Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
SIILTIBCY (0,5 mikrogramm + 0,5 mikrogramm)/ml oldatos injekció Mycobacterium tuberculosisból származó antigének (rdESAT-6 és rCFP-10)
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Egy dózis (0,1 ml) 0,05 mikrogramm rdESAT-6*-ot és 0,05 mikrogramm rCFP-10**-et tartalmaz. 1
- A Mycobacterium tuberculosis korai szekréciós antigén rekombináns dimere
1 ** A Mycobacterium tuberculosis rekombináns, tenyésztési szűrletfehérjéje 1 Lactococcus lactis sejtek által termelt Többadagos injekciós üveg. 10 db 0,1 ml-es dózist tartalmaz (1 ml-es) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 0,011 mg poliszorbát 20-at tartalmaz (0,1 ml-es) adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat; az oldat pH-ja: 7,2-7,6.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A SIILTIBCY a Mycobacterium tuberculosis-fertőzés – beleértve a betegséget is – kimutatására javallott diagnosztikai eszköz felnőttek, valamint 28 napos vagy annál idősebb gyermekek esetében. Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A dózis 0,1 ml SIILTIBCY.
Különleges betegcsoportok Idősek A SIILTIBCY biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre a 65 éves vagy annál idősebb egyéneknél. Ennél a betegcsoportnál nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők A SIILTIBCY biztonságosságát és hatásosságát 28 napnál fiatalabb újszülötteknél nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A SIILTIBCY-t a Mantoux-technikára kiképzett egészségügyi szakembernek kell elkészítenie, és intradermális injekció formájában kell beadnia. A gyógyszert megfelelő kézhigiénia mellett és aszeptikus technikával kell beadni, az alábbiak szerint:
- Szívjon fel 0,1 ml SIILTIBCY-t egy 1 ml-es, rövid ferde hegyű tűvel rendelkező fecskendővel.
A SIILTIBCY többadagos injekciós üvegből történő felszívása előtt a fecskendőből az összes levegőt ki kell üríteni. Ha az injekciós üveget már felnyitották, használat előtt törölje át alkoholos tamponnal, és hagyja megszáradni.
- Adja be a 0,1 ml SIILTIBCY-t intradermálisan az alkar középső harmadába, Mantoux-
technikával. Kissé feszítse meg a bőrt, és tartsa a tűt a bőrfelülettel majdnem párhuzamosan, a ferde részével felfelé. Vezesse a tű hegyét a bőr felszíni rétegébe. Ügyeljen arra, hogy a tű az injekció beadása közben látható legyen az epidermiszen keresztül. Ne alkalmazza a tesztet hegekkel, kiütésekkel, égési sérülésekkel vagy tetoválásokkal borított területeken.
- A felszívott 0,1 ml oldatot lassan adja be. Egy 8-10 mm átmérőjű, kifehéredett papula fog
megjelenni, amelynek körülbelül 10 perc elteltével el kell tűnnie. Ha a papula nem jelenik meg, adjon be egy újabb 0,1 ml-es SIILTIBCY injekciót a másik karba, vagy ugyanabba a karba az első injekció beadásának helyétől legalább 4 cm távolságra. A reakció értékelése Az intradermálisan beadott SIILTIBCY az injekció beadásának helyén induratiót okozhat. Az induratio az injekció beadásának helyén és körülötte egyértelműen körülhatárolt, kiemelkedő területként jelenik meg. Bár előfordulhat mellette bőrpír, csak az induratio méretét kell mérni. Az induratiót 48-72 órával a képzett egészségügyi szakember által beadott injekció beadása után mérik. Az induratio átmérőjét az alkar hossztengelyére merőlegesen, vonalzóval kell megmérni. A mérés megkönnyítése érdekében egy rugalmas (vagy könnyen hajlítható) vonalzó használata javasolt. Normál esetben az induratio és a bőrpír 4 nap múlva csökken, és az injekció beadását követő 28 napon belül eltűnik. Értelmezés Az 5 mm-es, vagy annál nagyobb induratio pozitív teszteredménynek minősül, ami Mycobacterium tuberculosis-fertőzést jelez. A bőrteszt eredményeinek értelmezésekor figyelembe kell venni a felhasználás és a kockázatértékelés konkrét összefüggéseit, és ki lehet egészíteni röntgenvizsgálattal és egyéb diagnosztikai módszerekkel. Ha a Mycobacterium tuberculosis-expozíciótól számított 6-8. hétnél korábban végzi el a tesztet, az álnegatív eredményhez vezethet.
Az álpozitív teszteredmények kockázata megnőhet, ha a SIILTIBCY alkalmazását 6 héten belül megismétlik, ezért az ismételt tuberkulózis-bőrtesztek között legalább 6 hetes időintervallumot kell betartani. Ez szűrőprogramban részt vevő egyének, például egészségügyi szakemberek és az aktív tuberkulózisos betegek (azaz index esetek) kontaktjai számára lehet releváns. Mint minden diagnosztikai eszköznél, álnegatív eredmények is előfordulhatnak (a részleteket lásd az 5.1 pontban). Ha a teszt negatív eredményt ad, de a klinikai gyanú erős, további vizsgálatokat kell elvégezni. A vizsgálati eredményeket nem befolyásolja a korábbi Bacillus Calmette-Guérin (BCG) védőoltás.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Lactococcus lactisszal szembeni túlérzékenység. Súlyos helyi vagy szisztémás reakció más, Mycobacterium tuberculosis eredetű készítményekkel szemben.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások Anafilaxia A SIILTIBCY beadását követően anafilaxiás vagy egyéb allergiás típusú reakciók előfordulása lehetséges. Az ilyen reakciók kezeléséhez szükséges, megfelelő eszközöknek mindig rendelkezésre kell állnia a vizsgálat elvégzése során. A vizsgálatot követően legalább 15 percig tartó szoros megfigyelés ajánlott. Beadási mód A Mantoux-technika alkalmazása a SIILTIBCY beadásakor elengedhetetlen a megbízható eredmények eléréséhez, ezért az injekció szubkután vagy intramuszkuláris alkalmazását el kell kerülni. Különleges betegcsoportok A SIILTIBCY reaktivitása alacsonyabb lehet, vagy álnegatív eredményt adhat immunhiányos egyéneknél, beleértve az immunszuppresszív kezelésben részesülőket és a humán immundeficiencia- 3 vírus (HIV)-pozitív egyéneket, ha a CD4+ T-sejtek száma < 100 T-sejt/mm . A pozitív teszteredmény a CD4+ T-sejtek számától függetlenül Mycobacterium tuberculosis-fertőzést jelez. Az időseknél az időskori immuncsökkenés miatt megnövekedhet az álnegatív eredmények kockázata. Korábbi, nem tuberkulózist okozó Mycobacterium-expozíció A SIILTIBCY nem azonosítja a nem tuberkulózist okozó mycobaktériumoknak korábban kitett alanyokat, valamint azokat, akik Bacillus Calmette-Guérin védőoltásban vagy terápiában részesültek, ezért e célból történő alkalmazásra nem használható.
Aktív tuberkulózis diagnózisa A SIILTIBCY nem használható önálló eszközként az aktív tuberkulózisbetegség diagnosztizálására. Ezen kívül kockázatfelmérést, röntgenvizsgálatot és egyéb diagnosztikai vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni azoknál az alanyoknál, akiknél felmerül az aktív tuberkulózis gyanúja. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer 0,011 mg poliszorbát 20-at tartalmaz dózisonként, ami megfelel 0,11 mg/ml-nek. A poliszorbát allergiás reakciókat okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Más Mycobacterium tuberculosis-bőrtesztekhez hasonlóan, a SIILTIBCY-vel szembeni reaktivitás csökkent lehet olyan személyeknél, akik kortikoszteroidokat vagy immunszuppresszív szereket kapnak. Csökkent reaktivitás figyelhető meg, ha a SIILTIBCY-t élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal (pl. kanyaró, mumpsz és rubeola elleni injekcióval) történő oltást követően alkalmazzák. Ez a csökkent reaktivitás álnegatív reakciókat eredményezhet, ezért a SIILTIBCY-t vagy az oltás előtt, vagy azzal egy időben kell beadni, vagy az alkalmazását az oltást követően 4 hétre el kell halasztani. Más gyógyszerek egyidejű alkalmazásától függetlenül a pozitív teszteredmény Mycobacterium tuberculosis-fertőzést jelez.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A SIILTIBCY terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt nem várható hatás, mivel a szisztémás SIILTIBCY-expozíció elhanyagolható mértékű. A SIILTIBCY terhesség alatt alkalmazható. Szoptatás A szoptatott újszülötteknél/csecsemőknél nem várható hatás, mivel a szoptató anya szisztémás SIILTIBCY-expozíciója elhanyagolható. A bőrtesztet szoptatás alatt is el lehet végezni. Termékenység A SIILTIBCY termékenységre gyakorolt hatásaival kapcsolatban nem végeztek állatkísérleteket. Tekintettel az elhanyagolható humán szisztémás SIILTIBCY-expozícióra, a férfi és női alanyok termékenységére a készítmény várhatóan nincs hatással.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A SIILTIBCY nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbiakban bemutatott biztonságossági profil 7 klinikai vizsgálatból (TESEC-01–TESEC-07) származó adatokon alapul, amelyekben a SIILTIBCY-t 2960 vizsgálati alanynak (32 nap és 76 év közötti életkorúaknak) adták be (1. táblázat). A leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén jelentkező viszketés (20%), az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom (8%) és az injekció beadásának helyén jelentkező haematoma (6%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A jelentett mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriák szerint soroltuk fel: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái szerint vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben szerepelnek.
1. táblázat1 A SIILTIBCY alkalmazásával kapcsolatban jelentett mellékhatások (csecsemők,
gyermekek, serdülők és felnőttek együttesen)
Szervrendszeri kategória Gyakorisági Mellékhatás
kategória
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | nem gyakori | gastroenteritis |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri | nem gyakori | lymphadenopathia |
| betegségek és tünetek | ritka | lymphadenitis |
eosinophilia Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás nem gyakori szédülés ritka feji diszkomfortérzés paraesthesia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori hasmenés hányinger ritka hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek ritka hepatitis sárgaság transzaminázok szintjének emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és nem gyakori kiütés tünetei viszketés
ritka éjszakai izzadás urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a nem gyakori végtagfájdalom kötőszövet betegségei és tünetei ritka myalgia
Szervrendszeri kategória Gyakorisági Mellékhatás
kategória
arthritis Általános tünetek, nagyon az injekció beadásának helyén az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori jelentkező viszketés gyakori az injekció beadásának helyén kialakuló haematoma az injekció beadásának helyén kialakuló hólyagok az injekció beadásának helyén # fellépő induratio az injekció beadásának helyén kialakuló duzzanat fájdalom az injekció beadásának helyén kiütés az injekció beadásának helyén az injekció beadásának helyén jelentkező bőrpír nem gyakori az injekció beadásának helyén kialakuló fekély vérzés az injekció beadásának helyén pyrexia rossz közérzet fáradtság elszíneződés az injekció beadásának helyén fájdalom influenzaszerű tünetek ritka axillaris fájdalom gyulladás az injekció beadásának helyén az injekció beadásának helyén fellépő urticaria az injekció beadásának helyén kialakuló csomó az injekció beadásának helyén kialakuló papula hidegrázás az injekció beadásának helyén jelentkező hypaesthesia
# : További részletekért, kérjük, olvassa el az „A kiválasztott mellékhatások leírása” című részt. A kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén gyakran jelentkeztek enyhe reakciók, mint például viszketés, fájdalom, haematoma, kiütés, hólyagok, bőrkeményedés, bőrpír és duzzanat. A bőrkeményedés és a bőrpír a Mycobacterium tuberculosisszal fertőzött egyéneknél várható reakciók. 50 mm-nél nagyobb induratio és 80 mm-nél nagyobb bőrpír ritkán fordul elő. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
általában átmeneti jellegűek voltak, és intenzitásuk általában 4 napon belül csökkent, majd 28 napon belül megszűntek. Különleges betegcsoportok A szűrő vizit időpontjában antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegeket bevonták a SIILTIBCY-vel végzett klinikai vizsgálatokba, de nem vehettek részt, ha már kialakult náluk a szerzett immunhiányos szindróma (acquired immune deficiency syndrome; AIDS). A rendelkezésre álló adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, típusa és intenzitása a HIV-pozitív populációban összességében hasonló volt, mint az általános felnőttpopulációban. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a biztonságosság értékelése 2 III. fázisú vizsgálatból, a TESEC-05 és a TESEC-06 vizsgálatból származó adatokon alapul, amelyekben összesen 723, 32 naptól 17 éves korig terjedő életkorú gyermek beteg kapott SIILTIBCY-t (lásd 5.1 pont). Összességében a csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil hasonló volt a felnőttpopulációban megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: még nincs meghatározva, ATC-kód: még nincs meghatározva. Hatásmechanizmus A SIILTIBCY két rekombináns Mycobacterium tuberculosis-specifikus antigént, az rdESAT6 és az rCFP-10 antigént tartalmazza. Mycobacterium tuberculosis-fertőzés esetén a SIILTIBCY késleltetett típusú túlérzékenységi reakciót indukál, amelyet a citokinek irányítanak, amelyeket az 1-es típusú T-helper sejtek szabadítanak fel a SIILTIBCY-ben található specifikus antigénekkel történő stimulációt követően. Ez a reakció az injekció beadásának helyén induratio formájában jelentkezik. A bőrkeményedés 48-72 órával a beadást követően éri el a maximumát. Klinikai hatásosság A SIILTIBCY a Mycobacterium tuberculosisszal fertőzött egyének azonosítására vonatkozó diagnosztikai teljesítményét 3 kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, a TESEC-05, TESEC-06 és TESEC-07 (2. táblázat, 3. táblázat) során értékelték más jóváhagyott diagnosztikai immunológiai tuberkulózistesztekkel, azaz a Statens Serum Institut (SSI) tisztított tuberkulinfehérje-származékával (PPD RT 23 SSI, a továbbiakban: PPD) és a QuantiFERON®-TB Gold in-Tube (QFT) tesztekkel összehasonlítva.
A SIILTIBCY és más diagnosztikai tesztek (QFT és PPD) szenzitivitásának és specificitásának összehasonlítását az igazolt tuberkulózisban szenvedők populációja és a negatív kontrollcsoport teljes elemzési készletén (full analysis set; FAS) elvégzett post hoc elemzésben értékelték (2. táblázat és 3. táblázat). TESEC-05 Ez a III. fázisú vizsgálat a SIILTIBCY és a QFT diagnosztikai teljesítményét hasonlította össze, a SIILTIBCY és a PPD kettős vak, randomizált, osztott testtel végzett (split-body) értékelésével összefüggésben. A vizsgálat elsődleges céljai a SIILTIBCY teljesítményének értékelése az életkor, a HIV-státusz és a CD4+ T-sejt-szám függvényében, valamint a SIILTIBCY klinikai biztonságosságának értékelése voltak, különös tekintettel a gyermekekre és a HIV-pozitív egyénekre. Az elsődleges végpont a SIILTIBCY tesztpozitivitási aránya volt; a másodlagos végpontok a SIILTIBCY-, a PPD- és a QFT-tesztpozitivitás, valamint a szenzitivitás és a specificitás összehasonlítása voltak. A vizsgálatot Dél-Afrikában végezték, ahol a tuberkulózis endémiás, a HIV-fertőzés előfordulási gyakorisága magas, és a születéskor történő BCG-oltás rutin gyakorlat. A vizsgálatba összesen 1190 személyt vontak be, akik közül 1090-nél (0-65 éves) fennállt a tuberkulózis gyanúja. Kétszázkilencvenkilenc alany (25,1%) HIV-pozitív volt, és 882 (74,1%) BCGoltásban részesült. Az összes alany átlagéletkora (szórás [standard deviation; SD]) 22,5 (18,3) év volt, 1 hónap és 65 év közötti tartományban. A nemek megoszlása közel 50%-os volt (nők 49,5%, férfiak 50,5%). A negatív kontrollpopuláció (n = 100) olyan 5 és 11 év közötti gyermekekből állt, akiknek nem volt ismert kontaktusuk Mycobacterium tuberculosisszal fertőzött emberekkel, és nem mutatták a tuberkulózis tüneteit. Az alanyokat kettős, egy-egy alkarba adott (split-body) SIILTIBCY- és PPD-oltásra randomizálták; a bőrtesztek beadása előtt vérmintát vettek a QFT elemzéséhez, és összehasonlították a tesztek pozitivitási arányát. TESEC-06 Ez a kettős vak, randomizált, split-body, III. fázisú vizsgálat, amelyet 13 spanyolországi központban végeztek, a SIILTIBCY diagnosztikai teljesítményét hasonlította össze a QFT-vel 4 kockázati csoportban (negatív kontroll, alkalmi kontaktok, szoros kontaktok és pozitív kontrollok). Az elsődleges cél annak értékelése volt, hogy a Mycobacterium tuberculosis-fertőzés kockázatának növekedésével (azaz a negatív kontrolloktól az alkalmi kontaktusokon át a közeli kontaktusokig) megfigyelhető-e tendencia a SIILTIBCY tesztpozitivitásban. A másodlagos eredmények a SIILTIBCY-, a QFT- és a PPD-teszt pozitivitásának, szenzitivitásának és specificitásának összehasonlítása volt. Kilencszázhetvenkilenc alkalmasnak ítélt (0 és 76 év közötti életkorú) alanyt vontak be, akik között 263 negatív kontroll, 299 alkalmi kontakt, 316 közeli kontakt és 101 tuberkulózisos beteg volt. Az összes bevont alany átlagéletkora 30,6 év (szórás: 14,5 év) volt. Az alanyok 53,5%-a nő, 46,5%-a férfi volt. Az összes bevont alany közül 366 (37,4%) részesült korábban BCG-oltásban. Az alkalmi és közeli kontaktoknál, valamint a pozitív kontrollcsoportban minden alany kapott SIILTIBCY- és PPDoltást is. A negatív kontrollcsoportban 213 alany kapott SIILTIBCY- és PPD-oltást is egy-egy karjukba, egy 50 alanyból álló alcsoport pedig csak SIILTIBCY-t kapott annak vizsgálatára, hogy befolyásolja-e a SIILTIBCY-választ a PPD egyidejű beadása. A QFT-vizsgálatot minden 5 éves vagy idősebb alany esetében a bőrtesztek beadása előttre tervezték, hogy elkerüljék az emlékeztető dózisra adott esetleges reakciókat.
TESEC-07 Ez egy kettős vak, randomizált, kontrollos, II./III. fázisú klinikai vizsgálat volt, amelyet 7 dél-afrikai központban végeztek újonnan diagnosztizált, aktív tüdőtuberkulózisban (pulmonary tuberculosis; PTB) szenvedő, kevesebb mint 2 hete kezelés alatt álló felnőttek körében. A vizsgálat elsődleges célkitűzései: a SIILTIBCY és a PPD által kiváltott induratio méreteinek vizsgálata és összehasonlítása volt, amikor két külön alkarba önmagukban vagy egyidejűleg adják be őket, valamint annak felmérése, hogy a SIILTIBCY és a PPD egyidejű beadása befolyásolja-e a tesztek szenzitivitását. A vizsgálat másodlagos célja a SIILTIBCY és a PPD, valamint a QFT tesztpozitivitási arányának (szenzitivitásának) összehasonlítása volt. Négyszázötvenhat alkalmas (18 és 67 év közötti) felnőttet vontak be a vizsgálatba, akiket 3 kezelési csoportba randomizáltak, hogy SIILTIBCY-t (n = 1534), PPD-t (n = 149) vagy SIILTIBCY-t és PPD-t (n = 153) kapjanak valamelyik alkarjukba. A QFT-vizsgálathoz szükséges mintákat a bőrtesztek beadása előtt levették. A FAS-populációban az átlagéletkor (SD) 37,2 (12,7) év volt a SIILTIBCY-csoportban, 36,3 (11,8) év a PPD-csoportban és 35,3 (11,5) év a SIILTIBCY és PPD csoportjában. Összességében az alanyok 64,3%-a férfi és 35,7%-a nő volt.
2. táblázat: Szenzitivitási elemzés – egyes klinikai vizsgálatok TESEC-05/-06/-07
(FAS-populációk megerősített tuberkulózissal)
SIILTIBCY QFT PPD Szenzitivitásbeli
különbség, % (95%-os CI)
Klinikai n Szenzitivitás, n Szenzitivitás, n Szenzitivitás, SIILTIBCY SIILTIBCY
vizsgálat % % % - QFT - PPD
(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)
TESEC-05 75 72,0 70 58,6 75 77,3 13,4 -5,3 (61,8; 82,2) (47,0; 70,1) (67,9; 86,8) (-3,3; 30,2) (-20,6; 9,9) TESEC-06 100 68,0 101 81,2 100 81,0 -13,2 -13,0 (58,9; 77,1) (73,6; 88,8) (73,3; 88,7) (-26,1; -0,3) (-25,9; -0,1) TESEC-07 305 78,0 446 69,5 303 87,1 8,5 -9,1 (73,4; 82,7) (65,2; 73,8) (83,4; 90,9) (1,9; 15,1) (-15,4; -2,8) Rövidítések: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CI = konfidenciaintervallum; FAS = teljes elemzési készlet; HIV = humán immundeficiencia-vírus; mm = milliméter; n = a vizsgálati eredményt mutató személyek száma a populációban; PPD = tisztított tuberkulinfehérje-származék RT 23 SSI; QFT = QuantiFeron®-TB Gold in-Tube Test. A szenzitivitási elemzést post hoc végezték el. A százalékos értékeket úgy számították ki, hogy n-t használtak nevezőként. A SIILTIBCY teszt diagnosztikai eredményénél a ≥ 5 mm-es határértéket használták. A PPD-teszt diagnosztikai eredményénél a ≥ 15 mm-es határértéket használták a HIV-negatív és BCG-oltott alanyok esetében, és 5 mm-t egyébként. A QFT teszt diagnosztikai eredményéhez a gyártó algoritmusát vették alapul. A QFT meghatározatlan eredményeit „nem pozitív” formában vették be az elemzésbe, amikor a QFT szenzitivitását számították, illetve „nem negatív” formában, amikor a specificitását számították ki. A tuberkulózisgyanús alanyokat nem vették figyelembe a szenzitivitás számításánál.
3. táblázat: Specificitáselemzés – egyes klinikai vizsgálatok TESEC-05/-06 (tuberkulózismentes
FAS-populációk)
SIILTIBCY QFT PPD Specificitásbeli különbség,
% (95%-os CI)
Klinikai n Specificitás, n Specificitás, n Specificitás, SIILTIBCY SIILTIBCY
vizsgálat % % % - QFT - PPD
(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)
TESEC-05 100 83,0 98 71,4 100 85,0 11,6 -2,0 (75,6; 90,4) (62,5; 80,4) (78,0; 92,0) (-1,0; 24,2) (-13,2; 9,2) TESEC-06 263 96,6 263 96,2 213 93,4 0,4 3,2 (94,4; 98,8) (93,9; 98,5) (90,1; 96,8) (-3,2; 3,9) (-1,3; 7,6) Rövidítések: BCG = Bacillus Calmette-Guérin; CI = konfidenciaintervallum; FAS = teljes elemzési készlet; HIV = humán immundeficiencia-vírus; mm = milliméter; n = a vizsgálati eredményt mutató személyek száma a populációban; PPD = tisztított tuberkulinfehérje-származék RT 23 SSI; QFT = QuantiFeron®-TB Gold in-Tube Test. A specificitási elemzést post hoc végezték. A százalékos értékeket úgy számították ki, hogy n-t használtak nevezőként. A SIILTIBCY-teszt diagnosztikai eredményénél a ≥ 5 mm-es határértéket használták. A PPD-teszt diagnosztikai eredményénél a ≥ 15 mm-es határértéket használták a HIV-negatív és BCG-oltott alanyok esetében, és 5 mm-t egyébként. A QFT teszt diagnosztikai eredményéhez a gyártó algoritmusát vették alapul. A QFT meghatározatlan eredményeit „nem pozitív” formában vették be az elemzésbe, amikor a QFT szenzitivitását számították, illetve „nem negatív” formában, amikor a specificitását számították ki. A tuberkulózisgyanús alanyokat nem vették figyelembe a specificitás kiszámításakor.A specificitást nem értékelték a TESEC-07 klinikai vizsgálatban, mivel a vizsgálatot aktív tuberkulózissal frissen diagnosztizált betegek körében végezték. Megerősítő elemzés A SIILTIBCY diagnosztikai teljesítményének értékelésére a 3 kulcsfontosságú klinikai vizsgálat (TESEC-05, TESEC-06 és TESEC-07) összesített adatainak post hoc elemzését végezték el. A QFT meghatározatlan eredményeit „nem pozitív” formában vették be az elemzésbe, amikor a QFT szenzitivitását számították, illetve „nem negatív” formában, amikor a specificitását számították ki. A tuberkulózisgyanús alanyokat nem vették figyelembe a szenzitivitás vagy a specificitás számításánál. Szenzitivitás A szenzitivitást a TESEC-05 és TESEC-07 vizsgálat olyan aktív tuberkulózisos betegségben szenvedő alanyainál értékelték, akiknél a betegség meglétét tenyésztéssel igazolták. A SIILTIBCY (n = 380) szenzitivitása 76,8% (95%-os CI: 72,6; 81,1) volt, szemben a QFT (n = 516) 68,0%-ával (95%-os CI: 64,0; 72,0) és a PPD (n = 378) 85,2%-ával (95%-os CI: 81,6; 88,8). A szenzitivitás százalékos különbsége 8,8% (95%-os CI: 2,7; 14,9) volt a QFT-hez képest, és -8,3% (95%-os CI: -14,2; -2,5) a PPD-hez képest. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Összesen 723 gyermekgyógyászati alanyt (32 napos-2 éves: 115 alany; 2-4 éves: 156 alany; 5-11 éves: 312 alany; 12-17 éves: 140 alany) vontak be 2 III. fázisú vizsgálatba, a TESEC-05 és a TESEC-06 vizsgálatba, amelyek célja a SIILTIBCY diagnosztikai teljesítményének és biztonságosságának értékelése volt gyermekeknél és serdülőknél. A gyermekek és serdülők ugyanazt a SIILTIBCY-dózist kapták, mint a felnőttek. A SIILTIBCY beadása után 2–3 nappal megmérték az induratiót, a pozitív teszthez szükséges határérték ≥ 5 mm volt. A SIILTIBCY szenzitivitását és specificitását a különböző korcsoportokban a 3 kulcsfontosságú klinikai vizsgálat (TESEC-05, TESEC-06 és TESEC-07) post hoc összevont elemzésében értékelték.
A 0–10 éves gyermekek körében a SIILTIBCY (n = 5) szenzitivitása 80,0% (95%-os CI: 44,9; 100,0) volt, szemben a QFT (n = 3) 66,7%-ával (95%-os CI: 13,3; 100,0) és a PPD (n = 5) 60,0%-ával (95%-os CI: 17,1; 100,0). A 11 és 25 év közötti egyének esetében a SIILTIBCY (n = 108) szenzitivitása 81,5% (95%-os CI: 74,2; 88,8) volt, szemben a QFT (n = 135) 76,3%-ával (95%-os CI: 69,1; 83,5) és a PPD (n = 100) 90%-ával (95%-os CI: 84,1; 95,9). A 0-10 éves gyermekek esetében a SIILTIBCY (n = 85) specificitása 81,2% (95%-os CI: 72,9; 89,5) volt, szemben a QFT (n = 83) 72,3%-ával (95%-os CI: 62,7; 81,9) és a PPD (n = 85) 84,7%-ával (95%-os CI: 77,1; 92,4). A 11 és 25 év közötti egyének esetében a SIILTIBCY (n = 241) specificitása 98,3% (95%-os CI: 96,7; 100,0) volt, szemben a QFT (n = 241) 95,9%-ával (95%-os CI: 93,3; 98,4) és a PPD (n = 191) 97,4%-ával (95%-os CI: 95,1; 99,6).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. Mivel a SIILTIBCY-t intradermálisan adják be, az expozíció többnyire helyi, ezért nagyon kevés szisztémás hatás várható.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – akut toxicitási és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó, az rdESAT-6-ra (patkánynak és kutyának szubkután beadva) és az rdESAT-6 + rCFP-10 (patkánynak szubkután beadva) kombinációra vonatkozó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az rdESAT-6 + rCFP-10 kombinációval és a (kereskedelmi készítményben szereplő) 0,5%-os fenol hordozóanyaggal (patkányoknak bőr alá beadva) végzett embriofoetalis fejlődési vizsgálat nem mutatott ki anyai toxicitást, sem embriofoetalis elváltozásokat. Az a becsült, egyenértékű humán dózis, amelynél patkányoknál nem észleltek hatást, 4,64 µg/kg rdESAT-6 + rCFP-10 volt (több mint 2700-szor magasabb, mint a humán dózis) az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, és 6,08 µg/kg rdESAT-6 + CFP-10 volt az embriofoetalis fejlődési vizsgálatban (több mint 3500-szor magasabb, mint a humán dózis).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát (E339) kálium-dihidrogén-ortofoszfát (E340) kálium-klorid (E508) nátrium-klorid poliszorbát 20 (E432) fenol injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan üveg: 3 év. Az első felnyitás után: A készítmény felhasználás alatti kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C-on 28 napig igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a termék felbontás után legfeljebb 28 napig tárolható 2 °C és 8 °C között. A felhasználásig más tárolási feltételek mellett alkalmazott egyéb tárolási időkért a felhasználó felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1 ml oldat átlátszó, többadagos injekciós üvegben, amely (brómbutil gumi-) dugóval és egy alumíniumzárral ellátott lepattintható műanyag kupakkal van ellátva. 10 db 0,1 ml-es dózist tartalmaz injekciós üvegenként. Kiszerelések
- 1 db többadagos injekciós üveg;
- 10 db (10 × 1 db-os) többadagos injekciós üveget tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Elbocsátáskor a beteget utasítani kell, hogy tartsa tisztán az injekció beadásának helyét. Az injekció beadásának helyét nem szabad vakarni, de viszketés esetén hideg borogatás alkalmazható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ha látható részecskéket észlel, az oldatot hulladékba kell helyezni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Serum Life Science Europe GmbH Ahrensburger Strasse 1 30659 Hannover Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1882/001 EU/1/24/1882/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. január 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.