1. A GYÓGYSZER NEVE
Semglee 100 egység/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 egység glargin inzulin* (mely 3,64 mg-mal egyenértékű) milliliterenként. Az injekciós tollak egyenként 3 ml oldatos injekciót tartalmaznak, ami 300 egységnek felel meg.
- A glargin inzulin előállítása rekombináns DNS technológiával, a Pichia pastoris gombából történik.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció Tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Diabetes mellitus kezelése felnőtteknél, serdülőknél és 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A Semglee egy inzulinanalógot, glargin inzulint tartalmaz, melynek hosszú a hatástartama. Naponta egyszer kell beadni, bármikor a nap folyamán, de minden nap ugyanabban az időpontban. Az előretöltött injekciós tollal 1 egységnyi pontossággal beállított, legfeljebb 80 egységig terjedő egyszeri adagokat lehet beadni. Az adagolási rendet (az adag és a beadás időpontja) egyénileg kell megállapítani. 2-es típusú diabetes mellitus esetén a Semglee oralis antidiabetikumokkal együtt is adható. Ennek a készítménynek a hatáserőssége egységekben van meghatározva. Ez az egység kizárólag a Semglee-re vonatkozik és nem keverendő össze a nemzetközi egységgel (NE) vagy azokkal az egységekkel, amelyeket más inzulinanalógok hatáserősségének kifejezésére alkalmaznak (lásd 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 éves kor) Idős korban a vesefunkció fokozatos romlása az inzulinigény tartós csökkenéséhez vezethet. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén az inzulinszükséglet a csökkent inzulinmetabolizmus miatt kisebb lehet. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén kisebb lehet az inzulinszükséglet a csökkent glükoneogenezis és a csökkent inzulinmetabolizmus következtében.
Gyermekek és serdülők
- Serdülők és 2 éves vagy annál idősebb betegek
A glargin inzulin biztonságosságát és hatásosságát serdülők és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek esetében igazolták (lásd 5.1 pont). Az adagolási rendet (az adag és a beadás időpontja) egyénileg kell megállapítani.
- 2 évesnél fiatalabb gyermekek
A glargin inzulin biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Más inzulinkészítményekről Semglee-re történő átállás Közepes vagy hosszú hatástartamú inzulinkészítményről a Semglee-re történő átálláskor a bázis inzulinadag és az egyidejű egyéb antidiabetikus kezelés (a mellette alkalmazott reguláris inzulinok vagy gyors-hatású inzulinanalógok adagjának és adagolásuk gyakoriságának, illetve az orális antidiabetikumok adagjának) módosítása válhat szükségessé. Napi kétszeri NPH-inzulinról Semglee-re történő átállás Az éjszakai és a kora reggeli hypoglykaemia veszélyének mérséklése érdekében a bázis inzulinkezelésüket a napi kétszeri NPH inzulinról a napi egyszeri Semglee adagolásra változtató betegek napi bázis inzulinadagját az első hetekben 20-30%-kal csökkenteni kell. 300 egység/ml glargin inzulinról Semglee-re történő átállás A Semglee és a 300 egység/ml glargin inzulin egymással biológiailag nem egyenértékű, és egymással közvetlenül nem felcserélhető. A hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében, a bázis inzulinkezelésüket a napi egyszeri 300 egység/ml glargin inzulint tartalmazó inzulinkezelésről a napi egyszeri Semglee-vel történő inzulinkezelésre változtató betegeknek az adagjukat körülbelül 20%-kal csökkenteniük kell. Az első hetek során szükséges adagcsökkentést – legalább részben – kompenzálni kell az étkezésekkor alkalmazott inzulinadag emelésével; ezen időszakot követően a napi adagolási rendet egyénenként kell beállítani. Az átállás idején és az azt követő hetekben az anyagcsere gyakori ellenőrzése szükséges. Az anyagcserekontroll javulása és az ennek következtében kialakuló inzulinérzékenység-fokozódás az adagolás további módosítását teheti szükségessé. Az adag módosítására akkor is szükség lehet, amikor például a beteg testtömege vagy életvitele, ill. az inzulinadag beadásának időpontja változik, vagy ha egyéb hypo- vagy hyperglykaemiára hajlamosító körülmény lép fel (lásd 4.4 pont). A humán inzulin elleni antitestek jelenléte miatt magas inzulinadagokat igénylő betegek azt tapasztalhatják, hogy Semglee kezelés esetén az inzulinra jobban reagálnak. Az alkalmazás módja A Semglee-t subcutan kell beadni. A Semglee nem adható intravénásan. A Semglee hosszú hatástartama a bőr alatti kötőszövetbe történő injektálásától függ. A szokásos subcutan adag intravénás alkalmazása súlyos hypoglykaemiát válthat ki. A Semglee-nek a hasfal, a felkar vagy a comb bőre alá történő beadásakor nincs klinikailag jelentős különbség a szérum inzulin- vagy glükózszintekben. A lipodystrophia és a cutan amyloidosis (lásd 4.4 és 4.8 pont) kockázatának csökkentése érdekében az injekció beadási helyét egy területen belül folyamatosan, minden injektálásnál váltogatni kell. A Semglee-t nem szabad semmilyen más inzulinnal keverni és nem szabad hígítani. Keverés vagy hígítás esetén az idő-hatás profilja megváltozhat, illetve a keverés kicsapódást okozhat.
A Semglee kizárólag szubkután injekció formájában, előretöltött toll segítségével történő beadásra alkalmas. Amennyiben fecskendőben kell alkalmazni, injekciós üveg használata szükséges (lásd 4.4 pont). Az előretöltött injekciós toll használata előtt figyelmesen el kell olvasni a betegtájékoztatóban található Használati útmutatót (lásd 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomon követhetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Figyelmeztetések A Semglee nem a választandó inzulin a diabeteses ketoacidosis kezelésére. Ilyen esetekben helyette reguláris inzulin intravénás alkalmazása javasolt. Elégtelen glükózkontroll vagy hyper-, ill. hypoglykaemiára való hajlam esetén az előírt kezelési rend betartását, az injekció beadási helyeit és a megfelelő injektálási technikát, valamint minden egyéb fontos tényezőt felül kell vizsgálni az adag módosítása előtt. Egy beteg más típusú inzulinra vagy egy másik inzulinkészítményre történő átállítását szoros orvosi ellenőrzés mellett kell végezni. Az adag módosítását teheti szükségessé a hatáserősség, a készítmény (gyártó), a típus (reguláris, NPH, lente, hosszú hatástartamú inzulin stb.), az eredet (állati eredetű, humán, humán analóg inzulin) és/vagy a gyártási eljárás megváltozása. Hypoglykaemia A hypoglykaemia előfordulása az alkalmazott inzulinok hatásprofiljától függ, és a kezelési rend módosításával változhat. A Semglee által biztosított, időben elnyújtottabb bázisinzulin-ellátás miatt kevesebb éjszakai, de több kora reggeli hypoglykaemia várható. Fokozott elővigyázatosság szükséges és a vércukorszint gyakori ellenőrzése javasolt, ha a hypoglykaemiás epizódok klinikai szempontból különös jelentőséggel bírhatnak, így pl. a coronariák vagy az agyat ellátó erek számottevő szűkülete esetén (a hypoglykaemiás cardialis és cerebralis szövődmények veszélye miatt), valamint a proliferatív retinopathiában szenvedő betegek esetén, főként, ha fotokoagulációs kezelés nem történt (átmeneti vakság kockázata hypoglykaemiát követően). A betegeknek tisztában kell lenniük azokkal a körülményekkel, amikor a hypoglykaemia figyelmeztető tünetei csökkennek. A hypoglykaemia figyelmeztető tünetei változhatnak, lehetnek kevésbé kifejezettek vagy hiányozhatnak bizonyos veszélyeztetett betegcsoportokban. A következő betegcsoportok tartoznak ide:
| – | a glykaemiás kontroll jelentősen javult, |
| – | a hypoglykaemia fokozatosan alakul ki, |
| – | idősek, |
| – | állati eredetű inzulinról humán inzulinra történő átállás után, |
| – | autonóm neuropathia áll fenn, |
| – | a diabetes már hosszú ideje tart, |
| – | pszichiátriai betegségben szenvednek, |
| – | egyidejűleg bizonyos más gyógyszerekkel történő kezelésben is részesülnek (lásd 4.5 pont). |
A felsorolt esetekben súlyos hypoglykaemia (és akár eszméletvesztés) fordulhat elő, még mielőtt a beteg észlelné a hypoglykaemia tüneteit. A subcutan beadott glargin inzulin hosszú hatástartama késleltetheti a hypoglykaemia rendeződését. Ha a glikált hemoglobin értéke normális vagy csökkent, számolni kell a visszatérő, fel nem ismert, elsősorban éjszakai hypoglykaemiás epizódokkal. A hypoglykaemia kockázatának csökkentéséhez elengedhetetlenül szükséges annak ellenőrzése, hogy a beteg pontosan betartja-e az adagolási rendet és a diétát, helyesen adja-e be az inzulint, és érzékeli-e a hypoglykaemia figyelmeztető tüneteit. Különösen gyakori ellenőrzést igényelnek és adagmódosítást tehetnek szükségessé azok a tényezők, melyek fokozzák a hypoglykaemiára való hajlamot. Így például:
- az injekció beadási területének változtatása. A betegeket fel kell szólítani, hogy folyamatosan
váltogassák az injekció beadási helyét a lipodystrophia és a cutan amyloidosis kockázatának csökkentése érdekében. Ha ilyen reakciókat mutató helyekre adják be az inzulin-injekciókat, fennáll az inzulin késleltetett felszívódásának kockázata, ami ronthatja a glykaemiás kontrollt. Beszámoltak arról, hogy hypoglykaemiához vezetett, amikor a beteg hirtelen olyan injekciózási helyre váltott, amely nem volt érintett ilyen elváltozás által. Az injekciózási hely váltása után a vércukorszint monitorozása javasolt, és mérlegelhető az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítása is,
| – | az inzulinérzékenység javulása (pl. a stressz megszűnése), |
| – | szokatlan, fokozott vagy hosszú ideig tartó fizikai aktivitás, |
| – | interkurrens betegségek (pl. hányás, hasmenés), |
| – | a szokásosnál kevesebb étel fogyasztása, |
| – | kimaradt étkezések, |
| – | alkoholfogyasztás, |
| – | egyes rendezetlen endokrin zavarok (pl. hypothyreosis, hypophysis elülső lebeny vagy |
mellékvesekéreg-elégtelenség),
- bizonyos, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont).
Interkurrens betegségek A kezelés során fellépő betegségek idején az anyagcsere fokozott ellenőrzése szükséges. Sokszor indokolttá válik a vizelet ketontest-tartalmának vizsgálata, és gyakran az inzulin adagjának módosítására van szükség. Az inzulinszükséglet gyakran emelkedett ilyen esetekben. Az 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek rendszeresen fogyasztaniuk kell legalább egy kis mennyiségű szénhidrátot, még akkor is, ha csak kevés ételt vagy egyáltalán nem tudnak enni, ill. ha hánynak stb., és az inzulint soha nem szabad teljesen elhagyniuk. Inzulinellenes antitestek Az inzulin alkalmazása inzulinellenes antitestek képződését idézheti elő. Ritkán, a hyper- vagy hypoglykaemiás hajlam csökkentése érdekében ezen antitestek jelenléte az inzulin adagjának módosítását teheti szükségessé (lásd 5.1 pont). Az injekciós toll használata A Semglee kizárólag szubkután injekció formájában, előretöltött toll segítségével történő beadásra alkalmas. Amennyiben fecskendőben kell alkalmazni, injekciós üveg használata szükséges (lásd 4.2 pont). A Semglee injekciós toll használata előtt figyelmesen el kell olvasni a betegtájékoztatóban található Használati útmutatót. A Semglee injekciós tollat ezen utasításoknak megfelelően kell használni (lásd 6.6 pont).
A gyógyszeres kezelés hibái A gyógyszeres kezelés olyan hibáiról számoltak be, amelyekben véletlenül más inzulinokat, főként rövid hatású inzulinokat alkalmaztak a glargin inzulin helyett. Mindig, minden injekcióbeadás előtt ellenőrizni kell az inzulin címkéjét, a glargin inzulin és más inzulinok közötti gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében. Semglee és pioglitazon kombinációja Szívelégtelenség eseteit jelentették pioglitazon és inzulin együttes alkalmazása esetén, főként olyan betegeknél, akiknél a szívelégtelenség kialakulásának rizikófaktorai fennálltak. Erre gondolni kell a pioglitazon és a glargin inzulin kombinációs kezelésének mérlegelésekor. A kombinációs kezelés alkalmazásakor figyelni kell a betegeket a szívelégtelenség jelei és tünetei, súlygyarapodás és oedema kialakulása miatt. A szívpanaszok bármilyen romlása esetén a pioglitazont le kell állítani. Segédanyagok A készítmény adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Számos vegyület befolyásolja a glükóz metabolizmusát, és a glargin inzulin adag módosítását teheti szükségessé. A következő vegyületek fokozhatják a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglykaemiára való hajlamot: orális antidiabetikus gyógyszerek, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók, dizopiramid, fibrátok, fluoxetin, monoamino-oxidáz (MAO) gátlók, pentoxifillin, propoxifén, szalicilátok és szulfonamidok. A vércukorszint-csökkentő hatást gátolhatják többek között a következő hatóanyagok: kortikoszteroidok, danazol, diazoxid, diuretikumok, glukagon, izoniazid, ösztrogének és progesztogének, fenotiazin-származékok, szomatotropin, szimpatomimetikus gyógyszerek (pl. epinefrin [adrenalin], szalbutamol, terbutalin), pajzsmirigyhormonok, atípusos antipszichotikus gyógyszerek (pl. klozapin és olanzapin) és proteázgátlók. A béta-blokkolók, a klonidin, a lítiumsók és az alkohol fokozhatják, de akár gátolhatják is az inzulin vércukorszint-csökkentő hatását. A pentamidin hypoglykaemiát válthat ki, melyet esetenként hyperglykaemia követhet. Ezenkívül a szimpatolitikus gyógyszerek, így a béta-blokkolók, a klonidin, a guanetidin és a reszerpin alkalmazása során az adrenerg ellenreguláció jelei gyengülhetnek vagy hiányozhatnak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A glargin inzulinnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó kontrollos klinikai vizsgálatokból származó klinikai adatok. A terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazol glargin inzulin által terhességre gyakorolt specifikus mellékhatást, sem malformatív, sem föto- / neonatális toxicitást. Az állatkísérletek adatai nem igazoltak reproduktív toxicitást. A glargin inzulin alkalmazása megfontolható a terhesség alatt, amennyiben klinikailag indokolt. A terhességet megelőzően is már diabetesben vagy terhességi diabetesben szenvedő betegek esetén elengedhetetlen a jó anyagcserekontroll fenntartása a terhesség egész ideje alatt, a hyperglykaemiával
összefüggő kedvezőtlen következmények megelőzése érdekében. Az inzulinszükséglet csökkenhet az első trimeszterben, és általában emelkedik a második és a harmadik trimeszter alatt. Közvetlenül a szülés után az inzulinigény gyorsan csökken (hypoglykaemia fokozott veszélye). Lényeges a vércukorszint gondos ellenőrzése. Szoptatás Nem ismert, hogy a glargin inzulin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a glargin inzulin, mint peptid, emésztés során aminosavakra bomlik a humán gastrointestinalis rendszerben, a szervezetbe bevitt glargin inzulinnak az anyatejjel táplált újszülött gyermekre / a kezelt anya csecsemőjére kifejtett metabolikus hatása nem várható. Szoptatás idején szükségessé válhat az inzulinadag és a diéta módosítása. Termékenység Az állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat a termékenység tekintetében.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A hypoglykaemia vagy a hyperglykaemia következtében, továbbá pl. a látászavar miatt csökkenhet a koncentráló- és a reakcióképesség, ami veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy igyekezzenek megelőzni a hypoglykaemiát, amikor gépjárművet vezetnek. Ez elsősorban azoknál a betegeknél fontos, akik kevésbé vagy egyáltalán nem észlelik a hypoglykaemiás állapot figyelmeztető tüneteit, vagy esetükben gyakran fordul elő hypoglykaemia. Az említett körülmények mellett megfontolandó, hogy tanácsos-e a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A hypoglykaemia (nagyon gyakori), amely általában a leggyakoribb mellékhatás az inzulinterápia során, akkor fordulhat elő, ha az inzulinadag meghaladja a szükségletet (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások az alábbi szervrendszer szerinti osztályozásban, gyakoriság szempontjából csökkenő sorrendben vannak feltüntetve (nagyon gyakori ≥ 1/10; gyakori ≥ 1/100 – < 1/10; nem gyakori ≥ 1/1000 – < 1/100; ritka ≥ 1/10 000 – < 1/1000; nagyon ritka < 1/10 000, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
MedDRA – szerinti Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon Nem ismert
szervrendszeri gyakori gyakori ritka
kategória
Immunrendszeri Allergiás betegségek és tünetek reakció
Anyagcsere- és Hypoglykae táplálkozási mia betegségek és tünetek
MedDRA – szerinti Nagyon Gyakori Nem Ritka Nagyon Nem ismert
szervrendszeri gyakori gyakori ritka
kategória
Idegrendszeri Ízérzés betegségek és tünetek zavara
Szembetegségek és Látásromlás szemészeti tünetek Retinopathia A bőr és a bőr alatti Lipohypertrop Lipoatroph Bőrszövet betegségei és hia ia amyloidosis tünetei A csont- és Izomfájdal izomrendszer, om valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Az injekció Oedema alkalmazás helyén beadási fellépő reakciók helyén kialakuló reakciók Egyes kiválasztott mellékhatások Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek A súlyos hypoglykaemiás rohamok – főként ha visszatérőek – neurológiai károsodáshoz vezethetnek. A hosszan tartó vagy súlyos hypoglykaemiás epizódok életveszélyesek lehetnek. Sok betegnél az idegrendszer hypoglykaemiás jeleit és tüneteit megelőzik az adrenerg ellenreguláció jelei. Általánosságban érvényes, hogy minél nagyobb mértékű és gyorsabb a vércukorszint-csökkenés, annál kifejezettebbek az ellenreguláció tünetei (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek és tünetek Az inzulinnal szembeni azonnali típusú túlérzékenységi reakciók ritkák. Ezek az inzulin (pl. glargin inzulin) vagy a segédanyagok bármelyike iránti reakciók együtt járhatnak például generalizált bőrreakciókkal, angio-oedemával, bronchospasmussal, vérnyomáseséssel és shockkal, és életveszélyessé is válhatnak. Szembetegségek és szemészeti tünetek A glykaemiás kontroll jelentős változása átmeneti látásromlást okozhat a lencsék turgorának és törésmutatójának átmeneti módosulása miatt. A glykaemiás kontroll tartós javulása esetén a diabeteses retinopathia súlyosbodásának kockázata kisebb. Az intenzív inzulinterápia a glykaemiás kontroll hirtelen normalizálódásával azonban a retinopathia átmeneti rosszabbodását válthatja ki. Proliferatív retinopathia esetén – főként, ha nem kezelték fotokoagulációval – a súlyos hypoglykaemia átmeneti amaurosist (teljes vakságot) okozhat. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lipodystrophia és cutan amyloidosis alakulhat ki az injekció helyén, késleltetve az inzulin helyi felszívódását. Az injekció beadási helyének folyamatos változtatása a megadott területen belül csökkentheti vagy megelőzheti ezeket a reakciókat (lásd 4.4 pont). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadási helyén kialakuló reakciók közé tartozik pl. a bőrvörösség, a fájdalom, a viszketés, a csalánkiütés, a duzzanat, illetve a gyulladás. A legtöbb, a beadás helyén jelentkező, enyhe inzulinreakció általában néhány napon vagy héten belül elmúlik.
Az inzulin ritkán nátriumretenciót és ödémát okozhat, különösen, ha a korábbi gyenge anyagcserekontroll javul az intenzív inzulinkezelés hatására. Gyermekek és serdülők Általánosságban, a ≤18 éves vagy fiatalabb gyermekekre és a serdülőkre vonatkozó biztonságossági profil hasonlít a felnőttekéhez. A forgalomba hozatalt követő mellékhatásfigyelés során, a ≤18 éves vagy fiatalabb gyermekeknél és a serdülőknél, viszonylag gyakrabban jelentettek beadást követő helyi reakciókat (beadás helyén jelentkező fájdalom, beadást követő helyi reakció) és bőrreakciókat (bőrkiütés, csalánkiütés), mint a felnőtteknél. Két évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatok során szerzett biztonságossági adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Az inzulin túladagolása súlyos, esetenként tartós és életveszélyes hypoglykaemiát okozhat. Kezelés Az enyhe hypoglykaemia általában oralis szénhidrátbevitellel rendezhető. Szükségessé válhat az inzulin-készítmény adagjának, ill. az étkezési szokásoknak vagy a fizikai aktivitásnak a változtatása. Súlyosabb, kómával, görcsrohammal vagy neurológiai károsodással járó hypoglykaemia esetén intramuscularis vagy subcutan glukagont vagy koncentrált iv. glükózt kell adni. A látszólagos klinikai javulás után a hypoglykaemia visszatérhet, így ennek megakadályozására általában szükségszerű a további szénhidrátbevitel és az ellenőrzés.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek. Hosszú hatástartamú inzulinok és analógjai, injekció formájában történő beadásra. ATC-kód: A10A E04. A Semglee hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus A glargin inzulin humán inzulinanalóg, amelyet úgy alakítottak ki, hogy semleges pH mellett kismértékű legyen az oldhatósága. A Semglee oldatos injekció savas pH-ján (pH 4) azonban teljes mértékben oldható. A subcutan szövetbe történő beadását követően a savas oldat semlegessé válik, ami mikroprecipitátumok képződéséhez vezet, amelyekből a glargin inzulin egyszerre kis
mennyiségben, folyamatosan szabadul fel. Ezáltal egyenletes, csúcsszintek nélküli, jól kiszámítható koncentráció-idő görbe és elnyújtott hatástartam alakul ki. A glargin inzulin 2 aktív metabolittá (M1 és M2) alakul át (lásd 5.2 pont). Inzulinreceptorhoz való kötődés: In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a glargin inzulin, valamint M1 és M2 metaboGliltujkáónzafke lahza siznnzáulláisn*r eceptorhoz való affinitása a humán inzulinéhoz hasonlít. (mg/ttkg/perc) IGF-1-receptorhoz való kötődés: A glargin inzulin humán IGF-1-receptorhoz való affinitása körülbelül 5–8-szor nagyobb, mint a humán inzuliné (de körülbelül 70-80-szor kisebb, mint az IGF-1 affinitása). Az M1 és M2 metabolit viszont a humán inzulinhoz viszonyítva valamivel kisebb affinitással kötődik az IGF-1-receptorhoz. Az 1-es típusú diabeteses betegeknél észlelt teljes terápiás inzulinkoncentráció (glargin inzulin és metabolitjai) jelentősen alacsonyabb volt annál, mint amire az IGF-1-receptor maximális telítettségének feléhez, és az ezt követően az IGF-1-receptor által elindított mitogén-proliferatív út aktiválásához szükség lenne. Az endogén IGF-1 fiziológiás koncentrációi aktiválhatják a mitogén-proliferatív utat, az inzulinkezeléskor azonban, beleértve a glargin inzulin terápiát is, a mért terápiás koncentrációk lényegesen alacsonyabbak, mint az IGF-1 által indított folyamat aktiválásához szükséges farmakológiai koncentrációk. Az inzulin – beleértve a glargin inzulint is – elsődleges hatása a glükózmetabolizmus szabályozása. Az inzulin és analógjai csökkentik a vércukorszintet a perifériás glükózfelvétel serkentésével, főként a vázizomzatban és zsírszövetben, valamint a máj glükóztermelésének gátlásával. Az inzulin gátolja a zsírsejtekben zajló lipolízist, gátolja a proteolízist, valamint fokozza a fehérjeszintézist. A klinikai farmakológiai tanulmányokban az intravénás glargin inzulin és a humán inzulin ekvipotensnek (azonos hatásosságúnak) bizonyult ugyanolyan adagok mellett. A többi inzulinkészítményhez hasonlóan a glargin inzulin hatását is befolyásolhatja a fizikai aktivitás és egyéb tényezők. Euglikémiás clamp vizsgálatok során, egészséges személyek vagy 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében a subcutan glargin inzulin hatása lassabban alakult ki, mint a humán NPH inzuliné, a hatásprofilja egyenletes és csúcsmentes, a hatástartama pedig elnyújtott volt. A következő grafikon egy betegekkel végzett vizsgálat eredményeit mutatja:
A hatás időbeni alakulása 1-es típusú diabeteses betegekben
▬ Glargin inzulin
- NPH inzulin
↑ A megfigyelési A sc. injekció beadása után eltelt idő (óra) időszak vége
- Az infundált glükóz mennyisége, amellyel a glükóz konstans plazmaszintje (óránkénti átlagérték)
fenntartható.
A subcutan alkalmazott glargin inzulin elnyújtott hatástartama a lassúbb felszívódásnak tulajdonítható, amely alátámasztja a napi egyszeri adagolást. Az inzulin és az inzulinanalógok, így a glargin inzulin hatásának időbeli lefolyása egyénenként vagy akár egy betegnél is jelentősen változhat. Egy klinikai vizsgálatban a hypoglykaemiás tünetek, illetve az ellenreguláció kiváltotta hormonális reakciók hasonlóak voltak a glargin inzulin és a humán inzulin esetén mind egészséges egyéneknél, mind 1-es típusú diabeteses betegeknél. Klinikai vizsgálatokban a humán inzulinnal és a glargin inzulinnal keresztreakciót adó antitestek jelenlétét ugyanolyan gyakorisággal észlelték az NPH inzulinnal és a glargin inzulinnal kezelt csoportokban. A glargin inzulin (naponta egyszer alkalmazva) diabeteses retinopathiára kifejtett hatását egy nyílt, 5 éves, NPH-kontrollált (naponta kétszer adott NPH) vizsgálatban, 1024, 2-es típusú diabeteses betegekkel értékelték, akiknél a diabeteses retinopathia korai kezelését értékelő vizsgálat („Early Treatment Diabetic Retinopathy Study” – ETDRS) skáláján a retinopathia 3 vagy több fokú progresszióját szemfenéki fényképfelvételekkel vizsgálták. Nem találtak szignifikáns különbséget a diabeteses retinopathia progressziójában, amikor a glargin inzulint és az NPH inzulint hasonlították össze. Az ORIGIN vizsgálat (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) multicentrikus, randomizált, 2×2 faktoriális klinikai vizsgálat, amely 12 537, emelkedett éhomi vércukorszintű (impaired fasting glycaemia, IFG) vagy csökkent glükóztoleranciájú (impaired glucose tolerance, IGT) (részvevők 12%-a) magas kardiovaszkuláris kockázatú (CV), illetve ≤1 oralis antidiabetikummal kezelt (részvevők 88%-a), 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg körében zajlott. A résztvevőket vagy ≤ 95 mg/dl (5,3 mM) éhomi plazma-glükóz (FPG) szintre titrált glargin inzulinra (n=6264) vagy standard kezelésre (n=6273) randomizálták (1:1). Az első összetett primer hatásossági végpont az első kardiovaszkuláris haláleset, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI) vagy stroke előfordulásáig eltelt idő, míg a második összetett primer hatásossági végpont bármelyik első összetett primer hatásossági végpont előfordulásáig, revaszkularizációs beavatkozásig (coronaria, carotis vagy perifériás ér) vagy szívelégtelenség következtében szükségessé váló hospitalizációig eltelt idő volt. A másodlagos végpont magában foglalta a bármilyen okból bekövetkezett halált és egy összetett mikrovaszkuláris végpontot. A glargin inzulin a standard terápiával összehasonlítva nem változtatta meg a kardiovaszkuláris megbetegedés vagy kardiovaszkuláris eredetű mortalitás előfordulásának relatív kockázatát. Nem találtak különbséget a glargin inzulin és a standard terápia között a két összetett primer hatásossági végpont; kimenetelt befolyásoló bármely összetett végpont; a bármilyen okból bekövetkezett halál vagy az összetett mikrovaszkuláris végpont előfordulása tekintetében. A glargin inzulin átlagos adagja a vizsgálat végén 0,42 E/kg volt. A résztvevők kiindulási medián HbA1c szintje 6,4%, valamint a kezelés alatt mért medián HbA1c szintje 5,9–6,4% volt a glargin inzulin karon, míg a standard terápiában részesülő betegeknél a követési periódusban mért medián HbA1c érték 6,2–6,6% volt. Súlyos hypoglykaemiás események (érintett résztvevők per 100 kezelt résztvevő-év) aránya 1,05 volt a glargin inzulint, míg 0,30 a standard terápiát kapó csoportban. Az igazolt, nem súlyos hypoglykaemiás események aránya 7,71 volt a glargin inzulin, valamint 2,44 a standard terápiában részesülő csoportban. A 6 éves vizsgálat teljes időtartama alatt a glargin inzulint kapó betegek 42%-a egyáltalán nem tapasztalt hypoglykaemiát.
A kezelés alatti utolsó vizit során a glargin inzulin csoportban 1,4 kg-os átlagos testtömeg-növekedést, míg a standard terápiát kapó csoportban 0,8 kg-os átlagos testtömegcsökkenést figyeltek meg a kiindulási értékhez képest.
Gyermekek és serdülők Egy randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban 1-es típusú diabetesben szenvedő (n=349) gyermekgyógyászati betegeket (életkor 6–15 év) kezeltek 28 hétig egy bázis-bolus inzulin kezelési séma szerint, ahol a betegek minden étkezés előtt reguláris human inzulint kaptak. A glargin inzulint naponta egyszer alkalmazták lefekvéskor és az NPH humán inzulint naponta egyszer vagy kétszer. A glikált hemoglobinra és a tünetekkel járó hypoglykaemia incidenciájára gyakorolt hatás mindkét kezelési csoportban hasonló volt, az éhomi plazma glükózszint viszont a kezdeti szintről többet csökkent a glargin inzulin csoportban, mint az NPH csoportban. Súlyos hypoglykaemia is kevesebb fordult elő a glargin inzulin csoportban. Az ebben a vizsgálatban glargin inzulinnal kezelt betegek közül 143 folytatta a glargin inzulin kezelést egy nem kontrollált kiterjesztéses, átlagosan 2 évig tartó utánkövetéses vizsgálatban. Új, a biztonságosságra utaló jelzést nem észleltek ezalatt a glargin inzulinnal végzett kiterjesztett kezelési idő alatt. Egy glargin inzulint és lispro inzulint, valamint NPH inzulint és reguláris humán inzulint összehasonlító (mindegyik kezelés 16 hétig tartott random elrendezésben) crossover vizsgálatot is végeztek 26, 1-es típusú diabetesben szenvedő 12–18 éves korú serdűlővel. Mint a fentebb leírt gyermekgyógyászati vizsgálatban, az éhomi plazma glükózszint csökkenése a kezdeti szintről nagyobb volt a glargin inzulint kapó csoportban, mint az NPH-t kapó csoportban. A HbA1c kezdeti szinttől mért változásai hasonlóak voltak a kezelési csoportok között; viszont az éjszaka során mért vércukorértékek szignifikánsan magasabbak voltak a glargin inzulin/lispro inzulin kezelési csoportban, mint az NPH/reguláris inzulin csoportban, az átlagos legalacsonyabb érték 5,4 mM vs. 4,1 mM volt. Ennek megfelelően az éjszakai hypoglykaemia a glargin inzulint/lispro inzulint kapó csoportban 32%-ban, az NPH-t/reguláris inzulint kapó csoportban 52%-ban fordult elő. Egy 24 hetes, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálatot végeztek 125, 1-es típusú diabetesben szenvedő 2–6 éves korú gyermeknél, összehasonlítva a naponta egyszer, reggel adott glargin inzulint a bázis inzulinként naponta egyszer vagy kétszer adott NPH inzulinnal. Az étkezések előtt mindkét csoport kapott bolus inzulint. A vizsgálat elsődleges célja – annak igazolása, hogy a glargin inzulin nem inferior az NPH inzulinhoz képest a hypoglykaemiában – nem teljesült, és a glargin inzulinnal a hypoglykaemiás események növekedésének tendenciáját észlelték [glargin inzulin: NPH inzulin gyakorisági hányadosa (95% CI) = 1,18 (0,97–1,44)]. A glikohemoglobin- és glükózértékek változásai hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. Új, a biztonságosságra utaló jelzést nem észleltek ebben a vizsgálatban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A humán NPH inzulinnal összehasonlítva a glargin inzulin subcutan injekcióját követően az inzulin szérumkoncentrációk egészséges egyéneknél és diabeteses betegeknél egyaránt lassúbb és sokkal elnyújtottabb felszívódást mutattak, csúcskoncentráció kialakulása nélkül. A koncentrációk a glargin inzulin farmakodinámiás aktivitása időbeni alakulásának megfelelően változtak. A fenti grafikon a glargin inzulin és a humán NPH inzulin aktivitását mutatja az idő függvényében. A glargin inzulin naponta egyszer alkalmazva 2–4 napon belül éri el a steady state szintet az első adag beadása után. Intravénásan alkalmazva a glargin inzulin és a humán inzulin eliminációs felezési idejét hasonlónak találták. Diabeteses betegekben a Semglee subcutan beadását követően a glargin inzulin a béta-lánc C A (karboxil) terminális végénél gyorsan metabolizálódik két aktív metabolitot (M1 (21 -Gly-inzulin) és M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-inzulin)) képezve. A plazmában a fő keringő vegyület az M1 metabolit. Az M1 expozíció a beadott glargin inzulin adaggal együtt nő. A farmakokinetikai és farmakodinámiás eredmények azt mutatják, hogy a subcutan adott glargin inzulin injekció hatása leginkább az M1 metabolit expozícióján alapul. A glargin inzulin és az M2
metabolit a betegek túlnyomó többségében nem volt kimutatható, és amikor kimutatható volt, koncentrációjuk független volt a glargin inzulin alkalmazott adagjától. A klinikai vizsgálatokban a kor és nem szerinti, csoporton belüli elemzések nem mutattak semmilyen eltérést a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan, a glargin inzulinnal kezelt betegeket összehasonlítva a teljes vizsgálati populációval. Gyermekek és serdülők A farmakokinetikát 2 éves és idősebb, de 6 évesnél fiatalabb, 1-es típusú diabetesben szenvedő gyermekeknél egy klinikai vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont). A glargin inzulin és fő, M1 és M2 metabolitjainak a legalacsonyabb plazmaszintjét mérték a glargin inzulinnal kezelt gyermekeknél, feltárva, hogy a plazmakoncentrációs minták a felnőttekéhez hasonlóak, és kimutatva, hogy krónikus adagolás esetén nincs bizonyíték a glargin inzulin és metabolitjai akkumulációjára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
cink-klorid metakrezol glicerin sósav (pH beállításhoz) E507 nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) E524 injekcióhoz való víz.
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. Felhasználhatósági időtartam az injekciós toll első használata után A gyógyszert maximum 4 hétig, legfeljebb 25°C-on, közvetlen hőtől és fénytől távol lehet tárolni. A használatban lévő injekciós tollakat nem szabad hűtőszekrényben tárolni. A kupakot minden injekcióbeadás után vissza kell helyezni a tollra, hogy védje a fénytől.
6.4 Különleges tárolási előírások
Használatban nem lévő injekciós toll Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható, és ne helyezze közvetlenül fagyasztórekesz vagy jégakku mellé! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában.
Használatban lévő injekciós toll A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
- típusú, színtelen üveg patron dugóval (brómbutil gumi), amelyet borításos lezárás (rétegzett
poliizoprén és brómbutil gumi) zár le. A patront eldobható injekciós toll zárja magába. Előretöltött injekciós tollanként 3 ml oldatot tartalmaz. 1, 3, 5, 10 és 10 (2×5 db-os gyűjtőcsomag) injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A csomagolás tűt nem tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az első használat előtt az injekciós tollat 1–2 órán át szobahőmérsékleten kell tartani. Felhasználás előtt ellenőrizni kell a patront. Csak akkor használható fel, ha az oldat tiszta, színtelen, nem tartalmaz látható szilárd részecskéket és vízszerű a sűrűsége. Mivel a Semglee oldat, nem kell reszuszpendálni a beadás előtt. A Semglee-t nem szabad semmilyen más inzulinnal keverni és nem szabad hígítani. Keverés vagy hígítás esetén az idő-hatás profilja megváltozhat, illetve a keverés kicsapódást okozhat. Az üres injekciós tollakat tilos újra használni és megfelelő módon kell kidobni. Bármilyen szennyeződés elkerülése érdekében az injekciós tollat szigorúan csak egy beteg használhatja. Mindig, minden injekcióbeadás előtt ellenőrizni kell az inzulin címkéjét, a glargin inzulin és más inzulinok közötti gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében (lásd 4.4 pont). A Semglee kizárólag szubkután injekció formájában, előretöltött toll segítségével történő beadásra alkalmas. Amennyiben fecskendőben kell alkalmazni, injekciós üveg használata szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). A Semglee előretöltött injekciós toll használata előtt figyelmesen el kell olvasni a betegtájékoztatóban található Használati útmutatót. Ezzel az injekciós tollal a következő tűméretek kompatibilisek:
| - | 31 G, 5 mm, |
| - | 32 G, 4–6 mm, |
| - | 34 G, 4 mm. |
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Írország D13 R20R
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/18/1270/001 EU/1/18/1270/002 EU/1/18/1270/003 EU/1/18/1270/004 EU/1/18/1270/005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. február 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.