Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Scemblix 20 mg filmtabletta Scemblix 40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Scemblix 20 mg filmtabletta 21,62 mg aszciminib-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 20 mg aszciminibbel egyenértékű. Ismert hatású segédanyag 43 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Scemblix 40 mg filmtabletta 43,24 mg aszciminib-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 40 mg aszciminibbel egyenértékű. Ismert hatású segédanyag 86 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Scemblix 20 mg filmtabletta Megközelítőleg 6 mm átmérőjű, halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos vállalati logóval és „20” jelöléssel a másik oldalon. Scemblix 40 mg filmtabletta Megközelítőleg 8 mm átmérőjű, ibolyásfehér, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos vállalati logóval és „40” jelöléssel a másik oldalon.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Scemblix krónikus fázisú, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemiában (Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukaemia in chronic phase, Ph+ CML-CP) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a leukaemiás betegek diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Az aszciminib javasolt teljes napi adagja 80 mg. Az aszciminibet szájon át kell bevenni vagy 80 mg dózisban naponta egyszer, mindennap megközelítőleg ugyanabban az időpontban, vagy pedig 40 mg dózisban naponta kétszer, körülbelül 12 óra eltéréssel (lásd 4.4 pont). A naponta kétszer 40 mg-ról naponta egyszer 80 mg-ra átálló betegek körülbelül 12 órával az utolsó naponta kétszer esedékes dózis után kezdjék meg a naponta egyszer esedékes aszciminib alkalmazását, majd a továbbiakban a naponta egyszer 80 mg-os adaggal folytassák a kezelést. A naponta egyszer 80 mg-ról naponta kétszer 40 mg-ra átálló betegek körülbelül 24 órával az utolsó, naponta egyszer esedékes dózis után kezdjék meg a naponta kétszer esedékes aszciminib alkalmazását, majd a továbbiakban a naponta kétszer 40 mg-os adaggal folytassák a kezelést (a két adagot körülbelül 12 óra időközzel kell bevenni). A megfelelő adagolásról a gyógyszert felíró orvosnak kell döntést hoznia, a beteg javát szem előtt tartva. Kimaradt dózis Napi egyszeri adagolás: Ha egy dózis 12 óránál rövidebb ideig maradt ki, azt be kell venni és a következő dózist akkor kell bevenni, amikor egyébként esedékes lenne. Ha egy dózis körülbelül 12 óránál hosszabb ideig maradt ki, azt ki kell hagyni és a következő dózist akkor kell bevenni, amikor egyébként esedékes lenne. Napi kétszeri adagolás: Ha egy dózis 6 óránál rövidebb ideig maradt ki, azt be kell venni és a következő dózist akkor kell bevenni, amikor egyébként esedékes lenne. Ha egy dózis kimaradt körülbelül 6 óránál hosszabb ideig, azt ki kell hagyni és a következő dózist akkor kell bevenni, amikor egyébként esedékes lenne. A kezelés időtartama Az aszciminib-kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny figyelhető meg vagy amíg nem lép fel elfogadhatatlan toxicitás. Dózismódosítás mellékhatások miatt A kezdő dózis 80 mg naponta egyszer, vagy 40 mg naponta kétszer, a csökkentett dózis pedig 40 mg naponta egyszer, vagy 20 mg naponta kétszer. A dózis módosítható az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján, az 1. táblázatban bemutatottaknak megfelelően. Véglegesen abba kell hagyni az aszciminib alkalmazását azoknál a betegeknél, akik nem tolerálnak naponta egyszer 40 mg-os vagy naponta kétszer 20 mg-os dózist.
1. táblázat Az aszciminib dózisának módosítási rendje mellékhatások kezelése céljából
Mellékhatás Dózismódosítás
Thrombocytopenia és/vagy neutropenia
9 9 ANC < 1,0 × 10 /l és/vagy THR Függessze fel az aszciminibet, amíg az ANC ≥ 1 × 10 /l-re 9 9 < 50 × 10 /l és/vagy a THR ≥ 50×10 /l-re vissza nem áll.
- Ha 2 héten belül rendeződött: folytassa a kezdő dózissal.
- Ha 2 héten túl rendeződött: folytassa csökkentett dózissal.
Kiújuló súlyos thrombocytopenia és/vagy neutropenia esetén 9 függessze fel az aszciminib adását, amíg az ANC ≥ 1 × 10 /l-re 9 és a THR ≥ 50 × 10 /l-re vissza nem áll, majd folytassa csökkentett dózissal.
Tünetmentes amiláz- és/vagy lipázaktivitás-emelkedés
Az ULN 2,0-szeresét meghaladó Függessze fel az aszciminibet, amíg vissza nem tér az ULN emelkedés 1,5-szerese alá.
- Ha rendeződött, folytassa csökkentett dózissal. Ha az
események ismét fellépnek csökkentett dózis esetén is, véglegesen hagyja el a gyógyszert.
- Ha nem rendeződött, véglegesen hagyja el a gyógyszert.
Diagnosztikai vizsgálatokkal zárja ki a pancreatitist.
Nem hematológiai mellékhatások
1
- vagy magasabb fokozatú Függessze fel az aszciminibet, amíg vissza nem tér 1. vagy
mellékhatások alacsonyabb fokozatúra.
- Ha rendeződött, folytassa csökkentett dózissal.
- Ha nem rendeződött, véglegesen hagyja el a gyógyszert.
ANC: abszolút neutrofilszám; THR: thrombocytaszám; ULN: a normáltartomány felső határértéke (upper limit of normal) 1 Az amerikai rákkutató intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumainak (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 4.03-as verziója alapján. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy idősebbek betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására enyhe, közepesen psúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Scemblix biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Scemblix szájon át alkalmazandó. A filmtablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel. Nem szabad eltörni, összetörni vagy elrágni őket. A tablettákat szájon át kell bevenni, de nem étkezés közben. Az aszciminib bevétele előtt legalább 2 órán keresztül és utána még legalább 1 órán keresztül nem szabad ételt fogyasztani (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Myelosuppressio Aszciminibet kapó betegeknél előfordult thrombocytopenia, neutropenia és anaemia. Az aszciminibkezelés során beszámoltak súlyos (NCI CTCAE szerinti 3. vagy 4. fokozatú) thrombocytopeniáról és neutropeniáról (lásd 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint visszafordítható és a kezelés átmeneti felfüggesztésével kezelhető volt. Teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni a kezelés első 3 hónapja során két hetenként, azt követően pedig havonta, vagy amennyiben klinikailag indokolt. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn myelosuppressio jelei és tünetei. A thrombocytopenia és/vagy neutropenia súlyossága alapján a dózis átmeneti felfüggesztésére, csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt az 1. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). Hasnyálmirigy-toxicitás Aszciminibet kapó betegeknél pancreatitis és a szérum lipáz- és amilázaktivitásának tünetmentes emelkedése (köztük súlyos reakciók) lépett fel (lásd 4.8 pont). Az aszciminib-kezelés ideje alatt a szérum lipáz- és amilázaktivitását havi rendszerességgel, vagy klinikailag indokolt esetben ellenőrizni kell. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn hasnyálmirigy-toxicitás jelei és tünetei. Gyakoribb monitorozást kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel pancreatitis. Amennyiben a szérum lipáz- és amilázaktivitásának emelkedését hasi tünetek kísérik, a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni és meg kell fontolni azt, hogy megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat végezzenek a pancreatitis kizárására (lásd 4.2 pont). A szérum lipáz- és amilázaktivitás-emelkedésének súlyossága alapján a dózis átmeneti felfüggesztésére, csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt az 1. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). QT-szakasz-megnyúlás Aszciminibet kapó betegeknél QT-szakasz-megnyúlás lépett fel (lásd 4.8 pont). Javasolt elektrokardiogramot készíteni az aszciminib-kezelés megkezdése előtt, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelés során végig monitorozni. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát korrigálni kell az aszciminib beadása előtt, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelés során végig monitorozni kell. Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyeknél ismerten fennáll a torsades de pointes kockázata (lásd 4.5 és 5.1 pont). Hypertonia Aszciminibet kapó betegeknél hypertonia lépett fel, a súlyos hypertoniát is beleértve (lásd 4.8 pont). A hypertonia és egyéb cardiovascularis kockázati tényezőket rendszeresen monitorozni kell, és kezelésükre a szokásos terápiákat kell alkalmazni az aszciminib-kezelés ideje alatt.
A hepatitis B reaktiválódása Más BCR::ABL1 tirozinkináz-inhibitorok (TKI) alkalmazását követően a hepatitis B-vírus (HBV) reaktiválódása következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél. A betegeknél a HBV-fertőzésre irányuló tesztelést kell végezni az aszciminib-kezelés megkezdése előtt. Azokat a HBV-hordozó betegeket, akiknek aszciminib-kezelésre van szükségük, szorosan monitorozni kell a kezelés során, valamint a kezelés abbahagyását követően még több hónapig, figyelve az aktív HBV-fertőzés jeleire és tüneteire. Csökkent hatásosság lehetséges a naponta egyszer 80 mg-os adagolási rend alkalmazása esetén a naponta kétszer 40 mg-os adagolási rend alkalmazásához viszonyítva A különböző adagolások hatásosságának egyenértékűségét nem igazolták formálisan, klinikai vizsgálatok során. Korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-CP-s betegektől származó klinikai, farmakokinetikai és expozíció–válasz modellalkotási adatok alapján felmerül annak lehetősége, hogy a naponta kétszer 40 mg-os adagolási rend hatékonyabb lehet a naponta egyszer 80 mg-os adagolási rendnél (lásd 5.1 és 5.2 pont). Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Torsades de pointes ismert kockázatával járó gyógyszerek Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyeknél ismerten fennáll a torsades de pointes kockázata: ilyen többek között a bepridil, a klorokin, a klaritromicin, a halofantrin, a haloperidol, a metadon, a moxifloxacin vagy a pimozid (lásd 5.1 pont). Az aszciminib plazmakoncentrációját potenciálisan csökkentő gyógyszerek Erős CYP3A4-induktorok Erős CYP3A4-induktor (rifampicin) egyidejű alkalmazása 15%-kal csökkentette az aszciminib AUCinf-értékét és 9%-kal növelte a Cmax-értékét aszciminib 40 mg-os egyszeri dózisát kapó egészséges vizsgálati alanyoknál. Erős CYP3A4-induktor (phenitoin) egyidejű alkalmazása az aszciminib AUCinfértékét 34%-kal, a Cmax-értékét pedig 22%-kal csökkentette aszciminib 200 mg-os egyszeri dózisát kapó egészséges vizsgálati alanyoknál. Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és erős CYP3A4-induktorok, így többek között a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazása esetén, ami az aszciminib hatásosságának csökkenését eredményezheti. Olyan gyógyszerek, amelyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az aszciminib Keskeny terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok Az aszciminib és CYP3A4-szubsztrát (midazolám) egyidejű alkalmazása 28%-kal növelte meg a midazolám AUCinf- és 11%-kal a Cmax-értékét naponta kétszer 40 mg aszciminibet kapó egészséges vizsgálati alanyoknál.
Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és az ismerten keskeny terápiás indexű CYP3A4szubsztrátok, így többek között a fentanil, alfentanil, dihidroergotamin vagy ergotamin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Nem szükséges módosítani az aszciminib dózisát. CYP2C9-szubsztrátok Az aszciminib és egy CYP2C9-szubsztrát (warfarin) egyidejű alkalmazása 41%-kal növelte meg az S-warfarin AUCinf- és 8%-kal a Cmax-értékét naponta kétszer 40 mg aszciminibet kapó egészséges vizsgálati alanyoknál. Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és az ismerten keskeny terápiás indexű CYP2C9szubsztrátok, így többek között a fenitoin vagy a warfarin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Nem szükséges módosítani az aszciminib dózisát. OATP1B- vagy BCRP-szubsztrátok Élettani alapú farmakokinetikai (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) modell előrejelzése szerint elővigyázatosság szükséges az aszciminib és BCRP-szubsztrátok, így többek között a szulfaszalazin, metotrexát és rozuvasztatin egyidejű alkalmazása esetén. Gyógyszer-interakciós klinikai vizsgáltot BCRP-vel nem végeztek. Aszciminib 80 mg-os, napi egyszeri dózisának OATP1B-, CYP3A4- és P-gp-szubsztráttal való egyidejű alkalmazása az atorvasztatin AUCinf-értékét 14%-kal, Cmax-értékét pedig 24%-kal növelte egészséges vizsgálati alanyoknál. A Scemblix és az OATP1B-szubsztrátok között nem valószínű klinikailag releváns kölcsönhatás előfordulása. Szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátok Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és az ismerten szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátok, így többek között a digoxin, a dabigatrán és a kolhicin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Nem szükséges módosítani az aszciminib dózisát.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás Fogamzóképes nők esetében az aszciminib-kezelés elindítása előtt meg kell győződni arról, hogy nem áll fenn terhesség. A szexuálisan aktív, fogamzóképes nőknek az aszciminib-kezelés során és a kezelés abbahagyását követően még legalább 3 napig hatékony (1% alatti teherbe esési arányt eredményező) fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség Az aszciminib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az aszciminib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy fennáll a magzatot veszélyeztető kockázat lehetősége akkor, ha az aszciminibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik az aszciminib szedése alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az aszciminib/az aszciminib metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nincsenek adatok az aszciminib anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vagy az anyatej termelésére gyakorolt hatásairól. Az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt fenyegető súlyos mellékhatások veszélye miatt a szoptatást abba kell hagyni az aszciminib-kezelés során és az aszciminib-kezelés abbahagyását követően még legalább 3 napig.
Termékenység Nincsenek adatok az aszciminib emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Patkányokkal végzett termékenységvizsgálatokban az aszciminib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok reproduktív funkcióit. Patkányoknál azonban a spermiumok motilitására és számára kifejtett nemkívánatos hatásokat figyeltek meg napi 200 mg/ttkg dózisok alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). Ennek relevanciája embernél nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az aszciminib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek ellenére azok a betegek, akik szédülést, kimerültséget vagy egyéb, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatást (lásd 4.8 pont) tapasztalnak, lehetőleg tartózkodjanak a fenti tevékenységektől mindaddig, amíg ezek a nemkívánatos hatások fennállnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Aszciminibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb, bármilyen fokozatú (≥ 20%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: musculoskeletalis fájdalom (34,4%), thrombocytopenia (28,1%), kimerültség (25,4%), felső légúti fertőzések (24,8%), fejfájás (22,8%), neutropenia (21,8%), arthralgia (20,7%) és hasmenés (20,7%). Aszciminibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb, ≥ 3. fokozatú (≥ 5%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: thrombocytopenia (16,5%), neutropenia (13,8%), emelkedett hasnyálmirigyenzimaktivitás (9,4%) és hypertensio (9,2%). Súlyos mellékhatások az aszciminibet kapó betegek 9,9%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb (≥ 1%-os incidenciájú) súlyos mellékhatások a következők voltak: mellkasi folyadékgyülem (1,6%), alsó légúti fertőzések (1,6%), thrombocytopenia (1,3%), pancreatitis (1,1%) és láz (1,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az aszciminib átfogó biztonságossági profilját 556 Ph+ CML-ben szenvedő, krónikus (CP) és akcelerált (AP) fázisú betegnél vizsgálták a III. fázisú A2301 (ASCEMBL) pivotális vizsgálatban és az I. fázisú X2101 vizsgálatban, és újonnan diagnosztizált, Ph+ CML CP-s betegeknél a J12301 (ASC4FIRST) nevű, pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban. Az ASCEMBL során a betegek monoterápia formájában kaptak aszciminibet naponta kétszer 40 mg-os dózisban. Az X2101 során a betegek monoterápia formájában kaptak aszciminibet naponta kétszer 10 és 200 mg közötti, valamint naponta egyszer 80 és 200 mg közötti dózisokban. Az ASC4FIRST során a betegek monoterápia formájában kaptak aszciminibet naponta egyszer 80 mg-os dózisban. Az összesített adathalmazban az aszciminib-expozíció medián időtartama 123,29 hét volt (tartomány: 0,1–439 hét). A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások (2. táblázat) a MedDRA szervrendszeri besorolásnak megfelelően olvashatók. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).
2. táblázat Az aszciminib alkalmazásakor klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások
Gyakorisági
Szervrendszer Mellékhatás
kategória
1 Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés 2 parazitafertőzések Gyakori Alsó légúti fertőzés , influenza 3 4 5 Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Thrombocytopenia , neutropenia , anaemia nyirokrendszeri betegségek Nem gyakori Lázas neutropenia, pancytopenia és tünetek Immunrendszeri betegségek Nem gyakori Túlérzékenység és tünetek Endokrin betegségek és 6 Gyakori Hypothyreosis tünetek 7 Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Dyslipidaemia betegségek és tünetek Gyakori Étvágycsökkenés, hyperglykaemia Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás, szédülés tünetek Szembetegségek és Gyakori Száraz szem, homályos látás szemészeti tünetek Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Szívdobogásérzés kapcsolatos tünetek 8 Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon gyakori Köhögés mediastinalis betegségek és Mellkasi folyadékgyülem, dyspnoe, nem cardialis Gyakori tünetek eredetű mellkasi fájdalom 9 Emelkedett hasnyálmirigyenzim-aktivitás , hányás, 10 Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori hasmenés, hányinger, abdominalis fájdalom , és tünetek székrekedés 11 Gyakori Pancreatitis 12 Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzim-aktivitás 13 illetve tünetek Gyakori Emelkedett bilirubinszint a vérben 14 A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Kiütés , pruritus betegségei és tünetei Gyakori Urticaria A csont- és izomrendszer, 15 valamint a kötőszövet Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalom , arthralgia betegségei és tünetei 16 Általános tünetek, az Nagyon gyakori Kimerültség alkalmazás helyén fellépő 17 18 Gyakori Oedema , pyrexia reakciók Laboratóriumi és egyéb Gyakori Emelkedett kreatin-foszfokinázaktivitás a vérben vizsgálatok eredményei Nem gyakori QT-megnyúlás az elektrokardiogramon
1 A felső légúti fertőzésbe beletartozik: felső légúti fertőzés, nasopharyingitis, pharyngitis és rhinitis. 2 Az alsó légúti fertőzésbe beletartozik: pneumonia, bronchitis és tracheobronchitis. 3 A thrombocytopeniába beletartozik: thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám. 4 A neutropeniába beletartozik: neutropenia és csökkent neutrophilszám. 5 Az anaemiába beletartozik: anaemia, csökkent haemoglobinszint és normocyter anaemia. 6 A hypothyreosisba beletartozik: a hypothyreosis, autoimmun thyreoiditis, a pajzsmirigyserkentő hormon emelkedett vérszintje, autoimmun hypothyreosis és primer hypothyreosis. 7 A dyslipidaemiába beletartozik: hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint a vérben, hypercholesterinaemia, emelkedett trigliceridszint a vérben, hyperlipidaemia és dyslipidaemia. 8 A hypertoniába beletartozik: hypertonia és emelkedett vérnyomás. 9 Az emelkedett hasnyálmirigyenzimek-aktivitásba beletartozik: emelkedett lipázaktivitás, emelkedett amilázaktivitás és hyperlipasaemia. 10 Az abdominalis fájdalomba beletartozik: abdominalis fájdalom és felhasi fájdalom. 11 A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis. 12 Az emelkedett májenzim-aktivitásba beletartozik: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz- és emelkedett transzaminázaktivitás, valamint hypertransaminasaemia. 13 Az emelkedett bilirubinszintbe a vérben beletartozik: emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett konjugáltbilirubin-szint és hyperbilirubinaemia. 14 A kiütésbe beletartozik: kiütés, maculopapulosus kiütés és viszkető kiütés. 15 A musculoskeletalis fájdalomba beletartozik: végtagfájdalom, hátfájás, myalgia, csontfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, a nyak fájdalma, musculoskeletalis mellkasi fájdalom és musculoskeletalis diszkomfort. 16 A kimerültségbe beletartozik: kimerültség és asthenia. 17 Az oedemába beletartozik: oedema és peripheriás oedema. 18 A pyrexiába beletartozik: pyrexia és emelkedett testhőmérséklet. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Myelosuppressio Az aszciminibbel kezelt betegek 28,1%-ánál lépett fel thrombocytopenia, ebből 3. fokozatú reakcióról a betegek 7%-ánál, 4. fokozatúról pedig 9,5%-ánál számoltak be. A ≥ 3. fokozatú thrombocytopeniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 6 hét volt (tartomány: 0,14–64,14 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 1,57 hét volt (95%-os CI, tartomány: 1,14–2 hét). Az aszciminibet kapó betegek 2%-a véglegesen abbahagyta a szer alkalmazását thrombocytopenia miatt, míg a betegek 12,6%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Az aszciminibbel kezelt betegek 21,8%-ánál lépett fel neutropenia, ebből 3. fokozatú reakcióról a betegek 7,6%-ánál, 4. fokozatúról pedig 6,3%-ánál számoltak be. A ≥ 3. fokozatú neutropeniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 7,14 hét volt (tartomány: 0,14– 180,14 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 1,86 hét volt (95%-os CI, tartomány: 1,29–2 hét). Az aszciminibet kapó betegek 1,3%-a véglegesen abbahagyta a szer alkalmazását neutropenia miatt, míg a betegek 9,4%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Az aszciminibbel kezelt betegek 12,9%-ánál lépett fel anaemia, ebből 4,1%-uknál 3. fokozatú reakciók fordultak elő. A ≥ 3. fokozatú anaemiával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 24,14 hét volt (tartomány: 0,14–207 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 0,86 hét volt (95%-os CI, tartomány: 0,29–1,71 hét). A betegek 0,5%-ánál hagyták abba ideiglenesen az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt.
Hasnyálmirigy-toxicitás Az aszciminibbel kezelt betegek 2%-ánál lépett fel pancreatitis, ebből 1,1%-uknál 3. fokozatú reakciók fordultak elő. Az aszciminibet kapó betegek 0,5%-a véglegesen abbahagyta a szer alkalmazását pancreatitis miatt, míg a betegek 1,1%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Az aszciminibbel kezelt betegek 19,8%-ánál lépett fel a szérum lipáz- és amilázaktivitásának tünetmentes emelkedése, ebből 3. fokozatú reakció a betegek 7,4%-ánál,
- fokozatú pedig a 2%-uknál fordult elő. A hasnyálmirigyenzim-aktivitás emelkedésével érintett
betegek 2%-a hagyta abba véglegesen az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. QT-szakasz-megnyúlás Az elektrokardiogramon megfigyelhető QT-szakasz-megnyúlás az aszciminibet kapó betegek 0,9%-ánál fordult elő. Az ASCEMBL klinikai vizsgálatban egy betegnél fordult elő megnyúlt, 500 milliszekundum (ms) feletti QTcF, amihez a kiindulási értékhez képest bekövetkezett több mint 60 ms-os QTcF-emelkedés társult, valamint egy betegnél fordult elő megnyúlt QTcF, amihez a kiindulási értékhez képest bekövetkezett több mint 60 ms-os QTcF-emelkedés társult. Hypertensio Az aszciminibbel kezelt betegek 17,1%-ánál lépett fel hypertensio, ebből 9%-uknál 3. fokozatú, 0,2%uknál pedig 4. fokozatú reakcióról számoltak be. A ≥ 3. fokozatú hypertoniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 40,14 hét volt (tartomány: 0,14–365 hét). A betegek 0,9%-ánál hagyták abba ideiglenesen az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Laboratóriumi eltérések Az ASCEMBL vizsgálatban laboratóriumi eltérésként foszfátszintcsökkenés következett be a naponta kétszer 40 mg aszciminibet kapó 156 beteg 17,9%-ánál (bármilyen fokozatú) és 7,1%-ánál (3/4. fokozatú). Az ASC4FIRST klinikai vizsgálatban laboratóriumi eltérésként a normál tartományhoz képest foszfátszint-csökkenés következett be a naponta egyszer 80 mg aszciminibet kapó 200 beteg 20,5%-ánál (bármilyen fokozatú). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban az aszciminibet naponta kétszer 280 mg-ig terjedő dózisokban alkalmazták anélkül, hogy fokozott toxicitásra utaló bizonyíték lépett volna fel. Feltételezett túladagolás esetén támogató intézkedéseket kell tenni és tüneti kezelést kell nyújtani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EA06 Hatásmechanizmus Az aszciminib az ABL/BCR::ABL1 tirozinkináz potens inhibitora. Az aszciminib specifikusan az ABL mirisztoil-zsebét célozva gátolja a BCR::ABL1 fúziós fehérje ABL1-kináz aktivitását.
Farmakodinámiás hatások In vitro az aszciminib 3 nanomol alatti IC50-átlagértékeken gátolja az ABL1 tirozinkináz-aktivitását. Betegekből származó ráksejtekben az aszciminib specifikusan gátolja a BCR::ABL1-et hordozó sejtek proliferációját 1 és 25 nanomol közötti IC50 értékek mellett. Az aszciminib a BCR::ABL1 vad típusát kifejező, módosított sejtekben 0,61 ± 0,21 IC50 átlagértékkel, míg a BCR::ABL1 T315I-mutáns formáját kifejező, módosított sejtekben 7,64 ± 3,22 nanomol IC50 átlagértékkel gátolja a sejtek proliferációját. CML egér xenograft modelljeiben az aszciminib dózisfüggően gátolta a BCR::ABL1 vad típusát vagy T315I-mutáns formáját hordozó daganatok növekedését; a daganat visszahúzódását vad típus esetében naponta kétszer 7,5 mg/ttkg, T315I-mutáns típus esetében pedig naponta kétszer 30 mg/ttkg feletti dózis esetén figyelték meg. A szív elektrofiziológiája Az aszciminib-kezelés a QT-intervallum expozícióval összefüggő megnyúlásával jár. Az aszciminib koncentrációja és a Fridericia-képlettel korrigált QT-intervallum kiinduláshoz képest bekövetkezett változásának becsült átlaga (ΔQTcF) közötti összefüggést 239 Ph+ CML-ben vagy Ph+ akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő betegnél vizsgálták, akik naponta kétszer 10 és 280 mg közötti, valamint naponta egyszer 80 és 200 mg közötti dózisokban kaptak aszciminibet. A ΔQTcF becsült átlaga 3,35 ms (a 90%-os CI felső határa: 4,43 ms) volt az aszciminib naponta kétszer 40 mg-os dózisa esetén és 3,64 ms (90%-os CI felső határa: 4,68 ms) volt a napi egyszeri 80 mg-os adag esetén. Lásd 4.4 pont. Klinikai hatásosság és biztonságosság Újonnan diagnosztizált Ph+ CML-CP Az aszciminib klinikai hatásosságát és biztonságosságát az ASC4FIRST nevű, multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos és nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú myeloid leukaemiás (Ph+ CML-CP) betegek kezelésében. A vizsgálatban összesen 405 beteg kapott 1:1 arányú véletlen besorolás szerint vagy aszciminibet, vagy a vizsgálóorvos által kiválasztott tirozinkináz-gátlót (IS TKIs). A randomizálás előtt a vizsgálóorvos kiválasztotta a beteg anamnézise és társebetegségei alapján, milyen TKI-t (imatinib vagy második generációs [2G] TKI) kapjon a beteg, ha a randomizálás során az összehasonlító készítményt alkalmazó vizsgálati karra kerülne. A betegeket az Európai Kezelés- és Kimenetelvizsgálat (European Treatment and Outcome Study, EUTOS) szerinti hosszú távú túlélési (ELTS) kockázati csoport (alacsony, közepes vagy magas), és a randomizálás előtt választott TKI (imatinib vagy 2G TKI) alapján stratifikálták. A betegek elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig vagy a kezelés kudarcáig folytatták a kezelést. A betegek 36,8%-a nő, 63,2%-a pedig férfi volt; medián életkoruk 51 év volt (tartomány: 18–86 év). A 405 beteg 23,5%-a volt 65 éves vagy idősebb, míg 6,2%-uk volt 75 éves vagy idősebb. A betegek közül 53,8%-a fehér bőrű, 44,4%-a ázsiai, 1%-a fekete bőrű, 0,7%-a pedig ismeretlen rasszhoz tartozó volt. A demográfiai jellemzők az imatinibet (N=203) és a 2G TKI-t alkalmazó betegek (N=202) körében a következő volt:
| • | Medián életkor: sorrendben 55 év, illetve 43 év; |
| • | ELTS szerint nagy kockázatú csoport: sorrendben 8,4% és 13,9%; |
| • | A Framingham-besorolás szerint a cardiovascularis betegségek nagy rizikójának kitettek aránya: |
sorrendben 35,5%, illetve 17,8%. A demográfiai jellemzők kiegyensúlyozottak voltak az aszciminibet, illetve a vizsgálatvezető által kiválasztott tirozinkináz-gátlót kapók csoportjai között, valamint az imatinibet és a második generációs tirozinkonáz-gátlót kapó betegek csoportjai között.
A 405 betegből 200 fő kapott aszciminibet, 201 pedig IS TKI-t. A 201 IS TKI-t kapó betegből 99 kapott imatinibet, 49 nilotinibet, 42 dazatinibet és 11 bozutinibet. Négy beteg nem kapott kezelést. A randomizált kezelés medián időtartama 26,6 hónap volt (tartomány: 0,16–35,58 hónap) az aszciminib-kezelésben részesülő betegek esetén, és 25 hónap (tartomány: 0,3–34,53 hónap) volt az IS TKI-kezelésben részesülő betegek esetén. 96 hét elteltével az aszciminibbel kezelt betegek 81,6%-a és az IS TKI-vel kezelt betegek 60,3%-a még mindig kezelés alatt állt. Eredmények A vizsgálatnak több elsődleges célkitűzése volt, amelyek a major molekuláris választ (major molecular response, MMR) értékelték a 48. héten. Az egyik elsődleges célkitűzés az aszciminib értékelése az IS TKI-kkel összehasonlítva. A másik elsődleges célkitűzés az aszciminib értékelése az imatinib vizsgálati karban adott IS TKI-kel összehasonlítva. A fő másodlagos célkitűzés az volt, hogy összehasonlítsák a 96. héten az aszciminib-kezelés által létrehozott MMR-t az IS-TKI-k, illetve az imatinibet kapó betegek körében az IS-TKI-k eredményezte major molekuláris válasszal. Másodlagos célkitűzés volt az aszciminib által kiváltott 48. és 96. heti MMR összehasonlítása az a 2G TKI-ket alkalmazó csoportban alkalmazott IS TKI-k által kiváltottal. Az ASC4FIRST vizsgálat fő hatásossági kimeneteleit a 3. táblázat foglalja össze.
3. táblázat Hatásossági eredmények újonnan diagnosztizált Ph+ CML-CP betegeknél
(ASC4FIRST)
1
IS TKI-k
100-400 mg napi egyszer vagy kétszer
Aszciminib 80 mg Különbség
Imatinibet 2G TKI-ket p-érték
2
naponta egyszer Összes beteg (95%-os CI)
kapók kapók
(N = 204)
(N = 102) (N = 102)
MMR arány, % (95%-os CI) a 48. héten
Minden beteg 67,66 49,02 18,88 3 <0,001 (N = 201) (60,72; 74,07) (41,97; 56,10) (9,59; 28,17) Imatinibet kapók 69,31 40,2 29,55 4 <0,001 (N = 101) (59,34; 78,10) (30,61; 50,37) (16,91; 42,18) Nem 2G TKI-ket 66 57,84 8,17 végeztek kapók (55,85; 75,18) (47,66; 67,56) (–5,14; 21,47) formális (N = 100) tesztelést
MMR arány, % (95%-os CI) a 96. héten
Minden beteg 74,13 51,96 22,42 3 <0,001 (N = 201) (67,50; 80,03) (44,87; 58,99) (13,55; 31,29) Imatinibet kapók 76,24 47,06 29,68 4 <0,001 (N = 101) (66,74; 84,14) (37,10; 57,20) (17,57; 41,79) Nem 2G TKI-ket 72 56,86 15,14 végeztek kapók (62,13; 80,52) (46,68; 66,63) (2,32; 27,95) formális (N = 100) tesztelést Rövidítések: MMR: major molekuláris válasz (BCR: ABL1IS ≤ 0.1%); IS TKI: a vizsgálóorvos által választott tirozinkináz-gátló; 2G TKI: második generációs tirozinkináz-gátló; PRS TKI: randomizálás előtt választott tirozinkináz-gátló. 1 IS TKI-k: imatinib (400 mg naponta egyszer) és 2G TKI-k; azaz nilotinib (300 mg naponta kétszer), dazatinib (100 mg naponta egyszer) vagy bozutinib (400 mg naponta egyszer). 2 A PRS TKI és a kiindulási ELTS kockázati csoportok szerint rétegzett gyakori kockázati különbség alapján becsült érték. 3 Cochran–Mantel–Haenszel egyoldalú teszt segítségével korrigált p-érték, PRS TKI és kiindulási ELTS kockázati csoportok szerint rétegezve. 4 Cochran–Mantel–Haenszel egyoldalú teszt segítségével korrigált p-érték, kiindulási ELTS kockázati csoportok szerint rétegezve. Az MMR-ig eltelt idő mediánja aszciminibbel kezelt betegeknél 24,3 hét (95%-os CI: 24,1; 24,6 hét), IS TKI-vel kezelt betegeknél 36,4 hét (95%-os CI: 36,1; 48,6 hét), az imatinibet kapók közül IS TKIvel kezelt betegeknél 48,6 hét (95%-os CI: 36; 60,0 hét) és a 2G TKI-ket kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 36,1 hét (95%-os CI: 24,4; 48,1 hét) volt.
A 96. heti MMR aránya az ELTS kockázati csoport szerint: aszciminibbel kezelt betegeknél: 80,3% volt az alacsony kockázatúaknál, 66,1% volt a közepes kockázatúaknál és 60,9% volt a nagy kockázatúaknál; IS TKI-vel kezelt betegeknél: 64,8% volt az alacsony kockázatúaknál, 35,1% volt a közepes kockázatúaknál és 22,7% volt a nagy kockázatúaknál; az imatinibet kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél: 62,5% volt az alacsony kockázatúaknál, 23,3% volt a közepes kockázatúaknál és 12,5% volt a nagy kockázatúaknál; valamint a 2G TKI-ket kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél: 67,2% volt az alacsony kockázatúaknál, 48,2% volt a közepes kockázatúaknál és 28,6% volt a nagy kockázatúaknál. A 96. héten az MR4.0-t elérő betegek aránya aszciminibbel kezelt betegeknél 52,7%, IS TKI-vel kezelt betegeknél 34,3%, az imatinibet kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 28,4% és a 2G TKI-ket kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 40,2% volt. A 96. héten az MR4.5-öt elérő betegek aránya aszciminibbel kezelt betegeknél 36,3%, IS TKI-vel kezelt betegeknél 21,6%, az imatinibet kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 15,7% és a 2G TKI-ket kapók közül IS TKI-vel kezelt betegeknél 27,5% volt. A vizsgálati kezelés mellékhatások miatti abbahagyásáig eltelt idő (time to discontinuation of study treatment due to adverse events, TTDAE) kockázati aránya az aszciminib-kezelésben részesülő betegeknél a 2G TKI-kezeléshez képest 0,46 (95%-os CI: 0,215; 0,997), az aszciminib-kezelésben részesülő betegeknél az imatinib-kezeléshez képest pedig 0,38 (95%-os CI: 0,178; 0,818). A kezelés első 24 hónapjában a nemkívánatos események miatt történő abbahagyás valószínűsége aszciminibkezelésben részesülő betegek esetében 5,5% (95%-os CI: 2,9; 9,3), imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében 13,1% (95%-os CI: 7,4; 20,6), 2G TKI-kezelésben részesülő betegek esetén pedig 12,7% (95% CI: 7,1; 20) volt. Korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt Ph+ CML-CP Az aszciminib hatásosságát és biztonságosságát az ASCEMBL nevű multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos és nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták olyan Ph+ CML-CP-s betegek kezelésében, akiket sikertelenül kezeltek legalább kettő tirozinkináz-inhibitorral vagy nem tolerálták azokat. Az utolsó TKI-vel szembeni rezisztencia alatt a következők bármelyikét értették: nem sikerült akár hematológiai, akár citogenetikai választ elérni 3 hónap alatt; a BCR::ABL1 (nemzetközi skála [International Scale, IS] alapján) > 10% a 6. hónapban vagy azt követően; > 65% Ph+ metafázis 6 hónap elteltével vagy > 35% 12 hónap elteltével vagy azt követően; a komplett hematológiai válasz (complete haematological response, CHR), a részleges citogenetikai válasz (partial cytogenetic response, PCyR), a komplett citogenetikai válasz (complete cytogenetic response, CCyR) vagy a major molekuláris válasz (major molecular response, MMR) elvesztése bármely időpontban; olyan új BCR::ABL1 mutációk, amelyek a vizsgálati készítménnyel szembeni rezisztencia kialakulását vagy klonális evolúció fellépését okozhatták a Ph+ metafázisokban bármely időpontban. Az utolsó TKI-vel szembeni intolerancia alatt az optimális ellátásra nem reagáló, nem hematológiai jellegű toxicitások fellépését, vagy pedig a dózis legkisebb javasolt dózisra csökkentése után fellépő hematológiai toxicitások fellépését értették. Ebben a vizsgálatban összesen 233 beteget randomizáltak 2:1 arányban vagy naponta kétszer 40 mg aszciminib (N = 157), vagy naponta egyszer 500 mg bozutinib (N = 76) alkalmazására; a betegeket a kiinduláskor fennálló major citogenetikai válasz (major cytogenetic response, MCyR) státusza alapján rétegezték. Az ASCEMBL vizsgálatban nem vettek részt olyan betegek, akiknél a vizsgálatba belépés előtt ismerten T315I és/vagy V299L mutációk álltak fenn bármikor. A betegek elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig vagy a kezelés kudarcáig folytatták a kezelést. A korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-CP-s betegek 51,5%-a nő, 48,5%-a pedig férfi volt, a medián életkor 52 év volt (tartomány: 19–83 év). A 233 beteg 18,9%-a volt 65 éves vagy idősebb és 2,6%-uk volt 75 éves vagy idősebb. A betegek a fehér bőrű (74,7%), ázsiai (14,2%) és fekete bőrű (4,3%) rasszba tartoztak. A 233 beteg 80,7%-a rendelkezett az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti 0 teljesítménystátusszal, 18%-uk ECOG teljesítménystátusza pedig 1 volt. A betegek 48,1%-a kapott korábban 2, 31,3%-a 3, 14,6%-a 4 és 6%-a kapott 5 vagy több TKI-kezelést.
A randomizált kezelés időtartamának mediánja 156 hét (tartomány: 0,1–256,3 hét) volt az aszciminibet kapó betegeknél és 30,5 hét (tartomány: 1–239,3 hét) a bozutinibet kapó betegeknél. Eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja az MMR aránya volt a 24. héten, fő másodlagos végpontja pedig az MMR aránya volt a 96. héten. Az MMR alatt a BCR::ABL1 IS szerinti ≤ 0,1%-os arányát értik. További másodlagos végpontok voltak a CCyR 24. és 96. heti aránya, amelynek meghatározása: nem találhatók Philadelphia-pozitív csontvelői metafázisok legalább 20 metafázis vizsgálata esetén. Az ASCEMBL vizsgálat fő hatásossági kimeneteleit a 4. táblázat foglalja össze.
4. táblázat Hatásossági eredmények korábban kettő vagy több tirozinkináz-gátlóval kezelt, Ph+
CML-CP-s betegek körében (ASCEMBL)
Aszciminib Bozutinib
Különbség
40 mg 500 mg p-érték
1
(95%-os CI)
naponta kétszer naponta egyszer
N = 157 N = 76
12,24 2 MMR-arány, % 25,48 13,16 0,029 (2,19; 22,30) (95%-os CI) a 24. héten (18,87; 33,04) (6,49; 22,87) MMR-arány, % 37,58 15,79 21,74 2 0,001 (95%-os CI) a 96. héten (29,99; 45,65) (8,43; 25,96) (10,53; 32,95) 3 3
N = 103 N = 62
17,30 Nem végeztek CCyR-arány, % 40,78 24,19 (3,62; 30,99) formális tesztelést (95%-os CI) a 24. héten (31,20; 50,90) (14,22; 36,74) CCyR-arány, % 39,81 16,13 23,87 Nem végeztek (95%-os CI) a 96. héten (30,29; 49,92) (8,02; 27,67) (10,3; 37,43) formális tesztelést 1 A major citogenetikai válasz kiindulási státuszára módosítva 2 A major citogenetikai válasz kiindulási státusza szerint rétegezett Cochran–Mantel–Haenszel-féle kétoldalú próba 3 A CCyR elemzését azon betegek alapján végezték, akiknél nem állt fenn CCyR a kiinduláskor Kizárólag az elsődleges és a fő másodlagos végpont statisztikai szignifikanciáját tesztelték formálisan a vizsgálati terv szerint. Az ASCEMBL során az aszciminibbel kezelt betegek 12,7%-ánál és a bozutinibbel kezelt betegek 13,2%-ánál mutattak ki legalább egy BCR::ABL1 mutációt kiinduláskor. A 24. heti MMR-t az aszciminibbel kezelt és kiinduláskor BCR::ABL1 mutációval rendelkező betegek 35,3%-ánál, míg az azzal nem rendelkezők 24,8%-ánál figyelték meg. A 24. heti MMR-t a bozutinibbel kezelt és kiinduláskor mutációval rendelkező betegek 25%-ánál, míg az azzal nem rendelkezők 11,1%-ánál figyelték meg. A 24. heti MMR aránya azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelést a harmadik, negyedik, illetve ötödik vagy későbbi TKI-kezelésként kapták, az előbbi sorrendnek megfelelően 29,3%, 25% és 16,1% volt az aszciminibbel kezeltek körében, míg ez az arány a bozutinibet kapók körében az előbbi sorrendnek megfelelően 20%, 13,8% és 0% volt. Az aszciminibet kapó és az MMR-t legalább 120 hétig fenntartó betegek Kaplan–Meier-becslés szerinti aránya 97% volt (95%-os CI: 88,6; 99,2).
A naponta egyszer 80 mg-os és a naponta kétszer 40 mg-os adagolási rend tanulmányozása korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél az A2302 (ASC4OPT) vizsgálatban A korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél alkalmazott, naponta kétszer 40 mg és naponta egyszer 80 mg aszciminib klinikai hatásosságát és biztonságosságát az A2302 (ASC4OPT) című multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú, kezelés-optimalizálási célú vizsgálatban tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban 169 beteg kapott 1:1 arányú véletlen besorolás szerint vagy naponta kétszer 40 mg-os dózist (n = 85), vagy naponta egyszer 80 mg-os dózist (n = 84). Az elsődleges cél az aszciminib 48. heti teljes MMR-értékének becslése volt. Az eredményeket az
- táblázat ismerteti.
5. táblázat Hatásossági eredmények korábban kettő vagy több tirozinkináz-gátlóval kezelt, Ph+
CML-CP-s betegeknél (ASC4OPT)
Aszciminib
40 mg naponta Aszciminib Aszciminib
Különbség
kétszer és 40 mg naponta 80 mg naponta 2 p-érték
(95%-os CI)
80 mg naponta kétszer egyszer
egyszer
N = 169 N = 85 N = 84
MMR aránya, % 38,46 42,35 34,52 –7,83 Nem 1 (95%-os CI) a (31,09; 46,24) (31,70; 53,55) (24,48; 45,69) (–22,45; 6,79) vizsgálták
- héten formálisan
1 Clopper–Pearson-féle 95%-os CI a válaszarányra vonatkozóan 2 Nem stratifikált, 95%-os Wald CI Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Scemblix vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően CML-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az aszciminib gyorsan felszívódik, a maximális plazmaszint mediánja (tmax) 2-3 órával a szájon át történő alkalmazást követően kialakul, függetlenül a dózistól. A Cmax, az AUCtau és a Cmin geometriai átlaga (geoCV%) dinamikus egyensúlyban 793 ng/ml (49%), 5262 ng×h/ml (48%) illetve 263 ng/ml (68%), aszciminib naponta kétszer 40 mg-os dózisának beadását követően. A Cmax, az AUCtau és a Cmin geometriai átlaga (geoCV%) dinamikus egyensúlyban 1781 ng/ml (23%), 15 112 ng×h/ml (28%) és 193 ng/ml (40%), ebben a sorrendben 80 mg aszciminib napi egyszeri beadását követően. PBPK modellek előrejelzése szerint az aszciminib felszívódása közel 100%-os, míg a biohasznosulása hozzávetőlegesen 73%. Az aszciminib biohasznosulását csökkentheti hidroxipropil-β-ciklodextrin segédanyagot tartalmazó per os gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Dózisonként összesen 8 g hidroxipropil-β-ciklodextrint tartalmazó itrakonazol belsőleges oldat többszöri dózisának egyidejű alkalmazása aszciminib 40 mg-os dózisával 40,2%-kal csökkentette az aszciminib AUCinf-értékét egészséges vizsgálati alanyoknál. Az étel hatása Az ételfogyasztás csökkenti az aszciminib biohasznosulását. A magas zsírtartalmú étrend nagyobb mértékben befolyásolja az aszciminib farmakokinetikáját, mint az alacsony zsírtartalmú étrend. Az aszciminib AUC-értéke 62,3%-kal csökkent magas zsírtartalmú étrend fogyasztásakor és 30%-kal csökkent alacsony zsírtartalmú étrend fogyasztásakor az éhomi állapothoz képest (lásd 4.2 pont).
Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az aszciminib látszólagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 111 liter. Az aszciminib elsősorban a vérplazmába oszlik meg, in vitro adatok alapján az átlagos vér-vérplazma arány 0,58, dózistól függetlenül. Az aszciminib 97,3%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, a dózistól függetlenül. Biotranszformáció Az aszciminib elsősorban CYP3A4-mediálta oxidációval, valamint UGT2B7- és UGT2B17-mediálta glükuronidációval metabolizálódik. Az aszciminib a vérplazmában keringő legfontosabb komponens (a beadott dózis 92,7%-a). Elimináció Az aszciminib elsősorban széklettel eliminálódik, a renalis útvonal hozzájárulása csekély. Egészséges 14 vizsgálati alanyoknál a C-vel jelölt aszciminib egyszeri 80 mg-os dózisának szájon át történő alkalmazását követően az aszciminib dózisának 80%-át nyerték vissza a székletből és 11%-át a vizeletből. A változatlan aszciminib széklettel történő eliminációja a beadott dózis 56,7%-át teszi ki. Az aszciminib az emlőrákrezisztencia-proteinnel (breast cancer resistance protein, BRCP) eliminálódik az epével történő kiválasztódás útján. Az aszciminib teljes oralis clearance-e (CL/F) 7 l/óra 80 mg-os teljes napi adag alkalmazásakor, populációs farmakokinetikai elemzés alapján. Az aszciminib eliminációs felezési ideje 7–15 óra 80 mg-os teljes napi adag alkalmazásakor. Linearitás/nem linearitás Az aszciminib a dózisarányosnál némileg nagyobb mértékben növeli a dinamikus egyensúlyi expozíciót (AUC és Cmax) a naponta egyszer vagy kétszer adott 10–200 mg dózistartományban. Az akkumulációs arány mértani átlaga hozzávetőlegesen 2-szer nagyobb. Dinamikus egyensúlyi állapotot 3 napon belül értek el a naponta kétszer adott 40 mg-os dózissal. Az expozíció és a terápiás válasz közötti összefüggés értékelése naponta kétszer 40 mg-os, illetve naponta egyszer 80 mg-os adagolási rend alkalmazása esetén A korábban kettő vagy több TKI-vel kezelt, Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegekkel végzett A2302 (ASC4OPT) vizsgálatban sor került az expozíció és a terápiás válasz közötti összefüggés modellezésére. E modell alapján számszerűleg 3%-kal nagyobb 48. heti MMR-rátát jeleztek előre a naponta kétszer adott 40 mg-os dózis esetén (42,6% [95%-os CI: 38,4; 46]), mint a naponta egyszer adott 80 mg-os dózis esetén (39,6% [95%-os CI: 35,4; 43]) (lásd 4.4 és 5.1 pont). A gyógyszerinterakciós potenciál in vitro értékelése Az aszciminib számos útvonalon metabolizálódik, beleértve a CYP3A4, az UGT2B7 és az UGT2B17 enzimeket, továbbá az epével ürül a BCRP-transzporter által. A CYP3A4-, UGT- és/vagy BCRPútvonalakat gátló vagy indukáló gyógyszerek megváltoztathatják az aszciminib expozícióját. CYP450 és UGT enzimek In vitro az aszciminib reverzibilisen gátolja a CYP3A4/5-öt, a CYP2C9-et és az UGT1A1-et a naponta kétszer 40 mg-os dózissal elérhető plazmakoncentráció mellett. Az aszciminib növelheti a CYP3A4/5és a CYP2C9-szubsztrát gyógyszerek expozícióját (lásd 4.5 pont).
Transzporterek Az aszciminib a BCRP és a P-gp szubsztrátja. Az aszciminib 24 mikromol Ki értéknél gátolja a BCRP-t, 22 mikromol értéknél a P-gp-t és 2 mikromol értéknél és OATP1B-t. PBPK modellek előrejelzése szerint az aszciminib növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyek szubsztrátjai a P-gp- és BCRP-transzportereknek. Különleges betegcsoportok Nem, rassz, testtömeg Az aszciminib szisztémás expozícióját sem a nem, sem a rassz, sem a testtömeg nem befolyásolja klinikailag releváns mértékben. Vesekárosodás Végeztek egy vizsgálatot kifejezetten a vesekárosodás tanulmányozása céljából 6 egészséges vesefunkciójú (abszolút glomerulusfiltrációs ráta [aGFR] ≥ 90 ml/perc) és 8 súlyos vesekárosodásban szenvedő, dialízist nem igénylő (aGFR 15 – < 30 ml/perc) alany részvételével. Aszciminib egyszeri 40 mg-os per os dózisát követően az aszciminib AUCinf-értéke 56%-kal, Cmax-értéke pedig 8%-kal nőtt a súlyos vesekárosodásban szenvedő résztvevőknél az egészséges vesefunkciójú résztvevőkhöz képest (lásd 4.2 pont). Populációs farmakokinetikai modellek jelzése alapján az aszciminib medián dinamikus egyensúlyi AUC0-24h-értéke 11,5%-kal nő enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál az egészséges vesefunkciójú alanyokhoz képest. Májkárosodás Végeztek egy vizsgálatot kifejezetten a májkárosodás tanulmányozása céljából, amelyben 8-8 egészséges májfunkciójú, enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A, pontszám: 5-6), középsúlyos májkárosodásban (Child–Pugh B, pontszám: 7-9) vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C, pontszám: 10–15) szenvedő alany vett részt. Aszciminib egyszeri 40 mg-os per os dózisát követően az aszciminib AUCinf-értéke 22%-kal nőtt az enyhe, 3%-kal a középsúlyos és 66%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál az egészséges májfunkciójú alanyokhoz képest (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Biztonságossági farmakológia Mérsékelt cardiovascularis hatásokat (fokozott szívfrekvencia, csökkent szisztolés vérnyomás, csökkent artériás középnyomás és csökkent artériás pulzusnyomás) figyeltek meg kutyákkal végzett in vivo cardialis biztonságossági vizsgálatokban, valószínűleg a naponta kétszer 40 mg-os, illetve naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózist (recommended dose, RD) kapó betegeknél elérhető értéket 12-szeresen, illetve 8-szorosan meghaladó AUC-értékű expozíciók mellett. Ismételt adagolású dózistoxicitás A hasnyálmirigyre kifejtett hatások (a szérum amiláz- és lipázaktivitásának emelkedése, acinussejtelváltozások) fordultak elő kutyáknál olyan AUC-értékű expozíciók mellett, amelyek elmaradtak a naponta kétszer 40 mg-os vagy naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózist kapó betegeknél elérhető értéktől. A felépülés irányába mutató tendenciát figyeltek meg. Májenzimaktivitás- és/vagy bilirubinszint-emelkedéseket figyeltek meg patkányoknál, kutyáknál és majmoknál. Kórszövettani vizsgálattal májelváltozásokat (a centrilobularis hepatociták hypertrophiája, enyhe epeúti hyperplasia, az egyes hepatociták necrosisának fokozódása és diffúz hepatocellularis hypertrophia) észleltek patkányoknál és majmoknál. Ezek a változások olyan AUC-értékű expozíciók mellett jelentkeztek, amelyek egyenértékűek voltak a betegeknél naponta kétszer 40 mg-os vagy naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózis alkalmazásakor elérhető AUC-vel (patkányoknál), illetve 8– 18-szorosan meghaladták azt (kutyáknál és majmoknál). Ezek az elváltozások teljes mértékben visszafordíthatók voltak.
A vérképző rendszerre kifejtett hatásokat (vörösvértesttömeg-csökkenés, fokozott lép- vagy csontvelői pigmentáció és emelkedett reticulocytaszám) valamennyi fajnál megfigyeltek, amelyek megfeleltek egy enyhe és regeneratív, extravascularis, haemolyticus anaemiának. Ezek a változások olyan AUCértékű expozíciók mellett jelentkeztek, amelyek vagy egyenértékűek voltak a betegeknél a naponta kétszer 40 mg-os vagy naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózis alkalmazásakor elérhető AUC-vel (patkányoknál), vagy pedig 8-14-szeresen meghaladták azt (kutyáknál és majmoknál). Ezek az elváltozások teljes mértékben visszafordíthatók voltak. Minimális mértékű nyálkahártya-hypertrophia/-hyperplasia (gyakran a villusok meghosszabbodásával járó nyálkahártya-megvastagodás) volt megfigyelhető patkányok nyombelében olyan AUC-értékű expozíciók mellett, amelyek 30-szorosan, illetve 22-szeresen meghaladták a naponta kétszer 40 mg-os vagy naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékeket. Ez az elváltozás teljes mértékben visszafordítható volt. Minimális mértékű mellékvese-hypertrophia, valamint a zona fasciculata enyhén vagy közepes mértékben csökkent vacuolisatiója következett be olyan expozíciók mellett, amelyek egyenértékűek voltak a betegeknél naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózis alkalmazásakor elérhető AUC-vel (majmoknál) vagy 19-szeresen meghaladták azt (patkányoknál), illetve amelyek egyenértékűek voltak a naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózis alkalmazásakor elérhető AUC-vel (majmoknál) vagy 13-szorosan meghaladták azt (patkányoknál). Ezek az elváltozások teljes mértékben visszafordíthatók voltak. Karcinogenitás és mutagenitás Az aszciminib sem in vitro, sem in vivo nem fejtett ki mutagén, klasztogén vagy aneugén potenciált. Egy patkányokkal végzett, 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálat során nem neoplasiás jellegű, a petefészekben található Sertoli-sejtek hyperplasiájaként jelentkező proliferatív elváltozásokat észleltek nőstény állatoknál 30 mg/ttkg/nap vagy azt meghaladó dózisoknak megfelelő adagok esetén. A petefészek jóindulatú, Sertoli-sejtes daganatait figyelték meg nőstény patkányoknál a legnagyobb, 66 mg/ttkg/nap dózis alkalmazása esetén. Az aszciminib AUC-ben kifejezett expozíciója nőstény patkányoknál, 66 mg/ttkg/nap dózis alkalmazása esetén általánosságban 8-szorosan vagy 5-szörösen haladta meg azt az expozíciót, ami betegeknél naponta kétszer 40 mg-os vagy naponta egyszer 80 mg-os dózis alkalmazásakor érhető el. Jelenleg nem ismert ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége. Reproduktív toxicitás Vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós állatkísérletekben kimutatták, hogy az organogenesis időszakában per os alkalmazott aszciminib embryotoxicus, foetotoxicus és teratogén hatásokat indukált. Az embryofoetalis fejlődés vizsgálataiban a magzati fejlődési rendellenességek (anasarca és a szív fejlődési zavarai) enyhe növekedését, valamint a zsigeri és vázrendszeri variánsok növekedését figyelték meg patkányoknál. Nyulaknál az embryofoetalis mortalitásra utaló felszívódások fokozott incidenciáját, valamint a teratogenitásra utaló cardialis fejlődési hibák alacsony incidenciáját figyelték meg. Patkányoknál a foetalis megfigyelhető nemkívánatos hatást ki nem váltó szint (no observed adverse effect level, NOAEL) 25 mg/ttkg/nap értéke mellett az AUC-ben kifejezett expozíciója egyenértékű volt a betegeknél naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékekkel, illetve alacsonyabb volt a naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékeknél. Nyulaknál a foetalis NOAEL 15 mg/ttkg/nap értéke mellett az AUC-ben kifejezett expozíciója egyenértékű volt a betegeknél naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékekkel, illetve alacsonyabb volt a naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékeknél.
A patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatban az aszciminib nem befolyásolta hím és nőstény patkányok reproduktív funkcióit. Hímeknél a spermiumok motilitására és számára kifejtett enyhe hatást figyeltek meg napi 200 mg/ttkg dózisoknál, valószínűleg a naponta kétszer 40 mg-os vagy a naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékeket 19-szeresen, illetve 13-szorosan meghaladó, AUC-ben kifejezett expozícióknál. Nem végeztek a pre- és postnatalis fejlődésre kifejtett toxicitást értékelő vizsgálatot. Fototoxicitás Egereknél az aszciminib dózisfüggő fototoxikus hatásokat mutatott napi 200 mg/ttkg-tól kezdődő dózisoknál. A NOAEL 60 mg/ttkg/nap értékénél a plazma Cmax-értéke alapján meghatározott expozíció 15-szörösen, illetve 6-szorosan haladta meg a betegeknél a naponta kétszer 40 mg-os vagy a naponta egyszer 80 mg-os ajánlott dózissal elérhető értéket.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Scemblix 20 mg és 40 mg filmtabletta Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460i) Hidroxi-propil-cellulóz (E463) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Magnézium-sztearát Talkum (E553b) Kolloid szilícium-dioxid Lecitin (E322) Xantán gumi (E415) Vörös vas-oxid (E172) Csak a Scemblix 20 mg filmtabletta Sárga vas-oxid (E172) Csak a Scemblix 40 mg filmtabletta Fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Scemblix 10 filmtablettát tartalmazó PCTFE/PVC/Alu buborékcsomagolásban kerül forgalomba. Az alábbi kiszerelések léteznek: 20 vagy 60 filmtablettát tartalmazó kiszerelések. A Scemblix 40 mg filmtabletta 180 (3 × 60) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban is elérhető. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1670/001-005
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
2022. augusztus 25.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.