1. A GYÓGYSZER NEVE
Siklos 100 mg filmtabletta. Siklos 1000 mg filmtabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Siklos 100 mg filmtabletta 100 mg hidroxi-karbamidot tartalmaz filmtablettánként. Siklos 1000 mg filmtabletta 1000 mg hidroxi-karbamidot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Siklos 100 mg filmtabletta Törtfehér, hosszúkás filmtabletta, mindkét oldalán rovátkával. A tabletta két egyenlő részre osztható. A tabletta mindkét fele dombornyomásos „H” jelöléssel van ellátva. Siklos 1000 mg filmtabletta Törtfehér, kapszula alakú, filmbevonatú tabletta, három rovátkával mindkét oldalon. A tabletta négy egyforma részre osztható. A tabletta mind a négy negyede egyik oldalán dombornyomott „T“ jelöléssel van ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Siklos a kiújuló, fájdalmas érelzáródásos krízisek, köztük az akut mellkasi szindróma megelőzésére javallott, tünetekkel járó sarlósejtes szindrómában szenvedő felnőtteknél, serdülőknél és 2 éves kornál idősebb gyermekek esetében (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Siklos tabletta alkalmazását a sarlósejtes vérszegénységben szenvedő betegek kezelésében jártas orvos kezdheti meg. Adagolás Felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek Az adagolást a beteg testtömege alapján kell meghatározni. A hidroxi-karbamid kezdő dózisa 15 mg testtömegkilogrammonként (ttkg), a szokásos dózisa pedig naponta 15–30 mg/ttkg. Mindaddig, amíg a beteg klinikailag, illetve hematológiailag reagál a kezelésre (pl. növekszik a hemoglobin F (HbF) mennyisége, az átlagos vörösvértest-térfogat (MCV) vagy csökken a neutrofilszám), a Siklos dózisát szinten kell tartani. Ha a beteg nem reagál (a rohamok visszatérnek, vagy a gyakoriságuk nem csökken), akkor a napi dózis 2,5–5 mg/ttkg/nap lépcsőket alkalmazva emelhető a legmegfelelőbb dózis használatával.
Kivételes körülmények között maximum 35 mg/testtömegkilogramm adható naponta, szoros hematológiai ellenőrzés mellett (lásd 4.4 pont). Ha a beteg a maximális dózis hidroxi-karbamid (napi 35 mg/ttkg) három–hat havi alkalmazása után nem reagál, akkor mérlegelni kell a Siklos alkalmazásának végleges leállítását. Ha a vérsejtszámok a toxikus tartományban vannak, akkor a Siklos alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a normál vérsejtszám helyre nem áll. A hematológiai javulás általában két héten belül jelentkezik. A kezelés alacsonyabb dózissal újra megkezdhető. A Siklos dózisa szoros hematológiai ellenőrzés alatt újra megemelhető. A hematológiai toxicitást okozó dózist kettőnél több alkalommal nem szabad kipróbálni. A toxikus tartomány az alábbi vérvizsgálati eredményekkel jellemezhető: 3 Neutrofilek < 1500/mm 3 Vérlemezkék < 80000/mm Hemoglobin < 45 g/l 3 Reticulocyták < 80000/mm ,ha a hemoglobin-koncentráció < 90 g/l A hidroxi-karbamid sarlósejtes szindrómában szenvedő betegek körében történő hosszú távú, folyamatos alkalmazására vonatkozóan gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatban is vannak adatok, gyermekek és serdülők esetén 12 éves, felnőtteknél több mint 13 éves követéssel. Jelenleg nem ismert, hogy a betegeket milyen hosszú ideig kell Siklossal kezelni. A felírás időtartamának meghatározása a kezelőorvos felelőssége, és ehhez az adott beteg klinikai és hematológiai eredményeit kell alapul venni. Különleges betegcsoportok 2 évesnél fiatalabb gyermekek A hidroxi-karbamid biztonságosságát és hatásosságát születéstől 2 éves korig gyermekek esetében még nem igazolták. A korlátozott mennyiségű információ arra utal, hogy 20 mg/testtömegkilogramm /nap csökkentette a fájdalmas epizódokat, és biztonságos volt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél, de a hosszú távú kezelés biztonságosságát még nem igazolták. Így tehát nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Vesekárosodás Mivel a hatóanyag főként a vesén keresztül ürül ki a szervezetből, vesekárosodás esetén a Siklos dózisának csökkentésére lehet szükség. Azon betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance ≤60 ml/perc, a Siklos kezdő dózisát 50%-kal kell csökkenteni. Ezeknél a betegeknél a vérparaméterek szoros ellenőrzése javallott. A Siklost tilos súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek adni (kreatinin - clearance <30 ml/perc) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek alátámasztják, hogy májkárosodás esetén a felírt dózis specifikus módosítása szükséges. Ezen betegeknél a vérparaméterek szoros ellenőrzése javallott. Biztonságossági okokból a Siklos alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja Az egyedileg előírt adagolásnak megfelelően a tablettát vagy a fél, illetve negyed tablettát naponta egyszer kell bevenni, lehetőleg reggel, reggeli előtt, és szükség esetén egy pohár vízzel vagy nagyon kis mennyiségű étellel. A tabletta lenyelésére képtelen betegek esetében a tablettát közvetlenül a bevétel előtt fel lehet oldani egy kávéskanálnyi vízben. A lehetséges keserű íz egy csepp szörp vagy étel hozzáadásával elfedhető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás (Child–Pugh C stádium). Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc). A csontvelő-depressziót jelző toxikus tartományok a 4.2 pontban találhatók. Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Csontvelő-depresszió A Siklos-kezelés szoros klinikai ellenőrzést igényel. A beteg hematológiai státuszát, valamint vese- és májfunkcióját meg kell határozni a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. A Siklos kezelés ideje alatt a vérképet havonta egyszer ellenőrizni kell a kezelés kezdetekor (azaz az első két hónapban), és ha a hidroxi-karbamid napi dózisa eléri a 35 mg/ttkg-ot. Azokat a betegeket, akiknek az állapota stabil alacsonyabb dózis mellett, kéthavonta kell ellenőrizni. A Siklos kezelést meg kell szakítani, ha a csontvelőfunkció jelentősen romlik. A hematológiai toxicitás első és leggyakoribb megnyilvánulása általában a neutropenia. A thrombocytopenia és a vérszegénység kevésbé gyakori, és ritkán jelentkeznek megelőző neutropenia nélkül. A csontvelődepresszió a kezelés megszakítását követően általában gyorsan helyre áll. A Siklos terápia ezután alacsonyabb dózissal újrakezdhető (lásd 4.2 pont). Vese- és májkárosodás A Siklos óvatosan kell alkalmazni enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Mivel az enyhe vagy a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott számú adat áll rendelkezésre, a Siklost óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Lábszárfekély és cutan vasculitises toxicitások Lábszárfekélyes betegeknél a Siklost óvatosan kell alkalmazni. A lábszárfekély a sarlósejtes szindróma egyik gyakori szövődménye, de hidroxi-karbamiddal kezelt betegeknél is beszámoltak róla. Hidroxi-karbamiddal kezelt myeloproliferatív rendellenességben szenvedő betegeknél cutan vasculitises toxicitások, például vasculitises fekélyek és gangréna fordultak elő. A beszámolók alapján a vasculitises toxicitások leggyakrabban olyan betegeknél alakultak ki, akiknek kórtörténetében interferon-terápia szerepelt, vagy éppen ilyen kezelésben részesültek. A myeloproliferatív betegségben szenvedő betegeknél megfigyelt cutan vasculitises fekélyek potenciálisan súlyos klinikai következményei miatt a hidroxi-karbamid kezelést meg kell szakítani, és/vagy a dózist csökkenteni kell, ha cutan vasculitises fekély alakul ki. A fekélyeket ritkán leukocytoclastos vasculitis okozza. Macrocytosis A hidroxi-karbamid macrocytosist okoz, ami elfedheti az esetlegesen kialakuló folsav- és B12-hiányt. Fólsav profilaktikus alkalmazása javallott. Daganatkeltő hatás A hidroxi-karbamid számos vizsgálati rendszerben egyértelműen genotoxikusnak bizonyult. A hidroxi-karbamid feltehetőleg több fajnál is daganatkeltő hatású. Myeloproliferatív rendellenességek miatt hosszú távú hidroxi-karbamid kezelésben részesülő betegeknél másodlagos leukémia kialakulásáról számoltak be. Nem ismert, hogy ez a leukemogén hatás valóban a hidroxi-karbamid következménye, vagy a beteg alapbetegségével függ össze. Hosszú távú hidroxi-karbamid kezelést kapó betegek körében bőrrák előfordulásáról is beszámoltak. Biztonságos adagolás és megfigyelés A betegeknek és/vagy szülőknek, illetve a betegért hivatalosan felelős személynek képesnek kell lennie arra, hogy kövesse a gyógyszer adagolására, valamint a beteg megfigyelésére és ellátására vonatkozó utasításokat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A hidroxi-karbamiddal nem végeztek célzott kölcsönhatás-vizsgálatokat. Potenciálisan halálos kimenetelű pancreatitis, hepatotoxicitás és súlyos perifériás neuropathia kialakulásáról számoltak be olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik egyidejűleg hidroxi-karbamidot és első generációs antiretrovirális gyógyszerkészítményeket – különösen, ha didanozint + sztavudint – kaptak. Az egyidejűleg hidroxi-karbamiddal és didanozinnal, sztavudinnal és indinavirrel kezelt 3 betegeknél a CD4-sejtszám csökkenésének középértéke kb. 100/mm volt. A hidroxi-karbamid és más myelosuppressiv szerek vagy besugárzás egyidejű alkalmazása fokozza a csontvelő-depresszió, a gastrointestinalis problémák és a mucositis előfordulását. A sugárterápia által okozott erythemát a hidroxi-karbamid súlyosbíthatja. A hidroxi-karbamid és élő vírust tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása elősegítheti a vakcinában lévő vírus szaporodását és/vagy felerősítheti a vakcinában lévő vírus okozta mellékhatásokat, mert a normál védekező mechanizmusokat a hidroxi-karbamid kezelés legyengítheti. Hidroxi-karbamid kezelés alatt álló beteg élővírus-vakcinával történő oltása súlyos fertőzéseket eredményezhet. A beteg vakcinára adott antitestválasza általában gyengülhet. A Siklos kezelés és az élővírus-vakcinával történő immunizálás csak abban az esetben végezhető egyidejűleg, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Interferencia a folyamatos glükózmonitorozó rendszerekkel A hidroxi-karbamid tévesen megemelheti a szenzor glükózszintjét bizonyos folyamatos glükózmonitorozó (CGM) rendszereknél, és hipoglikémiához vezethet, ha az inzulin adagolásához a szenzor glükózeredményeit használják.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Hidroxi-karbamidot szedő fogamzóképes nők esetében javasolni kell, hogy kerüljék a teherbe esést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha teherbe esnek. Megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazása kifejezetten ajánlott fogamzóképes nők esetében. Azoknak a hidroxi-karbamidot kapó férfi- és nőbetegeknek, akik gyermeket szeretnének, ha lehetséges, a teherbe esés előtt 3–6 hónappal abba kell hagyniuk a kezelést. Egyedi esetenként kell értékelni a kockázatokat és előnyöket, mérlegelve a hidroxi-karbamid terápiának a vértranszfúziós programra való átálláshoz viszonyított kockázatát Terhesség Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A hidroxi-karbamidot kapó betegeket fel kell világosítani arról, hogy fennáll a magzatkárosodás veszélye. A hidroxi-karbamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A hidroxi-karbamid alkalmazása nem javallt terhesség alatt. A beteget arre kell utasítani, hogy terhesség gyanúja esetén haladéktalanul forduljon orvoshoz. Szoptatás A hidroxi-karbamid kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a csecsemőkben a hatóanyag súlyos mellékhatásokat okozhat, a Siklos szedése idején a szoptatást szüneteltetni kell. Termékenység Férfiaknál a kezelés befolyásolhatja a termékenységet. Nagyon gyakran reverzibilis oligo- vagy azoospermiát észleltek emberben, bár ezek a rendellenességek az alapbetegséggel kapcsolatban is jelentkezhetnek. Hím patkányoknál csökkent termékenységet észleltek (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Siklos kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek el kell mondani, hogy ha a Siklos szedése idején szédülést éreznek, akkor ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A sarlósejtes szindrómában alkalmazott hidroxi-karbamid biztonságossági profilja, felnőtt és 2 évnél idősebb gyermek bevonásával végzett, hosszú távú klinikai vizsgálatokban került megállapításra. A leggyakoribb mellékhatás a csontvelő-depresszió volt, illetve annak leggyakoribb megnyilvánulása, a neutropenia. A csontvelő-depresszió a hidroxi-karbamid dózislimitáló toxikus hatása. A tolerálható maximális dózis alatt maradva átmeneti myelotoxicitás a betegeknek kevesebb mint 10%-ánál fordul elő, míg több mint 50%-ánál fordul elő reverzíbilis csontvelő-depresszió. E mellékhatások a hidroxi-karbamid farmakológiai hatása alapján várhatók. E hatások a dózis fokozatos beállításával csökkenthetők (lásd 4.2 pont). A sarlósejtes szindrómás betegekkel szerzett klinikai tapasztaltok nem igazolták, hogy a hidroxi-karbamid károsan befolyásolja a máj- és a veseműködést. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások az alábbi táblázatban kerültek összefoglalásra, szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint csoportosítva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (> 1/100 – < 1/10), nem gyakori (> 1/11/100), ritka (> 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra:
Jóindulatú, rosszindulatú és ismeretlen eredetű daganatok Nem ismert: Leukémia és bőrrák az idős betegeknél Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: 1 9 Nagyon gyakori: Csontvelő-depresszió és neutropenia (<1,5 × 10 /l), reticulocytopenia 9 2 (<80 × 10 /l), macrocytosis 9 3 Gyakori: Thrombocytopenia (<80 × 10 /l), anémia (hemoglobin <45 g/l) Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés Érbetegségek és tünetek: Nem ismert: Vérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nem gyakori: Hányinger Nem ismert: Gastrointestinalis zavarok, hányás, gastrointestinalis fekély, súlyos hypomagnesaemia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Ritka: Májenzimszint emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori Bőrreakciók (például a száj-, a köröm- vagy a bőr elszíneződése) és szájnyálkahártya-gyulladás. Nem gyakori: Kiütés, melanonychia, alopecia Ritka: Lábszárfekély Nagyon ritka : Szisztémás és cutan lupus erythematosus Nem ismert: Bőrszárazság A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: 4 Nagyon gyakori: Oligospermia, azoospermia Nem ismert: Amenorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépői reakciók Nem ismert: Láz Laboratóriumi vizsgálatok eredményei 5 Nem ismert Hízás
1 A hematológiai javulás a hidroxi-karbamid elhagyását követően rendszerint két héten belül bekövetkezik. 2 A hidroxi-karbamid okozta macrocytosis nem B12-vitamin- vagy folsavfüggő. 3 Főként Parvovírus-fertőzés, lép- vagy májeltávolítás, vagy vesekárosodás miatt. 4 Az oligospermia és azoospermia általában reverzíbilisek, de családtervezéskor figyelembe kell venni (lásd 5.3 pont). Ezek a rendellenességek az alapbetegséggel kapcsolatban is jelentkezhetnek. 5 Az általános állapot javulásának hatása lehet. Gyermekek A gyermekeknél előforduló mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága általában hasonló a felnőttekéhez. Egy nagy számú (n=1906) sarlósejtes megbetegedésben szenvedőt bevont csoportban Siklossal (Escort HU) elvégzett, megfigyelésen alapuló vizsgálatból származó, forgalomba hozatal utáni adatok kimutatták, hogy a 2–10 éves betegeknél nagyobb kockázattal fordult elő neutropenia és alacsonyabb kockázattal száraz bőr, alopecia, fejfájás és vérszegénység. A 10–18 éves betegek között a felnőttekhez képest alacsonyabb kockázattal fordult elő száraz bőr, bőrfekély, alopecia, testtömeggyarapodás és vérszegénység. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A terápiás dózis többszörösének megfelelő hidroxi-karbamid-dózissal kezelt betegek körében akut mucocutan toxicitásról számoltak be. A következő tünetekről számoltak be: nyomásérzékenység, livid erythema, tenyér- és talpödéma, melyet a kezek és a lábak hámlása követ, a bőr súlyos, generalizált hyperpigmentatiója, illetve stomatitis. A sarlósejtes szindrómás betegeknél egyedülálló esetekben előforduló, a javallott hidroxi-karbamiddózis 2–10-szeres túladagolása esetén csontvelő-depresszióról számoltak be (a napi javallott maximális dózis, 35 mg/ttkg 8,57-szorosának megfelelő dózisok esetén). A túladagolást követően néhány héten át ajánlatos a vérképet ellenőrizni, mert a neutrophilszám helyreállása késleltetett lehet. A túladagolás kezelése: gyomormosás, amit tüneti terápia és a csontvelőműködés ellenőrzése követ.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód: L01XX05. Hatásmechanizmus A hidroxi-karbamid összes hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. Az egyik hatásmódja az, hogy emeli a magzati hemoglobin- (HbF) koncentrációt a sarlósejtes betegeknél. A HbF akadályozza a HbS polimerizációját, és ezáltal gátolja a vörösvértest sarló alakúvá válását, csökkenti az érelzáródást és a hemolízist. Valamennyi klinikai vizsgálatban a hidroxi-karbamid alkalmazását követően jelentősen emelkedett a HbF értéke a kiindulási értékhez képest. Ezeknél a betegeknél a megnövekedett HbF növeli a vörösvértestek túlélését és a teljes hemoglobinszintet, ezáltal csökkenti a vérszegénységet.
Összefüggést találtak a hidroxi-karbamid és a nitrogén-monoxid termelődése között, ami arra enged következtetni, hogy a nitrogén-monoxid stimulálja a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) termelődését, amely aktivál egy proteinkinázt, és fokozza a HbF termelődését. A hidroxi-karbamid egyéb, ismert farmakológiai hatásai, amelyek szerepet játszhatnak a sarlósejtes szindrómában kifejtett kedvező hatásában, a következők: a neutrophilszám csökkentése, a vörösvértestek víztartalmának növelése, a sarló alakú sejtek fokozott deformálhatósága, a vörösvértestek endotheliumhoz történő adhéziójának módosítása. Emellett a hidroxi-karbamid azonnali gátló hatást gyakorol a DNS-szintézisre, mivel ribonukleotidreduktáz-inhibitorként hat, de anélkül, hogy befolyásolná a ribonukleinsav-, illetve a fehérjeszintézist. Farmakodinámiás hatások Amellett, hogy a krízisek gyakoriságának csökkenése és HbF-szint emelkedése közötti összefüggés nem volt következetes, a hidroxi-karbamid sejtszámcsökkentő hatása, különösen a neutrophilszám csökkentése volt az a tényező, ami a leginkább összefüggött a krízisgyakoriság csökkenésével. Klinikai hatásosság és biztonságosság Sarlósejtes szindróma esetén elvégzett majdnem minden klinikai vizsgálatban a hidroxi-karbamid 40– 80%-kal csökkentette az érelzáródásos epizódok gyakoriságát gyermekeknél és felnőtteknél. A kezelt csoportokban ugyanilyen csökkenés volt megfigyelhető a kórházi beutalások száma és a kórházi tartózkodás ideje tekintetében. Az akut mellkasi szindróma éves előfordulási gyakorisága számos vizsgálat szerint ugyancsak 25–68%-kal csökkent hidroxi-karbamid kezelés mellett. Az akut mellkasi szindróma a sarlósejtes szindróma egyik gyakori, életveszélyes szövődménye, melynek jellemző tünetei a mellkasi fájdalom, a láz vagy a dyspnoe, illetve a röntgenfelvételen látható, nemrégiben kialakult beszűrődés. Tartós klinikai előny mutatkozott azoknál a betegeknél, akik több mint 8 éven át kapták a hidroxi-karbamid-kezelést.
Az ESCORT HU kohorszvizsgálatban szereplő 1 906 beteg esetén a hidroxi-karbamiddal végzett kezelés után tizenkettő és huszonnégy hónappal a kiinduláshoz viszonyítva jelentős növekedést figyeltek meg a hemoglobinszintben (+15 g/l), valamint a HbF százalékos arányában (+14,65% és 15%). Ezzel párhuzamosan, egy év kezelés után jelentős csökkenés volt megfigyelhető a 48 óránál tovább tartó fájdalmas krízisek számában (–40% gyermekeknél és –50% felnőtteknél), az ACSepizódok számában (–68% gyermekeknél és –57% felnőtteknél), a hospitalizációk számában (–44% gyermekeknél és –45% felnőtteknél), valamint a vérátömlesztést igénylő betegek százalékos aránya 50%-kal csökkent. Az ESCORT-HU hidroxi-karbamid-vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profil felnőttek és gyermekek esetén megegyezett a korábban publikált adatokkal, és nem voltak új kockázatok (Montalembert 2021). Gyermekek és serdülők A NOHARM vizsgálatban (Opoka 2017) átlagosan 2,2 éves gyermekeket (1–3,99 év) randomizáltak hidroxi-karbamidot (n=104) vagy placebót (n=104) kapó csoportba. A kezelést naponta egyszer 20 ± 2,5 mg/ttkg dózisban alkalmazták 12 hónapig. Az összetett SCD-hez kapcsolódó klinikai kimenetel (érelzáródásos fájdalmas krízis, dactylitis, akut mellkasi szindróma, lépszekvesztráció vagy vértranszfúzió) kevésbé volt gyakori a hidroxi-urea mellett (45%), mint a placebo esetén (69%, p=0,001). A gyógyszer által kiváltott neutropéniában szenvedő gyermekek fokozott fertőzéskockázata ritka volt a NOHARM vizsgálatban, és nem különbözött a hidroxi-urea-, illetve a placebokezelés esetén. A NOHARM vizsgálat végén a gyermekeket bevonták a NOHARM kiterjesztett vizsgálatba (John 2020), amelyben véletlen besorolással, 1:1 arányban a hidroxi-karbamidot fix, standard dózisban (átlag [±SD], 20±5 mg/ttkg/nap), illetve a hidroxi-karbamidot a maximálisan tolerált dózisig eszkaláló csoportba kerültek. 187 gyermeket randomizáltak: 94 fő (4,6 ± 1,0 év) került a fix dózisú csoportba (19,2 ± 1,8 mg/ttkg/nap), valamint 93 fő (4,8 ± 0,9 év) a dóziseszkalációs csoportba (29,5 ± 3,6 mg/ttkg/nap). 18 hónap elteltével az eszkalációs csoportban a hemoglobinszint (+3 g/l) és a %-os HbF (+8%) növekedését találták. A bármilyen grádusú klinikai nemkívánatos esemény szignifikánsan gyakoribb volt a fix dózisú csoportban, beleértve a sarlósejtes vérszegénységgel kapcsolatos (245 vs. 105) és a specifikus eseményeket: érelzáródásos fájdalomkrízis (200 vs. 86) és akut mellkasi szindróma vagy pneumonia (30 vs. 8). A jelentős orvosi beavatkozások száma szintén alacsonyabb volt a dóziseszkalációs csoportban, mint a fix dózisú csoportban, mind a transzfúziók (34 vs. 116), mind a hospitalizációk (19 vs. 90) esetén. SS/Sb0-ban szenvedő, 9–23 hónapos csecsemők és gyermekek esetén szignifikánsan csökkent a fájdalomepizódok (–52%, 177 vs. 375 esemény), a dactylitis (–80%, 24 vs. 123), az akut mellkasi szindróma (8 vs. 27), valamint a hospitalizációk (–28%, 232 vs. 324) száma hidroxi-karbamid mellett (n=96) a placebóhoz képest (n=97) a randomizált, kontrollos Baby Hug vizsgálatban. A nem kontrollos ESCORT HU vizsgálatban 1 évig kezelt 25 betegnél a beválasztás előtt 1 évvel (n=25) szemben az 1 éven túli állapothoz képest 42%-os csökkenést figyeltek meg az érelzáródásos krízisekben és 55%-os csökkenést tapasztaltak a hospitalizációkban: . Ennél a populációnál még meg kell határozni az előny–kockázat-arányt, valamint a hosszú távú biztonságosságot. A nem kontrollos ESCORT HU vizsgálat kohorszában a Siklossal 12 hónapon át kezeltek között volt egy 27 főből álló, súlyos krónikus vérszegénységben szenvedő alcsoport, akiknek hemoglobinszintje a vizsgálat kezdetén kevesebb mint 70 g/l volt. Közülük a 12. hónapban csupán 6 (22%) beteg hemoglobin-szintje volt alacsonyabb mint 70 g/l. Bár a betegek többségénél (56%) a kiindulási értékhez képest 10 g/l vagy azt meghaladó változás volt tapasztalható, a nagy mennyiségű hiányzó adatnak köszönhetően nem kizárható az átlaghoz való regresszió, illetve a transzfúziók hatásának lehetősége, azaz ebből a nem kontrollos tanulmányból nem lehet a hatékonyságra vonatkozó szilárd következtetéseket levonni.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
20 mg/ttkg hidroxi-karbamid szájon át történő alkalmazás után gyorsan felszívódik; maximális plazmakoncentrációja kb. 30 mg/l, amely sarlósejtes szindrómás gyermekeknél 0,75 óra, felnőtteknél 1,2 óra után alakul ki. A dózis bevételét követő maximálisan 24 órában a teljes expozíció gyermekeknél és a serdülő korúaknál 124 mg×h/l, felnőtt betegeknél 135 mg×h/l. Sarlósejtes szindrómától eltérő egyéb indikációkban meghatározva a hidroxi-karbamid orális biohasznosulása majdnem teljes. Eloszlás A hidroxi-karbamid gyorsan megoszlik az emberi szervezetben, bejut a cerebrospinalis folyadékba, megjelenik a peritoneális folyadékban és az ascitesben, illetve koncentrálódik a leukocytákban és az erythrocytákban. A hidroxi-karbamid becsült megoszlási térfogata közelíti a szervezet teljes víztartalmát.A biohasznosulásra korrigált megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban sarlósejtes szindrómás betegeknél 0,57 l/ttkg (gyermekeknél kb. 72 l, felnőtteknél pedig kb. 90 l). A hidroxi-karbamid fehérjekötődése ismeretlen. Biotranszformáció A biotranszformációs útvonalakat, illetve a metabolitokat még nem térképezték fel teljesen. A hidroxi-karbamid egyik metabolitja a karbamid. In vitro a humán máj mikroszomák citokróm P450 enzimrendszere nem metabolizálja a 30, a 100 és a 300 µM hidroxi-karbamidot. 10–300 µM közötti koncentrációban a hidroxi-karbamid in vitro nem stimulálja a rekombináns humán P-glikoprotein (PGP) ATPáz-aktivitását, ami azt jelzi, hogy a hidroxi-karbamid nem PGP-szubsztrát. Ezért nem várható kölcsönhatás olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás esetén, melyek a citokróm P450 enzimrendszer, illetve a P-glikoprotein szubsztrátjai. Elimináció Egy sarlósejtes szindrómás felnőtt betegeken ismételt dózisokkal elvégzett vizsgálatban, egyensúlyi állapotban a hidroxi-karbamidnak kb. 60%-át mutatták ki a vizeletben. Felnőttekben a biohasznosulással korrigált teljes clearance 9,89 l/h (0,16 l/h/ttkg) volt, amelyből 5,64 l/h a renális- és 4,25 l/h pedig a nem renális clearance. Gyermekeknél a megfelelő teljes clearance 7,25 l/h (0,2 l/h/ttkg) volt, amelyből 2,91 l/h a renális clearance, 4,34 l/h pedig a nem renális clearence. Sarlósejtes szindrómás felnőtteknél a hidroxi-karbamid vizelettel történő átlagos kumulatív exkréciója a beadott dózis 62%-a volt a beadást követő 8. óránál, így magasabb volt, mint rákos betegeknél (35– 40%). Sarlósejtes szindrómás betegeknél a hidroxi-karbamid eliminációs felezési ideje körülbelül 6-7 óra volt, ami hosszabb, mint amit más indikációk esetén jelentettek. Időskor, nem, faj Nem állnak rendelkezésre adatok a kor (kivéve a gyermekkorú betegeket), nem, illetve rassz szerinti farmakokinetikai eltérésekről. Gyermekek és serdülők Egyensúlyi állapotban, a sarlósejtes szindrómás gyermekek és felnőttek esetében hasonló volt a hidroxi-karbamid szisztémás expozíciója, ami az idő/koncentráció görbe alatti átlagos terület alapján lett számítva. A maximális plazmakoncentráció és a testtömegre vonatkoztatott látszólagos megoszlási térfogat a két korcsoportban jól összevethető volt. A maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő és a vizelettel ürülő adag százalékos aránya gyermekeknél magasabb volt a felnőttekhez viszonyítva. Gyermekkorú betegeknél a felezési idő valamivel hosszabb volt, és a testtömegre vonatkoztatott teljes clearance kissé magasabb volt, mint felnőtteknél (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Mivel a vese a szervezetből való kiürülés fő útvonala, ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében meg kell fontolni a Siklos dózisának csökkentését. Egy nyílt, egyszeri dózisos, sarlósejtes szindrómás felnőtteken (Yan JH et al, 2005) elvégzett vizsgálatban a veseműködésnek a hidroxi-karbamid farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelték. Normál veseműködésű (kreatinin clearance CrCl >80 ml/perc), valamint enyhe (CrCl 60–80 ml/perc), közepes (CrCl 30–60 ml/perc), illetve súlyos (<30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek kaptak hidroxi-karbamidot egyszeri 15 mg/ttkg dózisban, 200 mg-os, 300 mg-os vagy 400 mg-os kapszulák formájában. Azon betegek
esetében, akiknek CrCl-értéke 60 ml/perc alatt volt, illetve akik végstádiumú vesebetegségben szenvedtek, a hidroxi-karbamid átlagos expozíciója kb. 64%-kal magasabb volt, mint a normál veseműködésű betegeknél. Egy további vizsgálatban, a CrCl <60 ml/perc értékű betegeknél a görbe alatti terület kb. 51%-kal volt nagyobb, mint a CrCl ≥60 ml/perc értékű betegeknél, ami arra enged következtetni, hogy CrCl <60 ml/perc érték esetén a hidroxi-karbamid dózisának 50%-os csökkentésére lehet szükség. A hemodialízis 33%-kal csökkentette a hidroxi-karbamid expozíciót (lásd 4.2 és 4.4 pont). A fenti betegeknél a vérparaméterek szoros ellenőrzése javallott. Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, melyek alátámasztják, hogy májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózist specifikusan módosítani kell, de biztonságossági okokból a Siklos alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3 pont). Májkárosodás esetén a vérparaméterek szoros ellenőrzése javallott.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A preklinikai toxicitási vizsgálatokban a leggyakrabban észlelt hatás a csontvelő-depresszió, a lymphoid atrophia és a vékony-, ill. a vastagbél hámjának degeneratív elváltozásai voltak. Egyes fajokban kardiovaszculáris hatásokat és hematológiai elváltozásokat figyeltek meg. Emellett patkányokban hereatrophia és csökkent spermatogenesis fordult elő, míg kutyákban a spermaképződés reverzibilis leállását észlelték. A hidroxi-karbamid számos vizsgálati rendszerben egyértelműen genotoxikusnak bizonyult. A hidroxi-karbamid karcinogén potenciálját értékelő hagyományos, hosszú távú vizsgálatokat nem _ végeztek. A hidroxi karbamid azonban feltehetőleg több fajnál is daganatkeltő hatású. A hidroxi-karbamid átjut a placentán, és erős teratogén, ill. embryotoxicus hatásokat mutatott a humán terápiás dózisban és az alatt sokféle állatkísérletes modellben. Teratogén hatásának jellemző megnyilvánulásai: részlegesen elcsontosodott koponyacsontok, a szemüregek hiánya, hydrocephalia, sternum bipartiata, hiányzó lumbalis csigolyák. Embryotoxicus hatásának jellemző megnyilvánulásai: csökkent magzati életképesség, csökkent alomnagyság és fejlődésben való visszamaradás. Hím patkányoknak adott 60 mg/ttkg/nap hidroxi-karbamid (az emberi felhasználásra javallott maximális napi dózisnak körülbelül a kétszerese) hereatrophiát, a spermatogenesis csökkenését, illetve a nőstények megtermékenyítésének jelentős csökkenését okozta.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nátrium-sztearil-fumarát Szilikátos mikrokristályos cellulóz Bázisos butil-metakrilát kopolimer
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. A használat során
A megmaradt, széttört tablettákat vissza kell helyezni a tartályba, és három hónapon belül fel kell használni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nedvszívó egységgel ellátott gyermekbiztos záras polipropilén kupakos, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Siklos 100 mg filmtabletta Kiszerelés: 60, 90 vagy 120 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Siklos 1000 mg filmtabletta Kiszerelés: 30 db tabletta.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Siklos körültekintéssel kezelendő gyógyszer. A Siklost nem szedő személyeknek, különösen a terhes nőknek kerülni kell a hidroxi-karbamiddal való érintkezést. Bárkinek, aki a Siklossal érintkezésbe kerül, a tablettával való érintkezés előtt és után kezet kell mosnia. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Ha az előírt adagolás betartása érdekében a tablettát felezni vagy negyedelni kell, akkor azt az élelmiszerektől távol kell elvégezni. A tablettáról esetleg lemorzsolódott port egy eldobható nedves törlőkendővel fel kell törölni, és azt ki kell dobni.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA:
THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine Franciaország Telefon: +33 1 72 69 01 86 Fax: +33 1 73 72 94 13 E-mail: question@theravia.com
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)
Siklos 100 mg filmtabletta EU/1/07/397/002 EU/1/07/397/003 EU/1/07/397/004 Siklos 1000 mg filmtabletta EU/1/07/397/001
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA:
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2007/06/29 A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017/04/24
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján: http://www.ema.europa.eu olvasható.