Segluromet 2,5 mg/850 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Segluromet 2,5 mg/850 mg filmtabletta Segluromet 2,5 mg/1000 mg filmtabletta Segluromet 7,5 mg/850 mg filmtabletta Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Segluromet 2,5 mg/850 mg filmtabletta

2,5 mg ertugliflozinnak megfelelő ertugliflozin L-piroglutaminsavat és 850 mg metforminhidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

Segluromet 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

2,5 mg ertugliflozinnak megfelelő ertugliflozin L-piroglutaminsavat és 1000 mg metforminhidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

Segluromet 7,5 mg/850 mg filmtabletta

7,5 mg ertugliflozinnak megfelelő ertugliflozin L-piroglutaminsavat és 850 mg metforminhidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmtabletta

7,5 mg ertugliflozinnak megfelelő ertugliflozin L-piroglutaminsavat és 1000 mg metforminhidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Segluromet 2,5 mg/850 mg filmtabletta

Bézs, 18 × 10 mm, ovális, egyik oldalán „2.5/850” mélynyomású jelzéssel ellátott, a másik oldalán

jelöletlen filmtabletta.

Segluromet 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

Rózsaszín, 19,1 × 10,6 mm, ovális, egyik oldalán „2.5/1000” mélynyomású jelzéssel ellátott, a másik

oldalán jelöletlen filmtabletta.

Segluromet 7,5 mg/850 mg filmtabletta

Sötétbarna, 18 × 10 mm, ovális, egyik oldalán „7.5/850” mélynyomású jelzéssel ellátott, a másik

oldalán jelöletlen filmtabletta.

Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmtabletta

Piros, 19,1 × 10,6 mm, ovális, egyik oldalán „7.5/1000” mélynyomású jelzéssel ellátott, a másik

oldalán jelöletlen filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Segluromet 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésére javallott diéta és

testmozgás mellett:

• olyan betegeknél, akiknek a glykaemiás kontrollja a monoterápiában alkalmazott metformin

még tolerálható maximális dózisa mellett sem megfelelő;

• egyéb, diabetes kezelésére alkalmazott gyógyszerekkel kombinálva, olyan betegeknél, akiknél a

metformin és ezen készítmények sem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt;

• azoknál a betegeknél, akik már különálló tabletták formájában ertugliflozin és metformin

kombinációs kezelésben részesülnek.

A kombinált kezelésekkel, a glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásokkal, a cardiovascularis eseményekkel, és a vizsgált betegcsoportokkal kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ≥ 90 ml/perc)

A javasolt dózis naponta kétszer egy tabletta. Az adagot a javasolt napi 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin adag alkalmazása mellett, egyénileg kell megállapítani a beteg mindenkori gyógyszerelése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében, úgy, hogy a metformin maximálisan javasolt napi adagját ne lépjék túl.

A Segluromet-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumendepléció áll fenn, az állapot rendezése javasolt (lásd 4.4 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél a metformin (monoterápiában vagy a diabetes kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel együtt adva) alkalmazása mellett a glykaemiás kontroll nem megfelelő A Segluromet javasolt kezdő dózisának naponta kétszer 2,5 mg ertugliflozint (5 mg napi dózis) és a már szedett dózishoz hasonló metformin adagot kell tartalmaznia. Ha a glykaemiás kontroll további javítására van szükség, az 5 mg teljes napi dózis ertugliflozint toleráló betegeknél az ertugliflozin dózisa felemelhető 15 mg teljes napi adagra.

Azoknál a betegeknél, akik az ertugliflozint és a metformint korábban különálló tabletták formájában szedték Azoknak a betegeknek, akik a különálló tablettaként szedett ertugliflozin (5 mg vagy 15 mg teljes napi dózis) és metformin helyett váltanak Seglurometre, a már szedett, ugyanolyan teljes napi dózis ertugliflozint és metformint, vagy a metformin ehhez legközelebb eső, megfelelő terápiás dózisát kell kapniuk.

Amikor a Seglurometet inzulinnal vagy az inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinálva alkalmazzák, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.4, 4.5, és 4.8 pont).

Kimaradt dózis

Ha egy adag kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell venni, amint azt a beteg észreveszi. A

betegeknek nem szabad egyidejűleg kétszeres dózis Seglurometet bevenniük.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítményekkel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés

során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott

kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő

ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

A készítménnyel történő terápia indítása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) alacsonyabb mint 45 ml/perc (lásd 4.4 pont).

Mivel az ertugliflozin glükózszintcsökkentő hatása közepes fokú vesekárosodás esetén csökkent,

súlyos vesekárosodás esetén pedig valószínűleg hiányzik, ezért ha további glykaemiás kontrollra van

szükség, fontolóra kell venni egyéb antihyperglykaemiás gyógyszerek alkalmazását (lásd 4.4 pont).

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél,

akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont)

figyelembe kell venni, mielőtt a metforminkezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Segluromet megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú

kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

GFR ml/perc Metformin Ertugliflozin

60-89 A maximális napi dózis 3000 mg. A maximális napi dózis 15 mg.

A vesekárosodáshoz mérten Kezelés indítása 5 mg-os dózissal. megfontolandó a dózis csökkentése. A dózis 15 mg-ra történő feltitrálása, a glykaemiás kontroll eléréséhez szükséges mértékben.

45-59 A maximális napi dózis 2000 mg. A maximális napi dózis 15 mg.

A kezdő dózis legfeljebb a maximális Kezelés indítása 5 mg-os dózissal.

dózis fele. A dózis 15 mg-ra történő feltitrálása, a glykaemiás kontroll eléréséhez szükséges mértékben.

30-44 A maximális napi dózis 1000 mg. A kezelés indítása nem javasolt.

A kezdő dózis legfeljebb a maximális

adag fele.

< 30 A metformin ellenjavallt. Nem javasolt.

Májkárosodás A Segluromet májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Idősek

Az idős betegeknél gyakrabban fordul elő vesekárosodás. Mivel az ertugliflozin szedésének

megkezdése után vesefunkciós rendellenességek léphetnek fel, és ismert, hogy a metformin főként a

veséken keresztül ürül ki, a Seglurometet idős betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A

vesefunkció rendszeres monitorozása a főként idős betegeknél előforduló, és metforminnal

összefüggésbe hozható laktátacidózis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.4 pont). A vesefunkciót

és a volumendepléció kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A Segluromet biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Seglurometet a metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében naponta kétszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni. Nyelészavar esetén a tabletta kettétörhető

vagy összetörhető, mivel ez egy azonnali hatóanyag-leadású adagolási forma.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidosis

[DKA]);

• diabeteses kómát megelőző állapot;
• súlyos veseelégtelenség (GFR alacsonyabb mint 30 ml/perc), végstádiumú vesebetegség

(ESRD) vagy dialízisre szoruló betegek (lásd 4.4 pont);

• a vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például:

-	kiszáradás,
-	súlyos fertőzés,
-	sokk,

• olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például:

-	szív- vagy légzésleállás,
-	közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus,
-	sokk;

-	májkárosodás;
-	akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus;
4.4	Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános információk

A Segluromet nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mivel növelheti náluk a diabeteses ketoacidosis (DKA) kockázatát.

Laktátacidózis A laktátacidózis egy olyan nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely leggyakrabban a

veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel.

A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a

laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például

vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-

inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis

egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a

ketosis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidoticus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az ashtenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és

azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal

és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with

Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a

laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a

betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek

alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Segluromet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak

legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra

ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Vesekárosodás

Az ertugliflozin glykaemiás kontrolljának hatásossága a veseműködéstől függ. A glykaemiás hatásosság csökkent az olyan betegeknél, akik közepes fokú vesekárosodásban szenvednek, és

valószínűleg hiányzik az olyan betegeknél, akiknek súlyos vesekárosodásuk van (lásd 4.2 pont).

A Segluromet adását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél a GFR alacsonyabb mint 45 ml/perc. A Segluromet adását abba kell hagyni, ha a GFR tartósan alacsonyabb mint 45 ml/perc.

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd

4.2 pont). A vesefunkció gyakoribb monitorozása javasolt az olyan betegeknél, akiknél a GFR alacsonyabb mint 60 ml/perc. A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Sebészeti beavatkozások

A Segluromet adását általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell

függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az oralis táplálásra való visszatérés

után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak

bizonyult.

Hypotensio/Volumendepléció

Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez vezethet.

Ezért a Segluromet szedésének megkezdése után tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.8 pont), különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (az eGFR alacsonyabb mint

2 60 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance (CrCl) értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc), az idős

betegeknél (≥ 65 év), a diuretikumokat kapó betegeknél, vagy az olyan, vérnyomáscsökkentő

terápiában részesülő betegeknél, akiknek anamnézisében hypotensio szerepel. A Segluromet adásának

megkezdése előtt a volumenstátuszt értékelni, és ha az indokolt, korrigálni kell. A kezelés

megkezdését követően az erre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell.

Hatásmechanizmusa miatt az ertugliflozin ozmotikus diuresist indukál, és növeli a szérum kreatininszintet, valamint csökkenti az eGFR-t. A szérum kreatininszint emelkedése és az eGFR csökkenése nagyobb volt a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az esetlegesen folyadékvesztéshez vezető állapotok (pl. gastrointestinalis kórképek) esetén az ertugliflozint kapó betegeknél a volumenstátusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokritot is) és az elektrolitok gondos monitorozása javasolt.

A folyadékvesztés korrigálásáig a kezelés átmeneti felfüggesztése mérlegelendő.

Diabeteses ketoacidosis

Diabeteses ketoacidosis ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek

a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a nátrium-glükóz kotranszporter 2-

(SGLT2-) gátlókkal, köztük ertugliflozinnal kezelt betegeknél. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze mérsékelt, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti

emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a

nagyobb ertugliflozin dózisok esetén.

A DKA kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúságérzet, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ha ezek a tünetek megjelennek, a betegeknél a ketoacidosist azonnal – a vércukorszinttől függetlenül –vizsgálni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknél feltételezhető vagy diagnosztizált diabeteses ketoacidosis áll fenn, a Segluromet-kezelést azonnal abba kell hagyni.

Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez a vérszint

meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. A Segluromet-kezelést

újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.

A Segluromet-kezelés megkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg

predisponáló tényezőket mérlegelni kell.

A következő betegcsoportok esetén magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony béta-sejt rezervfunkciójú betegek (pl. alacsony C-peptid szintű 2-es típusú diabeteses betegek vagy látens autoimmun diabeteses felnőttek [LADA] vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezető kórképekben szenvedők, azok a betegek, akiknél csökkentették az inzulin dózisokat, valamint azok a betegek,

akiknél egy akut betegség, műtét vagy alkoholabúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az

SGLT2-gátlókat ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni.

Az SGLT2-gátló-kezelés ismételt elkezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi SGLT2-gátló-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, kivéve, ha egy másik, egyértelmű kiváltó

tényezőt azonosítottak, és azt meg is szüntették.

A Segluromet biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, és a Seglurometet nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek kezelésére

alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a

diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket

SGLT2-gátlókkal kezelik.

Alsó végtag amputációk

A hosszú távú, cardiovascularis végkimeneteleket vizsgáló VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular; az ertugliflozin cardiovascularis hatásosságának és

biztonságosságának értékelése) elnevezésű vizsgálatban, melyet 2-es típusú diabetesben és igazolt

atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegekkel végeztek, a jelentett nem

traumás alsó végtagi (elsősorban lábujj) amputációk előfordulási aránya 2% (0,57 olyan beteg, akinél

fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt az 5 mg ertugliflozint kapó csoportban, 2,1% (0,60 olyan beteg, akinél fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt a 15 mg ertugliflozint kapó csoportban, és 1,6% (0,47 olyan beteg, akinél fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt a placebót kapó csoportban. A 100 betegévre jutó alsó végtagi amputációs események aránya 5 mg ertugliflozin mellett 0,75, és 15 mg ertugliflozin mellett 0,96 volt, a placebo mellett megfigyelt 0,74 eseménnyel összehasonlítva. Az SGLT2-gátlókkal 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő

betegekkel végzett hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsősorban a lábujj) amputáció

eseteinek növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez vajon a gyógyszercsoporthoz köthető

mellékhatás-e. Fontos, hogy a diabeteses betegek rendszeres tanácsadásban részesüljenek a rutinszerű,

preventív lábápolásról.

Hypoglykaemia inzulin és inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok egyidejű alkalmazása mellett

Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy

inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy

hypoglykaemiát okoznak (lásd 4.8 pont). Ezért a Segluromettel kombinált alkalmazás esetén a

hypoglykaemia kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy

inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Genitalis mycoticus infekciók

Az ertugliflozin növeli a genitalis mycoticus infekciók kockázatát. Az SGLT2-gátlókkal végzett vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében genitalis mycoticus infekciók szerepelnek, valamint a nem körülmetélt férfiaknál nagyobb valószínűséggel alakultak ki genitalis

mycoticus infekciók (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni és megfelelő módon kezelni kell.

Húgyúti fertőzések

A vizeletbe történő cukor kiválasztás a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával járhat (lásd 4.8 pont). A

pyelonephritis vagy urosepsis kezelésekor az ertugliflozin adásának átmeneti abbahagyását kell mérlegelni.

A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét

(más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is

lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikum-kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttes jelentkezését tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a Segluromet szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).

Idősek

Idős betegeknél fokozott lehet a volumendepléció és a vesekárosodás kockázata. Az ertugliflozinnal

kezelt 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb volt a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások

előfordulási gyakorisága, mint a fiatalabb betegeknél. A metforminnal összefüggő laktátacidózis

kockázata az életkorral együtt nő, mivel az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő

máj- és vesekárosodás vagy szívrendellenesség, mint a fiatal betegeknél. A hosszú távú, cardiovascularis végkimenetelt vizsgáló VERTIS CV vizsgálatban a 65 éves és idősebb betegeknél megfigyelt biztonságosság és hatásosság hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelthez

(lásd 4.2 és 4.8 pont). Idős betegeknél a vesefunkciók gyakoribb ellenőrzésére van szükség.

Szívelégtelenség

Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat az ertugliflozinnal a New York Heart Association (NYHA) szerint IV. stádiumú betegekkel.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

Az ertugliflozin hatásmechanizmusa miatt a Seglurometet szedő betegek vizelet glükózvizsgálata pozitív lesz. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.

Interferencia az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) méréssel

A glykaemiás kontroll 1,5-AG méréssel történő monitorozása nem javasolt, mivel az 1,5-AG mérése nem megbízható a glykaemiás kontroll vizsgálatára az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.

B12-vitamin-hiány

A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés

időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert

kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12-

vitamin-hiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén a B12-vitamin-szérumszintet monitorozni kell. A B12-vitamin-szint időszakos monitorozása szükséges lehet a B12-vitamin-hiányt okozó

kockázati tényezők fennállása mellett. A metformin-terápiát addig kell folytatni, amíg a beteg azt

tolerálja, és nem áll fenn kontraindikáció, valamint a beteg a hatályos klinikai irányelvek alapján előírt

B12-vitamin-pótló kezelésben részesül.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Segluromettel nem végeztek farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat, azonban a

Segluromet önálló hatóanyagaival, az ertugliflozinnal és a metforminnal folytattak ilyen jellegű

vizsgálatokat.

Ertugliflozin

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok Az ertugliflozin hozzájárulhat a diuretikumok vízhajtó hatásához, és növelheti a dehydratio és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont).

Inzulin és inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok Az inzulin és az inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák. Ezért a Segluromettel kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatásai az ertugliflozin farmakokinetikájára Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa az UGT1A9 és UGT2B7 általi metabolizmus.

Egészséges alanyokkal végzett, egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a szitagliptin, a metformin, a glimepirid vagy a szimvasztatin.

A rifampicin (egy uridin 5’-difoszfo-glükuronil-transzferáz [UGT]- és citokróm P450 [CYP]-induktor) többszöri dózisának alkalmazása az ertugliflozin koncentráció-idő görbe alatti területét (AUC) 39%-kal, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 15%-kal csökkenti. Az expozíció ilyen

csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért a dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal

(pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.

Az UGT-gátlóknak az ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását klinikailag nem vizsgálták, de az ertugliflozin-expozíció UGT-gátlás miatti bármilyen potenciális növekedését nem tekintik

klinikailag jelentősnek.

Az ertugliflozin hatásai egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára Egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozinnak nincs klinikailag jelentős hatása a szitagliptin, a metformin és a glimepirid farmakokinetikai tulajdonságaira.

A szimvasztatin és az ertugliflozin egyidejű alkalmazása a szimvasztatin AUC-értékének 24%-os és

Cmax értékének 19%-os emelkedését, valamint a szimvasztatinsav AUC-értékének 30%-os és Cmax értékének 16%-os növekedését eredményezte. A szimvasztatin és a szimvasztatinsav kisfokú emelkedésének mechanizmusa nem ismert, és az nem az ertugliflozin általi organikus aniontranszporter polipeptid (OATP) gátlásán keresztül valósul meg. Ezeket az emelkedéseket nem

tartják klinikailag jelentősnek.

Metformin

Együttadása nem ajánlott.

Alkohol Az alkoholintoxikáció a laktátacidózis fokozott kockázatával jár együtt, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A Segluromet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak

legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra

ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-gátlók, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a

kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis

kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a

kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Organikus kationtranszporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja.

A metformin együttadása:

• Az OCT1 gátlókkal (pl. verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát.
• Az OCT1 induktorokkal (pl. rifampicin) fokozhatja a metformin tápcsatornából történő

felszívódását és hatásosságát.

• Az OCT2 gátlókkal (pl. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib,

izavukonazol) csökkentheti a metformin vesén keresztül történő kiválasztását, és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

• Az OCT1 és OCT2 gátlókkal (pl. krizotinib és olaparib) megváltoztathatja a metformin

hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját.

Ezért elővigyázatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a

gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT-gátlók/induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát.

A (szisztémásan és helyileg alkalmazott) glükokortikoidok, a béta-2 agonisták és a vízhajtók intrinsic hypergykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket

gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában.

Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során

vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Segluromet terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ.

A korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a metformin alkalmazása terhes nőknél nem jár a

kongenitális malformációk fokozott kockázatával. A metforminnal végzett állatkísérletek nem mutattak ki káros hatást a terhesség, az embrionális- vagy magzati fejlődés, a szülés vagy a születést

követő fejlődés során (lásd még 5.3 pont).

Az ertugliflozin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll

rendelkezésre. Állatkísérletek eredményei alapján az ertugliflozin befolyásolhatja a vesék fejlődését és

érését (lásd 5.3 pont). Ezért a Seglurometet nem szabad alkalmazni a terhesség alatt.

Szoptatás

Nincs információ az ertugliflozin emberi anyatejben való jelenlétére, az anyatejjel táplált csecsemőre

gyakorolt hatásaira vagy az anyatej termelődésére gyakorolt hatásaira vonatkozóan. A metformin jelen

van az emberi anyatejben. Az ertugliflozin és a metformin jelen van a szoptató patkányok tejében. Az ertugliflozin hatással volt a szoptató patkányok utódaira.

Ertugliflozinnal kezelt fiatal patkányoknál farmakológiailag mediált hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Mivel az emberi vesék érése in utero és az élet első 2 éve alatt történik, amikor a szoptatás

mellett kialakuló expozíció bekövetkezhet, az újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható

ki. A Seglurometet nem szabad alkalmazni a szoptatás alatt.

Termékenység A Segluromet emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az állatkísérletekben nem észlelték az ertugliflozin vagy a metformin fertilitásra gyakorolt hatását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Segluromet nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a

gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor a Seglurometet inzulinnal vagy egy, az inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal

kombinálva alkalmazzák, valamint a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások, mint például a

posturalis szédülés emelkedett kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Ertugliflozin és metformin

Az együttesen alkalmazott ertugliflozin és metformin biztonságosságát 26 héten keresztül, 1083, 2-es

típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg bevonásával értékelték két összesített, placebokontrollos

vizsgálatban: egy metforminhoz kiegészítésként adott ertugliflozinnal végzett vizsgálatban, és egy szitagliptinhez és metforminhoz kiegészítésként adott ertugliflozinnal végzett vizsgálatban (lásd

5.1 pont). Az ebben a két vizsgálatban megfigyelt mellékhatások előfordulási gyakorisága és típusa

hasonló volt a különálló ertugliflozin és metformin monoterápiák mellett megfigyelt mellékhatásokhoz, ahogyan az 1. táblázat mutatja alább.

Ertugliflozin

Az ertugliflozin biztonságosságát és tolerálhatóságát 7, placebo- vagy aktív komparátoros, összesen 3409, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint kapó beteggel végzett vizsgálatban értékelték. Továbbá, a 2-es típusú diabetesben és igazolt atheroscleroticus

cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél az ertugliflozin biztonságosságát és

tolerálhatóságát a VERTIS CV vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont), összesen 5493 betegnél, akiket átlagosan 2,9 éven át adott 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kezeltek.

A placebokontrollos vizsgálatok összesítése A biztonságosság elsődleges értékelését három 26 hetes, placebokontrollos vizsgálat összesítése

alapján végezték. Az ertugliflozint egy vizsgálatban monoterápiában, és két vizsgálatban kiegészítő

kezelésként alkalmazták (lásd 5.1 pont). Ezek az adatok 1029 beteg ertugliflozin-expozícióját

tükrözik, és az expozíció átlagos időtartama megközelítőleg 25 hét volt. A betegek naponta egyszer

kaptak 5 mg ertugliflozint (N = 519), 15 mg ertugliflozint (N = 510) vagy placebót (N = 515).

A klinikai programban leggyakrabban jelentett mellékhatások a húgyúti fertőzések, a vulvovaginalis

mycoticus fertőzés és más, női genitalis mycoticus infekciók voltak. Ritkán súlyos DKA fordult elő

(lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek

osztályozásra. Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint

kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebo- és aktív komparátoros klinikai vizsgálatokból származó, valamint a

forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás

Gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

†,1

Nagyon gyakori Húgyúti fertőzések

Vulvovaginalis mycoticus infekciók és egyéb női

,†,1 genitalis mycoticus infekciók*

Gyakori Candida okozta balanitis és a férfi genitáliák ,†,1

egyéb gombás fertőzései*

Nem ismert A gát nekrotizáló fasciitise

,b (Fournier-gangraena)*

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

,†,1 Gyakori Hypoglykaemia* , B12-vitamin-szint

,2 csökkenése/vitamin-hiány* Ritka ,†,1 Diabeteses ketoacidosis* Nagyon ritka

,2 Laktátacidózis*

Idegrendszeri betegségek és tünetek

2 Gyakori Ízérzékelési zavarok

Érbetegségek és tünetek

,†,1 Gyakori Volumendepléció*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

§,2 Nagyon gyakori Gastrointestinalis tünetek

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

2 Nagyon ritka Hepatitis , Kóros májfunkciós vizsgálati

2 eredmények

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

2 2 2 Nagyon ritka Erythema , pruritus , urticaria

b,1

Nem ismert Bőrkiütések

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

¶,1 Gyakori Gyakoribb vizeletürítés

1 Nem gyakori Dysuria , emelkedett kreatininszint a †,1 vérben/csökkent glomerulusfiltrációs ráta

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

1 Gyakori Vulvovaginalis pruritus

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

#,1 Gyakori Szomjúságérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Þ,1 Gyakori Megváltozott szérum lipidszint , emelkedett

ß,1 hemoglobinszint , emelkedett karbamid-

a,1 nitrogén-szint a vérben

1 Az ertugliflozin mellett megfigyelt mellékhatás.

2 A metformin mellett megfigyelt mellékhatás.

• Lásd 4.4 pont.

† További információkért lásd az alábbi alpontokat.

§ Az emésztőrendszeri tünetek, mint pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben önmaguktól elmúlnak.

¶ Beleértve: pollakisuria, sürgető vizelési inger, polyuria, megnövekedett vizeletmennyiség és nocturia.

# Beleértve: szomjúságérzet és polydipsia.

Þ Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest

bekövetkezett átlagos százalékos változás a következő volt: kis sűrűségű (low-density) lipoprotein

koleszterinszint (LDL-C) 5,8% és 8,4%, vs. 3,2%; összkoleszterinszint 2,8% és 5,7%, vs 1,1%, azonban nagy sűrűségű (high-density) lipoprotein koleszterinszint (HDL-C) 6,2% és 7,6% vs. 1,9%. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez

képest bekövetkezett százalékos változás középértéke a következő volt: trigliceridek -3,9%

és -1,7%, vs. 4,5%.

ß Azon alanyok aránya, akiknél a hemoglobinszint emelkedése legalább 1 alkalommal > 2,0 g/dl volt, magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (4,7% és 4,1%), mint a placebocsoportban (0,6%).

a Azon alanyok aránya, akiknél a vér karbamid-nitrogén-szint (blood urea nitrogen, BUN) értékei

bármikor ≥ 50%-os, és a normálérték felső határát meghaladó emelkedést mutattak, számszerűen

magasabb volt az ertugliflozin 5 mg és 15 mg csoportban (7,9% és 9,8%), mint a placebocsoportban (5,1%).

b

A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Ertugliflozin

Volumendepléció

Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez, valamint

a volumendeplécióval összefüggő mellékhatásokhoz vezethet. Az összesített placebokontrollos

vizsgálatokban a volumendeplécióval összefüggő nemkívánatos események (dehydratio, posturalis

szédülés, presyncope, ájulás, hypotensio és orthostaticus hypotensio) előfordulási gyakorisága

alacsony volt (< 2%), és nem különbözött jelentősen az ertugliflozin- és a placebocsoportok esetén. A

III. fázisú vizsgálatok szélesebb körű összesítésének alcsoport-analíziseiben azoknál a betegeknél,

2 akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m volt, azoknál a betegeknél, akiknek a kora ≥ 65 év volt,

valamint a diuretikumokat kapó betegeknél magasabb volt a volumendepléció előfordulási

gyakorisága az ertugliflozin-csoportban, mint a komparátorcsoportban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azoknál

2 a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m volt, az előfordulási gyakoriság 5,1% volt az 5 mg ertugliflozin, 2,6% volt a 15 mg ertugliflozin, és 0,5% volt a komparátorcsoportban, és azoknál a

2 betegeknél, akiknél az eGFR 45 - < 60 ml/perc/1,73 m volt, az incidencia 6,4%, 3,7% és 0% volt.

Hypoglykaemia

A placebokontrollos összesített vizsgálatokban a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya

magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (5% és 4,5%) a placebóval

összehasonlítva (2,9%). Ebben a populációban a súlyos hypoglykaemia előfordulási gyakorisága

minden csoportban 0,4% volt. Amikor az ertugliflozint monoterápiában alkalmazták, a

hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az ertugliflozin-csoportban 2,6% volt mindkét

csoportban, és 0,7% volt a placebocsoportban. Amikor a metformin mellé kiegészítésként adva

alkalmazták, a hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az 5 mg ertugliflozin-csoportban

7,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 7,8%, és a placebocsoportban 4,3% volt.

Amikor az ertugliflozint metformin mellé adták, és a szulfonilureával hasonlították össze, a

hypoglykaemia előfordulási gyakorisága magasabb volt a szulfonilurea (27%), mint az ertugliflozin

esetén (5,6% az 5 mg és 8,2% a 15 mg ertugliflozin esetén).

A VERTIS CV alvizsgálataiban az inzulinhoz metforminnal együtt vagy anélkül adott ertugliflozin

esetén a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 39,4%, a

15 mg ertugliflozin-csoportban 38,9% és a placebocsoportban 37,5% volt. Egy szulfonilureával együtt

adott ertugliflozin mellett a hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 7,3%,

a 15 mg ertugliflozin-csoportban 9,3% és a placebocsoportban 4,2% volt. Metforminhoz és egy

szulfonilureához adott ertugliflozin esetén a hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-

csoportban 20%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 26,5% és a placebocsoportban 14,5% volt.

Az inzulint, szulfonilureát vagy meglitinideket háttérkezelésként kapó, közepes fokú

vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dokumentált hypoglykaemia az 5 mg ertugliflozin-

csoportban 36%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 27% és a placebocsoportban 36% volt (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

Diabeteses ketoacidosis A VERTIS CV vizsgálatban 19 (0,3%) ertugliflozinnal kezelt betegnél és 2 (0,1%) placebóval kezelt betegnél azonosítottak ketoacidosist. Az ertugliflozin fejlesztési program 7 további, III. fázisú klinikai vizsgálatában ketoacidosist azonosítottak 3 (0,1%) ertugliflozinnal kezelt betegnél, a komparátorral kezelt betegek közül pedig egynél sem (0%) (lásd 4.4 pont).

Emelkedett kreatininszint a vérben/csökkent glomerulusfiltrációs ráta és vesével összefüggő

események Az átlagos kreatininszint kezdeti emelkedése és az átlagos eGFR csökkenése az ertugliflozinnal kezelt betegeknél a folyamatos kezelés alatt rendszerint átmeneti volt. A vizsgálat megkezdésekor közepes

fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az átlagos változás nagyobb volt, és a 26. hétre nem tért

vissza a kiindulási értékre. Ezek a változások a kezelés abbahagyása után normalizálódtak.

A VERTIS CV vizsgálatban az ertugliflozin-kezelés összefüggésben állt az átlagos eGFR kezdeti

2 csökkenésével (a 6. héten az 5 mg ertugliflozin-csoportban -2,7 ml/perc/1,73 m , a 15 mg

2 2 ertugliflozin-csoportban -3,8 ml/perc/1,73 m , és a placebocsoportban -0,4 ml/perc/1,73 m ), ami

később a kiindulási értékek irányába mozdult vissza. A hosszú távú folyamatos ertugliflozin-kezelés

alacsonyabb eGFR-csökkenést mutatott a placebóval összehasonlítva (legfeljebb a 260. hétig).

A VERTIS CV vizsgálatban a vesével összefüggő mellékhatások (pl. akut vesekárosodás,

vesekárosodás, akut prerenalis elégtelenség) előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 4,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 4,3% és a placebocsoportban 4,7% volt a teljes vizsgálati

2 populációban, valamint a 30 – < 60 ml/perc/1,73 m eGFR-értéket mutató betegeknél az 5 mg ertugliflozin-csoportban 9,7%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 10% és a placebocsoportban 10,2% volt.

Genitalis mycoticus infekciók

Három placebokontrollos klinikai vizsgálat összesítésében a női genitalis mycoticus infekciók

(pl. genitalis candidiasis, genitalis gombás fertőzés, hüvelyi fertőzés, vulvitis, vulvovaginalis

candidiasis, vulvovaginalis mycoticus fertőzés, vulvovaginitis) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg

ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 9,1%-ánál, 12%-ánál és 3%-ánál fordult elő. Nőknél a kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont).

Ugyanebben az összesítésben a férfi genitalis mycoticus infekciók (pl. a candida balanitis, balanoposthitis, genitalis fertőzés, genitalis gombás fertőzés) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 3,7%-ánál, 4,2%-ánál és 0,4%-ánál fordultak elő. A férfi

genitalis mycoticus infekciók gyakrabban fordultak elő a nem körülmetélt férfiaknál. Férfiaknál a

kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,2%-ánál

és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő. Ritka esetekben phimosisról számoltak be, és

egyes esetekben circumcisiót is végeztek (lásd 4.4 pont).

Húgyúti fertőzések

A VERTIS CV vizsgálatban a húgyúti fertőzések az 5 mg ertugliflozin-csoportban a betegek 12,2%-ánál, a 15 mg ertugliflozin-csoportban a betegek 12%-ánál, és a placebocsoportban a betegek

10,2%-ánál fordultak elő. A súlyos húgyúti fertőzések előfordulási aránya 0,9% volt az 5 mg

ertugliflozin-csoportban, 0,4% volt a 15 mg ertugliflozin-csoportban, és 0,8% volt a placebocsoportban.

Az ertugliflozin fejlesztési program 7 további, III. fázisú klinikai vizsgálatában a húgyúti fertőzések előfordulási aránya 4% volt az 5 mg ertugliflozin-csoportban, 4,1% volt a 15 mg ertugliflozincsoportban, és 3,9% volt a placebocsoportban. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, súlyos eseteket pedig nem jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Segluromettel történő túladagolás esetén a szokásos szupportív intézkedéseket kell alkalmazni (pl. a

nem felszívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai monitorozás alkalmazása, és szupportív kezelés elkezdése), amelyeket a beteg klinikai státusza határoz meg.

Ertugliflozin

Az ertugliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 300 mg-os per os dózisig és 2 héten át tartó, legfeljebb napi 100 mg-os többszöri dózisig nem mutatott semmilyen toxicitást. A túladagolás okozta potenciális akut tüneteket és jeleket nem azonosítottak. Az ertugliflozin hemodialízissel történő eltávolítását nem vizsgálták.

Metformin

Előfordultak metformin-hidrokloriddal történt túladagolási esetek, beleértve a több mint 50 g feletti mennyiségek bevitelét. Az esetek hozzávetőleg 10%-ában hypoglykaemiát jelentettek, de nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést a metformin-hidrokloriddal. A metformin túladagolási esetek hozzávetőleg 32%-ában laktátacidózist jelentettek (lásd 4.4 pont). A laktátacidózis vészhelyzetnek minősül, és kórházi kezelést igényel. A metformin jó hemodinamikus feltételek mellett legfeljebb

170 ml/perc clearance értékig dializálható. Ezért a hemodialízis hasznos eszköze lehet az összegyűlt

metformin eltávolításának a gyaníthatóan metformin túladagolásban szenvedő betegek szervezetéből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorcsökkentő szerek (per os) kombinációi,

ATC kód: A10BD23.

Hatásmechanizmus

A Segluromet két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vércukorcsökkentő szer, az SGLT2-gátlók

közé tartozó ertugliflozin és a biguanidok osztályába tartozó metformin-hidroklorid kombinációja,

melyek a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek glykaemiás kontrollját javítják.

Ertugliflozin

Az SGLT2 a glomerulusfiltrátumból a keringésbe történő glükóz reabszorpcióért felelős legfőbb

transzporter. Az ertugliflozin egy potens, szelektív és reverzibilis SGLT2-gátló. Az SGLT2 gátlásával az ertugliflozin csökkenti a filtrálódott glükóz renalis reabszorpcióját, és csökkenti a glükóz renalis küszöbértékét, ennek következtében növeli a vizelettel történő glükózkiválasztást.

Metformin

A metformin egy antihyperglykaemiás szer, amely 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a bazális és posztprandiális plazma glükózszintek csökkentésével javítja a glükóztoleranciát. Farmakológiai hatásmechanizmusa különbözik a más osztályokba tartozó oralis antihyperglykaemiás szerekétől. A metformin csökkenti a máj glükóztermelését, csökkenti a glükóz felszívódását a

belekből, valamint a perifériás glükózfelvétel és felhasználás elősegítésével javítja az

inzulinérzékenységet. A metformin a szulfonilureáktól eltérően, és a különleges esetektől eltekintve

(lásd 4.5 pont), sem a 2-es típusú diabetesben szenvedő, sem az egészséges alanyoknál nem idéz elő

hypoglykaemiát, és nem okoz hyperinsulinaemiát. A metformin-kezelés mellett az inzulinkiválasztás változatlan marad, az éhomi inzulinszintek valamint napközben a plazma inzulinválaszok pedig csökkenhetnek.

Farmakodinámiás hatások

Ertugliflozin

Vizelettel történő glükózkiválasztás és vizeletmennyiség

Az ertugliflozin egyszeri és többszöri adagolású alkalmazását követően egészséges vizsgálati

alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz

mennyiségének dózisfüggő növekedését figyelték meg. A dózis-válasz modellezése azt mutatja, hogy

az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél közel

maximális, vizelettel történő glükózkiválasztást eredményez, ami a maximális gátlás 87%-ának illetve 96%-ának biztosítását jelenti.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésének szerves része mind a glykaemiás kontroll javítása, mind a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése.

Glykaemiás kontroll

A metforminnal kombinációban adott ertugliflozin glykaemiás hatásosságát és biztonságosságát 4 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo- és aktív komparátoros III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekben 3643, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt. A négy vizsgálatban a rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 66,2%–80,3% fehér bőrű, 10,6%–20,3% ázsiai, 1,9%– 10,3% fekete bőrű és 4,5%–7,4% egyéb. Hispán és latino betegek adták a populáció 15,6%–34,5%-át. E négy vizsgálatban a betegek átlagéletkora 55,1 év–59,1 év (szélső értékek 21 év - 86 év) volt; a betegek 15,6%–29,9%-a ≥ 65 éves és a betegek 0,6%–3,8%-a ≥ 75 éves volt.

A metformin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin

Összesen 621, metformin monoterápiával (≥ 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin-terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A 26 hetes, metforminnal kombinált ertugliflozin placebokontrollos vizsgálatának

eredményei*

Ertugliflozin Ertugliflozin

Placebo

5mg 15 mg

HbA1c (%) N = 207 N = 205 N = 209

Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,1 8,2

A kiindulási értékhez viszonyított -0,7 -0,9 -0,0 † változás (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,7 (-0,9, -0,5) -0,9 (-1,1, -0,7) † (LS átlag , 95%-os CI)

§ §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA 1c < 7% 73 (35,3) 82 (40,0) 33 (15,8)

Testtömeg (kg) N = 207 N = 205 N = 209

Kiindulási érték (átlag) 84,9 85,3 84,5

A kiindulási értékhez viszonyított -3,0 -2,9 -1,3 † változás (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,7 (-2,2, -1,1) -1,6 (-2,2, -1,0) † (LS átlag , 95%-os CI)

†

eGFR-re , a randomizációkor a menopauza státusz sztrátumra és az idő és a kezelés kölcsönhatására

korrigált átlaga.

‡ p  0,001 a placebóhoz viszonyítva.

§ p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a

A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin és szitagliptin faktoriális

vizsgálata Összesen 1233, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 26 hetes, aktív kontrollos vizsgálatban, ami a 100 mg szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg

ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte, és hasonlította össze az egyes összetevőkével.

A metformin-monoterápiával (≥ 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses

betegeket az öt, aktív terápiás kar valamelyikébe randomizálták: naponta egyszer 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint, 100 mg szitagliptint vagy 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kombinált 100 mg szitagliptint adtak, a háttérkezelésként adott metformin-terápia folytatása mellett, kiegészítésként (lásd

1. táblázat).

3. táblázat: A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és

szitagliptint, valamint a monoterápiában adott egyes összetevőket összehasonlító faktoriális

vizsgálat eredményei a 26. héten*

Ertugliflozin Ertugliflozin Szitagliptin Ertugliflozin 5 mg + Ertugliflozin 15 mg

5 mg 15 mg 100 mg Szitagliptin 100 mg + Szitagliptin

100 mg

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Kiindulási érték (átlag) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6

A kiindulási értékhez viszonyított -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 † változás (LS átlag )

Placebóhoz viszonyított

S ‡ ‡ zitagliptin -0,4 (-0,6, -0,3) -0,5 (-0,6, -0,3)

E ‡ rtugliflozin 5 mg -0,5 (-0,6, -0,3)

E ‡ rtugliflozin 15 mg -0,4 (-0,6, -0,3) † (LS átlag , 95%-os CI)

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c

§ § 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3) 120 (49,2) < 7%

Testtömeg (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Kiindulási érték (átlag) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5

A kiindulási értékhez viszonyított -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 † változás (LS átlag ) ‡ ‡ Eltérés a szitagliptinhez képest -1,8 (-2,5, -1,2) -2,3 (-2,9, -1,6) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy

mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, a kiindulási eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált

átlaga. ‡ p < 0,001 a kontroll-csoporthoz hasonlítva.

§

p < 0,001 az ertugliflozin vagy a szitagliptin megfelelő dózisához képest (korrigált esélyhányados

összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus

regressziós modellből származtak).

A metformin és szitagliptin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin

Összesen 463, metforminnal (≥ 1500 mg/nap) és naponta egyszer adott 100 mg szitagliptinnel nem

megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak,

multicentrikus, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, ami az ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin és szitagliptin terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: A 26 hetes, metforminnal és szitagliptinnel kombinált, kiegészítésként adott

ertugliflozin vizsgálatának eredményei*

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153

Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,0 8,0

A kiindulási értékhez viszonyított változás -0,8 -0,9 -0,1 † (LS átlag ) ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,7 (-0,9, -0,5) -0,8 (-0,9, -0,6) † (LS átlag , 95%-os CI)

§ §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA 1c < 7% 50 (32,1) 61 (39,9) 26 (17,0)

Testtömeg (kg) N = 156 N = 153 N = 153

Kiindulási érték (átlag) 87,6 86,6 86,5

A kiindulási értékhez viszonyított változás -3,3 -3,0 -1,3 † (LS átlag ) ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -2,0 (-2,6, -1,4) -1,7 (-2,3, -1,1) † (LS átlag , 95%-os CI)

†

eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.

‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.

§ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a

A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és glimepiridet összehasonlító,

aktív-kontrollos vizsgálat

Összesen 1326, metformin monoterápiával nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben

szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes, aktív komparátoros

vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a metformin-monoterápiát (≥ 1500 mg/nap) kapó betegeket naponta egyszer adott 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy glimepiridre randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin-terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként. A glimepirid adását napi 1 mg-mal kezdték el, amit 6 mg-os vagy 8 mg-os maximális napi dózisig (az adott országban engedélyezett maximális

dózistól függően) vagy a maximális tolerált dózisig emeltek, vagy a hypoglykaemia elkerülése vagy

kezelése érdekében csökkentettek. A glimepirid átlagos napi dózisa 3 mg volt (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: A metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek kiegészítő ertugliflozin és

glimepirid kezelését összehasonlító aktív-kontrollos vizsgálat eredményei az 52. héten*

Ertugliflozin Ertugliflozin

Glimepirid

5mg 15 mg

HbA1c (%) N = 448 N = 440 N = 437

Kiindulási érték (átlag) 7,8 7,8 7,8

A kiindulási értékhez viszonyított -0,6 -0,6 -0,7 † változás (LS átlag )

‡ A glimepiridhez viszonyított különbség 0,2 (0,1, 0,3) 0,1 (-0,0, 0,2) † (LS átlag , 95%-os CI)

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5)

Testtömeg (kg) N = 448 N = 440 N = 437

Kiindulási érték (átlag) 87,9 85,6 86,8

A kiindulási értékhez viszonyított -3,0 -3,4 0,9 † változás (LS átlag )

§ A glimepiridhez viszonyított különbség -3,9 (-4,4, -3,4) -4,3 (-4,8, -3,8) † (LS átlag , 95%-os CI)

†

eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.

‡ A non-inferioritást akkor jelentették ki, amikor az átlagos különbségre vonatkozó kétoldalas 95%-os

konfidenciaintervallum (CI) felső határa kevesebb mint 0,3%.

§ p < 0,001 a glimepiridhez viszonyítva.

Ertugliflozin hozzáadott kombinációs terápia (metforminnal vagy anélkül alkalmazott) inzulinhoz A VERTIS CV vizsgálat egyik 18 hetes, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, glykaemiás alvizsgálatában összesen 1065, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt

atheroscleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő, nem megfelelő glykaemiás kontrollal (7% és

10,5% közötti hemoglobin A1c [HbA1c] értékkel) rendelkező, naponta ≥ 20 egység inzulin

háttérterápiában részesülő beteget (a betegek 59%-a napi ≥ 1500 mg metformint is kapott)

randomizáltak napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra (lásd

1. táblázat).

6. táblázat: 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek (metforminnal vagy anélkül

alkalmazott) inzulinnal kombinációban adott ertugliflozin vizsgálatának 18. heti eredményei*

HbA1c (%) N = 348 N = 370 N = 347

Kiindulási érték (átlag) 8,4 8,4 8,4

A kiindulási értékhez viszonyított változás -0,8 -0,8 -0,2 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,6 (-0,7, -0,4) -0,6 (-0,8, -0,5) † (LS átlag , 95%-os CI) § §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c <7% 72 (20,7) 78 (21,1) 37 (10,7)

Testtömeg (kg) N = 348 N = 370 N = 347

Kiindulási érték (átlag) 93,8 92,1 93,3

A kiindulási értékhez viszonyított változás -1,9 -2,1 -0,2 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,6 (-2,1, -1,1) -1,9 (-2,4, -1,4) † (LS átlag , 95%-os CI)

†

A legkisebb négyzetes becslés időre, inzulin sztrátumra, a kiindulási eGFR-re, és az idő és a kezelés

kölcsönhatására korrigált átlaga. ‡ p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva.

§ p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a

Metforminnal és szulfonilureával együtt adott ertugliflozin kombinált kezelés A VERTIS CV vizsgálat egyik 18 hetes, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, glykaemiás alvizsgálatában összesen 330, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt atheroscleroticus

cardiovascularis betegségben szenvedő, nem megfelelő glykaemiás kontrollal (7% és 10,5% közötti

HbA1c értékkel) rendelkező, naponta ≥ 1500 mg metformin és szulfonilurea háttérterápiában részesülő

beteget randomizáltak napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra (lásd

1. táblázat).

7. táblázat: 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek metforminnal és

szulfonilureával kombinációban adott ertugliflozin vizsgálatának 18. heti eredményei*

HbA1c (%) N = 100 N = 113 N = 117

Kiindulási érték (átlag) 8,4 8,3 8,3

A kiindulási értékhez viszonyított változás -0,9 -1,0 -0,2 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,7 (-0,9, -0,4) -0,8 (-1,0, -0,5) † (LS átlag , 95%-os CI) § §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 37 (37,0) 37 (32,7) 15 (12,8)

Testtömeg (kg) N = 100 N = 113 N = 117

Kiindulási érték (átlag) 92,1 92,9 90,5

A kiindulási értékhez viszonyított változás -2,0 -2,4 -0,5 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,6 (-2,3, -0,8) -1,9 (-2,6, -1,2) † (LS átlag , 95%-os CI)

†

A legkisebb négyzetes becslés időre, a kiindulási eGFR-re, és az idő és a kezelés kölcsönhatására

korrigált átlaga. ‡ p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva.

§ p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a

Éhomi plazma glükózszint Három placebokontrollos vizsgálatban az ertugliflozin az éhomi plazma glükózszint statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén az éhomi plazma glükózszint (fasting plasma glucose, FPG) placebóra korrigált csökkenése 1,92 és 2,44 mmol/l volt a monoterápia, 1,48 és 2,12 mmol/l volt a metformin mellé kiegészítésként adott kezelés, és 1,40 és 1,74 mmol/l volt a metformin és szitagliptin mellé kiegészítésként adott kezelés esetén.

A háttérkezelésként adott metformin terápiával egyidejűleg kombinációban alkalmazott ertugliflozin

és szitagliptin az éhomi plazma glükózszint jelentősen nagyobb csökkenését eredményezte, mint az

önmagában adott szitagliptin vagy ertugliflozin. Az 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin és a szitagliptin kombinációja 0,46- illetve 0,65 mmol/l értékű járulékos éhomi plazma glükózszint csökkenést eredményezett az önmagában alkalmazott ertugliflozin adásával összehasonlítva, vagy 1,02- illetve 1,28 mmol/l értékű járulékos éhomi plazma glükózszint csökkenést az önmagában alkalmazott szitagliptin adásával összehasonlítva.

Hatásosság ≥ 9% kiindulási HbA1c-szintű betegeknél

A diétából és testmozgásból álló kezelést kapó, 7-10,5%-os kiindulási HbA1c-szintű betegekkel végzett monoterápiás vizsgálat során a ≥ 9% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a HbA1c placebóra korrigált csökkenése 1,31% volt az 5 mg ertugliflozin, és 1,43% volt a 15 mg ertugliflozin esetén.

Az olyan, metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek vizsgálata során, akiknek a kiindulási

HbA1c-szintje 7,5% és 11% közé esett, a ≥ 10% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a

szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin a HbA1c 2,35%-os és 2,66%-os csökkenését eredményezte, szemben az önmagában adott 5 mg ertugliflozin, 15 mg ertugliflozin és szitagliptin mellett, észlelt 2,10%-os, 1,30%-os és 1,82%-os csökkenéssel.

Vérnyomás Metformin mellé kiegészítő kezelésként adva az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a szisztolés vérnyomás 3,7 Hgmm és 4,5 Hgmm-es, placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Metformin és szitagliptin mellé kiegészítő kezelésként adva az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a szisztolés vérnyomás 2,9 Hgmm és 3,9 Hgmm-es, placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte.

Egy 52 hetes, aktív-kontrollos, glimepiriddel összehasonlító vizsgálatban a szisztolés vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított csökkenése 2,2 Hgmm és 3,8 Hgmm volt az 5 mg és a 15 mg ertugliflozin esetén, miközben a glimepiriddel kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás 1,0 Hgmm-rel emelkedett a kiindulási értékhez képest.

Alcsoport analízis A metforminnal kombinációban adott ertugliflozinnal kezelt 2-es típusú diabetesben szenvedő

betegeknél a HbA1c klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg az életkor, nemi hovatartozás,

rassz, etnikai hovatartozás, földrajzi régió, kiindulási testtömegindex (BMI), kiindulási HbA1c,

valamint a 2-es típusú diabetes mellitus időtartama által meghatározott alcsoportokban.

Cardiovascularis végkimenetel

Az ertugliflozin cardiovascularis kockázatra gyakorolt hatását 2-es típusú diabetes mellitusban és

igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő felnőtt betegeknél a VERTIS CV

vizsgálatban, egy multicentrikus, multinacionális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, esemény

alapú vizsgálatban értékelték. A vizsgálat a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major

adverse cardiovascular event, MACE) fellépésének kockázatát hasonlította össze az ertugliflozin és a placebo alkalmazása mellett, e készítményeket a diabetes és az atheroscleroticus cardiovascularis betegségek standard terápiáihoz adva, és velük együttesen alkalmazva.

Összesen 8246 beteget randomizáltak (placebo N = 2747, ertugliflozin 5 mg N = 2752, ertugliflozin 15 mg N = 2747) és követtek középértéken számolva 3 évig. Az átlagéletkor 64 év volt, a

betegek hozzávetőleg 70%-a férfi volt.

Kiinduláskor a vizsgálatban részt vevő betegek mindegyike nem megfelelően kontrollált 2-es típusú

diabetes mellitusban szenvedett (HbA1c ≥ 7%). A 2-es típusú diabetes mellitus fennállásának átlagos időtartama 13 év, a kiindulási HbA1c átlagos értéke 8,2%, és az eGFR átlagos értéke

2 76 ml/perc/1,73 m volt. Kiinduláskor a betegeket egy (32%) vagy több (67%) antidiabetikummal kezelték, ide értve a metformint (76%), az inzulint (47%), a szulfonilureákat (41%), a dipeptidilpeptidáz-4- (DPP-4) gátlókat (11%) és a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonistákat (3%).

A kiinduláskor szinte minden betegnek (99%) volt igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegsége. A betegek hozzávetőleg 24%-ának szerepelt szívelégtelenség az anamnézisében. A

VERTIS CV vizsgálat elsődleges végpontja az első MACE eseményig (cardiovascularis eredetű

halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI) vagy nem halálos kimenetelű stroke)

eltelt idő volt.

Az ertugliflozin a placebóval összehasonlítva non-inferioritást mutatott a MACE terén (lásd

1. táblázat). A külön-külön adott 5 mg-os és 15 mg-os dózisok mellett megfigyelt eredmények

konzisztenciát mutattak a kombinált dózisokat kapó csoportoknál megfigyeltekkel.

Az ertugliflozinnal kezelt betegeknél alacsonyabb arányban fordult elő szívelégtelenség miatti

hospitalizáció, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 8. táblázat és 1. ábra).

8. táblázat: MACE események, az egyes összetevőik, valamint a szívelégtelenség miatti

hospitalizáció a VERTIS CV vizsgálatban*

Placebo (N = 2747) Ertugliflozin (N = 5499)

†

Végpont N (%) Esemény N (%) Esemény Relatív

előfordulási előfordulási hazárd vs

aránya aránya placebo

(100 életévre (100 életévre ‡

(CI)

vetítve) vetítve)

MACE esemény (CV 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97

eredetű halálozás, nem

(0,85; 1,11)

halálos kimenetelű MI,

vagy nem halálos

kimenetelű stroke)

Nem halálos kimenetelű 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04

MI (0,86; 1,27)

Nem halálos kimenetelű 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00

stroke (0,76; 1,32)

CV eredetű halálozás 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92

(0,77; 1,11)

Szívelégtelenség miatti 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70

#

hospitalizáció (0,54; 0,90)

N = Betegek száma, CI=Konfidenciaintervallum, CV=Cardiovascularis, MI=Myocardialis infarctus.

• A kezelési szándék szerinti analízis alapján.

† A MACE eseményeket olyan betegeknél értékelték, akik legalább egy dózist kaptak a vizsgált

gyógyszerből, a vizsgált gyógyszer szedését a vizsgálat vége előtt abbahagyóknál pedig cenzorálták

azon eseményeket, amelyek a vizsgálati gyógyszer utolsó dózisának bevétele után több mint 365 nappal következtek be. A többi végpontot az összes randomizált betegnél, valamint a vizsgált

gyógyszer első dózisának bevétele és a beteggel való utolsó kapcsolatfelvétel napja között bármikor

előforduló események figyelembevételével értékelték. Minden végpont esetében az összes első

eseményt analizálták. ‡ A MACE eseményeknél 95,6%-os CI-t, míg a többi végpontnál 95%-os CI-t vettek figyelembe.

#

Statisztikai szignifikancia szempontjából nem értékelték, mivel nem volt része az előre meghatározott

szekvenciális tesztelési eljárásnak.

1. ábra: A szívelégtelenség miatti első hospitalizációig eltelt idő

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál

halasztást engedélyez a Segluromet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es

típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Segluromet

A Segluromet bizonyítottan bioekvivalens a megfelelő dózisú, együttesen alkalmazott ertugliflozin és

metformin tablettákkal.

Ertugliflozin

Általános bevezető

Az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságai egészséges vizsgálati alanyoknál és 2-es típusú

diabetesben szenvedő betegeknél hasonlóak. A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma AUC és Cmax

398 ng∙óra/ml és 81 ng/ml volt a napi egyszeri 5 mg ertugliflozin-kezelés, és 1193 ng∙óra/ml és 268 ng/ml volt a napi egyszeri 15 mg ertugliflozin-kezelés esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot az ertugliflozin napi egyszeri adagolása mellett 4–6 nap után került elérésre. Az ertugliflozin nem mutat

időfüggő farmakokinetikát, és többszöri adagolás után legfeljebb 10–40%-a akkumulálódik a

plazmában.

Felszívódás

5 mg és 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisú orális alkalmazása után az ertugliflozin plazma csúcskoncentrációja (a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt medián idő [tmax]) éhomi körülmények között 1 órával a bevétel után alakult ki. Az ertugliflozin plazma Cmax és AUC-értéke

0,5 mg – 300 mg közé eső egyszeri dózisok és 1 mg – 100 mg közé eső többszöri dózisok adása után a

dózissal arányos módon növekszik. Egy 15 mg-os dózis alkalmazása után az ertugliflozin abszolút

orális biohasznosulása megközelítőleg 100%.

Az ertugliflozin nagy zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étellel történő adása az ertugliflozin Cmax értékét 29%-kal csökkenti, és a tmax értékét 1 órával megnyújtja, de az éhomi állapothoz képest nem változtatja meg az AUC-t. Az étel ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt, megfigyelt hatását nem

tartják klinikailag jelentősnek, és az ertugliflozin alkalmazható étkezés közben vagy attól függetlenül

is. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az ertugliflozint az étkezésre való tekintet nélkül adták.

A nagy zsírtartalmú ételek hatása a Segluromet tabletták formájában adott ertugliflozin és metformin farmakokinetikájára hasonló a különálló tabletták adása mellett megfigyeltekhez. Az étel nem

gyakorolt jelentős hatást az ertugliflozin vagy a metformin AUCinf értékére, de az ertugliflozin átlagos

Cmax-értékét hozzávetőleg 41%-kal, és a metformin Cmax-értékét hozzávetőleg 29%-kal csökkentette az éhomi állapothoz képest.

Az ertugliflozin in vitro a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) transzporterek szubsztrátja.

Eloszlás

Az ertugliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú, átlagos megoszlási térfogata egy intravénás dózis után

86 l volt. Az ertugliflozin plazma fehérjekötődése 93,6%, és az ertugliflozin plazmakoncentrációjától

független. A plazmafehérje kötődés nem változik jelentősen a vese- vagy májkárosodásban szenvedő

betegeknél. Az ertugliflozin vér-/plazmakoncentráció aránya 0,66.

Az ertugliflozin in vitro nem szubsztrátja a szerves aniontranszportereknek (OAT1, OAT3), a szerves kationtranszportereknek (OCT1, OCT2), vagy a szerves aniontranszporter polipeptideknek (OATP1B1, OATP1B3).

Biotranszformáció

Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa a metabolizmus. Az ertugliflozin fő metabolikus

útvonala az UGT1A9 és az UGT2B7-mediált, két glükuroniddá történő O-glükuronidáció, amelyek a klinikailag releváns koncentrációkban farmakológiailag inaktívak. Az ertugliflozin CYP-mediált (oxidatív) metabolizmusa minimális (12%).

Elimináció Egy intravénás 100 µg-os dózis adása után az átlagos szisztémás plazma-clearance 11 l/óra volt. A

2-es típusú diabetesben szenvedő, egészséges veseműködésű betegeknél az átlagos eliminációs

14

felezési időt a populációs farmakokinetikai analízis alapján 17 órának becsülték. Egy C-pal jelölt

ertugliflozin belsőleges oldat egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása után a gyógyszerrel

összefüggő radioaktivitás megközelítőleg 41%-a eliminálódott a székletben, és 50%-a a vizeletben. Az alkalmazott dózis mindössze 1,5%-a választódott ki változatlan ertugliflozin formájában a vizeletben,

és 34%-a változatlan ertugliflozin formájában a székletben, ami valószínűleg a glükuronid metabolitok

biliaris excretiojának, majd azt követő, anyavegyületté történő hidrolízisének a következménye.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Egy 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel (az eGFR alapján meghatározva) végzett I. fázisú klinikai farmakológiai vizsgálatban 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisának adása után az ertugliflozin AUC átlagos növekedése

≤ 1,7-szeres volt, az egészséges veseműködésű betegekéhez képest. Az ertugliflozin AUC ezen

növekedését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nem volt klinikailag jelentős különbség az

ertugliflozin Cmax-értékei között a különböző vesefunkciójú csoportok esetén. A 24 órás, vizelettel

történő glükózkiválasztás a vesekárosodás súlyosságának növekedésével párhuzamosan csökkent (lásd

4.4 pont). Az ertugliflozin plazmafehérje kötődése változatlan volt a vesekárosodásban szenvedő

betegeknél.

Májkárosodás A közepes fokú májkárosodás (a Child–Pugh stádiumbeosztás alapján) nem eredményezte az

ertugliflozin-expozíció növekedését. Az ertugliflozin AUC megközelítőleg 13%-kal csökkent, és a

Cmax körülbelül 21%-kal csökkent az egészséges májműködésű betegeknél észlelthez képest. Az

ertugliflozin-expozíció ilyen csökkenését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nincs klinikai tapasztalat

a Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel. Az ertugliflozin

plazmafehérje kötődése változatlan volt a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek ertugliflozin vizsgálatokat.

Az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz hatásai A populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak, a testtömegnek, a nemnek és a rassznak

nincs klinikailag jelentős hatása az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságaira.

Gyógyszerkölcsönhatások

Az ertugliflozin in vitro vizsgálata In vitro vizsgálatokban az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok nem gátolták és nem inaktiválták a CYP 1A2-t, 2C9-et, 2C19-et, 2C8-at, 2B6-ot, 2D6-ot vagy 3A4-et, és nem indukálták a CYP 1A2-t, 2B6-ot vagy 3A4-et. Az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok in vitro nem gátolták az UGT 1A6, 1A9 vagy 2B7 aktivitását. Az ertugliflozin magasabb koncentrációkban in vitro

az UGT 1A1 és 1A4 gyenge inhibitora volt, ami klinikailag nem jelentős. Az

ertugliflozin-glükuronidoknak nem volt hatása ezekre az izoenzimekre. Összességében nem valószínű,

hogy az ertugliflozin befolyásolja az ezen enzimek által eliminált, egyidejűleg adott gyógyszerek

farmakokinetikai tulajdonságait.

Az ertugliflozin vagy az ertugliflozin-glükuronidok klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem gátolják jelentősen a P-gp-, OCT2-, OAT1- vagy OAT3-transzportereket, vagy az OATP1B1 és

OATP1B3 transzportáló polipeptideket. Összességében nem valószínű, hogy az ertugliflozin

befolyásolja az olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait, amelyek az

ilyen transzporterek szubsztrátjai.

Metformin

Felszívódás

Az éhomi állapotban adott, 500 mg metformin-hidroklorid tabletta abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 50-60%. A metformin-hidroklorid tabletták egyszeri, 500 mg – 1500 mg-os és

850 mg - 2550 mg-os oralis dózisait alkalmazó vizsgálatok azt jelzik, hogy a növekvő dózisok mellett

nem alakul ki dózisarányosság, mely inkább a csökkent felszívódás, és nem az elimináció megváltozásának tulajdonítható. A metformin-hidroklorid tabletták szokásos adagolás és adagolási terv szerint történő adása mellett a metformin dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja 24-48 órán belül érhető el, és általában kevesebb mint 1 µg/ml. A metforminnal végzett kontrollált klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml szintet.

Táplálék hatására a metformin felszívódása csökken, és némileg lelassul, melyet az alábbiak mutatnak:

egy 850 mg-os metformin tabletta egyszeri, étellel együtt történő alkalmazását követően hozzávetőleg

40%-kal alacsonyabb átlagos Cmax-értéket, az AUC 25%-os csökkenését, és a tmax 35 perccel történő

meghosszabbodását figyelték meg, ugyanezen hatáserősségű tabletta éhomi állapotban történő

alkalmazásával összehasonlítva. Az ilyen csökkenések klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

850 mg-os metformin-hidroklorid tabletták egyszeri, oralis adagjának alkalmazását követően a metformin látszólagos eloszlási térfogata átlagosan (Vd) 654 ± 358 l volt. A metformin plazmafehérjekötődése elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocytákba.

Biotranszformáció

A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Embereknél metabolitokat nem mutattak ki.

Elimináció

A vese-clearance érték hozzávetőleg 3,5-szer nagyobb mint a kreatinin-clearance érték, mely azt jelzi, hogy a metformin főként a tubuláris szekréció útján ürül ki. Az oralis dózist követően a felszívódott metformin hozzávetőleg 90%-a az első 24 órában a veséken keresztül kiürül, a plazma eliminációs

felezési idő pedig hozzávetőleg 6,2 óra.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a metformin plazmában és vérben megfigyelt felezési ideje elnyújtott, és a vese-clearance az eGFR csökkenésével arányosan csökken (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő betegeknél a metforminnal nem végeztek farmakokinetikai kutatásokat.

Az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz hatásai

A metformin egészséges, idős önkénteseken végzett, kontrollált farmakokinetikai vizsgálataiból

származó korlátozott adatok arra utalnak, hogy az egészséges, fiatal alanyokkal összehasonlítva a metformin teljes plazma clearance-e lecsökken, a felezési idő megnyúlik, és a Cmax megemelkedik.

Ezekből az adatokból úgy tűnik, hogy az életkor előrehaladtával a metformin farmakokinetikájában

bekövetkező változások főként a vesefunkciós változásoknak tulajdoníthatóak.

Egészséges és 2-es típusú diabetesben szenvedő alanyoknál a metformin farmakokinetikai paraméterei nem tértek el jelentősen a nemek szerinti analízis során. Hasonlóképpen, a 2-es típusú diabetesben

szenvedő betegek kontrollált klinikai vizsgálataiban a metformin férfiaknál és nőknél megfigyelt

antihyperglykaemiás hatása hasonló volt.

A metformin farmakokinetikai paramétereire vonatkozóan nem végeztek rasszok szerinti

vizsgálatokat. A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeken metforminnal végzett, kontrollált klinikai

vizsgálatokban az antihyperglykaemiás hatás hasonló volt a fehérbőrű (n = 249), a feketebőrű (n = 51), és a hispán betegeknél (n = 24).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási,

genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták,

hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Általános toxicitás

Ertugliflozin

Ismételt adagolású, orális dózistoxicitási vizsgálatokat végeztek egereknél, patkányoknál és kutyáknál, legfeljebb 13, 26 és 39 héten keresztül. A mellékhatásnak tartott, toxicitásra utaló tüneteket rendszerint a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) 77-szeresével azonos vagy annál magasabb expozícióknál figyelték meg. A toxicitás nagy

része összhangban volt a vizeleten keresztüli cukorürítéssel összefüggő farmakológiai hatással, és ezek

közé tartozott a csökkent testtömeg és testzsír, a fokozott táplálékfogyasztás, a hasmenés, a dehydratio, a csökkent szérum glükózszint, valamint egyéb szérum paraméterek növekedése, amelyek reflektáltak a fokozott fehérjemetabolizmusra és gluconeogenesisre, valamint az elektrolit-egyensúlyzavarra, és a

vizelettel összefüggő változásokra, mint például a polyuria, glucosuria és calciuria. A glucosuriával

és/vagy a calciuriával összefüggő mikroszkopikus változásokat csak rágcsálóknál figyeltek meg, és

ezek közé tartozott a renalis tubulusok kitágulása, a zona glomerulosa hypertrophiája a mellékvesékben (patkányoknál) és a trabecularis csontállomány erősödése (patkányoknál). A hányás kivételével nem észleltek toxikus mellékhatást kutyáknál, a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) 379-szerese mellett.

Karcinogenitás

Ertugliflozin

A 2 éves, egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban az ertugliflozint szájon át végzett töméssel adták, napi 5, 15 és 40 mg/ttkg-os dózisokban. A legfeljebb napi 40 mg/ttkg-os dózisokig nem volt az

ertugliflozinnal összefüggő, daganatos elváltozás (a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis

mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) körülbelül 41-szerese). A 2 éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban az ertugliflozint szájon át végzett töméssel adták, napi 1,5, 5 és

15 mg/ttkg-os dózisokban. Az ertugliflozinnal összefüggő, daganatos elváltozások közé tartozott a

napi 15 mg/ttkg-os dózis mellett észlelt, mellékvesevelő benignus phaeochromocytomája a hím

patkányoknál. Ezt a vizsgálati eredményt a szénhidrát malabszorpciónak tulajdonították, ami a kalcium homeosztázis megváltozásához vezet, és emberek esetén nem tartották releváns kockázatnak. A daganatok tekintetében észlelhető mellékhatást nem okozó szint a napi 5 mg/ttkg volt (a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) körülbelül 16-szorosa).

Metformin

Hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat végeztek patkányokkal (104 héten át történő adagolás) legfeljebb napi 900 mg/ttkg dózisokkal, és egerekkel (91 héten át történő adagolás) legfeljebb napi

1500 mg/ttkg dózisokkal. A testfelszín-terület szerint történő összehasonlítás alapján mindkét dózis

hozzávetőleg négyszerese a maximális javasolt, napi 2000 mg-os humán dózisnak. Sem a hím, sem a

nőstény egereknél nem találtak bizonyítékot a metformin karcinogenitására. Hasonlóképpen, hím

patkányoknál a metformin tumorképző potenciálját sem figyelték meg. A napi 900 mg/ttkg dózissal

kezelt nőstény patkányoknál azonban megnövekedett a jóindulatú stromalis méhpolipok előfordulási

gyakorisága.

Mutagenitás

Ertugliflozin

Az ertugliflozin a mikrobiális reverz mutációs, az in vitro cytogenetikai (humán lymphocyták) és a patkányokkal végzett, in vivo mikronukleusz vizsgálatokban nem volt sem mutagén, sem klasztogén, sem metabolikus aktiváció mellett, sem anélkül.

Metformin

A metformin mutagén potenciáljára nem találtak bizonyítékot az alábbi in vitro tesztekben: Ames-teszt (S. typhimurium), génmutációs teszt (egér lymphomasejtek), vagy kromoszóma-aberrációs teszt (humán lymphocyták). Az in vivo egér micronucleus teszteredmények szintén negatívak voltak.

Reprodukciós toxicitás

Ertugliflozin

A patkányokkal végzett fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatban a hím és nőstény patkányoknak

ertugliflozint adtak, napi 5, 25 és 250 mg/ttkg-os dózisban. A napi 250 mg/ttkg-os dózis mellett nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatásokat (az AUC-k összehasonlítása alapján a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció körülbelül 386-szorosa). Az ertugliflozin, olyan anyai expozíciós szintek mellett, amelyek az AUC alapján 239-szer és 1069-szer nagyobbak voltak, mint a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis mellett észlelt humán

expozíció, nem befolyásolta hátrányosan a fejlődés kimenetelét patkányoknál és nyulaknál. Anyai

toxicitást előidéző dózisok (napi 250 mg/ttkg) mellett patkányoknál alacsonyabb foetalis

életképességet és a visceralis malformatiók magasabb előfordulási gyakoriságát észlelték olyan anyai

expozíció mellett, ami a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis melletti expozíció 510-szerese volt.

A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban csökkent postnatalis növekedést és fejlődést figyeltek meg

patkányoknál, amikor az ertugliflozint a gesztáció 6. napjától a szoptatás 21. napjáig adták, napi ≥ 100 mg/ttkg-os dózisban (az AUC alapján ez megközelítőleg 239-szer nagyobb mint a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis mellett észlelt humán expozíció). A nemi érés mindkét nemnél késett a napi 250 mg/ttkg-os dózis mellett (az AUC alapján ez megközelítőleg 620-szor nagyobb mint a napi 15 mg-os javasolt maximális humán dózis mellett észlelt expozíció).

Amikor az ertugliflozint fiatal patkányoknak, a 21. postnatalis naptól a 90. postnatalis napig adták –

ami a humán terhesség második trimesztere késői időszakának és a harmadik trimeszternek

megfelelően a vesék fejlődésének periódusa –, a vesék megnövekedett tömegét, a vesemedencék és a renalis tubulusok dilatációját, valamint renalis tubularis mineralizációt észleltek az AUC alapján a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis mellett észlelt expozíció 13-szorosánál. A csontokra

gyakorolt hatásokat (rövidebb femur hossz, a trabecularis csontállomány erősödése a femurban),

valamint késleltetett pubertást figyeltek meg az AUC alapján a javasolt, napi 15 mg-os maximális humán dózis mellett észlelt expozíció 817-szeresénél. A vesékre és a csontokra gyakorolt hatások az

1 hónapos regenerációs időszak után nem voltak teljesen reverzibilisek.

Metformin

A hím vagy nőstény patkányok termékenységét a napi 600 mg/ttkg dózisban adott metformin nem

befolyásolta. Ez a dózis a testfelszín-terület szerint történő összehasonlítás alapján hozzávetőleg a

maximális javasolt, napi humán dózis háromszorosa. A legfeljebb napi 600 mg/ttkg dózisban

patkányoknak és nyulaknak adott metformin nem befolyásolta károsan a fejlődési végkimenetelt. Ez a

testfelszín-terület szerint történő összehasonlítás alapján a maximális javasolt, napi 2000 mg-os humán dózis mellett észlelt expozíció hozzávetőleg 2-szerese patkányoknál, és hozzávetőleg 6-szorosa nyulaknál. A magzati koncentrációk meghatározása azt mutatta, hogy a metformin átjutását a placenta részlegesen megakadályozza.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

povidon K29-32 (E1201) mikrokristályos cellulóz (E460) kroszpovidon (E1202) nátrium-lauril-szulfát (E487) magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

Segluromet 2,5 mg/850 mg filmtabletta és Segluromet 7,5 mg/850 mg filmtabletta

hipromellóz (E464) hidroxipropil-celulóz (E463) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) karnaubaviasz (E903)

Segluromet 2,5 mg/1000 mg filmtabletta és Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmtabletta

hipromellóz (E464) hidroxipropil-cellulóz (E463) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) karnaubaviasz (E903)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu/PVC/PA/Alu buborékcsomagolás.

14, 28, 56, 60, 168, 180 és 196 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, nem perforált buborékcsomagolásban.

30 × 1 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Segluromet 2,5 mg/850 mg filmtabletta

EU/1/18/1265/001 EU/1/18/1265/002 EU/1/18/1265/003 EU/1/18/1265/004 EU/1/18/1265/005 EU/1/18/1265/006 EU/1/18/1265/007 EU/1/18/1265/029

Segluromet 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

EU/1/18/1265/008 EU/1/18/1265/009 EU/1/18/1265/010 EU/1/18/1265/011 EU/1/18/1265/012 EU/1/18/1265/013 EU/1/18/1265/014 EU/1/18/1265/030

Segluromet 7,5 mg/850 mg filmtabletta

EU/1/18/1265/015 EU/1/18/1265/016 EU/1/18/1265/017 EU/1/18/1265/018 EU/1/18/1265/019 EU/1/18/1265/020 EU/1/18/1265/021 EU/1/18/1265/031

Segluromet 7,5 mg/1000 mg filmtabletta

EU/1/18/1265/022 EU/1/18/1265/023 EU/1/18/1265/024 EU/1/18/1265/025 EU/1/18/1265/026 EU/1/18/1265/027 EU/1/18/1265/028 EU/1/18/1265/032

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. november 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.