1. A GYÓGYSZER NEVE
SANCUSO 3,1 mg/24 óra transzdermális tapasz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2 34,3 mg graniszetront tartalmaz 52 cm felületű transzdermális tapaszonként, amelyből 24 óra alatt 3,1 mg graniszetron szabadul fel. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Transzdermális tapasz. Vékony, átlátszó, mátrix típusú, téglalap alakú transzdermális tapasz, lekerekített sarkokkal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A SANCUSO transzdermális tapasz a közepesen vagy erősen emetogén kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére javallt felnőtteknél, előreláthatóan 3-5 egymást követő napon történő alkalmazásra, amennyiben az oralis antiemetikumok alkalmazása nehézségbe ütközik a nyelést akadályozó tényezők miatt (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőttek Egy darab transzdermális tapaszt kell felhelyezni 24–48 órával a kemoterápia előtt, szükség szerint. Mivel a graniszetron plazmakoncentrációja a transzdermális tapasz felhelyezését követően fokozatosan emelkedik, a hatásnak a kemoterápia kezdetén a 2 mg oralis graniszetronhoz viszonyított lassabb megjelenése figyelhető meg, ezért a tapaszt a kemoterápia előtt 24–48 órával kell felhelyezni. A transzdermális tapaszt a kemoterápia befejezése után leghamarabb 24 óra elteltével lehet eltávolítani. A transzdermális tapasz a kemoterápia adagolási rendjének időtartamától függően legfeljebb 7 napon át viselhető. A felesleges graniszetron-expozíció lehetőségének csökkentése érdekében a transzdermális tapaszt a rutin hematológiai ellenőrzést követően, csak olyan betegeknek szabad felhelyezni, akiknél nem valószínű, hogy elhalasztják a kemoterápiás kezelést. Kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása A daganatos betegek szupportív kezelésének multinacionális egyesülete (Multinational Association of Supportive Care in Cancer – MASCC) által kiadott irányelvek javasolják az 5-HT3-antagonista mellett a dexametazon kemoterápia előtti alkalmazását. A kulcsfontosságú (pivotális) SANCUSO-vizsgálatban a kortikoszteroidok, például dexametazon egyidejű alkalmazása megengedett volt, feltéve, hogy ez a kemoterápiás protokoll részét képezte. A vizsgálat során a kortikoszteroid-használatban bekövetkezett bármilyen növekedést mentő kezelésként jelentettek.
Különleges betegcsoportok Idősek Az adagolás megegyezik a felnőttekével (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vese- vagy májkárosodás Nem szükséges az adag módosítása. Az adagolás megegyezik a felnőttekével (lásd 4.4 és 5.2 pont). Bár nem figyeltek meg mellékhatások fokozott előfordulási gyakoriságára utaló jeleket olyan vese-, illetve májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik szájon át vagy intravénásan graniszetront kaptak, a graniszetron farmakokinetikája alapján ebben a populációban bizonyos fokú óvatosság szükséges. Gyermekek és serdülők A SANCUSO biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A transzdermális tapaszt tiszta, száraz, ép és egészséges bőrterületre kell felhelyezni a felkar külső részén. Amennyiben a transzdermális tapaszt nem lehet a karra felhelyezni, akkor a hasra is fel lehet ragasztani. A transzdermális tapaszt nem szabad vörös, irritált vagy sérült bőrre felhelyezni. A transzdermális tapaszok egyenként tasakba csomagolva kaphatók, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell őket helyezni. A lehúzható védőfóliát a felhelyezés előtt el kell távolítani. A transzdermális tapaszt nem szabad darabokra vágni. Abban az esetben, amennyiben a transzdermális tapasz teljesen vagy részben leválna, az eredeti transzdermális tapaszt azonos helyzetbe, ragtapasszal vissza kell ragasztani (amennyiben szükséges). Ha nem lehet visszaragasztani, vagy a tapasz sérült, akkor az eredeti tapaszéval megegyező helyzetbe új transzdermális tapaszt kell felhelyezni. Amennyiben ez nem lehetséges, egy új transzdermális tapaszt kell a másik karra felhelyezni. Az újonnan felhelyezett transzdermális tapaszt a fentiekben ismertetett ajánlott idő elteltével kell eltávolítani.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, egyéb 5-HT3-receptor antagonistákkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az alkalmazás helyén fellépő reakciók A SANCUSO-val végzett klinikai vizsgálatok során beszámoltak az alkalmazás helyén fellépő reakciókról, amelyek általában enyhék voltak, és nem vezettek az alkalmazás abbahagyásához. Amennyiben súlyos reakciók vagy generalizált bőrreakciók lépnek fel (például allergiás kiütés, köztük erythemás, macularis, papularis kiütések vagy pruritus), a transzdermális tapaszt el kell távolítani. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A graniszetron elfedheti a progresszív ileust és/vagy a háttérbetegség okozta gyomorpuffadást. A szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket a tapasz felhelyezése után rendszeresen ellenőrizni kell, mivel a graniszetron csökkentheti a vastagbél distalis szakaszának motilitását. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Az 5-HT3-receptor antagonisták, például a graniszetron alkalmazása arrhythmiákkal vagy EKG-eltérésekkel járhat. Ennek esetleg klinikai jelentősége lehet olyan betegek esetében, akiknél már eleve fennálltak szívritmus- vagy ingerületvezetési zavarok, illetve akiket antiarrhythmiás szerekkel vagy béta-blokkolókkal kezelnek. A SANCUSO-val végzett klinikai vizsgálatok során klinikailag releváns hatásokat nem figyeltek meg.
Napfény-expozíció A graniszetront befolyásolhatja a közvetlen természetes vagy mesterséges napfény, a további információkat lásd az 5.3 pontban. A betegeknek a transzdermális tapasz viselésének időtartama alatt, valamint eltávolítása után még 10 napon át le kell fedniük a tapasz alkalmazásának helyét (például ruházattal), amennyiben fennáll a napfény-expozíció kockázata. Zuhanyozás és mosakodás A SANCUSO viselése során a megszokott módon lehet zuhanyozni vagy mosakodni. Az olyan tevékenységek, mint például úszás, megerőltető testedzés vagy szaunázás, kerülendők. Külső hőforrások A transzdermális tapasz területén kerülni kell külső hőforrások (például forró vizes palackok vagy melegítőpárnák) használatát. Különleges betegcsoportok Időseknél és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosítására. Bár nem figyeltek meg mellékhatások fokozott előfordulási gyakoriságára utaló jeleket olyan vese-, illetve májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik graniszetront kaptak szájon át vagy intravénásan, a graniszetron farmakokinetikája alapján szükséges bizonyos fokú óvatosság ebben a betegcsoportban. Szerotonin szindróma Szerotonin szindróma eseteit jelentették 5-HT3-antagonista önmagában, de leginkább egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (beleértve a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlókkal (SNRI-k)) való kombinációban történő alkalmazásakor. Beszámoltak a buprenorfin/opioidok és a szerotonerg gyógyszerek közti esetleges gyógyszer-interakciókról is, amelyek szerotonin szindrómához vezettek. Javasolt a szerotoninszindróma-szerű tüneteket mutató betegek megfelelő megfigyelése. Bőrreakciók A graniszetron transzdermális tapasszal végzett klinikai vizsgálatokban általában enyhe intenzitású, az alkalmazás helyén fellépő reakciókról számoltak be, amelyek nem vezettek az alkalmazás leállításához. Súlyos reakciók vagy generalizált bőrreakciók (például allergiás kiütés, többek közt erythematosus, maculosus, papulosus bőrkiütés vagy viszketés) előfordulása esetén a transzdermális tapaszt el kell távolítani. Gyógyszerabúzus és -függőség lehetősége A graniszetron esetében nem ismert, hogy fennállna az abúzus és a függőség lehetősége.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k, buprenorfin, opioidok vagy más szerotonerg gyógyszerek): az 5-HT3-antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (beleértve az SSRI-k és az SNRI-k) egyidejű alkalmazását követően szerotonin szindróma eseteit jelentették. Beszámoltak arról, hogy humán vizsgálati alanyoknál az intravénás 5-HT3-receptor-antagonisták oralis paracetamollal együtt történő alkalmazása egy farmakodinámiás mechanizmus útján a fájdalomcsillapító hatás gátlását eredményezte. Mivel a graniszetront a máj citokróm P450 hatóanyagmetabolizációs enzimei (a CYP1A1 és CYP3A4) metabolizálják, ezért ezen enzimek induktorai és inhibitorai megváltoztathatják a graniszetron clearance-ét és ezáltal a felezési idejét. Humán alanyoknál a májenzimek fenobarbitál általi indukciója a teljes plazma-clearance (körülbelül 25%-os) fokozódásához vezetett a graniszetron intravénás beadása után. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a ketokonazol a citokróm P450 3A izoenzimcsaládon keresztül gátolhatja a graniszetron metabolizmusát. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert.
Humán mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a graniszetron nem serkenti és nem is gátolja a citokróm P450 enzimrendszer működését. Egészséges vizsgálati alanyokkal végzett vizsgálatok nem mutattak semmilyen, a graniszetron és a benzodiazepinek (lorazepám), neuroleptikumok (haloperidol) vagy fekély elleni készítmények (cimetidin) közötti kölcsönhatásra utaló jelet. A SANCUSO és az emetogén daganatellenes kemoterápiák között klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatásokat nem észleltek. Nem figyeltek meg továbbá kölcsönhatásokat a graniszetron és az emetogén daganatellenes kezelések között sem. Ezekkel az adatokkal összhangban, nem jelentettek klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatásokat a SANCUSO-val végzett klinikai vizsgálatok során. Klinikai interakciós vizsgálatok során az aprepitant nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a graniszetron farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A graniszetron terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A SANCUSO alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a graniszetron vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. SANCUSO-val végzett kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység A graniszetron emberi termékenységre gyakorolt hatásáráról nincsenek adatok.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem vizsgálták a SANCUSO-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatását.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A SANCUSO biztonságossági profilja kontrollos klinikai vizsgálatok adatain és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatás a székrekedés volt, amely a betegek körülbelül 8,7%-ánál fordult elő. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A SANCUSO-val kapcsolatos klinikai vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó mellékhatások felsorolása az alábbi táblázatban látható: A mellékhatások az egyes szervrendszereken belül gyakoriság szerint vannak felsorolva, a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000
- <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a
rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.
1. táblázat: A SANCUSO alkalmazása során jelentett mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság
Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenységi reakciók Nem ismert tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Csökkent étvágy Nem gyakori betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Nem gyakori tünetek Dystonia Ritka Dyskinesia Ritka Szerotonin szindróma Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő Vertigo Nem gyakori szerv betegségei és tünetei Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek Székrekedés Gyakori és tünetek Szájszárazság, hányinger, öklendezés Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát-piruvát- Nem gyakori tünetek transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett gammaglutamil-transzferáz-szint A csont- és izomrendszer, Arthralgia Nem gyakori valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| Általános tünetek, az | Generalizált oedema | Nem gyakori |
| alkalmazás helyén fellépő | Irritáció az alkalmazás helyén* | Nem gyakori |
| reakciók | Reakció az alkalmazás helyén** | Nem ismert |
- Az irritáció az alkalmazás helyén magában foglalja: viszketés az alkalmazás helyén és bőrirritáció (Spontán
jelentések) ** A reakció az alkalmazás helyén magában foglalja: erythema az alkalmazás helyén, kiütés az alkalmazás helyén, fájdalom az alkalmazás helyén, túlérzékenység az alkalmazás helyén, vesicula az alkalmazás helyén, égő érzés az alkalmazás helyén, urticaria az alkalmazás helyén és elszíneződés az alkalmazás helyén. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A közepesen vagy erősen emetogén kemoterápiával kezelt betegek a hányáscsillapító kezelések, köztük a SANCUSO alkalmazása ellenére is tapasztalhatnak hányást. Szerotonin szindróma Szerotonin szindróma eseteit jelentették 5-HT3-antagonista önmagában, de leginkább egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (beleértve a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlókkal (SNRI-k)) való kombinációban történő alkalmazásakor. Beszámoltak a buprenorfin/opioidok és a szerotonerg gyógyszerek közti esetleges gyógyszer-interakciókról is, amelyek szerotonin szindrómához vezettek (lásd 4.5 pont). Javasolt a szerotoninszindróma-szerű tüneteket mutató betegek megfelelő megfigyelése. A gyógyszercsoportra jellemző hatások A graniszetron egyéb gyógyszerformáinál (oralis és intravénás) észlelt, a gyógyszercsoportra jellemző hatások:
| - | túlérzékenységi reakciók, például anaphylaxia, urticaria, |
| - | insomnia, |
| - | fejfájás, |
| - | extrapyramidalis reakciók, |
| - | somnolentia, |
| - | szédülés, |
| - | a QT-idő megnyúlása, |
| - | obstipatio, |
| - | diarrhoea, |
| - | emelkedett májtranszamináz-szintek, |
| - | kiütés, |
| - | asthenia. |
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A graniszetronnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén el kell távolítani a transzdermális tapaszt. Tüneti kezelést kell végezni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Hányás és hányinger elleni szerek, szerotonin- (5-HT3-) antagonisták, ATC kód: A04AA02 A graniszetron igen hatékony antiemetikus szer, és az 5-hidroxitriptamin- (5-HT3-) receptorok nagymértékben szelektív antagonistája. Farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a graniszetron hatékony a citotoxikus kemoterápia következtében kialakuló hányinger és hányás ellen. Radioligandkötődési vizsgálatok igazolták, hogy a graniszetron elhanyagolható affinitást mutat az egyéb receptortípusok, közöttük az 5-HT1-, 5-HT2-, 5-HT4- és dopamin D2-receptorok iránt. Egy pivotális, randomizált, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), multinacionális III. fázisú vizsgálat során összehasonlították a SANCUSO hányinger és hányás megelőzésében mutatott hatásosságát, tolerálhatóságát és biztonságosságát naponta egyszer adott 2 mg oralis graniszetronéval, összesen 641, több napos kemoterápiában részesülő beteg esetén. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy ki lehessen mutatni a SANCUSO oralis graniszetronéval legalább egyenértékű hatását („non-inferioritását”). A vizsgálatba randomizált populáció 16 és 86 év közötti férfiakból (48%) és nőkből (52%) állt, akik több napos, közepesen vagy erősen emetogén kemoterápiában részesültek. A betegek 78%-a fehér, 12%-a ázsiai, 10%-a pedig hispán/latin-amerikai származású volt. A graniszetron transzdermális tapaszt a kemoterápia első dózisa előtt 24–48 órával helyezték fel, és 7 napon át hagyták felhelyezve. Az oralis graniszetront naponta, az egyes kemoterápiás dózisok előtt egy órával alkalmazták a kemoterápiás kezelési rend időtartama alatt. Az antiemetikus hatást a közepesen vagy erősen emetogén kemoterápia első adagjától kezdve az utolsó napi adag beadásának megkezdésétől számított 24 óra elteltéig értékelték. A SANCUSO oralis graniszetronhoz képest mutatott legalább egyenértékű hatásosságát („non-inferioritását”) igazolták, mivel a SANCUSO-karon a betegek 60,2%-ánál, az oralis graniszetron-kezelésben részesülőknél pedig a betegek 64,8%-ánál sikerült teljes kontrollt (TK) elérni a protokoll szerinti betegcsoportban (különbség: -4,89%; 95%-os konfidencia-intervallum – 12,91% és +3,13% között; n = 284 a transzdermális tapasz és n = 298 az oralis alkalmazás esetében). A teljes kontroll meghatározása a következő volt: nincs hányás és/vagy öklendezés, enyhénél nem erősebb hányinger, és a mentő kezelés alkalmazásának hiánya a többnapos kemoterápia első adagjától az utolsó napi adag beadásának megkezdésétől számított 24 óra elteltéig.
Mivel a graniszetron plazmakoncentrációja a transzdermális tapasz felhelyezését követően fokozatosan emelkedik, ezért a kemoterápia kezdetén a kiindulási plazmakoncentráció alacsonyabb lehet, mint a 2 mg oralisan alkalmazott graniszetron esetében, emiatt lassabb hatáskezdet figyelhető meg. Következésképpen a SANCUSO alkalmazása olyan betegek esetében javallt, akiknél a nyelési nehézséget okozó tényezők fennállása miatt problémát jelent az orális antiemetikumok beadása. A napok szerinti teljes kontroll az alábbi ábrán látható.
A SANCUSO-val végzett klinikai vizsgálatok során nem észleltek a kezeléssel összefüggő, a szívfrekvenciára vagy a vérnyomásra gyakorolt hatást. A betegeknél elvégzett sorozatos EKG-vizsgálatok nem mutatták a QT-idő megnyúlását vagy az EKG-görbe morfológiájában észlelhető változást. A SANCUSO QTc-időre gyakorolt hatását külön értékelték egy vak, randomizált, párhuzamos csoportos, placebóval és hatóanyaggal (moxifloxacin) kontrollált részletes QTc-vizsgálatban, amelyet a SANCUSO alkalmazásával végeztek 240 felnőtt férfi és női vizsgálati alany bevonásával. A SANCUSO esetében nem figyeltek meg a QTc-idő megnyúlására gyakorolt jelentős hatást. A transzdermális tapasz tapadásának 621, hatóanyagot vagy placebót tartalmazó transzdermális tapasszal kezelt betegnél elvégzett értékelése azt mutatta, hogy a transzdermális tapaszok kevesebb mint 1%-a vált le a transzdermális tapasz 7 napig tartó alkalmazása során. Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat a SANCUSO-val olyan betegek esetében, akik 3 egymást követő napnál rövidebb ideig vagy több cikluson át részesülnek kemoterápiában, vagy nagy dózisú kemoterápiát kapnak őssejt-transzplantáció előtt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A graniszetron passzív diffúzióval jut át az ép bőrön keresztül a szisztémás keringésbe. A SANCUSO felhelyezése után a graniszetron lassan szívódik fel, maximális koncentrációját 24 és 48 óra között éri el. A transzdermális tapasz eltávolítás utáni maradékanyag-tartalmának mérése alapján a graniszetron
körülbelül 65%-a kerül leadásra, ami 3,1 mg-os átlagos napi adagot eredményez. A SANCUSO transzdermális tapasz felhelyezésével egyidejűleg, egyszeri intravénás bólusban beadott 0,01 mg/ttkg (legfeljebb 1 mg) graniszetron alkalmazását vizsgálták egészséges vizsgálati alanyok esetében. A graniszetron plazmakoncentrációja a beadás után 10 perccel elért egy kezdeti csúcsértéket, ami az intravénás dózisnak tulajdonítható. A transzdermális tapasz ismert farmakokinetikai profilja a viselési időszak (7 nap) során nem változott. Amikor egészséges vizsgálati alanyoknak egymás után két SANCUSO transzdermális tapaszt helyeztek fel 7-7 napra, a graniszetron koncentrációja a teljes vizsgálati időszak során fennmaradt, minimális akkumuláció jelei mellett. Egy vizsgálat során, melynek célja a hő graniszetron SANCUSO-ból történő transzdermális bejuttatására gyakorolt hatásának értékelése volt egészséges alanyoknál, az 5 napos viselési időszak mindegyik napján felhelyeztek a transzdermális tapaszra egy 42°C-os átlagos hőmérsékletet előidéző hőpárnát 4 órára. Bár a hőpárna viselése a transzdermális tapaszból történő kiáramlás kismértékű és átmeneti fokozódásával járt, összességében nem figyelték meg a graniszetron-expozíció kontrollcsoporthoz viszonyított növekedését. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálat során, amelyben a SANCUSO-t 7 napon át alkalmazták, az átlagos teljes expozíció (AUC0-végelen) 416 ng×óra/ml (tartomány: 55–1192 ng×óra/ml) volt, 89%-os egyének közötti változékonysággal. Az átlagos cmax 3,9 ng/ml (tartomány: 0,7–9,5 ng/ml) volt, 77%-os egyének közötti változékonysággal. Ez a változékonyság hasonló a graniszetron oralis, illetve intravénás alkalmazása utáni ismerten nagymértékű változékonyságához. Eloszlás A graniszetron átlagos eloszlási térfogata körülbelül 3 l/ttkg. A plazmafehérjékhez való kötődése körülbelül 65%-os. A graniszetron szabadon eloszlik a plazma és a vörösvértestek között. Biotranszformáció Nem figyeltek meg különbségeket a graniszetron metabolikus profiljában az oralis és a transdermalis alkalmazás között. A graniszetron főként 7-hidroxi-graniszetronná és 9’N-dezmetil-graniszetronná metabolizálódik. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a graniszetron 7-hidroxilációjáért felelős fő enzim a CYP1A1, míg a CYP3A4 a 9’-dezmetilációban vesz részt. Elimináció A graniszetron eliminációja elsősorban a májban zajló metabolizmus útján történik. Intravénás adagolás után az átlagos plazma-clearance egészséges alanyoknál a 33,4-től a 75,7 l/óráig, betegeknél pedig a 14,7-től 33,6 l/óráig terjedő tartományban van, nagymértékű egyének közötti változékonyság mellett. A plazmában az átlagos eliminációs felezési idő egészséges alanyoknál 4–6 óra, betegeknél pedig 9–12 óra. Egészséges alanyoknál a tapasz transdermalis alkalmazása után a graniszetron bőrön keresztüli lassú felszívódási sebessége miatt a graniszetron látszólagos plazmafelezési ideje körülbelül 36 órára nyúlt meg. A SANCUSO-val végzett klinikai vizsgálatok során a clearance daganatos betegeknél körülbelül feleakkora volt, mint egészséges alanyoknál. Egészséges alanyoknál intravénás befecskendezés után a dózisnak körülbelül 12%-a választódik ki a vizelettel változatlan formában 48 órán belül. A dózis fennmaradó része metabolitok formájában, 49%-ban a vizelettel, 34%-ban pedig a széklettel ürül. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban A nemi hovatartozás SANCUSO farmakokinetikájára gyakorolt hatásainak meghatározására nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A nemi hovatartozás farmakokinetikára gyakorolt következetes
hatását nem figyelték meg a SANCUSO-val végzett klinikai vizsgálatok során, és mindkét nem esetében nagymértékű egyének között változékonyságról számoltak be. Populációs farmakokinetikai modellezés megerősítette, hogy a nemi hovatartozás nem befolyásolja a SANCUSO farmakokinetikáját. Idősek Egy klinikai vizsgálat során nem észleltek különbséget a SANCUSO plazmában megfigyelt farmakokinetikájában idős férfiaknál és nőknél (≥ 65 év) a fiatalabb személyekhez (18-tól legfeljebb 45 évesig) képest. Vese- vagy májkárosodás Máj-, illetve vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek specifikus vizsgálatokat a SANCUSO farmakokinetikájának meghatározására. Populációs farmakokinetikai modellezés során nem mutattak ki egyértelmű összefüggést a (kreatinin-clearance alapján mért) vesefunkció és a graniszetron clearance-e között. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a graniszetron farmakokinetikáját 40 mikrogramm/ttkg graniszetron-hidroklorid egyszeri intravénás adagjának beadása után határozták meg. Májkárosodás A máj daganatos érintettsége miatt májkárosodásban szenvedő betegeknél a teljes plazma-clearance körülbelül fele volt a májkárosodásban nem szenvedő betegekéhez képest. A graniszetron farmakokinetikai paramétereinek nagyfokú változatosságából és az ajánlott adagot jóval meghaladó adagok jó tolerálhatóságból adódóan funkcionális májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Vesekárosodás Nem figyeltek meg összefüggést a kreatinin-clearance és a teljes clearance között daganatos betegek esetében, ami azt jelzi, hogy a vesekárosodás nem befolyásolja a graniszetron farmakokinetikáját. Testtömegindex (BMI) Egy klinikai vizsgálat során, melynek célja a SANCUSO-ból eredő graniszetron-expozíció felmérése volt különböző mértékű, a BMI, mint közelítő paraméter segítségével meghatározott testzsírral rendelkező személyeknél, nem figyeltek meg különbségeket a SANCUSO plazmában megfigyelt 2 2 farmakokinetikájában alacsony [<19,5 kg/m (férfiak), <18,5 kg/m (nők)] és magas (30,0-tól 2 legfeljebb 39,9 kg/m –ig) BMI-vel rendelkező férfiaknál és nőknél a kontrollcsoporthoz képest (BMI 2 20,0-tól legfeljebb 24,9 kg/m -ig) Gyermekek és serdülők 18 évesnél fiatalabb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A SANCUSO farmakokinetikájának vizsgálatára 13 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény embereknél, ajánlott adagban történő alkalmazásakor különös veszély nem várható. Nagyobb adagokban, tartósan alkalmazva azonban nem zárható ki a karcinogén hatás kockázata, de a transzdermális hatóanyag-bejuttató rendszer mellett ajánlott rövid alkalmazási időszak esetén embernél nem várható karcinogén kockázat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Ezek a vizsgálatok nem bizonyították, hogy a graniszetron csökkentette volna a termékenységet vagy károsította volna a magzatot. Patkányoknál a graniszetron-kezelés után a termékenység változatlan volt.
A SANCUSO transzdermális tapaszok tengerimalacoknál végzett in vivo vizsgálata nem mutatott fotoirritációt vagy fotoszenzitivitást kiváltó hatást. A graniszetron egér eredetű fibroblaszt-sejtvonalon végzett in vitro vizsgálata során nem volt fototoxikus. A fotogenotoxicitás kínaihörcsög-ovárium (CHO) sejtvonalon végzett in vitro vizsgálata során a graniszetron növelte a fotoirradiációt követően kromoszómakárosodást mutató sejtek százalékos arányát. Bár az eredmény klinikai relevanciája nem teljesen tisztázott, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a transzdermális tapasz viselésének időtartama alatt, valamint eltávolítása után még 10 napon át fedjék le a tapasz alkalmazásának helyét, amennyiben fennáll a napfény-expozíció kockázata (lásd 4.4 pont). A bőrszenzibilizáló hatás tengerimalacoknál történt vizsgálata során a SANCUSO kismértékű irritáló hatást mutatott. Egy klónozott humán szív ioncsatornákon végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a graniszetron a hERG káliumcsatornák gátlása útján képes befolyásolni a szív repolarizációját. Kimutatták, hogy a graniszetron gátolja a nátrium- és káliumcsatornákat is, ami potenciálisan befolyásolhatja a szív depolarizációját és repolarizációját, ezáltal a PR-, QRS- és QT-időket. Ezek az adatok segítenek tisztázni, hogy a gyógyszercsoport alkalmazásával járó bizonyos EKG-változások (különösen a QT- és QRS-idők megnyúlása) milyen mechanizmussal jönnek létre. Ugyanakkor a SANCUSO-val végzett klinikai vizsgálatok – köztük egy 240 egészséges alany bevonásával végzett részletes QT-vizsgálat – során nem figyeltek meg az EKG-ra gyakorolt klinikailag lényeges hatásokat (lásd 5.1 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Hátlap poliészter Mátrixréteg akrilát-vinilacetát-kopolimer Lehúzható védőfólia szilikonizált poliészter
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Minden egyes transzdermális tapasz poliészter bevonatú papír/alumínium/LLDPE-ből készült, hegesztett tasakba van csomagolva. 1 db transzdermális tapaszt tartalmaz dobozonként.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A transzdermális tapasz alkalmazása után még tartalmaz hatóanyagot. Eltávolítása után a transzdermális tapaszt szorosan össze kell hajtani oly módon, hogy az öntapadós fele legyen befelé,
majd gyermekektől elzárva ki kell dobni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6 52078 Aachen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/12/766/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. január 09.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.