1. A GYÓGYSZER NEVE
Sildenafil Actavis 25 mg filmtabletta Sildenafil Actavis 50 mg filmtabletta Sildenafil Actavis 100 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
25 mg, 50 mg vagy 100 mg szildenafilnak megfelelő szildenafil-citrát tablettánként. Ismert hatású segédanyag Sildenafil Actavis 25 mg tabletta 62,38 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. Sildenafil Actavis 50 mg tabletta 124,76 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. Sildenafil Actavis 100 mg tabletta 249,52 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Sildenafil Actavis 25 mg filmtabletta A Sildenafil Actavis 25 mg kék színű, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború, 10,0 × 5,0 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „SL25” jelzéssel. Sildenafil Actavis 50 mg filmtabletta A Sildenafil Actavis 50 mg kék, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború, 13,0 × 6,5 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „SL50” jelzéssel. Sildenafil Actavis 100 mg filmtabletta A Sildenafil Actavis 100 mg kék színű, ellipszis alakú, mindkét oldalán domború, 17,0 × 8,5 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „SL100” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Sildenafil Actavis felnőtt férfiak számára javallott erectilis dysfunctio kezelésére, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges penis erectio elérésének, illetve fenntartásának képtelensége. A Sildenafil Actavis hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Alkalmazása felnőtteknél Javasolt adagja 50 mg, amit hozzávetőleg 1 órával a szexuális tevékenység előtt kell bevenni. A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően az adag 100 mg-ra növelhető vagy 25 mg-ra csökkenthető. A legnagyobb adag 100 mg. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. Amennyiben a Sildenafil Actavis-t étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett szer hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont). Speciális betegcsoportok Idősek Idős korban (≥ 65 év) nem szükséges az adag módosítása. Vesekárosodás A felnőttek kezelése részben leírtak szerint alkalmazandó enyhe- és középsúlyos veseelégtelenség esetén (kreatinin-clearance = 30-80 ml/perc). Súlyos veseelégtelenség esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a szildenafil eliminációja csökken, ezért ilyen esetben a 25 mg-os adag alkalmazása fontolandó meg. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében az adag szükség szerint, lépcsőzetesen 50 mg-ra, ill. legfeljebb 100 mg-ra emelhető. Májkárosodás Májkárosodás esetén (pl. cirrhosis) a szildenafil eliminációja csökken, ezért ez esetben a 25 mg-os tabletta adása fontolandó meg. A hatásosság és tolerálhatóság függvényében az adag szükség szerint, lépcsőzetesen 50 mg-ra, ill. legfeljebb 100 mg-ra emelhető. Gyermekek A Sildenafil Actavis filmtabletta alkalmazása 18 éves kor alatt nem javallott. Alkalmazása más gyógyszereket szedő betegeknél A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javallt (lásd 4.4 pont), az egyidejű CYP3A4 gátlószer kezelésben részesülő betegek részére a 25 mg-os kezdő adag adása fontolandó meg (lásd 4.5 pont). Alfa-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél az orthostaticus hypotensio kialakulás kockázatának csökkentésére a szildenafil terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiát stabilan be kell állítani. Ezen kívül megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő adagjának adása (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) anyagcsereútra gyakorolt ismert hatásainak megfelelően (lásd 5.1 pont) a szildenafil potenciálja a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületek (pl. amil-nitrit) vagy nitrátkészítmények minden gyógyszerformájával ellenjavallt. PDE-5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont).
Nem adható erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszer, ide értve a szildenafilt is, azoknak a férfiaknak, akik számára a szexuális aktivitás nem ajánlatos (pl. súlyos cardiovascularis betegségben szenvedők, mint pl. instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség). A Sildenafil Actavis ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE-5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). A következő betegcsoportokban a szildenafil-kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért az alkalmazása ellenjavallt a következő alcsoportokban: súlyos májkárosodás, alacsony vérnyomás (<90/50 Hgmm), a közelmúltban történt stroke vagy myocardialis infarctus és a retina ismert örökletes degeneratív betegségei, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részében a retinalis foszfodieszteráz örökletes elváltozása áll fenn).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A gyógyszeres kezelés javallata előtt az erectilis dysfunctio kórismézése és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes kórelőzményt kell felvenni és fizikális vizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis kockázati tényezők Az erectilis dysfunctio bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt szükséges a beteg cardiovascularis állapotának felmérése, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a gyógyszer felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy egyes alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti a betegeket, főleg ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé azok tartoznak, akik bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (pl. aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia) szenvednek, vagy a multisystemás atrophiás szindróma ritka eseteiben, ami a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg. A Sildenafil Actavis fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). Súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarctust, instabil anginát, hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemiás attackot, hypertensiót és hypotensiót jelentettek a szildenafil bevételével időbeni összefüggésben, a forgalomba kerülése óta eltelt időszakban. A betegek többségének már meglévő cardiovascularis kockázati tényezője volt, de nem minden esetben. Az esemény többször szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a szildenafil bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb más faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő. Priapismus Az erectilis dysfunctio kezelésére ajánlott gyógyszerek, a szildenafilt is beleértve, a hímvessző anatómiai rendellenességei (pl. angulatio, corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (pl. sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók. A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erekcióról és priapismusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erekció esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapismust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti.
Egyidejű alkalmazás más PDE-5-gátlókkal vagy az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel A szildenafil és más PDE-5-gátlók vagy más pulmonalis arteriás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerek (REVATIO) vagy az erectilis dysfunctio más kezelési módjainak kombinációját hatásosság és biztonságosság tekintetében még nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak. A látásra gyakorolt hatások Látászavarok eseteiről érkeztek spontán jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapot, a nem-arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó jelentések a szildenafil és egyéb PDE-5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba a Sildenafil Actavis szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás ritonavirral A szildenafil együttadása ritonavirral nem javallt (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal Körültekintően kell eljárni alfa-blokkolókat szedő betegek körében történő szildenafil alkalmazásakor, mivel az egyidejű alkalmazáskor néhány arra hajlamos betegben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő. Az orthostaticus hypotensio kialakulás lehetőségének csökkentése érdekében a szildenafil terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő betegnek hemodinamikailag stabilnak kell lennie. A szildenafil 25 mg-os kezdő adagjának adása megfontolandó (lásd 4.2 pont). Továbbá a kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotensio tüneteinek megjelenése esetén. A vérzésre gyakorolt hatás Humán thrombocytákon végzett kísérletek azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocyta aggregatio gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknél biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Nők A Sildenafil Actavis nők kezelésére nem javallott. Segédanyagok Laktóz Ritkan előfordulo, orokletes galaktozintoleranciaban, teljes laktaz-hianyban vagy glukoz galaktoz malabszorpcioban a keszitmeny nem szedhető. Nátrium Ez a gyógyszerkészítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, vagyis gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a szildenafilra In vitro vizsgálatok
A szildenafil a cytochrom P450 (CYP) enzimrendszerben, elsősorban a 3A4 izoenzimek és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek hatására metabolizálódik. Ennek megfelelően, az ezeknek az izoenzimeknek a működését gátló vegyületek csökkenthetik, ezeknek az izoenzimeknek a működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét. In vivo vizsgálatok A klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil eliminációját. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem emelkedett azon betegekben, akik a szildenafillal egyidejűleg adott CYP3A4inhibitor medikációban részesültek, ilyen esetben mégis a 25 mg-os kezdő adag fontolandó meg. A HIV proteázgátló ritonavir, amely nagyon hatékony P450 gátlószer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300%-os (4-szeres) szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC értékének 1000%-os (11-szeres) növekedését idézte elő. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig kb. 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adásakor tapasztalható kb. 5 ng/ml-rel. Ez egybevág a ritonavirnek a P450 szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. A szildenafil nincs hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezeknek a farmakokinetikai eredményeknek az alapján szildenafil együttadása ritonavirral nem javallt (lásd 4.4 pont), valamint a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt. A HIV proteáz gátló saquinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotban (1200 mg naponta háromszor) történő együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) 140%-os szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC értékének 210%-os növekedését idézte elő. A szildenafil nincs hatással a saquinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Erősebb hatású CYP3A4-gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, nagyobb hatás várható. Eritromicin, egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor (5 napon keresztül tartó, napi 2-szer 500 mg-os) fenntartó adagolása mellett egyszeri 100 mg szildenafil alkalmazásakor 182%-os emelkedést észleltek a szisztémás szildenafil-expozícióban (AUC). Egészséges férfi önkéntesekben nem volt jele, hogy az azitromicin (500 mg-os napi adag három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC, Cmax , tmax értékeire, az eliminációs rátára vagy következményesen a felezési idejükre. Egészséges önkéntesekben a cytochrom P450 inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma-szildenafil koncentráció 56%-os növekedését okozta. A grapefruit, mivel gyenge inhibitora a bélfal CYP3A4 metabolizmusának, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét. Antacidumok (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri adagja nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását. Bár minden gyógyszerre vonatkozó, specifikus interakciós vizsgálat nem készült, a populációs farmakokinetikai elemzés gyógyszercsoportonkénti eredményei szerint a CYP2C9-inhibitorokkal (pl. tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátlókkal (pl. a szelektív szerotoninújrafelvétel gátlói, triciklikus antidepresszánsok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikumokkal, kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikumokkal, angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, kalciumcsatorna-blokkolókkal, a béta-receptor antagonistákkal, ill. a CYP450 anyagcsere induktoraival (pl. rifampicin és barbiturátok) végzett egyidejű kezelés nem módosítja a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit. Egy, egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelinantagonista boszentán (ami egy CYP3A4- [közepesen erős], CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és dinamikus egyensúlyi állapotot elért (napi háromszor 80 mg) szildenafil együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal, Cmax-értékét pedig 55,4%-kal csökkentette. Következésképpen, az erős CYP3A4-induktorokkal - mint a rifampicin - történő együttes alkalmazás várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját.
A nikorandil egy káliumcsatorna aktivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatás jöhet létre a szildenafillal. A szildenafil hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatok A szildenafil kis mértékben gátolja a cytochrom P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek aktivitását (IC50>150 µM). A javasolt dózisok alkalmazása után várható, kb. 1 µM maximális plazmakoncentráció esetén nem valószínű, hogy a Sildenafil Actavis módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak eliminációját. Nincs adat a szildenafil és nem specifikus foszfodieszterázgátlók (pl. teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról. In vivo vizsgálatok A nitrogén-monoxid/cGMP anyagcsereútra kifejtett ismert hatásaival összefüggésben (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületekkel vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítményekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Riociguát: A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5-inhibitorok és riociguát kombinált alkalmazása esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát igazoltan fokozta a PDE5-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Együttes alkalmazás esetén nem figyeltek meg kedvező klinikai hatásra uitaló bizonyítékokat a vizsgált populációban. Riociguát és PDE5-inhibitorok (beleértve a szildenafilt is) egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szildenafilnak alfa-blokkolót szedő betegek körében történő alkalmazásakor néhány arra hajlamos egyénben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak egyidejűleg doxazozin-terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm ill. 8/4 Hgmm volt, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm ill. 4/5 Hgmm. Amikor doxazozin terápiára stabilan beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazozint és szildenafilt, tünetekkel járó orthostaticus hypotensióról nem gyakran számoltak be. Ezek a jelentések szédülésről, ájulásérzésről számoltak be, syncopéről azonban nem. Nem mutatkozott jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor. A szildenafil (50 mg-os adagban) nem fokozta a vérzési időnek az acetilszalicilsavval (150 mg) történt megnyújtását. A maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkéntesekben a szildenafil (50 mg-os adagban) nem potenciálta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását. Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket egy csoportba összevonva, nem mutatkozott eltérés a mellékhatás-profilban az antihypertensiv szert szildenafillal, és az antihypertensiv szert placebóval szedő betegek adatai között: diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin-II-antagonisták, vérnyomáscsökkentők, (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuron blokkolók, kalciumcsatornablokkolók, valamint alfa-adrenerg receptor-blokkolók. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, mely során magas vérnyomásban szenvedő betegeknek 100 mg szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, 8 Hgmm-es átlagos additív systolés vérnyomáscsökkenést, ill. 7 Hgmm-es átlagos additív diastolés vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben. Ezen addicionális értékek
hasonló nagyságrendűek voltak, mint az egészséges önkéntesekben észlelt vérnyomáscsökkenés, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták (lásd 5.1 pont). Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegek esetében egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartán-nal kezelt betegeknél szildenafil adását kezdik. A szildenafilnak (100 mg) nem volt hatása a HIV proteáz inhibitor saquinavir és ritonavir (mindkettő CYP3A4 szubsztrát) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára. Egészséges férfi önkénteseknél, dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és a Cmax-értékét 42%-kal növelte.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A Sildenafil Actavis alkalmazása nőknél nem javallott. Nem végeztek megfelelő és kellően kontrollált vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében. A patkányokon és nyulakon, orálisan adott szildenafillal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns nemkívánatos hatást. A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagjai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel a szildenafil-vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, vezetés, illetve gépek használata előtt a betegnek tudnia kell azt, hogyan reagál a Sildenafil Actavis-ra.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A szildenafil biztonságossági profilja 9570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, látászavarok, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentettek, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban minden, orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint fel van sorolva (nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000)). Továbbá, a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó, orvosi szempontból fontos mellékhatások gyakorisága „nem ismert” kategóriaként szerepel.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási
gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt
követő megfigyelések során jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
gyakori (≥ 1/100 – (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 –
(≥ 1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) Fertőző betegségek és rhinitis parazitafertőzések Immunrendszeri túlérzékenység betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek fejfájás szédülés aluszékonyság, cerebrovascularis és tünetek hypesthesia történés, tranziens ischaemiás attak (TIA), * görcsroham , görcsroham * ismétlődése , syncope
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
gyakori (≥ 1/100 – (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 –
(≥ 1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) Szembetegségek és a színlátás könnytermelési nem arteritises ** *** szemészeti tünetek zavara , zavarok , anterior ichaemiás látászavarok, szemfájdalom, opticus neuropathia * homályos látás photophobia, (NAION) , photopsia, retinalis *
| hyperaemia a | érelzáródás , |
| szemben, | retinalis vérzés, |
| szemkáprázás, | arterioscleroticus |
| kötőhártya- | retinopathia, |
| gyulladás | retina |
rendellenesség, glaucoma, látótérkiesés, kettőslátás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártya hyperaemia, szem irritáció, kóros érzés a szemben, szemhéjoedema, sclera-elszíneződés
A fül és az egyensúly- vertigo, süketség érzékelő szerv betegségei tinnitus és tünetei * Szívbetegségek és a tachycardia, hirtelen szívhalál , szívvel kapcsolatos palpitatiók myocardialis tünetek infarctus, * kamrai arrhythmia , pitvarfibrillatio, instabil angina
Érbetegségek és tünetek kipirulás, hypertonia, hőhullámok hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi orrdugulás epistaxis, szorító érzés a és mediastinalis sinus pangás torokban, betegségek és tünetek nasalis oedema, nasalis szárazság
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
gyakori (≥ 1/100 – (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 –
(≥ 1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) Emésztőrendszeri hányinger, gastro oralis hypaesthesia betegségek és tünetek dyspepsia oesophagealis reflux betegség, hányás, felhasi fájdalom, szájszárazság
A bőr és a bőr alatti kiütés Stevens-Johnson- * szövet betegségei és szindróma (SJS) , tünetei toxicus epidermalis * necrolysis (TEN)
A csont- és izomrendszer, myalgia, valamint a kötőszövet végtagfájdalom betegségei és tünetei Vese- és húgyúti haematuria betegségek és tünetek A nemi szervekkel és az penis emlőkkel kapcsolatos haemorrhagia, * betegségek és tünetek priapismus , haematospermia, fokozott erekció
Általános tünetek, az mellkasi ingerlékenység alkalmazás helyén fellépő fájdalom, reakciók fáradtság, melegségérzés
Laboratóriumi és egyéb megnövekedett vizsgálatok eredményei szívfrekvencia
*Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették ** A színlátás zavarai: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xanthopsia *** Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri adagok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os adagok mellett a hatásosság nem, ellenben a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett. Túladagolás esetén a szükségletnek megfelelő, szokásos tüneti kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a szer kiürülését, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek. Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos gyógyszerek. ATC kód: G04BE03 Hatásmechanizmus A szildenafil az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, orálisan alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között (azaz szexuális ingerre) a péniszbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a károsodott erectilis funkciót. A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid a guanil-cikláz enzim aktiválása révén növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintet, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását és a vér beáramlását eredményezi. A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol az a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erekcióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom ellazító hatást, ellenben ezen szövetben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. A NO-/cGMP anyagcsereút aktivált állapotában, miként szexuális ingerlés esetében is, a PDE5 szildenafillal való gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erekció folyamatában részt vevő PDE5-höz. Jóval hatékonyabban kötődik a PDE5-höz, mint más ismert foszfodieszterázokhoz. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6-hoz, ami a retina fototransductiós anyagcsereútjában vesz részt. Maximális ajánlott adagolásnál 80-szor szelektívebben kötődik mint a PDE1-hez, ill. több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelendő, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE3-hoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálatot terveztek annak vizsgálatára, hogy bevétele után mettől-meddig képes erekciót okozni szexuális ingerlésre adott válaszként a szildenafil. Éhomi állapotú betegeken végzett penisplesthysmographos (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60%-os merevedést (ami elégséges a közösüléshez), átlagosan 25 perc (12-37 perc) telt el a fenti állapot eléréséig a szildenafil bevételét követően. Egy másik RigiScan vizsgálat során a szildenafil a bevételt követően 4- 5 órával is képes volt erekciót okozni a szexuális ingerlésre adott válaszként. A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. A szildenafil 100 mg-os orális adagolása után a fekvő helyzetben mért systolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Ugyanez a változás a fekvő diastolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP szintjének növekedéséből ered. Egészséges önkénteseken a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri adagjai nem idéztek elő klinikailag számottevő EKG-eltérést. 14, súlyos koszorúér-betegségben szenvedő esetén (akiknél legalább egy coronaria több mint 70%-os stenosisa állt fenn) a szildenafil egyszeri 100 mg-os dózisa haemodinamikai hatásának vizsgálata során az átlagos nyugalmi systolés és diastolés vérnyomás az alapértékhez képest 7%-kal, illetve
6%-kal csökkent. Az átlagos pulmonális systolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil perctérfogatot befolyásoló hatást nem mutatott, és nem károsította a stenotisalt koszorúerekben a vér átáramlást. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, terheléses vizsgálat során 144, erectilis dysfunctióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket kaptak (nitrátokat kivéve). Az eredmények nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között a terhelés megszakítását szükségessé tevő angina jelentkezéséig eltelt időtartamban. A 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva ritkán a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki Farnsworth-Munsel 100 színárnyalat teszttel; 2 órával a gyógyszeradag bevétele után azonban ez már nem volt észlelhető. A színlátás zavara feltehetően a retina fototransductiós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE6 enzim gátlásából ered. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebo-kontrollos vizsgálatban dokumentált korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegekben (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri adagja) nem okozott lényeges változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér és fotostressz vizsgálat). A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagolása után egészséges önkéntesekben a spermiumok motilitásában és morfológiájában semmiféle változást nem észleltek (lásd 4.6 pont). A klinikai vizsgálatok további adatai Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19-87 éves korú beteg részesült szildenafil kezelésben. Az alábbi betegcsoportok képviseltettek: idős korú (19,9%), magasvérnyomású (30,9%), diabetes mellitusban (20,3%), ischaemiás szívbetegségben (5,8%), hyperlipidaemiában szenvedők (19,8%), gerincvelősérültek (0,6%), depressziósok (5,2%), transurethralis prostataresectio (TURP) utáni (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva, illetve ki voltak zárva: kismedencei sebészeti beavatkozás, ill. sugárkezelés után levő, súlyos vese-, ill. májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont). A fix dózisú vizsgálatokban a 25 mg-os dózissal kezelt betegek 62%-a, az 50 mg-mal kezeltek 74%-a, illetve a 100 mg-mal kezeltek 82%-a jelzett javulást az erekcióban, szemben a placeboval kezelt csoport 25%-ával. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti gyógyszerelhagyások aránya alacsony volt, a placeboéhoz hasonló. Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis dysfunctióban 84%, kevert erectilis dysfunctióban 77%, organikus erectilis dysfunctióban 68%, idős koriban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemiás szívbetegség mellett 69%, magas vérnyomásnál 68%, TURP-ot követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelősérülést követően 83%, depresszió esetén 75%. A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szildenafiltartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A szildenafil rövid idő alatt felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 30-120 percen (középértékben 60 percen) belül kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (25-63%). A szildenafil orális adását követően a javasolt dózistartományban (25-100 mg) dózisfüggően változik az AUC és Cmax értéke. A szildenafilt étkezés közben bevéve csökken a felszívódás üteme; átlagosan 60 perccel nő a tmax és átlagosan 29%-kal csökken a Cmax értéke. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos megoszlási térfogata (Vd) 105 liter, mely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os adag szájon át történő adását követően kb. 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitjának) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer összkoncentrációtól. Egészséges önkénteseken, 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban. Biotranszformáció A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4, kisebb mértékben a CYP2C9 izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodieszteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz; a PDE5-höz való in vitro affinitása pedig annak kb. 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak kb. 40%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje kb. 4 óra. Elimináció A szildenafil teljes-test clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok alakjában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis kb. 80%-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis kb. 13%-a) a vizelettel ürül. Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban Idősek Idős (65 éves vagy idősebb), egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil és annak aktív N-dezmetil metabolitja plazmakoncentrációinak kb. 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18-45 éves) egészséges önkénteseken mértekéhez képest. A plazma fehérje kötődés korral összefüggő különbségei miatt a szabad szildenafil koncentráció következményes emelkedése kb. 40% volt. Vesekárosodás Enyhe, ill. közepesen súlyos (kreatinin-clearance = 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkénteseken végzett vizsgálatok során nem észlelték az egyszeri, 50 mg-os adagban, orálisan alkalmazott szildenafil farmakokinetikai jellemzőinek módosulását. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC és Cmax értéke 126%, illetve 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő adataihoz képest. Mégis, a vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos veseelégtelenségben (kreatininclearance <30 ml/perc) csökkent a szildenafil clearance értéke, és a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 88%-kal a Cmax
értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC és Cmax értékei jelentősen, 79%, illetve 200%-kal emelkedtek. Májkárosodás Enyhe-, ill. középsúlyos májcirrhosisban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseken a szildenafil clearance csökkenését észlelték. Ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), ill. 47%-kal a Cmax értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz povidon K29-32 kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz titán-dioxid (E 171) makrogol 6000 indigókarmin alumínium lakk (E 132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Sildenafil Actavis 25 mg filmtabletta Dobozonként 1, 2, 4, 8, 12, vagy 24 db tabletta PVC-PVDC/Alumínium buborékfóliában. Sildenafil Actavis 50 mg filmtabletta Dobozonként 1, 2, 4, 8, 12, vagy 24 db tabletta PVC-PVDC/Alumínium buborékfóliában. Sildenafil Actavis 100 mg filmtabletta Dobozonként 1, 2, 4, 8, 12, vagy 24 db tabletta PVC-PVDC/Alumínium buborékfóliában.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Izland
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Sildenafil Actavis 25 mg filmtabletta EU/1/09/595/001 EU/1/09/595/002 EU/1/09/595/003 EU/1/09/595/004 EU/1/09/595/005 EU/1/09/595/016 Sildenafil Actavis 50 mg filmtabletta EU/1/09/595/006 EU/1/09/595/007 EU/1/09/595/008 EU/1/09/595/009 EU/1/09/595/010 EU/1/09/595/017 Sildenafil Actavis 100 mg filmtabletta EU/1/09/595/011 EU/1/09/595/012 EU/1/09/595/013 EU/1/09/595/014 EU/1/09/595/015 EU/1/09/595/018
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
Az első kiadás dátuma: 2009. december 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. szeptember 4.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.