Savene 20 mg/ml por koncentrátumhoz és oldószer oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Savene 20 mg/ml por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg dexrazoxán (589 mg dexrazoxán-hidroklorid) injekciós üvegenként. 25 ml Savene oldószerrel történő feloldás után milliliterenként 20 mg dexrazoxánt tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: Oldószert tartalmazó palack: Kálium 98 mg/500 ml vagy 5,0 mmol/l Nátrium 1,61 g/500 ml vagy 140 mmol/l A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Port tartalmazó injekciós üveg: Fehér vagy törtfehér színű liofilizátum. Oldószert tartalmazó palack: Tiszta, izotóniás oldószer (295 mOsml/l, pH kb. 7,4)

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Savene alkalmazása felnőtteknél antraciklin extravazáció kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Savene-t daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell beadni. Adagolás A Savene-t naponta egyszer, 3 egymást követő napon kell beadni. Javasolt adagja: 2

1. nap 1000 mg/m

2

1. nap 1000 mg/m

2

1. nap 500 mg/m

Az első infúzió beadását a balesetet követő hat órán belül, a lehető leghamarabb meg kell kezdeni. A

1. és a 3. napon a kezelést ugyanabban az órában (+/- 3 óra) kell megkezdeni, mint az első napon.

2 Azoknál a betegeknél, akiknek testfelszíne nagyobb mint 2 m , az egyszeri adag nem haladhatja meg a 2000 mg-ot. Károsodott veseműködés A közepesen súlyos – súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 40 ml/perc) a Savene dózisát 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Károsodott májfunkció A dexrazoxánt nem vizsgálták károsodott májfunkciójú betegeken, és alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Időskorúak Biztonságosságát és hatásosságát időskorúakban nem vizsgálták, és a dexrazoxán alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt. Gyermekek és serdülők A Savene biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták, és nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Feloldás és hígítás után intravénás alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A javasolt adagot intravénás infúzióban kell beadni 1-2 óra alatt egy nagy vénába valamelyik végtagon vagy egyéb területen, amely azonban nem lehet az extravazáció által érintett terület. A hűtésre szolgáló eszközöket, például jeges zsákokat a megfelelő véráramlás biztosítása érdekében legalább 15 perccel a Savene beadását megelőzően el kell távolítani a területről.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

•	Fogamzóképes, fogamzásgátló módszert nem alkalmazó nők (lásd 4.6 pont).
•	Szoptatás (lásd 4.6 pont).
•	Egyidejű oltás sárgaláz elleni vakcinával (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Folyamatos monitorozás A kezelés után egészen a gyógyulásig az érintett területet rendszeresen meg kell vizsgálni. Ha fennáll a gyanú, hogy ugyanazon intravénás szereléken keresztül nem antraciklin típusú, egyéb hólyaghúzó anyag, pl.: vinkrisztin, mitomicin vagy vinorelbin is kikerült az érpályából, az ezen vegyületek által okozott reakciók ellen a Savene nem hatékony. A Savene-t olyan betegek kapják, akik antraciklin tartalmú szerrel történő citosztatikus kezelésben részesülnek, és annak citosztatikus hatása (különösen jellemző a reverzibilis hematotoxicitás, amely a 11-12. napon éri el mélypontját) így hozzáadódik a többi kemoterápiás szer ezen hatásához. Ezért rendszeres hematológiai ellenőrzés szükséges. Máj- és vesefunkció monitorozása Tekintettel arra, hogy májdiszfunkció (a transzamináz- és bilirubinszint emelkedése) léphet fel 2 (különösen 1000 mg/m -nyi dexrazoxán adagok esetén), ismert májfunkciós zavarban szenvedő betegeknél tanácsos minden dexrazoxán adag beadása előtt májfunkciós vizsgálatokat végezni (lásd 4.2 pont). Tekintettel arra, hogy a vesediszfunkció miatt lelassulhat a dexrazoxán kiürülése, beszűkült vesefunkciójú betegeknél figyelni kell a hematotoxicitás jeleinek megjelenését (a közepesen súlyos – súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance <40 ml/perc) javasolt dózisokról lásd 4.2 pont). Anafilaxiás reakció A dexrazoxánnal és antraciklinekkel kezelt betegeknél többek közt az alábbi anafilaxiás reakciókat figyelték meg: angioödéma, bőrreakciók, bronchospasmus, respiratoricus distress, hipotónia, illetve

eszméletvesztés (lásd 4.8 pont). Alkalmazás előtt gondosan mérlegelni kell a beteg kórtörténetében előforduló dexrazoxán-allergiát (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Mivel a dexrazoxán mutagén hatású, és az antraciklinekkel való együttes alkalmazása ismerten citotoxikus, mutagén és embriotoxikus tulajdonsággal rendelkezik, a szexuálisan aktív férfiaknak és fogamzóképes nőknek egyaránt nem javasolt a gyermeknemzés/teherbe esés, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés után legfeljebb 6 hónapig. A nőknek azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat, ha teherbe esnek (lásd 4.3 és 4.6 pont). Kálium- és nátriumtartalom A Savene oldószer 500 ml-es üvegenként 98 mg káliumot tartalmaz. Ezt a beszűkült vesefunkciójú vagy a csökkentett káliumtartalmú étrenden lévő betegeknél figyelembe kell venni. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a hyperkalaemia kockázata, a plazma káliumszintjét folyamatosan ellenőrizni kell. A Savene oldószer 500 ml-es üvegenként 1,61 g nátriumot is tartalmaz, amely az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által felnőtteknek ajánlott napi maximális bevitel (2 g) 81%-ának felel meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttadása ellenjavallt: Sárgaláz elleni vakcina: Fennáll a halálos kimenetelű generalizált oltási betegség kockázata (lásd 4.3 pont). Együttadása nem javasolt:

• Élő, legyengített kórokozókat tartalmazó vakcinák: szisztémás, esetenként halálos kimenetelű

betegség kialakulásának kockázata. Ez a kockázat fokozottabb olyan betegeknél, akiknek immunrendszere alapbetegségük következtében vagy egyidejű kemoterápia miatt eleve legyengült. Ahol az létezik, elölt kórokozókat tartalmazó vakcina alkalmazandó (poliomyelitis).

• Az antraciklin extravazáció miatt dexrazoxán-kezelésben részesülő betegeknél dimetil-szulfoxid

(DMSO) nem használható (lásd 5.3 pont).

• Fenitoin: citosztatikumokkal együtt alkalmazva a fenitoin felszívódása csökkenhet, ami a

görcsrohamok súlyosbodásához vezethet. A dexrazoxán együttadása fenitoinnal nem javasolt. Óvatosan adható együtt: Ciklosporin, takrolimusz: Fokozott immunszuppresszió limfoproliferatív betegség kialakulásának kockázatával. Valamennyi citosztatikumra jellemző kölcsönhatások:

• A rosszindulatú megbetegedésben szenvedőknél fennálló fokozott trombózisveszély miatt

gyakorta alkalmaznak antikoaguláns kezelést. A citosztatikumok kölcsönhatásba léphetnek az orális antikoagulánsokkal. Az antikoagulánsokkal kezelt betegek állapotát gyakrabban kell ellenőrizni.

• A dexrazoxán felerősítheti annak a kemoterápiás kezelési ciklusnak a toxicitását, melynek során

a baleset történt, így a hematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A dexrazoxánra jellemző interakciók: Az öt főbb citokróm P450 izoenzimmel CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 vizsgálva a dexrazoxán ezek egyikét sem gátolta. 2 2 A doxorubicin (50-60 mg/m ) vagy az epirubicin (60-100 mg/m ) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen a dexrazoxán farmakokinetikáját. Az elvégzett vizsgálatokban a dexrazoxán nem befolyásolta a doxorubicin farmakokinetikáját. Korlátozott mennyiségű, olyan bizonyíték származik a vizsgálatokból, amely arra utal, hogy az előzetesen beadott dexrazoxán következtében 2 megemelkedhet az epirubicin clearance-értéke, ez magasabb epirubicin dózisok (120-135 mg/m ) alkalmazásánál fordult elő. Megjegyzendő, hogy ezekben a vizsgálatokban a dexrazoxánt az antraciklin beadása előtt alkalmazták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Mivel a dexrazoxán mutagén hatású, és az antraciklinekkel való együttes alkalmazása ismerten citotoxikus, mutagén és embriotoxikus tulajdonsággal rendelkezik, a szexuálisan aktív férfiaknak és fogamzóképes nőknek egyaránt nem javasolt a gyermeknemzés/teherbe esés, és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés után legfeljebb 6 hónapig. A nőknek azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat, ha teherbe esnek (lásd 4.3 pont). Terhesség A dexrazoxán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A dexrazoxán terhes nőknek beadva károsíthatja a magzatot. Az állatkísérletek során reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A dexrazoxánt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nem ismert, hogy a dexrazoxán kiválasztódik-e az anyatejbe. Tekintettel arra, hogy fennáll a veszélye, hogy a dexrazoxán súlyos mellékhatásokat okoz a szoptatott csecsemőnél, a szoptatás a Savene terápia idején ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység A termékenységgel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre állatkísérletekből származó adatok, de ismételt adagolást követően patkányoknál és nyulaknál a herék elváltozásait figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Szédülést, aluszékonyságot és ájulást jelentettek néhány beteg esetében, akik a Savene TT01 és TT02 vizsgálataiban vettek részt (lásd 4.8 pont). A dexrazoxán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Több mint 1000 beteget érintő bejelentések alapján a dózisfüggő mellékhatások rendre ugyanazok voltak. A leggyakoribb mellékhatások a hányinger/hányás, csontvelő-szuppresszió (neutropenia, thrombocytopenia), reakció az injekció beadásának helyén, hasmenés, stomatitis, illetve a hepaticus transzaminázok megemelkedése (GOT/GPT). Valamennyi mellékhatás gyorsan megszűnt. Az alábbi információk a TT01 és TT02 számú két klinikai vizsgálatból származnak, melyek során kemoterápiás kezelést kapó betegeket kezeltek Savene-nel, akiknél véletlen extravazáció történt. A kemoterápiás és dexrazoxán-kezelésre egyébként jellemző mellékhatások az alábbiak voltak: Hányinger/hányás a betegeknek körülbelül egyharmadánál, neutropenia és thrombocytopenia a betegeknek mintegy felénél, illetve ritkábban a májenzimszintek (GOT/GPT) emelkedése. A két klinikai vizsgálatban megfigyelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra.

A TT01 és TT02 vizsgálatokban (n = 80 beteg) előforduló mellékhatások előfordulási

gyakorisága (MedDRA)

(Megjegyzés: A vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségekre vonatkozó számok külön táblázatban, a laboratóriumi vizsgálatoknál vannak feltüntetve) A jelentett mellékhatások az alábbi gyakoriság szerint vannak feltüntetve: Nagyon gyakori (≥ 1/10) Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)

Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000)

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatások

csoportosítás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Posztoperatív fertőzés parazitafertőzések Gyakori Fertőzés Neutropeniás fertőzés Immunrendszeri betegségek és Nem ismert Anafilaxiás reakciók tünetek Nem ismert Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Étvágycsökkenés betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Gyakori Szédülés tünetek Érzéskiesés Ájulás Tremor Érbetegségek és tünetek Gyakori Phlebitis Felületes thrombophlebitis Alsó végtagi vénás thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe mediastinalis betegségek és Gyakori Tüdőgyulladás tünetek Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Hányinger Gyakori Hányás Hasmenés Stomatitis Szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Alopecia betegségei és tünetei Viszketés A csont- és izomrendszer, Gyakori Izomfájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel Gyakori Hüvelyi vérzés kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori Az injekció helyén fellépő fájdalom helyén fellépő reakciók Láz Az injekció helyén jelentkező phlebitis Az injekció helyén jelentkező erythema Kimerültség Gyakori Az injekció helyén jelentkező induráció Az injekció helyén jelentkező duzzanat Perifériás ödéma Aluszékonyság Laboratóriumi és egyéb Gyakori Testsúlycsökkenés vizsgálatok eredményei Sérülés, mérgezés és Gyakori Sebszövődmények beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága a TT01 és

TT02 vizsgálatok során (n = 80 beteg)

A kezelés megkezdését CTC szerint 3-4. fokozat

követően mért

értékkel rendelkező

Laboratóriumi vizsgálat betegek száma N %

Haemoglobin	80	2	2,5%
Fvs	80	36	45,0%
Neutrophilek	78	36	46,2%
Thrombocyta	80	17	21,3%
Nátrium (hypo)	79	5	6,3%
Kálium (hypo)	79	2	2,5%
Kálium (hyper)	79	0	0,0%
Alkalikus foszfatáz	77	0	0,0%
Bilirubin	77	1	1,3%
GOT	57	2	3,5%
GPT	71	3	3,9%
Kreatinin	76	2	2,6%
LDH	78	0	0,0%
Össz kalcium (hypo)	28	2	7,1%

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás tünetei és jelei valószínűleg a következők: leukopenia, thrombocytopenia, hányinger, hányás, hasmenés, bőrreakciók és alopecia. Tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Méregtelenítő szerek daganatellenes gyógyszerekhez, ATC-kód: V03AF02 A dexrazoxán két farmakodinámiás tulajdonságával az irodalom foglalkozik: 1. Az antraciklin okozta kardiotoxicitás megelőzése és a 2. Daganatellenes hatás Hatásmechanizmus: A dexrazoxán hatásmechanizmusa kettős: 1. Vassal történő kelát-komplex képzés, különösen a felnyílt gyűrűs metabolitja által, ezáltal az antraciklin-indukált kardiotoxikus hatást okozó, vas-függő szabadgyökök okozta oxidatív stressz csökkentése. 2. A topoizomeráz II gátlása. Nem ismert, hogy ezek a mechanizmusok milyen mértékben járulnak hozzá az antraciklin extravazáció okozta szöveti károsodással szembeni védőhatáshoz.

Feltehetőleg kelátképző tulajdonsága felelős a vas és a cink vizelettel való kiválasztódásának fokozódásáért és a csökkent szérumkalcium koncentrációért is, amelyeket egyes vizsgálatok említenek. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Savene-t (dexrazoxán) két nyílt, egycsoportos, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Az általános cél mindkét vizsgálatban az volt, hogy meghatározzák az intravénásan adott Savene hatásosságát véletlen antraciklin extravazáció okozta szövetkárosodás kezelésében, ezáltal megelőzve ezeknél a betegeknél az érintett szövet rutinszerűen alkalmazott sebészi kimetszését. Mivel ilyen probléma ritkán fordul elő, összehasonlításképp kizárólag történeti adatokat lehetett felhasználni (amelyek azt mutatták, hogy a műtétek aránya egy országban 35-50%, a biopsziával igazolt esetekben pedig 100% volt). Az adagolási séma mindkét vizsgálatban azonos volt. A Savene kezelést a balesetet követő 6 órán belül meg kellett kezdeni, majd 24 és 48 óra elteltével megismételni. Az első és a második adag 2 2 1000 mg/m volt a harmadik pedig 500 mg/m . A vizsgálat hatásossági részében a beválasztási kritérium az volt, hogy az antraciklin extravazáció egy vagy több biopszia mintával elvégzett fluoreszcens mikroszkópos vizsgálat alapján igazolt legyen. A hatásossági értékelésbe nem vonták be azokat a betegeket, akiknél az extravazációt centrális vénás eszköz (CVAD) okozta. CTC 1-nél (Common Toxicity Criteria) magasabb fokozatú neutropeniás és thrombocytopeniás betegeket nem vontak be a klinikai vizsgálatokba. A TT01 sz. vizsgálatba 23 beteget vontak be, akik Savene kezelésben részesültek. Tizennyolc beteget hatásosság és biztonságosság szempontjából értékeltek, további ötöt pedig kizárólag toxicitás szempontjából. Egyik betegnél sem volt szükség sebészeti beavatkozásra. A TT02 sz. vizsgálatba 57 beteget vontak be, akik csak az első Savene adagot kapták meg. 36 beteget értékeltek a hatásosság szempontjából. A 36 beteg közül mindössze egy esetben volt szükség sebészeti beavatkozásra. Mindegyik vizsgálatban az összes beteg kapott antraciklint. A leggyakrabban alkalmazott antraciklin általában az epirubicin volt (a betegek 56%-ánál). Mindkét vizsgálat során azt találták, hogy a dexrazoxán megelőzte a szövetelhalást, a betegek többségénél (70,4%) lehetővé tette a daganatellenes kezelés eredeti ütemezés szerinti folytatását, és csökkentette a szövődmények előfordulását (mindössze néhány enyhe, tartós szövődményt figyeltek meg).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Savene csak intravénásan alkalmazható. Eloszlás Az irodalmi adatok szerint a dexrazoxán szérum kinetikája intravénás beadást követően, az ütemezéstől és az adagtól függetlenül 2-kompartmentes modellt követ. A látszólagos eloszlási térfogat 0,13-1,3 l/kg (átlag: 0,49 l/kg). Az eloszlási térfogat nem függ az adag nagyságától. Az AUC-értékek az adag nagyságával arányosan alakultak. A szöveti eloszlás gyors, a változatlan hatóanyag és hidrolizált metabolitja legnagyobb koncentrációban a májban és a vesékben fordul elő. A dexrazoxánnak kb. 2%-a kötődik plazmafehérjéhez.

Biotranszformáció A dexrazoxán először a sejten belül hidrolízisen megy keresztül, ennek során kétféle intermedier (B és

1. képződik, melyekben valamelyik gyűrű felnyílt, majd egy olyan termék jön létre, melyben mindkét

gyűrű felhasadt (ADR-925). Ez utóbbi szerkezete hasonló az EDTA-hoz, amely nagy affinitással képez kelátot a vassal, illetve kétértékű kationokkal, kalciumionokkal. Kiürülés A dexrazoxán kiürülése kétfázisos. A kezdeti eliminációs felezési idő (alfa) 0,18-1 óra (átlag 0,34 óra), a végső eliminációs felezési idő pedig 1,9-9,1 óra (átlag 2,8 óra). A változatlan dexrazoxán 34-60%-a jelenik meg a vizeletben. A szisztémás clearance nem függ az adag nagyságától. A metabolitok farmakokinetikájával kapcsolatos adatok egy 5 beteggel elvégzett vizsgálatból származnak. Az egy hasadt gyűrűs B, illetve C metabolitok átlagos eliminációs felezési ideje sorrendben 0,9-3,9 óra (n=5), illetve 0,5-0,8 óra (n=3). A két hasadt gyűrűt tartalmazó ADR-925 metabolit eliminációs felezési ideje 2 nem szerepel a szakirodalomban. A beszámolók szerint az ADR-925 szintje az 1500 mg/m infúzió beadása után 15 percen belül háromszorosára emelkedik, ezen az értéken viszonylag állandó marad 4 órán át, majd a 24. órára mintegy felére csökken. A dexrazoxánnal elvégzett in vitro humán mikroszóma vizsgálatok azt mutatták, hogy a dexrazoxán rendkívül stabil, így a citrokróm P450 rendszeren keresztül történő metabolizmus valószínűtlen. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az intrinsic farmakokinetikai tényezők, pl.: életkor, nem, etnikai hovatartozás és testsúly tekintetében egyértelmű következtetéseket lehessen levonni. Az egyénen belüli és egyének közötti farmakokinetikai eltérésekkel kapcsolatban nem végeztek szisztematikus vizsgálatokat. Korlátozott számú beteggel kapcsolatos adatok alapján a variációs koefficiensben (CV %) megadott interindividuális eltérések a fő farmakokinetikai paramétereket figyelembe véve 30% körül mozognak. Károsodott veseműködés Egészséges vizsgálati alanyokhoz képest (kreatinin-clearance (CLCR) > 80 ml/perc) az expozíció kétszer nagyobb volt a közepesen súlyos (CLCR = 30–50 ml/perc) és a súlyos (CLCR < 30 ml/perc) mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél. A modellezés azt mutatta, hogy egyenértékű expozíciót (AUC0-inf..) lehetne elérni, ha a dózist 50%-kal csökkentenék az olyan betegeknél, akiknél a CLCR értéke kevesebb mint 40 ml/perc, mint a kontroll vizsgálati alanyoknál (CLCR > 80 ml/perc) (lásd 4.2 pont). Farmakokinetika olyan betegeknél, akiknél extravazáció lépett fel A TT04 klinikai vizsgálatot 6 olyan nőbeteggel végezték, akiket antraciklin extravazáció miatt kezeltek. A vizsgálat célja a betegeknél az antraciklin extravazációra 3 napos adagolási rend szerint alkalmazott dexrazoxán farmakokinetikájának és hatásosságának vizsgálata volt. A szisztémás clearance-értékek hasonlóak voltak az 1. napon (9,9 l/óra ± 3,1) és a 2. napon (11,1 l/óra ± 4,5), és nem különböztek a szakirodalomban közölt értékektől. A dexrazoxán eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 30,5 liter ± 11,1 volt az 1. napon, és 35,8 liter ± 19,7 volt a 2. napon. A terminális eliminációs felezési idő az 1–3. napon konzisztens volt (2,1-2,2 óra). Az átlagos AUC0-24 értékek összevethetők voltak egymással az 1. és a 2. napon, és az AUC0-last értéke a 3. napon körülbelül a fele volt az első két nap értékének, ami azt mutatja, hogy a dexrazoxán farmakokinetikája dózisfüggő. Az AUC0-24 általános tartományai és átlaga az egyes napokon nagyon hasonlók voltak: úgy tűnik, nincs jelentős dexrazoxán akkumuláció.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dexrazoxánnal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok alapján az elsődleges célszervek azok, ahol a szövetek gyors sejtosztódással jellemezhetők: csontvelő, nyirokszövetek, herék és az emésztőrendszer. Ezért gyakori a csontvelő-szuppresszió. A nyilvánvaló hatás nagyobb volt a krónikus, mint az akut alkalmazás esetén. Doxorubicinnel együtt alkalmazva a toxicitás additív, és nem szinergisztikus volt. A dexrazoxán mutagén hatásúnak mutatkozott. A dexrazoxán rákkeltő hatását nem vizsgálták, de a razoxán (a dexrazoxán és a levrazoxán racém elegye) esetében arról számoltak be, hogy hosszú távú

alkalmazása után rosszindulatú daganatok keletkeztek egerekben (limfoid daganatok) és patkányokban (méh karcinomák). E vegyületcsoport esetén mindkét hatás várható. A termékenységgel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre állatkísérletekből származó adatok, de ismételt adagolást követően patkányoknál és nyulaknál a herék elváltozásait figyelték meg. A már említett razoxán egerekben, patkányokban és nyulakban embriotoxikus, patkányok és egerek esetén pedig teratogén hatású is volt. Amikor kísérleti daunorubicin extravazáción átesett patkányokat kezeltek szisztémásan dexrazoxánnal, amit lokálisan, a daunorubicin által érintett területen DMSO-val kombináltak, az egerek 67%-ánál kis sebek alakultak ki a bőrön, míg az önmagában alkalmazott dexrazoxán kezelés teljes mértékben megelőzte a daunorubicin okozta bőrnekrózist a másik kísérleti egér csoportban. Ezért a dimetil-szulfoxid (DMSO) nem alkalmazható az antraciklin extravazáció kezelésére dexrazoxánnal kezelt betegeknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Port tartalmazó injekciós üveg Nem tartalmaz segédanyagot Oldószert tartalmazó palack Nátrium-klorid Kálium-klorid Magnézium-klorid-hexahidrát Nátrium-acetát-trihidrát Nátrium-glükonát Nátrium-hidroxid Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Por és oldószer: 3 év. Feloldás és hígítás után: Alkalmazásra kész állapotban kémiai és fizikai stabilitását 2-8 °C-on tárolva 4 órán át őrizte meg. Mikrobiológiai szempontból azonban a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítményt nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolás idejéért és körülményeiért használat előtt a felhasználó felelős, a tárolás ideje 2-8 °C-on nem lehet hosszabb 4 óránál.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket és a palackokat tartsa a dobozában. A Savene alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Savene por: Klórbutil gumidugóval és lepattintható kupakkal lezárt, borostyánsárga színű, I-es típusú, 36 ml-es üveg. Savene oldószer: 500 ml oldószer, I-es típusú (Ph Eur) üvegből készült palackban. Kiszerelések: A Savene sürgősségi készlet 10 port tartalmazó injekciós üvegből és 3 palack Savene oldószerből áll, 3 palackakasztóval kiegészítve.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az infúzió beadását megelőzően a Savene port 25 ml Savene oldószerben kell feloldani, hogy a kapott oldat koncentrációja 20 mg dexrazoxán legyen milliliterenként. A koncentrátum halványsárga. A koncentrátumot ezután a megmaradó Savene oldószerrel tovább kell hígítani. Az oldat elkészítésekor és hígításakor különös körültekintéssel kell eljárni, és a citosztatikus gyógyszerek megfelelő kezelésére vonatkozó standard eljárásokat kell alkalmazni. A készítményt a személyzet terhes tagjai nem kezelhetik. A bőrrel való érintkezés elkerülése érdekében kesztyű és egyéb védőruházat használata javasolt. A dexrazoxánnal való érintkezést követően bőrreakciókról számoltak be. Ha a por vagy az oldat a bőrre vagy nyálkahártyákra kerül, azonnal alaposan le kell mosni vízzel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

CNX Therapeutics Ireland Limited 5th Floor Rear, Connaught House 1 Burlington Road Dublin 4, Dublin Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/350/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma 2006. július 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma 2011. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.