Sarclisa 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

SARCLISA 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg izatuximabot tartalmaz milliliterenként a koncentrátum oldatos infúzióhoz. 100 mg izatuximab tartalmaz 5 ml oldatban (100 mg/5 ml) injekciós üvegenként. 500 mg izatuximab tartalmaz 25 ml oldatban (500 mg/25 ml) injekciós üvegenként. Az izatuximab egy monoklonális immunglobulin G1 antitest (IgG1), amit emlős sejtvonalakból (kínai hörcsög ovárium, Chinese Hamster Ovary, CHO) állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok 1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 5 ml izatuximab oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 25 ml izatuximab oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Színtelen-halványsárga oldat, ami látható részecskéket nem tartalmaz (pH: 6,0; ozmolalitás: 350– 400 mOsm/kg).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A SARCLISA javallatai:

pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adva, relabáló és refrakter myeloma

multiplexben szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére, akik korábban már legalább két, köztük lenalidomidot és proteaszóma-gátlót tartalmazó kezelésben részesültek, és akiknél az utolsó terápia során a betegség progresszióját igazolták.

karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban adva, myeloma multiplexben szenvedő olyan

felnőttek kezelésére, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont).

bortezomibbal, lenalidomiddal, és dexametazonnal kombinációban adva, újonnan diagnosztizált

myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére, akik nem alkalmasak az autológ őssejttranszplantációra.

bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adva, újonnan diagnosztizált

myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőtt betegek indukciós kezelésére, akik alkalmasak az autológ őssejttranszplantációra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A SARCLISA-t kizárólag egészségügyi szakember adhatja be, olyan körülmények között, ahol rendelkezésre állnak az újraélesztéshez szükséges eszközök.

Premedikáció Infúziós reakció megelőzése A SARCLISA infúzió beadása előtt, az infúziós reakciók kockázatának és súlyosságának csökkentése érdekében, az alábbi premedikációt kell alkalmazni:

izatuximab és pomalidomid együttes alkalmazása esetén: 40 mg dexametazon szájon át

vagy intravénásan (75 éves vagy idősebb betegeknél 20 mg szájon át vagy intravénásan); Izatuximab és karfilzomib együttes alkalmazása esetén: 20 mg dexametazon (az izatuximab-infúzió és/vagy karfilzomib-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át). Izatuximab, bortezomib és lenalidomid együttes alkalmazása esetén: 20 mg dexametazon (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át)

10 mg montelukaszt szájon át (vagy ezzel ekvivalens gyógyszer) legalább az 1. ciklus

során.

650–1000 mg paracetamol szájon át (vagy ezzel ekvivalens gyógyszer).
H2-antagonisták (50 mg iv. ranitidin vagy ezzel ekvivalens gyógyszer [pl. cimetidin]),

vagy szájon át alkalmazott protonpumpa-gátlók (pl. omeprazol, ezomeprazol).

25–50 mg difenhidramin intravénásan vagy szájon át (vagy ezzel ekvivalens gyógyszer

[pl.: cetirizin, prometazin, dexklórfeniramin]). Lehetőség szerint az intravénás alkalmazás választandó legalább az első 4 infúzió során. A dexametazon ajánlott fenti (per os vagy intravénás) adagja magába foglalja a premedikációként és alapkezelésként alkalmazott dexametazont is, amely az izatuximab- és pomalidomid-infúzió, az izatuximab- és karfilzomib-infúzió előtt, valamint az izatuximab-, bortezomib- és lenalidomid-infúzió előtt, kizárólag egyszer alkalmazandó. A premedikációban ajánlott gyógyszereket a SARCLISA-infúzió megkezdése előtt 15–60 perccel kell alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a SARCLISA első 4 alkalmazásakor nem jelentkezik infúziós reakció, újraértékelhető a további premedikáció szükségessége. A neutropenia kezelése A neutropenia kockázatának csökkentése érdekében, meg kell fontolni kolóniastimuláló-faktor (pl.: G-CSF) alkalmazását. 3. vagy 4. fokú neutropenia vagy lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés esetén, a SARCLISA alkalmazását el kell halasztani vagy el kell hagyni addig, amíg a neutropenia nem rendeződik (lásd 4.4 pont). Fertőzések megelőzése A terápiás irányelvekkel összhangban lévő antibakteriális és antivirális profilaxis (például herpes zoster profilaxis) alkalmazását meg kell fontolni a kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Adagolás A SARCLISA ajánlott adagja 10 mg/ttkg intravénás infúzióban, pomalidomiddal és dexametazonnal (Isa-Pd), karfilzomibbal és dexametazonnal (Isa-Kd), vagy bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal (Isa-VRd) együtt alkalmazva. A SARCLISA adagolási rendeket az 1., a 2. és a 3. táblázat részletezi:

1. táblázat: A SARCLISA adagolási rendje, pomalidomiddal és dexametazonnal vagy

karfilzomibbal és dexametazonnal együtt alkalmazva

Ciklus Adagolási rend

ciklus (28 napos ciklus) 1., 8., 15., és 22. nap (hetente)
és további ciklusok (28 napos ciklusok) 1. és 15. nap (kéthetente)

Egy kezelési ciklus 28 napig tart. A kezelés a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig ismételhető.

2. táblázat: A SARCLISA adagolási rendje, bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal

együtt alkalmazva újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőtt

betegeknek, akik nem alkalmasak az autológ őssejttranszplantációra (IMROZ)

Ciklus Adagolási rend

1. ciklus (42 napos ciklus)	1., 8., 15., 22., és 29. nap
2–4. ciklus (42 napos ciklusok)	1., 15., és 29. nap (kéthetente)
5–17. ciklus (28 napos ciklusok)	1. és 15. nap (kéthetente)
18. és további ciklusok (28 napos ciklusok)	1. nap (négyhetente)

Az 1–4. ciklus esetében egy kezelési ciklus 42 napig tart, az 5. ciklustól pedig 28 napig. A kezelés a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig ismételhető.

3. táblázat: A SARCLISA adagolási rendje, bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal

együtt alkalmazva újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan felnőtt

betegeknek, akik alkalmasak az autológ őssejttranszplantációra (GMMG-HD7)

Ciklus Adagolási rend Indukciós kezelés

ciklus (42 napos ciklus) 1., 8., 15., 22. és 29. nap

2–3. ciklus (42 napos ciklusok) 1., 15. és 29. nap (kéthetente) Állítsa le a kezelést az intenzifikálás (nagy dózisú kemoterápia és autológ őssejttranszplantáció) miatt, amit standard fenntartó kezelés követ. Minden kezelési ciklus egy 42 napos periódusból áll. A SARCLISA-val együtt alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kapcsolatos információkat lásd azok jelenleg érvényes alkalmazási előírásainak 5.1 pontjában. Kihagyott dózis Az adagolási rendet szigorúan követni kell. Ha a SARCLISA egy tervezett adagja kimaradt, az adagot minél előbb pótolni kell, és a kezelési rendet ennek megfelelően, a kezelési intervallumok betartásával módosítani kell. Adagmódosítás Nincs szükség a SARCLISA adagjának csökkentésére. Az adagoláson akkor kell módosítani, ha a betegnél infúziós reakciók (lásd lent „Az alkalmazás módja” pontot) vagy 3. vagy 4. fokú neutropenia, vagy lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés jelentkezik (lásd fent „A neutropenia kezelése” pontot). A SARCLISA-val együtt alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kapcsolatos információkat lásd azok jelenleg érvényes alkalmazási előírásaiban. Különleges betegcsoportok Idősek Populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján nincs szükség az adag módosítására idős betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek Populációs farmakokinetikai vizsgálatok és klinikai adatok alapján, nincs szükség az adag 2 2 módosítására enyhétől (GFR: ≥60–<90 ml/perc/1,73m ) a súlyosig (GFR: <30 ml/perc/1,73m ) terjedő

2 vesekárosodásban, ideértve a végstádiumú vesebetegséget (GFR: <15 ml/perc/1,73m ) is, szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján, nincs szükség az adag módosítására enyhe májkárosodásban [összbilirubin: a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) > 1–1,5szerese vagy GOT (aszpartát-amino-transzferáz, ASAT) >ULN] szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos [összbilirubin: ULN >1,5–3-szorosa és bármilyen GOT (ASAT) érték] vagy súlyos [összbilirubin: ULN >3-szorosa és bármilyen GOT (ASAT) érték] májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont), de nincs arra utaló bizonyíték, hogy ezeknél a betegeknél adagmódosításra lenne szükség. Gyermekek és serdülők A SARCLISA-t az engedélyezett javallatokon kívül, legalább 28 napos, de 18 évesnél fiatalabb, relabáló vagy refrakter akut lymphoblastos vagy myeloid leukaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták, de a hatásosságát nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja A SARCLISA intravénás infúzióban alkalmazható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió beadási sebessége A hígítás után, a SARCLISA infúziót intravénásan kell alkalmazni az alábbi, 4. táblázatban feltüntetett beadási sebességgel (lásd 5.1 pont). Az infúzió beadási sebességének további emelését csak akkor szabad megfontolni, ha nem jelentkeztek infúziós reakciók (lásd 4.8 pont).

4. táblázat: A SARCLISA infúzió beadási sebessége

Hígítási Kezdő Infúziós reakciók A sebesség további Maximális térfogat sebesség hiánya növelése sebesség Első infúzió 250 ml 25 ml/ óra 60 percig 25 ml/óra, 150 ml/ óra 30 percenként Második 250 ml 50 ml/ óra 30 percig 50 ml/ óra 200 ml/ óra infúzió 30 percig, majd növelés 100 ml/órával További 250 ml 200 ml/ óra 200 ml/ óra infúziók Ha a betegnél infúziós reakciók jelentkeznek, az alkalmazott adagolást módosítani kell (lásd 4.4 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél az infúziós reakció miatt beavatkozásra van szükség

(2. fokú, közepesen súlyos infúziós reakció jelentkezik), meg kell fontolni az infúzió beadásának átmeneti felfüggesztését és egyéb gyógyszeres, tüneti kezelés alkalmazható. Amennyiben a tünet 1. fokúra (enyhe) vagy enyhébbre javul, a SARCLISA infúzió a kezdeti sebességének a felével újraindítható, szoros felügyelet és szükség esetén szupportív ellátás mellett. Ha a tünetek 30 perc után nem jelentkeznek újra, az infúzió sebessége a kezdeti szintre, majd fokozatosan tovább is emelhető, ahogy a 3. táblázat mutatja.

A SARCLISA-kezelést véglegesen abba kell hagyni és szükség esetén további szupportív

kezelést kell alkalmazni, ha a tünetek a SARCLISA-infúzió beadásának megszakítása után nem javulnak gyorsan vagy nem javulnak 1. fokúra vagy annál enyhébbre, vagy ha a

megfelelő gyógyszeres tüneti kezelés ellenére továbbra is fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy kórházi ellátást igényelnek, vagy életveszélyesek.

A SARCLISA-kezelést véglegesen abba kell hagyni ≥3. fokú túlérzékenységi vagy

infúziós reakciók esetén

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Infúziós reakciók Infúziós reakciókat, leginkább enyhe vagy közepesen súlyos reakciókat, figyeltek meg a SARCLISAval kezelt betegek 38,2%-ánál az ICARIA-MM vizsgálatban, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 45,8%-ánál az IKEMA vizsgálatban, az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 24,0%-ánál az IMROZ vizsgálatban, és az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 12,7%-ánál az indukciós időszakban a GMMG-HD7 vizsgálatban (lásd 4.8 pont). Az ICARIA-MM vizsgálatban, az infúziós reakciók mindegyike az első SARCLISA infúzió során jelentkezett és az esetek 98%-ában ugyanazon a napon megszűnt. Az infúziós reakció leggyakoribb tünetei közé tartozik a dyspnoe, a köhögés, a hidegrázás és a hányinger. A leggyakoribb súlyos tünetek közé tartozott a magas vérnyomás, a dyspnoe és a bronchospazmus. Az IKEMA vizsgálatban az infúziós reakciók az esetek 99,2%-ban az infúzió alkalmazásának napján jelentkeztek. Az infúziós reakciót tapasztaló, Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 94,4%-ánál, a reakció a kezelés első ciklusa során jelentkezett. Az infúziós reakciók mindegyike megszűnt. Az infúziós reakció leggyakoribb tünetei közé tartozott a köhögés, a dyspnoe, az orrdugulás, a hányás és a hányinger. A leggyakoribb súlyos jelek és tünetek közé tartozott a magas vérnyomás és a dyspnoe. Az IMROZ vizsgálatban, az infúziós reakciók minden betegnél az infúzió beadásának napján jelentkeztek, leginkább az első SARCLISA-infúzió során, és a betegek 97,3%-ánál ugyanazon a napon meg is szűntek. Az infúziós reakció leggyakoribb tünetei közé a dyspnoe és a hidegrázás tartozott. A leggyakoribb súlyos jel és tünet pedig a hypertensio volt. A GMMG-HD7 vizsgálatban az indukciós időszakban, az Isa-VRd protokoll szerint kezelt, infúziós reakciókat tapasztaló betegek 88,1%-ánál az első, 21,4%-ánál pedig a további infúziók során jelentkeztek infúziós reakciók. Az infúziós reakciók mindegyike megszűnt (lásd 4.8 pont). Azonban súlyos infúziós reakciókat, köztük súlyos anafilaxiás reakciókat is megfigyeltek a SARCLISA alkalmazása után (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakciók kockázatának és súlyosságának csökkentése érdekében a betegeknél a SARCLISA-infúzió beadása előtt montelukasztot (legalább az 1. ciklus során), paracetamolt, difenhidramint vagy ezzel ekvivalens gyógyszert tartalmazó premedikációt kell alkalmazni; a dexametazon premedikációként és myeloma multiplex kezeléseként is alkalmazható (lásd 4.2 pont). A vitális paramétereket gyakran kell ellenőrizni a SARCLISA-infúzió teljes ideje alatt. Szükség esetén a SARCLISA-infúziót fel kell függeszteni és megfelelő gyógyszeres vagy szupportív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Ha a tünetek nem javulnak 1. fokúra vagy enyhébbre a SARCLISA-infúzió felfüggesztése után, a megfelelő gyógyszeres kezelés ellenére továbbra is fennállnak vagy rosszabbodnak, illetve kórházi ellátást tesznek szükségessé vagy életveszélyesek, a SARCLISAkezelést végleg le kell állítani és meg kell kezdeni a tünetek megfelelő kezelését. Neutropenia Az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegeknél a neutropeniát a laborértékekben észlelt eltérésként a (1) betegek 96,1%-ánál jelentették, mellékhatásként pedig a betegek 46,7%-ánál. 3-4. fokú neutropenia

laboreltérésként a betegek 84,9%-ánál jelentkezett, mellékhatásként pedig a betegek 45,4%-ánál. Neutropeniás szövődményeket a betegek 30,3%-ánál figyeltek meg, köztük 11,8%-uknál lázas neutropeniát és 25,0%-uknál neutropeniás fertőzéseket. Az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegeknél (1) a neutropeniát laboreltérésként a betegek 54,8%-ánál jelentették, mellékhatásként pedig a betegek 4,5%-ánál. 3-4. fokú neutropenia laboreltérésként a betegek 19,2%-ánál jelentkezett (3. fokú a betegek 17,5%-ánál és 4. fokú 1,7%-uknál), mellékhatásként pedig a betegek 4,0%-ánál. Neutropeniás szövődményeket a betegek 2,8%-ánál figyeltek meg, köztük 1,1%-uknál lázas neutropeniát és 1,7%uknál neutropeniás fertőzéseket. Az IMROZ vizsgálatban az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a neutropeniát laboreltérésként a betegek 87,5%-ánál jelentették, mellékhatásként pedig a betegek 30%-ánál. 3-4. fokú neutropeniát laboreltérésként a betegek 54,4%-ánál jelentettek (3. fokút a betegek 35,7%-ánál és 4. fokút 18,6%-uknál), mellékhatásként pedig a betegek 30%-ánál. Neutropeniás szövődményeket a betegek 12,5%-ánál figyeltek meg, köztük 2,3%-uknál lázas neutropeniát és 10,6%-uknál neutropeniás fertőzést. A GMMG-HD7 vizsgálatban az indukciós időszakban Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a neutropeniát laboreltérésként a betegek 30,9%-ánál jelentették, mellékhatásként pedig a betegek 16,1%-ánál. 3-4. fokú neutropeniát laboreltérésként a betegek 5,9%-ánál jelentettek (3. fokút a betegek 3,1%-ánál és 4. fokút 2,8%-uknál), mellékhatásként pedig a betegek 16,1%-ánál (lásd 4.8 pont). A teljes vérképet rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés alatt. A neutropeniás betegeknél figyelni kell a fertőzés jeleit. A SARCLISA dóziscsökkentése nem ajánlott. A neutropenia kockázatának csökkentése érdekében meg kell fontolni a SARCLISA beadásának elhalasztását és kolóniastimuláló faktor (pl. G-CSF) alkalmazását (lásd 4.2 pont). (1) A hematológiai laboratóriumi eltéréseket akkor tekintették mellékhatásnak, ha a kezelés megszakításához, és/vagy az adag módosításához vezettek, és/vagy teljesültek a súlyossági kritériumok. Fertőzések A SARCLISA alkalmazása során magasabb volt a fertőzések, köztük a 3. vagy súlyosabb fokúak, elsősorban a pneumonia, a felső légúti fertőzések és a bronchitis incidenciája (lásd 4.8 pont). A SARCLISA-val kezelt betegeket szorosan meg kell figyelni a fertőzés jeleinek észlelése érdekében és a megfelelő standard kezelést kell alkalmazni. A terápiás irányelvekkel összhangban lévő antibakteriális és antivirális profilaxis (például herpes zoster profilaxis) alkalmazását meg kell fontolni a kezelés alatt (lásd 4.2 és 4.8 pont). Második primér tumorok Az ICARIA-MM vizsgálatban, 52,44 hónapos medián utánkövetési időnél, 10 (6,6%), Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegnél és 3 (2%), pomalidomiddal és dexametazonnal (Pd) kezelt betegnél jelentettek második primér tumort. A második primér tumor bőrrák volt 6, Isa-Pd protokoll szerint kezelt és 3, pomalidomiddal és dexametazonnal (Pd) kezelt betegnél, nem bőrrák típusú szolid tumor volt 3, Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegnél (1 betegnél bőrrák is kialakult), és rosszindulatú hematológiai elváltozás (myelodysplasiás szindróma) volt 1, Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegnél (lásd 4.8 pont). Két, Isa-Pd protokoll szerint kezelt beteg kivételével, az újonnan kialakult daganat reszekciója után a betegek folytatták a kezelést. Egy betegnél jelentkezett metasztatizáló melanoma, 1nél pedig myelodysplasiás szindróma. Az IKEMA vizsgálatban, 56,61 hónapos medián utánkövetési időnél, 18 (10,2%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegnél és 10 (8,2%) Kd (karfilzomib és dexametazon) protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek második primér tumort. A második primér tumor bőrrák volt 13 (7,3%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt és 4 (3,3%) Kd protokoll szerint kezelt betegnél. Egyéb (nem bőrrák) szolid tumor 7 (4,0%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegnél és 6 (4,9%) karfilzomibbal és dexametazonnal kezelt betegnél jelentkezett. Rosszindulatú hematológiai elváltozás (akut myeloid leukaemia) 1 (0,8%) betegnél jelentkezett a karfilzomib+dexametazoncsoportban. 1 (0,6%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegnél a második primér tumor etilógiája nem volt ismert. Két (1,1%) Isa-Kd protokoll szerint kezelt és 1 (0,8%), karfilzomibbal és dexametazonnal kezelt betegnél bőrrák és egyéb (nem bőrrák) szolid tumor is jelentkezett (lásd 4.8 pont). A bőrrák reszekciója után a betegek folytatták a kezelést. Az egyéb (nem bőrrák) szolid tumort a kezelés megkezdése után 3 hónapon belül 3 (1,7%), Isa-Kd protokoll szerint kezelt és 2 (1,6%), karfilzomibbal

és dexametazonnal kezelt betegnél diagnosztizáltak. Az IMROZ vizsgálatban 59,73 hónapos medián utánkövetési időnél, 42 (16%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél (0,041 esemény per betegév) és 16 (8,8%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél (0,026 esemény per betegév) jelentettek második primér tumort. A második primér tumor bőrrák volt 22 (8,4%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt és 7 (3,9%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél. Egyéb (nem bőrrák) szolid tumor 17 (6,5%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél és 7 (3,9%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentkezett. Rosszindulatú hematológiai elváltozás 3 (0,8%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt és 2 (1,1%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentkezett. A második primér tumorként bőrrákban szenvedő betegek a bőrrák reszekciója után, kezelési csoportonként 1-1 beteg kivételével, folytatták a kezelést. Halálos kimenetelű második primér tumort 6 (2,3%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt (a bőr neuroendocrin carcinomája, malignus melanoma, laphámsejtes bőrrák, laphámsejtes tüdőrák, colorectalis carcinoma, és végbél adenocarcinoma) és 2 (1,1%) VRd protokoll szerint kezelt (peritonealis metastasisok és vastagbél adenocarcinoma) betegnél jelentettek. A GMMG-HD7 vizsgálatban az indukciós, az intenzifikálás, és a másodszor nem randomizált betegek esetén az utánkövetési időszakban, 2 (0,6%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél és 4 (1,2%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek második primér tumort. A második primér tumor bőrrák volt 1 (0,3%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél. Egyéb (nem bőrrák) szolid tumor 1 (0,3%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél és 2 (0,6%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentkezett. Rosszindulatú hematológiai elváltozás 1 (0,3%) Isa-VRd protokoll szerint kezelt és 1 (0,3%) VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentkezett. A második primér tumorok összesített incidenciája 6,1% volt a SARCLISA-expozíciónak kitett betegeknél. A Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) irányelvei alapján, a kezelés előtt és alatt a kezelőorvosoknak alaposan ellenőrizniük kell a betegeknél a második primér tumorok kialakulását és meg kell kezdeniük a megfelelő kezelést. Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindrómás (TLS) eseteket jelentettek izatuximabbal kezelt betegeknél. A betegeket szorosan monitorozni kell és megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. A szerológiai vizsgálatok eredményeire kifejtett zavaró hatás (indirekt antiglobulin teszt) Az izatuximab a vörösvérsejtek (vvt) CD38 felszíni antigénjéhez kötődik, és álpozitív indirekt antiglobulin tesztet (indirekt Coombs teszt) eredményezhet. Ez az indirekt Coombs tesztre gyakorolt zavaró hatás az utolsó SARCLISA infúzió beadása után még legalább 6 hónapig fennállhat. A vvt. transzfúzióval kapcsolatos lehetséges problémák elkerülése érdekében, a SARCLISA-val kezelt betegeknél vércsoport meghatározást és szűrővizsgálatot kell végezni, az izatuximab infúzió első alkalmazása előtt. A SARCLISA-kezelés megkezdése előtt megfontolható a fenotipizálás, a helyi gyakorlatnak megfelelően. Ha a SARCLISA-kezelést már megkezdték, a vérellátó szolgálatot tájékoztatni kell. A betegeket a hemolízis elméleti kockázata szempontjából figyelemmel kell kísérni. Ha sürgősségi vérátömlesztésre van szükség, AB0/Rh kompatibilis vörösvérsejtek adhatók keresztpróba nélkül is, a helyi vérellátó szolgálat gyakorlatának megfelelően (lásd 4.5 pont). A teljes terápiás válasz (komplett remisszió) megállapítását zavaró hatás Az izatuximab egy IgG kappa monoklonális antitest, ami az endogén M-protein klinikai monitorozására használt szérum protein elektroforézissel (SPE) és immunfixációs vizsgálatokkal (IFE) is kimutatható (lásd 4.5 port). Ez zavaróan befolyásolhatja a teljes terápiás válasz meghatározásának pontosságát egyes betegeknél, akiknek a szérumában IgG kappa myelomaprotein van. Ezt az interferenciát 22, Isa-Pd-karon lévő, a nagyon jó részleges válasz (Very Good Partial Response, VGPR) kritériumainak megfelelt, csak reziduális immunfixációs-pozitivitást mutató betegnél vizsgálták. A betegek szérummintáit tömegspektrométerrel vizsgálták, hogy elkülönítsék az izatuximab jelét a myeloma-M-protein jelétől. Az Isa-Kd-karon lévő azon 27 betegből, akiknél esetleges zavaró hatást azonosítottak, és az immunfixációs vizsgálat érzékenységi szintjén (25 mg/dl) tömegspektrometriával vizsgáltak, 15, a független válaszértékelő bizottság (Independent Response Committee, IRC) beosztása alapján részleges (non-complete) választ mutató betegnél nem mutattak ki reziduális myeloma-M-proteint. A 15 beteg közül 11 beteg csontvelőjében <5% plazmasejt volt jelen.

Ez azt jelenti, hogy az Isa-Kd protokoll szerint kezelt 179 betegből további 11 beteg (6,1%) mutathat teljes választ (CR) legjobb válaszként, ami 45,8%-os teljesválasz-arányt jelenthet (lásd. 4.5 pont). Idősek A 85 éves és idősebb populációra vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz mililiterenként az izatuximab oldatos infúzióhoz való koncentrátumban, ami 0,1 mg/ttkg-nak felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az izatuximab nem befolyásolja a pomalidomid, a karfilzomib, a bortezomib vagy a lenalidomid farmakokinetikáját és azok sem az izatuximabét. Interferencia a szerológiai vizsgálatokban Mivel a CD38 protein a vörösvértestek felszínén expresszálódik, az anti-CD38 antitest, az izatuximab zavarhatja a vércsoportszerológiai vizsgálatok eredményeit, azaz az izatuximabbal kezelt betegeknél az indirekt antiglobulin teszt (indirekt Coombs teszt), az ellenanyag-kimutatási próba (antitest-szűrővizsgálat), az antitest azonosító teszt, és az anti-humán globulin (AHG) keresztpróba álpozitív eredményt adhat (lásd 4.4 pont). Az interferenciát csökkentő módszerek többek között a reagáló vörösvértestek ditio-treitollal (DTT) történő kezelése, ami szétbontja az izatuximab kötődést, valamint egyéb, helyileg validált módszerek. Mivel a Kell-vércsoportrendszer is érzékeny a DTTkezelésre, Kell-negatív vérkészítmények alkalmazására van szükség azt követően, hogy kizárták vagy beazonosították az alloantitestek jelenlétét, DTT-vel kezelt vörösvértestek felhasználásával. A szérumfehérje-elektroforézisre és az immunfixációs tesztre kifejtett zavaró hatás Az izatuximab a betegségre jellemző monoklonális immunglobulinok (M-protein) mérésére alkalmazott szérumfehérje-elektroforézissel és az immunfixációs teszttel is detektálható, és ez zavarhatja a terápiás válasznak a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) kritériumai szerinti értékelését (lásd 4.4 pont). A tartósan nagyon jó részleges választ mutató betegeknél, akiknél feltételezhető az izatuximab zavaró hatása, mérlegelni kell, hogy egy validált, izatuximab-specifikus immunfixációs teszttel különítsék el az izatuximabot a beteg szérumában még fennmaradó bármennyi endogén M-proteintől, a teljes válasz meghatározásának elősegítése érdekében.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az izatuximab-kezelés alatt valamint a kezelés befejezése után még 5 hónapig. Terhesség Nem állnak rendelkezésre az izatuximabbal kapcsolatos, a várandós nőkre vonatkozó adatok. Az izatuximabbal állatkísérletes reproduktív toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Az immunglobulin G1 monoklonális antitestek az első trimeszter után átjutnak a placentán. Az izatuximab alkalmazása várandós nőknél nem ajánlott. Szoptatás

Nem ismert, hogy az izatuximab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe, a szülés utáni első napokban, majd nem sokkal később koncentrációjuk alacsony szintre csökken; ugyanakkor, ebben a szülés utáni rövid időszakban, a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve és a kezelés előnyét az anyára nézve, el kell dönteni, hogy ebben a speciális időszakban a szoptatást függesztik fel vagy a kezelést szakítják meg/tartózkodnak tőle. Ezt követően, ha klinikailag indokolt, az izatuximab alkalmazható a szoptatás alatt. Termékenység Az izatuximab férfi és női termékenységre gyakorolt lehetséges hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán és állatokra vonatkozó adatok (lásd 5.3 pont). Az izatuximabbal együtt alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kapcsolatban lásd az adott gyógyszer hatályos alkalmazási előírását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A SARCLISA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A SARCLISA-val kezelt betegeknél fáradtságot és szédülést jelentettek, amit figyelembe kell venni a gépjárművezetés és a gépek kezelése során. A SARCLISA-val együtt alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kapcsolatban lásd az adott gyógyszer hatályos alkalmazási előírását.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ICARIA-MM vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások (>20%): a neutropenia (46,7%), az infúziós reakciók (38,2%), a pneumonia (30,9%), a felső légúti fertőzés (28,3%), a hasmenés (25,7%) és a bronchitis (23,7%). Súlyos mellékhatás az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 61,8%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatások: a pneumonia (25,7%) és a lázas neutropenia (6,6%). Mellékhatások miatt a kezelés végleges leállítására az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 7,2%-ánál került sor. Halálos kimenetelű mellékhatást a kezelés során az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 7,9%-ánál jelentettek (a betegek több mint 1%-nál jelentkező mellékhatások: a pneumonia volt a betegek 1,3%-ánál és egyéb fertőzések a betegek 2,0%-ánál). Az IKEMA vizsgálatban a leggyakoribb (≥20%) mellékhatások: az infúziós reakciók (45,8%), a magas vérnyomás (36,7%), a hasmenés (36,2%), a felső légúti fertőzés (36,2%), a pneumonia (28,8%), a fáradtság (28,2%), a dyspnoe (27,7%), az insomnia (23,7%), a bronchitis (22,6%), és a hátfájás (22,0%) voltak. Súlyos mellékhatás az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 59,3%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a pneumonia (21,5%) volt. Mellékhatások miatt a kezelés végleges leállítására az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 8,5%-ánál került sor. Halálos kimenetelű mellékhatást a kezelés során az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 3,4%-ánál jelentettek (a betegek több mint 1%-nál jelentkező mellékhatás a pneumonia és a szívelégtelenség volt, mindkettő a betegek 1,1%-ánál jelentkezett). Az IMROZ vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások (>20%): a hasmenés (54,8), a perifériás neuropathia (54,4%), a pneumonia (39,9%), a szürkehályog (38,0%), a székrekedés (35,7%), a fáradtság (34,6%), a felső légúti fertőzések (34,2%), a perifériás oedema (32,7%), a neutropenia (mellékhatásként 30,0%), az infúziós reakciók (23,6%), az insomnia (22,4%), a Covid-19-fertőzés (22,4%), a hátfájás (22,1%), a bronchitis (22,1%) és az asthenia (21,7%) voltak. Súlyos mellékhatás az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 70,7%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a pneumonia (29,7%, ideértve a COVID-19-fertőzés okozta pneumoniát is) volt. Halálos kimenetelű mellékhatást (5. súlyossági fokú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény, TEAE) a kezelés során az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 11%-ánál jelentettek, ideértve az 5. súlyossági fokú

fertőzéses TEAE-ket, amelyek a betegek 6,5%-ánál jelentkeztek. Mellékhatások miatt a kezelés végleges leállítására az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 22,8%-ánál került sor. A GMMG-HD7 vizsgálatban, az indukciós időszakban a leggyakoribb mellékhatások (>10%): a polyneuropathia (18,8%), a neutropenia (16,1%), és az infúziós reakciók (12,4%) voltak. Súlyos mellékhatás az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 35,2%-ánál jelentkezett. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a pneumonia (3,6%), a láz (3,3%), és a hasmenés (2,1%) volt. Halálos kimenetelű mellékhatást (5. súlyossági fokú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény, TEAE) a kezelés során az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 1,2%-ánál jelentettek (COVID-19 fertőzés, influenza okozta pneumonia, szeptikus sokk és intracranialis vérzés miatt; mindegyiket a betegek 0,3%-ánál jelentették). Mellékhatások miatt a kezelés végleges leállítására az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 3%-ánál került sor. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat az Egyesült Államokbeli National Cancer Institute (NCI) Egységes Toxicitási Kritériumainak, a COSTART terminológiának és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások klinikai vizsgálatokból (lásd 5.1 pont) és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származnak.

5. táblázat: A pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabbal

kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság Incidencia

kategória (n=244)

Preferált kifejezés Bármilyen 3. vagy

súlyossági súlyosabb

fokozat súlyossági

fokozat

Fertőző betegségek és a b

Pneumonia Nagyon gyakori 34,8% 27,9%

parazitafertőzések

Felső légúti fertőzés	Nagyon gyakori	40,2%	3,3%
Bronchitis	Nagyon gyakori	20,9%	3,7%
Herpes zoster	Gyakori	2,5%	0,4%

Jó-, rosszindulatú és

Bőrkarcinóma Gyakori 4,9% 1,6%

nem meghatározott

daganatok (beleértve Szolid tumor (nem

Gyakori 2,9% 1,6%

a cisztákat és bőrrák típusú)

polipokat is) Rosszindulatú

Nem gyakori 0,4% 0,4% hematológiai elváltozás

Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság Incidencia

kategória (n=244)

Preferált kifejezés Bármilyen 3. vagy

súlyossági súlyosabb

fokozat súlyossági

fokozat

Vérképzőszervi és Neutropenia Nagyon gyakori 52,5% 51,6%

nyirokrendszeri

Thrombocytopenia Nagyon gyakori 12,7% 11,9%

betegségek és tünetek

Lázas neutropenia Gyakori 7,4% 7,4%

Anemia Gyakori 6,1% 4,5%

Lymphopenia Nem ismert - -

Immunrendszeri d

Anafilaxiás reakció Nem gyakori 0,3% 0,3%

betegségek és tünetek

Anyagcsere- és

táplálkozási Étvágycsökkenés Nagyon gyakori 11,5% 1,2%

betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a

szívvel kapcsolatos Pitvarfibrilláció Gyakori 5,7% 2,5%

tünetek

Légzőrendszeri,

mellkasi és

Dyspnoe Nagyon gyakori 25,8% 5,7%

mediastinalis

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri

Hasmenés Nagyon gyakori 34,0% 2,5%

betegségek és tünetek

Hányinger Nagyon gyakori 22,1% 0%

Hányás Nagyon gyakori 14,8% 0,8%

Laboratóriumi és

egyéb vizsgálatok Testtömegcsökkenés Gyakori 4,9% 0%

eredményei

Sérülés, mérgezés és a 39,3% 2,0%

beavatkozással b

Infúziós reakció Nagyon gyakori

kapcsolatos

szövődmények

a A pneumonia kifejezés a következőket foglalja magában: atípusos pneumonia, bronchopulmonalis aspergillosis, pneumonia, Haemophilus okozta pneumonia, influenza vírus okozta pneumonia, Pneumococcus okozta pneumonia, Streptococcus okozta pneumonia, vírusos pneumonia, bakteriális pneumonia, Haemophilus fertőzés, tüdőgyulladás, gomba okozta pneumonia és Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. b Lásd „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” pont c A vizsgálati kezelés alatt és a kezelés után jelentett második primér tumor alapján. d Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások alapján. a

6. táblázat: A karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabbal

kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság Incidencia

kategória (n=177)

Preferált kifejezés Bármilyen 3. vagy

súlyossági súlyosabb

fokozat súlyossági

fokozat

b c Fertőző betegségek és Pneumonia Nagyon gyakori 28,8% 20,9%

Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság Incidencia

kategória (n=177)

Preferált kifejezés Bármilyen 3. vagy

súlyossági súlyosabb

fokozat súlyossági

fokozat

parazitafertőzések

Felső légúti fertőzés	Nagyon gyakori	36,2%	3,4%
Bronchitis	Nagyon gyakori	22,6%	2,3%
Herpes zoster	Gyakori	2,3%	0,6%

Jó-, rosszindulatú és

Bőrrák Gyakori 7,3% 1,7%

nem meghatározott

daganatok (beleértve

Szolid tumorok (nem a cisztákat és Gyakori 4,0% 3,4% bőrrák) d

polipokat is)

Anemia Gyakori 5,1% 4,5%

Neutropenia Gyakori 4,5% 4,0%

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Thrombocytopenia Gyakori 2,8% 2,3%

Lymphopenia Nem ismert - -

Immunrendszeri

e betegségek és tünetek Anafilaxiás reakció Nem gyakori 0,3% 0,3%

Érbetegségek és

Hipertenzió Nagyon gyakori 36,7% 20,3%

tünetek

Légzőrendszeri,

Dyspnoe Nagyon gyakori 27,7% 5,1%

mellkasi és

mediastinalis

Köhögés Nagyon gyakori 19,8% 0%

betegségek és tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori 36,2% 2,8%

Emésztőrendszeri

betegségek és tünetek

Hányás Nagyon gyakori 15,3% 1,1%

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén Fáradtság Nagyon gyakori 28,2% 3,4%

fellépő reakciók

Sérülés, mérgezés és a

beavatkozással d

Infúziós reakció Nagyon gyakori 45,8% 0,6%

kapcsolatos

szövődmények

a Az adatbázis lezárásának dátuma: 2020. február 7. Medián utánkövetési idő: 20,73 hónap. b A pneumonia kifejezés a következőket foglalja magában: atípusos pneumonia, Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia, pneumonia, influenza vírus okozta pneumonia, Legionella okozta pneumonia, Streptococcus okozta pneumonia, vírus okozta pneumonia és tüdőszepszis. c Lásd „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” pont d Az adatbázis lezárásának dátuma: 2023. február 7. Medián utánkövetési idő: 56,61 hónap. A vizsgálati kezelés alatt és a kezelés után jelentett második primér tumor alapján.

e Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások alapján

7. táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott

izatuximabbal kezelt, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra

nem alkalmas betegeknél jelentett mellékhatások

Incidencia

Szervrendszeri

Mellékhatás Gyakoriság (N=336)

kategória

Preferált kifejezés Bármilyen 3. vagy

súlyossági súlyosabb

fokozat súlyossági

fokozat

a Nagyon gyakori

Fertőző betegségek Pneumonia

34,2% 24,1%

és

Nagyon gyakori Bronchitis 22,6% 3,0%

parazitafertőzések

Nagyon gyakori Covid-19-fertőzés 19,9% 1,2% Bőrrák Gyakori 8,0% 2,7%

Jó-, rosszindulatú és

Szolid tumor (nem Gyakori

nem meghatározott

5,7% 3,6% bőrrák típusú)

daganatok

(beleértve a Rosszindulatú Nem gyakori cisztákat és hematológiai elváltozás 0,9% 0,3%

polipokat is)

Vérképzőszervi és Neutropenia Nagyon gyakori 28,0% 27,1%

nyirokrendszeri

Thrombocytopenia Nagyon gyakori 13,4% 10,7%

betegségek és

Anaemia Gyakori 6,3% 2,7%

tünetek

Lymphopenia Nem ismert - - Immunrendszeri Anafilaxiás reakció Nem gyakori

betegségek és 0,3% 0,3%

tünetek

Szembetegségek és Szürkehályog Nagyon gyakori 36,0% 13,1%

szemészeti tünetek

Nagyon gyakori

Emésztőrendszeri Hasmenés

56,8% 8,3%

betegségek és

Gyakori Hányás tünetek 9,5% 0,3% Nagyon gyakori 32,7% 6,5%

Általános tünetek, Fáradtság

az alkalmazás

helyén fellépő

reakciók

Nagyon gyakori 27,4% 0,6%

Sérülés, mérgezés Infúziós reakció

és a beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

a A pneumonia kifejezés a következőket foglalja magában: atípusos pneumonia, bronchopulmonalis aspergillosis, Covid-19 okozta pneumonia, Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia, tüdőgyulladás, bakteriális pneumonia, Haemophilus okozta pneumonia, influenza vírus okozta pneumonia, Klebsiella okozta pneumonia, Legionella okozta pneumonia, Pneumococcus okozta pneumonia, Pseudomonas okozta pneumonia, légúti syncytiális virus okozta pneumonia, vírusos pneumonia, tüdőszepszis, tuberculosis. MedDRA 26.0

8. táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott

izatuximabbal kezelt, újonnan diagnosztizált, myeloma multiplexben szenvedő,

transzplantációra alkalmas betegeknél az indukciós időszakban jelentett mellékhatások

Incidencia

Szervrendszeri

Mellékhatás Gyakoriság (N=330)

kategória

Preferált kifejezés Bármilyen 3. vagy

súlyossági súlyosabb

fokozat súlyossági

fokozat

a b Gyakori 5,5% 4,8%

Fertőző betegségek Pneumonia

és parazitafertőzések

Jó-, rosszindulatú és Szolid tumor (nem Nem gyakori

nem meghatározott bőrrák típusú)

daganatok (beleértve 0,3% 0,3%

a cisztákat és

polipokat is)

Vérképzőszervi és Neutropenia Nagyon gyakori 16,1% 16,1%

nyirokrendszeri

Anaemia Gyakori 3,6% 3,6%

betegségek és

Thrombocytopenia Gyakori 4,5% 4,5%

tünetek

Lymphopenia Gyakori 3,3% 3,3% Nem gyakori 0,3% 0,3% Immunrendszeri Anafilaxiás reakció

betegségek és

tünetek

Gyakori 7,3% 7,3%

Laboratóriumi és Csökkent

egyéb vizsgálatok neutrophilszám

eredményei

b Nagyon gyakori 12,7% 0,9%

Sérülés, mérgezés Infúziós reakció

és a beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

a A pneumonia kifejezés a következőket foglalja magában: pneumonia, influenza vírus okozta pneumonia, atípusos pneumonia, gomba okozta pneumonia b Lásd „Kiválaszttott mellékhatások ismertetése” Kiválasztott mellékhatások ismertetése Infúziós reakciók Az ICARIA-MM vizsgálatban 58, SARCLISA-val kezelt betegnél (38,2%) jelentettek infúziós reakciót. Minden betegnél, aki infúziós reakciót tapasztalt, a reakció az első SARCLISA infúzió alkalmazása során jelentkezett, 3 beteg (2,0%) a 2. infúzió során is, és 2 beteg (1,3%) a 4. infúzió során is tapasztalt infúziós reakciót. 1. súlyossági fokozatú infúziós reakciót a betegek 3,9%-ánál, 2. súlyossági fokozatút a betegek 31,6%-ánál, 3. súlyossági fokozatút a betegek 1,3%-ánál, és 4. súlyossági fokozatút a betegek 1,3%-ánál jelentettek. Minden infúziós reakció reverzibilis volt és 98%-a ugyanazon a napon megszűnt. A 3. vagy 4. fokozatú infúziós reakciók jelei és tünetei a következők: dyspnoe, magas vérnyomás, és bronchospasmus. Az infúziós reakciók miatti infúzió megszakítás incidenciája 28,9% volt. Az infúzió megszakításáig eltelt idő mediánja 55 perc volt. A kezelés leállítását infúziós reakciók miatt az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 2,6%-ánál jelentették. Az IKEMA vizsgálatban 81 (45,8%), Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek infúziós reakciót. 1. súlyossági fokozatú infúziós reakciót az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 13,6%ánál, 2. súlyossági fokozatút a betegek 31,6%-ánál, 3. súlyossági fokozatút a betegek 0,6%-ánál jelentettek. Minden infúziós reakció reverzibilis volt és az esetek 73,8%-ában ugyanazon a napon, az esetek 2,5%-ában pedig több mint 2 napon belül megszűnt. A 3. fokozatú infúziós reakciók jelei és tünetei a következők: dyspnoe és magas vérnyomás. Az infúziós reakciók miatti izatuximab-infúzió

adagolás megszakításának incidenciája 29,9% volt. Az infúzió megszakításáig eltelt idő mediánja 63 perc volt. Az izatuximab-kezelést infúziós reakciók miatt betegek 0,6%-ánál állították le. Az IMROZ vizsgálatban 63 (24,0%), Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek infúziós reakciót. 1. súlyossági fokozatú infúziós reakciót az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 1,9%ánál, 2. súlyossági fokozatút a betegek 21,3%-ánál, 3. súlyossági fokozatút a betegek 0,4%-ánál jelentettek. Az infúziós reakciók minden betegnél az infúzió beadásának napján jelentkeztek, leginkább az első SARCLISA-infúzió során, és a betegek 97,3%-ánál ugyanazon a napon meg is szűntek. Minden infúziós reakció megszűnt. A 3. vagy 4. súlyossági fokozatú infúziós reakciók jelei és tünetei közé a hypertensio, a bronchospasmus és a hypoxia tartozott. Az infúziós reakciók miatti izatuximab-infúzió adagolás megszakításának incidenciája 20,9% volt. Az infúzió megszakításáig eltelt idő mediánja 66,0 perc volt. Az izatuximab-kezelést infúziós reakciók miatt betegek 0,8%-ánál állították le. A GMMG-HD7 vizsgálatban, az indukciós időszakban 42 (12,7%), Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegnél jelentettek infúziós reakciót. Az 1. súlyossági fokozatú infúziós reakciókat nem gyűjtötték a vizsgálatban. 2. súlyossági fokozatú infúziós reakciót az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 11,8%-ánál, 3. súlyossági fokozatút a betegek 0,6%-ánál, 4. súlyossági fokozatút pedig a betegek 0,3%-ánál jelentettek. Minden infúziós reakció megszűnt. Az infúziós reakciók miatti izatuximabinfúzió beadás megszakításának incidenciája 7,6% volt. Az izatuximab-kezelést infúziós reakciók miatt betegek 0,3%-ánál állították le (lásd 4.2 és 4.4 pont). Fertőzések Az ICARIA-MM vizsgálatban a 3. vagy súlyosabb fokozatú fertőzések incidenciája 42,8% volt. A pneumonia volt a legyakrabban jelentett súlyos fertőzés. 3. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 21,7%-ában jelentettek, míg a pomalidomiddal + dexametazonnal kezelt (Pd) csoportban ez 16,1% volt. 4. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-Pd protokollt kapó betegek 3,3%-ában jelentettek, míg a Pd-csoportban ez 2,7% volt. A kezelés leállítását fertőzés miatt az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 2,6%-ánál jelentették, míg a Pd-csoportban ez 5,4% volt. Halálos kimenetű fertőzést az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegek 3,3%-ánál jelentettek, míg a Pdcsoportban ez 4,4% volt. Az IKEMA vizsgálatban a 3. vagy súlyosabb fokozatú fertőzések incidenciája 38,4% volt. A pneumonia volt a legyakrabban jelentett súlyos fertőzés. 3. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 15,8%-ánál jelentettek, míg a karfilzomibbal + dexametazonnal kezelt (Kd) csoportban ez 10,7% volt. 4. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 3,4%-ánál jelentettek, míg a Kd-csoportban ez 2,5% volt. A kezelést fertőzés miatt az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 2,8%-ánál állították le, míg a Kd-csoportban ez 4,9% volt. Halálos kimenetű fertőzést az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 2,3%-ánál jelentettek, míg a Kd-csoportban ez 0,8% volt. Az IMROZ vizsgálatban a 3. vagy súlyosabb fokozatú fertőzések incidenciája 44,9% volt az Isa-VRd csoportban és 38,1% a VRd csoportban. A pneumonia volt a legyakrabban jelentett súlyos fertőzés. 3. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 25,1%-ában jelentettek, míg a VRd csoportban ez 15,5% volt. 4. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-VRd protokollt kapó betegek 2,3%-ában jelentettek, míg a VRd-csoportban ez 3,9% volt. Preferált kifejezés szerinti 5. súlyossági fokozatú pneumoniát az Isa-VRd protokollt kapó betegek 1,5%-ában jelentettek, míg a VRdcsoportban ez 1,1% volt. A kezelés leállítását fertőzés miatt az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 28,4%-ánál jelentették, míg a VRd-csoportban ez 9,4% volt. Halálos kimenetű fertőzést az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 36,5%-ánál jelentettek, míg a VRd-csoportban ez 4,4% volt. A GMMG-HD7 vizsgálatban, az indukciós időszakban a 3. vagy súlyosabb fokozatú fertőzések incidenciája 13% volt az Isa-VRd-csoportban és 10,1% a VRd-csoportban. A pneumonia volt a legyakrabban jelentett súlyos fertőzés. 3. súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb pneumoniát az Isa- VRd protokoll szerint kezelt betegek 3,9%-ánál jelentettek, míg a VRd-csoportban ez 2,1% volt. A kezelés leállítását fertőzés miatt az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 0,3%-ánál jelentették, míg a VRd-csoportban ez 0,9% volt (lásd 4.4 pont). Relabáló és refrakter myeloma multiplexszel kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 2,0%-nál jelentettek herpes zoster fertőzést. Az ICARIA-MM vizsgálatban, a herpes zoster incidenciája 4,6% volt az Isa-Pd–csoportban a Pd–csoport 0,7%-ához képest, az IKEMA vizsgálatban pedig az incidencia 2,3% volt az Isa-Kd–csoportban a Kd–csoport 1,6%-ával összehasonlítva. Az

újonnan diagnosztizált myeloma multiplexszel kapcsolatban végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 3,3%-ánál jelentettek herpes zostert. Az IMROZ vizsgálatban, a herpes zoster incidenciája 5,7% volt az Isa-VRd csoportban a VRd csoport 5,5%-ához képest. A GMMG-HD7 vizsgálatban, az indukciós időszakban a herpes zoster fertőzés incidenciája 0,9% volt az Isa-VRd-csoportban a VRd-csoportban megfigyelt 0,3%-hoz képest. Szívelégtelenség Az IKEMA vizsgálatban az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 7,3%-ánál (4,0% volt 3. vagy súlyosabb fokozatú), míg a Kd protokoll szerint kezelt betegek 6,6%-ánál (4,1% volt 3. vagy súlyosabb fokozatú) jelentettek szívelégtelenséget (ideértve a szívelégtelenséget, a pangásos szívelégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a krónikus szívelégtelenséget, a bal kamra elégtelenséget és a tüdőödémát). Súlyos szívelégtelenséget az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 4,0%-ánál, míg a Kd protokoll szerint kezelt betegek 3,3%-ánál figyeltek meg. Halálos kimenetelű szívelégtelenséget az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 1,1%-ánál jelentettek, míg a Kd protokoll szerint kezelt betegeknél nem érkezett ilyen bejelentés (lásd a karfilzomib hatályos alkalmazási előírását). Hematológiai laboratóriumi értékek

9. táblázat – Hematológiai laboratóriumi eltérések a pomalidomid és dexametazon

kombinációval és izatuximabbal együtt kezelt vs. a pomalidomid és dexametazon kombinációt

önmagában kapó betegeknél (ICARIA-MM)

Laboratóriumi SARCLISA + pomalidomid + Pomalidomid + dexametazon

paraméter dexametazon n (%)

n (%) (N=147)

(N=152)

Minden 3. súlyossági 4. súlyossági Minden 3. súlyossági 4. súlyossági

súlyossági fokozat fokozat súlyossági fokozat fokozat

fokozat fokozat

Anaemia	151 (99,3) 48 (31,6)	0	145 (98,6) 41 (27,9)	0
Neutropenia	146 (96,1) 37 (24,3)	92 (60,5)	137 (93,2) 57 (38,8)	46 (31,3)
Lymphopenia	140 (92,1) 64 (42,1)	19 (12,5)	137 (93,2) 52 (35,4)	12 (8,2)

Thrombocytopenia 127 (83,6) 22 (14,5) 25 (16,4) 118 (80,3) 14 (9,5) 22 (15,0) A százalékszámításnál használt nevező értéke azon betegek száma, akiknél legalább 1 laboratóriumi vizsgálatot végeztek az értékelt megfigyelési időszakban.

10. táblázat – Hematológiai laboratóriumi eltérések a karfilzomib + dexametazon kombinációval

és izatuximabbal együtt kezelt vs. a karfilzomib + dexametazon kombinációt önmagában kapó

betegeknél (IKEMA)

Laboratóriumi SARCLISA + karfilzomib + Karfilzomib + dexametazon

paraméter dexametazon n (%)

n (%) (N=122)

(N=177)

Minden 3. súlyossági 4. súlyossági Minden 3. súlyossági 4. súlyossági

súlyossági fokozat fokozat súlyossági fokozat fokozat

fokozat fokozat

Anaemia 99,4% 22,0% 0% 99,2% 19,7% 0%

Neutropenia	54,8%	17,5%	1,7%	43,4%	6,6%	0,8%
Lymphopenia	94,4%	52,0%	16,9%	95,1%	43,4%	13,9%
Thrombocytopenia	94,4%	18,6%	11,3%	87,7%	15,6%	8,2%

A százalékszámításnál használt nevező értéke azon betegek száma, akiknél legalább 1 laboratóriumi vizsgálatot végeztek az értékelt megfigyelési időszakban.

11. táblázat – Hematológiai laboratóriumi eltérések a bortezomib + lenalidomid+ dexametazon

kombinációval és izatuximabbal együtt kezelt vs. a bortezomib + lenalidomid + dexametazon

kombinációt önmagában kapó betegeknél (IMROZ és TCD13983)

Laboratóriumi SARCLISA + bortezomib + Bortezomib + lenalidomid +

paraméter lenalidomid + dexametazon dexametazon

n (%) n (%)

(N=336) (N=181)

Minden 3. súlyossági 4. súlyossági Minden 3. súlyossági 4. súlyossági

súlyossági fokozat fokozat súlyossági fokozat fokozat

fokozat fokozat

Anaemia 99,1% 15,8% 0% 97,8% 16,0% 0%

Lymphopenia	96,1%	45,5%	18,5%	92,3%	37,6%	15,5%
Thrombocytopenia	94,6%	16,7%	14,6%	84,5%	19,3%	8,3%
Neutropenia	86,9%	35,4%	17,3%	80,1%	28,2%	8,8%

A százalékszámításnál használt nevező értéke azon betegek száma, akiknél legalább 1 laboratóriumi vizsgálatot végeztek az értékelt megfigyelési időszakban. CTCAE verzió: 4.03

12. táblázat – Hematológiai laboratóriumi eltérések a bortezomib + lenalidomid+ dexametazon

kombinációval és izatuximabbal együtt kezelt vs. a bortezomib + lenalidomid + dexametazon

kombinációt önmagában kapó betegeknél az indukciós időszakban (GMMG-HD7)

Laboratóriumi SARCLISA + bortezomib + Bortezomib + lenalidomid +

paraméter lenalidomid + dexametazon dexametazon

(N=330) (N=328)

Minden 3. súlyosság 4. súlyossági Minden 3. súlyossági 4. súlyossági

súlyossági i fokozat fokozat súlyossági fokozat fokozat

fokozat fokozat

Anaemia 80,0% 1,6% 0% 79,7% 0,9% 0% Neutropenia 30,9% 3,1% 2,8% 22,9 2,5% 1,9% Lymphopenia 54,4% 15,6% 2,2% 67,4% 18,7% 5,1% Thrombocytopenia 21,6% 0,6% 0,9% 20,3% 0,3% 0% A százalékszámításnál használt nevező értéke azon betegek száma, akiknél legalább 1 laboratóriumi vizsgálatot végeztek az értékelt megfigyelési időszakban. Idős betegek A SARCLISA-val végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő összes beteg 42,7%-a (763 beteg) volt 65 évesnél fiatalabb, 43,2% (772 beteg) volt 65–74 éves, és 14,1% (252 beteg) pedig 75 éves vagy idősebb. Biztonságosággal kapcsolatos eltéréseket figyeltek meg az idősebb és fiatalabb korcsoportok között. ≥3 súlyossági fokú TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 64,7%-ánál, a 65–74 éves betegek 79,7%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 76,6%-ánál jelentettek. 5. súlyossági fokú TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 5,6%-ánál, a 65–74 éves betegek 7,5%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 12,3%-ánál jelentettek. Súlyos TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 46,7%-ánál, a 65– 74 éves betegek 59,3%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 61,1%-ánál jelentettek. A kezelés végleges leállításához vezető TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 6,4%-ánál, a 65–74 éves betegek 14,4%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 15,9%-ánál jelentettek. Az IMROZ vizsgálatban 5. súlyossági fokú TEAE-ket nem jelentettek a 65 évesnél fiatalabb betegeknél, de jelentettek a 65–74 éves betegek 10,7%-ánál, és a 75 éves vagy idősebb betegek 13,2%-ánál. A GMMG-HD7 vizsgálatba legfeljebb 70 éves betegeket vontak be. Az indukciós időszakban ≥3 súlyossági fokú TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 59,7%-ánál és 65 éves vagy idősebb betegek 77,8%-ánál jelentettek. A kezelés végleges leállításához vezető TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 1,6%-ánál és 65 éves vagy idősebb betegek 8,3%-ánál jelentettek.

súlyossági fokú TEAE-ket a 65 évesnél fiatalabb betegek 0,8%-ánál és 65 éves vagy idősebb

betegek 2,8%-ánál jelentettek.

Immunogenitás A monoterápiában alkalmazott izatuximabbal és az ICARIA-MM és IKEMA vizsgálatot is magában foglaló, kombinációs kezeléssel végzett, összesen 9 relabáló vagy refrakter myeloma multiplex (RRMM) klinikai vizsgálatban (N=1023) a kezelés során kialakuló gyógyszerellenes antitestek (ADA) incidenciája <2% volt. A kezelés során kialakuló gyógyszerellenes antitestek nem befolyásolták az izatuximab farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát. A bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációval együttesen alkalmazott izatuximab-kezelést alkalmazó, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (NDMM) végzett 3 klinikai vizsgálat (ideértve az IMROZ és a GMMG-HD7 vizsgálatot is) (N=383) során az ADA incidenciája 9,1–21,6% között volt. Az IMROZ vizsgálatban a kezeléssel összefüggő ADA 60%-ban (25 betegből 15-nél), a GMMG-HD7 vizsgálatban pedig 50%-ban (8 betegből 4-nél) volt neutralizációs. Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő ADA-pozitív betegeknél alacsonyabb expozíciókat figyeltek meg. Az ADA-nak nem volt hatása az izatuximab hatásosságára. Az ADA-pozitív betegek alcsoportjának kis száma miatt, nem lehet a biztonságosságra vonatkozó következtetéseket levonni. Gyermekek és serdülők Egy II. fázisú, egykaros vizsgálatot végeztek 67, relabáló vagy refrakter akut lymphoblastos vagy akut myeloid leukaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőknél, akik mindegyike értékelhető volt biztonságossági szempontból, ≥3 súlyossági fokú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt (TEAE) a betegek 79,1%-ánál jelentettek. A leggyakoribb, ≥3 súlyossági fokú, a betegek >10%-ánál jelentkező TEAE-k a következők voltak: lázas neutropenia (41,8%), szeptikus sokk (11,9%), és stomatitis (10,4%). A standard kemoterápiával kombinált SARCLISA-kezelés nem módosította a standard kemoterápiáknál megfigyelt, várható biztonságossági profilt ezeknél a gyermekeknél és serdülőknél, és összehangban volt az izatuximabnak az ICARIA és az IKEMA vizsgálatban, a myeloma multiplexben szenvedő felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profiljával (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek A klinikai vizsgálatok során nem volt tapasztalat az izatuximab túladagolásával kapcsolatban. A klinikai vizsgálatokban az izatuximabot intravénásan, legfeljebb 20 mg/ttkg dózisban adagolták. Kezelés A SARCLISA-nak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolása esetén monitorozni kell a beteget a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és haladéktalanul meg kell tenni minden szükséges intézkedést.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek, ATC kód: L01FC02.

Hatásmechanizmus Az izatuximab egy IgG1 eredetű monoklonális antitest, ami a CD38 receptor egy specifikus extracelluláris epitópjához kötődik. A CD38 egy transzmembrán glikoprotein, ami myeloma multiplexben nagymértékben expresszálódik a plazmasejteken. In vitro, az izatuximab IgG-Fc-függő mechanizmusokon, köztük: az antitest-függő celluláris citotoxicitáson (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC), antitest-függő celluláris fagocitózison (antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP), és komplement-függő citotoxicitáson (complement dependent cytotoxicity, CDC) keresztül fejti ki hatását. Ezenkívül, az izatuximab képes elindítani a tumorsejtek pusztulását is, az apoptózis Fc-független mechanizmusok általi indukciójával. In vitro, az izatuximab gátolja a kalciummobilizáló ciklikus ADP-ribóz (cADPR) szintézisét és hidrolízisét katalizáló CD38 enzimaktivitását. Az izatuximab gátolja a cADPR extracelluláris nikotinamid-adenin-dinukleotidból (NAD) történő szintézisét a myeloma multiplex plazmasejtekben. In vitro, az izatuximab, CD38 pozitív tumor célsejt hiányában aktiválja az NK sejteket. In vivo, az izatuximab monoterápiában részesülő betegek perifériás vérében, a CD16+ és a CD56+ NK-sejtek, a CD19+ B-sejtek, a CD4+ T-sejtek és az TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) sejtek abszolút sejtszámának csökkenését figyelték meg. A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a SARCLISA-monoterápia indukálta a T-sejt receptor repertoár klonális expanzióját, ami az adaptív immunválasz jele. Myeloma multiplexben az izatuximab és a pomalidomid együttes, in vitro alkalmazása, az izatuximab monoterápiához képest, fokozta a CD38-at expresszáló plazmasejtek effector sejtek (ADCC) általi és a direkt tumorsejtölő hatás általi lízisét. Humán myeloma multiplex xenograft modellt alkalmazó, egerekkel végzett in vivo állatkísérletek kimutatták, hogy az izatuximab és a pomalidomid együttes alkalmazása, az izatuximab vagy a pomalidomid monoterápiához képest fokozott antitumor aktivitást eredményez. Klinikai hatásosság és biztonságosság

Relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplex

ICARIA-MM (EFC14335) A SARCLISA pomalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték az ICARIA-MM (EFC14335), multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú vizsgálatban, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A betegek már legalább 2 korábbi, lenalidomiddal és egy proteaszóma-gátlóval végzett kezelésben részesültek, és a korábbi kezelés során vagy azt követően a betegségük 60 napon belül progrediált. Primer refrakter myelomában szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban. Összesen 307 beteget randomizáltak 1:1 arányban pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA-ra (Isa-Pd protokoll, 154 beteg) vagy pomalidomid és dexametazon kombinációra (Pd protokoll, 153 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. 10 mg/kg SARCLISA-t alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus során hetente, majd azt követően kéthetente. A pomalidomidot szájon át alkalmazták 4 mg napi adagban a 28 napos ciklusok 1. napjától a 21. napig. A dexametazont (orális/intravénás) 40 mg adagban (75 éves vagy idősebb betegeknél 20 mg adagban) alkalmazták a 28 napos ciklusok 1., 8., 15., és 22. napján. Általában véve, a két kezelési csoport kiindulási demográfiai és betegségjellemzői, néhány kis eltéréstől eltekintve hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 67 év volt (tartomány: 36–86), a

betegek 19,9%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 35,7%ánál az izatuximab-karon és 45,1%-ánál a komparátor karon; 1 volt a betegek 53,9%-ánál az izatuximab-karon és 44,4%-ánál a komparátor karon; 2 volt a betegek 10,4%-ánál az izatuximab-karon és 10,5%-ánál a komparátor karon. A vizsgálatban részt vevő betegek 10,4%-a szenvedett COPD-ben vagy asthmában az izatuximab-karon és 10,5%-a komparátor karon. Az izatuximab-karon lévő betegek 38,6% és a komparátor karon lévő betegek 33,3%-a szenvedett vesekárosodásban (kreatinin clearance <60 ml/perc/1,73 m²). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 37,5%-a (az izatuximab-karon 41,6%; a komparátor karon 33,3%) 1. stádiumú, 35,5%-a (az izatuximab-karon 34,4%; a komparátor karon 36,6%) 2. stádiumú, és 25,1%-a (az izatuximab-karon 22,1%; a komparátor karon 28,1%) 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 19,5%-a (15,6% az izatuximabkaron és 23,5% a komparátor karon) mutatott magas kockázatú kromoszóma-rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 12,1%-ánál (az izatuximab-karon 9,1%; a komparátor karon 15,0%), t(4;14) a betegek 8,5%-ánál (az izatuximab-karon 7,8%; a komparátor karon 9,2%), és t(14;16) a betegek 1,6%-ánál (az izatuximab-karon 0,6%; a komparátor karon 2,6%) volt jelen. A korábbi kezelési vonalak számának mediánja 3 volt (tartomány: 2–11). Minden beteg kapott korábban proteaszómagátló-kezelést és lenalidomid-kezelést, és a betegek 56,4%-a esett át korábban őssejttranszplantáción. A betegek többsége (92,5%) nem reagált a lenalidomid-kezelésre, 75,9%-a pedig a proteaszómagátló-kezelésre, 72,6%-a pedig sem az immunmoduláns- sem a proteaszómagátló-kezelésre. A betegek 59%-a nem reagált az utolsó vonalbeli lenalidomid-kezelésre. A kezelés medián időtartama 41,0 hét volt az Isa-Pd-csoportban, míg 24,0 hét volt a Pd-csoportban. Az ICARIA-MM vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. A PFS javulása a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 40,4%-os csökkenését jelentette az Isa-Pd protokoll szerint kezelt betegeknél. A hatásossági eredményeket a 13. táblázat tartalmazza, a PFS-re és az OS-ra (overall survival, teljes túlélés) vonatkozó Kaplan–Meier-féle görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja.

13. táblázat: A pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA

kezelés hatásossága a pomalidomid + dexametazonnal összehasonlítva, myeloma multiplex

kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)

Végpont SARCLISA + Pomalidomid + dexametazon

pomalidomid + N=153

dexametazon

N=154

Progressziómentes túlélés

a b

(progression-free survival, PFS)

Medián idő (hónap) 11,53 6,47 [95%-os CI] [8,936–13,897] [4,468–8,279] Relatív hazárd [95%-os CI] 0,596 [0,436–0,814] c p-érték (rétegzett lograng-próba) 0,0010 d

Összesített válaszarány

Választ mutatók (responderek) (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 93 (60,4) 54 (35,3) e [95%-os CI] [0,5220–0,6817] [0,2775–0,4342] Esélyhányados vs. komparátor 2,795 [1,715–4,562] [95%-os pontos CI]

Végpont SARCLISA + Pomalidomid + dexametazon

pomalidomid + N=153

dexametazon

N=154

p-érték (rétegzett Cochran–Mantel– <0,0001 c Haenszel-próba) Szigorúan vett teljes válasz 7 (4,5) 3 (2,0) (stringent complete response, sCR) + teljes válasz (complete response, CR) n (%) Nagyon jó részleges válasz 42 (27,3) 10 (6,5) (Very Good Partial Response, VGPR) n (%) Részleges válasz (Partial 44 (28,6) 41 (26,8) Response, PR) n (%) VGPR vagy jobb n (%) 49 (31,8) 13 (8,5) e [95%-os CI] [0,2455–0,3980] [0,0460–0,1409] Esélyhányados vs. komparátor 5,026 [95%-os pontos CI] [2,514-10,586] p-érték (rétegzett Cochran–Mantel– <0,0001 c Haenszel-próba) f

A válasz időtartama *

Medián idő hónapokban 13,27 11,07 g [95%-os CI] [10,612–NR] [8,542–NR]

a PFS eredményeket a központi laboratórium által meghatározott M-protein szint és a központi képalkotó vizsgálatok eredményei alapján egy független válaszértékelő bizottság (Independent Response Committee, IRC) értékelte a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) stádiumbeosztása szerint. b Az elemzés lezárásának dátuma vagy egy további anti-myeloma kezelés előtt progressziót nem mutató vagy életben lévő betegeket cenzorálták, a további anti-myeloma kezelés (ha volt ilyen) megkezdése előtt végzett utolsó, progressziót nem mutató betegségértékelés időpontjában vagy az elemzés lezárásakor, abban az időpontban amelyik korábban volt. c A kor (75 év alatti vs. 75 éves vagy idősebb) és a korábbi kezelési vonalak száma (2 vagy 3 vs. 3-nál több) alapján rétegezve az IRT szerint. d Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint. e A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve. f A válasz időtartamát a legalább részleges választ elérő betegeknél határozták meg (93 beteg az izatuximab karon és 54 beteg a komparátor karon). A válasz időtartama Kaplan–Meier-féle becsléssel. g A Kaplan–Meier-féle becslés CI-értékét a túlélés log-log transzformációjával és a Brookmeyer–Crowleymódszerrel számolták. *Az adatbázis lezárásának dátuma: 2018. október 11. Medián utánkövetési idő: 11,60 hónap. Relatív hazárd<1, ami az Isa-Pd protokollt kapó karnak kedvez. NR: nem érték el (not reached); A citogenetikailag magas kockázatú betegeknél (központi laboratóriumi értékelés) a medián PFS 7,49 (95%-os CI: 2,628–NC [not calculable, nem számítható ki] volt az Isa-Pd protokoll szerint kezelt csoportban és 3,745 (95%-os CI: 2,793–7,885) a Pd protokoll szerint kezelt csoportban (RH=0,655; 95%-os CI: 0,334–1,283). Az Isa-Pd protokoll szerint kezelt csoportban a PFS javulását figyelték meg a 75 éves vagy idősebb betegeknél (RH=0,479; 95%-os CI: 0,242–0,946); azoknál akiknél a nemzetközi besorolási rendszer (ISS) szerint a betegség III. stádiumú volt a vizsgálatba való belépéskor (RH=0,635; 95%-os CI: 0,363–1,110); azoknál, akiknek kiindulási kreatinin-clearance-e <60 ml/perc/1,73 m² volt (RH=0,502; 95%-os CI: 0,297–0,847); azoknál akiknél 3-nál több, korábbi kezelési vonalat alkalmaztak (RH=0,590; 95%-os CI: 0,356–0,977); és azoknál a betegeknél, akik refrakterek voltak a korábbi lenalidomid-kezelésre (RH=0,593; 95%-os CI: 0,431-0,816) vagy proteaszóma-gátló kezelésre (RH=0,578; 95%-os CI: 0,40–0,824), és akik refrakterek voltak a

vizsgálatba való belépés előtt alkalmazott utolsó vonal lenalidomid-kezelésre (RH=0,601; 95%-os CI: 0,436–0,828). A korábban daratumumab-kezelést kapó betegek esetében (1 beteg az izatuximab-karon és 0 beteg a komparátor karon) nincs elegendő adat az Isa-Pd protokoll hatásosságának megítéléséhez. A respondereknél az első válaszadásig eltelt medián idő 35 nap volt az Isa-Pd-csoportban és 58 nap volt a Pd-csoportban. 52,44 hónapos medián utánkövetési időnél, a végső teljes túlélés mediánja 24,57 hónap volt az Isa-Pd-csoportban és 11,71 hónap volt a Pd-csoportban (RH=0,776; 95%-os CI: 0,594–1,015).

1. ábra: A PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier túlélési görbe - ITT populáció - ICARIA MM

vizsgálat (IRC által értékelve)

2. ábra - Az OS-re vonatkozó Kaplan-Meier túlélési görbe ITT populáció - ICARIA MM

vizsgálat

Adatbázis lezárásának dátuma: 2023. február 7. Az ICARIA-MM (EFC14335) vizsgálatban az izatuximab infúzió beadásakor testtömeg alapú adagolást alkalmaztak. A 4.2 pontban leírt, rögzített (fix) infúziós térfogatot alkalmazó módszert értékelték a TCD14079 vizsgálat B. részében, és a farmakokinetikai szimulációk minimális eltérést mutattak a beteg testtömege alapján adott, térfogat alapú alkalmazás, és a 250 ml-es rögzített térfogat alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Az TCD14079 vizsgálat B részében, az ICARIA-MM vizsgálattal

összehasonlítva, nem volt sem új biztonságossági szignál, sem hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó különbség. IKEMA (EFC15246) A SARCLISA karfilzomibbal + dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú, IKEMA (EFC15246) vizsgálatban, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A betegek már 1-3 korábbi kezelésben részesültek. Azok a primer refrakter myelomában szenvedő betegek, akiket kezeltek már korábban karfilzomibbal, vagy nem reagáltak a korábbi anti-CD38 monoklonális antitest-kezelésre, nem vettek részt a vizsgálatban. Összesen 302 beteget randomizáltak 3:2 arányban karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA-kezelésre (Isa-Kd protokoll, 179 beteg) vagy karfilzomib és dexametazon kombinációra (Kd protokoll, 123 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. 10 mg/ttkg SARCLISA-t alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus során hetente, majd azt követően 2 kéthetente. A karfilzomibot intravénás infúzióban alkalmazták 20 mg/m adagban az első 28 napos 2 ciklus 1. és 2 napján és 56 mg/m adagban az első ciklus 8., 9., 15. és 16. napján. Ezt követően pedig 2 56 mg/m adagban alkalmazták minden további, 28 napos ciklus 1., 2., 8., 9., 15., és 16. napján. A dexametazont (az izatuximab és/vagy karfilzomib infúzió alkalmazásának napján intravénásan, egyéb napokon pedig szájon át) 20 mg adagban alkalmazták a 28 napos ciklusok 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és

napján.

Összességében, a két kezelési csoport kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 64 év volt (tartomány: 33–90), a betegek 8,9%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 53,1%-ánál az Isa-Kd-karon és 59,3%-ánál a Kdkaron; 1 volt a betegek 40,8%-ánál az Isa-Kd-karon és 36,6%-ánál a Kd-karon; 2 volt a betegek 5,6%ánál az Isa-Kd-karon és 4,1%-ánál a Kd-karon; 3 volt a betegek 0,6%-ánál az Isa-Kd-karon és 0%-ánál a Kd-karon. Az Isa-Kd-karon lévő betegek 24,0%-a és a Kd-karon lévő betegek 14,6%-a szenvedett 2 vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m ). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 53,0%-a 1. stádiumú, 31,1%-a 2. stádiumú, és 15,2%-a 3. stádiumú volt. Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 25,8%-a 1. stádiumú, 59,6%-a 2. stádiumú, és 7,9%-a

stádiumú volt. Összességében, a betegek 24,2%-a mutatott magas kockázatú kromoszóma-

rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 11,3%-ánál, t(4;14) a betegek 13,9%ánál, és t(14;16) a betegek 2,0%-ánál volt jelen. Ezen kívül a betegek 42,1%-ánál volt jelent 1q21 többlet. A korábbi kezelési vonalak számának medián értéke 2 volt (tartomány: 1–4), 1 korábbi kezelési vonalat a betegek 44,4%-ánál alkalmaztak. Összességében a betegek 89,7%-a kapott korábban proteaszómagátló-kezelést, 78,1%-a korábbi immunmoduláns-kezelést (ideértve a betegek 43,4%-át, akik korábban lenalidomid-kezelést kaptak), és a betegek 61,3%-a esett át korábban őssejttranszplantáción. A betegek 33,1%-a nem reagált a korábbi proteaszómagátló-kezelésre, 45,0%-a korábbi immunmoduláns-kezelésre (ideértve a betegek 32,8%-át, akik nem reagáltak a lenalidomid-kezelésre), és 20,5%-a pedig sem az proteaszómagátló- sem az immunmoduláns-kezelésre nem reagált. A kezelés medián időtartama 80,0 hét volt az Isa-Kd-csoportban, míg 61,4 hét volt a Kd-csoportban. Az IKEMA vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. 20,73 hónapos medián utánkövetési időnél, a PFS elsődleges elemzése a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta, ami a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 46,9%-os csökkenését jelentette az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegeknél a Kdcsoport betegeihez képest.

A hatásossági eredményeket a 14. táblázat tartalmazza, a PFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan– Meier-görbéket a 3. és a 4. ábra mutatja.

14. táblázat: A karfilzomib és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA-kezelés

hatásossága a karfilzomibbal + dexametazonnal összehasonlítva, myeloma multiplex kezelésében

(beválasztás szerinti analízis)

Végpont SARCLISA + Karfilzomib + dexametazon

karfilzomib + N=123

dexametazon

N=179

Progressziómentes túlélés

(progression-free survival, PFS) NR 19,15

Medián idő (hónap) [NR -NR] [15,77-NR] [95%-os CI] b Relatív hazárd [99%-os CI] 0,531 [0,318-0,889] p-érték (rétegzett log- 0,0013 b rang-próba) c

Összesített válaszarány

Választ mutatók (responderek) 86,6% 82,9% (sCR+CR+VGPR+PR) [0,8071-0,9122] [0,7509-0,8911] d [95%-os CI] p-érték (rétegzett Cochran–Mantel– 0,3859 b Haenszel-próba) Teljes válasz (complete 39,7% 27,6% response, CR) Nagyon jó részleges válasz 33,0% 28,5% (Very Good Partial Response, VGPR) Részleges válasz (Partial 14,0% 26,8% Response, PR) VGPR vagy jobb (sCR+CR+VGPR) 72,6% 56,1% d [95%-os CI] [0,6547-0,7901] [0,4687-0,6503] p-érték (rétegzett Cochran– 0,0021 b e Mantel–Haenszel-próba)

f CR 39,7% 27,6%

d [95%-os CI] [0,3244-0,4723] [0,1996-0,3643]

Minimális maradvány betegség

(Minimal Residual Disease,

MRD) negatív aránya 29,6% 13,0%

d [95%-os CI] [0,2303-0,3688] [0,0762-0,2026] p-érték (rétegzett Cochran– 0,0008 b e Mantel–Haenszel-próba)

A válasz időtartama *(PR vagy

jobb) Medián idő hónapokban NR [NR] i [NR-NR] [95%-os CI] [14,752-NR] b Relatív hazárd [95%-os CI] 0,425 [0,269-0,672]

d A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve. e Nominális p-érték. f A CR a végső elemzésben vizsgálandó. g -5 Az ITT populáció NGS-ének 10 érzékenységi szintje alapján. h Az ITT populációban választ mutatók alapján. A válasz időtartama Kaplan–Meier-féle becsléssel. i A Kaplan–Meier-féle becslés CI-értékét a túlélés log-log transzformációjával és a Brookmeyer–Crowleymódszerrel számolták. *Az adatbázis lezárásának dátuma: 2020. február 7. Medián utánkövetési idő: 20,73 hónap. Relatív hazárd<1, ami az Isa-Kd protokoll szerint kezelt karnak kedvez. NR: nem érték el (not reached); Az Isa-Kd-csoportban a PFS javulását figyelték meg a citogenetikailag magas kockázatú betegeknél (központi laboratóriumi értékelés; RH=0,724; 95%-os CI: 0,361-1,451), a 1q21 többlet kromoszómaeltérést mutató betegeknél (RH=0,569; 95%-os CI: 0,330-0,981); a 65 éves vagy idősebb betegeknél (HR =0,429; 95%-os CI: 0,248-0,742); a kiinduláskor < 60 ml/perc/1,73 m² eGFR értékű (MDRD) betegeknél (RH=0,273; 95%-os CI: 0,113-0,660); azoknál akiket korábban már legalább 1 kezelési vonallal kezeltek (RH=0,479; 95%-os CI: 0,294-0,778); akiknél a nemzetközi besorolási rendszer (ISS) szerint a betegség III. stádiumú volt a vizsgálatba való belépéskor (RH=0,650; 95%-os CI: 0,295-1,434); és azoknál akik refrakterek voltak a korábban alkalmazott lenalidomid-kezelésre (RH=0,598; 95%-os CI: 0,339-1,055). Az érzékenységi elemzésben a további myeloma-kezelés cenzorálása nélkül, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek nem érték el a medián PSF értéket, szemben a Kd-csoportban (RH=0,572; 99%os CI: 0,354-0,925, p=0,0025) megfigyelt 19 hónappal (95%-os CI: 15,38-NR). A korábban daratumumab-kezelést kapó betegek esetében (1 beteg az izatuximab-karon és 0 beteg a komparátor karon) nincs elegendő adat az Isa-Kd protokoll hatásosságának megítéléséhez. Az első válaszadásig eltelt medián idő 1,08 hónap volt az Isa-Kd-csoportban és 1,12 hónap volt a Kdcsoportban. A következő anti-myeloma kezelésig eltelt medián idő 43,99 hónap volt az Isa-Kdcsoportban és 25,00 hónap a Kd-csoportban (RH=0,583; 95%-os CI: 0,429–0,792).

3. ábra - A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier túlélési görbe - ITT populáció - IKEMA vizsgálat

(IRC értékelés alapján)

Lezárás dátuma: 2020. február 7.

4. ábra – Az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbe - ITT populáció - IKEMA vizsgálat

Adatbázis lezárásának dátuma: 2023. február 7. 2 A kiinduláskor <50 ml/perc/1,73 m eGFR (MDRD) értékű betegek közül, az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 52,0%-ánál (13/25) és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 30,8%-ánál (4/13) figyeltek 2 meg teljes renális választ (≥60 ml/perc/1,73 m legalább 1, kiindulás utáni értékeléskor). Tartós teljes választ (≥60 nap), az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 30,2%-ánál (8/25) és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 7,7%-ánál (1/13) figyeltek meg. Négy, Isa-Kd protokoll szerint és 3, Kd protokoll szerint kezelt beteg szenvedett súlyos vesekárosodásban a kiinduláskor (eGFR (MDRD) 2 2 >15 - <30 ml/perc/1,73 m ); minimális renális választ (≥30 - <60 ml/perc/1,73 m legalább 1, kiindulás utáni értékeléskor) az Isa-Kd protokoll szerint kezelt betegek 100%-ánál és a Kd protokoll szerint kezelt betegek 33,3%-ánál figyeltek meg. 43,96 hónapos medián utánkövetési idő esetén, a végleges PFS elemzés 35,65 hónapos medián PFS-et mutatott az Isa-Kd-csoportban, míg a Kd-csoportban ez 19,15 hónap volt; relatív hazárd 0,576 (95,4%-os CI: 0,418–0,792). A végső teljes választ egy validált, izatuximab-specifikus immunfixációs teszttel határozták meg (Sebia Hydrashift) (lásd 4.5 pont). Az eredmény 44,1% volt az Isa-Kdcsoportban, míg a Kd-csoportban 28,5%; esélyhányados 2,094 (95%-os CI: 1,259–3,482, leíró pérték=0,0021). Az Isa-Kd-csoport betegeinek 26,3%-ánál mind az MRD negativitás, mind pedig a CR teljesült, míg a Kd-csoportban ez az arány 12,2% volt; esélyhányados 2,571 (95%-os CI: 1,354–4,882, leíró p-érték=0,0015). 56,61 hónapos medián utánkövetési időnél, az Isa-Kd-csoportban nem érték el a medián OS-t (95%-os CI: 52,172–NR), a Kd-csoportban pedig 50,60 hónap volt (95%-os CI: 38,932–NR) (RH=0,855; 95%os CI: 0,608–1,202).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex

IMROZ (EFC12522) A SARCLISA bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a multicentrikus, nemzetközi, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú, IMROZ (EFC12522) vizsgálatban, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az őssejttranszplantációra. Nem vehettek részt a vizsgálatban a 80 évesnél idősebb, és az olyan társbetegségben (pl. tüdő- vagy szívkoszorúér-betegség) szenvedő NDMM betegek (newly diagnosed multiple myeloma =NDMM), ami miatt a vizsgálóorvos értékelése alapján nem végezhető náluk transzplantáció. Összesen 446 beteget randomizáltak 3:2 arányban bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA-kezelésre (Isa-VRd protokoll, 265 beteg) vagy bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációra (VRd protokoll, 181 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 4, 42 napos ciklusban alkalmazták az indukciós időszakban. A 4 ciklus befejezése után a betegek

beléptek az. 5. ciklustól kezdődő, folyamatos kezelési időszakba, amelyben a kezelést 28 napos ciklusokban alkalmazták a betegség progressziójáig vagy a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig. A folyamatos kezelési időszakban az Isa-VRd csoportnál lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA-kezelést (Isa-Rd), a VRd csoportnál pedig lenalidomid- és dexametazon-kezelést (Rd) alkalmaztak. Az indukciós időszakban (1–4. ciklus, 42 napos ciklusok) 10 mg/ttkg SARCLISA-t alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus 1., 8., 15., 22. és 29. napján, ezt követően pedig a 2–4. ciklus 1., 2

és 29. napján. A bortezomibot subcutan alkalmazták 1,3 mg/m dózisban mindegyik ciklus 1., 4.,

8., 11., 22., 25., 29., és 32. napján. A lenalidomidot szájon át alkalmazták 25 mg/nap dózisban mindegyik ciklusban az 1. naptól a 14. napig majd a 22. naptól a 35. napig. A dexametazont 20 mg/nap dózisban alkalmazták (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át) mindegyik ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32., és 33. napján, a 75 éves vagy idősebb betegeknél pedig mindegyik ciklus 1., 4., 8., 11., 15., 22., 25., 29., és 32. napján. A folyamatos kezelési időszakban (28 napos ciklusok az 5. ciklustól), 10 mg/ttkg SARCLISA-t alkalmaztak intravénás infúzióban az 5–17. ciklus 1.és 15. napján, majd a 18. ciklustól kezdődően a ciklusok 1. napján. A lenalidomidot szájon át alkalmazták 25 mg/nap dózisban mindegyik ciklusban az 1. naptól a 21 napig. A dexametazont 20 mg/nap dózisban alkalmazták (az izatuximab-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át) mindegyik ciklus 1., 8., 15., és

napján

Összességében a két kezelési csoport kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 72 év volt (tartomány: 60–80), a betegek 26%-a 75 éves vagy idősebb volt. Az ECOG teljesítmény státusz 0 volt a betegek 46,4%-ánál az Isa-VRd-karon és 43,6%-ánál a VRdkaron; 1 volt a betegek 42,3%-ánál az Isa-VRd-karon és 45,9%-ánál a VRd-karon; 2 volt a betegek 10,9%-ánál az Isa-VRd-karon és 10,5%-ánál a VRd-karon; 3 volt a betegek 0,4%-ánál az Isa-VRdkaron és 0%-ánál a VRd-karon. Az Isa-VRd-karon lévő betegek 24,9%-a és a VRd-karon lévő betegek 2 34,3%-a szenvedett vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m ). Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 24,9%-a 1. stádiumú, 61,5%-a 2. stádiumú, és 10,2%-a 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 15,1%-a mutatott magas kockázatú kromoszóma-rendellenességeket a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 5,7%-ánál, t(4;14) a betegek 7,9%-ánál, és t(14;16) a betegek 1,9%-ánál volt jelen. Ezen kívül a betegek 35,8%-ánál volt jelent 1q21 többlet. A kezelés medián időtartama 53,2 hónap volt az Isa-VRd-csoportban, míg 31,3 hónap volt a VRdcsoportban. Az IMROZ vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt az elsődleges hatásossági végpont. 59,73 hónapos medián utánkövetési időnél, a PFS előre tervezett második időközi elemzése a PFS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta, ami a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 40,4%-os csökkenését jelentette az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a VRd-csoport betegeihez képest. A hatásossági eredményeket a 15. táblázat tartalmazza, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a

ábra mutatja.

15. táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott

SARCLISA-kezelés hatásossága a bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációval

összehasonlítva, az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex kezelésében, transzplantációra

nem alkalmas betegeknél (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)

Végpont SARCLISA + bortezomib + Bortezomib +

lenalidomid + dexametazon lenalidomid +

dexametazon

N =265

N = 181

Progressziómentes túlélés

Medián idő (hónap) NR 54,34

[95%-os CI] [NR-NR] [45,21-NR]

b Relatív hazárd [98,5%-os CI] 0,596 [0,406-0,876]

b p-érték (rétegzett lograng-próba) 0,0009

Teljes válasz vagy jobb (sCR and CR) 74,7% 64,1%

c [95%-os CI] [0,6904-0,7984] [0,5664-0,7107]

b p-érték (rétegzett lograng-próba) 0,0160

Minimális maradvány betegség

(Minimal Residual Disease, MRD) 55,5% 40,9%

d

negativitás és CR

[0,4927-0,6155] [0,3365-0,4842] c [95%-os CI]

p-érték (rétegzett Cochran–Mantel– 0,0026 b Haenszel-próba)

Összesített válaszarány

Választ mutatók (responderek) 91,3% 92,3% (sCR+CR+VGPR+PR) c [95%-os CI] [0,8726-0,9442] [0,8736-0,9571] Szigorúan vett teljes válasz 10,9% 5,5% (stringent complete response, sCR) Teljes válasz (complete response, 63,8% 58,6% CR) Nagyon jó részleges válasz (Very 14,3% 18,8% Good Partial Response, VGPR) Részleges válasz (Partial Response, 2,3% 9,4% PR) a PFS eredményeket a központi laboratórium által meghatározott M-protein szint és a központi képalkotó vizsgálatok eredményei alapján egy független válaszértékelő bizottság (Independent Response Committee, IRC) értékelte a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) stádiumbeosztása szerint. b Az életkor (<70 év vs. ≥70 év) és az R-ISS (I vagy II vs III vs nem besorolt) alapján rétegezve az IRT szerint. c A Clopper–Pearson módszer alkalmazásával becsülve. d -5 Az ITT populáció NGS-ének 10 érzékenységi szintje alapján. e Az sCR-t, CR-t, VGPR-t és PR-t az IRC értékelte az IMWG, válaszra vonatkozó kritériumai szerint. Az eredményeket leíró módon kell értelmezni. *Az adatbázis lezárásának dátuma: 2023. szeptember 26. Medián utánkövetési idő: 59,73 hónap. NR: Nem érték el (not reached)

Az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a PFS javulását érzékenységi elemzésekkel erősítették meg és ez megfigyelhető volt a legtöbb alcsoportban, ideértve a következő alcsoportokat is: 1q21 többlet kromoszóma rendellenességgel rendelkező betegek (RH=0,407; 95%-os CI: 0,253–0,653), 70 éves vagy idősebb betegek (RH=0,671; 95%-os CI: 0,463–0,972), < 60 ml/perc/1,73 m² kiindulási eGFR-rel (MDRD) rendelkező betegek (RH=0,63; 95%-os CI: 0,371–1,068), és a >1-es ECOG teljesítmény státuszú betegek (RH=0,606; 95%-os CI: (0,246–1,493). Az Isa-VRd protokoll szerint kezelt csoportban az NGS MRD negativitást (érzékenységi szint -5 küszöbértéke 10 ) a betegek 58,1%-a érte el. Az első NGS MRD negativitásig eltelt medián idő 196,5 nap volt (tartomány: 87–1834). A VRd protokoll szerint kezelt csoportban az NGS MRD -5 negativitást (érzékenységi szint küszöbértéke 10 ) a betegek 43,6%-a érte el. Az első NGS MRD negativitásig eltelt medián idő 197,0 nap volt (tartomány: 107–1512). Tartós, legalább 12 hónapig tartó, NGS MRD negatív arány az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek 46,8%-ánál és a VRd protokoll szerint kezelt betegek 24,3%-ánál állt fenn. A progresszióig eltelt medián időt az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegek nem érték el, és 59,70 hónap (95%-os CI: 48,164–NR) volt a VRd protokoll szerint kezelt betegeknél (RH=0,414; 95%-os CI: 0,286–0,598). Az Isa-VRd-csoportban a válasz időtartamának medián időtartamát nem érték el, a VRd-csoportban pedig ez 58,25 hónap volt (95%-os CI: 44,583–NR). Az első válaszig eltelt medián idő 1,51 hónap volt az Isa-VRd-csoportban és 1,48 hónap a VRd-csoportban. Az Isa-VRdcsoportban a betegek 52,1%-ánál állították le a vizsgálati kezelést, 14,3%-uknál betegségprogresszió miatt. A VRd-csoportban a betegek 75,7%-ánál állították le a vizsgálati kezelést, 37%-uknál betegségprogresszió miatt. A következő anti-myeloma kezelésig eltelt medián idő értéket nem érték el az Isa-VRd-csoportban, a VRd-csoportban pedig 63,57 hónap volt (RH=0,376; 95%-os CI: 0,265– 0,534). A teljes túlélésre vonatkozó medián értéket egyik kezelési csoportnál sem érték el. A teljes túlélésre vonatkozó adatok leíró elemzése alapján, az Isa-VRd-csoportban a betegek 26%-a, VRdcsoportban pedig a betegek 32,6%-a halt meg (RH=0,776; 99,97%-os CI: 0,407–1,48).

5. ábra - A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier túlélési görbe - ITT populáció - IMROZ vizsgálat

(IRC értékelés alapján)

Adatbázis lezárásának dátuma: 2023. szeptember 26. GMMG-HD7 (IIT 15403) A SARCLISA bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelték a Német Nyelvű Nemzetközi Myeloma Csoport (German- Speaking Myeloma Multicenter Group, GMMG) által végzett prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, kétkaros, III. fázisú, GMMG-HD7 vizsgálatban, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő olyan betegeknél, akik alkalmasak az őssejttranszplantációra. Az autológ

őssejttranszplantációra való alkalmasságot elsősorban a betegek kora (<70 év) és az egyidejűleg fennálló olyan betegségek alapján értékelték, amelyek miatt nem alkalmazhatóak a betegnél az autológ őssejttranszplantációban szükséges nagy dózisú kezelések. A vizsgálatot 2 részben végezték. Az

részben az indukciós kezelés és az intenzifikálás történt, a másik 2. részben (jelenleg is zajló fázis)

pedig a fenntartó kezelést alkalmazzák. Az 1. rész eredményeit lásd alább. Összesen 662 beteget randomizáltak 1:1 arányban bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott SARCLISA-kezelésre (Isa-VRd protokoll, 331 beteg) vagy bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációra (VRd protokoll, 331 beteg). A kezelést mindkét csoportnál 3 (1-3 ciklus), 42 napos ciklusban alkalmazták az indukciós időszakban. A 3 ciklus befejezése után a standard intenzifikálást, ideértve az autológ őssejttranszplantációt is, alkalmaztak a betegeknél. A teljes terápiás választ nem mutató vagy nagy kockázatú betegeknél az első autológ őssejttranszplantáció után 2-3 hónappal megismételték az autológ őssejttranszplantációt. A 2. részben, a fenntartó kezelés megkezdése előtt a beteget ismét randomizálták 1:1 arányban lenalidomiddal kombinációban alkalmazott SARCLISA-kezelésre vagy önmagában alkalmazott lenalidomidkezelésre. A fenntartó kezelést 28 napos ciklusokban alkalmazták legfeljebb 3 évig, a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, amelyik előbb következett be. Mindkét kezelési karon csak az első, fenntartó kezelési ciklus során alkalmaztak a betegeknél dexametazont. Az indukciós időszakban 10 mg/ttkg SARCLISA-t alkalmaztak intravénás infúzióban az első ciklus 1., 8., 15., 22. és 29. napján, ezt követően pedig a 2–3. ciklus 1., 15. és 29. napján. A bortezomibot 2 subcutan alkalmazták 1,3 mg/m dózisban mindegyik ciklus 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29., és 32. napján. A lenalidomidot szájon át alkalmazták 25 mg/nap dózisban mindegyik ciklusban az 1. naptól a

napig majd a 22. naptól a 35. napig. A dexametazont 20 mg/nap dózisban alkalmazták (a

SARCLISA-infúzió alkalmazásának napjain intravénásan, a többi napon pedig szájon át) mindegyik ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12., 15., 22., 23., 25., 26., 29., 30., 32., és 33. napján. Összességében a kezelési csoportok (Isa-VRd versus VRd) kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 59,5 év volt (tartomány: 26–70), a betegek 23,9%-a 65 éves vagy idősebb volt. Az Isa-VRd-karon lévő betegek 19,7%-a és a VRd-karon 2 lévő betegek 17,7%-a szenvedett vesekárosodásban (eGFR<60 ml/perc/1,73 m ). Az ISS (International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 41,4%-a 1. stádiumú, 36,9%-a 2. stádiumú, és 21,8%-a 3. stádiumú volt. Az R-ISS (Revised International Staging System, prognosztikai pontrendszer myeloma multiplexben) kritériumrendszer szerint a vizsgálat kezdetekor a betegek 26,6%-a 1. stádiumú, 61%-a

stádiumú, és 8%-a 3. stádiumú volt. Összességében, a betegek 18,7%-a rendelkezett magas

kockázatú kromoszóma-rendellenességekkel a vizsgálat kezdetekor; del(17p) a betegek 8,9%-ánál, t(4;14) a betegek 10,1%-ánál, és t(14;16) a betegek 2,6%-ánál volt jelen. Ezenkívül a betegek 32,9%ánál volt jelent 1q21 többlet. Az indukciós kezelés medián időtartama 18 hét volt az Isa-VRd- és a VRd-csoportban is. Az 1. rész (indukciós kezelés és intenzifikálás) medián időtartama 45,4 hét volt az Isa-VRd-csoportban, míg 45,1 hét volt a VRd-csoportban. A GMMG-HD7 vizsgálat elsődleges hatásossági vépontja a minimális maradvány betegség (Minimal Residual Disease, MRD) negativitás aránya volt az indukciós kezelést követően, amely 50,5% (95%os CI: 44,9–56%) volt az Isa-VRd-karon, míg 35,6% (95%-os CI: 30.5–41.1%) volt a VRd-karon (esélyhányados:1,838; 95%-os CI: 1,346–2,511; p-érték=0,0001). Az eredmények az MRD-negativitás -5 arány (NGF 10 érzékenységi szintnél) javulását mutatják, ami 14,8%-os emelkedést jelent az Isa- VRd-karon a VRd-karral össszehasonlítva az indukciós kezelést követően. 49,31 hónapos medián utánkövetési időnél, az első randomizálástól számított progressziómentes túlélés elemzése a betegség progressziójának vagy a halál kockázatának statisztikailag szignifikáns javulását (35,7%-os csökkenését) mutatta az Isa-VRd protokoll szerint kezelt betegeknél a VRdcsoport betegeihez képest az indukciós kezelés alatt, amelyet autológ őssejttranszplantáció és lenalidomid fenntartó-kezelés követett (RH=0,643; 95%-os CI: 0,456–0,907).

A hatásossági eredményeket a 16. táblázat tartalmazza, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a

ábra mutatja.

16. táblázat: A bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott

SARCLISA-kezelés hatásossága a bortezomib + lenalidomid + dexametazon kombinációval

összehasonlítva, az újonnan diagnosztizált myeloma multiplex kezelésében, transzplantációra

alkalmas betegeknél (beválasztás szerinti [intent-to-treat] analízis)

SARCLISA + Bortezomib +

Végpont

bortezomib + lenalidomid +

lenalidomid + dexametazon

dexametazon

(N=331)

N=331

Az első randomizálástól számított

progressziómentes túlélés, amelyet

lenalidomid fenntartó kezelés követett NR NR

Medián idő (hónap)

[95%-os CI] [NR–NR] [51.351–NR]

Relatív hazárd[95%-os CI] 0,643 [0,456–0,907]

a b p-érték (rétegzett lograng-próba) 0,0111 a Kétoldalú szignifikancia szint: 0,028. b R-ISS (I vagy II vs III vs nem besorolt) alapján rétegezve az IRT szerint. Az indukció végén a teljes terápiás válasz 24,8% (95%-os CI: 20,2–29,8%) volt az Isa-VRdcsoportban, míg 22,1% (95%-os CI: 17,7–26,9%) volt a VRd-csoportban. Az intenzifikálás végén a teljes terápiás válasz 46,5% (95%-os CI: 41,1–52,1%) volt az Isa-VRd-csoportban, míg 37,2% (95%os CI: 31,9–42,6%) volt a VRd-csoportban. Az Isa-VRd-csoport betegeinek 18,7%-ánál mind az NGF MRD negativitás (érzékenységi szint -5 küszöbértéke 10 ), mind pedig a CR teljesült az indukciós időszak végén, míg a VRd-csoportban ez az arány 14,5% volt. Az Isa-VRd-csoport betegeinek 40,5%-ánál mind az NGF MRD negativitás -5 (érzékenységi szint küszöbértéke 10 ), mind pedig a CR teljesült az intenzifikálás végén, míg a VRdcsoportban ez az arány 26,6% volt. Az indukciós időszakban az Isa-VRd-csoportban a betegek 5,4%-ánál, a VRd-csoportban pedig a betegek 10,6%-ánál állították le a kezelést. 49,31 hónapos medián utánkövetési időnél az Isa-VRd-karon a betegek 14,8%-a, a VRd-karon pedig a betegek 12,7%-a halt meg.

ábra - A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier túlélési görbe - ITT populáció – GMMG-HD7 vizsgálat

Adatbázis lezárásának dátuma: 2024. január 31. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a SARCLISA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vérképző-, és nyirokszövetek rosszindulatú daganatai esetében. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd a 4.2 pontot. Egy II. fázisú, egykaros vizsgálatot végeztek 67 gyermeknél és serdülőnél 3 különböző betegségkohorszban. A hatásosság szempontjából 59 beteg volt értékelhető, akik relabáló vagy refrakter, T-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (T-ALL, 11 beteg), B-sejtes akut lymphoblastos leukaemiában (B-ALL, 25 beteg), vagy akut myeloid leukaemiában (AML, 23 beteg) szenvedtek. A T-ALL-ben vagy B-ALL-ben szenvedő betegeknél a kezelés 1 ciklus indukciós kezelésből és 1 ciklus konszolidációs kezelésből állt. Az AML-ben szenvedő betegeknél a kezelés legfeljebb 2 indukciós ciklusból állt. A medián életkor 8 év volt (tartomány: 17 hónap és betöltött 18 éves kor között). A betegeket SARCLISA + standard kemoterápia (pl. antimetabolitok, antraciklinek, alkilálószerek) kombinációval kezelték. Az időközi elemzéskor a teljesválasz-arány (az elsődleges hatásossági végpont, amely definíció szerint a teljes válasz [CR] vagy a teljes válasz részlegesen normalizálódott perifériás vérképpel [incomplete peripheral recovery, CRi]) nem érte el az előre meghatározott statisztikai köszöbértéket egyik kohorszban sem. A teljesválaszt (CR+CRi) 52,0% érte el a B-ALLben szenvedő, 45,5% a T-ALL-ben szenvedő és 60,9% az AML-ben szenvedő betegek közül. A vizsgálatot az előre meghatározott időközi elemzés után leállították.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az izatuximab farmakokinetikáját 476, myeloma multiplexben szenvedő olyan betegnél értékelték, akik az izatuximabot intravénás infúzióban vagy monoterápiában vagy pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban kapták. Az izatuximab adagja 1-20 mg/kg volt hetente 1×; 2 hetente 1×; 8 héten át 2 hetente 1×, majd 4 hetente 1×; vagy 4 hétig hetente 1× majd 2 hetente 1×. Az izatuximab a CD38 receptorhoz való kötődése miatt, nem lineáris farmakokinetikát mutat célmediált gyógyszerdiszpozícióval. Az izatuximab expozíció (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az adagolások között, AUC) a 2 hetente adott 1–20 mg/kg dózis esetén a dózisarányosnál nagyobb mértékben nő, míg a 4 hetente majd az azt követő 2 hetente 5-20 mg/kg adagolási rend esetében dózisarány eltérést nem figyeltek

meg. Ennek oka az, hogy 5 mg/kg alatti adagoknál a nem-lineáris, célmediált clearance nagymértékben hozzájárul a teljes clearance-hez, míg ez a magasabb adagoknál elhanyagolható. A 4 hetente, majd ezt követően 2 hetente 10 mg/kg izatuximab alkalmazásakor a dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) eléréséig eltelt idő mediánja 18 hét volt, 3,1-szeres akkumuláció mellett. A pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációbal alkalmazott izatuximabbal kezelt, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett ICARIA-MM vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban a maximális plazmakoncentráció (cmax) várható átlagértéke (CV%) 351 mikrogramm/ml (36,0%) és az AUC várható átlagértéke (CV%) 72 600 mikrogramm×óra/ml (51,7%) volt. Bár az izatuximab infúzió testtömeg alapú térfogatban történő alkalmazásának módosítása rögzített térfogatban történő alkalmazásra a tmax értékek változását eredményezte, a változtatás csak korlátozottan befolyásolta a farmakokinetikai expozíciót, a dinamikus egyensúlyi állapotban rögzített szimulált cmax (283 mikrogramm/ml vs. 284 mikrogramm/ml) és a 4. héten rögzített cmin értékek (119 mikrogramm/ml vs. 119 mikrogramm/ml) összehasonlíthatóak voltak a medián testtömegű (76 kg) betegeknél. Továbbá, a cmax és cmin értékek más testtömegcsoportba tartozó betegeknél is összehasonlíthatóak voltak. A karfilzomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximabbal kezelt, relabáló és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegekkel végzett IKEMA vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotban a maximális plazmakoncentráció (cmax) várható átlagértéke (CV%) 637 mikrogramm/ml (30,9%) és az AUC várható átlagértéke (CV%) 152 000 mikrogramm×óra/ml (37,8%) volt. Az ajánlott adagolási rendnek megfelelően bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott izatuximab alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi állapotban a becsült maximális plazmakoncentráció (cmax) átlagértéke (CV%) 604 mikrogramm/ml (21,9%) és az AUC várható átlagértéke (CV%) 155 000 mikrogramm×óra/ml (23,9%) volt. Megfigyeltek egy trendet, hogy az NDMM-ben szenvedő, ADA-pozitív betegeknél alacsonyabb expozíció alakult ki; a klinikai vizsgálatokban a kumulatív AUC a kezelés első 4–6 hetében (1. ciklus) 23–29%-kal csökkent az ADA-pozitív betegeknél, az ADA-negatív betegekkel összehasonlítva. Habár az ADA válasz átmeneti volt, és elsősorban az izatuximab-kezelés megkezdésekor jelentkezett, a dimanikus egyensúlyi állapotbeli expozíciók továbbra is hasonlók voltak az ADA-pozitív és az ADAnegatív betegeknél. Az izatuximab és a pomalidomid, valamint az izatuximab és a karfilzomib, továbbá az izatuximab a bortezomib és a lenalidomid együttes alkalmazása egymás farmakokinetikáját nem befolyásolta. Eloszlás Az izatuximab becsült, teljes eloszlási térfogata 8,75 l. Biotranszformáció Az izatuximab nagyméretű fehérje, így várhatóan nem szaturábilis, proteolítikus lebontó folyamatok által metabolizálódik. Elimináció Az izatuximab 2 párhuzamos útvonalon eliminálódik: egy, elsősorban az alacsony koncentrációknál jellemző, nem lineáris, célmediált útvonalon, és egy, elsősorban a magasabb koncentrációknál jellemző, nem specifikus, lineáris útvonalon. A terápiás plazmakoncentráció-tartományban a lineáris útvonal dominál, és ez a túlsúly idővel 50%-kal csökken a dinamikus egyensúlyi állapotbeli 9,55 ml/órás (0,229 l/nap) értékre. Ez 28 napos terminális felezési időnek felel meg.

Különleges betegcsoportok Kor 476, 36 és 85 év közötti beteggel végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy az izatuximab-expozíció a 75 év alatti (n=406) és a 75 éves vagy idősebb (n=70) betegeknél hasonló. Nem 207 nő (43,5%) és 269 férfi (56,5%) beteggel végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki a nem klinikailag jelentős hatását az izatuximab farmakokinetikájára. Rassz 377 fehér bőrű (79%), 25 ázsiai (5%), 18 fekete bőrű (4%) és 33 egyéb rasszhoz tartozó (7%) beteggel végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem mutatta ki a rassz klinikailag jelentős hatását az izatuximab farmakokinetikájára. Testtömeg 476 beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján, a testtömeg növekedésével az izatuximab clearance-e nő, mely alátámasztja a testtömeg alapú adagolást. Májkárosodás Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatot májkárosodásban szenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai elemzésben részt vevő 476 betegből 65-nél állt fent enyhe [az összbilirubinszint a normál érték felső határának (ULN) 1–1,5-szerese vagy az amino-aszpartát-transzferáz (ASAT/GOT) > ULN], és 1 betegnél közepesen súlyos májkárosodás (az összbilirubinszint > 1,5– 3×ULN, bármilyen ASAT [GOT] érték mellett). Az enyhe fokú májkárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása az izatuximab farmakokinetikájára. Az közepesen súlyos (összbilirubinszint > 1,5– 3×ULN, bármely ASAT [GOT] érték mellett) vagy súlyos (összbilirubinszint > 3×ULN, bármilyen ASAT [GOT] érték mellett) májkárosodás izatuximab farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert. Mivel azonban az izatuximab egy monoklonális antitest, így nem várható, hogy májenzimek által mediált folyamatok révén eliminálódik, ezért a májfunkció várhatóan nem befolyásolja az izatuximab eliminációját (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatot vesekárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs farmakokinetikai elemzés során vizsgált 476 betegből 192-nél állt fent enyhe (becsült e-GFR legalább 2 2 60 ml/perc/1,73 m és alacsonyabb mint 90 ml/perc/1,73 m ), 163-nál közepesen súlyos (eGFR 2 2 legalább 30 ml/perc/1,73 m és alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m , és 12-nél súlyos (eGFR 2 alacsonyabb mint 30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodás. Az elemzések azt mutatják, hogy a normál vesefunkcióval összehasonlítva az enyhétől a súlyosig terjedő vesekárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása az izatuximab farmakokinetikájára. Egy 22, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegnél, beleértve a dializált betegeket is (eGFR 2 alacsonyabb mint 15 ml/perc/1,73 m ), végzett farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a végstádiumú vesebetegségnek nincs klinikailag jelentős hatása az izatuximab farmakokinetikájára a normál veseműködésű, az enyhe vagy a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel összehasonlítva. Gyermekek és serdülők A (17 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti) gyermekeknél és serdülőknél mindhárom kohorszban, az izatuximab első beadása után a cmax átlagértéke 322 és 433 µg/ml, az AUC1hét átlagértéke pedig

28 592 és 31 703 µg×óra/ml között volt. Az izatuximab 3 héten át történő ismételt alkalmazásakor az AUC kumulatív átlagértéke 130 862 és 148 397 µg×óra/ml között volt. Az AML-ben és ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél jelentett farmakokinetikai adatok összhangban voltak az azonos izatuximab-dózissal kezelt, ALL-ben és MM-ben szenvedő felnőtteknél jelentett adatokkal.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, azonban a kiválasztott faj farmakológiailag nem reszponzív, így az adatok humán vonatkozású relevanciája nem ismert. Genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz hisztidin-hidroklorid-monohidrát hisztidin poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Hígítás után Az elkészített SARCLISA infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitását 2 °C–8 °C-on 48 órán át, ezt követően pedig szobahőmérsékleten (15 °C–25 °C-on) 8 órán át (az infúzió beadásának időtartamát is beleértve) igazoltan megőrzi. Mikrobiológiai szempontból nézve, a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az elkészítés utáni tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős. A tárolási idő 2 °C–8 °C-on nem lehet hosszabb 24 óránál, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték. Az infúziós zsák tárolásakor fénytől való védelemre nincs szükség.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml koncentrátum 100 mg izatuximabot tartalmaz egy 6 ml-es I-es típusú, színtelen, átlátszó, ETFE (etilén és tetrafluor-etilén kopolimer) bevonatú brómbutil dugóval lezárt injekciós üvegben. Az

injekciós üveg rollnizott alumínium kupakkal, és szürke, lepattintható védőlappal van lezárva A töltőtérfogatot (5,4 ml) úgy határozták meg, hogy biztosan fel lehessen szívni 5 ml-nyi mennyiséget. 1 db vagy 3 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 25 ml koncentrátum 500 mg izatuximabot tartalmaz egy 30 ml-es I-es típusú, színtelen, átlátszó, ETFE (etilén és tetrafluor-etilén kopolimer) bevonatú brómbutil dugóval lezárt injekciós üvegben. Az injekciós üveg rollnizott alumínium kupakkal és kék, lepattintható védőlappal van lezárva A töltőtérfogatot (26 ml) úgy határozták meg, hogy biztosan fel lehessen szívni 25 ml-nyi mennyiséget. 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Előkészítés az intravénás alkalmazáshoz Az infúziós oldatot aszeptikus körülmények között kell előkészíteni.

A SARCLISA koncentrátum adagját (mg) a beteg testtömege alapján kell kiszámolni (a

testtömeget, a megfelelő dózismódosítás érdekében, minden ciklus beadása előtt meg kell mérni, lásd 4.2 pont). Az előírt adaghoz egynél több injekciós üvegre is szükség lehet.

A hígítás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell, hogy a SARCLISA koncentrátum

injekciós üvege nem tartalmaz-e bármilyen részecskét, vagy nem színeződött-e el.

Ne rázza fel az injekciós üveget.
A hígításhoz használandó 250 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot vagy 5%-

os glükóz oldatot tartalmazó infúziós zsákból ki kell szívni a szükséges SARCLISA koncentrátummal megegyező mennyiségű oldatot.

Ezután, fel kell szívni a SARCLISA koncentrátum szükséges mennyiségét a SARCLISA

injekciós üvegéből, és a megfelelő koncentráció elérése érdekében, hozzá kell adni a 250 ml-es infúziós zsákban maradt 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldathoz.

Az infúziós zsáknak di (2-etil-hexil) ftaláttal (DEHP) vagy etil-vinil-acetáttal (EVA)

készült poliolefinből (PO), polietilénből (PE), polipropilénből (PP), polivinil-kloridból (PVC) kell lennie.

Az infúziós zsák óvatos forgatásával homogenizálja az oldatot. Nem szabad felrázni!

Alkalmazás

Az infúziós oldatot, 0,22 mikronos beépített [poliéterszulfon (PES), poliszulfon vagy

nylon] szűrővel ellátott [PE-ből, DEHP-tartalmazó vagy DEHP mentes PVC-ből, polibutadiénből (PBD) vagy poliuretánból (PU)] infúziós szerelékben, intravénásan kell alkalmazni.

Az infúziós oldatot az infúzió sebességétől függő időtartam alatt kell beadni (lásd 4.2

pont).

Az elkészített infúziós zsák tárolásakor, standard mesterséges fénnyel ellátott

környezetben, fénytől való védelemre nincs szükség.

Ne adja be a SARCLISA infúziót ugyanabban az infúziós szerelékben más

gyógyszerekkel együtt. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1435/001 EU/1/20/1435/002 EU/1/20/1435/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. május 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. február 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.