Saphnelo 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Saphnelo 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg anifrolumabot* tartalmaz milliliterenként a koncentrátum oldatos infúzióhoz. 300 mg anifrolumabot tartalmaz 2,0 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként (150 mg/ml). *Az anifrolumab egy humán immunglobulin G1 kappa (IgG1κ) monoklonális antitest, amit rekombináns DNS-technológiával egér myeloma sejtvonalon (NS0) állítanak elő. Ismert hatású segédanyag 1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga, 5,9-es pH-értékű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Saphnelo kiegészítő kezelésként javallott közepesen súlyos vagy súlyos, a standard terápia ellenére aktív, autoantitest-pozitív szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést az SLE kezelésében jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie. Adagolás Az ajánlott adag 300 mg 4 hetente egyszer, intravénás infúzióként 30 percen keresztül adagolva. Amennyiben a beteg anamnézisében korábbi infúzióval összefüggő reakció szerepel, az egyes anifrolumab-infúziók beadása előtt premedikáció (pl. egy antihisztamin) alkalmazható (lásd 4.4 pont). Kimaradt adagok Ha egy tervezett infúzió kimaradt, a kezelést a lehető leghamarabb be kell adni. Az adagok között legalább 14 napnak kell eltelnie.

Különleges betegcsoportok Idősek Dózismódosítás nem szükséges. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65 éves vagy idősebb betegek (n=33) esetében; nincsenek rendelkezésre álló adatok a 75 év feletti betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Dózismódosítás nem szükséges. Nincsenek rendelkezésre álló adatok súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatban (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A Saphnelo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Saphnelo-t tilos gyors intravénás (push) injekcióként vagy bolus injekció formájában beadni. A Saphnelo-t 9 mg/ml-es (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítást követően intravénás infúzióban, 30 perc alatt kell beadni; szerelékbe épített, steril, alacsony fehérjekötő-képességű, 0,2–15 mikrométeres pórusméretű in-line szűrővel vagy kiegészítő szűrővel ellátott infúziós szereléken keresztül. Ha a betegnél infúziós reakció alakul ki, az infúzió beadási sebessége csökkenthető, illetve az infúzió beadása leállítható. Az infúzió beadását követően a teljes dózis beadását biztosítandó, az infúziós szereléket 25 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell mosni. Ne adjon egyidejűleg más gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Váltás az alkalmazási módok között Ha a beteget subcutan alkalmazásról intravénás alkalmazásra állítják át, az első intravénás infúziót körülbelül 3–4 héttel az utolsó subcutan dózis után kell beadni. Ha a beteget intravénás alkalmazásról subcutan alkalmazásra állítják át, az első subcutan injekciót körülbelül 2 héttel az utolsó intravénás dózis után kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A klinikai vizsgálatokból kizárt betegcsoportok Az anifrolumabot más biológiai kezelésekkel – beleértve a B-sejteket célzó terápiákat – kombinációban nem vizsgálták. Ezért az anifrolumab alkalmazása biológiai terápiákkal kombinációban nem javasolt. Az anifrolumabot súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban, vagy súlyos, aktív lupus nephritisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Túlérzékenység Az anifrolumab alkalmazását követően előfordultak súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.8 pont). Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú klinikai vizsgálatokban súlyos túlérzékenységi reakciókat (beelértve az angioödémát) az anifrolumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek. Amennyiben a beteg anamnézisében korábbi infúzióval összefüggő reakció és/vagy túlérzékenység szerepel, az anifrolumab-infúzió beadása előtt premedikáció (pl. egy antihisztamin) alkalmazható (lásd 4.2 pont). Ha súlyos infúziós reakció vagy túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) alakul ki, az anifrolumab-infúziót azonnal le kell állítani és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni. Fertőzések Az anifrolumab növeli a légúti fertőzések és (megfigyelt disszeminált herpes zoster esetek alapján) a herpes zoster kialakulásának kockázatát, lásd 4.8 pont. Az immunszupresszánsokat is szedő SLE-s betegeknél a herpes zoster fertőzés kockázata magasabb lehet. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegek egy részénél – beleértve az anifrolumabbal kezelt betegeket is – súlyos, néha halálos kimenetelű fertőzések (beleértve a pneumoniát) alakultak ki. A hatásmechanizmusa miatt az anifrolumabot körültekintően kell alkalmazni krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél, az anamnézisben szereplő visszatérő fertőzések vagy a fertőzések kialakulásának ismert kockázati tényezőinek fennállása esetén. Azon betegeknél, akiknél klinikailag jelentős aktív fertőzés áll fenn, a fertőzés megszűnéséig vagy megfelelő kezelésig az anifrolumab-kezelést nem szabad elkezdeni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha klinikailag jelentős fertőzés jeleit vagy tüneteit észlelik. Ha a betegnél fertőzés alakul ki vagy a standard terápiára nem reagál, szoros monitorozás szükséges és alaposan meg kell fontolni az anifrolumab-kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek az anamnézisében elsődleges immunhiányos állapot szerepelt. A placebokontrollos vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében aktív vagy latens tbc szerepelt, és nem lehetett igazolni, hogy erre megfelelő kezelést kaptak. A nem kezelt, latens tbc-ben szenvedő betegek esetében az anifrolumab-kezelés megkezdése előtt az antituberkulotikus kezelés szükségességét mérlegelni kell. Az anifrolumab nem alkalmazható aktív tbc-s betegeknél.

Immunizáció A kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az oltási irányelveknek megfelelő teljes immunizálást. Az anifrolumabbal kezelt betegeknél a kezelés során kerülni kell az élő, vagy attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazását. A nem élő kórokozókat tartalmazó (non-live) vakcinákra kialakuló immunválaszokat kisszámú betegnél értékelték (lásd 4.5 pont). Malignus betegségek Az anifrolumab-kezelés malignus betegségek kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek az anamnézisében malignus betegség szerepelt, viszont megengedett volt a teljesen kimetszett vagy megfelelően kezelt, laphámsejtes vagy basalsejtes bőrrákban, illetve méhnyakrákban szenvedő betegek bevonása az SLE klinikai vizsgálatokba. Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú klinikai vizsgálatokban, a malignus neopláziák (beleértve a nem melanóma típusú bőrrákokat) előfordulási gyakorisága az anifrolumab bármely dózisával kezelt betegeknél 1,1% volt, szemben a placebocsoportban észlelt 0,5%-kal (expozíció szerint korrigált incidenciasűrűség [exposure-adjusted incidence rate, EAIR]: 1,1, illetve 0,5 eset/100 beteg-év). Nem melanóma típusú bőrrákoktól eltérő malignus betegségeket az anifrolumabot kapó betegek 0,5%-ánál és a placebót kapó betegek 0,5%ánál észleltek. Az anifrolumabbal kezelt betegek csoportjában emlőcarcinomát és laphámsejtes carcinomát jelentettek egynél több esetben. Azon betegek esetében, akiknél a malignus betegségek kialakulásának vagy kiújulásának ismert kockázati tényezői fennállnak, az előny/kockázat arány egyéni mérlegelése szükséges. Azon betegeknél, akiknél malignus betegség jelentkezik, kellő körültekintés szükséges az anifrolumabkezelés folytatásának megfontolásakor. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer injekciós üvegenként 1 mg poliszorbát 80-at (E 433) tartalmaz, ami 0,5 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az anifrolumabot a májenzimek várhatóan nem metabolizálják és nem ürül a vesén keresztül. Krónikus gyulladásos állapotokban egyes citokinek szintjének emelkedése gátolja bizonyos CYP450 enzimek termelődését. Az anifrolumab néhány citokin szintjét enyhén csökkenti, de ennek a CYP450 aktivitásra gyakorolt hatása nem ismert. Más, alacsony terápiás indexű, egyéni dózisbeállítást igénylő CYP-szubsztrát gyógyszerekkel (pl. warfarin) kezelt betegek esetében terápiás monitorozás javasolt. Immunválasz Nem élő kórokozókat tartalmazó vakcinák A nem élő kórokozókat tartalmazó, szezonális influenza elleni vakcinára kialakuló immunválaszt egy exploratív vizsgálatban értékelték kisszámú, közepesen súlyos/súlyos SLE-ben szenvedő, felnőtt betegnél. A szezonális influenzavírus elleni vakcina által kiváltott humorális ellenanyagválaszok számszerűen hasonlóak voltak a standard ellátás mellett anifrolumabbal kezelt betegeknél és az önmagában adott standard ellátással kezelt betegeknél. Élő kórokozókat tartalmazó vakcinák

Az anifrolumab élő és élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal egyidejűleg történő alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Saphnelo terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Reproduktív toxicitás tekintetében az állatkísérletek eredményei nem egyértelműek (lásd 5.3 pont). A Saphnelo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a kezelés várható előnye indokolja a lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az anifrolumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A nőstény közönséges makákók tejéből az anifrolumab kimutatható volt (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Saphnelo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az anifrolumab humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Állatkísérletekben az anifrolumab nem befolyásolta károsan a termékenységet közvetetten meghatározó tényezőket (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Saphnelo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az anifrolumab-kezelés során a leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzés (31%), bronchitis (10%), infúzióval kapcsolatos reakció (9,4%) és a herpes zoster (6,0%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a herpes zoster (0,4%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kontrollos klinikai vizsgálatokban jelentett és a forgalomba hozatalt követő adatok alapján azonosított mellékhatások MedDRA szervrendszeri (System Organ Class, SOC) kategóriánként kerültek rendszerezésre, lásd 1. táblázat. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a preferált kifejezések csökkenő gyakoriság, majd csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Mellékhatások

MedDRA MedDRA preferált kifejezések Gyakoriság

szervrendszer

Fertőző betegségek és Felső légúti fertőzés* Nagyon gyakori parazitafertőzések

Bronchitis*	Nagyon gyakori
Herpes zoster	Gyakori
Légúti fertőzés*	Gyakori

Immunrendszeri Túlérzékenység Gyakori betegségek és tünetek § Anaphylaxiás reakció Nem gyakori

A csont- és Arthralgia Nem ismert izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

‡ Sérülés, mérgezés és a Infúzióval összefüggő reakció Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Csoportosított megnevezések: felső légúti fertőzés (beleértve: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis,

pharyngitis); bronchitis (beleértve: bronchitis, vírusos bronchitis, tracheobronchitis); légúti fertőzés (beleértve: légúti fertőzés, vírusos légúti fertőzés, bakteriális légúti fertőzés).

§ Lásd alább az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” részben és a 4.4 pontban

‡ Csak az intravénás alkalmazási módra vonatkozik. Hosszú távú biztonságosság Az 1. és 2. vizsgálatban (intravénás alkalmazásra vonatkozó III. fázisú vizsgálatok) az 52. hétig részt vevő (azt befejező) betegek egy hosszú távú kiterjesztés (long-term extension, LTE) keretében, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálati elrendezés szerint további 3 évig folytathatták a kezelést (lásd 5.1 pont). Az intravénás anifrolumab összesített hosszú távú biztonságossági profilja az 52 hetes vizsgálatokkal összhangban volt. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban a túlérzékenységi reakciók incidenciája az anifrolumab-csoportban 2,5%, a placebocsoportban pedig 0,5% volt. A túlérzékenységi reakciók főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A subcutan alkalmazásra vonatkozó vizsgálatban egy túlérzékenységi esemény vezetett az anifrolumab alkalmazásának leállításához. Az intravénás alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú klinikai vizsgálatokban az összes túlérzékenységi reakciót az első 6 infúzió beadásakor jelentették. Egyetlen súlyos túlérzékenységi reakció fordult elő, melyet a beteg első infúziója során jelentettek; a beteg tovább kapta az anifrolumabot, a következő infúziók előtt alkalmazott premedikáció mellett. Az SLE fejlesztési program során egy betegnél jelentkezett anaphylaxiás reakció; az esemény 150 mg anifrolumab intravénás alkalmazását követően jelentkezett, és a beteg a megfelelő kezelést követően felépült (lásd 4.4 pont). Infúzióval összefüggő reakciók

Az intravénás alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban az infúzióval összefüggő reakciók incidenciája az anifrolumab-csoportban 9,4%, a placebocsoportban pedig 7,1% volt. Az infúzióval összefüggő reakciók enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (a leggyakoribb tünetek a fejfájás, hányinger, hányás, fáradtság és szédülés voltak); súlyos eset nem fordult elő, és egyetlen esetben sem volt szükség az anifrolumab-kezelés leállítására. Az infúzióval összefüggő reakciók leggyakrabban a kezelés megkezdésekor jelentkeztek, főként az első és második infúzió beadásakor, és ritkábban a későbbi infúziók beadásakor. Légúti fertőzések Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban az anifrolumab- és placebocsoportokban jelentett incidenciasűrűségek: felső légúti fertőzések (30,9% vs 20,3%), bronchitis (10,2% vs 5,2%) és légúti fertőzések (3,0% vs 1,4%). A fertőzések többségében nem súlyosak, enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és az anifrolumabkezelés leállítása nélkül is meggyógyultak (lásd 4.4 pont). Herpes zoster Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban a herpes zoster fertőzés incidenciája az anifrolumab-csoportban 6,0%, a placebocsoportban pedig 1,4% volt (lásd 4.4 pont). Az anifrolumabbal kezelt betegeknél a tünetek megjelenéséig eltelt átlagos idő 129 nap volt (tartomány: 2 – 351 nap). A hosszú távú kiterjesztés (intravénás alkalmazás) során az incidenciasűrűség idővel csökkent. A herpes zoster fertőzés főként lokalizáltan, a bőrön jelentkezett, enyhe vagy közepesen súlyos volt és az anifrolumab-kezelés megszakítása nélkül is meggyógyult. Multidermatomális megjelenést és disszeminált betegséget (beleértve a központi idegrendszeri érintettséget) is jelentettek (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Az intravénás alkalmazásra vonatkozó, III. fázisú vizsgálatokban, a 60 hetes vizsgálati periódus során a kezeléssel összefüggő gyógyszer-ellenes antitesteket az anifrolumabbal ajánlott adagolási séma szerint kezelt 352 betegből 6 betegnél (1,7%) mutattak ki. A hosszú távú kiterjesztés során (kezelés folytatása a 2–4. évben) a kezeléssel összefüggő gyógyszerellenes antitesteket további 5, anifrolumabbal kezelt betegnél mutattak ki. Módszertani korlátok miatt ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során az anifrolumabot SLE-s betegeknél legfeljebb 1000 mg intravénás dózisban alkalmazva sem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást. Az anifrolumab túladagolása esetén specifikus kezelés nem áll rendelkezésre. Túladagolás esetén a beteget szupportív kezelésben kell részesíteni, szükség esetén megfelelő monitorozás mellett.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, monoklonális antitestek, ATC kód: L04AG11 Hatásmechanizmus Az anifrolumab egy humán immunglobulin G1 kappa monoklonális antitest, amely magas specificitással és affinitással kötődik az I-es típusú interferon receptor 1-es alegységéhez (IFNAR1). A kötődés révén gátolja az I-es típusú IFN-jelátvitelt, blokkolva ezzel az I-es típusú interferonok biológiai aktivitását. Az anifrolumab indukálja az IFNAR1 internalizációját is, csökkentve ezzel a kötődésre alkalmas sejtfelszíni IFNAR1 szintjét. A receptor-mediált I-es típusú IFN-jelátvitel blokkolása gátolja az IFN-érzékeny gének expresszióját, valamint a következményes gyulladásos és immunológiai folyamatokat. Az I-es típusú IFN inhibíciója blokkolja a plazmasejtek differenciálódását és normalizálja a perifériás T-sejtek alcsoportjait, visszaállítva az adaptív és veleszületett immunitás közötti, SLE-ben felborult egyensúlyt. Farmakodinámiás hatások Felnőtt SLE-s betegeknél igazolták, hogy a 4 hetente egyszer ≥300 mg dózisban intravénás infúzióként adagolt anifrolumab következetesen (≥80%) semlegesíti 21, I-es típusú interferonérzékeny gén expresszióját a vérben (farmakodinámiás (PD) lenyomat). A gátló hatás már 4 héttel a kezelés megkezdését követően is jelentkezett, és az 52 hetes kezelési időtartam alatt is fennmaradt vagy tovább erősödött. Az SLE-s betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban, az 52 hetes kezelési időszakot követően az I-es típusú IFN-expresszió vérmintákban mért PD lenyomata az anifrolumabkezelés megszakítását követően 8-12 héttel érte el újra a kiindulási értékeket. 150 mg anifrolumab intravénás adagolása a kezelés korai szakaszában a gén-expressziót <20%-ban gátolta, ez a kezelési periódus végére <60%-os maximum-értékig erősödött. A bevonás időpontjában anti-dsDNS antitest-pozitív SLE-s betegeknél a 300 mg anifrolumabbal végzett kezelés az anti-dsDNS antitestek számának csökkenését eredményezte, mely az 52. hétig fennmaradt. Azon betegek csoportján belül, akiknél a komplementek (C3 és C4) szintje alacsony volt, a 300 mg anifrolumabbal kezelt betegeknél a komplementszintek növekedése volt megfigyelhető az 52. hétig. Klinikai hatásosság Az anifrolumab biztonságosságát és hatásosságát két 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték (1. vizsgálat [TULIP 1] és 2. vizsgálat [TULIP 2]). A betegek SLE diagnózisát az American College of Rheumatology (1997) besorolási kritériumai szerint állították fel. A vizsgálatba olyan 18 éves vagy idősebb betegeket vontak be, akiknek betegsége az orális kortikoszteroidok (OCS), antimaláriás és/vagy immunszuppresszáns szerek bármelyikével (vagy kombinációjukkal) végzett standard SLE-kezelés ellenére közepesen súlyos vagy súlyos volt, az SLE betegség-aktivitási index 2000 (SLEDAI-2K) pontrendszere alapján mért ≥6 pontos értékkel, a British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) szerint meghatározott szervi érintettséggel, és a Physician’s Global Assessment [PGA] szerinti ≥1 pontszámmal voltak jellemezhetőek. Az OCS (prednizon vagy ekvivalens) kivételével, ahol a dózis fokozatos csökkentése a protokoll részét képezte, a klinikai vizsgálatok időtartama alatt a betegek a már megkezdett SLE-kezelésüket a beállított dózisban folytatták. A súlyos, aktív lupus nephritisben és súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból. A vizsgálatok időtartama alatt egyéb biológiai készítmények és ciklofoszfamid alkalmazása nem volt megengedett. Az egyéb biológiai terápiában részesülő betegeket a felezési idő legalább 5-szörösének megfelelő kimosási periódus (wash-out) után lehetett bevonni. Mindkét vizsgálatot Észak-Amerikában, Európában, Dél-Amerikában és Ázsiában

végezték. A betegek 4 hetente intravénás infúzió formájában alkalmazott anifrolumabot vagy placebót kaptak. Az 1. vizsgálatot (N=457) és a 2. vizsgálatot (N=362) hasonló elrendezés szerint végezték. Az 1. vizsgálatban az elsődleges végpont az SLE Responder Index (SRI-4) alapján mért válasz volt, amelyet a következő kritériumok mindegyikének teljesülése alapján határoztak meg az 52. héten, a kiindulási állapothoz képest:

A SLEDAI-2K skálán mért ≥4 pontos csökkenés a kiindulási állapothoz képest;
Nincs 1 vagy több BILAG A, vagy 2 vagy több BILAG B pontszámmal jellemezhető új szervi

érintettség a kiindulási állapothoz képest;

A 3 pontos PGA vizuális analóg skálán (VAS) mért lupus betegség-aktivitásban nem

következett be (≥0,30 pontos növekedésként definiált) rosszabbodás a kiindulási állapothoz képest;

A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott

küszöbértéket;

A kezelés leállítására nem került sor.

A 2. vizsgálatban az elsődleges végpont a British Isles Lupus Assessment Group szerinti Composite Lupus Assessment (BICLA) szerinti válasz volt az 52. héten, amelyet az összes, a bevonáskor közepesen súlyos vagy súlyos mértékű aktivitással érintett szervrendszer esetében bekövetkezett javulásként definiáltak:

Az összes kiindulási BILAG A érték B/C/D értékre, vagy a kiindulási BILAG B érték C/D

értékre történő csökkenése, valamint más szervrendszerek esetében, a BILAG szerinti (≥1 új BILAG A, vagy a ≥2 új BILAG B kritériumok szerint definiált) rosszabbodás hiánya;

A SLEDAI-2K szerinti (a kiindulási állapothoz képest >0 pontos növekedéssel definiált)

rosszabbodás hiánya;

A 3 pontos PGA VAS skálán mért lupus betegség-aktivitásban nem következett be

(≥0,30 pontos növekedésként definiált) rosszabbodás a kiindulási állapothoz képest;

A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott

küszöbértéket;

A kezelés leállítására nem került sor.

Mindkét vizsgálatban másodlagos végpont volt az OCS dóziscsökkentésének tartóssága és a fellángolások éves gyakorisága. Mindkét vizsgálat a 300 mg anifrolumab hatásosságát vizsgálta a placebohoz képest. A betegek demográfiai jellemzői a két vizsgálatban általánosságban hasonlóak voltak; az 1. és

vizsgálatba bevont betegek medián életkora 41,3 év, illetve 42,1 év (tartomány: 18–69 év) volt;

4,4%-uk, illetve 1,7%-uk volt 65 éves vagy idősebb; 92%-uk, illetve 93%-uk volt nő; 71%-uk, illetve 60%-uk volt fehér bőrű; 14%-uk, illetve 12%-uk fekete bőrű/afroamerikai; 5%-uk, illetve 17%-uk pedig ázsiai. Mindkét vizsgálatban a betegek 72%-a mutatott magas betegség-aktivitást (SLEDAI-2K pontszám ≥10). Az 1. és 2. vizsgálatba bevont betegek 48%-ának, illetve 49%-ának volt legalább egy szervrendszert érintő súlyos betegsége (BILAG A), és 46%-ának, illetve 47%-ának volt legalább 2 szervrendszert érintő közepesen súlyos betegsége (BILAG B). A leggyakrabban érintett szervrendszerek (BILAG A vagy B kiindulási érték) a bőr és a nyálkahártya (1. vizsgálat: 87%,

vizsgálat: 85%), valamint a csont- és izomrendszer (1. vizsgálat: 89%, 2. vizsgálat: 88%) voltak.

Az 1. és 2. vizsgálatban a betegek 90%-a (mindkét vizsgálatban) anti-nukleáris antitestekre (ANA), és 45%, illetve 44%-uk dupla láncú DNS (dsDNS) elleni antitestekre szeropozitív volt; a betegek 34%, illetve 40%-ának volt alacsony C3-, és 21%, illetve 26%-ának alacsony C4- szintje. A bevonás időpontjában egyidejűleg alkalmazott standard kezelés orális kortikoszteroidokat (1. vizsgálat: 83%, 2. vizsgálat: 81%), maláriaellenes készítményeket (1. vizsgálat: 73%, 2. vizsgálat: 70%) és immunszuppresszánsokat (1. vizsgálat: 47%, 2. vizsgálat: 48%; beleértve az azatioprint, metotrexátot, mikofenolátot és mizoribint) foglalt magába. A kiinduláskor OCS-t (prednizon vagy

ekvivalens) szedő betegek napi átlagos dózisa az 1. vizsgálatban 12,3 mg, a 2. vizsgálatban pedig 10,7 mg volt. A kiinduláskor ≥10 mg/nap OCS-t szedő betegek dózisát a 8–40. héten ≤7,5 mg/nap szintre kellett csökkenteni, kivéve, ha betegség-aktivitásuk rosszabbodott. A BICLA és SRI-4 válasz értékelésekor a kezelést az 52. hét előtt abbahagyó betegeket terápiás választ nem adónak tekintették. Az 1. és 2. vizsgálatban a kezelést 35 (19%), illetve 27 (15%) anifrolumabbal kezelt beteg, valamint 38 (21%), illetve 52 (29%) placebót kapó beteg hagyta abba az

hét előtt. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat Az 1. és 2. vizsgálatok hatásossági eredményei felnőtt SLE-s betegeknél

1. vizsgálat 2. vizsgálat

Anifrolumab Placebo Anifrolumab Placebo

300 mg 300 mg

BICLA válasz az 52. héten*

Válaszarány, % (n/N) 47,1 (85/180) 30,2 (55/184) 47,8 (86/180) 31,5 (57/182)

Különbség % (95%-os CI) 17,0 (7,2; 26,8) 16,3 (6,3; 26,3)

BICLA válasz elemei:

† BILAG javulás, n (%) 85 (47,2) 58 (31,5) 88 (48,9) 59 (32,4)

† SLEDAI-2K nem romlott, n (%) 121 (67,2) 104 (56,5) 122 (67,8) 94 (51,6)

† PGA nem romlott, n (%) 117 (65,0) 105 (57,1) 122 (67,8) 95 (52,2)

A kezelés leállítására nem került sor, n 145 (80,6) 146 (79,3) 153 (85,0) 130 (71,4) (%)

A nem megengedett gyógyszerek 140 (77,8) 128 (69,6) 144 (80,0) 123 (67,6) használata nem lépte túl a protokollban meghatározott küszöbértéket, n (%)

SRI-4 válasz az 52. héten*

† Válaszarány, % (n/N) 49,0 (88/180) 43,0 (79/184) 55,5 (100/180) 37,3 (68/182)

Különbség % (95%-os CI) 6,0 (-4,2; 16,2) 18,2 (8,1; 28,3)

‡

Tartós OCS-dóziscsökkentés

† Válaszarány, % (n/N) 49,7 (51/103) 33,1 (34/102) 51,5 (45/87) 30,2 (25/83)

Különbség % (95%-os CI) 16,6 (3,4; 29,8) 21,2 (6,8; 35,7)

Fellángolások gyakorisága

Fellángolások becsült éves 0,57 0,68 0,43 0,64 gyakorisága, (0,43; 0,76) (0,52; 0,90) (0,31; 0,59) (0,47; 0,86) (95%-os CI)

Becsült gyakorisági hányados (95%- 0,83 (0,61; 1,15) 0;67 (0,48; 0,94) os CI)

BICLA: British Isles Lupus Assessment Group szerinti Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Kezelőorvos globális értékelése; SLEDAI-2K: Szisztémás lupus erythematosus betegség-aktivitási index 2000; SRI-4: SLE Responder Index. Minden beteg részesült standard terápiában.

A BICLA és az SRI-4 értékei összesített becslések, amelyeknél a kezelés leállítását és a nem megengedett gyógyszerek

használatát a terápiás válasz kritériumainak részeként értékelték. † Azon betegek, akik abbahagyták a terápiát, vagy a protokollban meghatározott mértéken túl alkalmazták a korlátozott gyógyszereket, terápiás választ nem adónak minősültek. ‡ A betegek azon alcsoportja, akik a vizsgálat kezdetekor ≥10 mg/nap OCS kezelést kaptak. Terápiás választ adónak tekintették azon betegeket, akiknél az OCS dózist tartósan ≤7,5 mg/nap dózisra lehetett csökkenteni a 40. hétig, és a csökkentett dózis alkalmazása az 52. hétig fenntartható volt.

Hosszú távú kiterjesztés Az 1. és 2. vizsgálatban (III. fázisú kiindulási vizsgálatok) az 52. hétig részt vevő (azt befejező) betegek egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 3 évig tartó hosszú távú kiterjesztés (longterm extension, LTE) keretében folytathatták a kezelést. Az 1. és 2. vizsgálatban 150 mg vagy 300 mg anifrolumabot kapó betegek a hosszú távú kiterjesztés során 300 mg anifrolumabot kaptak. Az 1. és

vizsgálatban placebót kapó betegeket 1:1 arányban a 300 mg anifrolumab-, illetve placebokarra újra

randomizálták, így a hosszú távú kiterjesztés során a 300 mg anifrolumab:placebo arány hozzávetőlegesen 4:1 volt. A hosszú távú hatásosságot azon betegeknél értékelték, akik az egyik kiindulási vizsgálatban 300 mg anifrolumabot vagy placebót kaptak, és az hosszú távú kiterjesztés során folytatólagosan ugyanazt a kezelést kapták (anifrolumab N=257; placebo N=112). Közülük az anifrolumabot kapó betegek 69%-a (177/257) és a placebót kapó betegek 46%-a (52/112) fejezte be az összesen 4 évig tartó kezelést. A 208. héten az átlagos SLEDAI-2K pontszám (SE) az anifrolumabot kapó betegeknél (n=140) 3,4 (0,25), a placebót kapó betegeknél (n=44) pedig 4,0 (0,46) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az anifrolumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a szisztémás lupus erythematosus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az anifrolumab farmakokinetikáját (PK) 100–1000 mg dózistartományban vizsgálták, felnőtt SLE-s betegeknél 4 hetente egyszer beadott intravénás dózisokat és heti 120 mg subcutan dózisokat követően, és egészséges önkénteseknél egyszeri intravénás vagy subcutan adagolás után. A 100–1000 mg-os dózistartományban az anifrolumab farmakokinetikája nem lineáris. A farmakokinetikai expozíció a 4 hetente adagolt 300 mg-nál (ajánlott intravénás dózis) alacsonyabb dózisok esetében az arányosnál nagyobb mértékben csökken. Felszívódás Az anifrolumabot intravénás infúzióban alkalmazzák. Eloszlás Az anifrolumab populációs PK elemzés alapján becsült centrális és perifériás eloszlási térfogata egy 68 kg-os beteg esetében 3,48 l, illetve 1,72 l. Biotranszformáció Az anifrolumab egy fehérje, ezért specifikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek. Az anifrolumab eliminációja az IFNAR célpontmediált eliminációs útvonalon és a reticuloendothelialis rendszeren keresztül történik, melyen a szervezetben mindenütt előforduló proteolitikus enzimek közreműködésével az anifrolumab várhatóan kis peptidekké és aminosavakká bomlik. Elimináció Mivel az IFNAR1-mediált clearance magasabb dózisoknál telítődik, az expozíció a dózisarányosnál nagyobb mértékben növekszik.

Az anifrolumab populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült szisztémás clearance-e (CL) 0,146 l/nap. A hosszú távú megfigyelések során az anifrolumab clearance-e a kezelés 2–4. éve alatt stabil volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az anifrolumab egy éven át történő adagolása után, körülbelül 16 héttel az utolsó adagot követően az anifrolumab szérumkoncentrációja a betegek többségénél (95%) már a kimutathatósági határ alatt van. Különleges betegcsoportok A szisztémás clearance az életkor, rassz, etnikum, régió, a beteg neme, IFN státusza vagy testtömege függvényében nem változik klinikailag jelentős mértékben, amely miatt dózismódosításra lenne szükség. Idősek Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (tartomány 18–70 év) nem befolyásolja az anifrolumab clearance-ét; a populációs PK adatbázis 33 (3%) 65 éves és idősebb beteget tartalmazott. Vesekárosodás Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a vesekárosodás milyen hatással van az anifrolumab farmakokinetikájára. Populációs PK elemzés alapján az SLE-s betegek 2 anifrolumab clearance-e az enyhén (60-89 ml/perc/1,73 m ) és közepes mértékben 2 (30-59 ml/perc/1,73 m ) csökkent eGFR-értékek, valamint normális veseműködés 2 (≥90 ml/perc/1,73 m ) mellett hasonló. A súlyos eGFR-csökkenést mutató vagy végstádiumú 2 vesebetegségben (<30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő SLE-s betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az anifrolumab nem a vesén keresztül ürül. Azon betegeket, akiknél a vizeletfehérje/kreatinin arány (UPCR) >2 mg/mg volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján, az emelkedett UPCR nem befolyásolja szignifikánsan az anifrolumab clearance-ét. Májkárosodás Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a májkárosodás milyen hatással van az anifrolumab farmakokinetikájára. Az anifrolumab egy IgG1 monoklonális antitest, amely elsődlegesen katabolizmus útján eliminálódik és metabolizmusában a májenzimek várhatóan nem játszanak szerepet, mely miatt nem valószínű, hogy a májfunkcióban bekövetkező változások befolyásolnák az anifrolumab eliminációját. Populációs PK elemzés alapján a májműködés biomarkereinek (a normálérték felső határának kétszeresét meg nem haladó GPT és GOT, valamint teljes bilirubin) kiindulási értékei nem befolyásolják klinikailag releváns mértékben az anifrolumab clearance-ét. Interakciók Populációs PK elemzések alapján, az orális kortikoszteroidok, antimaláriás készítmények, immunszuppresszánsok (beleértve az azatioprint, metotrexátot, mikofenolátot és a mizoribint), nem-szteroid gyulladásgátlók, ACE-gátlók, HMG-CoA-reduktáz gátlók együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentősen az anifrolumab farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai adatok

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, és a közönséges makákókon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mutagenitás és karcinogenitás Az anifrolumab egy monoklonális antitest, mellyel genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatot nem végeztek. Az IFNAR1-gátlás vizsgálatára kialakított rágcsáló modellben emelkedett karcinogén potenciált figyeltek meg. Ezen eredmények klinikai relevanciája nem ismert. Reprodukciós toxicitás Fejlődésre kifejtett toxicitás Egy közönséges makákókon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban nagyobb mértékű embriofötális veszteséget észleltek; ezen események gyakorisága a historikus kontroll értékeken belül volt és nem volt statisztikailag szignifikáns. Ezen eredmények humán relevanciája nem ismert. A legnagyobb ajánlott humán dózishoz (MRHD) tartozó AUC-érték körülbelül 28-szorosának megfelelő expozíciót követően sem figyeltek meg maternális vagy posztnatális hatást. A rendelkezésre álló adatok alapján az anifrolumab fogamzásra és implantációra gyakorolt esetleges hatását nem lehet kizárni. Termékenység A hím és női termékenységre kifejtett hatásokat állatkísérletek során közvetlenül nem vizsgálták. A közönséges makákókon végzett ismételt dózisú, 9 hónapos vizsgálatban körülbelül az intravénás MRHD 58-szorosának és a subcutan MRHD 52-szeresének megfelelő, AUC alapján kifejezett expozíció mellett az ondóvizsgálat, a spermatogenezis-vizsgálat, a menstruációs ciklus, a reproduktív szervek tömege és a hisztopatológiai vizsgálati eredmények alapján nem figyeltek meg az anifrolumabbal összefüggésbe hozható káros hatást a hím és nőstény termékenységet közvetetten meghatározó tényezőkre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát lizin-hidroklorid trehalóz-dihidrát poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év.

Hígított oldatos infúzió A hígított oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C-on 24 órán át, 25 °C-on 4 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni a hígítást követően. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolás hosszáért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez általános esetben 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan injekciós üveg Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható! Ne rázza fel! Ne tegye ki hőhatásnak! Hígított oldatos infúzió A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2,0 ml koncentrátum egy elasztomer dugóval és szürke, lepattintható alumínium kupakkal ellátott,

típusú, színtelen injekciós üvegben.

1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Saphnelo egyadagos injekciós üvegben kerül forgalomba. Az oldatos infúzió elkészítését és beadását egészségügyi szakembernek kell végeznie, aszeptikus technikát alkalmazva, az alábbiak szerint: Az oldat elkészítése 1. Vizuálisan ellenőrizze az injekciós üveget, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. A Saphnelo tiszta vagy opálos, színtelen vagy világossárga oldat. Dobja ki az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskék észlelhetők benne. Ne rázza fel az injekciós üveget!

2,0 ml Saphnelo koncentrátumot (oldatos infúzióhoz) hígítson 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-

klorid oldatos injekcióval 50 ml-re vagy 100 ml-re egy infúziós zsákban. 3. Az infúziós zsák óvatos forgatásával elegyítse az oldatot. Ne rázza fel! 4. Az injekciós üvegben maradt összes fel nem használt koncentrátumot ki kell dobni. 5. Az oldatos infúziót az elkészítés után azonnal be kell adni. Ha az oldatos infúziót hűtőszekrényben tárolták (lásd 6.3 pont), az alkalmazás előtt hagyja szobahőmérsékletűre (15 °C – 25 °C) felmelegedni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1623/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. február 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Saphnelo 120 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Saphnelo 120 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

120 mg anifrolumabot* tartalmaz 0,8 ml oldatos injekcióban előretöltött fecskendőnként. 120 mg anifrolumabot* tartalmaz 0,8 ml oldatos injekcióban előretöltött injekciós tollanként. *Az anifrolumab egy humán immunglobulin G1 kappa (IgG1κ) monoklonális antitest, amit rekombináns DNS-technológiával egér myeloma sejtvonalon (NS0) állítanak elő. Ismert hatású segédanyag 0,4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként/előretöltött injekciós tollanként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga, 5,9-es pH-értékű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést az SLE kezelésében jártas orvosnak kell bevezetnie és felügyelnie. A Saphnelo-t a beteg vagy gondozója is beadhatja subcutan injekcióban, miután az egészségügyi szakember megfelelőnek ítélte meg. Az egészségügyi szakembernek megfelelő oktatást kell biztosítania a subcutan injekció beadási technikájáról az „Alkalmazási utasítás” szerint, és tájékoztatást kell adnia a túlérzékenységi reakciók jeleiről és tüneteiről (lásd 4.4 pont). Adagolás Az ajánlott adag 120 mg, subcutan injekcióval hetente beadva.

Kihagyott dózis Ha egy subcutan dózis kimaradt, a betegnek azt az útmutatást kell adni, hogy adja be a Saphnelo-t, amint eszébe jut. Ezután a betegnek új heti ütemezést kell kezdenie attól a naptól számítva, amikor a kihagyott dózist beadták, vagy az adagolást a szokásos beadási nappal kell folytatnia, feltéve, hogy az injekciók között legalább 3 nap telik el. Különleges betegcsoportok Idősek Dózismódosítás nem szükséges. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre 65 éves vagy idősebb betegek (n=33) esetében. Nincsenek rendelkezésre álló adatok 75 év feletti betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A Saphnelo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. A Saphnelo-t subcutan injekcióval a combba vagy – a köldök körüli 5 cm-es terület kivételével – a hasfalba kell beadni. Egészségügyi szakember vagy gondozó a felkarba is beadhatja az injekciót. Olyan területbe, amelyen a bőr érzékeny, véraláfutásos, erythemás vagy megkeményedett, nem szabad beadni. Ugyanabban a régióban végzett beadás esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az utolsó injekció helyétől számítva legalább 3 cm-re levő helyre adják az injekciót. Az előretöltött fecskendőben vagy előretöltött injekciós tollban levő Saphnelo subcutan alkalmazásával kapcsolatos részletes utasításokat az „Alkalmazási utasítás” tartalmazza. Váltás az alkalmazási módok között Ha a beteget intravénás alkalmazásról subcutan alkalmazásra állítják át, az első subcutan injekciót körülbelül 2 héttel az utolsó intravénás dózis után kell beadni. Ha a beteget subcutan alkalmazásról intravénás alkalmazásra állítják át, az első intravénás infúziót körülbelül 3–4 héttel az utolsó subcutan dózis után kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

A klinikai vizsgálatokból kizárt betegcsoportok Az anifrolumabot más biológiai kezelésekkel – beleértve a B-sejteket célzó terápiákat – kombinációban nem vizsgálták. Ezért az anifrolumab alkalmazása biológiai terápiákkal kombinációban nem javasolt. Az anifrolumabot súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban, vagy súlyos, aktív lupus nephritisben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Túlérzékenység Az anifrolumab alkalmazását követően előfordultak súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.8 pont). Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú klinikai vizsgálatokban súlyos túlérzékenységi reakciókat (beelértve az angioödémát) az anifrolumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek. Súlyos túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) esetén az anifrolumab adagolását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Fertőzések Az anifrolumab növeli a légúti fertőzések és (megfigyelt disszeminált herpes zoster esetek alapján) a herpes zoster kialakulásának kockázatát, lásd 4.8 pont. Az immunszupresszánsokat is szedő SLE-s betegeknél a herpes zoster fertőzés kockázata magasabb lehet. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegek egy részénél – beleértve az anifrolumabbal kezelt betegeket is – súlyos, néha halálos kimenetelű fertőzések (beleértve a pneumoniát) alakultak ki. A hatásmechanizmusa miatt az anifrolumabot körültekintően kell alkalmazni krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél, az anamnézisben szereplő visszatérő fertőzések vagy a fertőzések kialakulásának ismert kockázati tényezőinek fennállása esetén. Azon betegeknél, akiknél klinikailag jelentős aktív fertőzés áll fenn, a fertőzés megszűnéséig vagy megfelelő kezelésig az anifrolumab-kezelést nem szabad elkezdeni. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha klinikailag jelentős fertőzés jeleit vagy tüneteit észlelik. Ha a betegnél fertőzés alakul ki vagy a standard terápiára nem reagál, szoros monitorozás szükséges és alaposan meg kell fontolni az anifrolumab-kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek az anamnézisében elsődleges immunhiányos állapot szerepelt. A placebokontrollos vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében aktív vagy latens tbc szerepelt, és nem lehetett igazolni, hogy erre megfelelő kezelést kaptak. A nem kezelt, latens tbc-ben szenvedő betegek esetében az anifrolumab-kezelés megkezdése előtt az antituberkulotikus kezelés szükségességét mérlegelni kell. Az anifrolumab nem alkalmazható aktív tbc-s betegeknél. Immunizáció A kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az oltási irányelveknek megfelelő teljes immunizálást. Az anifrolumabbal kezelt betegeknél a kezelés során kerülni kell az élő, vagy attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazását. A nem élő kórokozókat tartalmazó (non-live) vakcinákra kialakuló immunválaszokat kisszámú betegnél értékelték (lásd 4.5 pont).

Malignus betegségek Az anifrolumab-kezelés malignus betegségek kialakulására gyakorolt hatása nem ismert. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek az anamnézisében malignus betegség szerepelt, viszont megengedett volt a teljesen kimetszett vagy megfelelően kezelt, laphámsejtes vagy basalsejtes bőrrákban, illetve méhnyakrákban szenvedő betegek bevonása az SLE klinikai vizsgálatokba. Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú klinikai vizsgálatokban, a malignus neopláziák (beleértve a nem melanóma típusú bőrrákokat) előfordulási gyakorisága az anifrolumab bármely dózisával kezelt betegeknél 1,1% volt, szemben a placebocsoportban észlelt 0,5%-kal (expozíció szerint korrigált incidenciasűrűség [exposure-adjusted incidence rate, EAIR]: 1,1, illetve 0,5 eset/100 beteg-év). Nem melanóma típusú bőrrákoktól eltérő malignus betegségeket az anifrolumabot kapó betegek 0,5%-ánál és a placebót kapó betegek 0,5%ánál észleltek. Az anifrolumabbal kezelt betegek csoportjában emlőcarcinomát és laphámsejtes carcinomát jelentettek egynél több esetben. Azon betegek esetében, akiknél a malignus betegségek kialakulásának vagy kiújulásának ismert kockázati tényezői fennállnak, az előny/kockázat arány egyéni mérlegelése szükséges. Azon betegeknél, akiknél malignus betegség jelentkezik, kellő körültekintés szükséges az anifrolumabkezelés folytatásának megfontolásakor. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer előretöltött fecskendőnként/előretöltött injekciós tollanként 0,4 mg poliszorbát 80-at (E 433) tartalmaz, ami 0,5 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Saphnelo terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Reproduktív toxicitás tekintetében az állatkísérletek eredményei nem egyértelműek (lásd 5.3 pont). A Saphnelo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a kezelés várható előnye indokolja a lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az anifrolumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A nőstény közönséges makákók tejéből az anifrolumab kimutatható volt (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Saphnelo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az anifrolumab humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Állatkísérletekben az anifrolumab nem befolyásolta károsan a termékenységet közvetetten meghatározó tényezőket (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Saphnelo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat Mellékhatások

MedDRA MedDRA preferált kifejezések Gyakoriság

szervrendszer

Fertőző betegségek és Felső légúti fertőzés* Nagyon gyakori parazitafertőzések

Bronchitis*	Nagyon gyakori
Herpes zoster	Gyakori
Légúti fertőzés*	Gyakori

MedDRA MedDRA preferált kifejezések Gyakoriság

szervrendszer

Immunrendszeri Túlérzékenység Gyakori betegségek és tünetek § Anaphylaxiás reakció Nem gyakori

A csont- és Arthralgia Nem ismert izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

‡ Sérülés, mérgezés és a Infúzióval összefüggő reakció Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Csoportosított megnevezések: felső légúti fertőzés (beleértve: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis,

§ Lásd alább az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” részben és a 4.4 pontban.

‡ Csak az intravénás alkalmazási módra vonatkozik. Hosszú távú biztonságosság Az 1. és 2. vizsgálatban, azaz az intravénás alkalmazásra vonatkozó III. fázisú vizsgálatokban az

hétig részt vevő (azt befejező) betegek egy hosszú távú kiterjesztés (long-term extension, LTE)

keretében, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálati elrendezés szerint további 3 évig folytathatták a kezelést (lásd 5.1 pont). Az intravénás anifrolumab összesített hosszú távú biztonságossági profilja az 52 hetes vizsgálatokkal összhangban volt. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban a túlérzékenységi reakciók incidenciája az anifrolumab-csoportban 2,5%, a placebocsoportban pedig 0,5% volt. A túlérzékenységi reakciók főként enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A subcutan alkalmazásra vonatkozó vizsgálatban egy túlérzékenységi esemény vezetett az anifrolumab alkalmazásának leállításához. Az intravénás alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú klinikai vizsgálatokban az összes túlérzékenységi reakciót az első 6 infúzió beadásakor jelentették. Egyetlen súlyos túlérzékenységi reakció fordult elő, melyet a beteg első infúziója során jelentettek; a beteg tovább kapta az anifrolumabot, a következő infúziók előtt alkalmazott premedikáció mellett. Az SLE fejlesztési program során egy betegnél egy betegnél jelentkezett anaphylaxiás reakció; az esemény 150 mg anifrolumab intravénás alkalmazását követően jelentkezett, és a beteg a megfelelő kezelést követően felépült (lásd 4.4 pont). Infúzióval összefüggő reakciók Az intravénás alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban az infúzióval összefüggő reakciók incidenciája az anifrolumab-csoportban 9,4%, a placebocsoportban pedig 7,1% volt. Az infúzióval összefüggő reakciók enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (a leggyakoribb tünetek a fejfájás, hányinger, hányás, fáradtság és szédülés voltak); súlyos eset nem fordult elő, és egyetlen esetben sem volt szükség az anifrolumab-kezelés leállítására. Az infúzióval összefüggő reakciók leggyakrabban a kezelés megkezdésekor jelentkeztek, főként az első és második infúzió beadásakor, és ritkábban a későbbi infúziók beadásakor.

Légúti fertőzések Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban az anifrolumab- és placebocsoportokban jelentett incidenciasűrűségek: felső légúti fertőzések (30,9% vs 20,3%), bronchitis (10,2% vs 5,2%) és légúti fertőzések (3,0% vs 1,4%). A fertőzések többségében nem súlyosak, enyhék vagy közepesen súlyosak voltak és az anifrolumabkezelés leállítása nélkül is meggyógyultak (lásd 4.4 pont). Herpes zoster Az intravénás és subcutan alkalmazásra vonatkozó, 52 hetes kezelési időtartamú, kontrollos klinikai vizsgálatokban a herpes zoster fertőzés incidenciája az anifrolumab-csoportban 6,0%, a placebocsoportban pedig 1,4% volt (lásd 4.4 pont). Az anifrolumabbal kezelt betegeknél a tünetek megjelenéséig eltelt átlagos idő 129 nap volt (tartomány: 2 – 351 nap). A hosszú távú kiterjesztés (intravénás alkalmazás) során az incidenciasűrűség idővel csökkent. A herpes zoster fertőzés főként lokalizáltan, a bőrön jelentkezett, enyhe vagy közepesen súlyos volt és az anifrolumab-kezelés megszakítása nélkül is meggyógyult. Multidermatomális megjelenést és disszeminált betegséget (beleértve a központi idegrendszeri érintettséget) is jelentettek (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Az intravénás alkalmazásra vonatkozó, III. fázisú vizsgálatokban, a 60 hetes vizsgálati periódus során a kezeléssel összefüggő gyógyszer-ellenes antitesteket az anifrolumabbal ajánlott adagolási séma szerint kezelt 352 betegből 6 betegnél (1,7%) mutattak ki. A hosszú távú kiterjesztés során (kezelés folytatása a 2–4. évben) a kezeléssel összefüggő gyógyszerellenes antitesteket további 5, anifrolumabbal kezelt betegnél mutattak ki. Módszertani korlátok miatt ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. A subcutan alkalmazásra vonatkozó, III. fázisú vizsgálatban az 52 hetes kezelési időszak során a kezeléssel összefüggő gyógyszer-ellenes antitesteket az anifrolumabbal kezelt 107 betegből 6 betegnél (5,6%) mutattak ki; neutralizáló antitesteket nem mutattak ki. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, monoklonális antitestek, ATC kód: L04AG11

Hatásmechanizmus Az anifrolumab egy humán immunglobulin G1 kappa monoklonális antitest, amely magas specificitással és affinitással kötődik az I-es típusú interferon receptor 1-es alegységéhez (IFNAR1). A kötődés révén gátolja az I-es típusú IFN-jelátvitelt, blokkolva ezzel az I-es típusú interferonok biológiai aktivitását. Az anifrolumab indukálja az IFNAR1 internalizációját is, csökkentve ezzel a kötődésre alkalmas sejtfelszíni IFNAR1 szintjét. A receptor-mediált I-es típusú IFN-jelátvitel blokkolása gátolja az IFN-érzékeny gének expresszióját, valamint a következményes gyulladásos és immunológiai folyamatokat. Az I-es típusú IFN inhibíciója blokkolja a plazmasejtek differenciálódását és normalizálja a perifériás T-sejtek alcsoportjait, visszaállítva az adaptív és veleszületett immunitás közötti, SLE-ben felborult egyensúlyt. Farmakodinámiás hatások Felnőtt SLE-s betegeknél igazolták, hogy a 4 hetente egyszer ≥300 mg dózisban intravénásan és a hetente egyszer 120 mg dózisban subcutan adott anifrolumab következetesen (≥80%) semlegesíti 21, I-es típusú interferon-érzékeny gén expresszióját a vérben (farmakodinámiás (PD) lenyomat). A gátló hatás már 4 héttel a kezelés megkezdését követően is jelentkezett, és az 52 hetes kezelési időtartam alatt is fennmaradt vagy tovább erősödött. Az SLE-s betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban, az 52 hetes kezelési időszakot követően az I-es típusú IFN-expresszió vérmintákban mért PD lenyomata az anifrolumab-kezelés megszakítását követően 8-12 héttel érte el újra a kiindulási értékeket. 150 mg anifrolumab (intravénás) adagolása a kezelés korai szakaszában a gén-expressziót <20%-ban gátolta, ez a kezelési periódus végére <60%-os maximum-értékig erősödött. A bevonás időpontjában anti-dsDNS antitest-pozitív SLE-s betegeknél a 300 mg anifrolumabbal intravénásan végzett kezelés az anti-dsDNS antitestek számának csökkenését eredményezte, mely az

hétig fennmaradt.

Azon betegek csoportján belül, akiknél a komplementek (C3 és C4) szintje alacsony volt, a 300 mg anifrolumabbal intravénásan kezelt betegeknél a komplementszintek növekedése volt megfigyelhető az 52. hétig. Klinikai hatásosság Intravénás alkalmazás Az anifrolumab biztonságosságát és hatásosságát két 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték (1. vizsgálat [TULIP 1] és 2. vizsgálat [TULIP 2]). A betegek SLE diagnózisát az American College of Rheumatology (1997) besorolási kritériumai szerint állították fel. A vizsgálatba olyan 18 éves vagy idősebb betegeket vontak be, akiknek betegsége az orális kortikoszteroidok (OCS), antimaláriás és/vagy immunszuppresszáns szerek bármelyikével (vagy kombinációjukkal) végzett standard SLE-kezelés ellenére közepesen súlyos vagy súlyos volt, az SLE betegség-aktivitási index 2000 (SLEDAI-2K) pontrendszere alapján mért ≥6 pontos értékkel, a British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) szerint meghatározott szervi érintettséggel, és a Physician’s Global Assessment [PGA] szerinti ≥1 pontszámmal voltak jellemezhetőek. Az OCS (prednizon vagy ekvivalens) kivételével, ahol a dózis fokozatos csökkentése a protokoll részét képezte, a klinikai vizsgálatok időtartama alatt a betegek a már megkezdett SLE-kezelésüket a beállított dózisban folytatták. A súlyos, aktív lupus nephritisben és súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból. A vizsgálatok időtartama alatt egyéb biológiai készítmények és ciklofoszfamid alkalmazása nem volt megengedett. Az egyéb biológiai terápiában részesülő betegeket a felezési idő legalább 5-szörösének megfelelő kimosási periódus (wash-out) után lehetett bevonni. Mindkét vizsgálatot Észak-Amerikában, Európában, Dél-Amerikában és Ázsiában végezték. A betegek 4 hetente intravénás infúzióként alkalmazott anifrolumabot vagy placebót kaptak.

Az 1. vizsgálatot (N=457) és a 2. vizsgálatot (N=362) hasonló elrendezés szerint végezték. Az 1. vizsgálatban az elsődleges végpont az SLE Responder Index (SRI-4) alapján mért válasz volt, amelyet a következő kritériumok mindegyikének teljesülése alapján határoztak meg az 52. héten, a kiindulási állapothoz képest:

A SLEDAI-2K skálán mért ≥4 pontos csökkenés a kiindulási állapothoz képest;
Nincs 1 vagy több BILAG A, vagy 2 vagy több BILAG B pontszámmal jellemezhető új szervi

érintettség a kiindulási állapothoz képest;

A 3 pontos PGA vizuális analóg skálán (VAS) mért lupus betegség-aktivitásban nem

következett be (≥0,30 pontos növekedésként definiált) rosszabbodás a kiindulási állapothoz képest;

A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott

küszöbértéket;

A kezelés leállítására nem került sor.

Az összes kiindulási BILAG A érték B/C/D értékre, vagy a kiindulási BILAG B érték C/D

értékre történő csökkenése, valamint más szervrendszerek esetében, a BILAG szerinti (≥1 új BILAG A, vagy a ≥2 új BILAG B kritériumok szerint definiált) rosszabbodás hiánya;

A SLEDAI-2K szerinti (a kiindulási állapothoz képest >0 pontos növekedéssel definiált)

rosszabbodás hiánya;

A 3 pontos PGA VAS skálán mért lupus betegség-aktivitásban nem következett be

(≥0,30 pontos növekedésként definiált) rosszabbodás a kiindulási állapothoz képest;

A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott

küszöbértéket;

A kezelés leállítására nem került sor.

vizsgálatba bevont betegek medián életkora 41,3 év, illetve 42,1 év (tartomány: 18–69 év) volt;

vizsgálat: 85%), valamint a csont- és izomrendszer (1. vizsgálat: 89%, 2. vizsgálat: 88%) voltak.

10,7 mg volt. A kiinduláskor ≥10 mg/nap OCS-t szedő betegek dózisát a 8–40. héten ≤7,5 mg/nap szintre kellett csökkenteni, kivéve, ha betegség-aktivitásuk rosszabbodott. A BICLA és SRI-4 válasz értékelésekor a kezelést az 52. hét előtt abbahagyó betegeket terápiás választ nem adónak tekintették. Az 1. és 2. vizsgálatban a kezelést 35 (19%), illetve 27 (15%) anifrolumabbal kezelt beteg, valamint 38 (21%), illetve 52 (29%) placebót kapó beteg hagyta abba az

hét előtt. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat Az 1. és 2. vizsgálatok hatásossági eredményei felnőtt SLE-s betegeknél

1. vizsgálat 2. vizsgálat

Anifrolumab Placebo Anifrolumab Placebo

300 mg 300 mg

BICLA válasz az 52. héten*

Válaszarány, % (n/N) 47,1 (85/180) 30,2 (55/184) 47,8 (86/180) 31,5 (57/182)

Különbség % (95%-os CI) 17,0 (7,2; 26,8) 16,3 (6,3; 26,3)

BICLA válasz elemei:

† BILAG javulás, n (%) 85 (47,2) 58 (31,5) 88 (48,9) 59 (32,4)

† SLEDAI-2K nem romlott, n (%) 121 (67,2) 104 (56,5) 122 (67,8) 94 (51,6)

† PGA nem romlott, n (%) 117 (65,0) 105 (57,1) 122 (67,8) 95 (52,2)

A kezelés leállítására nem került sor, n 145 (80,6) 146 (79,3) 153 (85,0) 130 (71,4) (%)

A nem megengedett gyógyszerek 140 (77,8) 128 (69,6) 144 (80,0) 123 (67,6) használata nem lépte túl a protokollban meghatározott küszöbértéket, n (%)

SRI-4 válasz az 52. héten*

† Válaszarány, % (n/N) 49,0 (88/180) 43,0 (79/184) 55,5 (100/180) 37,3 (68/182)

Különbség % (95%-os CI) 6,0 (-4,2; 16,2) 18,2 (8,1; 28,3)

‡

Tartós OCS-dóziscsökkentés

† Válaszarány, % (n/N) 49,7 (51/103) 33,1 (34/102) 51,5 (45/87) 30,2 (25/83)

Különbség % (95%-os CI) 16,6 (3,4; 29,8) 21,2 (6,8; 35,7)

Fellángolások gyakorisága

Fellángolások becsült éves 0,57 0,68 0,43 0,64 gyakorisága, (0,43; 0,76) (0,52; 0,90) (0,31; 0,59) (0,47; 0,86) (95%-os CI)

Becsült gyakorisági hányados (95%- 0,83 (0,61; 1,15) 0;67 (0,48; 0,94) os CI)

A BICLA és az SRI-4 értékei összesített becslések, amelyeknél a kezelés leállítását és a nem megengedett gyógyszerek

kiterjesztés (long-term extension, LTE) keretében folytathatták a kezelést. Az 1. és 2. vizsgálatban 150 mg vagy 300 mg anifrolumabot kapó betegek a hosszú távú kiterjesztés során 300 mg anifrolumabot kaptak. Az 1. és 2. vizsgálatban placebót kapó betegeket 1:1 arányban a 300 mg anifrolumab-, illetve placebokarra újra randomizálták, így a hosszú távú kiterjesztés során a 300 mg anifrolumab:placebo arány hozzávetőlegesen 4:1 volt. A hosszú távú hatásosságot azon betegeknél értékelték, akik az egyik kiindulási vizsgálatban 300 mg anifrolumabot vagy placebót kaptak, és az hosszú távú kiterjesztés során folytatólagosan ugyanazt a kezelést kapták (anifrolumab N=257; placebo N=112). Közülük az anifrolumabot kapó betegek 69%-a (177/257) és a placebót kapó betegek 46%-a (52/112) fejezte be az összesen 4 évig tartó kezelést. A 208. héten az átlagos SLEDAI-2K pontszám (SE) az anifrolumabot kapó betegeknél (n=140) 3,4 (0,25), a placebót kapó betegeknél (n=44) pedig 4,0 (0,46) volt. Subcutan alkalmazás A subcutan alkalmazott anifrolumab biztonságosságát és hatásosságát egy 52 hetes kezelési időszakkal végzett, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték. Minden beteg 18 éves vagy idősebb volt, az American College of Rheumatology (1997, felülvizsgált) besorolási kritériumai szerint SLE diagnózisa állt fenn náluk, és a betegségük az OCS, antimaláriás és/vagy immunszuppresszáns szerek bármelyikével vagy ezek bármely kombinációjával végzett standard SLE-kezelés ellenére közepesen súlyos vagy súlyos volt, és a SLEDAI-2K pontrendszere alapján mért ≥6 pontos értékkel, a BILAG szerint meghatározott szervi érintettséggel és a PGA szerinti ≥1 pontszámmal voltak jellemezhetőek. Az OCS (prednizon vagy ekvivalens) kivételével – melynél a dózis fokozatos csökkentése a protokoll részét képezte –, a klinikai vizsgálat időtartama alatt a betegek a már megkezdett SLE-kezelésüket a beállított dózisban folytatták. A súlyos, aktív lupus nephritisben és súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból. A betegeket hetente egyszer, subcutan injekcióval beadott 120 mg anifrolumabbal vagy placebóval végzett kezelésre randomizálták (1:1). Egy előre meghatározott időközi analízist végeztek, amikor 220 randomizált beteg teljesítette az

hetet vagy előtte kilépett a vizsgálatból. Közülük 89% volt nő, 78% fehér bőrű, 7% ázsiai és 4%

fekete bőrű/afroamerikai. A medián életkor 43 év volt (tartomány: 19-70). A kiinduláskor a betegek 67%-a mutatott magas betegségaktivitást (SLEDAI-2K pontszám ≥10), és 45%-uknak volt legalább 1 szervrendszert érintő súlyos betegsége (BILAG A), 50%-uknak pedig legalább 2 szervrendszert érintő közepesen súlyos betegsége (BILAG B). A leggyakrabban érintett szervrendszerek (BILAG A vagy B kiindulási érték) a csont- és izomrendszer (95%), valamint a bőr és a nyálkahártya (92%) voltak; 2%-nál a kardiorespiratorikus és 2%-nál a renális szervdomén érintettsége állt fenn. A kiinduláskor a betegek 95%-a volt szeropozitív az ANA antitestekre, 40%-a pedig az anti-dsDNS antitestekre; a betegek 33%-ának volt alacsony a C3-szintje és 24%-uknak a C4-szintje. A standard SLE-háttérkezelés OCS-t (82%; átlagos napi dózis [prednizolon vagy ekvivalens] 9,8 mg]), immunszuppresszánsokat (56%) és maláriaellenes készítményeket (80%) foglalt magába. A kiinduláskor ≥10 mg/nap OCS-t szedő betegeknél az OCS dózisát a 8–40. héten ≤7,5 mg/nap szintre kellett csökkenteni, kivéve, ha betegségaktivitásuk rosszabbodott. A randomizálást a kiindulási SLEDAI-2K pontszám (<10 vs ≥10 pont), az 1. napi OCS dózis (<10 mg/nap vs ≥10 mg/nap prednizon vagy ekvivalens) és az interferongén-mintázat vizsgálatának eredményei (magas vs alacsony) szerint rétegezték. Az elsődleges elemzések az összesített betegségaktivitás csökkenését értékelték az 52. heti BICLA válasz alapján mérve. Az időközi analíziskor a subcutan alkalmazott 120 mg anifrolumab esetében az összesített betegségaktivitás statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését igazolták placebóhoz képest.

3. táblázat: BICLA válaszarány az 52. héten

Anifrolumab Placebo

120 mg

BICLA válaszarány

Válaszarány, % (n/N)* 59,4 (65/109) 43,9 (49/111)

Különbség, % (95%-os CI) 15,5 (2,3, 28,6) BICLA válasz elemeiǂ

BILAG javulás, n (%)	65 (59,5)	49 (44,1)
SLEDAI-2K nem romlott, n (%)	81 (74,3)	80 (71,6)
PGA nem romlott, n (%)	81 (74,4)	82 (73,7)

Azon betegek, akik abbahagyták a terápiát, vagy a protokollban meghatározott mértéken túl alkalmazták a

korlátozott gyógyszereket, vagy elhunytak, terápiás választ nem adónak minősültek. ǂ A hiányzó adatokat többszörös imputációval pótolták. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az anifrolumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a szisztémás lupus erythematosus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az anifrolumab farmakokinetikáját (PK) 100–1000 mg dózistartományban vizsgálták, felnőtt SLE-s betegeknél 4 hetente egyszer beadott intravénás dózisokat és heti 120 mg subcutan dózisokat követően, és egészséges önkénteseknél egyszeri intravénás vagy subcutan adagolás után. A 100–1000 mg-os dózistartományban az anifrolumab farmakokinetikája nem lineáris. A farmakokinetikai expozíció a 4 hetente adagolt 300 mg-nál (ajánlott intravénás dózis) alacsonyabb dózisok esetében az arányosnál nagyobb mértékben csökken. Felszívódás A populációs PK analízis alapján subcutan alkalmazás után az anifrolumab becsült biohasznosulása körülbelül 75% volt. Állandósult állapotú expozíciót körülbelül 16 hétig tartó subcutan alkalmazás után értek el. Eloszlás Az anifrolumab populációs PK elemzés alapján becsült centrális és perifériás eloszlási térfogata egy 68 kg-os beteg esetében 3,48 l, illetve 1,72 l. Biotranszformáció Az anifrolumab egy fehérje, ezért specifikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek. Az anifrolumab eliminációja az IFNAR célpontmediált eliminációs útvonalon és a reticuloendothelialis rendszeren keresztül történik, melyen a szervezetben mindenütt előforduló proteolitikus enzimek közreműködésével az anifrolumab várhatóan kis peptidekké és aminosavakká bomlik.

Elimináció Mivel az IFNAR1-mediált clearance magasabb dózisoknál telítődik, az expozíció a dózisarányosnál nagyobb mértékben növekszik. Az anifrolumab populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült szisztémás clearance-e (CL) 0,146 l/nap. A hosszú távú megfigyelések során az anifrolumab clearance-e a kezelés 2–4. éve alatt stabil volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az anifrolumab egy éven át történő adagolása után, körülbelül 16 héttel az utolsó adagot követően az anifrolumab szérumkoncentrációja a betegek többségénél (95%) már a kimutathatósági határ alatt van. Különleges betegcsoportok A szisztémás clearance az életkor, rassz, etnikum, régió, a beteg neme, IFN státusza vagy testtömege függvényében nem változik klinikailag jelentős mértékben, amely miatt dózismódosításra lenne szükség. Idősek Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (tartomány 18–70 év) nem befolyásolja az anifrolumab clearance-ét; a populációs PK adatbázis 33 (3%) 65 éves és idősebb beteget tartalmazott. Vesekárosodás Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a vesekárosodás milyen hatással van az anifrolumab farmakokinetikájára. Populációs PK elemzés alapján az SLE-s betegek 2 anifrolumab clearance-e az enyhén (60-89 ml/perc/1,73 m ) és közepes mértékben 2 (30-59 ml/perc/1,73 m ) csökkent eGFR-értékek, valamint normális veseműködés 2 (≥90 ml/perc/1,73 m ) mellett hasonló. A súlyos eGFR-csökkenést mutató vagy végstádiumú 2 vesebetegségben (<30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő SLE-s betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az anifrolumab nem a vesén keresztül ürül. Azon betegeket, akiknél a vizeletfehérje/kreatinin arány (UPCR) >2 mg/mg volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján, az emelkedett UPCR nem befolyásolja szignifikánsan az anifrolumab clearance-ét. Májkárosodás Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a májkárosodás milyen hatással van az anifrolumab farmakokinetikájára. Az anifrolumab egy IgG1 monoklonális antitest, amely elsődlegesen katabolizmus útján eliminálódik és metabolizmusában a májenzimek várhatóan nem játszanak szerepet, mely miatt nem valószínű, hogy a májfunkcióban bekövetkező változások befolyásolnák az anifrolumab eliminációját. Populációs PK elemzés alapján a májműködés biomarkereinek (a normálérték felső határának kétszeresét meg nem haladó GPT és GOT, valamint teljes bilirubin) kiindulási értékei nem befolyásolják klinikailag releváns mértékben az anifrolumab clearance-ét. Interakciók Populációs PK elemzések alapján, az orális kortikoszteroidok, antimaláriás készítmények, immunszuppresszánsok (beleértve az azatioprint, metotrexátot, mikofenolátot és a mizoribint), nem-szteroid gyulladásgátlók, ACE-gátlók, HMG-CoA-reduktáz gátlók együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentősen az anifrolumab farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai adatok A hagyományos farmakológiai biztonságossági, és a közönséges makákókon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mutagenitás és karcinogenitás Az anifrolumab egy monoklonális antitest, mellyel genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatot nem végeztek. Az IFNAR1-gátlás vizsgálatára kialakított rágcsáló modellben emelkedett karcinogén potenciált figyeltek meg. Ezen eredmények klinikai relevanciája nem ismert. Reprodukciós toxicitás Fejlődésre kifejtett toxicitás Egy közönséges makákókon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban nagyobb mértékű embriofötális veszteséget észleltek; ezen események gyakorisága a historikus kontroll értékeken belül volt és nem volt statisztikailag szignifikáns. Ezen eredmények humán relevanciája nem ismert. A legnagyobb ajánlott humán dózishoz (MRHD) tartozó AUC-érték körülbelül 28-szorosának megfelelő expozíciót követően sem figyeltek meg maternális vagy posztnatális hatást. A rendelkezésre álló adatok alapján az anifrolumab fogamzásra és implantációra gyakorolt esetleges hatását nem lehet kizárni. Termékenység A hím és női termékenységre kifejtett hatásokat állatkísérletek során közvetlenül nem vizsgálták. A közönséges makákókon végzett ismételt dózisú, 9 hónapos vizsgálatban körülbelül az intravénás MRHD 58-szorosának és a subcutan MRHD 52-szeresének megfelelő, AUC alapján kifejezett expozíció mellett az ondóvizsgálat, a spermatogenezis-vizsgálat, a menstruációs ciklus, a reproduktív szervek tömege és a hisztopatológiai vizsgálati eredmények alapján nem figyeltek meg az anifrolumabbal összefüggésbe hozható káros hatást a hím és nőstény termékenységet közvetetten meghatározó tényezőkre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát lizin-hidroklorid trehalóz-dihidrát poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év. Szükség esetén a Saphnelo előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll bontatlan dobozában, fénytől védve legfeljebb 7 napig tárolható szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C). Miután a Saphnelo

előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll elérte a szobahőmérsékletet (20 °C – 25 °C), ne tegye vissza a hűtőszekrénybe. Dobja ki, ha szobahőmérsékleten tárolva 7 napon belül nem használta fel.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Nem fagyasztható! Ne rázza fel! Ne tegye ki hőhatásnak!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Előretöltött fecskendő 0,8 ml oldat I. típusú üvegből készült fecskendőben, merev tűvédővel ellátott, 27 G-s, 12,7 mm-es, rozsdamentes acél tűvel és brómbutil dugattyúvéggel. Az előretöltött fecskendő tűvédővel, dugattyúval és ujjtámasszal van összeszerelve. 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés. Előretöltött injekciós toll 0,8 ml oldat I. típusú üvegből készült fecskendőben, merev tűvédővel ellátott, 27 G-s, 12,7 mm-es, rozsdamentes acél tűvel és brómbutil dugattyúvéggel. Az előretöltött injekciós toll a fecskendőből és egy kézi, mechanikus (rugós) injekciós eszközből áll. Kiszerelési egységek:

•	1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó kiszerelés.
•	4 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó kiszerelés.
•	12 db (3 x 4 db) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. 1. Vegye ki a Saphnelo előretöltött fecskendőt/előretöltött injekciós tollat a hűtőszekrényből, és 60 percig hagyja az oldatos injekciót szobahőmérsékletűre melegedni. 2. A beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell az oldatos injekciót, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket, vagy nem színeződött-e el. Dobja ki az előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat, ha az oldat zavaros, elszíneződött, vagy látható részecskéket tartalmaz. 3. A Saphnelo előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll alkalmazáshoz történő előkészítésére és beadására vonatkozó részletes utasításokat az „Alkalmazási utasítás” tartalmazza. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1623/002	1 db előretöltött fecskendő
EU/1/21/1623/003	1 db előretöltött injekciós toll
EU/1/21/1623/004	4 db előretöltött injekciós toll
EU/1/21/1623/005	12 db (3 x 4 db) előretöltött injekciós toll (gyűjtőcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. február 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.