Sephience 1000 mg belsőleges por tasakban alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sephience 250 mg belsőleges por tasakban Sephience 1000 mg belsőleges por tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sephience 250 mg belsőleges por tasakban 250 mg szepiapterint tartalmaz tasakonként. Sephience 1000 mg belsőleges por tasakban 1000 mg szepiapterint tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag(ok) Sephience 250 mg belsőleges por tasakban 400 mg izomaltitolt tartalmaz tasakonként. Sephience 1000 mg belsőleges por tasakban 1600 mg izomaltitolt tartalmaz tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges por. Sárga-narancssárga por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sephience a hiperfenil-alaninemia (HPA) kezelésére javallott a fenilketonuriában (PKU) szenvedő felnőtt- és gyermekbetegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sephience alkalmazásával történő kezelést a PKU kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A naponta egyszer, szájon át alkalmazandó Sephience javasolt dózisa (mg/ttkg/nap) az életkortól és a testtömegtől függ (lásd az 1. táblázat). A maximális javasolt dózis 60 mg/ttkg/nap. A Sephience

javasolt dózisa ≥ 2 éves betegeknél 60 mg/ttkg/nap. A dózis azonban csökkenthető, ha a kezelőorvos ezt szükségesnek vagy megfelelőnek tartja.

1. táblázat: Javasolt dózis a beteg életkora és testtömege alapján

Életkor	Javasolt dózis (mg/ttkg) Sephience/nap
0 – < 6 hónap	7,5 mg/ttkg/nap
6 – < 12 hónap	15 mg/ttkg/nap
12 hónap – < 2 év	30 mg/ttkg/nap
≥ 2 év	60 mg/ttkg/nap

Az alábbi 2–5. táblázatok korcsoportonkénti adagolási információkat tartalmaznak a legfeljebb 16 kg testtömegű betegek számára különböző dózisokban (7,5, 15, 30 és 60 mg/ttkg/nap).

2. táblázat: A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint,

6 hónaposnál fiatalabb gyermekbetegeknél

Dózis 7,5 mg/ttkg/nap

Életkor 0 – < 6 hónap

Testtömeg Teljes dózis (mg) Tasakok száma (250 mg-os) Beadott dózis mennyisége

(ttkg) (ml) (25 mg/ml)

2 15 1 0,6 3 22,5 1 0,9 4 30 1 1,2 5 37,5 1 1,5 6 45 1 1,8 7 52,5 1 2,1 8 60 1 2,4 9 67,5 1 2,7 10 75 1 3 11 82,5 1 3,3 12 90 1 3,6

13	97,5	1	3,9
14	105	1	4,2
15	112,5	1	4,5
16	120	1	4,8

3. táblázat: A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint,

6 hónapos – < 12 hónapos gyermekbetegeknél

Dózis 15 mg/ttkg/nap

Életkor 6 hónap - < 12 hónap

Testtömeg Teljes dózis (mg) Tasakok száma (250 mg-os) Beadott dózis mennyisége (ml)

(ttkg) (25 mg/ml)

2	30	1	1,2
3	45	1	1,8
4	60	1	2,4

5 75 1 3

6	90	1	3,6
7	105	1	4,2
8	120	1	4,8
9	135	1	5,4

10 150 1 6 11 165 1 6,6

Dózis 15 mg/ttkg/nap

Életkor 6 hónap - < 12 hónap

Testtömeg Teljes dózis (mg) Tasakok száma (250 mg-os) Beadott dózis mennyisége (ml)

(ttkg) (25 mg/ml)

12	180	1	7,2
13	195	1	7,8
14	210	1	8,4

15 225 1 9 16 240 1 9,6

4. táblázat: A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint,

12 hónapos – < 2 éves gyermekbetegeknél

Dózisr 30 mg/ttkg/nap

Életkor 12 hónap – < 2 év

Testtömeg Teljes dózis (mg) Tasakok száma (250 mg-os) Beadott dózis mennyisége

(ttkg) (ml) (25 mg/ml)

2	60	1	2,4
3	90	1	3,6
4	120	1	4,8

5 150 1 6

6	180	1	7,2
7	210	1	8,4
8	240	1	9,6
9	270	2	10,8
10	300	2	12
11	330	2	13,2
12	360	2	14,4
13	390	2	15,6
14	420	2	16,8
15	450	2	18
16	480	2	19,2

5. táblázat: A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint,

legalább 2 éves gyermekbetegeknél

Dózis 60 mg/ttkg/nap

Életkor ≥ 2 év

Testtömeg Teljes dózis Oldott tasakok száma Beadott dózis mennyisége (ml)

(ttkg) (mg) (250 mg) (25 mg/ml)

5 300 2 12

6	360	2	14,4
7	420	2	16,8
8	480	2	19,2
9	540	3	21,6

10 600 3 24

11	660	3	26,4
12	720	3	28,8
13	780	4*	31,2
14	840	4*	33,6

15 900 4* 36 16 960 4* 38,4

• Négy 250 mg-os tasak helyett egy teljes 1000 mg-os tasak 36 ml vízzel vagy almalével keverhető össze. Ezt a

keveréket fecskendővel kell beadni az 5. táblázatban részletezett adagolási mennyiségnek megfelelően. A tasakos kiszerelésű Sephience belsőleges por javasolt dózisa testtömeg szerint, a legalább 2 éves és legalább 16 kg testtömegű betegek számára A javasolt dózis 60 mg/ttkg/nap. Az 1000 mg-nál nagyobb vagy azzal egyenlő fenntartó dózisok esetén a kiszámított napi dózist szükség szerint a 250 mg vagy 1000 mg legközelebbi többszörösére kell kerekíteni. Például egy kiszámított 1251–1374 mg-os dózist 1250 mg-ra kell kerekíteni, amely 1×250 mg-os tasaknak és 1×1000 mg-os tasaknak felel meg. Egy kiszámított 1375–1499 mg-os dózist 1500 mg-ra kell kerekíteni, amely 2×250 mg-os tasaknak és 1×1000 mg-os tasaknak felel meg. Kihagyott dózisok A kihagyott dózist a lehető leghamarabb be kell venni. A szokásos adagolási ütemtervet a következő napon kell folytatni. A kezelés abbahagyása A kulcsfontosságú III. fázisú vizsgálatban a válasz meghatározásához a vér fenil-alanin-szintje (Phe) tekintetében a legalább 15%-os küszöbértékét használták. Nem állnak rendelkezésre ellenőrzött hatásossági és biztonságossági adatok azoknál a betegeknél, akiknél a szepiapterin 14 napos alkalmazását követően a vér Phe-szintje nem csökkent 15%-kal vagy annál nagyobb mértékben. A PKU-ban szenvedő beteg reagálóképességének meghatározása és a gyógyszer alkalmazásának abbahagyása a kezelőorvos döntésétől függ. Különleges betegcsoportok Idősek A Sephience biztonságosságát és hatásosságát a legalább 65 éves betegek esetében nem igazolták. A legalább 65 éves betegeknek történő felíráskor körültekintéssel kell eljárni. Vesekárosodás A Sephience biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Sephience biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Sephience III. fázisú klinikai vizsgálataiban néhány gyermek- és serdülőkorú betegnél hipofenilalaninemia lépett fel, beleértve néhány olyan beteget, akiknél többszörösen alacsony volt a vér Phe-szintje (lásd 4.8 pont). Az alkalmazás módja Orális alkalmazás. A Sephience naponta egyszer alkalmazandó szájon át, étkezés közben, mg/ttkg-os adagolással. A Sephience belsőleges por 250 mg-os vagy 1000 mg-os egyedi tasakokban kapható, és vízzel, almalével vagy kis mennyiségű lágy állagú étellel, például almaszósszal vagy lekvárral kell összekeverni. A Sephience hosszú távú alkalmazásra szolgál.

16 ttkg-nál kisebb testtömegű betegeknél A Sephience gyógyszert vízzel vagy almalével kell összekeverni (minden 250 mg-os tasakhoz 9 ml; minden 1000 mg-os tasakhoz 36 ml), és a keverék egy részét szájon át kell beadni a szükséges dózisnak megfelelően, adagoló szájfecskendővel. A készítményt legalább 30 másodpercig alaposan össze kell keverni, amíg egyenletes és csomómentes nem lesz, mielőtt az adagolófecskendőbe felszívják. Összekeverés után a dózist azonnal be kell adni. Amennyiben nem adják be azonnal, a folyékony keverék 6 vagy 24 órán belül még beadható, ha szobahőmérsékleten (25 °C alatt), illetve hűtőszekrényben (2–8 °C-on) tárolják. A készítményt a beadás előtt még egyszer legalább 30 másodpercig össze kell keverni. A maradék eltávolítása érdekében a fecskendőt további vízzel vagy gyümölcslével (legalább 15 ml) ki kell öblíteni, és tartalmát azonnal le kell nyelni. Legalább 16 kg testtömegű betegek esetén A Sephience gyógyszert vízzel vagy almalével (minden 250 mg-os tasakhoz 9 ml; minden 1000 mg-os tasakhoz 20 ml), illetve lágy állagú étellel (összesen 2 evőkanál) kell elkeverni. A készítményt legalább 30 másodpercig alaposan össze kell keverni vízzel vagy almalével, illetve legalább 60 másodpercig lágy állagú ételekkel, amíg egyenletes és csomómentes nem lesz. Összekeverés után a dózist azonnal be kell adni. Ha nem adják be azonnal, a folyadék- és lágy ételkeverék 6 vagy 24 órán belül beadható, ha szobahőmérsékleten (25 °C alatt), illetve hűtőszekrényben (2–8 °C-on) tárolják. A folyadékkeveréket és a lágy állagú ételkeverékeket a beadás előtt legalább 30, illetve 60 másodpercig ismét össze kell keverni. A maradék eltávolítása érdekében a tartályt további vízzel vagy gyümölcslével (legalább 15 ml) ki kell öblíteni, és tartalmát azonnal le kell nyelni. Beadás enterális tápszondán keresztül A Sephience belsőleges por vízzel való összekeverés után beadható 6 Fr vagy 8 Fr átmérőjű enterális tápszondán keresztül is. A gyógyszer beadása előtt követni kell a gyártónak a tápszondára vonatkozó utasításait. A Sephience alkalmazás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Étrendi bevitel A Sephience alkalmazásával kezelt betegeknek rendszeres klinikai értékeléseken kell átesniük, hogy az egészségügyi szolgáltatójukhoz igazodjanak a Phe megfelelő étrendi bevitele tekintetében (például a vér Phe- és tirozinszintjének, valamint a tápanyagbevitelnek a monitorozása segítségével). Dihidrofolát-reduktáz- (DHFR) gátlókkal történő egyidejű alkalmazás A szepiapterin egyidejű alkalmazása a DHFR-gátlókkal (például trimetoprim, metotrexát, pemetrexed, pralatrexát és trimetrexát) a vér Phe-szintjének gyakoribb monitorozását teheti szükségessé (lásd a 4.5 pontban). Hosszú távú biztonságossági adatok A PKU-ban szenvedő betegek hosszú távú biztonságossági adatai korlátozottak (lásd a 4.8. pontot a szepiapterin szempontjából eddig értékelt mellékhatásokkal kapcsolatban). Ismert hatású segédanyagok Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Izomaltitol-tartalom Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a gyógyszert nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szepiapterin-reduktáz- (SR) gátlók A szájon át alkalmazott szepiapterin gyorsan felszívódik, és az SR és a karbonil-reduktáz által gyorsan és nagymértékben átalakul 7,8-dihidrobiopterinné (BH2), amelyet a DHFR egyirányúan BH4-gyé alakít. Az SR-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan minimális hatással van a szepiapterin biotranszformációjára a karbonil-reduktáz kompenzációs hatása miatt. SR-hiányos betegek esetében normál vér Phe-szinteket figyeltek meg. Ennek ellenére körültekintés és a vér Phe-szintjének gyakoribb monitorozása javasolt, ha a Sephience gyógyszert SR-gátlókkal, például szulfaszalazinnal vagy szulfametoxazollal együtt alkalmazzák. DHFR-gátlók A DHFR közvetíti a BH2 BH4-gyé történő átalakulását, így a DHFR gátlása potenciálisan alacsonyabb BH4-koncentrációt eredményezhet. Ugyanakkor a szepiapterin koncentrációjára gyakorolt hatás várhatóan minimális, mivel annak eliminációjára több útvonal is létezik. Körültekintés és a vér Phe-szintjének gyakoribb ellenőrzése szükséges, ha a szepiapterint DHFR-gátlókkal, például trimetoprimmel, metotrexáttal, pemetrexeddel, pralatrexáttal vagy trimetrexáttal együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Vazodilatátor gyógyszerek A Sephience és a nitrogén-monoxid (NO) anyagcseréjére vagy hatására ható, értágító hatású gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor körültekintés javasolt. Ilyen szerek közé tartoznak a klasszikus NO-donorok (például glicerin-trinitrát [GTN], izoszorbid-dinitrát [ISDN], nátrium-nitroprusszid [SNP] és molszidomin), a foszfodiészteráz-5 (PDE-5) gátlók (például szildenafil, vardenafil vagy tadalafil), valamint a minoxidil. Állatkísérletekben a BH4 szájon át történő alkalmazása PDE-5gátlóval kombinálva nem befolyásolta a vérnyomást. Levodopa Körültekintés szükséges a Sephience levodopával kezelt betegek számára történő felírásakor, mivel neurológiai tüneteket, például görcsök súlyosbodását, fokozott izgatottságot és ingerlékenységet, valamint rohamokat és azok súlyosbodását figyelték meg.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A szepiapterin terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok a szepiapterinnel kapcsolatban terhes nőknél. A Sephience alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szepiapterin/a szepiapterin metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Sephience alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység A szepiapterin esetében nem végeztek még klinikai vizsgálatokat az emberi termékenységre gyakorolt hatásról. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sephience nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbi táblázatban bemutatottak szerint a leggyakrabb mellékhatások a felső légúti fertőzés (19,8%), a fejfájás (15,3%), a hasmenés (14,9%), majd a hasi fájdalom (12,2%), az elszíneződött széklet (4,5%) és a hipofenilalaninemia (2,7%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A szepiapterinnel kapcsolatos mellékhatások kiválasztása klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékokon alapult. Az alábbi táblázatos listában bemutatott mellékhatások gyakoriságát a PKUban szenvedő betegeken végzett két kulcsfontosságú klinikai vizsgálat (PTC923-MD-003-PKU és PTC923-MD-004-PKU) összesített adatai alapján számították ki. Ezek az adatok 222 olyan betegre terjedtek ki, akik 60 mg/ttkg/nap dózisig kaptak szepiapterin-kezelést, és közülük: 15 (6,8%) < 2 éves, 25 (11,3%) 2 – < 6 éves, 46 (20,7%) 6 – < 12 éves, 55 (24,8%) 12 – < 18 éves, illetve 81 (36,5%) ≥ 18 éves volt, a kezelés medián időtartama pedig 34,286 hét volt. A nemkívánatos reakciók az alábbiakban (6. táblázat) MedDRA szervrendszerosztály (System Organ Class, SOC) szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellkhatások csökkenő gyakorisági sorrendben vannak feltüntetve. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

6. táblázat: Mellékhatások

MedDRA Gyakoriság Mellékhatás

Szervrendszeri osztály

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés

parazitafertőzések

Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás

tünetek

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasmenés

betegségek és tünetek Hasi fájdalom*

Gyakori Elszíneződött széklet

Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Hipofenilalaninemia

betegségek és tünetek

• 3, a MedDRA által preferált kifejezés csoportosítása: hasi fájdalom, felhasi fájdalom, abdominalis

kellemetlenség. Gyermekek és serdülők Összességében a PKU klinikai vizsgálatai esetében a gyermekbetegeknél a szepiapterin jól tolerálható volt. A nemkívánatos események gyakorisága, típusa és súlyossága a gyermekek és serdülők minden korcsoportjában megfelelt a felnőttekének. A hosszú távú biztonságosság adatai korlátozottak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Sephience alkalmazása esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum a túladagolás esetére. A túladagolás kezelésének a Sephiencie esetében támogató orvosi ellátásból kell állnia, beleértve az életjelek folyamatos megfigyelését és a beteg klinikai állapotának megfigyelését.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb tápcsatorna- és anyagcseretermékek, különböző tápcsatorna- és anyagcseretermékek, ATC-kód: A16AX28 Hatásmechanizmus A szepiapterin az enzimatikus BH4-es kofaktor természetes prekurzora, amely a fenilalanin-hidroxiláz (phenylalanine hydroxylase, PAH) kritikus kofaktora. A szepiapterin kettős farmakológiai chaperonként hat (a szepiapterin és a BH4 mindegyike külön-külön kötődik a variáns PAH-hoz), beleértve a PKU-ban gyakran megtalálható és a BH4-re közismerten érzéketlen PAH-variánsokat is, hogy javítsa a hibás PAH-enzim aktivitását, nagy BH4-koncentrációt érve el intracellulárisan. A kóros hajtogatódású PAH-enzim konformációs stabilitásának fokozásával és a BH4 intracelluláris koncentrációjának növelésével a szepiapterin hatékonyan képes csökkenteni a vér Phe-szintjét. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szepiapterin hatásosságát három klinikai vizsgálatban értékelték PKU-ban szenvedő betegeknél. Az 1. vizsgálat (PTC923-MD-003-PKU) egy kétrészes globális, kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben 157, minden korosztályból való, PKU-ban szenvedő beteg vett részt. A vizsgálat 1. része a szepiapterinre adott válaszreakciót vizsgálta egy 14 napos nyílt, szepiapterinnel végzett kezelés mellett, amelyet a szepiaterinnek a legalább 14 napos kimosása követett. Továbbá a vizsgálatban résztvevők 73,1%-ának (114/156) vérében a Phe-szint ≥ 15%-os csökkenése jelentkezett a szepiapterinre adott válaszként. A szepiapterin dózisa ≥ 2 éves betegeknél 60 mg/ttkg/nap volt. A betegeket arra utasították, hogy módosítás nélkül folytassák a szokásos étrendjüket. Azok a ≥ 2 éves betegek, akiknél ≥ 15%-os csökkenés jelentkezett a vér Phe-szintjében, reagálónak minősültek, majd a 2. részben folytatták (n = 110). Az 1. rész kimosási időszaka után a betegeket egyenlően randomizálták vagy 20 mg/ttkg/nap dózisú szepiapterinre az 1. és 2. héten, vagy 40 mg/ttkg/nap dózisra a 3. és 4. héten, vagy napi 60 mg/kg dózisra az 5. és 6. héten (n = 56), illetve placebóra (n = 54), 6 héten át. Az elsődleges hatásosságot a vér Phe-szintjének átlagos változása alapján értékelték a kiindulástól az 5. és 6. hétig a szepiapterinnel kezelt csoportban, összehasonlítva a placebocsoportban bekövetkező átlagos változással azoknál a betegeknél, akik az 1. rész során a vér Phe-szintjének ≥ 30%-os csökkenését mutatták. A 2. részben a demográfiai adatok jól kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési kar között (7. táblázat). A tájékoztatás utáni beleegyező nyilatkozat időpontjában a medián életkor 14 év volt (tartomány: 2‐től 54-ig), és a résztvevők a rasszbeli hovatartozás szempontjából túlnyomórészt fehérek voltak (91,8%). A 110 résztvevő több

mint felénél (65,5%) diagnosztizáltak születéskor PKU-t, és a legtöbb résztvevő (82,7%) „biokémiailag meghatározott” nem klasszikus PKU-ban szenvedett.

7. táblázat: Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők

Csak az 1. Randomizált és kezelt résztvevők a 2. Összes kezelt

részben részben résztvevő

résztvevők Szepiapterin Placebo Összességében (N = 157)

(N = 47) (N = 56) (N = 54) (N = 110)

Életkor (év)

n 47 56 54 110 157 Átlag (SD) 18,4 (15,07) 16,5 (11,12) 18,4 (10,65) 17,4 (10,88) 17,7 (12,24) Medián (min, max) 15,0 (1, 61) 13,0 (2, 47) 15,0 (4, 54) 14,0 (2, 54) 14,0 (1, 61)

Életkor-kategória, n (%)

≥ 1 – < 2 év 3 (6,4) 0 0 0 3 (1,9) ≥ 2 – < 6 év 5 (10,6) 7 (12,5) 3 (5,6) 10 (9,1) 15 (9,6)

≥ 6 – < 12 év	11 (23,4)	17 (30,4)	12 (22,2)	29 (26,4)	40 (25,5)
≥ 12 – < 18 év	10 (21,3)	14 (25,0)	19 (35,2)	33 (30,0)	43 (27,4)
≥ 18 év	18 (38,3)	18 (32,1)	20 (37,0)	38 (34,5)	56 (35,7)

SD, standard eltérés A két kezelési csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,0001) (8. táblázat).

8. táblázat: A vér Phe-szintjének átlagos változása a kiindulástól az 5. hétig és a 6. hétig a

2. részben (elsődleges elemzési halmaz, ahol a Phe csökkenése az 1. részben a kiinduláshoz

képest tapasztaltak szerint ≥ 30%)

Szepiapterin Placebo A szepiapterin és p-érték

(N = 49) (N = 49) a placebo közötti

különbség

Kiindulás*

Átlag (SD) 646,11 (253,007) 654,04 (261,542)

5. és 6. hét**

Átlag (SD) 236,04 (174,942) 637,85 (259,886) Átlagos változás a ‐410,07 (204,442) ‐16,19 (198,642) kiinduláshoz képest (μmol/l) Átlagos -62,8% 1,4% százalékos változás a kiinduláshoz képest (%)

Az LS-re vonatkozó átlagos becslés a kiinduláshoz viszonyított átlagos változásra

LS-átlag (SE) ‐415,75 (24,066) ‐19,88 (24,223) ‐395,87 (33,848) < 0,0001

95% CI (‐463,52, -367,97) (‐67,97, 28,21) (‐463,07, ‐328,66)

CI, konfidenciaintervallum; LS, legkisebb négyzetek; MMRM, az ismételt mérések vegyes modellje; Phe, fenilalanin; SD, standard eltérés; SE, standardhiba

• A kiindulás a 2. részben a -1. napi és az 1. napi Phe-vérszintek átlaga.

** A vér Phe-koncentrációja az 5. és 6. héten mért átlagértékeken alapult. Az LS-átlagok, a standardhibák, a kondfidenciaintervallumok és a p-értékek egy MMRM-ből származtak, ahol a vér Phe-szintjének változása a kiindulástól a kiindulás utáni értékelésekig, úgymint egyrészt a válaszváltozó, másrészt a kezelésre, a vér kiinduláskori Phe-szintjére, a kiindulási Phe-rétegzésre, a vizitre és a vizitenkénti kezelés kölcsönhatására nézve rögzített hatások.

Hasonló válaszokat figyeltek meg a klasszikus PKU-ban (cPKU) szenvedő betegek csoportjában, a vér Phe-jénak 69%-os csökkenése mellett a 6. héten a szepiapterint kapó betegeknél (n = 6), szemben a placebo utáni 3%-os növekedéssel (n = 9)

Átlag (SD)

A 2. vizsgálat (PKU-002) egy, a szepiapterin II. fázisú randomizált, kettős keresztezésű, nyílt, aktív

étrendi Phe-fogyasztás (mg/ttkg/nap)

kontrollos, koncepcióigazoló klinikai vizsgálata volt PKU-ban szenvedő betegeknél. A vizsgálat 6 szekvenciacsoportból állt, csoportonként 4 beteggel, összesen tehát 24 beteggel. Mindegyik szekvenciacsoportot úgy randomizálták, hogy 7 napos kezelést kapjanak a 60 mg/ttkg/nap adagolású szepiapterinnel, 20 mg/ttkg/nap adagolású szepiapterinnel és 20 mg/ttkg/nap adagolású szapropterin-dihidrokloriddal, véletlenszerű sorrendben, amelyet minden kezelés után 7 napos kimosás követett. Az előzetes hatásosságot a vér Phe-koncentrációjának csökkenésével értékelték. Az elsődleges hatásosság heti átlagos elemzésének eredményei azt mutatták, hogy a szepiapterinnel történő kezelés a vérben a Phe-koncentráció csökkenését eredményezte a kiinduláshoz képest, amely statisztikailag szignifikáns volt az összes kezelésnél (N = 24). A szepiapterin-kezelésben részesülő betegek nagyobb aránya, függetlenül a dózistól, tapasztalt a plazmánál legalább 10%-os, 20%-os és 30%-os Phe-csökkenést a 20 mg/ttkg/nap adagolású szapropterint kapó betegekhez képest. Több, 60 mg/ttkg/nap szepiapterint kapó beteg érte el a normalizált Phe-koncentrációt a plazmánál (< 120 μmol/l), valamint a vér Phe-jét a céltartományon belül (≤ 360 μmol/l) a 20 mg/ttkg/nap adagolású szapropterinhez képest. A cPKU-ban szenvedő betegeknél a szepiapterin-kezelés (60 mg/ttkg/nap) a vér Phe-koncentrációjának szignifikáns csökkenését eredményezte a kiinduláshoz képest. A 3. vizsgálat (PTC923-MD-004-PKU) egy folyamatos, III. fázisú, multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat a hosszú távú szepiapterin-kezelés alatti biztonságossági és étrendi Phe-tolerancia értékelésére, PKU-ban szenvedő betegeknél. Százhatvankilenc (169) beteg kapott 7,5 mg/ttkg/nap dózisú szepiapterin-kezelést a 0 – < 6 hónapos korú résztvevőknél, 15 mg/ttkg/nap dózist a 6 – < 12 hónapos résztvevőknél, 30 mg/ttkg/nap dózist a 12 hónapos – < 2 éves résztvevőknél, illetve 60 mg/ttkg/nap dózist a ≥ 2 éves résztvevőknél naponta. Az időközi adatok azt mutatják, hogy a szepiapterin napi alkalmazása az átlagos napi Phe-fogyasztás körülbelül 2,3-szoros növekedésével jár (27,6 mg/ttkg/nap a kiinduláskor, illetve 62,5 mg/ttkg/nap a 26. héten), miközben a Phe-szintek < 360 μmol/l maradnak. Az alanyok többsége legalább 15%-os (a résztvevők 76,7%-a) vagy 30%-os (a résztvevők 67,4%-a) csökkenést ért el a vérben a Phe-érték tekintetében (1. ábra).

1.ábra: Átlagos (SD) étrendi Phe-fogyasztás az idő függvényében az étrendi Phe-tolerancia

értékelése során (étrendi Phe-tolerancia-elemzési készlet)

100 80 60 40 20 0 Étrendi Phe-fogyasztás mértéke 102 96 97 98 91 92 91 91 94 92 90 87 86 81

Paraméterek: Étrendi Phe-fogyasztás (mg/ttkg/nap) RDA

Phe, fenilalanin; PKU, fenilketonuria; RDA, javasolt napi dózis; SD, standard eltérés; H, hét Megjegyzés: A kiindulás a napi étrendi Phe-fogyasztás átlaga (mg/ttkg/nap) az 1. hónapban. Az RDA 0,8 g fehérje/ttkg, amely körülbelül 40 mg/ttkg/nap Phe-nak felel meg. A vér Phe-szintjének kiindulási értéke az 1–

1. hét előtti időszak átlaga. 1 g fehérje körülbelül 50 mg Phe-nak felel meg.

Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szepiapterin-kezelés lehetővé teheti a PKU-ban szenvedő betegek által betartandó, erősen korlátozó étrend liberalizálását. A szintetikus BH4 esetében korábban megjelenő allergiát vagy nemkívánatos reakciót mutató betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Sephience vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HPAban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az orális alkalmazást követően a szepiapterin gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció körülbelül 1–3 óra alatt alakul ki, és gyorsan (általában 12 óra alatt) a mennyiség-meghatározási határérték (0,75 ng/ml) alá csökken. A plazma maximális szepiapterin-koncentrációja (Cmax) körülbelül 2,80 ng/ml volt a 60 mg/ttkg/nap dózis 7 napon át magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étrenddel történő alkalmazását követően. Ismételt adagolás után a szepiapterin felhalmozódását nem észlelték. A plazma szepiapterinje széles körben metabolizálódik a BH4 farmakológiailag aktív metabolitjává. A BH4 látszólagos terminális felezési ideje körülbelül öt óra. Mind a BH4 Cmax, mind a koncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól a dózis alkalmazását követő 24 óráig (AUC0–24h) növekedett a dózissal együtt, míg a növekedés kisebb volt, mint a dózisarányos, amikor a szepiapterin dózisa 20 mg/ttkg felett volt. Nem halmozódik fel BH4 a 7 napon át ismételt 60 mg/ttkg szepiapterin-dózisok után. Az étel hatása Amikor a szepiapterint kis zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú étellel együtt alkalmazták a 20– 60 mg/ttkg dózistartományban, a BH4-expozíció 1,69–1,72-szeres volt a Cmax esetében, illetve 1,62– 1,73-szor nagyobb az AUC0–24h esetében, mint az éhgyomri feltételek között történő alkalmazás esetén. Amikor a szepiapterint nagy zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel együtt alkalmazták, a BH4-expozíció 2,21–2,26-szor nagyobb volt a Cmax esetében, illetve 2,51–2,84-szer nagyobb az AUC0– 24h esetében, mint az éhgyomri feltételek között történő alkalmazás esetén. A szepiapterin a nap bármely időpontjában, mindennap ugyanabban az időpontban, bármilyen étkezéssel bevehető. Eloszlás A szepiapterin vagy BH4 a plazmafehérjéhez való kötődése kicsi, ugyanakkor a plazmában lévő szepiapterin és BH4 java része szabadon fejthet ki farmakológiai hatásokat. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szepiapterin 0,1% ditiotreitol jelenlétében a plazmafehérjéhez kötődik (átlag: 15,4%) a 0,1–10 μM koncentrációtartományban. A BH4 41,3%-a (2 μM-nál), 33,0%-a (5 μM-nél) és 24,1%-a (15 μM-nél) kötődött fehérjéhez a humán plazmában,0,5% β-merkaptoetanol jelenlétében. Egészséges alanyoknál az ismételt orális szepiapterin alkalmazást követően emelkedett BH4koncentrációt figyeltek meg a cerebrospinális folyadékban.

Biotranszformáció A szepiapterint az SR/karbonil-reduktáz és a DHFR metabolizálja egy kétlépéses, egyirányú folyamat során, amely aztán a BH4 létrejöttéhez vezet. A BH4 metabolizmusa feltételezhetően az endogén BH4gyel azonos útvonalat követi, oxidálódik, miközben koenzimként hat az aromás aminosavhidroxilázokra, mint például PAH, tirozin-hidroxiláz, triptofán-hidroxiláz és alkil-glicerinmonooxigenáz, valamint nitrogén-oxid-szintetáz, ugyanakkor egyes metabolitok, mint például a 4αhidroxi-tetrahidrobiopterin és a kinonoid-dihidrobiopterin, újrahasznosíthatók a pterin-4αkarbiolamin-dehidratáz és dihidropteridin-reduktáz által mediált BH4 regenerálódásához. 14 A szepiapterin kiterjedt metabolizmusát figyelték meg embereknél az egyszeri orális Cszepiapterindózist követően. A fő metabolikus útvonal külön-külön vagy kombináltan magában foglalta az oxidációt/dehidrogenizációt, a redukciót/oxidációt, az oxidatív dezaminálást, a dehidratálást, az oldallánc hasítását és a metilezést stb. Elimináció A vizsgálatban résztvevő egészséges embereknél a szájon át történő alkalmazást követően a szepiapterin nagymértékben metabolizálódott, miközben a metabolitok elsősorban a székletben választódtak ki. A plazma szepiapterin gyorsan csökkent a Cmax után a mennyiség-meghatározási határérték alá, általában 12 órával a dózis után. A plazma BH4 mono-exponenciálisan csökkent a Cmax után. A terminális felezési idő körülbelül 5 óra volt. 14 A felnőtt egészséges alanyok egyszeri orális C-szepiapterin dózisát követően az átlagos 6,71%-os dózisú radioaktivitást a vizeletben és 26,18%-ot a székletben nyerték vissza, a kombinált teljes visszanyerés pedig 32,9%-os volt 240 óra alatt. E radioaktivitások többsége a beadást követő első 48 14 órában (28,2%) visszanyerésre került. A C-szepiapterinből származó radioaktivitás teljes renális clearance-e 1,54 l/h (25,6 ml/perc) volt. A gasztrointesztinális traktusban a szepiapterinből származó illékony metabolitok képződését egy in vitro, a humán bélmikrobiótával végzett vizsgálatban igazolták. Különleges betegcsoportok Életkor A III. fázisú klinikai vizsgálatba mindenféle életkorú PKU-beteget bevontak. A clearance-re és az eloszlási térfogatra gyakorolt allometrikus hatás kivételével a populációs PK-vizsgálatban nem azonosítottak további életkorhatást. Etnikum és rassz Ázsiai alanyoknál magasabb BH4-expozíciót figyeltek meg. A japán etnikai áthidaló vizsgálat során a japánoknál a BH4 esetében az AUC0–utolsó tekintetében 10–24%-kal magasabb, a Cmax tekintetében pedig 14-29%-kal magasabb értékeket figyeltek meg a japán alanyoknál a nem japán alanyokhoz képest a 20–60 mg/ttkg-os szepiapterin dózistartományban. Vesekárosodás A szepiapterin PK-ját és biztonságosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél még nem vizsgálták. Májkárosodás A szepiapterin PK-ját és biztonságosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél még nem vizsgálták. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro vizsgálatok In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a szepiapterin és a BH4 nem valószínű, hogy CYP450-mediált metabolizmust okoznának.

In vitro a szepiapterin nem gátolta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4 enzimeket, illetve nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 enzimeket. In vivo vizsgálatok Egészséges alanyoknál a szepiapterin (20 mg/kg) és az emlőrák rezisztenciafehérje (BCRP) gátló kurkumin (2 g) egyszeri adagjának együttes alkalmazása enyhén megnövelte a BH4-expozíciót. A BH4 Cmax és a koncentráció-idő görbe alatti területnek a nullponttól az utolsó számszerűsíthető mérés időpontjáig (AUC0-utolsó) terjedő területére vonatkozó általános becsült geometriai középértékek (GMR) (90% CI) a szepiapterin és kurkumin együttes alkalmazása esetén a szepiapterin önmagában történő alkalmazásához képest 1,24 (1,15-1,33), illetve 1,20 (1,13-1,28) volt. Ez a szerény növekedés klinikailag nem tekinthető relevánsnak. A 60 mg/ttkg maximális terápiás dózisban adott egyszeri szepiapterindózis és a BCRP szubsztrát rozuvasztatin (10 mg) együttes alkalmazása nem befolyásolta a rozuvasztatin PK-jának hatását. A rozuvasztatin Cmax és az AUC0–utolsó értékekre becsült teljes GMR-ek (90%-os CI) a szepiapterinnek a rozuvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásakor az önmagában alkalmazott rozuvasztatinhoz képest 1,13 (1,00‐1,28), illetve 1,02 (0,93‐1,13) voltak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál az ismételt orális alkalmazást követően a szepiapterinnel összefüggő vesetubulusdegenerációt/-regenerációt, intersticiális gyulladást és fibrózist figyeltek meg a vese papilláris gyűjtőcsatornáiban lévő kristálylerakódás eredményeként. Ezek az eredmények részlegesen visszafordíthatók voltak egy négyhetes gyógyulási időszak után, és nem fordult elő vesetoxicitás olyan BH4-expozíciós szinteknél, amelyeknél a maximális ajánlott humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) 52-szeresének megfelelő klinikai BH4-expozíciós szint volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz (E460) izomaltitol (E953) mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium (E468) xantángumi (E415) szilícium-dioxid, kolloidos vízmentes vagy kolloidos szilícium-dioxid (E551) szukralóz (E955) magnézium-sztearát (E470)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Feloldás után Minden dózist közvetlenül a feloldás után be kell adni. Az elkészített oldatot ki kell dobni, amennyiben azt nem használták fel a feloldástól számított 24 órán belül, ha hűtőszekrényben (2–8 °Con), vagy 6 órán belül, ha 25 °C alatt tárolták.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Hővel lezárt, laminált alumíniumfólia-tasak: Polietilén-tereftalát, fehér extrudált polietilén (poliészter/fólia tapadóréteg), alufólia (nedvességzárás) és hegesztéssel lezárt ionomer gyanta (ragasztó). 30 egységadagos tasakot tartalmaz dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Utasítások az enterális tápszondán keresztül történő alkalmazáshoz

1. Alkalmazás előtt győződjön meg arról, hogy a (6 Fr vagy 8 Fr átmérőjű) enterális tápszonda

akadálymentes.

1. Öblítse át az enterális tápszondát 10 ml vízzel.
2. A szükséges mennyiségű Sephience belsőleges port a keveréstől számított 30 percen belül adja be

(lásd 4.2 pont).

1. Öblítse át az enterális tápszondát legalább 5 ml (6 Fr) vagy 15 ml (8 Fr) vízzel, és adja be az

öblítőfolyadékot. Ez a gyógyszer kompatibilis a szilikonból és poliuretánból készült enterális tápszondával.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PTC Therapeutics International Limited Unit 1, 52-55 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2, D02 NA07 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1939/001 EU/1/25/1939/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.