1. A GYÓGYSZER NEVE
Silapo 1000NE/0,3ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 2000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 3000NE/0,9ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 4000NE/0,4ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 5000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 6000NE/0,6mloldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 8000NE/0,8ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 10000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 20000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 30000NE/0,75ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben Silapo 40000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Silapo 1000NE/0,3ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,3ml injekciós oldat 1000nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 3333NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,15mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 2000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,6ml injekciós oldat 2000nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 3333NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,30mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 3000NE/0,9ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,9ml injekciós oldat 3000nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 3333NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,45mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 4000NE/0,4ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,4ml injekciós oldat 4000nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 10000NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,20mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 5000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,5ml injekciós oldat 5000nemzetközi egységnyi (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 10000NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,25mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 6000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,6ml injekciós oldat 6000nemzetközi egységnyi (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 10000NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,30mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 8000NE/0,8ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,8ml injekciós oldat 8000nemzetközi egységnyi (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 10000NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,40mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 10000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 1ml injekciós oldat 10000nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 10000NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,50mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 20000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,5ml injekciós oldat 20000nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 40000NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,25mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 30000NE/0,75ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 0,75ml injekciós oldat 30000nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 40 000NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,38mg fenilalanint tartalmaz.
Silapo 40000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1darab előretöltött fecskendőben tárolt 1ml injekciós oldat 40000nemzetközi egység (NE) zéta-epoetint* (rekombináns humán eritropoetint) tartalmaz. Az oldat milliliterenként 40000NE zéta-epoetint tartalmaz.
Ismert hatású segédanyag Minden előretöltött fecskendő 0,50mg fenilalanint tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
٭Kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtvonalban, rekombináns DNS technológiával előállítva.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció előretöltött fecskendőben(injekció). Tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Silapo krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járóanaemia kezelésére javallott: hemodializált, felnőttek és 1–18évesgyermekek, valamint peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek esetén (lásd 4.4pont). még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőttekeseténklinikaitünetekkeljárósúlyos renaliseredetüanaemiakezelésére(lásd 4.4pont).
A Silapo szolid tumorok, malignus lymphoma, illetve myeloma multiplex miatt kemoterápiában részesülő és az általános egészségi állapot (pl.szív és érrendszeri státusz, előzetesen fennálló anaemia a kemoterápia kezdetén) alapján a transzfúzió kockázatának kitett felnőttekeseténaz anaemia kezeléséreésa transzfúziósigénycsökkentésére javallott.
A Silapo autológ véradási programban résztvevő felnőttekesetébenazautológvérhozamának növelésére javallott. A kezelést csak közepesen súlyos anaemiában szenvedő betegeknél (akiknél a hemoglobin [Hb] koncentrációtartománya 10–13g/dl [6,2–8,1mmol/l] ésnem vashiányosak) szabad alkalmazni, ha vérmentő eljárások nem állnak rendelkezésre vagy nem kielégítők, amikor a tervezett fő elektív műtét nagy mennyiségű vért igényel (4 vagy több egység nőknél, illetve 5 vagy több egység férfiaknál).
A Silapo nagy,elektív, ortopédiaiműtételőttolyannemvashiányosfelnőttekesetében,akika transzfúzió komplikációiszempontjábólfokozottfelismertkockázattalrendelkeznek, azallogén vértranszfúzióexpozíciócsökkentésére javallott.Akészítmény alkalmazásátolyanközepesensúlyos anaemiában(vagyis a hemoglobinkoncentráció tartománya 10–13g/dl vagy 6,2–8,1mmol/l)szenvedő betegekrekell korlátozni,akiknélazelőzetesautológvéradásiprogramnem állrendelkezésre,ésa vérveszteség várhatómértékeközepes(900-1800ml)a műtétsorán.
A Silapo a tünetekkeljáróanaemia (hemoglobin-koncentráció <10g/dl) kezelésérejavallottkis vagy közepes, 1kockázati tényezőjű myelodysplasiás szindrómában (MDS) szenvedő felnőtteknél, akiknek aszérum eritropoetinszintje alacsony (<200mE/ml).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Silapo-kezelést olyan orvos felügyelete mellett kell megkezdeni, aki gyakorlott a fenti indikációkkal kezelt betegek kezelésében.
Adagolás Az anaemia minden más okát (vas-, folsav-vagy B12-vitaminhiány, alumínium intoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérveszteség, haemolysis és bármilyen eredetű csontvelői fibrózis) fel kell mérni és kezelni kell a Silapo-kezelésmegkezdése előtt, valamint adózisnövelés meghatározásakor. A Silaporeadott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítani, és szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni (lásd 4.4pont).
Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségbenszenvedő felnőtt és betegek esetén
Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a társbetegségektőlfüggően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges.
A hemoglobin elérni javasolt koncentrációtartománya 10g/dl és 12g/dl (6,2–7,5mmol/l) közötti.A Silapo-t a hemoglobinszint 12g/dl-t (7,5mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából kell alkalmazni. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2g/dl-nél (1,25mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist.
A betegekegyéni variabilitásakövetkeztében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatoskoncentrációtartománynál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobin-értékek észlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobin koncentrációcélértéke10g/dl(6,2mmol/l) és 12g/dl (7,5mmol/l) közé esik.
A 12g/dl-t (7,5mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobinszint kerülendő. Amennyiben a hemoglobinszinttöbb mint 2g/dl-rel (1,25mmol/l) emelkedik havonta, vagy ha a hemoglobinszint tartósan meghaladja a 12g/dl (7,5mmol/l) értéket, 25%-kal csökkenteni kell a Silapodózisát. Amennyiben a hemoglobin meghaladja a 13g/dl-t (8,1mmol/l), szüneteltetni kell a kezelést addig, amíg a hemoglobin 12g/dl (7,5mmol/l) alá csökken, ezt követően pedigaz előzőnél 25%-kal kisebb dózisban folytatható a Silapo-terápia.
Annak érdekében, hogy az anaemia és az anaemia tüneteinek megfelelő csökkentésére a Silapo legkisebb jóváhagyott hatékony adagja kerüljön alkalmazásra, abetegeket gondosan ellenőrizni kell, miközben a hemoglobin koncentrációt 12g/dl (7,5mmol/l) alatt kell tartani.
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az erythropoesist stimuláló szerek (Erythropoiesis Stimulating Agent –ESA) dózisánakemelésekor óvatosan kell eljárni Azoknál a betegeknél, akiknél az ESA-ra adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelnikell (lásd 4.4 és 5.1pont).
A Silapo-kezeléskét szakaszból áll: korrekciós ésafenntartó fázis.
Hemodializált felnőtt betegek
A kezdő dózis hetente 3-szor 50NE/kg.
Szükség esetén emelje vagy csökkentse a dózist hetente 3-szor 25NE/kg-mal addig, amíg el nem éri a kívánt 10g/dl és 12g/dl (6,2–7,5mmol/l) közötti hemoglobinkoncentrációt (erre legalább négy hetes lépésekben kerüljön sor).
Fenntartó fázis
Az ajánlott heti összdózis 75NE/kg és 300NE/kg közötti.
A dózis megfelelő módosítása szükségesahemoglobinértékekkívántkoncentrációtartományon belül tartásaérdekében, amely 10–12g/dl(6,2–7,5mmol/l).
A nagyon alacsony (<6g/dl vagy <3,75mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező betegeknek nagyobb fenntartó dózisokra van szükségük, mint azoknaka betegeknek, akiknél a kezdeti anaemia kevésbé súlyos (Hb>8g/dl vagy >5mmol/l).
Vesekárosodásban szenvedő, még nem dializált felnőtt betegek
Ha az intravénás hozzáférés nem érhető el könnyen, a Silaposubcutan is beadható.
Korrekciós fázis A kezdő dózis hetente 3-szor 50NE/kg, amelyet szükség esetén dózisemelés követ25NE/kg részletekben (hetente 3-szor), a kívánt cél eléréséig (ezt legalább négyhetes lépésekben kell elvégezni).
Fenntartó fázis A fenntartó fázis alatt a Silapohetente 3-szor adható, subcutan alkalmazás esetén pedig hetente egyszer vagy kéthetente egyszer.
A dózisokat, valamint a dózisok közötti intervallumokat megfelelően kell beállítani a hemoglobinértékek kívánt szinten tartása érdekében: hemoglobin 10–12g/dl (6,2–7,5mmol/l). A dózisok közötti intervallum megnyújtása a dózis emelését teheti szükségessé.
A maximális dózis nem haladhatja meg a hetente 3-szor 150NE/kg-ot, a hetente egyszer 240NE/kg-ot (maximum 20000NE), illetve a kéthetente egyszer 480NE/kg-ot (maximum 40000NE).
Peritoneális dialízissel kezelt felnőtt betegek
Ha az intravénás hozzáférés nem érhető el könnyen, a Silapo subcutan is beadható.
Korrekciós fázis A kezdő dózis hetente 2-szer 50NE/kg.
Fenntartó fázis A javasolt fenntartó dózis 25-50NE/kg, hetente 2-szer, két egyenlő injekcióraelosztva.
A dózist megfelelően kell beállítani a hemoglobinértékek kívánt szinten tartása érdekében: 10–12g/dl (6,2–7,5mmol/l).
Kemoterápia-indukálta anaemiában szenvedő felnőttbetegek kezelése
Az anaemia tünetei és következményei kortól, nemtől és a betegséggeljáró általános megterheléstől függően különbözőek lehetnek. Az adott beteg klinikai kórlefolyásának és állapotának orvosi értékelése szükséges.
A Silapoanaemiás betegeknek adható (vagyis akiknél a hemoglobin koncentrációja ≤10g/dl [6,2 mmol/l]).
A kezdő dózis hetente 3-szor 150NE/kg, subcutan adva.
A Silpao-t hetente 1-szer 450NE/kg subcutan kezdődózisban is lehet alkalmazni.
A dózist megfelelően kell beállítani a hemoglobinkoncentráció kívánt tartományon belül tartása érdekében: 10–12g/dl (6,2–7,5mmol/l).
A betegeket jellemző egyéni variabilitás következtében előfordulhat, hogy adott betegnél alkalmanként a kívánatostartománynál magasabb, illetve alacsonyabb egyedi hemoglobinkoncentrációkészlelhetők. A hemoglobin-variabilitást a dózis beállításával kell kiküszöbölni, figyelembe véve, hogy a hemoglobinkoncentráció elérni kívántcélértéke10g/dl (6,2mmol/l) és 12g/dl (7,5mmol/l) közé esik. 12g/dl-t (7,5mmol/l) tartósan meghaladó hemoglobin koncentrációkerülendő; 12g/dl-t (7,5mmol/l) meghaladó hemoglobinkoncentrációk esetén a megfelelő dózisbeállításhoz az alábbiakban található útmutatás. Ha négyhetes kezelés után a hemoglobin koncentrációlegalább 1g/dl-rel (0,62mmol/l) emelkedett, illetve a retikulocitaszám ≥40000sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózis maradjon hetente 3-szor 150NE/kg vagy hetente 1-szer 450NE/kg. Ha a hemoglobin koncentrációnövekedése <1g/dl (<0,62mmol/l), és a retikulocitaszám <40000sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, a dózist hetente 3-szor 300NE/kg-ra kell emelni. Ha további négyhetes, hetente 3-szor 300NE/kg dózisú kezelés után a hemoglobin koncentráció≥1g/dl (≥0,62mmol/l)-re, illetve a retikulocitaszám ≥40000sejt/μl-re emelkedett, a dózis maradjon hetente 3-szor 300NE/kg. Ha a hemoglobin koncentráció<1g/dl-rel (<0,62mmol/l) emelkedett, és a retikulocitaszám <40000 sejt/μl-rel nőtt a kiindulási értékhez képest, terápiás válasz már nem valószínű, így a kezelést meg kell szakítani.
Dózismódosítás a hemoglobin koncentrációjának 10 g/dl és 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l) között
tartásához
Amennyiben a hemoglobin koncentráció havonta több mint 2 g/dl-rel (1,25 mmol/l) emelkedik, vagy ha a hemoglobin koncentráció szintje meghaladja a 12 g/dl-t (7,5 mmol/l), csökkenteni kell a Silapo dózisát körülbelül 25-50%-kal.
Amennyiben a hemoglobin koncentráció szintje meghaladja a 13 g/dl-t (8,1 mmol/l), szüneteltetni kell a kezelést addig, amíg a hemoglobin 12 g/dl (7,5 mmol/l) alá csökken, ezt követően pedig az előzőnél 25%-kal kisebb dózisban kezdhető újra a Silapo-terápia.
Az ajánlott adagolási rendet az alábbi diagram ismerteti*:
150NE/kg heti 3× vagy 450NE/kg heti 1× Retic. emelk. ≥40000/µl Cél Hb vagy ≤12g/dl Hb emelk. ≥1g/dl Retic. emelk. 150NE/kg 4hét ≥40000/µl
| heti 3× vagy | vagy |
| 450NE/kg | Hb emelk. |
| Heti egyszer | ≥1g/dl |
Retic. emelk. 4hét <40000/µl és 300NE/kg Hb emelk. heti 3× <1g/dl
Retic. emelk. <40000/µl és Terápia Hb emelk. leállítása <1g/dl
*1g/l = 0,62mmol/l; 12g/dl = 7,5mmol/l
Abetegek szoros monitorozása szükséges annak biztosításához, hogy az ESA azon legalacsonyabb engedélyezett dózisát kapják, amely megfelelően kontrollálja az anaemia tüneteit.
A Silapo-terápiát a kemoterápia befejezése után még egy hónapig kell folytatni.
Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek
Azokat az enyhe anaemiában szenvedő betegeket (hematokrit 33-39%), akiktől előzetesen ≥4egységnyi vér levétele szükséges, 600NE/kilogrammintravénásSilapo-val kell kezelni hetente 2-szer 3héten át a műtét előtt.A Silapokészítményt a véradási folyamat befejezése után kell beadni.
Nagy,elektív ortopédiai műtétre váró felnőtt betegek kezelése
ASilapojavasolt adagja műtételőttháromhétenkeresztülhetente(a –21., –14. és–7.napon)és a műtétnapján600NE/kilogramm/napsubcutan módon.
Amennyiben a műtételőttiidőtorvosi okból háromhétnélrövidebbidőrekellcsökkenteni,a műtétet megelőző10, egymástkövetőnapon keresztül,a műtétnapjánés közvetlenüla műtétután4 napon keresztül a Silapo 300NE/kilogramm/napadagját kellbeadnia betegnek subcutan módon.
Ha a perioperatív periódusbana hemoglobinszintjeeléri vagy meghaladja a 15g/dl-t (9,38mmol/l), felkell függesztenia Silapo adagolásátés nem szabadtovábbi adagokat beadni.
Kis vagy közepes, 1kockázati tényezőjűMDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése
A Silapo-ta tünetekkel járó anaemiában (hemoglobin-koncentráció <10g/dl (6,2mmol/l)) szenvedő betegeknél kell alkalmazni.
A Silapoajánlott kezdő adagja 450NE/kg (a maximális dózis 40000NE) subcutan beadássalhetente egyszer, és az adagok között legalább 5nap szünetet kell tartani.
Megfelelő dózismódosítás elvégzése szükséges annak érdekében, hogy a hemoglobin koncentrációja a céltartományban, 10 és 12g/dl (6,2 és 7,5mmol/l) között maradjon. Ajánlott a kezdeti eritroidválaszt a kezelés kezdetétől számított 8-12héten át monitorozni. A dózis növelését és csökkentését adagolási lépésenként kell elvégezni (lásd az alábbi ábrát). Kerülni kell a 12g/dl (7,5mmol/l) szintet meghaladó hemoglobin-koncentrációt.
A dózis növelése Dóziscsökkentési lépések A dózis nem növelhető a maximális heti 1050NE/kg (összadag: 80000NE) fölé. Ha a beteg nem mutat választ a kezelésre, vagy a hemoglobin koncentrációja ≥1g/dl esést mutat a dózis csökkentésekor, akkor a dózist egy adagolási lépéssel növelni kell. A dózisnövelési lépések között legalább 4hétnek kell eltelnie.
A dózis fenntartása és csökkentése Fel kell függeszteni az Silapoadagolását, ha a hemoglobin koncentrációja 12g/dl (7,5mmol/l) fölé emelkedik. Ha a hemoglobinszint <11g/dl, az adagolás folytatható a korábbi dózisban vagy egy dóziscsökkentési lépéssel kisebb adagban, az orvos döntése szerint. A dózis egy dóziscsökkentési lépéssel történő csökkentését akkor kell megfontolni, ha a hemoglobinszint meredeken emelkedik (>2g/dl 4héten belül).
1050NE/kg
787,5NE/kg Dózisnövelési lépések
450NE/kg
337,5NE/kg
Az anaemia tünetei és szövődményei az életkor, nem és társbetegségek függvényében eltérőek lehetnek. Szükséges, hogy az orvos értékelje az adottbeteg állapotát és annak klinikai lefolyását.
Gyermekek és serdülők
Szimptomatikus anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegeknél
Az anaemia tünetei és szövődményei az életkor, nem és társbetegségek függvényében eltérőek lehetnek; szükséges, hogy a kezelőorvos értékelje az adott beteg állapotát és annak klinikai lefolyását.
Gyermekgyógyászati betegekné hemoglobin javasolt koncentrációtartománya 9,5g/dl és 11g/dl (5,9– 6,8mmol/l) közötti. A Silapo-t a hemoglobinszint 11g/dl-t (6,8mmol/l) meg nem haladó értékig történő emelése céljából kell alkalmazni. A hemoglobinszint négyhetes periódus alatt 2g/dl-nél (1,25mmol/l) nagyobb mértékű emelkedését kerülni kell. Ha ez előfordul, a leírtaknak megfelelően módosítani kell a dózist.
A betegek szoros monitorozása szükséges annak biztosításához, hogy a Silapoazon legalacsonyabb engedélyezett dózisát kapják, amely megfelelően kontrollálja az anaemiát és az anaemia tüneteit.
A Silapo-kezelés két szakaszból áll: korrekciós és fenntartó fázis.
Olyan hemodializált gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés könnyen elérhető, intravénás beadás preferált.
Korrekciós fázis A kezdő dózis 50NE/kg intravénásan, hetente 3-szor.
Szükség esetén emelje vagy csökkentse a dózist hetente 3-szor 25NE/kg-mal addig, amíg el nem éri a kívánt 9,5g/dl és 11g/dl (5,9–6,8mmol/l) közötti hemoglobinkoncentrációt (erre legalább négyhetes lépésekben kerüljön sor).
Fenntartó fázis A dózist megfelelően be kell állítani a hemoglobinszint kívánt tartományon belül tartása érdekében: 9,5–11g/dl (5,9–6,8mmol/l).
Általában a 30kg alatti gyermekeknél nagyobb fenntartó dózisra van szükség, mint a 30 kg-nál nehezebb gyermekeknél és a felnőtteknél. Hat hónapos kezelés után a következő fenntartó adagokat figyelték meg a klinikai vizsgálatok során.
Dózis (NE/kg, hetente 3-szor adva)
| Testtömeg(kg) | Medián érték | Szokásos fenntartó dózis |
| <10 | 100 | 75-150 |
| 10-30 | 75 | 60-150 |
| >30 | 33 | 30-100 |
A nagyon alacsony (<6,8g/dl vagy <4,25mmol/l) kezdeti hemoglobinszinttel rendelkező gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb fenntartó dózisokra lehet szükség, mint azoknál, akiknél a kezdeti hemoglobinszint nagyobb (>6,8g/dl vagy >4,25mmol/l).
Anaemia olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél még nem kezdték meg a
dialízist, vagy akiket peritonealis dialízissel kezelnek
A Silapobiztonságosságát és hatásosságát anaemiás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő, a dialízis előtt álló vagy peritonealis dialízissel kezelt betegek esetében nem igazolták. Az alfa-epoetin ezekben a populációkban történő subcutan alkalmazására vonatkozó adatokat az 5.1pont ismerteti, azonban nem tehetők ajánlások az adagolásra vonatkozóan.
Kemoterápia indukálta anaemiás gyermekgyógyászati betegek kezelése
A Silapobiztonságosságát és hatásosságát kemoterápiával kezelt gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1pont).
Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró gyermekgyógyászati betegek kezelése
ASilapobiztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró gyermekgyógyászati betegek kezelése
ASilapobiztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt.
Felhasználás előtt várja meg, hogy a Silapofecskendő felvegye a szobahőmérsékletet. Ez rendszerint 15–30percig tart.
Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél
Olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés rutinszerűen elérhető (hemodializált betegek), a Silapointravénás beadása preferált.
Ha az intravénás hozzáférés nem érhető el könnyen (azoknál, akiknél még nem végeznek dialízist, valamint peritoneálisan dializált betegeknél), a Silaposubcutan injekcióban is beadható.
Kemoterápia indukálta anaemiás felnőtt betegek kezelése
A Silapokészítményt subcutan injekcióban kell beadni.
Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek kezelése
A Silapokészítményt intravénásan kell beadni.
Nagy, elektív, ortopédiai műtétreváró felnőtt betegek kezelése
A Silapokészítményt subcutan injekcióban kell beadni.
Kis vagy közepes, 1 kockázati tényezőjű MDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése
A Silapokészítményt subcutan injekcióban kell beadni.
Szimptomatikus anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált
gyermekgyógyászati betegeknél
Olyan krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél az intravénás hozzáférés rutinszerűen elérhető (hemodializált betegek), a Silapointravénás beadása preferált.
Intravénás alkalmazás
Az adag beadása legalább egy-öt perc legyen az összdózistól függően. Hemodializált betegeknek a dialíziskezelés alatt bolus injekció adható a dializáló szerelék megfelelő vénás portjába. Alternatívaként az injekció beadható a dialíziskezelés végén, a fisztulába vezető kanülön keresztül, majd ezután 10ml izotóniás sóoldatot kell beadni a csőszerelék átmosása és a készítmény egészének a keringésbe történő megfelelő bejuttatása céljából (lásd: Adagolás, Hemodializált felnőtt betegek).
Az injekciót lassabban ajánlott beadni olyan betegeknél, akik „influenzaszerű” tünetekkel reagálnak a kezelésre (lásd 4.8pont).
A Silapokészítményt nem szabad intravénás infúzióban vagy más gyógyszeres oldatokkal együttesen beadni (a további információkat lásd a 6.6pontban).
Subcutan alkalmazás
Beadási helyenként az 1ml-es maximális térfogatot általában nem szabad túllépni. Nagyobb térfogatok esetén több különböző helyen kell beadni az injekciót.
Az injekciókat a végtagokba vagy a hasfal elülső részébe kell beadni.
Amennyiben az orvos úgy ítéli meg, hogy a beteg vagy gondozója képes biztonságosan subcutan beadni a Silapokészítményt saját magának ill. a betegnek, megfelelő tájékoztatást kell nyújtani az illetőnek a helyes adagolásról és alkalmazásról.
Akárcsak minden egyéb injekcióban beadandó készítmény esetében, ellenőrizze, hogy az oldat nem tartalmaz-e részecskéket, illetve nem színeződött-e el.
Az „Utasítások a Silaposaját részre történő beadásához” megtalálható a betegtájékoztató 4.8pontjában.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával,vagy a 6.1 pontban felsoroltbármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Azon betegek akiknél bármilyen eritropoetinnel való kezelést követően tiszta vörösvértest aplasia (Pure Red Cell Aplasia -PRCA) alakult ki nem kaphatnak Silapo-t vagy bármilyen más eritropoetin készítményt (lásd 4.4 pont).
Nem beállított hypertonia.
Az autológ véradási programokkal összefüggő összes ellenjavallatot figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik Silapotámogató kezelést kapnak.
A Silapo alkalmazása nagy,elektív,ortopédiai műtétre váró, autológ véradási programban részt nem vevő betegeknéltörténő alkalmazásesetén ellenjavallott a következőkkel érintett betegeknél:súlyos coronaria,perifériás artériás,carotisvagycerebrálisérrendszerimegbetegedések,beleértvea nemrégiben myocardialisinfarctusonvagycerebrovascularistörténésenátesettbetegeket.
Olyan sebészeti betegek, akik valamilyen okból nem részesülhetnek megfelelő antithromboticus profilaxisban.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános információ A Silapo-tkapóbetegeknéla vérnyomást gondosanellenőrizniés kontrollálnikell.A Silapo elővigyázatossággal alkalmazandó nem kezelt, nem megfelelően kezelt vagy rosszul kontrollálható hypertonia fennállása esetén.Szükségessé válhat vérnyomáscsökkentő kezelés elkezdése vagy a már alkalmazott dózis növelése. Ha a vérnyomás nem kontrollálható, a Silapo való kezelést abba kell hagyni.
Azalfa-epoetin-kezelés során encephalopathiával és görcsrohamokkal járó, azonnali orvosi kezelést és intenzív terápiás ellátást igénylő hypertoniás krízis is előfordult korábban normális vagy alacsony vérnyomású betegeknél. Különösen figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre (lásd 4.8pont).
A Silapo-tkörültekintéssel kell alkalmazni epilepsziásbetegeknél,olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében görcsrohamok vagy a görcsök aktivitására hajlamosító egészségügyi állapotok, például KIR fertőzések és agyi metasztázisok szerepelnek.
A Silapo-telővigyázatossággal kell alkalmazni krónikus májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A Silapobiztonságosságát májműködési zavarral érintett betegeknél nem igazolták.
ESA hatóanyagokkal kezelt betegekben a trombotikus vascularis események (TVE-k) incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.8pont). Közéjük értendő a vénás és artériás thrombosis és embolisatio (amelyek némelyike végzetes kimenetelű), például mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólusok, retinalis thrombosis és myocardialis infarctus. Továbbá cerebrovascularis eseményekről (beleértve a cerebralis infarctust, a cerebralis haemorrhagiát és a tranziens ischaemiás attackot) is beszámoltak.
Ezen TVE-k ismert kockázatát gondosan mérlegelni kell a Silapo-kezelésből származó előnyökkel szemben, különösképpen olyan betegek esetében, akiknél pl. obesitas vagy a kórtörténetben szereplő trombotikus vascularis esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia és cerenbrovascularis esemény) miatt fokozott a trombotikus vascularis események kockázata.
A hemoglobinszintet mindegyik betegnél szorosan monitorozni kell, ugyanis a thromboemboliás események és a végzetes kimenetelek kockázata megemelkedhetaz alkalmazási javallatnak megfelelő koncentrációtartományon felüli hemoglobinszintű betegeknél.
ASilapo–val folytatott kezelés során közepes mértékű, a normál tartományon belül maradó, dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedés következhet be. Ez a kezelés folytatása során visszaáll. Továbbá a normál tartományon túli thrombocytaemiáról is beszámoltak.A kezelés első 8hetében a vérlemezkeszám rendszeres ellenőrzése ajánlott.
Az anaemia minden más okát (vashiány, folsav-vagy B12-vitaminhiány, alumíniumintoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérveszteség, haemolysis és bármilyen eredetű csontvelői fibrózis) fel kell mérni és kezelni kell a Silapo-kezelés megindítása előtt, valamint a dózisnövelés elhatározása alkalmával. A legtöbb esetben a szérum ferritin szintek csökkenése együtt zajlik a hematokrit érték emelkedésével. ASilaporaadott optimális terápiás válasz biztosítására megfelelő vasraktárakat kell biztosítaniés szükség esetén vaspótlást kell alkalmazni (lásd 4.2pont): Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél vaspótlás(felnőtteknél 200-300mg/nap elemi vas per os, gyermekeknél 100-200mg/nap per os) ajánlott azoknak, akik szérum ferritinszintje 100 ng/ml alatti. Daganatos betegeknél azoknak ajánlott vaspótlás (200-300mg/nap elemi vas per os), akinél a transzferrin szaturáció 20% alatti.
Autológ véradási programban részt vevő betegeknél vaspótlást (napi 200mg elemi vas per os) kell alkalmazni több héttel az autológ véradás megkezdése előtt, hogy a Silapo-terápia elkezdése előtt és a Silapo-terápia során is magas vasraktárakat érjünk el. Nagy,elektív,ortopédiai műtétreváróbetegeknélvaspótlást (200mg/nap elemi vasper os) kell alkalmazni a Silapo-terápia során. A vas pótlását lehetőség szerint a Silapo-terápiaelőttmeg kell elkezdenia megfelelő vasraktárak létrehozásához.
Nagyon ritkán porphyria kialakulását vagy exacerbációját észlelték alfa-epoetinnel kezelt betegeknél. A Silapoelővigyázatossággal kell alkalmazni porphyriás betegeknél.
Az epoetin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCARs) jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos lehet. Súlyosabb eseteket a hosszú hatású epoetinekkel figyeltek meg.
A beteget a gyógyszerfelírás időpontjában tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, továbbá javasolt a bőrreakciók szoros monitorozása. Amennyiben ezen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, javasolt a Silapoazonnali felfüggesztése, és megfontolandó egy alternatív kezelés.
Ha a betegnél súlyos, bőrt érintő bőrreakció –mint például SJS vagy TEN –alakul ki a Silapo alkalmazása során, akkor ezen betegnél a Silapokezelés újrakezdése a későbbiekben tilos.
Az ESAkészítményeknyomon követhetőségének javítása érdekében, abeadottESA fantázianevét és a gyártási tétel számátpontosanfelkell jegyezni(vagy megkelljelölni)abetegkartonján.
A betegek csak megfelelő felügyelet mellett állíthatók át egyik ESA készítményről a másikra.
Tiszta vörösvérsejt aplasia (PRCA) Antitest mediálta tiszta vörösvérsejt aplasiáról (PRCA) számoltak be az epoetin-kezelés után hónapokkal vagy évekkel később. Interferonnal és ribavirinnel, valamint egyidejűleg ESA készítményekkel is kezelt hepatitis C-s betegeknél is beszámoltak ilyen esetekről. A Silaponem engedélyezett a hepatitis C-vel összefüggő anaemia kezelésére.
Azon betegeknél, akiknél a kezelés hirtelen hatását veszti, ami a hemoglobinszint csökkenésében (havonta 1-2g/dl) és fokozott transzfúziós igényben mutatkozik meg, meg kell határozni a retikulocitaszámot, és ki kell vizsgálni a terápiarezisztencia tipikus okait (pl. vas-, folsav-vagy B12vitaminhiány, alumínium intoxikáció, fertőzés vagy gyulladás, vérvesztés, hemolízis és bármilyen eredetű csontvelői fibrosis).
A hemoglobinszint paradox csökkenése és alacsony retikulocitaszámmal társult súlyos anaemia kialakulása esetén a Silapo-kezelést azonnal abba kell hagyni és anti-eritropoetin antitest kimutatására irányuló vizsgálatot kell végezni. Fontolóra kell venni a csontvelővizsgálatot a PRCA diagnózisának felállítása céljából.
A keresztreakciók kockázata miatt nem szabad egyéb ESA-terápiát kezdeni.
Tünetekkel járó anaemia kezelése krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, Silapo-valkezelt betegek hemoglobinszintjeit az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni.
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a hemoglobinszint-emelkedés ütemének havonta kb. 1g/dl (0,62mmol/l) kell lennie, és a hypertonia kialakulása vagy súlyosbodása kockázatának minimalizálása érdekében nem haladhatja meg a havi 2g/dl-t (1,25mmol/l).
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén a terápiás hemoglobinkoncentráció nem haladhatja meg a hemoglobinkoncentráció 4.2pontban ajánlott céltartományának felső határát. Klinikai vizsgálatokban a halálozás és a súlyos cardiovascularis események megnövekedett kockázatát
figyelték meg, ha 12g/dl-nél (7,5mmol/l) magasabb hemoglobin-érték eléréséhez ESA-kat alkalmaztak.
Kontrollos klinikai vizsgálatok nem mutattak az epoetin alkalmazásának tulajdonítható jelentős előnyt azokban az esetekben, amikor a hemoglobinkoncentráció már meghaladta az anaemia tüneteinek mérsékléséhez és a transzfúzió elkerüléséhez szükséges szintet.
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében a Silapodózisának emelésekor óvatosan kell eljárni, mivel a magas kumulatív epoetin adagok alkalmazása együtt járhat a mortalitás, valamint a súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis események magasabb kockázatával. Azoknál a betegeknél, akiknél az epoetinekre adott hemoglobin válaszreakció gyenge, a gyenge válaszreakció alternatív magyarázatait is mérlegelni kell (lásd 4.2 és 5.1pont).
Subcutan alkalmazott zéta-epoetinnel kezelt, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a hatásosság csökkenését, ami a Silapo-kezelésre adott válasz hiányát vagy csökkenését jelenti a korábban ilyen kezelésre reagáló betegeknél. A hatásosság csökkenését a Silapodózisának emelése ellenére bekövetkező tartós hemoglobinszint-csökkenés jellemzi (lásd 4.8pont).
Előfordulhat, hogy egyes betegeknél, akik a Silapohosszabb (egy hetet meghaladó) adagolási időközökkel kapják, nem tartható fenn a megfelelő hemoglobinszint (lásd 5.1pont), így náluk a zétaepoetin dózisának emelése válhat szükségessé. A hemoglobinszinteket rendszeresen monitorozni kell.
Shunt-trombózis fordult elő hemodializált betegeknél, különösen olyanok esetében, akik hajlamosak hypotoniára, vagy akiknél arteriovenosus fistulák jelentenek kockázatot (pl. stenosisok, aneurysmák stb.). E betegek esetében korai shuntrevízió és trombózis-megelőzésként például acetil-szalicilsav adása ajánlott.
Egyedi esetekben hyperkalaemiát figyeltek meg, ok-okozati összefüggést azonban nem állapítottak meg. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. Ha magas vagy emelkedő szérum káliumszinteket észlelnek, a hyperkalaemia kezelése mellett mérlegelni kell a Silapoalkalmazásának a szérum káliumszintjének korrigálásáig tartó felfüggesztését.
ASilapo-terápia alatt, a hematokrit emelkedése miatt gyakran szükséges a hemodialízis során a heparin dózisának növelése. Ha a heparinizáció nem optimális, elzáródhat a dializáló rendszer.
A jelenleg rendelkezésre álló információk alapján a még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának Silapo-kezeléssel történő korrekciója nem fokozza a veseelégtelenség progressziójának ütemét.
Kemoterápia indukálta anaemiás betegek kezelése A daganatbetegségben szenvedő, Silapo-valkezelt betegek hemoglobinszintjeit az értékek stabilizálódásáig rendszeresen mérni kell, és utána időszakonként meg kell ismételni.
Az epoetinek növekedési faktorok, amelyek elsősorban a vörösvértestek (vvt) termelődését serkentik. Eritropoetinreceptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak. Mint minden növekedési faktor, úgy az epoetinek esetében is felmerül az aggodalom, hogy bármilyen típusú daganat növekedését stimulálhatják.
Nem zárható ki, hogy az ESA készítményeknek szerepe van a dagantok progressziójában, illetve a progressziómentes túlélés csökkenésében. Kontrollos klinikai vizsgálatokban az alfa-epoetin ésegyéb ESA készítmények alkalmazását csökkent locoregionalis daganatkontrollal és a teljes túlélés rövidülésével hozták összefüggésbe: csökkent a locoregionalis kontroll azoknál az előrehaladott fej-nyak rákban szenvedő, sugárterápiában részesülő betegeknél, akiknél az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték meghaladta a 14g/dl-t (8,7mmol/l),
a teljes túlélés lerövidült, és a 4.hónapban megnövekedett a betegség progressziója miatti halálozás, ha a kemoterápiában részesülő, áttétesemlőrákban szenvedő betegeknél az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték 12–14g/dl (7,5–8,7mmol/l) volt, a halálozás kockázata megnövekedett, ha az az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték 12g/dl (7,5mmol/l) volt az olyan aktív malignus betegségben szenvedő betegeknél, akik sem kemoterápiában, sem sugárterápiában nem részesültek. Az ESA készítmények alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javallt, statisztikailag nem zárható ki a betegségprogresszió vagy a halál kockázatának egy elsődleges elemzésben megfigyelt 9%-os növekedése azalfa-epoetin + szokásos kezelés csoport esetében, valamint egy 15%-os kockázatnövekedés, ha a kemoterápiában részesülő, áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél az ESA készítmény alkalmazásával elérni kívánt hemoglobin célérték 10– 12g/dl (6,2–7,5mmol/l) volt.
Tekintettel a fentiekre, bizonyos klinikai helyzetekben a daganatos betegek anaemiájának kezelésére a vérátömlesztést kell előnyben részesíteni. A rekombináns eritropoetinnel való kezelésre vonatkozó döntést az előny és a kockázat mérlegelése alapján, az érintett beteg bevonásával, és a speciális klinikai körülmények figyelembe vételével kell meghozni. A következő tényezőket kell szem előtt tartani az értékelés során: a tumor típusa és stádiuma, az anaemia súlyossági foka, a beteg várható élettartama és a kezelésének körülményei, valamint a beteg kívánsága (lásd 5.1pont).
Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegek esetében az ESA alkalmazása és az eritropoetin által indukált vörösvértestek megjelenése közötti 2-3hetes időkülönbséget figyelembe kell venni annak értékelése során, hogy a Silapo-terápia megfelelő-e (transzfúzió kockázatának kitett beteg).
Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró betegek Ügyelni kell az autológ véradási programokkal kapcsolatos minden különleges figyelmeztetésre és óvintézkedésre, különösen a rutinszerű volumenpótlásra.
Nagy, elektív,ortopédiai műtétre váró betegek A perioperatív időszakban minden esetben ahelyes vérkezelési gyakorlatot kell követni.
A nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegek megfelelő antithrombotikus profilaxisbankell részesíteni, mert azoperáltbetegeknél thromboticus és vascularis események fordulhatnakelő, különösenakkor,ha cardiovascularis alapbetegségükvan.Emellettfokozottelővigyázatosság szükségesa mélyvénásthrombosisrahajlamos betegeknél.Azoknála betegeknél,akiknélazkiindulási hemoglobinszint>13g/dl (>8,1mmol/l),annaklehetőségét, hogya Silapo-kezelésa posztoperatív trombotikus/vaszkuláriseseményekkialakulásánakfokozott kockázatávaltársulhat,nemlehetkizárni. Ezérta Silapo alkalmazásanemajánlottolyan betegeknél,akiknéla kiindulásihemoglobinszint >13g/dl (>8,1mmol/l).
Ez a gyógyszer legfeljebb 0,5mg fenilalanint tartalmaz adagolási egységenként. Ártalmas lehet, ha a betega fenilketonuriának nevezett ritka genetikai rendellenességben szenved, amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani.
Akészítménykevesebb,mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem áll rendelkezésrearra utaló bizonyíték, hogy az eritropoetin-kezelés megváltoztatja más gyógyszerek metabolizmusát.
A vérképzést csökkentő gyógyszerek mérsékelhetik aSilapo-rakialakuló választ.
Mivel a ciklosporin kötődik a vvt-khez, fennáll a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége. Ha aSilapo-t ciklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, monitorozni kell a ciklosporin vérszintjét, és a hematokritérték emelkedésekor módosítani kell a ciklosporin dózist.
Nincs arra utaló bizonyíték, hogy in vitro kölcsönhatás áll fenn aSilapo és a G-CSF vagy a GM-CSF között a hematológiai differenciáció vagy a tumor biopsziás minták proliferációja vonatkozásában.
Metasztatikus emlőrákos felnőtt nőbetegeknél 40000NE/ml alfa-epoetin 6mg/kg trasztuzumabbal egyidejűleg történő subcutan beadása nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az epoetin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.Az állatkísérletekreproduktív toxicitástmutattak (lásd5.3pont).Következésképpena Silapo terhességesetén csakakkoralkalmazható,ha a lehetséges előnymeghaladjaa lehetségesmagzatikockázatot. A Silapoalkalmazása nem javasolt autológ véradásban részt vevő, műtétre váró terhes betegeknél.
Szoptatás Nem ismert, hogy az exogén zéta-epoetin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Silapo-t elővigyázatossággal kell alkalmazni szoptató nőknél. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/tartózkodnak a Silapo-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a szoptató nőre nézve.
A Salkalmazása nem javasolt autológ véradásban részt vevő, műtétre váró szoptató betegeknél.
Termékenység Nem végeztek vizsgálatokat a zéta-epoetin férfi vagy női fertilitásra gyakorolt lehetséges hatásairól.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem végeztek a járművezetéshez és a gépkezeléshez szükséges képességekre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az alfa-epoetin-kezelés során a leggyakoribb mellékhatást a vérnyomás dózisfüggő emelkedése vagy a fennálló hypertonia súlyosbodása jelenti. A vérnyomás monitorozása ajánlott, különösen a kezelés kezdetén (lásd 4.4pont).
Az alfa-epoetin klinikai vizsgálataiban előforduló, leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a hasmenés, hányinger, hányás, láz és fejfájás. Influenzaszerű betegség is előfordulhat, különösen a kezelés megkezdésekor.
Légúti pangásról, többek között a felső légutak vérbőségéről, orrdugulásról és nasopharyngitisről számoltak be olyan, dialízissel még nem kezelt, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél az adagolást megnyújtott intervallumokkal végezték.
ESA hatóanyagokkal kezelt betegekben a trombotikus vascularis események (TVE-k) incidenciájának fokozódását figyelték meg (lásd 4.4pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az összesen 3417 betegbevonásával végzett 25,randomizált, kettős-vak, placebo-vagy standard kezelés-kontrollosvizsgálatban az alfa-epoetin összesített biztonságossági profiljának meghatározása 2094 anaemiás betegnél történt. Közöttük volt 228,alfa-epoetin-kezelésben részesülő,krónikus veseelégtelenségben szenvedőbeteg4,krónikus veseelégtelenség vizsgálatban (2 vizsgálat dialízist megelőző állapotban [N=131krónikus veseelégtelen beteg] és 2 vizsgálat dialízis esetén [N = 97 krónikus veseelégtelen beteg]; 1404 rosszindulatú daganatos beteg16 kemoterápia miatti anaemia
vizsgálatban; 147beteg2 autológ véradás vizsgálatban; 213 beteg1 perioperatív időszakban történt vizsgálatban és 102 beteg2 MDS vizsgálatban. Az ezekben avizsgálatokban alfa-epoetinnel kezelt betegek ≥1%-nál jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza.
Gyakoriság értékelés: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100-<1/10); nem gyakori (>1/1000-<1/100); ritka (>1/10000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
MedDRA Szervrendszeri Mellékhatás (Javasolt kifejezések) Gyakoriság
kategória (SOC)
3
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Tiszta vörösvérsejt aplasia Ritka
betegségek és tünetek
Thrombocythaemia
1
Anyagcsere-és táplálkozási Hyperkalaemia Nem gyakori
betegségek és tünetek
3 Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenységi reakció Nem gyakori
tünetek 3
Anaphylaxiás reakció Ritka
Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori
Konvulzió Nem gyakori
2 Érbetegségek és tünetek Hypertensio, vénás és artériás thrombosis Gyakori
3 Hypertoniás krízis Nem ismert
Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés Gyakori
mediastinalis betegségek és tünetek
Légúti pangás Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés, hányinger, hányás Nagyon gyakori
tünetek
A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés Gyakori
betegségei és tünetei 3
Urticaria Nem gyakori
3 Angiooedema Nem ismert A csont-és izomrendszer, valamint Arthralgia, csontfájdalom, myalgia, Gyakori
a kötőszövet betegségei és tünetei végtagfájdalom
3
Veleszületett, örökletes és genetikai Akut porphyria Ritka
rendellenességek
Általános tünetek, az alkalmazás Láz Nagyon gyakori
helyén fellépő reakciók
Hidegrázás, influenza-szerű tünetek, az Gyakori alkalmazás helyén fellépő reakció, perifériás oedema
3 Hatástalan készítmény Nem ismert Laboratóriumi vizsgálatok Erythropoeitin elleni antitest pozitivitás Ritka
eredményei
1 dialízisben gyakori 2 Olyan halálos és nem halálos kimenetelű artériás és vénás eseteket tartalmaz mint a mélyvénás thrombosis, tüdőembólia, retina-thrombosis, artériás thrombosis (beleértve a myocardialis infarctust is), cerebrovascularis események (beleértve a cerebralis infarctust és a cerebralis haemorrhagiát is), tranziens ischaemiás attack és shunt-thrombosis(beleértve a dialízáló berendezéstis) és az arteriovenosus shunt aneuryismákon belüli thrombosis 3 Részletezve az alábbi alpontban és/vagy a 4.4 pontban.
Kiválasztottmellékhatások leírása Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük kiütés (a csalánkiütést is beleértve), anaphylaxiás reakciók és angioneurotikus ödéma eseteiről is (lásd 4.4pont).
Az epoetin kezeléssel kapcsolatban súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCAR) jelentettek, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és a toxikus epidermális nekrolízist (TEN) is, amely életveszélyes vagy halálos is lehet (lásd 4.4pont).
Az alfa-epoetin-kezelés során encephalopathiával és görcsrohamokkal járó, azonnali orvosi kezelést és intenzív terápiás ellátást igénylő hypertoniás krízis is előfordult korábban normális vagy alacsony vérnyomású betegeknél. Különösen figyelni kell a hirtelen, nyilalló, migrénszerű fejfájásra, mint esetleges figyelmeztető jelre (lásd 4.4pont).
Nagyon ritkán antitest mediálta tiszta vörösvérsejt aplasiáról (PRCA) számoltak be betegévenként <1/10000 esetben, hónapokon-éveken át tartó epoetin-kezelést követően (lásd 4.4pont). Szubkután (sc.) alkalmazás során több esetet jelentettek, mint iv. alkalmazás esetén.
Kis vagy közepes, 1kockázati tényezőjűMDS-ben szenvedő felnőtt betegek Arandomizált, kettősvak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban a résztvevők közül 4 (4,7%) esetében fordult elő thromboticus vascularis esemény (hirtelen halál, ischaemiás stroke, emboliaés phlebitis). Valamennyi thromboticus vascularis esemény az alfa-epoetin csoportban fordultelő a vizsgálat első 24hetében. Három eset igazoltan thromboticus vascularis esemény, és a negyedik (hirtelen halál) esetében a thromboemboliás eseményt nem igazolták. Két résztvevő jelentős kockázati tényezőkkel rendelkezett (pitvarfibrilláció, szívelégtelenség és thrombophlebitis).
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált gyermekek és serdülők Korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati és forgalomba hozatalt követő tapasztalatok krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált gyermekek és serdülőknél történő expozíciójáról. Ebben a populációban nem számoltak be olyan gyermekgyógyászat-specifikus mellékhatásokról, amelyek nem szerepelnek a fenti táblázatban, illetve amelyek nem konzisztensek az alapbetegséggel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyiszakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az eritropoetin terápiás tartománya nagyon széles. Az eritropoetin túladagolása a hormon farmakológiai hatásainak fokozódásával járhat. Ha túlságosan magas hemoglobinszintek alakulnak ki, phlebotomia végezhető. Szükség esetén további támogató kezelés nyújtandó.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb vérszegénység elleni szerek, eritropoetin ATC kód: B03XA01
A Silapo hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu/)érhető el.
Hatásmechanizmus Az eritropoetin (EPO) elsődlegesen a vesében, hypoxia hatására termelődő glikoprotein hormon, amely a vvt-képződés kulcsfontosságú szabályozója. Az EPO az eritroid fejlődés mindegyik szakaszában szerepet tölt be, legfontosabb hatását pedig az eritroid prekurzorok szintjére fejti ki. A sejtfelszíni receptorához való kötődés után az EPO olyan jelátviteli útvonalakat aktivál, amelyek megakadályozzák az apoptózist és stimulálják az eritroid sejtek proliferációját. A kínaihörcsög-
ovárium sejtekben előállított rekombináns humán EPO (zéta-epoetin) 165aminosavból áll, amelyek sorrendje megegyezik az emberi vizeletben megtalálható EPO-éval; a két anyag funkcionális mérésekkel nem különíthető el egymástól. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000- 40000Dalton.
Az eritropoetin egy növekedési faktor, amely elsősorban a vörösvértest-képződést serkenti. Eritropoetinreceptorok számos különböző tumorsejt felszínén expresszálódhatnak.
Farmakodinámiás hatások Egészséges önkéntesek Alfa-epoetin egyszeri dózisait (20000–160000NE subcutan) követően dózisfüggő választ észleltek a vizsgált farmakodinámiás markerek tekintetében,amelyek a következők voltak: retikulociták, vvt-k és hemoglobin. Jól meghatározott koncentráció-idő profilt figyeltek meg csúcsértékkel és a kiindulási érték visszaállásával a retikulociták százalékos arányára vonatkozóan. Kevésbé meghatározott profilt figyeltek meg vvt-kre és hemoglobinra vonatkozóan. Általánosságban az összes farmakodinámiás marker lineárisan emelkedett a dózissal, a maximális válasz a legmagasabb adagolási szinteken alakult ki.
További farmakodinámiás vizsgálatokban heti egyszer 40000NE alkalmazását tanulmányozták hetente 3-szor 150NE/kg adaggal összehasonlítva. A koncentráció-idő profilok különbsége dacára a farmakodinámiás válasz (a retikulociták százalékos arányának, a hemoglobinnak és az össz vvt-nek a változásával meghatározva) hasonló volt ezekkel a kezelési rendekkel. További vizsgálatokban az alfa-epoetin 40000NE-es, heti egyszeri adagolási rendjét hasonlították össze a kéthetenkénti 80 000 és 120000NE közötti subcutan adagokkal. Összességében ezen egészséges önkéntesekkel végzett farmakodinámiás vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a heti egyszeri 40 000NE adagolási rend hatásosabb a vvt-k termelésében, mint a kéthetenkénti adagolás, noha a retikulociták termelése hasonlónak bizonyult heti egyszeri és kéthetenkénti kezeléssel is.
Krónikus veseelégtelenség Az alfa-epoetin igazoltan stimulálja az erythropoesist krónikus veseelégtelenségben szenvedő anaemiás betegeknél, a dializált és a még nem dializált betegeket is beleértve. Az alfa-epoetinre adott válasz első bizonyítéka a retikulocitaszám 10napon belüli megemelkedése, amelyet a vörösvértestszám, a hemoglobin és a hematokrit emelkedése követ rendszerint 2-6héten belül. A hemoglobin által adott válasz betegenként változik, és befolyásolhatja a beteg vasraktára és az egyidejűleg fennálló egészségügyi problémák fennállása.
Kemoterápia indukálta anaemia A hetenként 3-szor vagy egyszer alkalmazott alfa-epoetin igazoltan növeli a hemoglobinszintet és mérsékeli a transzfúzió szükségességét az első havi terápiátkövetően anaemiás, kemoterápiát kapó rákos betegeknél.
Egy vizsgálatban, amelyben a hetenként 3-szor alkalmazott 150NE/kg és a heti egyszeri 40000NE adagolási rendet hasonlították össze egészséges résztvevőknél és anaemiás rákbeteg résztvevőknél, a retikulociták százalékos arányában, a hemoglobinban és a vörösvértestek összesített számában bekövetkező változások hasonlóak voltak a kétféle adagolás mellett egészséges, illetve anaemiás, rákbeteg résztvevőknél is. A megfelelő farmakodinámiás paraméterek AUC-i a hetenként 3-szor alkalmazott 150NE/kg és a heti egyszeri 40000NE adagolási rend mellett is hasonlóak voltak egészséges résztvevőknél és anaemiás rákbeteg résztvevőknél egyaránt.
Autológ véradási programban résztvevő, műtétre váró felnőtt betegek Az alfa-epoetin igazoltan stimulálja a vörösvértestek termelését az autológ vérvétel segítéséhez, valamint a hemoglobin csökkenésének korlátozásához olyan, nagy elektív műtétre váró felnőtt betegeknél, akiknél nem várható, hogy a műtét kapcsán jelentkező vérigényüket autológ véradással pótolják. A legnagyobb mértékű hatásokat az alacsony hemoglobinszintű (≤13g/dl; 8,1mmol/l) betegeknél figyelték meg.
Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró felnőtt betegek kezelése Nagy, elektív, ortopédiai műtétre váró betegeknél, akiknél a kezelés előtti hemoglobinszint >10 és ≤13g/dl, az alfa-epoetin igazoltan csökkentette az allogén transzfúziók beadásának kockázatát, valamint felgyorsította az eritroid helyreállást (emelkedett hemoglobinszint, hematokritszint és retikulocitaszám).
Klinikai hatásosság és biztonságosság Krónikus veseelégtelenség Az alfa-epoetint klinikai vizsgálatokban krónikus veseelégtelenségben szenvedő, anaemiás felnőtteknél, köztük hemodializált és dialízisre váró betegeknél vizsgálták az anaemia kezelésében és a hematokrit 30–36% közötti koncentráció-céltartományban tartására.
Hetente háromszor 50–150NE/kg kezdőadagokat alkalmazó klinikai vizsgálatokban az összes beteg hozzávetőlegesen 95%-a reagált a hematokrit klinikailag szignifikáns emelkedésével. Hozzávetőlegesen két hónap kezelés után gyakorlatilag az összes beteg transzfúziótól független volt. A hematokrit célértékének elérése után a fenntartó dózist minden beteg számára személyre szabták.
A dializált felnőtt betegeknél végzett három legnagyobb klinikai vizsgálatban a hematokrit 30 és 36% között tartásához szükséges medián fenntartó dózis körül heti 3-szor 75NE/kg volt.
Egy krónikus veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegekkel végzett kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus életminőségi vizsgálatban klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást igazoltak az alfa-epoetinnel kezelt betegeknél a placebocsoporttal összehasonlítva a fáradtság, fizikális tünetek, kapcsolatos és depresszió mérésekor (vesebetegség-kérdőív [Kidney Disease Questionnaire]), hat havi kezelés után. Az alfa-epoetinnel kezelt csoport betegeit egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba is bevonták, amely igazolta, hogy a betegek életminőségének javulása még 12hónapig fennmaradt.
Még nem dializált, veseelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek Akrónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált, alfa-epoetinnel kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a terápia átlagosan közel öt hónapig tartott. Ezek a betegek a dializált betegeknél megfigyelthez hasonlóan reagáltak az alfa-epoetin-terápiára. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő, nem dializált betegeknél a hematokrit dózisfüggő és tartós növekedését igazolták alfa-epoetin akár intravénás, akár subcutan beadása esetén. A hematokrit hasonló mértékű emelkedését észlelték akkor, amikoraz alfa-epoetint bármelyik módon juttatták be a szervezetbe. Továbbá az alfa-epoetin heti 75–150NE/kg adagjai igazoltan fenntartják a 36–38% közötti hematokritet hat hónapig terjedően.
Két vizsgálatban, amelyekben az alfa-epoetint megnyújtott adagolási intervallumokkal (hetente 3-szor, hetente egyszer, kéthetente egyszer és négyhetente egyszer) adták, néhány betegnél, akik hosszabb szünetekkel kapták a készítményt, nem lehetett megfelelő hemoglobinszinteket fenntartani, így ők elérték a protokoll szerinti hemoglobinmegvonás kritériumait (0% a hetente egyszeri, 3,7% a kéthetente egyszeri és 3,3% a négyhetente egyszeri adagolású csoportban).
A CHOIR nevű randomizált, prospektív vizsgálatban 1432 olyan anaemiás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegetértékeltek, akiket nem kezeltek dialízissel. A betegeket kétféle fenntartó hemoglobinszintet célzó alfa-epoetin-kezelésre sorolták be: az egyik 13,5g/dl volt (a javasolt hemoglobinkoncentráció szintjénél magasabb), a másik pedig 11,3g/dl. A magasabb hemoglobinszintű csoport 715 betegéből 125 főnél (18%) fordult elő jelentős cardiovascularis esemény (halálozás, myocardialis infarctus, agyvérzés vagy pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció), míg ugyanez az alacsonyabb hemoglobinszintű csoportban 717-ből 97 betegnél (14%) következett be (kockázatarány [HR]: 1,3, 95%-os CI: 1,0, 1,7, p=0,03).
Krónikus veseelégtelenségben szenvedő dializált, nem dializált, diabeteses és nem diabeteses betegek bevonásával elvégezték az ESA-k körében folytatott klinikaivizsgálatok összesített post hoc analízisét. A diabetes-vagy dialízisstátusztól függetlenül a magasabb kumulatív ESA dózisokhoz társulva a bármilyen okból eredő mortalitás, valamint a cardiovascularis és cerebrovascularis
események becsült kockázatának fokozódására utaló tendencia volt megfigyelhető (lásd 4.2 és 4.4pont).
Kemoterápia indukálta anaemiás betegek kezelése
Az alfa-epoetint anaemiás, lymphoid és szolid tumoros felnőtt betegeknél, valamint különféle kemoterápiás kezeléseket, köztük platinatartalmú és nem platinatartalmú kezeléseket kapó betegeknél vizsgálták klinikai vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban a hetenként 3-szor vagy egyszer alkalmazott alfa-epoetin igazoltan növeli a hemoglobinszintet és mérsékeli a transzfúzió szükségességét az első havi terápiát követően anaemiás, rákos betegeknél. Néhány vizsgálatban a kettős vak szakaszt egy nyílt elrendezésű szakasz követte, amelyben a betegek kivétel nélkül alfaepoetint kaptak, és ekkor a hatás fennmaradását észlelték.
A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy a hematológiai malignitásokkal és a szolid tumorokkal érintett betegek egyenértékűen reagálnak az alfa-epoetin-terápiára, valamint a csontvelői tumorinfiltrációval érintett és nem érintett betegek is egyenértékűen reagálnak az alfa-epoetinterápiára. A kemoterápiás vizsgálatokban a kemoterápia hasonló intenzitású volt az alfa-epoetincsoportokban és a placebocsoportokban is. Ezt az alfa-epoetinnel kezelt és a placebóval kezelt betegek hasonló neutrofil-idő görbe alatti területe igazolta, valamint az, hogy hasonló volt azon betegek aránya az alfa-epoetinnel és a placebóval kezelt csoportokban, akiknél az abszolút neutrofilszám 1000 és 500sejt/mikroliter alá csökkent.
Egy prospektív, randomizált, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatot végeztek 375, különböző nem myeloid malignus betegségekben szenvedő anaemiás beteggel, akik nem platina alapú kemoterápiás kezelésben részesültek. Az anaemiával összefüggő következmények (pl. fáradtság, csökkent energia és aktivitás) jelentős csökkenését észlelték az alábbi mérőmódszerek és skálák alapján: Daganatkezelés – anaemia funkcionális értékelése –általános skála (Functional Assessment of Cancer Therapy- Anaemia, FACT-An), FACT-An –fáradtság skála és Rák lineáris analóg skála (Cancer Linear Analogue Scale –CLAS). Két egyéb kisebb, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat nem mutatott jelentős javulást az életminőségi paraméterekben az EORTC-QLQ-C30-skálán, illetve a CLAS-skálán.
A túlélést és a tumorprogressziót öt nagy, összesen2833 beteg bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyek közül négy kettős vak, placebokontrollos, egy pedig nyílt vizsgálat volt. A vizsgálatokba vagy kemoterápiával kezelt betegeket vontak be (2 vizsgálat esetén), vagy olyan betegpopulációkon végezték, melyekben nem javallott ESA készítmények alkalmazása, azaz kemoterápiában nem részesülő, aenemiás daganatos betegeken és radioterápiával kezelt fej nyak rákos betegeken. Két vizsgálatban a hemoglobin célkoncentráció >13g/dl (8,1mmol/l) volt; a másik három vizsgálatban 12–14g/dl (7,5–8,7mmol/l) volt. A nyílt vizsgálatban nem volt különbség a teljes túlélésben a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt és a kontroll betegek között. A négy placebokontrollos vizsgálatban a teljes túlélésrevonatkozó relatív hazárd 1,25 és 2,47 között volt, a kontrollok javára. Ezek a vizsgálatok a mortalitás kontrollokhoz viszonyított következetes, tisztázatlan eredetű, statisztikailag szignifikáns növekedését mutatták a különféle, gyakori rákos megbetegedésekkel járó anaemiában szenvedő, és rekombináns humán eritropoetinnel kezelt betegek esetén. A vizsgálatok teljes túlélésre vonatkozó végeredményét nem magyarázta kielégítően a thrombosis és szövődményeinek incidenciájában mutatkozó különbség a rekombinánshumán eritropoetint kapó csoport és a kontrollcsoport között.
Többféle epoetinnel végzett 53, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 13900, daganatos (kemo-, radio-, kemoradioterápiában részesülő, ill. nem kezelt) beteg esetében betegszintű adatelemzést is végeztek. A teljes túlélési adatok metaanalízise esetén a relatív hazárd pontbecslése 1,06 volt a kontroll javára (95% CI: 1,00, 1,12; 53 vizsgálat és 13933 beteg) és a kemoterápiában részesülő daganatos betegek esetében a teljes túlélésrelatív hazárdja 1,04 volt (95% CI: 0,97, 1,11; 38 vizsgálat és 10441 beteg). A metaanalízisek következetesen jelzik a thromboemboliás események szignifikánsan magasabb relatív kockázatát is a rekombináns humán eritropoetinnel kezelt daganatos betegeknél(lásd 4.4pont).
Randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatot végeztek 2098 anaemiás, metasztatikus emlőrákban szenvedő nőnél, akik első vagy második vonalbeli kemoterápiában részesültek. Ez a noninferioritás igazolását célzó vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy kizárja a tumorprogresszió vagy a halálozás kockázatának 15%-os növekedését az alfa-epoetin + szokásos ellátás (standard of care, SOC) és az önmagában alkalmazott SOC összehasonlításakor. A klinikai vágópont elérésekor a betegségprogresszió vizsgálóorvos általi értékelése szerinti progressziómentes túlélés (PFS) mediánja 7,4hónap volt mindkét karon (HR: 1,09, 95%-os CI: 0,99, 1,20), ami azt mutatja, hogy nem teljesült a vizsgálati célkitűzés. Szignifikánsan kevesebb beteg kapott vvt-transzfúziót az alfa-epoetin + SOC karon (5,8% ill. 11,4%); mindazonáltal szignifikánsan több betegnél alakultak ki thromboticus vascularis események az alfa-epoetin + SOC karon (2,8% ill. 1,4%). A végső elemzéskor 1653halálesetről számoltak be. Amedián teljes túlélés az alfa-epoetin + SOC csoportban 17,8hónap, míg az önmagában alkalmazott SOC csoportban 18,0hónap volt (HR: 1,07, 95%-os CI: 0,97, 1,18). Abetegségprogresszió vizsgálóorvos általi értékelése szerinti progresszióig eltelt idő (time to progression, TTP) mediánja az alfa-epoetin + SOC csoportban 7,5hónap, míg a SOC csoportban 7,5hónap volt (HR: 1,099, 95%-os CI: 0,998, 1,210). A betegségprogresszió független értékelő bizottság általi értékelése szerinti TTP mediánja az alfa-epoetin + SOC csoportban 8,0hónap, míg a SOC csoportban 8,3hónap volt (HR: 1,033, 95%-os CI: 0,924, 1,156).
Autológ véradási program Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, 204 beteg részvételével, valamint egy szimpla vak, placebokontrollos vizsgálatban, 55 beteg részvételével értékelték az alfa-epoetin autológ véradás megkönnyítésére kifejtett hatását alacsony hematokritértékű (≤39% és nincs vashiány miatti anaemia alapbetegség), nagy ortopédiai műtétre váró betegek körében.
A kettős vak vizsgálatban a betegeket 600NE/kg alfa-epoetinnel vagy placebóval kezelték intravénásan, naponta egyszer 3-4naponta, 3hétig (összesen 6dózis). Átlagosan az alfa-epoetinnel kezelt betegektől szignifikánsan több egység vért lehetett levenni (4,5egységet), mint a placebóval kezelt betegektől (3,0egységet).
A szimpla vak vizsgálatban a betegeket 300NE/kg vagy 600NE/kg alfa-epoetinnel vagy placebóval kezelték intravénásan, naponta egyszer 3-4naponta, 3hétig (összesen 6dózis). Az alfa-epoetinnel kezelt betegektől itt is szignifikánsan több egység vért lehetett levenni (300NE/kg alfa-epoetin: 4,4egységet, 600NE/kg alfa-epoetin: 4,7egységet), mint a placebóval kezelt betegektől (2,9egységet).
Az alfa-epoetin terápia 50%-kal csökkentette az allogénvér-expozíció kockázatát azokhoz a betegekhez képest, akik nem kaptak alfa-epoetint.
Nagy, elektív,ortopédiai műtét Az alfa-epoetin (300NE/kg vagy 100NE/kg) allogén vértranszfúzió expozícióra kifejtett hatását egy placebokontrollos, kettősvak klinikai vizsgálatban értékeltéknagy,elektív,ortopédiai csípő-vagy térdműtétreváró, nem vashiányosfelnőttbetegeknél. Az alfa-epoetint subcutan adták be 10napig a műtét előtt, a műtét napján,valaminta műtétet követőenmégnégy napig. A betegeket a kiindulási hemoglobinszintjük szerintrétegezték (≤10g/dl, >10–≤13g/dl és >13g/dl).
300NE/kg alfa-epoetin szignifikánsancsökkentette az allogén transzfúzió kockázatát azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtti hemoglobin >10–≤13g/dl volt. A 300NE/kg alfa-epoetint kapó betegek tizenhat százaléka, a 100NE/kg alfa-epoetint kapó betegek 23%-a ésa placebóval kezelt betegek 45%-aigényelt vérátömlesztést.
Nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportosvizsgálatot végeztek nagy ortopédiai csípő-vagy térdműtétre váró, nem vashiányos felnőtt betegeknél, akiknek akezelés előtti hemoglobinszintje≥10 –≤13g/dl volt.Ebben a vizsgálatban a 300NE/kg, a műtét előtt 10napig, a műtét napján, valamint a műtét után még négy napig minden nap subcutan adott alfa-epoetint hasonlították összea műtét előtt 3hétig hetente egyszer, valaminta műtét napján, subcutan alkalmazott 600NE/kg alfa-epoetinnel.
Az előkezeléstőla perioperatív időszakig a hemoglobin átlagos emelkedése a heti600NE/kg-otkapó csoportban (1,44g/dl) kétszer akkora volt, mint amekkorát a napi 300NE/kg-otkapócsoportban figyeltek meg (0,73g/dl). Az átlag hemoglobinszint hasonló volt a két kezelési csoportbana műtét utáni időszakban.
A mindkét kezelési csoportban megfigyelterythropoeticus válasz hasonló transzfúziós arányt eredményezett (16% a heti600NE/kg csoportban és 20% a napi 300NE/kg csoportban).
Kis vagy közepes, 1kockázati tényezőjűMDS-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése Az alfa-epoetin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban vizsgálták kis vagy közepes, 1kockázati tényezőjű MDS-ben szenvedő anaemiás felnőtt betegeknél.
A betegeket a szérum eritropoetinszint (sEPO) és a szűréskor felmért korábbi transzfúziós állapot szerint rétegezték. A <200mE/ml alcsoport kulcsfontosságú kiindulási jellemzőit az alábbi táblázat összesíti.
Az sEPO <200mE/ml alcsoport kulcsfontosságú kiindulási jellemzői szűréskor
Randomizált Alfa-epoetin Placebo
b a Összes (N) 85 45 Szűréskor sEPO <200mE/ml (N) 71 39 Hemoglobin (g/l) N 71 39 Átlag 92,1 (8,57) 92,1 (8,51) Medián 94,0 96,0 Tartomány (71, 109) (69, 105) Átlag 95% CI-értéke (90,1, 94,1) (89,3, 94,9) Korábbi transzfúzió N 71 39
| Igen | 31 (43,7%) | 17 (43,6%) |
| ≤2egységvvt | 16 (51,6%) | 9 (52,9%) |
| ˃2 és ≤4egység vvt | 14 (45,2%) | 8 (47,1%) |
˃4egység vvt 1 (3,2%) 0 Nem 40 (56,3%) 22 (56,4%)
a Egy résztvevő nem rendelkezett sEPO-adatokkal. b A ≥200mE/ml alcsoportból 13beteg az alfa-epoetin csoportba, 6beteg pedig a placebo csoportba került.
Az eritroidválasz definíciója a nemzetközi munkacsoport 2006-os kritériumai alapján: a hemoglobinszint ≥1,5g/dl emelkedése a kiinduláshozképest; vagy a transzfundált vvt egységek számának csökkenése, abszolútértékben 8hetente legalább 4egységgel a kiindulástmegelőző 8héttel összehasonlítva; valamint legalább 8héten át tartó válaszidőtartam.
A vizsgálat első 24hetében az eritroidválasz az alfa-epoetin csoport 85betegéből 27esetében (31,8%),volt megfigyelhető, szemben a 45betegből álló kontroll csoportban megfigyelt 2esettel (4,4%) (p<0,001). A választ mutató betegek valamennyien az sEPO <200mE/ml alcsoportba tartoztak a szűréskor. Ebben az alcsoportban a korábbi transzfúziós kezelésben nem részesült 40beteg közül 20 (50%) mutatott eritroidválaszt az első 24hétben, szemben a 31, korábbi transzfúziós kezelésben részesült beteg körében megfigyelt 7esettel (22,6%) (két, korábban transzfúziós kezelésben részesült beteg érte el az elsődleges végpontot a transzfundált VVS egységek számának csökkenése alapján: abszolútértékben 8hetente legalább 4egységnyi csökkenés a kiindulástmegelőző 8héttel összehasonlítva).
A kiindulástólaz első transzfúzióig eltelt idő mediánja statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az alfa-epoetin csoportban, minta kontroll csoportban(49 vs. 37nap; p=0,046). Négy hét kezelést követően az első transzfúzióig eltelt idő tovább emelkedett az alfa-epoetin csoportban (142 vs. 50nap, p=0,007). Az alfa-epoetin csoportban transzfundált betegek százalékos aránya a kiindulás előtti 8hét 51,8%-os arányáról a 16. és a 24.hét között megfigyelt 24,7%-ra csökkent, szemben a placebo csoporttal, ahol a transzfúziók aránya 48,9%-ról 54,1%-ra emelkedett ugyanezekben az időintervallumokban.
Gyermekek és serdülők Krónikus veseelégtelenség Az alfa-epoetint egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, nyílt adagolási tartományú, 52hetes klinikai vizsgálatban értékeltékkrónikus vesebeteg, hemodializált gyermekeknél és serdülőknél. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 11,6év volt (tartomány: 0,5–20,1év).
Az alfa-epoetint heti 75NE/kg dózisban, intravénásan adták be 2 vagy 3 osztott adagban, a dialízist követően, majd heti 75NE/kg-onként titrálták 4hetes intervallumokban (heti 300NE/kg maximumig), a hemoglobin havi 1g/dl-es emelkedésének eléréséig. A hemoglobin elérni kívánt koncentrációtartománya 9,6–11,2g/dl volt. A betegek nyolcvanegy százaléka elérte ahemoglobin koncentrációtartományát. A cél eléréséig eltelt idő mediánja 11hét, a célérték elérésekor alkalmazott dózis mediánja pedig heti 150NE/kg volt. A célértéket elért betegek 90%-a heti 3-szori adagolási renddel érte el azt.
52hét után a betegek57%-a maradt a vizsgálatban, és ők heti 200NE/kg medián dózist kaptak.
A gyermekeknél történő subcutan alkalmazásra vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. 5 kicsi, nyílt elrendezésű, kontroll nélküli vizsgálatban (a betegszám 9 és 22 között változott,összesített N=72) az alfa-epoetint subcutan adták be gyermekeknek heti 100NE/kg és heti 150NE/kg közötti kezdőadagokban, és lehetőség volt a dózis heti 300NE/kg-ra emelésére. Ezekben a vizsgálatokban a résztvevők többségét még nem dializálták (N=44), 27 beteg peritonealis dialízist kapott és 2 fő hemodialízisben részesült. Életkoruk 4hónaptól 17évig terjedt. Összességében ezeknek a vizsgálatoknak módszertani korlátai vannak, azonban a kezelés pozitív trendeket mutatott a magasabb hemoglobinszintek irányába. Nem számoltak be nem várt nemkívánatos eseményekről (lásd 4.2pont).
Kemoterápia indukálta anaemia A 600NE/kg alfa-epoetint (intravénásan vagy subcutan heti egyszer adva) egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 16hetes vizsgálatban és egy randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, 20hetes vizsgálatban értékelték olyan anaemiás gyermekeknél és serdülőknél, akik myelosuppressiv kemoterápiát kaptak különféle gyermekkori, nem myeloid malignitások kezelésére.
A 16hetes vizsgálatban (n=222)az alfa-epoetinnel kezelt betegek körében nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns hatás a gyermekgyógyászati életminőségi eszköztár (Paediatric Quality of Life Inventory) vagy rák modul (Cancer Module) beteg által jelentett vagy a szülő által jelentett pontszámában a placebóval összehasonlítva (elsődleges hatásossági végpont). Továbbá nem volt statisztikai különbség a vérkészítmény-transzfúziót igénylő betegek arányát tekintve az alfa-epoetincsoport és a placebocsoport között.
A 20hetes vizsgálatban (n=225) nem figyeltek meg szignifikáns különbséget az elsődleges hatásossági végpont, vagyis a 28.nap után vvt-átömlesztést igénylő betegek aránya tekintetében (62% az alfa-epoetint kapó, míg 69% a standard terápiában részesülő betegeknél).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Subcutan injekció beadását követően az eritropoetin szérumszintjei csúcsértéküket a dózis beadását követő 12-18óra között érik el. Nem volt akkumulációhetenként subcutan alkalmazott 600NE/kg többszöri dózisának beadását követően.
A subcutan injektált eritropoetin abszolút biohasznosulása mintegy 20%egészséges önkénteseknél.
Eloszlás Az átlagos megoszlási térfogat 49,3ml/kg volt 50 és 100NE/kg dózisok intravénás beadását követően egészséges önkénteseknél. Eritropoetin krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknek történő intravénás beadását követően a megoszlási térfogat egyszeri adagolást követően (12NE/kg) 57 és 107ml/kg, valamint többszörös adagolást (48–192NE/kg) követően 42–64ml/kg között változott. Ennélfogva a megoszlási térfogat némileg nagyobb, mint a plazmatér.
Elimináció Az eritropoetin felezési ideje többszöri dózis intravénás alkalmazását követően körülbelül 4óra egészséges önkénteseknél. Subcutan beadás esetén a felezésiidő becslések szerint körülbelül 24óra egészséges önkénteseknél.
Az átlagos CL/F a heti 3-szor 150NE/kg, valamint a heti egyszer 40000NE adagolási rend esetén egészséges önkénteseknél 31,2 ill. 12,6ml/h/kg volt. Az átlagos CL/F a heti 3-szor 150NE/kg, valamint a heti egyszer 40000NE adagolási rend esetén anaemiás rákbetegeknél 45,8 ill. 11,3ml/h/kg volt. A kemoterápiás ciklusokat kapó anaemiás, rákos betegek többségénél a CL/F alacsonyabbnak bizonyult a heti egyszer 40000NE és heti 3-szor 150NE/kg subcutan adagjait követően, egészséges önkéntesek értékeivel összevetve.
Linearitás/nem-linearitás Egészséges önkénteseknél a szérum eritropoetinkoncentrációjának dózisarányos növekedését észlelték 150 és 300NE/kg heti 3-szori intravénás alkalmazását követően. 300–2400NE/kg subcutan eritropoetin egyszeri dózisainak beadása lineáris összefüggést eredményezett az átlag Cmaxés a dózis, valamint az átlag AUC és a dózis között. Fordítottan arányos összefüggést figyeltek meg a látszólagos clearance és a dózis között egészséges önkénteseknél.
Az adagolási intervallum meghosszabbítását tanulmányozó vizsgálatokban (40 000NE heti egyszer, valamint 80000, 100000 és 120000NE kéthetente) lineáris, de nem dózisarányos összefüggést figyeltek meg az átlag Cmaxés a dózis, valamint az átlag AUC és a dózis között dinamikus egyensúlyi állapotban.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések Az eritropoetinek dózisfüggő hatást fejtenek ki a hematológiai paraméterekre, függetlenül a beadás módjától.
Gyermekek és serdülők Krónikus veseelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél az eritropoetin többszörös adagjának intravénás alkalmazását követően körülbelül 6,2-8,7órás felezési időről számoltak be. Úgy tűnik, hogy az eritropoetinek farmakokinetikai profilja gyermekek és serdülők esetében hasonló a felnőtteknél megfigyelhetőhöz.
Az újszülöttekre vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottak.
Egy vizsgálatban 7 nagyon alacsony születési súlyú koraszülött, valamint 10 egészséges felnőtt kapott iv. eritropoetint. E vizsgálat alapján az eloszlási térfogat hozzávetőlegesen 1,5-2-szer magasabb volt a koraszülötteknél, mint az egészséges felnőtteknél, és a clearance hozzávetőlegesen 3-szor magasabb volt a koraszülötteknél, mint az egészséges felnőtteknél.
Vesekárosodás Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az intravénásan beadott eritropoetin felezési ideje némileg megnyúlt (hozzávetőlegesen 5óra) az egészséges önkéntesekhez képest.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Kutyákon és patkányokon végzett ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatokban (azonban majmok esetében nem) az alfa-epoetin-kezelés szubklinikai csontvelő fibrosissal járt.A csontvelőfibrosis a krónikus veseelégtelenség ismert szövődménye emberben, ami szekunder hyperparathyreosissal vagy ismeretlen tényezőkkel állhat összefüggésben.A csontvelőfibrosis incidenciája nem emelkedett egy olyan hemodializált betegekkel végzett vizsgálatban, akiket alfa-epoetinnelkezeltek 3évig, szemben egy dializált, statisztikailag illesztett kontrollcsoporttal, akik nem részesültek alfa-epoetin-kezelésben.
Az alfa-epoetin nem indukál génmutációt baktériumoknál (Ames-teszt), kromoszómaaberrációkat emlőssejteknél, mikronukleuszokat egereknél vagy génmutációt a HGPRT locuson.
Hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ellentmondásos beszámolók találhatók a szakirodalomban arról, hogy az eritropoetineknek jelentős tumor-proliferátor szerepük van-e. Ezen beszámolókat humán tumorminták in vitro leleteire alapozták, jelentőségük klinikai szempontból bizonytalan.
Humán csontvelő sejttenyészetek segítségével kimutatható volt, hogy az alfa-epoetin specifikusan az erythropoesist serkenti, és nem befolyásolja a leukopoesist. Az alfa-epoetin csontvelősejtekre gyakorolt citotoxikus hatása nem volt kimutatható.
Állatkísérletes vizsgálatokban kimutatták, hogy az alfa-epoetincsökkentette a magzati testtömeget, késleltette a csontosodási folyamatot és növelte a magzati mortalitást, amikor a gyógyszert az ajánlott humán heti dózis kb. húszszorosát kitevő heti dózisokban adták. Ezen elváltozásokat másodlagosnak tekintették a csökkent anyai testtömeg-növekedéshez képestés az eredemények humán jelentősége nem ismert a terápiás dózisszinteket figyelembe véve.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát Poliszorbát20 Glicin Leucin Izoleucin Treonin Glutaminsav Fenilalanin Injekcióhoz való víz Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Sósav (pH-beállításhoz)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30hónap
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben(2°C–8°C)tárolandó. Ezt a hőmérsékleti tartományt szigorúan be kell tartani egészen a készítmény betegnek történő beadásáig.
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőttartsa a dobozában.
Ambuláns felhasználás céljából a készítmény legfeljebb 3napi időtartamra vehető ki a hűtőszekrényből, és utána már nem szabad visszatenni oda; ezen időszak alatt a környezeti hőmérséklet nem haladhatja meg a 25°C-ot.Amennyiben a gyógyszert nem használták fel ezen időszak végéig, ki kell dobni.
Nem fagyasztható! Ne rázza fel!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Silapo 1000NE/0,3ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,3ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 2000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,6ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Mindencsomag 1 vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 3000NE/0,9ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,9ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 4000NE/0,4ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,4ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 5000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 6000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,6ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 8000NE/0,8ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,8ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 10000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1 vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 20000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1,4vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 30000NE/0,75ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,75ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1,4vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Silapo 40000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1ml oldatos injekció I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben, rögzített acéltűvel és PTFE bevonatú dugattyúval, tűvédő eszközzel vagy tűvédő eszköz nélkül. Minden csomag 1,4vagy 6előretöltött fecskendőt tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Silapo-t nem szabad felhasználniés ki kell dobni,
| | ha a fólia sérült; |
| | ha a folyadék elszíneződött vagy lebegő részecskék láthatók benne; |
| | ha bármilyen folyadék kiszivárgott az előretöltött fecskendőből vagy páralecsapódás látható a |
lehegesztett buborékfóliában; ha tudja vagy úgy gondolja, hogy véletlenül megfagyasztották a készítményt, vagy ha meghibásodott a hűtőszekrény.
Ez a készítménycsak egyszeri felhasználásra szolgál.Egyfecskendőből csak egy adag Silapo-t adjon be.
Nem szabad felrázni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Silapo 1000NE/0,3ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/001[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/002[6db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/023 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/024 [tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 2000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/003[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/004[6db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/025 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/026 [tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 3000NE/0,9ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/005[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/006[6db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/027 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/028 [tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 4000NE/0,4ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/007[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/008[6db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/029 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/030 [tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 5000NE/0,5ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/009[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/010[6db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/031 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/032 [tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 6000NE/0,6ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/011[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/012[6db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/033 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/034 [tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 8000NE/0,8ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/013[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/014[6db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/035 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/036 [tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 10000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/015[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/016[6db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/037 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/038 [tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 20000NE/0,5ml oldatosinjekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/017[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/020[4db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/039 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/040 [tűvédővel ellátott, 4db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/045[tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 30000NE/0,75ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/018[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/021[4db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/041 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/042 [tűvédővel ellátott, 4db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/046[tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
Silapo 40000NE/1ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/07/432/019[1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/022[4db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/043 [tűvédővel ellátott, 1db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/044 [tűvédővel ellátott, 4db előretöltött fecskendő] EU/1/07/432/047[tűvédővel ellátott, 6db előretöltött fecskendő]
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2012. december 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.