekciós toll. Ryzodeg 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban 3 ml oldatot tartalmazó (I. típusú üveg-) patron, (halobutil) dugattyúval és (halobutil/poliizoprén) többrétegű gumilappal lezárva, dobozban. Kiszerelési egységek: 5 db és 10 db patron. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Ez a gyógyszer kizárólag egy személy által történő használatra való. Tilos újratölteni. A Ryzodeg injekciót tilos felhasználni, ha az oldat nem tiszta vagy nem színtelen. Azt a Ryzodeg injekciót, amelyik megfagyott, tilos felhasználni. Az új tűt mindig csak közvetlenül a következő beadás előtt szabad csatlakoztatni! A tűket tilos többször használni! A betegnek minden egyes injekció után ki kell dobnia a tűt. Tűelzáródás esetén a betegnek a betegtájékoztatóval együtt kapott használati utasításban leírt utasításokat kell követnie. Bármilyen hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A részletes használati útmutatót lásd a betegtájékoztatóban. Ryzodeg 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az előretöltött injekciós tollat legfeljebb 8 mm hosszú NovoFine/NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra tervezték. 1 – 80 egység közötti, 1 egységnyi lépésenként beállított adag beadását teszi lehetővé. Az előretöltött injekciós toll részletes használati utasításokat tartalmazó betegtájékoztatóval együtt kerül forgalomba, ezeket az utasításokat be kell tartani. Ryzodeg 100 egység/ml FlexPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az előretöltött injekciós tollat legfeljebb 8 mm hosszú NovoFine/NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra tervezték. 1 – 60 egység közötti, 1 egységnyi lépésenként beállított adag beadását teszi lehetővé. Az előretöltött injekciós toll részletes használati utasításokat tartalmazó betegtájékoztatóval együtt kerül forgalomba, ezeket az utasításokat be kell tartani.
Ryzodeg 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban A patront Novo Nordisk adagoló rendszerekkel (ismételt használatra való tartós készülékek; ilyeneket nem tartalmaz a csomagolás) és legfeljebb 8 mm hosszú NovoFine/NovoTwist injekciós tűkkel történő használatra tervezték. Az adagoló rendszer részletes használati utasításokat tartalmazó betegtájékoztatóval együtt kerül forgalomba, ezeket az utasításokat be kell tartani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dánia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Ryzodeg 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/12/806/001 EU/1/12/806/002 EU/1/12/806/003 EU/1/12/806/004 EU/1/12/806/005 Ryzodeg 100 egység/ml FlexPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/12/806/009 Ryzodeg 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban EU/1/12/806/007 EU/1/12/806/008
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. január 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. szeptember 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.