1. A GYÓGYSZER NEVE
Sapropterin Dipharma 100 mg oldódó tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg szapropterin-dihidrokloridot tartalmaz (sapropterin dihydrochloride) oldódó tablettánként ami 77 mg szapropterinnek felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldódó tabletta. Csaknem fehér vagy világossárga , körülbelül 10 mm × 3,65 mm méretű, kerek tabletta, egyik oldalán „11” dombornyomással, másik oldalán bemetszéssel. A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Sapropterin Dipharma a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére javallott phenylketonuriában (PKU) szenvedő felnőttek és bármilyen életkorú gyermekek számára, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont). A Sapropterin Dipharma alkalmazása azoknál a tetrahidrobiopterin (BH4) hiányban szenvedő felnőtteknél és bármely korcsoportba tartozó gyermeknél is javallott a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A szapropterin-dihidroklorid-kezelést a PKU- és a BH4-hiány kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni és felügyelni. A gyógyszer szedése során a vér fenilalaninszintjének megfelelő beállítása és a kiegyensúlyozott tápanyagbevitel biztosítása érdekében az étrend fenilalanin-tartalmára és a teljes fehérjebevitelre tudatosan oda kell figyelni. Mivel a PKU- vagy BH4-hiány miatt bekövetkező HPA krónikus állapot, a Sapropterin Dipharma tartós használatra való (lásd 5.1 pont). Adagolás PKU PKU-ban szenvedő felnőttek és gyermekek számára a szapropterin-dihidroklorid kezdő adagja naponta egyszer 10 mg/ttkg. Az orvos által meghatározott adag a megfelelő fenilalanin-vérszint elérése és fenntartása érdekében módosulhat; általában 5 és 20 mg/ttkg/nap között mozog. BH4-hiány A szapropterin-dihidroklorid kezdő adagja BH4-hiányban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél 2-5 mg/ttkg teljes napi adag. Az adagok legfeljebb napi 20 mg/ttkg-ig emelhetők.
A Sapropterin Dipharma 100 mg-os tabletta formájában kerül forgalomba. A testtömeg alapján számított napi adagot a 100 legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. Például, ha a számított adag 401 – 450 mg, akkor azt lefelé, 400 mg-ra kell kerekíteni, ami 4 tablettának felel meg. Ha a számított adag 451 – 499 mg, akkor azt felfelé, 500 mg-ra kell kerekíteni, ami 5 tablettának felel meg. Adag beállítása A szaptropterinnel végzett kezelés a vér fenilalaninszintjét a kívánt terápiás szint alá csökkentheti. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományba kerülése és ott tartása érdekében a szapropterin adagjának a beállítására vagy az étrendi fenilalanin-bevitel módosítására lehet szükség. Különösen gyermekeknél a kezelőorvos útmutatásai szerint a vér fenilalanin- és tirozinszintjét minden egyes dózismódosítás után egy-két héttel ellenőrizni, majd azt követően rendszeresen monitorozni kell. Amennyiben a szapropterin-dihidroklorid-kezelés során a vér fenilalaninszintjének nem megfelelő szabályozása figyelhető meg, akkor a szapropterin adag módosításának mérlegelése előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg mennyire tartotta be az előírt kezelést és a diétát. A gyógyszeres kezelést csak orvosi ellenőrzés mellett szabad megszakítani. Gyakoribb ellenőrzésre lehet szükség, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományban történő tartása érdekében az étrend módosítására lehet szükség. A terápiás válasz meghatározása Gyermekeknél a kezelés lehető legkorábban történő elkezdése alapvető fontosságú az idegrendszeri betegségek irreverzibilis klinikai manifesztációinak, felnőtteknél a kognitív deficitek és a pszichiátriai betegségek tartósan emelkedett fenilalanin-vérszintek következtében kialakuló megjelenésének elkerülése érdekében. A gyógyszerre adott választ a vér fenilalaninszintjének csökkenése határozza meg. A vér fenilalaninszintjét ellenőrizni kell a szapropterin-dihidroklorid alkalmazása előtt, majd a javasolt kezdő dózissal végzett 1 hetes használat után. Amennyiben a vér fenilalaninszintje nem csökken megfelelően, akkor az adag legfeljebb napi 20 mg/ttkg-os adagig hetente emelhető a vér fenilalaninszintjének egy hónapon át tovább folytatott hetenkénti ellenőrzése mellett. Ebben az időszakban az étrendből származó fenilalanin-bevitelt állandó szinten kell tartani. A kielégítő terápiás válasz definíciója, hogy a vér fenilalaninszintje ≥30 százalékkal csökken vagy az adott betegben elérik a kezelőorvos által meghatározott terápiás fenilalanin-vérszint célértéket. Nem reagálóknak tekintendők azok a betegek, akik a leírt egyhónapos tesztperiódus alatt ezt a válaszszintet nem érik el. Ezek a betegek nem kezelhetők a szapropterin-dihidrokloriddal és a szapropterindihidroklorid alkalmazását pedig fel kell függeszteni. Amennyiben megállapították, hogy a beteg a gyógyszerre reagál, akkor az adag a terápiára adott válasz alapján a napi 5 – 20 mg/ttkg közötti dózistartományban változtatható. Minden dózismódosítás után egy vagy két héttel, majd azt követően gyakorta a vér fenilalanin- és tirozinszintjének mérése javasolt a kezelőorvos irányítása mellett. A szapropterin-dihidrokloriddal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalaninés tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést). Különleges betegcsoportok Idősek A szapropterin-dihidroklorid biztonságosságát és hatásosságát 65 év feletti betegeknél nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert idős betegeknek írják fel. Vese- vagy májkárosodás
A szapropterin-dihidroklorid hatásosságát és biztonságosságát vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert ilyen betegeknek írják fel. Gyermekek és serdülők Az adagolás mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében megegyező. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Sapropterin Dipharma tablettát étkezés közben kell bevenni a felszívódás elősegítése érdekében. PKU-ban szenvedő betegeknél a Sapropterin Dipharma-t napi egyszeri adagként kell alkalmazni, minden egyes nap ugyanabban az időpontban, lehetőleg reggel. BH4-hiányban szenvedő betegek esetén a napi teljes adagot 2-3 kisebb dózisra osztva kell bevenni a nap folyamán. Az előírt számú tablettát egy pohár vagy csésze vízbe, illetve almalébe kell tenni, és feloldódásig keverni kell. A tabletták feloldódása néhány percig is eltarthat. A tabletták gyorsabb oldódása érdekében a tabletták összetörhetők. Az oldatban esetleg apró részecskék láthatóak, de ezek nem fogják befolyásolni a gyógyszerkészítmény hatékonyságát. Az oldatot 15-20 percen belül meg kell inni. A Sapropterin Dipharma oldódó tabletta össze is törhető, majd kis mennyiségű pépes ételben, például almaszószban vagy pudingban is keverhető. A Sapropterin Dipharma oldódó tabletta előírt dózisa a fent leírtak szerint vízben feloldva, ≥4 Fr (French-katéterskála) méretű enterális táplálócsövön keresztül adható be. A gyógyszer beadásához kövesse a táplálócsőre vonatkozó gyártói utasításokat. A megfelelő adagolás biztosításához a belsőleges oldat beadása után az enterális táplálócsövet vízzel át kell öblíteni. További részletekért lásd a 6.6. pontot. 20 kg-nál nagyobb testtömegű betegek Az előírt számú tablettát 60–240 ml vizet vagy almalevet tartalmazó pohárba vagy csészébe kell tenni, és feloldódásig keverni kell. Legfeljebb 20 kg-os testtömegű gyermekek A legfeljebb20 kg testtömegű gyermekek számára történő adagolásához szükséges mérőeszközöket (azaz 20, 40, 60, 80 ml-es beosztásokkal ellátott adagolópoharat; 1 milliliteres beosztásokkal ellátott 10 ml-es és 20 ml-es szájfecskendőt) nem tartalmazza a Sapropterin Dipharma csomag. Ezekkel az eszközökkel ellátják a veleszületett anyagcsere-rendellenességekre szakosodott gyermekgyógyászati központokat, így ők biztosítani tudják azokat a betegek gondozói számára. Az adagtól (mg/ttkg/nap-ban megadva) függően a megfelelő számú tablettát az 1-4. táblázatban feltüntetett mennyiségű vízben vagy almalében kell feloldani, amely által a beadandó oldat térfogata az előírt napi adagnak megfelelően van kiszámolva. A 2, 5, 10, illetve 20 mg/ttkg/nap adaghoz előírt számú tablettát egy csészébe kell tenni (amelyen be van jelölve a 20, 40, 60 és 80 ml-nek megfelelő beosztás) az 1-4. táblázatban feltüntetett mennyiségű vízzel vagy almalével együtt, és feloldódásig keverni kell. A 100 mg-nak, illetve a 100 mg többszöröseinek megfelelő dózisok esetében az oldódó tablettát kis mennyiségű pépes ételben, például almaszószban vagy pudingban is keverhető. Amennyiben ennek az oldatnak csak egy részét kell beadni, szájfecskendőt kell alkalmazni a beadandó oldat térfogatának felszívásához. Az oldatot ezután a gyógyszer beadásához használt másik adagolópohárba lehet átadagolni. Csecsemőknél szájfecskendő is használható. Legfeljebb 10 ml-es mennyiség beadásához 10 ml-es szájfecskendőt, 10 ml-nél nagyobb mennyiség beadásához pedig 20 ml-es szájfecskendőt kell használni.
1. táblázat: A napi 2 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű
gyermekek esetében
Testtömeg Teljes adag Feloldandó tabletták száma Oldási Az alkalmazandó
(kg) (mg/nap) (csak 100 mg-os térfogat (ml) oldat térfogata
hatáserősség) (ml)*
| 2 | 4 | 1 | 80 | 3 |
| 3 | 6 | 1 | 80 | 5 |
| 4 | 8 | 1 | 80 | 6 |
| 5 | 10 | 1 | 80 | 8 |
| 6 | 12 | 1 | 80 | 10 |
| 7 | 14 | 1 | 80 | 11 |
| 8 | 16 | 1 | 80 | 13 |
| 9 | 18 | 1 | 80 | 14 |
| 10 | 20 | 1 | 80 | 16 |
| 11 | 22 | 1 | 80 | 18 |
| 12 | 24 | 1 | 80 | 19 |
| 13 | 26 | 1 | 80 | 21 |
| 14 | 28 | 1 | 80 | 22 |
| 15 | 30 | 1 | 80 | 24 |
| 16 | 32 | 1 | 80 | 26 |
| 17 | 34 | 1 | 80 | 27 |
| 18 | 36 | 1 | 80 | 29 |
| 19 | 38 | 1 | 80 | 30 |
| 20 | 40 | 1 | 80 | 32 |
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli. Öntse ki a fel nem használt oldatot a tabletta feloldását követő 20 percen belül.
2. táblázat: A napi 5 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű
gyermekek esetében
Testtömeg Teljes adag Feloldandó tabletták száma Oldódási Az alkalmazandó
(kg) (mg/nap) (csak 100 mg-os térfogat (ml) oldat térfogata
hatáserősség) (ml)*
| 2 | 10 | 1 | 40 | 4 |
| 3 | 15 | 1 | 40 | 6 |
| 4 | 20 | 1 | 40 | 8 |
| 5 | 25 | 1 | 40 | 10 |
| 6 | 30 | 1 | 40 | 12 |
| 7 | 35 | 1 | 40 | 14 |
| 8 | 40 | 1 | 40 | 16 |
| 9 | 45 | 1 | 40 | 18 |
| 10 | 50 | 1 | 40 | 20 |
| 11 | 55 | 1 | 40 | 22 |
| 12 | 60 | 1 | 40 | 24 |
| 13 | 65 | 1 | 40 | 26 |
| 14 | 70 | 1 | 40 | 28 |
| 15 | 75 | 1 | 40 | 30 |
| 16 | 80 | 1 | 40 | 32 |
| 17 | 85 | 1 | 40 | 34 |
| 18 | 90 | 1 | 40 | 36 |
| 19 | 95 | 1 | 40 | 38 |
| 20 | 100 | 1 | 40 | 40 |
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli. Öntse ki a fel nem használt oldatot a tabletta feloldását követő 20 percen belül.
3. táblázat: A napi 10 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg Teljes adag Feloldandó tabletták száma Oldódási Az alkalmazandó
(kg) (mg/nap) (csak 100 mg-os térfogat (ml) oldat térfogata
hatáserősség) (ml) *
| 2 | 20 | 1 | 20 | 4 |
| 3 | 30 | 1 | 20 | 6 |
| 4 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 5 | 50 | 1 | 20 | 10 |
| 6 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 7 | 70 | 1 | 20 | 14 |
| 8 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 9 | 90 | 1 | 20 | 18 |
| 10 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 11 | 110 | 2 | 40 | 22 |
| 12 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 13 | 130 | 2 | 40 | 26 |
| 14 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 15 | 150 | 2 | 40 | 30 |
| 16 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 17 | 170 | 2 | 40 | 34 |
| 18 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 19 | 190 | 2 | 40 | 38 |
| 20 | 200 | 2 | 40 | 40 |
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli. Öntse ki a fel nem használt oldatot a tabletta feloldását követő 20 percen belül.
4. táblázat: A napi 20 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg Teljes adag Feloldandó tabletták száma Oldódási Az alkalmazandó
(kg) (mg/nap) (csak 100 mg-os térfogat (ml) oldat térfogata
hatáserősség) (ml)*
| 2 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 3 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 4 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 5 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 6 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 7 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 8 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 9 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 10 | 200 | 2 | 40 | 40 |
| 11 | 220 | 3 | 60 | 44 |
| 12 | 240 | 3 | 60 | 48 |
| 13 | 260 | 3 | 60 | 52 |
| 14 | 280 | 3 | 60 | 56 |
| 15 | 300 | 3 | 60 | 60 |
| 16 | 320 | 4 | 80 | 64 |
| 17 | 340 | 4 | 80 | 68 |
| 18 | 360 | 4 | 80 | 72 |
| 19 | 380 | 4 | 80 | 76 |
| 20 | 400 | 4 | 80 | 80 |
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli. Öntse ki a fel nem használt oldatot a tabletta feloldását követő 20 percen belül.
A tisztításhoz ki kell venni a dugattyút a szájfecskendő hengeréből. Meleg vízzel el kell mosni a szájfecskendő mindkét részét és az adagolópoharat, és hagyni kell a levegőn megszáradni. Miután a szájfecskendő megszáradt, vissza kell tenni a dugattyút a hengerbe. A szájfecskendőt és az adagolópoharat a következő használatig el kell tenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A táplálékkal történő fenilalanin-bevitel A szapropterin-dihidrokloriddal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalaninés tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést). A vér alacsony fenilalanin- és tirozinszintje A fenilalanin-tirozin-dihidroxi-L-fenilalanin (DOPA) anyagcsere-útvonal tartósan fennálló vagy ismétlődő diszfunkciója a szervezetben hiányos fehérje- és neurotranszmitter-szintézishez vezethet. Az idegrendszer fejlődési zavaraival társult, ha a csecsemő tartósan alacsony vér fenilalanin- és tirozinszintnek volt kitéve. A vér fenilalanin- és tirozinszintjének, valamint a tápanyagegyensúly megfelelő kontrolljának biztosítása érdekében a szapropterin-dihidroklorid szedésének ideje alatt a táplálékkal bevitt fenilalanin és összfehérje mennyiségére oda kell figyelni. Egészségügyi problémák Megbetegedések esetén javasolt az orvossal való konzultáció, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet. Görcsökkel járó betegségek Körültekintően kell eljárni, amennyiben szapropterin-dihidrokloridot írnak fel levodopával kezelt betegek számára. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsöket, a görcsök exacerbatióját, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg (lásd 4.5 pont). A kezelés megszakítása A kezelés megszakítása után előfordulhat rebound jelenség, azaz a vér fenilalaninszintjének kezelés előtti értéket meghaladó szintre történő emelkedése. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Bár a dihidrofolsav-reduktáz-gátlók (pl. metotrexát, trimetoprim) egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a BH4-metabolizmust. Óvatosság javasolt, amennyiben a szapropterin-dihidroklorid szedése alatt ilyen gyógyszereket használnak.
A BH4 a nitrogén-monoxid-szintetáz enzim egyik kofaktora. Óvatosság javasolt minden olyan esetben, amikor a szapropterin-dihidrokloridot egyidejűleg adják olyan gyógyszerekkel, beleértve a lokálisan alkalmazott készítményeket is, melyek értágulatot okoznak a nitrogén-monoxid (NO) metabolizmusának vagy hatásának befolyásolásával. Ide tartoznak a klasszikus NO-donorok (pl. glicerin-trinitrát (GTN), izoszorbid-dinitrát (ISDN), nitroprusszid-nátrium (SNP), molszidomin), az 5ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) gátlók és a minoxidil. Körültekintően kell eljárni, amennyiben szapropterin-dihidrokloridot írnak fel levodopával kezelt betegek számára. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsrohamokat, a görcsrohamok kiújulását, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a szapropterin-dihidroklorid terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében. A betegséghez társuló anyai és/vagy embrionális/magzati kockázati adatok, amelyek a phenylketonuriában (PKU) szenvedő anyáknál bekövetkezett közepes mennyiségű terhességen és élveszületésen (300-1000 között) alapuló Anyai Phenylketonuria Kollaborációs Vizsgálatból (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) állnak rendelkezésre, azt igazolták, hogy a kontrollálatlan, 600 μmol/l feletti fenilalaninszint az idegrendszeri, szív-, valamint növekedési rendellenességek és az arc dysmorphia nagyon magas incidenciájával jár. Az anyai vér fenilalaninszintjét ezért a terhesség előtt és alatt szorosan ellenőrizni kell. Káros hatással lehet az anyára és a magzatra, amennyiben a terhesség előtt és alatt nem ellenőrzik szorosan az anya fenilalaninszintjét. Ennél a betegcsoportnál az elsőként választandó kezelés orvosi felügyelet mellett a táplálékkal történő fenilalanin-bevitel korlátozása a terhesség előtt és alatt. A szapropterin-dihidroklorid adását csak abban az esetben szabad mérlegelni, ha a szigorú étrendi kezelés nem csökkenti kielégítően a vér fenilalaninszintjét. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Nem ismert, hogy a szapropterin vagy a szapropterin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szapropterin-dihidroklorid alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység Preklinikai vizsgálatok során nem észlelték a szapropterin hím vagy nőstény termékenységre gyakorolt hatását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Sapropterin Dipharma nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatok során a szapropterin-dihidrokloriddal (5 – 20 mg/ttkg/nap adagban) kezelt 579, 4 éves és idősebb beteg körülbelül 35%-ánál észleltek mellékhatásokat. A leggyakrabban fejfájásról és orrfolyásról számoltak be. Egy további klinikai vizsgálatban szapropterin-dihidrokloriddal (10 vagy 20 mg/ttkg/nap) kezelt 27, 4 év alatti gyermek körülbelül 30%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a „csökkent aminosavszint” (hypophenylalaninaemia), a hányás, valamint a rhinitis volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során és a szapropterin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok során a következő mellékhatásokat azonosították. A következőkben használt gyakorisági terminológiára az alábbi definíciók érvényesek: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1 000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók (a súlyos allergiás reakciókat is beleértve) és kiütések Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: hypophenylalaninaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: orrfolyás Gyakori: garat- és gégefájdalom, orrdugulás, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger Nem ismert: gastritis, oesophagitis Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága lényegében hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz. A feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A szapropterin-dihidroklorid javasolt maximális 20 mg/ttkg/nap adagot meghaladó dózisban való alkalmazása után fejfájásról és szédülésről számoltak be. A túladagolás kezelésének a tünetekre kell irányulnia. A QT-intervallum rövidülését (–8,32 ms) mutatták ki egy 100 mg/ttkg-os, egyszeri, terápiás dózis felett végzett vizsgálatban (az ajánlott dózis 5-szöröse). Ezt olyan betegek kezelésénél kell figyelembe venni, akik korábban megrövidült QT-intervallummal rendelkeztek (például familiáris rövid QT-szindrómás betegek esetében).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX07 Hatásmechanizmus A hyperphenylalaninaemiát (HPA) a vér fenilalaninszint kóros emelkedése alapján diagnosztizálják, és általában a fenilalanin-hidroxiláz enzimet (fenilketonuria, PKU) vagy a (BH4 hiány esetén) 6Rtetrahidrobiopterin (6R-BH4) enzimet kódoló gének autoszomális recesszív mutációi okozzák bioszintézis vagy regeneráció során. A BH4-hiány olyan betegségek csoportja, melyeket a BH4 bioszintézisében vagy újrahasznosításában részt vevő öt enzimet kódoló gének közül az egyiket érintő mutációk vagy deléciók okoznak. A fenilalanin egyik esetben sem alakítható át hatékonyan tirozin aminosavvá, melynek következtében a vérben a fenilalaninszint megemelkedik. A szapropterin a fenilalanin-, tirozin- és triptofán-hidroxilázok egyik természetesen előforduló kofaktorának, a 6R-BH4-nek szintetikus változata. A szapropterin-dihidroklorid alkalmazásának elméleti alapja BH4-re reagáló PKU-ban szenvedő betegeknél a hibás fenilalanin-hidroxiláz csökkent aktivitásának fokozása és így a fenilalanin oxidatív anyagcseréjének fokozása vagy helyreállítása olyan mértékben, ami elégséges ahhoz, hogy a vér fenilalaninszintje csökkenjen vagy ne változzon; illetve a fenilalanin további felhalmozódásának megakadályozása vagy csökkentése; valamint az étrendben lévő fenilalanin iránti tolerancia fokozása. BH4-hiányos betegeknél a szapropterin-dihidroklorid alkalmazásának elméleti alapja a csökkent BH4szintek helyreállítása és így a fenilalanin-hidroxiláz aktivitásának helyreállítása. Klinikai hatásosság A szapropterin esetében végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program részeként két randomizált placebokontrollos vizsgálatot végeztek PKU-ban szenvedő betegek bevonásával. Ezen vizsgálatok eredménye kimutatta, hogy a szapropterin hatékonyan csökkenti a vér fenilalaninszintjét és javítja az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti toleranciát. A 10 mg/ttkg/nap adagban adott szapropterin-dihidroklorid a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a vér fenilalaninszintjét 88 olyan, nem megfelelően beállított PKU-s személynél, akiknél a szűréskor emelkedett volt a vér fenilalaninszintje. A vér kiindulási fenilalaninszintje a szapropterinnel kezelt csoportban és a placebóval kezelt csoportban hasonló volt, az átlagos ± SD kiindulási vér-fenilalaninszint 843 ± 300 μmol/l, illetve 888 ± 323 μmol/l volt. A vér fenilalaninszintjének átlagos ± SD csökkenése a kiindulási értékhez képest a 6 hetes vizsgálati időszak végén 236 ± 257 μmol/l volt a szapropterinnel kezelt csoportban (n= 41), szemben a 2,9 ± 240 μmol/les növekedéssel a placebocsoportban (n=47) (p<0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél a vér kiindulási fenilalaninszintje nagyobb volt mint 600 µmol/l, a szapropterinnel kezeltek 41,9%-ánál (13/31) és a placebóval kezeltek 13,2%-ánál (5/38) csökkent a vér fenilalaninszintje 600 µmol/l alá a 6 hetes vizsgálati időszak végére (p= 0,012). Egy másik, 10 hetes placebokontrollos vizsgálatban 45 olyan PKU-s beteg vett részt, akiknél a vér fenilalaninszintjét tartósan fenilalaninban szegény étrenddel állították be (a beválasztáskor a vér fenilalaninszintje ≤ 480 μmol/l). A betegeket 3:1 arányban randomizálták napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal (n=33) vagy placebóval (n=12) kezelt csoportokba. Három hétig tartó, napi 20 mg/ttkg szapropterinnel végzett kezelést követően a vér fenilalaninszintje szignifikánsan csökkent. Ebben a csoportban a vér kiindulási fenilalaninszintjéhez képest a csökkenés mértéke (átlag±szórás) 149 ± 134 μmol/l volt (p < 0,001). Három hét után a szapropterinnel és a placebóval kezelt csoportok egyaránt korlátozott fenilalanin tartalmú étrenden maradtak és az étrendi fenilalanin-
bevitelt standardizált fenilalanin tartalmú kiegészítőkkel fokozták vagy csökkentették, azzal a céllal, hogy a vér fenilalaninszintje 360 μmol/l alatt legyen. A szapropterinnel kezelt csoportban a táplálékkal bevitt fenilalaninnal szembeni tolerancia lényegesen eltérő volt a placebocsoportban észlelthez képest. Az étrendi fenilalanin-tolerancia növekedése a napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal kezelt csoportban (átlag±szórás) 17,5 ± 13,3 mg/ttkg/nap volt, szemben a placebóval kezelt csoportban észlelt 3,3 ± 5,3 mg/ttkg/nap (p=0,006) értékkel. A szapropterinnel kezelt csoportban az átlagos ± SD teljes étrendi fenilalanin tolerancia 38,4 ± 21,6 mg/ttkg/nap volt a 20 mg/ttkg/nap szapropterindihidrokloriddal végzett kezelés alatt, szemben a kezelés előtti 15,7 ± 7,2 mg/ttkg/nap értékkel. Gyermekek és serdülők A szapropterin biztonságosságát, hatásosságát és populációs farmakokinetikáját 7 évesnél fiatalabb gyermekeknél két nyílt elrendezésű vizsgálatban tanulmányozták. Az első vizsgálat egy többközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amelybe olyan 4 év alatti gyermekeket vontak be, akiknél igazolták a PKU diagnózisát. Az 56, 4 év alatti PKUs gyermeket 1:1 arányban randomizálták napi 10 mg/ttkg/nap szapropterin és mellette csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend (n=27) alkalmazására, illetve csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend önmagában történő alkalmazására (n=29) a 26 hetes vizsgálati időszak alatt. Az volt a cél, hogy a 26 hetes vizsgálati időszak során az étrenddel bevitt mennyiség ellenőrzésével minden betegnél a 120-360 µmol/l-es tartományon belül (a meghatározás szerint ≥120-<360 µmol/l) tartsák a vér fenilalaninszintjét. Ha körülbelül 4 hét elteltével a beteg fenilalanin-toleranciája nem nőtt több mint 20%-kal a kiindulási értékhez képest, a szapropterin adagját egyetlen lépésben 20 mg/ttkg/nap-ra emelték. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy napi 10 vagy 20 mg/ttkg/nap szapropterin adagolása csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend mellett statisztikailag szignifikáns javuláshoz vezet az étrenddel bevitt fenilalanin-toleranciában a csökkentett fenilalanin tartalmú étrend önmagában történő alkalmazásához képest, miközben a vér fenilalaninszintje a céltartományban (≥120-<360 µmol/l) maradt. A korrigált átlagos étrendi fenilalanin-tolerancia a szapropterint csökkentett fenilalanin tartalmú étrend mellett alkalmazó csoportban napi 80,6 mg/ttkg volt, ami statisztikailag szignifikánsan magasabb (p<0,001), mint a csökkentett fenilalanin-tartalmú étrendet önmagában alkalmazó kezelési csoportban tapasztalt, korrigált átlagos étrendi fenilalanin-tolerancia (napi 50,1 mg/ttkg). A klinikai vizsgálat kiterjesztett időszakában a szapropterin-kezelés mellett csökkentett fenilalanin-tartalmú étrendet alkalmazó betegeknél fennmaradt az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti tolerancia, ami több mint 3,5 éven keresztül tartósan kedvező hatást mutatott. A második vizsgálat egy multicentrikus, nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melyben a csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend mellett 20 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazott szapropterin biztonságosságát és a neurokognitív funkció fenntartására gyakorolt hatását értékelték a vizsgálatba való belépéskor 7. életévet be nem töltött, PKU-ban szenvedő gyermekeknél. A vizsgálat első (4 hetes) részében a betegek szapropterinre adott válaszát vizsgálták; a második rész (legfeljebb 7 éven át tartó utánkövetés) során a neurokognitív funkciókat értékelték az életkornak megfelelő mérőeszközökkel, illetve nyomon követték a hosszú távú biztonságosságot a szapropterinre választ adó betegeknél. A már meglévő neurokognitív károsodásban szenvedő betegeket (IQ < 80) kizárták a vizsgálatból. Kilencvenhárom beteget vontak be az első részbe, és 65 beteget a második részbe, akik közül 49 (75%) beteg teljesítette a vizsgálatot, közülük pedig 27 (42%) beteg esetén mértek teljesteszt IQ-t (FSIQ) a 7. évben. A diétás ellenőrzés fő mutatóit 133 μmol/l és 375 μmol/l vérfenilalanin között tartották minden korcsoportban minden időpontban. A kiinduláskor mért Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), WPPSI-III (101, SD=11, n=34) és WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) átlagpontszámok a normatív populációra jellemző átlagos tartományba estek. Azon 62 betegnél, akiknél legalább két FSIQ-értékelést végeztek, 95%-os alsó konfidenciakorlát mellett az átlagos változás egy kétéves átlagidőszakon belül –1,6 pont volt, ami beleesik a klinikailag
várt ±5 pontos variációtartományba. Nem azonosítottak további mellékhatásokat a szapropterin hosszú távú alkalmazása során 7. életévet be nem töltött gyermekeknél. 4 évesnél fiatalabb BH4-hiányos gyermekeknél korlátozott számú vizsgálat történt ugyanezen hatóanyag (szapropterin) másik gyógyszerformájával vagy egy nem törzskönyvezett BH4 készítménnyel.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A feloldott tabletta bevétele után a szapropterin felszívódik és éhomi állapotban az adag bevételét követően 3-4 órával éri el a vérben az átlagos maximális koncentrációt (Cmax). A szapropterin felszívódásának sebességét és mértékét az étel befolyásolja. A szapropterin felszívódása az éhomi állapothoz képest nagyobb mértékű magas zsír- és energiatartalmú étkezés után, amelynek eredményeként az alkalmazást követően 4-5 órával 40-85%-kal nagyobb átlagos maximális vérszint alakul ki. Az abszolút biohasznosulás vagy emberben a szájon át történő bevételt követő biohasznosulás mértéke nem ismert. Eloszlás A teljes és a redukált biopterin-koncentrációk értékelése alapján nem klinikai vizsgálatokban a szapropterin döntően a vese, a mellékvese és a máj állományában oszlott meg. Patkányoknál a radioaktív izotóppal jelölt szapropterin intravénás beadása után a magzatokban is kimutattak radioaktivitást. Patkányoknál kimutatták, hogy intravénásan beadva a biopterin egészében kiválasztódik az anyatejjel. Patkányoknál 10 mg/ttkg szapropterin-dihidroklorid szájon át történő beadása esetén nem figyeltek meg az össz biopterin-koncentrációk emelkedést sem a magzatban, sem az anyatejben. Biotranszformáció A szapropterin-dihidroklorid döntően a májban metabolizálódik dihidrobiopterinné és biopterinné. Mivel a szapropterin-dihidroklorid a természetben előforduló 6R-BH4 szintetikus változata, okkal feltételezhető, hogy ugyanúgy metabolizálódik, beleértve a 6R-BH4 regenerációt is. Elimináció Patkányoknál intravénás beadást követően a szapropterin-dihidroklorid döntően a vizeletben választódik ki. Szájon át történő beadást követően elsősorban a székletben ürül, kis hányadban a vizeletben választódik ki. Populációs farmakokinetika A szapropterin születéstől 49 éves korig terjedő életkorú betegeket magába foglaló populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a testtömeg az egyetlen olyan kovariáns, amely lényegesen befolyásolja a clearance-t és az eloszlási térfogatot. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro vizsgálatok A szapropterin in vitro nem gátolta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4/5 enzimeket és nem indukálta a CYP1A2, 2B6, vagy 3A4/5 enzimeket.
Egy in vitro vizsgálat alapján fennáll a lehetősége, hogy a szapropterin-dihidroklorid terápiás dózisokban gátolhatja a p-glikoproteint (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérjét (BCRP) a bélben. A szapropterin magasabb intesztinális koncentrációja szükséges a BCRP gátlásához, mint a P-gp gátlásához, ugyanis a bélben a BCRP gátlásához alacsonyabb inhibítoros potenciál tartozik (IC50=267 µM), mint a P-gp gátlásához (IC50=158 µM). In vivo vizsgálatok Egészséges alanyoknál a 20 mg/ttkg maximális terápiás dózisban alkalmazott egyszeri szapropterin adag nem fejtett ki hatást a vele egyidejűleg adott digoxin (P-gp szubsztrát) egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Az in vitro és in vivo eredmények alapján a szapropterin együttes alkalmazása valószínűleg nem növeli a BCRP-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági (központi idegrendszeri, légzőszervi, szív- és érrendszeri, húgy-ivarszervi) és a reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkánynál szapropterin-dihidroklorid adagok krónikus orális alkalmazása után azt figyelték meg, hogy a vesében fokozódott a mikroszkópos morfológiai eltérések (gyűjtőcsatorna bazofília) incidenciája olyan expozíció mellett, ami megfelel a javasolt maximális humán adagnak vagy kissé meghaladja azt. Kimutatták, hogy a szapropterin baktériumsejtekben enyhén mutagén, illetve, hogy kínai hörcsög tüdő- és petefészeksejtekben hatására fokozódnak a kromoszóma-aberrációk. Mindazonáltal az emberi limfocitákon végzett in vitro vizsgálatok, valamint az in vivo egér mikronukleusz tesztek során genotoxicitást nem mutattak ki. Egy egerekben végzett orális karcinogenitási vizsgálat során nem figyeltek meg tumorkeltő hatást egészen 250 mg/ttkg napi dózisig (a humán terápiás dózistartomány 12,5 – 50-szerese). A biztonságossági farmakológiai és ismételt dózis toxicitási vizsgálatok során hányást figyeltek meg. A hányást a szapropterint tartalmazó oldat kémhatásával összefüggő jelenségnek tekintik. Patkányoknál és nyulaknál nem találtak teratogén hatásra utaló egyértelmű bizonyítékot az embernél javasolt, a testfelszínre számított maximális dózisnál körülbelül 3-szor, illetve 10-szer nagyobb dózisok mellett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mannit ( E421) Kroszpovidon A-típus Kopovidon K 28 aszkorbinsav (E300) nátrium-sztearil-fumarát Riboflavin (E101) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az üveget tartsa szorosan lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (high-density polyethylene, HDPE) tartály gyermekbiztos zárókupakkal, melyet nedvszívó kapszulával (szilikagél) láttak el. Minden tartály 30 vagy 120 oldható tablettát tartalmaz. Dobozonként 1 tartály. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Előkészítés és kezelés A Sapropterin Dipharma oldódó tablettát vízbe vagy almalébe kell tenni, és feloldódásig keverni kell. Az oldódó tabletta kis mennyiségű pépes ételben (például almaszószban vagy pudingban) is el lehet keverhető. A készítményt 15-20 percen belül kell beadni. A használati utasítást lásd a 4.2 pontban. Beadás enterális táplálócsövön keresztül A Sapropterin Dipharma oldódó tabletta előírt dózisa vízben feloldva, ≥4 Fr (French-katéterskála) méretű enterális táplálócsövön keresztül adható be. Enterális táplálócsövön keresztül történő beadás esetén az egészségügyi szakembernek megfelelő, kereskedelmi forgalomban kapható csövet kell kiválasztania. A polivinil-kloridból (PVC) és poliuretánból (PUR) készült nazogasztrikus táplálócsövek és a szilikonból készült PEG táplálócső kompatibilisnek bizonyultak a belsőleges oldattal. A tervezett használat és a korcsoport tekintetében megfelelőnek ítélt csőméret 4 és 18 Fr közötti, azaz a gyermekés felnőttkorú betegek táplálására kis és közepes méretű csövek használhatók. A gyógyszer beadásához kövesse a táplálócsőre vonatkozó gyártói utasításokat. A megfelelő adagolás biztosításához a belsőleges oldat beadása után az enterális táplálócsövet vízzel át kell öblíteni. A teljes dózis biztosításához az enterális táplálócső ajánlott méretét és az öblítési mennyiségeket az alábbi táblázat tartalmazza.
5. táblázat: Az enterális táplálócső ajánlott mérete és az öblítési mennyiség
Ajánlott csőméret (átmérő) Ajánlott öblítési mennyiség (a cső hossza
alapján)
4 Fr 1 ml (50 cm)
| 8 Fr | 10 ml (125 cm) |
| 10 Fr | 15 ml (100 cm) |
| 18 Fr | 40 ml (125 cm) |
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Dipharma Arzneimittel GmbH Offheimer Weg 33 65549 Limburg a. d. Lahn Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1620/001 EU/1/21/1620/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 16/02/2022
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Sapropterin Dipharma 100 mg por belsőleges oldathoz Sapropterin Dipharma 500 mg por belsőleges oldathoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Sapropterin Dipharma 100 mg por belsőleges oldathoz 100 mg szapropterin-dihidrokloridot tartalmaz (sapropterin dihydrochloride) tasakonként, ami 77 mg szapropterinnek felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok) 0,3 mmol (11,7 mg) kálium tasakonként. Sapropterin Dipharma 500 mg por belsőleges oldathoz 500 mg szapropterin-dihidrokloridot tartalmaz (sapropterin dihydrochloride) tasakonként, ami 384 mg szapropterinnek felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok) 1,6 mmol (62,6 mg) kálium tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por belsőleges oldathoz. Fehér-sárgásszínű por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Sapropterin Dipharma a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére javallott phenylketonuriában (PKU) szenvedő felnőttek és bármilyen életkorú gyermekek számára, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont). A Sapropterin Dipharma alkalmazása azoknál a tetrahidrobiopterin (BH4) hiányban szenvedő felnőtteknél és bármely korcsoportba tartozó gyermeknél is javallott a hyperphenylalaninaemia (HPA) kezelésére, akik bizonyítottan reagálnak erre a kezelésre (lásd 4.2 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A szapropterin-dihidroklorid-kezelést a PKU- és a BH4-hiány kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni és felügyelni. A gyógyszer szedése során a vér fenilalaninszintjének megfelelő beállítása és a kiegyensúlyozott tápanyagbevitel biztosítása érdekében az étrend fenilalanin-tartalmára és a teljes fehérjebevitelre tudatosan oda kell figyelni. Mivel a PKU- vagy BH4-hiány miatt bekövetkező HPA krónikus állapot, a Sapropterin Dipharma tartós használatra való (lásd 5.1 pont).
Adagolás PKU PKU-ban szenvedő felnőttek és gyermekek számára a szapropterin-dihidroklorid kezdő adagja naponta egyszer 10 mg/ttkg. Az orvos által meghatározott adag a megfelelő fenilalanin-vérszint elérése és fenntartása érdekében módosulhat; általában 5 és 20 mg/ttkg/nap között mozog. BH4-hiány A szapropterin-dihidroklorid kezdő adagja BH4-hiányban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél 2-5 mg/ttkg teljes napi adag. Az adagok legfeljebb napi 20 mg/ttkg-ig emelhetők. A 20 kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél a testtömeg alapján számított napi adagot 100 mg legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. Adag beállítása A szaptropterinnel végzett kezelés a vér fenilalaninszintjét a kívánt terápiás szint alá csökkentheti. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományba kerülése és ott tartása érdekében a szapropterin adagjának a beállítására vagy az étrendi fenilalanin-bevitel módosítására lehet szükség. Különösen gyermekeknél a kezelőorvos útmutatásai szerint a vér fenilalanin- és tirozinszintjét minden egyes dózismódosítás után egy-két héttel ellenőrizni, majd azt követően rendszeresen monitorozni kell. Amennyiben a szapropterin-dihidroklorid-kezelés során a vér fenilalaninszintjének nem megfelelő szabályozása figyelhető meg, akkor a szapropterin adag módosításának mérlegelése előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg mennyire tartotta be az előírt kezelést és a diétát. A gyógyszeres kezelést csak orvosi ellenőrzés mellett szabad megszakítani. Gyakoribb ellenőrzésre lehet szükség, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet. A vér fenilalaninszintjének a kívánt terápiás tartományban történő tartása érdekében az étrend módosítására lehet szükség. A terápiás válasz meghatározása Gyermekeknél a kezelés lehető legkorábban történő elkezdése alapvető fontosságú az idegrendszeri betegségek irreverzibilis klinikai manifesztációinak, felnőtteknél a kognitív deficitek és a pszichiátriai betegségek tartósan emelkedett fenilalanin-vérszintek következtében kialakuló megjelenésének elkerülése érdekében. A gyógyszerre adott választ a vér fenilalaninszintjének csökkenése határozza meg. A vér fenilalaninszintjét ellenőrizni kell a szapropterin-dihidroklorid beadása előtt, és az ajánlott kezdő adag 1 hetes alkalmazása után. Amennyiben a vér fenilalaninszintje nem csökken megfelelően, akkor az adag legfeljebb napi 20 mg/ttkg-os adagig hetente emelhető a vér fenilalaninszintjének egy hónapon át tovább folytatott hetenkénti ellenőrzése mellett. Ebben az időszakban az étrendből származó fenilalanin-bevitelt állandó szinten kell tartani. A kielégítő terápiás válasz definíciója, hogy a vér fenilalaninszintje ≥30 százalékkal csökken vagy az adott betegben elérik a kezelőorvos által meghatározott terápiás fenilalanin- vérszint célértéket. Nem reagálóknak tekintendők azok a betegek, akik a leírt egyhónapos tesztperiódus alatt ezt a válaszszintet nem érik el. Ezek a betegek nem kezelhetők a szapropterin-dihidrokloriddal és a szapropterindihidroklorid alkalmazását pedig fel kell függeszteni. Amennyiben megállapították, hogy a beteg a gyógyszerre reagál, akkor az adag a terápiára adott válasz alapján a napi 5 – 20 mg/ttkg közötti dózistartományban változtatható. Minden dózismódosítás után egy vagy két héttel, majd azt követően gyakorta a vér fenilalanin- és tirozinszintjének mérése javasolt a kezelőorvos irányítása mellett.
A szapropterin-dihidrokloriddal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalaninés tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést). Különleges betegcsoport Idősek A szapropterin-dihidroklorid biztonságosságát és hatásosságát 65 év feletti betegeknél nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert idős betegeknek írják fel. Vese- vagy májkárosodás A szapropterin-dihidroklorid hatásosságát és biztonságosságát vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták. Körültekintően kell eljárni, ha a gyógyszert ilyen betegeknek írják fel. Gyermekek és serdülők Az adagolás mind a felnőttek, mind a gyermekek és serdülők esetében megegyező. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Sapropterin Dipharma tablettát étkezés közben kell bevenni a felszívódás elősegítése érdekében. PKU-ban szenvedő betegeknél a Sapropterin Dipharma-t napi egyszeri adagként kell alkalmazni, minden egyes nap ugyanabban az időpontban, lehetőleg reggel. BH4-hiányban szenvedő betegek esetén a napi teljes adagot 2-3 kisebb dózisra osztva kell bevenni a nap folyamán. Az oldatot a kezdeti feloldódást követő 30 percen belül meg kell inni. A fel nem használt oldatot az alkalmazás után ki kell dobni. A Sapropterin Dipharma belsőleges oldathoz való por előírt dózisa vízben feloldva, ≥4 Fr (Frenchkatéterskála) méretű enterális táplálócsövön keresztül adható be. A gyógyszer beadásához kövesse a táplálócsőre vonatkozó gyártói utasításokat. A megfelelő adagolás biztosításához a belsőleges oldat beadása után az enterális táplálócsövet vízzel át kell öblíteni. További részletekért lásd a 6.6. pontot. 20 kg-nál nagyobb testtömegű betegek A tasak(ok) tartalmát 60–240 ml vízbe vagy almalébe kell tenni, és feloldódásig keverni kell. A belsőleges oldathoz való port kis mennyiségű pépes ételben, például almaszószban vagy pudingban is keverhető. Legfeljebb 20 kg-os testtömegű gyermekek (csak 100 mg port tartalmazó tasakok használhatók) A legfeljebb 20 kg testtömegű gyermekek számára történő adagolásához szükséges mérőeszközöket (azaz 20, 40, 60, 80 ml-es beosztásokkal ellátott adagolópoharat; 1 milliliteres beosztásokkal ellátott 10 ml-es és 20 ml-es szájfecskendőt) nem tartalmazza a Sapropterin Dipharma csomag. Ezekkel az eszközökkel ellátják a veleszületett anyagcsere-rendellenességekre szakosodott gyermekgyógyászati központokat, így ők biztosítani tudják azokat a betegek gondozói számára. A megfelelő számú 100 mg-os tasakot az 1-4. táblázatban feltüntetett mennyiségű vízben vagy almalében kell feloldani az előírt napi teljes dózis alapján. A 100 mg-nak, illetve a 100 mg többszöröseinek megfelelő adagok esetében a belsőleges oldathoz való port kis mennyiségű pépes ételben, például almaszószban vagy pudingban is keverhető. Amennyiben ennek az oldatnak csak egy részét kell beadni, szájfecskendőt kell alkalmazni a beadandó oldat térfogatának felszívásához. Az oldatot ezután a gyógyszer beadásához használt másik adagolópohárba lehet átadagolni. Csecsemőknél szájfecskendő is használható. Legfeljebb 10 ml-es
mennyiség beadásához 10 ml-es szájfecskendőt, 10 ml-nél nagyobb mennyiség beadásához pedig 20 ml-es szájfecskendőt kell használni.
1. táblázat: A napi 2 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű
gyermekek esetében
Testtömeg Teljes adag A feloldandó tasakok száma Oldódási Az alkalmazandó
(kg) (mg/nap) (csak 100 mg-os hatáserősség) térfogat (ml) oldat térfogata
(ml)*
| 2 | 4 | 1 | 80 | 3 |
| 3 | 6 | 1 | 80 | 5 |
| 4 | 8 | 1 | 80 | 6 |
| 5 | 10 | 1 | 80 | 8 |
| 6 | 12 | 1 | 80 | 10 |
| 7 | 14 | 1 | 80 | 11 |
| 8 | 16 | 1 | 80 | 13 |
| 9 | 18 | 1 | 80 | 14 |
| 10 | 20 | 1 | 80 | 16 |
| 11 | 22 | 1 | 80 | 18 |
| 12 | 24 | 1 | 80 | 19 |
| 13 | 26 | 1 | 80 | 21 |
| 14 | 28 | 1 | 80 | 22 |
| 15 | 30 | 1 | 80 | 24 |
| 16 | 32 | 1 | 80 | 26 |
| 17 | 34 | 1 | 80 | 27 |
| 18 | 36 | 1 | 80 | 29 |
| 19 | 38 | 1 | 80 | 30 |
| 20 | 40 | 1 | 80 | 32 |
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli. Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.
2. táblázat: A napi 5 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg testtömegű
gyermekek esetében
Testtömeg Teljes adag A feloldandó tasakok száma Oldódási Az alkalmazandó
(kg) (mg/nap) (csak 100 mg-os hatáserősség) térfogat (ml) oldat térfogata
(ml)*
| 2 | 10 | 1 | 40 | 4 |
| 3 | 15 | 1 | 40 | 6 |
| 4 | 20 | 1 | 40 | 8 |
| 5 | 25 | 1 | 40 | 10 |
| 6 | 30 | 1 | 40 | 12 |
| 7 | 35 | 1 | 40 | 14 |
| 8 | 40 | 1 | 40 | 16 |
| 9 | 45 | 1 | 40 | 18 |
| 10 | 50 | 1 | 40 | 20 |
| 11 | 55 | 1 | 40 | 22 |
| 12 | 60 | 1 | 40 | 24 |
| 13 | 65 | 1 | 40 | 26 |
| 14 | 70 | 1 | 40 | 28 |
| 15 | 75 | 1 | 40 | 30 |
| 16 | 80 | 1 | 40 | 32 |
| 17 | 85 | 1 | 40 | 34 |
| 18 | 90 | 1 | 40 | 36 |
| 19 | 95 | 1 | 40 | 38 |
20 100 1 40 40 *A napi teljes dózis mennyiségét jelöli. Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.
3. táblázat: A napi 10 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg Teljes adag A feloldandó tasakok száma Oldódási Az alkalmazandó
(kg) (mg/nap) (csak 100 mg-os hatáserősség) térfogat * oldat térfogata
(ml) (ml) *
| 2 | 20 | 1 | 20 | 4 |
| 3 | 30 | 1 | 20 | 6 |
| 4 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 5 | 50 | 1 | 20 | 10 |
| 6 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 7 | 70 | 1 | 20 | 14 |
| 8 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 9 | 90 | 1 | 20 | 18 |
| 10 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 11 | 110 | 2 | 40 | 22 |
| 12 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 13 | 130 | 2 | 40 | 26 |
| 14 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 15 | 150 | 2 | 40 | 30 |
| 16 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 17 | 170 | 2 | 40 | 34 |
| 18 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 19 | 190 | 2 | 40 | 38 |
| 20 | 200 | 2 | 40 | 40 |
*A napi teljes dózis mennyiségét jelöli. Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül.
4. táblázat: A napi 20 mg/ttkg-os adagra vonatkozó adagolási táblázat legfeljebb 20 kg
testtömegű gyermekek esetében
Testtömeg Teljes adag A feloldandó tasakok száma Oldódási Az alkalmazandó
(kg) (mg/nap) (csak 100 mg-os térfogat (ml) oldat térfogata
hatáserősség) (ml)*
| 2 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 3 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 4 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 5 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 6 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 7 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 8 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 9 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 10 | 200 | 2 | 40 | 40 |
| 11 | 220 | 3 | 60 | 44 |
| 12 | 240 | 3 | 60 | 48 |
| 13 | 260 | 3 | 60 | 52 |
| 14 | 280 | 3 | 60 | 56 |
| 15 | 300 | 3 | 60 | 60 |
| 16 | 320 | 4 | 80 | 64 |
| 17 | 340 | 4 | 80 | 68 |
| 18 | 360 | 4 | 80 | 72 |
| 19 | 380 | 4 | 80 | 76 |
20 400 4 80 80 *A napi teljes dózis mennyiségét jelöli. Öntse ki a fel nem használt oldatot a por feloldását követő 30 percen belül. A tisztításhoz ki kell venni a dugattyút a szájfecskendő hengeréből. Meleg vízzel el kell mosni a szájfecskendő mindkét részét és az adagolópoharat, és hagyni kell a levegőn megszáradni. Miután a szájfecskendő megszáradt, vissza kell tenni a dugattyút a hengerbe. A szájfecskendőt és az adagolópoharat a következő használatig el kell tenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A táplálékkal történő fenilalanin-bevitel A szapropterin-dihidrokloriddal kezelt betegeknek korlátozott fenilalanin tartalmú étrendet kell betartaniuk és klinikai állapotukat rendszeresen értékelni kell (így monitorozni kell a vér fenilalaninés tirozinszintjét, a tápanyagbevitelt és a pszichomotoros fejlődést). A vér alacsony fenilalanin- és tirozinszintje A fenilalanin-tirozin-dihidroxi-L-fenilalanin (DOPA) anyagcsere-útvonal tartósan fennálló vagy ismétlődő diszfunkciója a szervezetben hiányos fehérje- és neurotranszmitter-szintézishez vezethet. Az idegrendszer fejlődési zavaraival társult, ha a csecsemő tartósan alacsony vér fenilalanin- és tirozinszintnek volt kitéve. A vér fenilalanin- és tirozinszintjének, valamint a tápanyagegyensúly megfelelő kontrolljának biztosítása érdekében a szapropterin-dihidroklorid szedésének ideje alatt a táplálékkal bevitt fenilalanin és összfehérje mennyiségére oda kell figyelni. Egészségügyi problémák Megbetegedések esetén javasolt az orvossal való konzultáció, mivel a vér fenilalaninszintje emelkedhet. Görcsökkel járó betegségek Körültekintően kell eljárni, amennyiben szapropterin-dihidrokloridot írnak fel levodopával kezelt betegek számára. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsöket, a görcsök exacerbatióját, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg (lásd 4.5 pont). A kezelés megszakítása A kezelés megszakítása után előfordulhat rebound jelenség, azaz a vér fenilalaninszintjének kezelés előtti értéket meghaladó szintre történő emelkedése. Káliumtartalom Sapropterin Dipharma 100 mg por belsőleges oldathoz Ez a gyógyszer tasakonként 0,3 mmol (11,7 mg) káliumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni csökkent vesefunkcióval vagy kontrollált káliumdiétával rendelkező betegek esetén. Sapropterin Dipharma 500 mg por belsőleges oldathoz Ez a gyógyszer tasakonként 1,6 mmol (62,6 mg) káliumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni csökkent vesefunkcióval vagy kontrollált káliumdiétával rendelkező betegek esetén.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Bár a dihidrofolsav-reduktáz gátlók (pl. metotrexát, trimetoprim) egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezek a gyógyszerek befolyásolhatják a BH4 metabolizmust. Óvatosság javasolt, amennyiben a szapropterin-dihidroklorid szedése alatt ilyen gyógyszereket használnak. A BH4 a nitrogén-monoxid szintetáz enzim egyik kofaktora. Óvatosság javasolt minden olyan esetben, amikor a szapropterin-dihidrokloridot egyidejűleg adják olyan gyógyszerekkel, beleértve a lokálisan alkalmazott készítményeket is, melyek értágulatot okoznak a nitrogén-monoxid (NO) metabolizmusának vagy hatásának befolyásolásával. Ide tartoznak a klasszikus NO-donorok (pl. glicerin-trinitrát (GTN), izoszorbid-dinitrát (ISDN), nitroprusszid-nátrium (SNP), molszidomin), az 5ös típusú foszfodiészteráz (PDE-5) gátlók és a minoxidil. Körültekintően kell eljárni, amennyiben szapropterin-dihidrokloridot írnak fel levodopával kezelt betegek számára. BH4-hiányban szenvedő betegeknél a levodopa és szapropterin együttes alkalmazásakor görcsrohamokat, a görcsrohamok kiújulását, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet figyeltek meg.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a szapropterin-dihidroklorid terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében. A betegséghez társuló anyai és/vagy embrionális/magzati kockázati adatok, amelyek a phenylketonuriában (PKU) szenvedő anyáknál bekövetkezett közepes mennyiségű terhességen és élveszületésen (300-1000 között) alapuló Anyai Phenylketonuria Kollaborációs Vizsgálatból (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) állnak rendelkezésre, azt igazolták, hogy a kontrollálatlan, 600 μmol/l feletti fenilalaninszint az idegrendszeri, szív-, valamint növekedési rendellenességek és az arc dysmorphia nagyon magas incidenciájával jár. Az anyai vér fenilalaninszintjét ezért a terhesség előtt és alatt szorosan ellenőrizni kell. Káros hatással lehet az anyára és a magzatra, amennyiben a terhesség előtt és alatt nem ellenőrzik szorosan az anya fenilalaninszintjét. Ennél a betegcsoportnál az elsőként választandó kezelés orvosi felügyelet mellett a táplálékkal történő fenilalanin-bevitel korlátozása a terhesség előtt és alatt. A szapropterin-dihidroklorid adását csak abban az esetben szabad mérlegelni, ha a szigorú étrendi kezelés nem csökkenti kielégítően a vér fenilalaninszintjét. Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Nem ismert, hogy a szapropterin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szapropterin-dihidroklorid nem alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Preklinikai vizsgálatok során nem észlelték a szapropterin hím vagy nőstény termékenységre gyakorolt hatását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Sapropterin Dipharma nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során a szapropterin-dihidrokloriddal (5 – 20 mg/ttkg/nap adagban) kezelt 579, 4 éves és idősebb beteg körülbelül 35%-ánál észleltek mellékhatásokat. A leggyakrabban fejfájásról és orrfolyásról számoltak be. Egy további klinikai vizsgálatban szapropterin-dihidrokloriddal (10 vagy 20 mg/ttkg/nap) kezelt 27, 4 év alatti gyermek körülbelül 30%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a „csökkent aminosavszint” (hypophenylalaninaemia), a hányás, valamint a rhinitis volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kulcsfontosságú klinikai vizsgálatok során és a szapropterin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok során a következő mellékhatásokat azonosították. A következőkben használt gyakorisági terminológiára az alábbi definíciók érvényesek: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1 000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók (a súlyos allergiás reakciókat is beleértve) és bőrkiütések Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: hypophenylalaninaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: orrfolyás Gyakori: garat- és gégefájdalom, orrdugulás, köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger Nem ismert: gastritis, oesophagitis Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága lényegében hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz. A feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A szapropterin-dihidroklorid javasolt maximális 20 mg/ttkg/nap adagot meghaladó dózisban való alkalmazása után fejfájásról és szédülésről számoltak be. A túladagolás kezelésének a tünetekre kell irányulnia. A QT-intervallum rövidülését (–8,32 ms) mutatták ki egy 100 mg/ttkg-os, egyszeri, terápiás dózis felett végzett vizsgálatban (az ajánlott dózis 5-szöröse). Ezt olyan betegek kezelésénél kell figyelembe venni, akik korábban megrövidült QT-intervallummal rendelkeztek (például familiáris rövid QT-szindrómás betegek esetében).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, ATC kód: A16AX07 Hatásmechanizmus A hyperphenylalaninaemiát (HPA) a vér fenilalaninszint kóros emelkedése alapján diagnosztizálják, és általában a fenilalanin-hidroxiláz enzimet (fenilketonuria, PKU) vagy a (BH4 hiány esetén) 6Rtetrahidrobiopterin (6R-BH4) enzimet kódoló gének autoszomális recesszív mutációi okozzák bioszintézis vagy regeneráció során. A BH4-hiány olyan betegségek csoportja, melyeket a BH4 bioszintézisében vagy újrahasznosításában részt vevő öt enzimet kódoló gének közül az egyiket érintő mutációk vagy deléciók okoznak. A fenilalanin egyik esetben sem alakítható át hatékonyan tirozin aminosavvá, melynek következtében a vérben a fenilalaninszint megemelkedik. A szapropterin a fenilalanin-, tirozin- és triptofán-hidroxilázok egyik természetesen előforduló kofaktorának, a 6R-BH4-nek szintetikus változata. A szapropterin-dihidroklorid alkalmazásának elméleti alapja BH4-re reagáló PKU-ban szenvedő betegeknél a hibás fenilalanin-hidroxiláz csökkent aktivitásának fokozása és így a fenilalanin oxidatív anyagcseréjének fokozása vagy helyreállítása olyan mértékben, ami elégséges ahhoz, hogy a vér fenilalaninszintje csökkenjen vagy ne változzon; illetve a fenilalanin további felhalmozódásának megakadályozása vagy csökkentése; valamint az étrendben lévő fenilalanin iránti tolerancia fokozása. BH4-hiányos betegeknél a szapropterin-dihidroklorid alkalmazásának elméleti alapja a csökkent BH4szintek helyreállítása és így a fenilalanin-hidroxiláz aktivitásának helyreállítása. Klinikai hatásosság A szapropterin esetében végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program részeként két randomizált placebokontrollos vizsgálatot végeztek PKU-ban szenvedő betegek bevonásával. Ezen vizsgálatok eredménye kimutatta, hogy a szapropterin hatékonyan csökkenti a vér fenilalaninszintjét és javítja az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti toleranciát. A 10 mg/ttkg/nap adagban adott szapropterin-dihidroklorid a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a vér fenilalaninszintjét 88 olyan, nem megfelelően beállított PKU-s személynél, akiknél a szűréskor emelkedett volt a vér fenilalaninszintje. A vér kiindulási fenilalanin szintje a szapropterinnel kezelt csoportban és a placebóval kezelt csoportban hasonló volt, az átlagos ± SD kiindulási vér-fenilalanin-szint 843 ± 300 μmol/l, illetve 888 ± 323 μmol/l volt. A vér fenilalaninszintjének átlagos ± SD csökkenése a kiindulási értékhez képest a 6 hetes vizsgálati időszak végén 236 ± 257 μmol/l volt a szapropterinnel kezelt csoportban (n= 41), szemben a 2,9 ± 240 μmol/les növekedéssel a placebocsoportban (n=47) (p<0,001). Azoknál a betegeknél, akiknél a vér kiindulási fenilalaninszintje nagyobb volt mint 600 µmol/l, a szapropterinnel kezeltek 41,9%-ánál (13/31) és a placebóval kezeltek 13,2%-ánál (5/38) csökkent a vér fenilalaninszintje 600 µmol/l alá a 6 hetes vizsgálati időszak végére (p= 0,012).
Egy másik, 10 hetes placebokontrollos vizsgálatban 45 olyan PKU-s beteg vett részt, akiknél a vér fenilalaninszintjét tartósan fenilalaninban szegény étrenddel állították be (a beválasztáskor a vér fenilalaninszintje ≤ 480 μmol/l). A betegeket 3:1 arányban randomizálták napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal (n=33) vagy placebóval (n=12) kezelt csoportokba. Három hétig tartó, napi 20 mg/ttkg szapropterinnel végzett kezelést követően a vér fenilalaninszintje szignifikánsan csökkent. Ebben a csoportban a vér kiindulási fenilalaninszintjéhez képest a csökkenés mértéke (átlag±szórás) 149 ± 134 μmol/l volt (p < 0,001). Három hét után a szapropterinnel és a placebóval kezelt csoportok egyaránt korlátozott fenilalanin tartalmú étrenden maradtak és az étrendi fenilalaninbevitelt standardizált fenilalanin tartalmú kiegészítőkkel fokozták vagy csökkentették, azzal a céllal, hogy a vér fenilalaninszintje 360 μmol/l alatt legyen. A szapropterinnel kezelt csoportban a táplálékkal bevitt fenilalaninnal szembeni tolerancia lényegesen eltérő volt a placebocsoportban észlelthez képest. Az étrendi fenilalanin tolerancia növekedése a napi 20 mg/ttkg szapropterin-hidrokloriddal kezelt csoportban (átlag±szórás) 17,5 ± 13,3 mg/ttkg/nap volt, szemben a placebóval kezelt csoportban észlelt 3,3 ± 5,3 mg/ttkg/nap (p=0,006) értékkel. A szapropterinnel kezelt csoportban az átlagos ± SD teljes étrendi fenilalanin tolerancia 38,4 ± 21,6 mg/ttkg/nap volt a 20 mg/ttkg/nap szapropterindihidrokloriddal végzett kezelés alatt, szemben a kezelés előtti 15,7 ± 7,2 mg/ttkg/nap értékkel. Gyermekek és serdülők A szapropterin biztonságosságát, hatásosságát és populációs farmakokinetikáját 7 év alatti gyermekeknél két nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték. Az első vizsgálat egy többközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amelybe olyan 4 év alatti gyermekeket vontak be, akiknél igazolták a PKU diagnózisát. Az 56, 4 év alatti PKU-s gyermeket 1:1 arányban randomizálták napi 10 mg/ttkg/nap szapropterin és mellette csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend (n=27) alkalmazására, illetve csökkentett fenilalanintartalmú étrend önmagában történő alkalmazására (n=29) a 26 hetes vizsgálati időszak alatt. Az volt a cél, hogy a 26 hetes vizsgálati időszak során az étrenddel bevitt mennyiség ellenőrzésével minden betegnél a 120-360 µmol/l-es tartományon belül (a meghatározás szerint ≥120-<360 µmol/l) tartsák a vér fenilalaninszintjét. Ha körülbelül 4 hét elteltével a beteg fenilalanin-toleranciája nem nőtt több mint 20%-kal a kiindulási értékhez képest, a szapropterin adagját egyetlen lépésben 20 mg/ttkg/nap-ra emelték. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy napi 10 vagy 20 mg/ttkg/nap szapropterin adagolása csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend mellett statisztikailag szignifikáns javuláshoz vezet az étrenddel bevitt fenilalanin-toleranciában a csökkentett fenilalanin tartalmú étrend önmagában történő alkalmazásához képest, miközben a vér fenilalaninszintje a céltartományban (≥120-<360 µmol/l) maradt. A korrigált átlagos étrendi fenilalanin-tolerancia a szapropterint csökkentett fenilalanin tartalmú étrend mellett alkalmazó csoportban napi 80,6 mg/ttkg volt, ami statisztikailag szignifikánsan magasabb (p<0,001), mint a csökkentett fenilalanin-tartalmú étrendet önmagában alkalmazó kezelési csoportban tapasztalt, korrigált átlagos étrendi fenilalanin-tolerancia (napi 50,1 mg/ttkg). A klinikai vizsgálat kiterjesztett időszakában a szapropterin-kezelés mellett csökkentett fenilalanin-tartalmú étrendet alkalmazó betegeknél fennmaradt az étkezéssel bevitt fenilalanin iránti tolerancia, ami több mint 3,5 éven keresztül tartósan kedvező hatást mutatott. A második vizsgálat egy multicentrikus, nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melyben a csökkentett fenilalanin-tartalmú étrend mellett 20 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazott szapropterin biztonságosságát és a neurokognitív funkció fenntartására gyakorolt hatását értékelték a vizsgálatba való belépéskor 7. életévet be nem töltött, PKU-ban szenvedő gyermekeknél. A vizsgálat első (4 hetes) részében a betegek szapropterinre adott válaszát vizsgálták; a második rész (legfeljebb 7 éven át tartó utánkövetés) során a neurokognitív funkciókat értékelték az életkornak megfelelő mérőeszközökkel, illetve nyomon követték a hosszú távú biztonságosságot a szapropterinre választ adó betegeknél. A már meglévő neurokognitív károsodásban szenvedő betegeket (IQ < 80) kizárták a vizsgálatból. Kilencvenhárom beteget vontak be az első részbe, és 65 beteget a második részbe, akik közül 49 (75%) beteg teljesítette a vizsgálatot, közülük pedig 27 (42%) beteg esetén mértek teljesteszt IQ-t (FSIQ) a 7. évben.
A diétás ellenőrzés fő mutatóit 133 μmol/l és 375 μmol/l vérfenilalanin között tartották minden korcsoportban minden időpontban. A kiinduláskor mért Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), WPPSI-III (101, SD=11, n=34) és WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) átlagpontszámok a normatív populációra jellemző átlagos tartományba estek. Azon 62 betegnél, akiknél legalább két FSIQ-értékelést végeztek, 95%-os alsó konfidenciakorlát mellett az átlagos változás egy kétéves átlagidőszakon belül –1,6 pont volt, ami beleesik a klinikailag várt ±5 pontos variációtartományba. Nem azonosítottak további mellékhatásokat a szapropterin hosszú távú alkalmazása során 7. életévet be nem töltött gyermekeknél. 4 évesnél fiatalabb BH4-hiányos gyermekeknél korlátozott számú vizsgálat történt ugyanezen hatóanyag (szapropterin) másik gyógyszerformájával vagy egy nem törzskönyvezett BH4 készítménnyel.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A feloldott tabletta bevétele után a szapropterin felszívódik és éhomi állapotban az adag bevételét követően 3-4 órával éri el a vérben az átlagos maximális koncentrációt (Cmax). A szapropterin felszívódásának sebességét és mértékét az étel befolyásolja. A szapropterin felszívódása az éhomi állapothoz képest nagyobb mértékű magas zsír- és energiatartalmú étkezés után, amelynek eredményeként az alkalmazást követően 4-5 órával 40-85%-kal nagyobb átlagos maximális vérszint alakul ki. Az abszolút biohasznosulás vagy emberben a szájon át történő bevételt követő biohasznosulás mértéke nem ismert. Eloszlás A teljes és a redukált biopterin koncentrációk értékelése alapján nem klinikai vizsgálatokban a szapropterin döntően a vese, a mellékvese és a máj állományában oszlott meg. Patkányoknál a radioaktív izotóppal jelölt szapropterin intravénás beadása után a magzatokban is kimutattak radioaktivitást. Patkányoknál kimutatták, hogy intravénásan beadva a biopterin egészében kiválasztódik az anyatejjel. Patkányoknál 10 mg/ttkg szapropterin-dihidroklorid szájon át történő beadása esetén nem figyeltek meg az össz biopterin-koncentrációk emelkedést sem a magzatban, sem az anyatejben. Biotranszformáció A szapropterin-dihidroklorid döntően a májban metabolizálódik dihidrobiopterinné és biopterinné. Mivel a szapropterin-dihidroklorid a természetben előforduló 6R-BH4 szintetikus változata, okkal feltételezhető, hogy ugyanúgy metabolizálódik, beleértve a 6R-BH4 regenerációt is. Elimináció Patkányoknál intravénás beadást követően a szapropterin-dihidroklorid döntően a vizeletben választódik ki. Szájon át történő beadást követően elsősorban a székletben ürül, kis hányadban a vizeletben választódik ki. Populációs farmakokinetika A szapropterin születéstől 49 éves korig terjedő életkorú betegeket magába foglaló populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a testtömeg az egyetlen olyan kovariáns, amely lényegesen befolyásolja a clearance-t és az eloszlási térfogatot. Gyógyszerkölcsönhatások
In vitro vizsgálatok A szapropterin in vitro nem gátolta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4/5 enzimeket és nem indukálta a CYP1A2, 2B6, vagy 3A4/5 enzimeket. Egy in vitro vizsgálat alapján fennáll a lehetősége, hogy a szapropterin-dihidroklorid terápiás dózisokban gátolhatja a p-glikoproteint (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérjét (BCRP) a bélben. A szapropterin magasabb intesztinális koncentrációja szükséges a BCRP gátlásához, mint a P-gp gátlásához, ugyanis a bélben a BCRP gátlásához alacsonyabb inhibítoros potenciál tartozik (IC50=267 µM), mint a P-gp gátlásához (IC50=158 µM). In vivo vizsgálatok Egészséges alanyoknál a 20 mg/ttkg maximális terápiás dózisban alkalmazott egyszeri szapropterin adag nem fejtett ki hatást a vele egyidejűleg adott digoxin (P-gp szubsztrát) egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Az in vitro és in vivo eredmények alapján a szapropterin együttes alkalmazása valószínűleg nem növeli a BCRP-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági (központi idegrendszeri, légzőszervi, szív- és érrendszeri, húgy-ivarszervi) és a reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál szapropterin-dihidroklorid adagok krónikus orális alkalmazása után azt figyelték meg, hogy a vesében fokozódott a mikroszkópos morfológiai eltérések (gyűjtőcsatorna bazofília) incidenciája olyan expozíció mellett, ami megfelel a javasolt maximális humán adagnak vagy kissé meghaladja azt. Kimutatták, hogy a szapropterin baktériumsejtekben enyhén mutagén, illetve, hogy kínai hörcsög tüdő- és petefészeksejtekben hatására fokozódnak a kromoszóma-aberrációk. Mindazonáltal az emberi limfocitákon végzett in vitro vizsgálatok, valamint az in vivo egér mikronukleusz tesztek során genotoxicitást nem mutattak ki. Egy egerekben végzett orális karcinogenitási vizsgálat során nem figyeltek meg tumorkeltő hatást egészen 250 mg/ttkg napi dózisig (a humán terápiás dózistartomány 12,5 – 50-szerese). A biztonságossági farmakológiai és ismételt dózis toxicitási vizsgálatok során hányást figyeltek meg. A hányást a szapropterint tartalmazó oldat kémhatásával összefüggő jelenségnek tekintik. Patkányoknál és nyulaknál nem találtak teratogén hatásra utaló egyértelmű bizonyítékot az embernél javasolt, a testfelszínre számított maximális dózisnál körülbelül 3-szor, illetve 10-szer nagyobb dózisok mellett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mannit ( E421) Kálium-citrát (E332) Szukralóz (E955) Aszkorbinsav (E300)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A gyógyszer különleges tárolást nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Polietilén-tereftalát, alumínium, polietilén laminált tasak, négy oldalról hőzárással. A tasak sarkában egy belső bevágás található, amely megkönnyíti a tasak felbontását. Minden doboz 30 tasakot tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Előkészítés és kezelés A Sapropterin Dipharma belsőleges oldathoz való port vízbe vagy almalébe kell tenni, és feloldódásig kell keverni. A belsőleges oldathoz való port kis mennyiségű pépes ételben (például almaszószban vagy pudingban) is keverhető. A Sapropterin Dipharma belsőleges oldathoz való por vízben való feloldása után az oldat tiszta, színtelen vagy sárgás színű lesz. A készítményt 30 percen belül kell beadni. A használati utasítást lásd a 4.2 pontban. Beadás enterális táplálócsövön keresztül A Sapropterin Dipharma belsőleges oldathoz való por előírt dózisa vízben feloldva, ≥4 Fr (Frenchkatéterskála) méretű enterális táplálócsövön keresztül adható be. Enterális táplálócsövön keresztül történő beadás esetén az egészségügyi szakembernek megfelelő, kereskedelmi forgalomban kapható csövet kell kiválasztania. A polivinil-kloridból (PVC) és poliuretánból (PUR) készült nazogasztrikus táplálócsövek és a szilikonból készült PEG táplálócső kompatibilisnek bizonyultak a belsőleges oldattal. A tervezett használat és a korcsoport tekintetében megfelelőnek ítélt csőméret 4 és 18 Fr közötti, azaz a gyermekés felnőttkorú betegek táplálására kis és közepes méretű csövek használhatók. A gyógyszer beadásához kövesse a táplálócsőre vonatkozó gyártói utasításokat. A megfelelő adagolás biztosításához a belsőleges oldat beadása után az enterális táplálócsövet vízzel át kell öblíteni. A teljes dózis biztosításához az enterális táplálócső ajánlott méretét és az öblítési mennyiségeket az alábbi táblázat tartalmazza.
5. Táblázat: Az enterális táplálócső ajánlott mérete és az öblítési mennyiség
Ajánlott csőméret (átmérő) Ajánlott öblítési mennyiség (a cső hossza
alapján)
4 Fr 1 ml (50 cm)
| 8 Fr | 10 ml (125 cm) |
| 10 Fr | 15 ml (100 cm) |
| 18 Fr | 40 ml (125 cm) |
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Dipharma Arzneimittel GmbH Offheimer Weg 33 65549 Limburg a. d. Lahn Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1620/003 100 mg tasak EU/1/21/1620/004 500 mg tasak
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 16/02/2022
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.