1. A GYÓGYSZER NEVE
Senshio 60 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
60 mg oszpemifent tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 1,82 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként laktóz-monohidrát formájában. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Ovális, mindkét oldalán domború, fehér vagy törtfehér, 12 mm × 6,45 mm-es filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomású „60” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Senshio közepesen súlyos vagy súlyos, szimptomatikus vulvovaginalis atrophia (VVA) kezelésére javallott postmenopausalis nőknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag napi egy 60 mg-os tabletta, melyet minden nap ugyanabban az időben, étkezéssel együtt kell bevenni. Ha egy adag kimarad, akkor a kimaradt adagot étkezéssel együtt azonnal be kell venni, amint a betegnek eszébe jut. Az elmulasztott adag pótlására nem szabad két adagot bevenni ugyanazon a napon. Idősek A 65 évnél idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Az oszpemifent nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért a Senshio alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők Az oszpemifennek gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása a postmenopausalis nőknél előforduló közepesen súlyos vagy súlyos, szimptomatikus VVA kezelésének javallata esetén. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. Egy tablettát kell bevenni, egészben, étkezéssel együtt, minden nap ugyanabban az időben.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Aktív vagy korábbi vénás thromboemboliás események (VTE-k), ideértve a mélyvénás
trombózist, a tüdőembóliát és a retina vénáinak trombózisát is.
- Tisztázatlan eredetű hüvelyi vérzés.
- Azok a betegek, akiknél fennáll a mellrák gyanúja, vagy a mellrák miatt aktív kezelésben
(beleértve az adjuváns terápiát is) részesülő betegek (lásd 4.4 pont).
- Nemi hormontól függő rosszindulatú daganatos betegség vagy annak gyanúja (pl.
endometriumrák).
- Endometrium hyperplasiára utaló jeleket vagy tüneteket mutató betegek; ebben a
betegcsoportban nem vizsgálták a készítmény biztonságosságát.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A vulvovaginalis atrophia kezelésében az oszpemifen-kezelést csak abban az esetben szabad megkezdeni, ha a tünetek negatívan befolyásolják az életminőséget, pl. dyspareunia vagy hüvelyszárazság esetén. Minden esetben körültekintően mérlegelni kell a kockázatokat és az előnyöket, és legalább évente mérlegelni kell a menopauzális tüneteket, a méh- és emlőszövetekre gyakorolt hatást, valamint a thromboemboliás és cerebrovascularis kockázatokat. Az oszpemifenkezelést csak akkor szabad folytatni, ha az előny felülmúlja a kockázatot. Az endometriumra vonatkozó eredmények Klinikai vizsgálatokban az endometrium vastagsága átlagosan 0,8 mm-rel növekedett 12 hónap alatt (a protokollban meghatározott ultrahangos vizsgálat alapján), és az oszpemifennel kezelt csoportban a hüvelyi vérzés vagy „pecsételés” nem volt gyakoribb, mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a vérzés vagy pecsételés a kezelés ideje alatt jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, ezt mindig ki kell vizsgálni, akár endometrium-biopsziával, a rosszindulatú endometriumbetegség kizárása céljából. Az endometrium hyperplasia előfordulási gyakorisága 0,3% volt (317 biopsziából 1 eset) egy év kezelés után úgy, hogy a 95%-os konfidenciaintervallum felső határa 1,74% volt (lásd 5.1 pont). A legfeljebb egy évig oszpemifennel kezelt postmenopausalis nők 0,4%-ánál, míg a placebóval kezelt nők 0,2%-ánál jóindulatú endometrium-polipokat mutattak ki. Vénás thromboemboliás események (VTE-k) A VTE (mélyvénás trombózis és tüdőembólia) kockázata magasabb egyéb szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (selective estrogen receptor modulators, SERM) esetében. A VTE oszpemifennel kapcsolatos kockázata nem zárható ki. A VTE általánosan elismert kockázati tényezői 2 közé tartoznak az előrehaladott kor, a családi kórelőzmény, súlyos obesitas (BMI>30 kg/m ) és szisztémás lupus erythematosus (SLE). A VTE kockázata átmenetileg megnő hosszan tartó immobilizáció, jelentős trauma vagy műtét esetén. Hosszan tartó immobilizáció (pl. posztoperatív felépülés, hosszabb ágynyugalom) esetén az oszpemifen-kezelést legalább 4-6 héttel annak kezdete előtt, valamint annak idejére meg kell szakítani. A kezelést csak azután szabad újra megkezdeni, ha a beteg mozgásképessé válik.
Ha a kezelés megkezdése után VTE alakul ki, a kezelést meg kell szakítani. A beteget figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljon kezelőorvosához, ha lehetséges thromboemboliás tünetet észlel (pl. a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen fellépő mellkasi fájdalom, dyspnoe). Agyérrendszeri események Az agyérrendszeri események kockázata egyéb SERM-ek alkalmazása esetén növekedhet. Az oszpemifennel összefüggő agyérrendszeri események kockázata nem zárható ki. Ezt figyelembe kell venni, amikor az oszpemifen-kezelést olyan postmenopausalis nőknek írják fel, akiknél korábban előfordult stroke, vagy a stroke egyéb jelentős kockázati tényezője van jelen. A vaginalis atrophia jeleitől eltérő, meglévő nőgyógyászati betegség Az oszpemifen egyéb nőgyógyászati betegségek esetén történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. A további betegségeket ajánlott kivizsgálni és megfelelő módon kezelni az oszpemifen-kezelés megkezdése előtt. Mellrák Az oszpemifen-kezelést nem vizsgálták formálisan az előzőleg mellrákon átesett nőknél. A mellrák korai vagy előrehaladott stádiumában alkalmazott gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért az oszpemifen csak a mellrák kezelésének (ideértve az adjuváns terápiát is) befejezése után használható a VVA kezelésére. Hőhullámok Az oszpemifen növelheti a hőhullámok előfordulási gyakoriságát, és nem csökkenti hatékonyan az ösztrogénhiánnyal együtt járó hőhullámok gyakoriságát. Néhány aszimptomatikus betegnél a kezelés megkezdésekor hőhullámok fordulhatnak elő. A II. és III. fázisú klinikai vizsgálatban a betegek mintegy 1%-a megszakította a kezelést a hőhullámok miatt. Flukonazollal történő egyidejű alkalmazás Az oszpemifen és a flukonazol egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.5 pont). Ha a csökkent tolerancia miatt szükséges, az oszpemifen-kezelést meg kell szakítani a flukonazol-kezelés idejére. Laktóztartalom A Senshio laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátriumtartalom A Senshio kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása az oszpemifenre A flukonazol, egy mérsékelt CYP3A- / mérsékelt CYP2C9- / erős CYP2C19-inhibitor, 2,7-szeresére növelte az oszpemifen görbe alatti területét (AUC-ját). Az eredmények arra utalnak, hogy az oszpemifen olyan gyógyszerkészítménnyel való egyidejű alkalmazása, amely mind a CYP3A4, mind a CYP2C9 hatását gátolja (pl. flukonazol), várhatóan hasonló módon növeli majd az oszpemifen expozícióját. Ezért az oszpemifen és a flukonazol egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatossággal
kell eljárni. Az oszpemifennel szembeni csökkent tolerancia esetén, ennek alkalmazását meg kell szakítani a flukonazol kezelés idejére. A ketokonazol, egy erős CYP3A4-inhibitor és közepes P-glikoprotein-inhibitor, 1,4-szeresére növelte az oszpemifen AUC-ját. Ez a növekedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek az oszpemifen velejáró farmakokinetikai variabilitását figyelembe véve. Ezért nem várható, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok klinikailag jelentős mértékben befolyásolják az oszpemifen expozícióját. Az oszpemifen és erős/mérsékelt CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell azoknál a betegeknél, akik esetében a genotípus vagy a kórtörténet/egyéb CYP2C9-szubsztrátokkal való tapasztalat alapján ismert vagy sejthető, hogy gyenge CYP2C9-metabolizmussal rendelkeznek. A rifampicin, egy erős CYP3A- / CYP2C9-enzim-induktor, 58%-kal csökkentette az oszpemifen AUC-ját. Ezért az oszpemifen és erős enziminduktorok (mint például karbamazepin, fenitoin, közönséges orbáncfű és rifabutin) egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti az oszpemifen-expozíciót, ami a klinikai hatás csökkenéséhez vezethet. Az UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 és UGT1A8 gátlása potenciálisan befolyásolhatja az oszpemifen és/vagy a 4-hidroxioszpemifen glükuronidációját. Egészséges személyeknél az oszpemifen felszívódását nem befolyásolja az orális omeprazol (a gyomor pH-ját növelő gyógyszer) egyidejű alkalmazása. Az oszpemifen hatása egyéb gyógyszerekre A CYP2C9 (warfarin), CYP3A4 (midazolám), CYP2C19, CYP3A4 (omeprazol) és CYP2B6 (bupropion) szubsztrátjaival kölcsönhatás-vizsgálatokat végeztek. Az oszpemifen nem idézett elő klinikailag szignifikáns változást a szubsztrátok expozíciójában, ami arra utal, hogy az oszpemifen in vivo klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja az említett enzimek hatását. Az oszpemifen és legfontosabb metabolitja, a 4-hidroxioszpemifen in vitro a szerveskationtranszporter (OCT)1 inhibitora klinikailag releváns koncentrációkban. Ezért az oszpemifen növelheti az olyan gyógyszerek koncentrációját, amelyek az OCT1 szubsztrátjai (pl. metformin, aciklovir, ganciklovir és oxaliplatin). In vitro az oszpemifen és a 4-hidroxioszpemifen a glükuronidációt klinikailag releváns koncentrációkban elsősorban az UGT1A3 és UGT1A9 enzimeken keresztül gátolta. A főként UGT1A3 és UGT1A9 enzimek közreműködésével metabolizálódó hatóanyagok farmakokinetikáját befolyásolhatja az oszpemifennel történő egyidejű alkalmazás, és az ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni. Az oszpemifen és az ösztrogének vagy egyéb SERM-ek (így például tamoxifen, toremifen, bazedoxifen és raloxifen) egyidejű alkalmazásának biztonságosságát nem vizsgálták, és az egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott. Lipofil hatása és abszorpciós tulajdonságai miatt az oszpemifen és az olyan gyógyszerek, mint például az orlisztát közötti kölcsönhatás nem zárható ki. Ezért az oszpemifen és az orlisztát kombinálása esetén elővigyázatossággal kell eljárni. Klinikailag ellenőrizni kell az oszpemifen hatásosságának csökkenését.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Senshio kizárólag postmenopausalis nőknél alkalmazható, nem adható fogamzóképes nőknek. Ha az oszpemifen-kezelés ideje alatt terhesség fordul elő, a kezelést azonnal meg kell szakítani.
Az oszpemifen terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. Szoptatás A Senshio nem alkalmazható a szoptatás időszakában.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Senshio nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalója A leggyakoribb mellékhatások a hőhullámok (7,5%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbiakban, a MedDRA ajánlott kifejezései alapján, szervrendszer szerinti osztályozásban és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
MedDRA-szervrendszer Gyakori Nem gyakori
Fertőző betegségek és Vulvovaginalis candidiasis / parazitafertőzések gombás fertőzések b Immunrendszeri betegségek és - Gyógyszer-túlérzékenység , b tünetek túlérzékenység , duzzadt nyelv c Idegrendszeri betegségek és Fejfájás tünetek d
| Érbetegségek és tünetek | Hőhullámok | - |
| A bőr és a bőr alatti szövet | Kiütés (ideértve az | Pruritus |
| betegségei és tünetei | erythematosus kiütést, | Urticaria |
generalizált kiütést) A csont- és izomrendszer, Izomgörcsök valamint a kötőszövet betegségei és tünetei a A nemi szervekkel és az Hüvelyváladék, hüvelyi folyás, Endometrium hypertrophia (az emlőkkel kapcsolatos vaginalis haemorrhagia endometrium vastagságának betegségek és tünetek megállapítása ultrahanggal történik) a Az endometrium hypertrophia egy MedDRA-szótár szerinti kifejezés, mely az endometrium ultrahanggal megállapított megvastagodásának felel meg. b Túlérzékenységi reakciókról (beleértve a bőr és a bőr alatti szövet betegségeit és tüneteit is), duzzadt nyelvről, pharyngealis oedemáról és összeszoruló torokról számoltak be. c A fejfájás táblázatban feltüntetett gyakorisága a II/III. fázisú klinikai vizsgálatokból számított gyakoriság, ami a 60 mg oszpemifennel (5,4%), illetve a placebóval (5,9%) kezelt csoportban hasonló volt. d A „hőhullámok” kifejezés magában foglalja a hyperhidrosist is.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A betegek napi egy dózisban legfeljebb 800 mg oszpemifent, valamint 7 napon keresztül napi 240 mg oszpemifent, illetve 12 héten keresztül napi 200 mg oszpemifent kaptak. Az oszpemifennek nincs specifikus ellenszere. Túladagolás esetén – a beteg által tapasztalt jelek és tünetek alapján – általános támogató intézkedéseket kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, szelektív ösztrogénreceptor-modulátor, ATC kód: G03XC05 Farmakodinamiás hatások Az oszpemifen egy nem-szteroid, szelektív ösztrogénreceptor-modulátor. A menopauza utáni ösztrogénszint-csökkenés VVA-hoz vezet, amelyet a hüvelyi epithelialis sejtek érésének csökkenése, a hüvelyi szövet vaszkularizációjának fokozatos csökkenése, illetve csökkent nedvesedés jellemez. A hüvelyi epithelialis sejtek glikogéntartalma szintén csökken, ami a laktobacilusok csökkent kolonizációját és magasabb hüvelyi pH kialakulását eredményezi. Ezek a változások olyan klinikai jelek megjelenéséhez vezetnek, mint a hüvelyi szárazság, kivörösödés, bőrbevérzés, sápadtság és a nyálkahártya sérülékenysége. Ezen kívül ezek a változások a VVA-val együtt járó krónikus tüneteket okoznak, amelyek közül a leggyakoribbak a hüvelyi szárazság és a dyspareunia. Az oszpemifen biológiai hatását az oszpemifen és fő metabolitja ösztrogén-receptorokhoz való kötődésén keresztül fejti ki. A metabolit relatív hozzájárulása a farmakológiai hatás kialakulásához körülbelül 40%-os. Ennek a kötődésnek a következtében néhány ösztrogén-útvonal aktiválódik (agonizmus), mások pedig gátlás alá kerülnek (antagonizmus). Az embereknél tapasztalt biológiai hatásprofil túlnyomóan az anyavegyületnek tulajdonítható. A nem klinikai eredmények arra utalnak, hogy az oszpemifen és fő metabolitja ösztrogénszerű hatást fejt ki a hüvelyben, ahol fokozza a sejtérést és az epithelialis sejtek nyálkatermelő sejtekké történő átalakulását. Az emlőmirigyekben főként ösztrogén-antagonista hatást fejt ki. A csontokban agonistaszerű hatással rendelkezik. A méhben az oszpemifen és fő metabolitja gyenge részleges agonista/antagonista hatást fejt ki. Ezek a nem klinikai eredmények összhangban vannak a klinikai vizsgálatok eredményeivel, amelyek szerint az oszpemifen kedvezően befolyásolja a hüvelyi fiziológiát, az emlőszövetre kifejtett nyilvánvaló ösztrogénszerű hatások nélkül (lásd a „Klinikai hatásosság és biztonságosság” alcím alatt). Klinikai hatásosság és biztonságosság Az oszpemifen klinikai hatásosságát és biztonságosságát elsősorban két multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálat (15-50310-es, illetve 15-50821-es vizsgálat), valamint egy 52 hetes, a hosszú távú biztonságosságot értékelő vizsgálat (15-50718-as vizsgálat) alapján állapították
meg, amelyeket postmenopausalis, VVA-ban szenvedő betegeken végeztek. Ezekben a vizsgálatokban összesen 1102 beteg 60 mg oszpemifent, illetve 787 beteg placebót kapott. A két 12 hetes vizsgálatban (15-50310-es, illetve 15-50821-es vizsgálat), 739 beteg oszpemifent, illetve 724 beteg placebót kapott. Minden beteg rendelkezésére bocsátottak nem hormontartalmú krémet, amelyet szükség szerint használhattak; ezért az oszpemifen kezelési csoportban a hatásossági és biztonságossági végpontok a kizárólag krém használatával elérteket egészítették ki. A vizsgálati populáció 41 és 80 év közötti (átlagéletkor = 59 év), általában egészséges postmenopausalis nőkből állt, akiknél a kiinduláskori hüvelykenetben legfeljebb 5,0% superficialis sejtet mutattak ki, a hüvelyi pH legalább 5,0 volt, illetve legalább egy közepesen súlyos vagy súlyos VVA-tünetet tapasztaltak, amikor a betegnek ki kellett választania, hogy melyik volt a legkellemetlenebb tünet. Négy elsődleges végpontot állítottak fel, amelyek esetében a kiinduláshoz viszonyított változást értékelték: a parabasalis és superficialis sejtek százaléka a hüvelykenetben, a hüvelyi pH, valamint a legkellemetlenebb VVA-tünet (szárazság vagy dyspareunia). A hosszú távú vizsgálat (15-50718-as vizsgálat) 52 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos biztonságossági és hatásossági vizsgálat volt, amelyben 426 ép méhű postmenopausalis nő vett részt. A vizsgálat 426 résztvevője közül 363 beteget (85,2%) véletlenszerűen a napi egyszeri orális 60 mg oszpemifennel, míg 63 beteget (14,8%) a placebóval kezelt csoportba soroltak. Az átlagéletkor a 60 mg oszpemifennel kezelt csoportban 61,7 év, míg a placebóval kezelt csoportban 62,9 év volt. Klinikai hatásosság Fiziológiás reakciók (objektív mutatók) Az oszpemifen (OSP) javította a postmenopausalis fiziológiás változásokat. A két különálló kulcsfontosságú, 12 hetes vizsgálatban (15-50310-es, illetve 15-50821-es vizsgálat) az oszpemifen a parabasalis sejtek arányának és a hüvelyi pH kiinduláshoz viszonyított statisztikailag jelentős csökkenésével, valamint a superficialis sejtek arányának kiinduláshoz viszonyított statisztikailag jelentős növekedésével járt együtt a 4., illetve a 12. hét után a placebóhoz képest (p<0,001 minden paraméter esetében). Az objektív mutatók (superficialis és parabasalis sejtek, valamint a pH) javulása fennmaradt az oszpemifennel kezelt betegeknél az 52 hetes hosszú távú vizsgálatban. A hatás mértéke hasonló volt a három vizsgálatban (15-50310-es, 15-50821-es és 15-50718-as vizsgálat). Tünetek (szubjektív mutatók) A legkellemetlenebb tünetet a kiinduláskor, a 4. és a 12. hét után mérték fel a következő súlyossági pontszám alapján: Tünetmentes=0, Enyhe=1, Közepesen súlyos=2, Súlyos=3. A 2. táblázat a 12 hét után a legkellemetlenebb tünet tekintetében kapott súlyossági pontszám átlagos változását szemlélteti a placebóhoz viszonyított különbségre vonatkozó statisztikai próbákkal együtt a 15-50310-es, illetve a 15-50821-es vizsgálat esetében.
2. táblázat: Elsődleges hatásossági elemzés – A legkellemetlenebb tünet változása a kiindulás és a
12. hét között (beválasztás szerint (intention-to-treat; ITT), hiánypótlás az utolsó mért értékkel
(last observation carried forward; LOCF))
Vizsgálat Szárazság Dyspareunia
p-érték p-érték
60 mg OSP Placebo 60 mg OSP Placebo
(P) (P)
15-50310-es
-1,26 -0,84 0,021 -1,19 -0,89 0,023
vizsgálat
15-50821-es
-1,3 -1,1 0,0803 -1,5 -1,2 0,0001
vizsgálat
A 3. táblázat azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja, akik 12 hét után a legkellemetlenebb tünet változásáról számoltak be. A „javulást” a súlyossági pontszám egy- vagy többpontos csökkenéseként határozták meg. Az „enyhülés” azt jelentette, hogy a beteg a 12. héten nem vagy csak enyhe tüneteket tapasztalt.
A „jelentős javulás” kategóriát csak azoknál a betegeknél alkalmazták, akiknél a legkellemetlenebb tünet kiinduláskor közepesen súlyos vagy súlyos volt, majd súlyosról enyhére, illetve súlyosról vagy közepesen súlyosról tünetmentesre változott.
3. táblázat. A legkellemetlenebb tünet javulását, enyhülését vagy jelentős javulását tapasztaló
betegek százalékos aránya 12 hét után az oszpemifennel, illetve a placebóval kezelt csoportban
(ITT, LOCF)
Javulás Enyhülés Jelentős javulás
60 mg OSP Placebo 60 mg OSP Placebo 60 mg OSP Placebo
15-50310-es 74,6% 57,7% 66,1% 49,0% 42,4% 26,9% vizsgálat p = 0,0101 p = 0,0140 p = 0,0172 Szárazság 15-50821-es 70,6% 68,2% 61,9% 53,2% 46,3% 34,3% vizsgálat p = 0,7134 p = 0,1380 p = 0,0385 Szárazság 15-50310-es 68,3% 54,1% 57,5% 41,8% 40,8% 29,5% vizsgálat p = 0,0255 p = 0,0205 p = 0,0799 Dyspareunia 15-50821-es 79,9% 63,9% 63,0% 47,4% 52,8% 38,7% vizsgálat p = 0,0000 p = 0,0001 p = 0,0006 Dyspareunia Mindkét vizsgálatban javulásra utaló tendencia volt észrevehető a legkellemetlenebb tünet tekintetében a kiindulás és a 4. hét között az oszpemifennel kezelt csoportban a placebóval összehasonlítva, jóllehet a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Klinikai biztonságosság A különböző, oszpemifennel végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a mélyvénás trombózis gyakorisága a 60 mg-os oszpemifennel kezelt betegek esetében körülbelül 3,65 eset (95%-os konfidenciaintervallum: 0,44-13,19), míg a placebóval kezelt betegek esetében 3,66 eset (95%-os konfidenciaintervallum: 0,09-20,41) volt 1000 beteg-évenként. A két 12 hetes, III. fázisú vizsgálatban (15-50310-es, illetve 15-50821-es vizsgálat: oszpemifen n = 302; placebo n = 301) az endometrialis biztonságosság értékelésére kiinduláskor és 12 hét után került sor. A 15-50310-es vizsgálat kiterjesztett fázisában (oszpemifen n = 41; placebo n = 18), valamint a hosszú távú 52 hetes biztonságossági vizsgálatban (15-50718-as vizsgálat: oszpemifen n = 276; placebo n = 46) részt vevő betegek esetében az endometrialis biztonságossági biopszia alapján történő értékelését kiinduláskor és 12 hónap után végezték el. Összesen 317 oszpemifennel, illetve 64 placebóval kezelt beteg esetében végeztek biopsziát a kiinduláskor és 52. hét után. Egyik időpontban sem jelentettek endometrialis hyperplasia előfordulását. Az oszpemifennel kezelt csoportban egyetlen beteg volt (0,3%), akinél 88 nappal a vizsgálati készítmény utolsó dózisa után endometrium hyperplasia (atípia nélküli egyszerű hyperplasia) alakult ki. Egyik csoportban sem számoltak be endometrium-rákról vagy mellrákról a vizsgálat ideje alatt. A különböző, oszpemifennel végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nem volt jelentős különbség az oszpemifennel, illetve a placebóval kezelt betegek között a mellel kapcsolatos mellékhatások tekintetében. A rendellenes, de klinikailag nem jelentős, áttapintással és mammográfiával kapott eredmények csökkentek a 60 mg oszpemifennel kezelt populációban az 1 éves vizsgálat ideje alatt (15-50718-as vizsgálat) 1,6%-ról 0,6%-ra (áttapintás), valamint 11,8%-ról 8,1%-ra (mammográfia). Ezzel szemben a rendellenes, de klinikailag nem jelentős, mammográfiával kapott eredmények 6,5%-ról 8,3%-ra nőttek a placebocsoportban. A placebocsoportban nem voltak rendellenes, áttapintással kapott eredmények sem kiinduláskor, sem a vizsgálat végén.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az oszpemifen vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségtől VVA-ban (lásd 4.2 pont, gyermekekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az oszpemifen gyorsan felszívódik orális alkalmazás után, a tmax körülbelül 3-4 óra a dózis beadásától számítva, telt gyomor esetén. Az oszpemifen abszolút biohasznosulását nem állapították meg. Az oszpemifen átlagos Cmax-értéke 785 ng/ml, míg az átlagos AUC0-24ó-értéke 5448 ng•óra/ml a napi egyszeri 60 mg oszpemifen étkezés után történő ismételt alkalmazása esetén. Az oszpemifen magas zsírtartalmú étellel együtt történő alkalmazása esetén a Cmax 2,5-szer, az AUC 1,9-szer magasabb, míg a variabilitás alacsonyabb, mint éhomi állapotban. Két, a forgalomban kaphatóktól eltérő tablettával végzett vizsgálatban az alacsony zsírtartalmú étel körülbelül kétszeresére, míg a magas zsírtartalmú étel körülbelül háromszorosára növelte az oszpemifen expozícióját. Az oszpemifent ajánlott minden nap ugyanabban az időpontban, étellel együtt bevenni. Eloszlás Az oszpemifen és a 4-hidroxioszpemifen jelentős mértékben (mindkettő több mint 99%-ban) kötődik a 14 szérumproteinekhez. A plazma/vérsejt [ C]-oszpemifen-eloszlása (< 3%) és 14 [ C]-4-hidroxioszpemifen-eloszlása (< 2%) alacsony. A látszólagos eloszlási térfogat 448 l. Biotranszformáció Az oszpemifen és legfontosabb metabolitja, a 4-hidroxioszpemifen többféle anyagcsereúton metabolizálódik, és a metabolizmusban részt vevő legfontosabb enzimek az UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 és UGT1A8, valamint a CYP2C9, CYP3A4 és CYP2C19. A legfontosabb metabolit, a 4-hidroxioszpemifen termelés által korlátozott eliminációját (a t1/2 hasonló volt az anyavegyületéhez) figyelték meg egy humán tömegegyensúly-vizsgálatban. A legfontosabb radioaktív összetevő mind a plazmában, mind a székletben az oszpemifen és a fő metabolit, a 4-hidroxioszpemifen volt. Az oszpemifen a teljes szérum-radioaktivitás kb. 20%-ának, míg a 4-hidroxioszpemifen a 14%-ának felelt meg. A teljes testre vonatkozó látszólagos clearance 9,16 l/óra a populációalapú megközelítést alkalmazva. Az oszpemifen és a 4-hidroxioszpemifen in vitro nem gátolta a CYP450 enzimeket klinikailag releváns koncentrációkban. Az oszpemifen és a 4-hidroxioszpemifen a glükuronidációt in vitro az UGT1A3 és UGT1A9 enzimeken keresztül gátolta klinikailag releváns koncentrációkban. Az in vitro vizsgálatokban az oszpemifen a CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, illetve CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Az in vitro vizsgálatok továbbá kimutatták, hogy az oszpemifen a CYP2B6 és a CYP3A4 gyenge inhibitora. Az in vitro vizsgálatokban az oszpemifen és a 4-hidroxioszpemifen klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolta a következő transzportereket: P-glikoprotein (P-gp), mellrákrezisztencia-protein (BCRP), szervesanion-transzportáló polipeptid (OATP)1B1, OATP1B3, OCT2, szervesanion-transzporter (OAT)1, OAT3, illetve epesóexport-pumpa (BSEP). Nem ismert, hogy az oszpemifen szubsztrátja-e a BCRP-nek a bélben. Ezért az oszpemifent körültekintéssel kell alkalmazni BCRP-gátlóval történő együttes adás esetén. Elimináció Az oszpemifen látszólagos terminális felezési ideje postmenopausalis nőknél körülbelül 25 óra. A 3 [ -H]-oszpemifen éhomi orális alkalmazását követően a dózis körülbelül 75%-a a széklettel, míg 7%-a a vizelettel ürül. Az oszpemifen-dózis kevesebb mint 0,2%-a választódik ki változatlanul a vizelettel. Egyszeri 60 mg oszpemifen étkezés utáni orális alkalmazását követően széklettel 17,9% oszpemifen,
10,0% 4-hidroxioszpemifen és 1,4% 4’-hidroxioszpemifen ürült. A megmaradó rész sorsa ismeretlen, de valószínűleg a glükuronid metabolitok képződésével magyarázható. Linearitás/nonlinearitás Az oszpemifen farmakokinetikája étkezés után lineáris a 60 mg-tól 240 mg-ig terjedő dózistartományban. Különleges betegcsoportok Életkor A vizsgált korcsoportban (40-80 év) nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az oszpemifen farmakokinetikai tulajdonságainak tekintetében. Az idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők Gyermekeken és serdülőkön nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az oszpemifenre vonatkozóan. Vesekárosodás A változatlan hatóanyag renalis clearance-e kevésbé jelentős eliminációs útvonal: az oszpemifen-dózis kevesebb mint 0,2%-a választódik ki változatlanul a vizelettel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az oszpemifen-expozíció körülbelül 20%-kal magasabb volt az egészséges párjukkal összehasonlítva. A farmakokinetikai tulajdonságok tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges személyek között. A különbségek nem voltak klinikailag jelentősek, és a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Májkárosodás Az oszpemifent elsődlegesen a máj metabolizálja. Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh-pontszám: 5-9) csak kis mértékben befolyásolja az oszpemifen farmakokinetikai tulajdonságait az egészséges párokkal összehasonlítva. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az oszpemifen expozíciója 30%-kal, míg a 4-hidroxioszpemifené 70%-kal volt magasabb. Az oszpemifen farmakokinetikai tulajdonságaiban a közepesen súlyos májkárosodás által előidézett változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek az oszpemifen velejáró farmakokinetikai variabilitását figyelembe véve. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Az oszpemifen farmakokinetikai tulajdonságait nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh-pontszám: >9). Nem A Senshio kizárólag postmenopausalis nőknél javallott. Rassz A rassztól függő farmakokinetikai különbségeket 1091 postmenopausalis nőnél vizsgálták VVA-vizsgálatokban, amiből 93,1% kaukázusi, 3,9% fekete bőrű, 1,8% ázsiai, míg 1,1% egyéb származású volt. Az említett csoportok között nem volt különbség az oszpemifen plazmakoncentrációjában; mindemellett a rassz befolyása nem állapítható meg egyértelműen. CYP2C9-et gyengén metabolizáló egyének Az oszpemifen metabolizmusában a CYP2C9 és a CYP3A4 egyaránt résztvesz. A ketoconazol, egy erős CYP3A4-inhibitor együttes adása esetén az oszpemifen AUC-ja 1,4-szeresére nőtt. A CYP2C9-et gyengén metabolizálóknál a CYP3A4 gátlói nagyobb mértékben növelhetik az oszpemifen szisztémás koncentrációját. Következésképp, az oszpemifen együttes adása erős/közepes CYP3A4-inhibitorokkal kerülendő azon betegeknél, akiknél a genotipizálás vagy más CYP2C9-szubsztrátokkal kapcsolatos kórtörténet/korábbi tapasztalat alapján ismert vagy gyanított, hogy a CYP2C9-et gyengén metabolizálják.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az egerekkel, patkányokkal, kutyákkal és makákómajmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás elsősorban a petefészket, a méhet és a májat érintette. Az oszpemifennel összefüggő elváltozások közé tartoztak a petefészek follicularis cisztái, az endometrium stroma atrophia és az endometrium hypertrophia/hyperplasia, amelyek összhangban vannak az oszpemifen ép, normál ciklusú állatokban tapasztalható farmakológiai hatásaival. A májban a májsejtek hypertrophiája vagy fokozott glikogéntárolás, valamint az alanin-aminotranszferáz (glutamát-piruvát-transzamináz, GPT) és alkalikus foszfatáz (ALP) értékének emelkedése volt megfigyelhető. Összességében ezek az eredmények jellemzők a CYP izoenzimek indukciójára, és adaptív reakcióknak tekinthetők a májsérülésre utaló hisztopatológiai jelek nélkül. A klinikai vizsgálatokban oszpemifennel kezelt postmenopausalis nőknél nem figyeltek meg változásokat a vér biokémiai értékeinek tekintetében (pl. GPT vagy ALP). Mindent egybevetve, az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a kísérleti állatok májában megfigyelhető változások az enzimek indukciójának tulajdonítható adaptív változásoknak tekinthetők, és figyelembe véve a klinikai jelek hiányát, nem valószínű, hogy biztonságossági problémát jelentsenek az emberek esetében. Az oszpemifen nem bizonyult mutagénnek vagy klasztogénnek, a standard in vitro és in vivo vizsgálatokban. Egy nőstény egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban az oszpemifen-kezelés a mellékvese és a petefészek neoplasticus elváltozásai számának növekedését okozta. A fentiekben említett dózisok esetén a szisztémás expozíció a napi 60 mg-mal kezelt postmenopausalis nőknél kapott AUC 2,1-szerese, 4,0-szerese, illetve 4,7-szerese volt. A nagy dózissal kezelt állatok mellékveséjében gyakoribbak voltak a subcapsularis-sejt-eredetű és a corticalis eredetű tumorok. A petefészek vonatkozásában minden kezelési csoportban megnőtt az ivarléc-stroma-eredetű tumorok, tubulostromalis tumorok, granulosa-sejt-tumorok és a luteomák gyakorisága. Egy patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a többnyire jóindulatú thymus tumorok gyakoriságának egyértelmű növekedését mutatták ki minden oszpemifen-dózis esetén. Ez valószínűleg az oszpemifen által a célszövetben kifejtett anti-ösztrogén hatásnak volt tulajdonítható, amely mérsékelte a csecsemőmirigynek az ösztrogének által a serdülőkor kezdetén előidézett fiziológiás involúcióját (atrófia). A májban a hepatocellularis tumorok gyakoriságának növekedését figyelték meg minden oszpemifen-dózis esetén. Az alkalmazott dózisoknál a szisztémás expozíció (AUC) a napi 60 mg-mal kezelt postmenopausalis nőknél kapott AUC 0,3-szerese, 1,0-szerese, illetve 1,2-szerese volt. Ezekben a vizsgálatokban a daganat kifejlődése általában a rágcsálókra jellemző hormonális mechanizmusoknak tulajdonítható, ha a kezelést a reproduktív életük ideje alatt kapják; ezek az eredmények valószínűleg nem bírnak klinikai jelentőséggel a postmenopausalis nők esetében. Az oszpemifen patkányoknál vagy nyulaknál nem volt teratogén. Egy kétgenerációs reproduktív vizsgálatban, amely a pre-, illetve postnatalis fejlődés tanulmányozására irányult, az oszpemifen a beágyazódott embrió gyakoribb kilökődéséhez, a halva született patkánykölykök számának növekedéséhez, valamint az F1-es generációban a kölyökelhullás megnövekedett gyakoriságához vezetett. Az F0-s anyai generációban a gesztációs időszak jelentős megnyúlását figyelték meg. Mindemellett az expozíció minden esetben elmaradt a tervezett humán expozíciótól. A megfigyelt reprodukciós hatások vélhetően összefüggnek az oszpemifen ösztrogénreceptor-hatásával. Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Kolloid szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát (E578) Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz (E460) Povidon (E1201) Hidegen duzzadó (kukorica)keményítő Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) Filmbevonat Hipromellóz (E464) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid (E171) Triacetin (E1518) Makrogolok (E1521)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PVdC-alumínium buborékcsomagolás. Kiszerelések: 7 db, 28 db vagy 84 db filmtablettát tartalmaz csomagonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Shionogi B.V. Herengracht 464 1017 CA Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/14/978/001 EU/1/14/978/002 EU/1/14/978/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. január 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.