1. A GYÓGYSZER NEVE

Silgardszuszpenziós injekció. Silgard szuszpenziós injekcióelőretöltött fecskendőben.

Humán papillómavírus vakcina [6-os, 11-es, 16-os, 18-astípus] (Rekombináns, adszorbeált)

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1adag (0,5ml) hozzávetőleg tartalmaz: n

1 ű

• 2,3 z

6 os típusú humán papillómavírus L1fehérjéje 20mikrogramm 1 1 2,3 s 1-es típusú humán papillómavírus L1fehérjéje 40mikrogramm 1 1 2,3 g 6-os típusú humán papillómavírus L1fehérjéje 40mikrogramm 1 1 2,3 e 8-as típusú humán papillómavírus L1fehérjéje 20mikrogramm

1H m

umán papillómavírus = HPV. 2S e accharomyces cerevisiaeélesztőgomba CANADE3C-5 törzse (1895törzs) által tyermelt L1fehérje, v3írusszerű részecskék formájában,rekombináns DNS technológiával előállítva l amorf alumínium-hidroxi-foszfát-szulfát adjuvánsra (0,225milligramm Al) adsézorbeálva

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. e

g

n

3. GYÓGYSZERFORMA e

Silgard szuszpenziós injekció. ta Silgard szuszpenziós injekcióelőretöltött fecskendőben.a

F z

elrázás előtt a Silgardátlátszó, fehér üledéket tartaolmazó folyadéknak tűnhet. Alapos felrázás után a Silgardfehér, zavaros folyadék. h

a

4. KLINIKAI JELLEMZŐK b

4 m

.1 Terápiás javallatok lo

A a

Silgard vakcina 9éves korgtól

• a humán papillómavírus bizonyos onkogén típusai által okozott premalignus genitalis lesiok

(cervicalis, vulvaflois és vaginalis), premalignus analis lesiok, méhnyakrákés analis carcinomák, valamint r

• specifikus HePV-típusok által okozott genitalis szemölcsök (condyloma acuminatum)

megelőzzésére szolgál.

A s

z indikácyiót alátámasztó adatokkal kapcsolatos fontos információkért lásd 4.4 és 5.1pont.

A g

Silógardalkalmazásának a hivatalos ajánlások szerint kell történnie.

y

g

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

9–13éves személyek(a 14.életév betöltéséig) A Silgard beadható 2adagos oltási séma alapján (0,5ml a 0. és 6.hónapban) (lásd 5.1pont).

Ha a vakcina második adagja az első adag után kevesebb, mint 6hónappal kerül beadásra, minden esetben be kell adni egy harmadik adagot is.

A Silgard beadható másképpen, egy 3adagos oltási séma alapján is (0,5ml a 0., 2., 6. hónapban). A n második adagot legalább egy hónappal az első adag után, a harmadik adagot legalább 3hónappal a ű második adag után kell beadni. Mindhárom adagot egy éven belül kell beadni. z

s

14éves és annál idősebb személyek g A Silgard-ot egy 3adagos oltási séma alapján kell beadni (0,5ml a 0., 2., 6.hónapban). e

A m

második adagot legalább egy hónappal az első adag után, a harmadik adagot legalábeb 3hónappal a második adag után kell beadni. Mindhárom adagot egy éven belül kell beadni. y

l

A Silgardalkalmazásának a hivatalos ajánlások szerint kell történnie. é

Gyermekekés serdülők e A Silgardbiztonságosságát és hatásosságát 9évesnél fiatalabb gyermekegk esetében nemigazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1pont). n

e

J i

avasolt, hogy azok a személyek, akik megkapták a Silgardelsől adagját, a teljes, 3adagos oltási sémát a Silgard-dal fejezzék be (lásd 4.4pont). ta

A a

z emlékeztető oltás szükségességét még nem állapítoztták meg.

A o

z alkalmazás módja h A vakcinát intramuscularis injekció formábjában kell beadni. A javasolt terület a felkar deltoideus régiója vagy a comb felső anterolateralis régiója.

A m

Silgard-ot tilos intravascularisanl obeadni. Sem a subcutan, sem az intradermalis alkalmazást nem vizsgálták. Ezen alkalmazási maódok nem javasoltak (lásd 6.6pont).

4 g

.3 Ellenjavallatok r

A készítmény hatóanry agaival vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A e

zok a személyzek, akiknél túlérzékenységre utaló tünetek léptek fel a Silgardegy dózisának beadását követően, nesm kaphatják meg a Silgardtovábbi adagjait.

A y

Silgagrdbeadását akut, magas lázzal járó megbetegedésben szenvedő egyéneknélel kell halasztani. Kisebób fertőzések, például enyhe felső légúti fertőzés vagy hőemelkedés esetén azonban az imymunizáció nem kontraindikált.

g

A 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az egyes személyekoltásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni egy előzetes HPV-érintettség kockázatát, valamint az oltás által nyújtott potenciális előnyt.

Mint mindeninjektálható vakcinaesetében, megfelelő orvosi ellátásnak mindig rendelkezésre kell állnia a vakcina beadását követően, ritka esetben fellépő anafilaxiás reakciók kezelésére.

Bármely vakcina beadását követően, illetve néha azt megelőzően is,a tűszúrásra adott pszichés válaszreakcióként, összeeséssel együtt járó ájulás következhet be, főként serdülőknél. Ezt számos neurológiai tünet kísérheti, példáulátmeneti látászavar, paraesthesia és a végtagok tónusos-klónusos mozgása az eszmélet visszanyerésesorán. Ennélfogva a beoltott személyeket a vakcinációt követően kb.15percig megfigyelés alatt kell tartani.Fontos, hogy olyan óvintézkedések legyenek életben, amelyek segítségével elkerülhetőek az ájulás miatt bekövetkező sérülések.

Más oltásokhoz hasonlóan, a Silgardsem feltétlenül eredményez védettséget minden egyes beoltottnál.

A Silgard csak olyan megbetegedések ellen fogvédelmetnyújtani, amelyeket a HPV6-os, 11-es, n 16-os és 18-as típusai okoznak,valamint korlátozott mértékben olyanok ellen, amelyeket bizonyos ű hasonló HPV-típusok okoznak (lásd 5.1pont). Ezért a nemi úton terjedő betegségek ellen a z továbbiakban is folytatni kell a megfelelő védekezést. s

g

A Silgard csak profilaktikus alkalmazásra való,és nincs hatása aktív HPV-fertőzések vagy máre megállapítottklinikai betegség esetén. A Silgardterápiás hatásosságát nem mutatták ki. A mvakcina ezért nem javallt a cervixcarcinoma, a nagyfokú cervicalis, vulváris és vaginális diszpláziás léziók, valamint a genitalis szemölcsök kezelésére. Ugyancsaknem alkalmas az egyéb, máry fennálló, humán papillómavírus által okozott léziók progressziójának megelőzésére. l

A Silgard nem nyújt védelmeta vakcina HPV-típusok okozta léziókellenaz adott HPV-típussal az oltás időpontjában megfertőzött személyeknél(lásd 5.1pont). e

g

A Silgard felnőtt nőkben történő alkalmazása során figyelembe kell vnenni az egyes földrajzi térségekben elterjedt HPV-típusok variabilitását. e

A i

z oltás nem helyettesíti a rutinszerű méhnyakrák-szűrést. Mivlel egy vakcina hatásossága sem 100%-os, és a Silgardnem nyújt védelmet mindazon HPV-ttíapusok ellen, melyeket a vakcina nem tartalmaz, illetve a már fennálló HPV-fertőzések ellen, aa rendszeres méhnyakrák-szűrés továbbra is rendkívül fontos és a helyi követelmények szerint kellz történnie.

A o

vakcina biztonságosságát és immunogenitását h7 és 12év közötti, ismerten humán immundeficiencia vírus(HIV)által fertőzött egyéneken vizsgálták (lásd 5.1pont). Erős immunszupresszív kezelés, genetikai hiaba vagy egyéb okból kifolyólag károsodott immunitású betegeknél előfordulhat, hogy nem reagálnbak a vakcinára.

T m

hrombocytopeniában vagy egyébl ovéralvadási rendellenességben szenvedő személyeknek körültekintéssel adandó a vakciana, mert az intramuscularis beadástkövetően vérzés léphet fel náluk.

A g

hosszú távú követéses virzsgálatok jelenleg folyamatban vannaka védelem időtartamának megállapítására(lásd 5f.1opont).

r

Nincsenek biztoneságossági, immunogenitási vagy hatásossági adatok, melyek indokolnák a Silgard-daltörtzénő vakcináció során olyan egyéb HPV-vakcinákra történő átváltást, amelyek nem ugyanazon HsPV-típusok ellen nyújtanak védelmet. Fontos ezért, hogy a teljes oltási sorozat alatt ugyanaztay fajta vakcinátkellfelírni.

4 g

.5 óGyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

y

gMinden klinikai vizsgálatból kizárták azokat a résztvevőket, akik az első adag vakcinát megelőző A 6hónap során immunglobulint vagy vérkészítményt kaptak.

Egyéb vakcinákkal való együttes alkalmazás

A Silgardhepatitis B (rekombináns) vakcinával történő egyidejű, de –injektált vakcinákról lévén szó–különböző beadási helyeken történő alkalmazása a HPV-típusokra adott immunválaszt nem befolyásolta. A szeroprotekciós arányok (≥10mNE/ml anti-HB szeroprotektív szintet elérő beoltottak száma) nem változtak (96,5% egyidejű oltás, míg 97,5% csak hepatitis B oltás esetén). Az anti-HB

antitest geometriai átlagtitereegyüttes alkalmazáskor lecsökkent, de e megfigyelés klinikai jelentősége még nem ismeretes.

A Silgard együtt adható olyan kombinált emlékeztető oltással, amelydiphteriát(d)éstetanust(t) tartalmaz pertussisszal [acelluláris, komponens] (ap), és/vagy poliomyelitisszel [inaktivált] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV vakcinák) együtt vagy anélkül,hogy az bármely vakcina bármely komponensére adott immunválaszra szignifikáns hatást gyakorolna. Mindazonáltal a vakcinákat együtt kapó csoportban rendszeresenalacsonyabbanti-HPV GMT szintet figyeltek meg. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Az eredmények egy klinikai vizsgálatból származnak, amelyben egy kombinált dTap-IPV vakcinát adtak együtt a Silgard első adagjával (lásd 4.8 pont). t

n

A Silgarda fent említett vakcináktól eltérő vakcinával történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. ű

z

Hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazás s

g

A klinikai vizsgálatokban Silgard-dal beoltott 16–26éves nők 57,5%-a, és a 24–45éves nők 31e,2%-a szedett hormonális fogamzásgátlótaz oltási időszak során. Úgy tűnik, ahormonális fogam mzásgátlók nem befolyásolták a Silgard-ra adott immunválaszt. e

4 ly

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség d

e

Nem végeztek a vakcinával specifikus vizsgálatokat terhes nőkön. A klingikai fejlesztési program során 3819nő (1894oltott és 1925placebót kapó) jelentett legalább egy ternhességet. A rendellenességek típusai és a mellékhatással kísért terhességek aránya terén sem vo lte szignifikáns különbség a Silgard-ot

é i

s a placebót kapó személyek csoportja között.Ezek, a terhes nlőkkelnyertadatok (több mint 1000expozícióeredményei) nem jeleznekmalformatív vagtya föto-/neonatális toxicitást.

A a

terhesség ideje alatt beadott Silgardesetében semmizlyen ártalmassági jelzésnem mutatkozott. Azonban ezek az adatok nem elegendőkahhoz, hogoy a Silgardalkalmazása terhességben is javasolt legyen. Az oltást a terhesség végéig el kell halaszhtani. Szoptatás a

b

Klinikai vizsgálatok vakcinációs szakamsza során, szoptató anyáknak Silgard vagy placebo adása mellett az édesanyáknál és a szoptlaotott csecsemőknél jelentkező mellékhatások aránya hasonló volt a vakcinát és a placebót kapó csoaportban. Továbbá, a vakcina immunogenitása hasonlónak bizonyult a szoptató anyáknál és azoknálg a nőknél, akik a vakcina beadásakor nem szoptattak.

r

A Silgardszoptatás alatfto alkalmazható.

r

Termékenység e

Á z

llatkísérletesk nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pyont). Hím patkányoknál nem igazoltak termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3pont).

4 g

.7 óA készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhezszükséges képességekre

y

gA készítményneka gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhezszükséges képességeket befolyásoló A hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A. A biztonságossági profil összegzése

Hétklinikai vizsgálatban (6placebokontrollos) avizsgálati személyeka vizsgálatba való bevonásuk napján, és mintegy 2 és 6hónappal azutánSilgard-ot, vagy placebót kaptak. Kevés vizsgálati személy (0,2%) hagytaabba a vizsgálatot mellékhatások miatt. A biztonságosságot a teljes vizsgálati

populációban (6vizsgálat) vagya vizsgálati populáció előzetesen kiválasztott alcsoportjában (egy vizsgálat) vakcinációs mellékhatás-jelentő lapok segítségével értékelték a Silgard, illetve a placebo minden egyes dózisának beadását követő 14nap során. Azok közül, akiket vakcinációs mellékhatásjelentő lapok segítségével monitoroztak, 10088személy (6995, a bevonáskor 9–45éves leány vagy nő és 3093, a bevonáskor 9–26éves fiúvagy férfi) kapott Silgard-ot, 7995 (5692leány vagy nő és 2303fiú vagy férfi)pedig placebót.

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő mellékhatások (a beoltottak 77,1%-ánál,bármelyikvakcinációután5napon belül léptek fel) és a fejfájás voltak (a beoltottak 16,6%-ánál lépett fel). Ezek a mellékhatások általában enyhe-közepes intenzitásúak voltak. t

n

B. A mellékhatások táblázatosösszefoglalása ű

z

Klinikai vizsgálatok s

Az 1.táblázatban kerültek feltüntetésre azok,avakcina alkalmazásával összefüggő mellékhatásokg, melyeket a Silgard-dal oltottaknál legalább 1,0%-os gyakorisággal figyeltek meg,és többször e fordultak elő, mint a placebóval oltottak esetében. Az alábbi konvenció szerint került agy amkoriságuk meghatározásra: e

[ y

Nagyon gyakori (≥1/10); Gyakori (≥1/100-<1/10); Nem gyakori (≥1/1000-<1l/100); Ritka (≥1/10000-<1/1000); Nagyon ritka (<1/10000)] é

A forgalomba hozatalt követő tapasztalat e

Szintén az 1.táblázatban kerültek feltüntetésre a forgalomba hozatalt kögvetően, aSilgard világszerte történő alkalmazása során spontán jelentett nemkívánatos események.n Mivel ezeket azeseményeket egy bizonytalannagyságú betegcsoportból, önkéntesen jelentették ,e gyakoriságukat, illetve az összes

e i

seményre vonatkozóan a vakcinációval való ok-okozati összeflüggést nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni. Következésképpen, ezen nemkívánatos esemétnayek gyakorisága a „nem ismert” kategóriábakerült besorolásra. a

1 z

.táblázat: A Silgard klinikai vizsgálatokban és a foorgalomba hozatalt követően történő beadása során megfigyelt nemkívánatos események h

Szervrendszer Gyakorisá g Nemkívánatos események

a

F b

ertőző betegségek és Nem ismert Cellulitis az injekció beadásahelyén* parazitafertőzések m Vérképzőszervi és lo Nem ismert Idiopathiásthrombocytopeniáspurpura*, nyirokrendszeri betegségek éas lymphadenopathia* tünetek g Immunrendszeri betegségrek és Nem ismert Túlérzékenységi reakciók, beleértve az tünetek fo anaphylaxiás/anaphylactoidreakciókat*

I

degrendszeri betregségek és Nagyon Fejfájás tünetek gyakori 1 z Nem ismert Acut disseminált encephalomyelitis*, szédülés *, s Guillain–Barré szindróma*, eszméletvesztés, y némely esetben tónusos-klónusos mozgásokkal g kísérve*

E ó

ymésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hányinger g tünetek Nem ismert Hányás* A csont-és izomrendszer, Gyakori Végtagfájdalom A valamint a kötőszövet betegségei Nem ismert Arthralgia*, myalgia* és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon Az injekció beadásának helyén: erythema, helyén fellépő reakciók gyakori fájdalom, duzzanat Gyakori Láz Az injekció beadásának helyén: haematoma, pruritus Nem ismert Asthenia*, hidegrázás*, fáradtság*, rossz közérzet*

• A forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos események(gyakoriságuk a rendelkezésre

álló adatokból nem állapítható meg). 1 Klinikai vizsgálatokban a szédülést gyakori mellékhatásként figyelték meg nőknél.Férfiaknál a placebót kapókkal összehasonlítva a szédülést nem figyelték meg nagyobb gyakorisággal, minta vakcinát kapóknál.

A klinikai vizsgálatok során további, a vizsgálóorvos megítélése szerint vakcinával vagy placebóval összefüggő mellékhatásokat figyeltek meg 1%-nál alacsonyabb előfordulási aránnyal:

Légzőrendszeri, mellkasiés mediastinalis betegségekés tünetek: Nagyon ritka: bronchospasmus. t

A n

bőr és a bőr alatti szövet betegségeiés tünetei: ű Ritka: urticaria. z Kilencesetben (0,06%) jelentettek urticariát a Silgard-csoportban és 20eset (0,15%) került jelentésrse az adjuvánst tartalmazó placebocsoportban. g

A e

klinikai vizsgálatok során a biztonságossági populációba tartozó vizsgálati személyekamkövetési időszak alatt minden, az egészségi állapotukat érintő eseményről beszámoltak. A Silgard- daloltott 15706és a 13617placebóval oltott személyközül 39esetben jelentettek nem specifikeus arthritist/arthropathiát, 24-et a Silgard-csoportban és 15-öt a placebocsoportban. ly

E é

gy 843, egészséges, 11–17 éves serdülő fiú és lány bevonásával végzett klindikai vizsgálat, amely során a Silgard első dózisát együtt adták be egy kombinált diphteria, tetanues, pertussis [acelluláris, komponens] és poliomyelitis [inaktivált] emlékeztető vakcinával, azt mugtatta, hogy az együttes alkalmazástkövetően többször jelentettek az injekció beadásának helynén fellépő duzzanatot, illetve fejfájást. A megfigyelt különbség <10%volt, és a legtöbb beoltot t eszemély esetében a jelentések szerint a mellékhatások intenzitása azenyhétől a közepes fokúilgi terjedt.

F ta

eltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszerengedélyezését követően lényeges a feltételaezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázzat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k o

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elér hetőségek valamelyikén keresztül.

a

4.9 Túladagolás b

B m

eszámoltak olyan esetekről, amikoor a Silgardajánlott dózisainál magasabb dózisok kerültek alkalmazásra. l

a

Általánosságban, a túladagorlgás esetén jelentett mellékhatásprofil hasonló volt a Silgardjavasolt egyszeri adagjainál tapasoztalthoz.

f

r

5. FARMAKeOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

z

5 s

.1 Farymakodinámiás tulajdonságok

F g

armóakoterápiás csoport: Virálisvakcinák, ATC kód: J07BM01

Hy

gatásmechanizmus A A Silgardadjuvánssal adszorbeált, nem fertőző, rekombináns, kvadrivalens vakcina, amely a 6-os, 11-es, 16-os és 18-as HPV-típusok L1-es fő kapszidfehérjéjéneknagy tisztaságú vírusszerű részecskéiből (VLP-k) készül. A VLP-k nem tartalmaznak vírus DNS-t, így nem képesek a sejteket megfertőzni, reprodukálódni, illetve betegséget okozni.A HPV csak embereket fertőz meg, de az analóg papillómavírussal végzett állatkísérletek arra utalnak, hogy az L1VLP vakcinák hatékonysága a humoralis immunválaszok kialakulásának hatására jön létre.

A becslések szerint a HPV16 és HPV18felelős a méhnyakrák esetek körülbelül 70%-áértés az analis carcinoma esetek75-80%-áért, az in situ adenocarcinoma (AIS) esetek 80%-áért, a nagyfokú

cervicalis intraepithelialis neoplasia (CIN2/3) esetek 45-70%-áért, a kisfokú cervicalis intraepithelialis neoplasia (CIN1) esetek 25%-áért, valamint a HPV-vel összefüggő nagyfokú vulvaris (VIN2/3)és vaginális (VaIN2/3) intraepithelialis neoplasia esetek hozzávetőleg 70%-áért, valamint a HPV-vel összefüggő nagyfokú analis intraepithelialis neoplasia (AIN2/3) esetek 80%-áért.A 6-os és 11-esHPV felelős a genitális szemölcs megbetegedések körülbelül 90%-áért ésa kisfokú cervicalis intraepithelialis neoplasiás esetek (CIN1) 10%-áért. A CIN3 és az AIS,elfogadottan,az invazív méhnyakrákotközvetlenül megelőzőállapotok.

A 4.1pontban említett „premalignus genitalis lesio” kifejezés a nagyfokú cervicalis intraepithelialis neoplasia-t (CIN2/3), nagyfokú vulvalis intraepithelialis neoplasia-t (VIN2/3) és nagyfokú vaginalis t intraepithelialis neoplasia-t (VaIN2/3) foglalja magában. n

ű

A 4.1pontban említett „premalignus analis lesio” kifejezés a nagyfokú analis intraepithelialis z neoplasia-t (AIN2/3) foglalja magában. s

g

A javallat alapjául a Silgard 16–45éves nők és 16–26éves férfiak esetében mutatott hatásossáega, valamint a Silgard 9–15éves gyermekek és serdülők esetében mutatott immunogenitása s zmolgál.

K e

linikai vizsgálatok y

l

Hatásosság 16–26éves nőknél é

A Silgardhatásosságát 16-26éves nőknél4, placebokontrollos, kettősvak,e randomizált II. és III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, 20541 nő részvételével, akiket eglőzetes humán papillómavírusszűrés nélkül vontak be a vizsgálatba és oltottak be. n

e

A i

z elsődleges hatásossági végpontok a HPV 6-os,11-es, 16-os lés 18-as okozta vulváris és vaginális léziók (genitális szemölcsök, VIN, VaIN) és bármely fokú CtaINéscervixcarcinoma(013 sz. protokoll, Future I), a HPV 16-os vagy 18-as okozta CIN 2/3 és AIaS és cervixcarcinoma (015 sz. protokoll, FUTURE II), a HPV 6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusazi okozta perzisztens fertőzésés megbetegedés (007 sz. protokoll) valamint a HPV 16-os típusa okoozta perzisztens fertőzés (005 sz. protokoll) voltak. A vakcina HPV-típusok (HPV6, 11, 16 vagy 18)h hatásosságának elsődleges elemzéseit a per protokoll hatásosság(PPE) populációban végezték el (vag yis mind a 3oltás beadása megtörtént a vizsgálatba való bevonástól számított 1éven belül, nincsa jelentős eltérés a vizsgálati protokolltól,és a betegnincs kitéve az adott HPV-típus(ok)nak az 1.dóbzis beadását megelőzően és a 3.dózis beadását követő 1hónapig (7.hónap) bezárólag). m

hatásossági eredmények a vizasgálati protokollok összesített analíziséből származnak. A HPV16/18 okozta CIN 2/3 vagy AIS ellgeni hatásosságát a 005 (csak a 16-os típussal összefüggő végpontok), a 007, a 013 és a 015 sz. protrokollok adatai támasztják alá. A hatásosság a többi végpontra vonatkozóan a 007, 013 és 015 sz. prfotokollokon alapul. E vizsgálatoknál a követés medián időtartamaa 005-ös protokoll esetén 4évr, míg a 007-es, 013-as és 015-os protokollok esetén 3év volt. Az összevont 005, 007, 013 és 015 perotokollok esetén a követésmediánidőtartama3,6év volt. Az egyes vizsgálatok eredményei aláztámasztják az összesített analízis eredményeit. A Silgarda vakcina mind a négy HPVtípusa által oskozott HPV-megbetegedés ellen hatásos volt. A vizsgálat végén a két III. fázisú vizsgálatbya (013-as és 015-ös protokollok) bevont személyeket legfeljebb 4évig (3,7év középérték) követtékg.

A ó

yklinikai vizsgálatok során a cervicalis intraepithelialis neoplasia (CIN) 2/3-as fokozatát g(középfokútól magas fokúig terjedő dysplasia) és az in situ adenocarcinomát (AIS) használták a A cervicalis carcinoma klinikai helyettesítő végpontjaként.

A 015sz. protokoll hosszú távú, kibővített vizsgálata során 2084, az alapvizsgálatsoránSilgard-dal történt oltás idején 16–23éves nőt követtek. Aper protokoll hatásossági (PPE) populációban legfeljebb körülbelül 12évig nem észleltek HPV okozta megbetegedéseket (HPV6/11/16/18 típusok okozta nagyfokú CIN). Ebben a vizsgálatbanatartós védelem statisztikailag körülbelül 10évig volt demonstrálható.

Hatásosság az adott vakcina HPV-típus(ok)nak ki nem tett nők esetében A hatásosság mérését a 7.hónapban történt vizitet követően kezdték el. A résztvevők 73%-a nem volt kitéve a 4HPV-típus egyikének sem (PCR negatív és szeronegatív volt) a vizsgálatba való bevonásukkor.

A per protokoll populáció adott végpontjainak a vizsgálatba történő belépést követő 2év után, illetve a vizsgálat végén (követésmedián időtartama=3,6év) kielemzett hatásossági eredményeit a 2.táblázatban tüntettük fel.

Egy kiegészítő elemzés során értékelték a Silgard-naka HPV16/18okoztaCIN3 és AIS elleni n hatásosságát. ű

z

2.táblázat: A Silgardnagyfokú cervicalis lesiók elleni hatásosságának elemzése a PPEpopulációbasn

Silgard Placebo Silgard Placebo g

% %-baen mért

-ban mért

hatásosság***

Esetek Esetek hatásosság Esetek Esetek am

s vizsgálat

záma száma 2év után száma száma

( e végén

Személyek Személyek 95%-osCI) Személyek Személyeyk (

s l 95%-osCI)

záma* száma* száma* száméa*

HPV16/18- 0 53 100,0 2** d112 98,2 cal 8487 8460 (92,9;100,0) 8493 e8464 (93,5; 99,8)

összefüggő g

CIN2/3 vagy n

AIS e

HPV16/18- 0 29 100 li2 ** 64 96,9 cal 8487 8460 (86,5; 100,0) a8493 8464 (88,4; 99,6)

összefüggő t

CIN3 a

HPV16/18- 0 6 100z 0 7 100 cal 8487 8460 (14,8; o100,0) 8493 8464 (30,6; 100,0)

összefüggő h

AIS a

* b

7 hónap után legalább egy ellenőrzésen részt vett személyek száma **Virológiai bizonyíték alapján krónikus mHPV52-fertőzésben szenvedő beteg esetén az elsőCIN3 eset valószínűleg ok-okozati összefüggésbleon áll a HPV52-vel. 11minta közül csak 1-ben találtak HPV16-ot (a 32,5hónapban), mely a LEEP (looap elektro-excisiós beavatkozás) során kimetszett szövetben nem volt kimutatható. Egy HPV51-gyel gfertőzött betegben az első napon (9minta közül 2-ben) megfigyelt második CIN3 esetnél az 51.hónapbanr elvégzett biopszia során (9minta közül 1-ben) kimutatták a HPV16-ot és az 52.hónapban a LEEP soráno kimetszett 9szövetminta közül 3-ban kimutatták a HPV56-ot. *** A betegeket legfelje bfb 4évig követték (3,6év középérték) Megjegyzés: A becsülrt értékeket és a konfidencia-intervallumokat a beoltott személyek követési idejéhez igazították. e

z

A vizsgálat vségén és az összevont protokollok alapján

y -

 ag Silgardhatásossága a HPV6, 11, 16 és 18 okozta CIN1 gyel szemben 95,9% (95%-osCI: ó91,4, 98,4) volt,  y a Silgardhatásossága a HPV6, 11, 16 és 18 okozta CIN(1,2,3-mal) vagy AIS-sel szemben g 96,0% (95%-osCI: 92,3, 98,2) volt,  a Silgardhatásossága a HPV6, 11, 16 és 18 okozta VIN2/3-mal és VaIN2/3-mal szemben A egyenként 100% (95%-osCI: 67,2, 100) és 100%(95%-osCI: 55,4, 100) volt,  a Silgardhatásossága a HPV6, 11, 16 és 18 okozta genitális szemölcsökkel szemben 99,0% (95%-osCI: 96,2, 99,9) volt.

A perzisztens fertőzés 6-hónapos definíciója alapján (pozitív minta 2 vagy ennél több,egymást követő vizit során, melyek 6hónappal(±1hónap) vagy ennél hosszabb időeltéréssel követték egymást) a 012sz. protokollban a SilgardHPV16 elleni hatásossága 98,7% (95%-os-CI:95,1, 99,8) és a HPV18 elleni hatásossága 100,0% (95%-osCI:93,2, 100,0) volt,legfeljebb 4év (átlagosan 3,6év) követés

után. A perzisztens fertőzés 12-hónapos definíciója alapján a HPV16 elleni hatásosság 100,0% (95%-osCI:93,9, 100,0) és a HPV18 elleni hatásosság 100,0% (95%-osCI:79,9, 100,0) volt.

Hatásosság az 1.napon már bizonyítottan fennálló HPV6, 11, 16 vagy 18-fertőzésben illetve megbetegedésben szenvedő nőkesetén

Azon vakcina HPV-típusok által okozott betegségek esetén, melyekre a vizsgált nőkaz 1.napon PCR pozitívnak bizonyultak, a védőhatás nem bizonyított. A vakcinációt megelőzően a vakcina egy vagy több HPV-típusával fertőzött nőkazonban védettséget élveztek a vakcina többi HPV-típusa okozta betegség kialakulásával szemben. t

n

Hatásosság korábbi HPV6, 11, 16 vagy 18 fertőzés vagy megbetegedés fennállása illetve hiánya ű esetén z

s

A beválasztásszerinti (intentiontotreat,ITT), módosítottpopuláció olyan nőkből állt, akik a vizsgálat 1.napján fennálló HPV-státuszuktól függetlenül legalább egy adag vakcinát kaptak és az esetek összeszámolása az 1.dózist követő 1.hónap után kezdődött.Ez a populáció a vizsgálat ke zmdetekor fennálló HPV-fertőzés vagymegbetegedések szempontjából az általános női populációehoz hasonló. Az összesített eredményeket a 3.táblázatban tüntettük fel. y

l

3.táblázat: A Silgardhatásossága nagyfokú cervicalis lesiók esetén a módosítotét ITT populációban, melybe a vizsgálat kezdetekor fennálló HPV-státusztól függetlenül vonták be ad női résztvevőket

Silgard Placebo %-ban Silgard e Placebo %-ban

mért g mért

hatásosság n hatásosság

Esetek Esetek Eesetek Esetek

száma száma 2év i száma száma a vizsgálat

Személyek Személyek után** lSzemélyek Személyek végén**

száma* száma* (95%-otsa száma* száma* (95%-os

CIa) CI)

HPV 16-tal 122 201 3z9,0 146 303 51,8 vagy HPV 9831 9896 o(23,3; 9836 9904 (41,1; 18-cal h 51,7) 60,7)

összefüggő a

CIN2/3 vagy b

AIS

HPV 16/18-cal 83 m127 34,3 103 191 46,0 összefüggő 9831 lo 9896 (12,7; 9836 9904 (31,0; CIN3 a 50,8) 57,9) HPV 16/18-cal 5 g 11 54,3 6 15 60,0 összefüggő AIS 98r31 9896 (<0; 87,6) 9836 9904 (<0; 87,3)

* o

Az 1.napot követő 30 nfap után legalább egy ellenőrzésenrészt vett személyek száma **A százalékban mértr hatásosság megállapítása a kombinált protokollok alapján történt. A HPV16/18 okozta CIN2/3 vagy AIS eelleni hatásosság megállapítása a 005 (csak a 16-os típussal összefüggő végpontok), 007, 013 és 015 sz. protokzollok alapján történt.A betegeket legfeljebb 4évig követték (3,6év középérték) Megjegyzés:s a becsült értékeketésa konfidencia-intervallumokat a beoltott személyek követési idejéhez igazítottáky.

A g

haótásosság a HPV6, 11, 16, 18 okozta VIN 2/3-mal szemben 73,3% (95%-osCI: 40,3,89,4), a HPyV6, 11, 16, 18 okozta VaIN 2/3-mal szemben 85,7% (95%-osCI: 37,6, 98,4) és a HPV6, 11, 16, g18 okozta genitáliás szemölcsökkel szemben 80,3% (95%-osCI: 73,9, 85,3) volt a vizsgálat végén a A kombinált protokollok alapján.

Mindent egybevetve, a vizsgálat első napján az összesített vizsgálati populáció 12%-ának volt rendellenes, CIN-re utaló Papanicolaou-tesztje. Azok között anőkközött, akiknek Papanicolaou tesztje a vizsgálat első napján rendellenes volt és az adott vakcinaHPV-típusokkal szemben naivak voltak, a vakcina magas hatásosságot mutatott. Az első napon rendellenes Papanicolaou-teszttel rendelkező azon nőkkörében, akik már megfertőződtek az adott vakcina HPV-típusokkal, a vakcina hatásossága nem volt megfigyelhető.

A cervicalis HPV-megbetegedések összes megnyilvánulási formája elleni védelem 16–26 éves nők esetében

A Silgarda cervicalis HPV-megbetegedések (azaz bármely HPV-típus által okozott megbetegedés) összesített kockázata elleni hatását két, III. fázisúhatásossági vizsgálatba (013 és 015 sz. protokollok) bevont 17599 vizsgálati személy részvételével, az első adagot követő 30 nap után értékelték. A 14,gyakori HPV-típussal korábban nem fertőzött és az 1.napon negatív Papanicolaou teszteredményt elért nőknéla Silgardbeadása a vizsgálat végén a vakcina-vagy a vakcinában nem megtalálható HPVtípusok okozta CIN2/3 vagy AIS előfordulási arányát 42,7%-kal (95%-osCI: 23,7, 57,3) és a genitáliás szemölcsök előfordulási arányát 82,8%-kal (95%-osCI: 74,3, 88,8) csökkentette. t

n

A módosított ITT-populációban a vakcináció a (bármely HPV-típus okozta) CIN2/3 vagy AIS illetve ű genitáliás szemölcsök összesített incidenciájára gyakorolt előnyös hatása sokkal kisebb volt és z sorrendben 18,4%-os (95%-osCI: 7,0%, 28,4%) és 62,5%-os (95%-osCI: 54,0, 69,5) csökkenést s mutatott, mivel a Silgarda vakcináció időpontjában már fennálló fertőzések vagy megbetegedésegk lefolyását nem befolyásolja. e

A m

cervixen elvégzett definitívterápiás beavatkozásokragyakorolt hatás e

A y

Silgard-nak a cervixen elvégzett definitív cervicalis terápiás beavatkozások aránylára gyakorolt hatását az előidéző HPV-típusoktól függetlenül a 007, 013 és 015sz. protokollokéba bevont 18150 vizsgálati személyben értékelték. A HPV-naiv populációban (a 14gyakori HPdV-típussal szemben naiv és az 1.napon negatív Papanicolaou-teszt értékkel bíró személyek körébene) a Silgarda cervixen elvégzett definitív terápiás beavatkozáson (loop elektro-excisiós beavatkgozás vagy hidegkéses conisatio) átesett nők arányát 41,9%-kal(95%-osCI: 27,7, 53,5) csöknkentette a vizsgálat végén. Az ITT populációban az ennek megfelelő csökkenés 23,9%-os (95%- oesCI: 15,2, 31,7) volt.

A keresztvédelem hatásossága ta

A a

Silgardhatásosságát a vakcina által nem tartalmazoztt és felépítése alapján a HPV16-tal vagy HPV18-cal rokon 10HPV-típus (HPV31, 33, 35, 3o9, 45, 51, 52, 56, 58, 59) által okozott (bármely fokú) CIN és CIN2/3 vagy AIS ellen az összesíthett III. fázisúhatásossági adatbázis (N=17599) alapján, középértéken számolva 3,7év követés után (a vizsgálat végén) értékelték. Meghatározták a vakcina által nem tartalmazott HPV-típusok aelőre megadott kombinációi által okozott megbetegedés-végpontok elleni hatásosságbot. A vizsgálatokat statisztikai szempontból nem az egyes HPV-típusok által okozott megbetegedmések elleni hatásosság megállapítására tervezték.

z elsődleges analízist olyan típaus-specifikus populációkban végezték el, melyek követelményei alapján a női résztvevőknek agz elemzett típus szempontjából negatívnak kellett lenniük, de az egyéb HPV-típusokat illetően lehertett pozitív eredményük (a teljes populáció 96%-a). A 3év után elvégzett elsődleges időpont-analfíozis nem minden előre meghatározott végpont vonatkozásában ért el statisztikai szignifikanciát. Az erb ben a populációban középértéken számolva 3,7év követés után a CIN2/3 vagy AIS összesített inecidenciájára vonatkozó végső,vizsgálat végén kapott eredményeket a 4.táblázat tünteti fel. Az özsszetett végpontokat illetően statisztikailag szignifikáns betegség elleni hatásosság mutatkozott sa HPV16-tal filogenetikailag rokon HPV-típusok (főként a HPV31) vonatkozásában, míg a HPVy18-cal filogenetikailag rokon HPV-típusok (ide értve a HPV45-öt) vonatkozásában statisztigkailag szignifikáns hatásosságot nem figyeltek meg. A 10egyedi HPV-típust illetően statisóztikai szignifikancia csak a HPV31 esetében mutatkozott.

y

g

4.táblázat: A típus-specifikus HPV-vel korábban nem fertőződött vizsgálati személyek CIN2/3 vagy † AIS-eredményei (eredmények a vizsgálat végén) 1vagy több HPV-típussal korábban nem fertőzött személy Silgard Placebo Összetett végpont esetek esetek %-os hatásosság 95%-osCI ‡ (HPV31/45) 34 60 43,2% 12,1; 63,9 § (HPV31/33/45/52/58) 111 150 25,8% 4,6; 42,5 A vakcina által nem 162 211 23,0% 5,1; 37,7 tartalmazott 1 ║ t 0HPV-típus A HPV16-tal rokon 111 157 29,1% 9,1; 44,9 n típusok ű

( z

A9fajták) †s

HPV31	23	52	55,6%	26,2; 74,g1†
HPV33	29	36	19,1%	<0; 5e2,1†
HPV35	13	15	13,0%	<0; 61,9

H m † PV52 44 52 14,7% <0; 44,2† HPV58 24 35 31,5% e<0; 61,0 A HPV18-cal rokon 34 46 25,9% ly <0; 53,9 típusok é (A7fajták) d †

HPV39	15	24	37,5%e	<0; 69,5†
HPV45	11	11	0,g0%	<0; 60,7†
HPV59	9	15	n39,9%	<0; 76,8†

A5fajták (HPV51) 34 41 e16,3% <0; 48,5† A† 6fajták (HPV56) 34 30 li -13,7% <0; 32,5 A vizsgálatokat statisztikai szempontból nem az egyes HPVt-taípusok által okozott megbetegedések elleni hatásosság megállapítására tervezték. ‡ A a hatásosság alapja a HPV31 okozta CIN2/3 vagy AIS csökkenése volt. § A z hatásosság alapja a HPV31, 33, 52 és 58 okozta CIN2/3 vagy AIS csökkenése volt. ║ I o de értve a laboratóriumi vizsgálattal azonosítotth, vakcina által nem tartalmazott HPV31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 és 59típusokat.

H a

atásosság 24–45éves nőknél b

A m

Silgard hatásosságát 24–45éves onőknélegy placebokontrollos, kettősvak, randomizált, III. fázisú klinikai vizsgálatban(Protokoll 01l9, FUTUREIII) vizsgálták, összesen 3817 nő részvételével, akiket előzeteshumán papillomavírus-aszűrés nélkülvontak be a vizsgálatba,és oltottak be.

rg

Az elsődleges hatásosságoi végpontok a HPV 6-os, 11-es, 16-os vagy 18-as okozta, valamint a HPV 16-os vagy 18-as okoz tfa perzisztens fertőzés (6hónapos definíció), genitális szemölcsök, vulváris és vaginális léziók, bárrmely fokú CIN, AIS és cervixcarcinomaösszesített előfordulásából tevődtek össze. A követésemediánidőtartamae vizsgálat esetén 4,0év volt.

z

A s

019sz. yprotokoll hosszú távú, kibővített vizsgálata során 685, az alapvizsgálatsoránSilgard-dal történt ogltás idején 24–45éves nőt követtek. APPE populációban 10,1évig (középértéken számolva 8,7éóv követés) nem észleltek HPV okozta megbetegedéseket (HPV 6/11/16/18 típusok okozta báyrmely fokú CIN és genitális szemölcsök).

gH

atásosság az adott vakcina HPV-típus(ok)nak ki nem tett nők esetében

A hatásosság elsődleges elemzéseit a per protokoll hatásosság (PPE) populációban végezték el (vagyis mind a 3 oltás beadása megtörtént a vizsgálatba való bevonástól számított 1éven belül, nincs jelentős eltérés a vizsgálati protokolltól és a beteg nincs kitéve az adott HPV-típus(ok)nak az 1.dózis beadását megelőzően és a 3.dózis beadását követő 1hónapig (7.hónap)bezárólag). A hatásosság mérését a 7.hónapban történt kontrollt követően kezdték el. A vizsgálatba való bevonásukkor a résztvevők 67%-a nem volt kitéve a 4HPV-típus egyikének sem (PCR negatív és szeronegatív volt).

A Silgardnaka HPV 6-os, 11-es, 16-os vagy 18-as okozta perzisztens fertőzés, genitális szemölcsök, vulváris és vaginális léziók, bármely fokú CIN, AIS és cervixcarcinoma összesített előfordulása elleni hatásossága88,7% volt (95%-osCI: 78,1, 94,8).

A Silgardnak a HPV 16-os vagy 18-as okozta perzisztens fertőzés, genitális szemölcsök, vulváris és vaginális léziók, bármely fokú CIN, AIS és cervixcarcinoma összesített előfordulása elleni hatásossága84,7% volt (95%-osCI: 67,5, 93,7).

Hatásosság korábbi HPV6, 11, 16 vagy 18 fertőzés vagy megbetegedés fennállása,illetve hiánya esetén t

n

A kezelési szándék szerinti (intention to treat -ITT), módosított populáció olyan nőkből állt, akik a ű vizsgálat 1.napján fennálló HPV státuszuktól függetlenül legalább egy adag vakcinát kaptak és az z esetek összeszámolása az 1.dózist követő 1.hónap után kezdődött. Ez a populáció a vizsgálat s kezdetekor fennálló HPV-fertőzés vagy megbetegedések szempontjából a női átlagpopulációhoz g hasonló. e

A m

Silgardnaka HPV 6-os, 11-es, 16-os vagy 18-as okozta perzisztens fertőzés, genitálies szemölcsök, vulváris és vaginális léziók, bármely fokú CIN, AIS és cervixcarcinoma összesített yelőfordulása elleni hatásossága47,2% volt (95%-osCI: 33,5, 58,2). l

A Silgard hatásossága a HPV 16-os vagy 18-as okozta perzisztens fertőzés, gednitális szemölcsök, vulváris és vaginális léziók, bármely fokú CIN, AIS és cervix carcinoma öseszesített előfordulása ellen 41,6% (95%-osCI: 24,3, 55,2) volt. g

n

Hatásossága olyan nőknél(16–45éves), akiknél a vakcinában lév őe valamelyik HPV-típussal történt

k i

orábbi fertőzés bizonyított (szeropozitív), amiaz oltás időpontljában már nem volt kimutatható (PCR negatív) ta

E a

gy posthoc analízis során, melyet olyan (legalább egzy oltást kapó) (szeropozitív) személyeken végeztek, akik korábban bizonyítottan fertőződtekao vakcinában lévő valamelyik HPV-típussal, és ami az oltás időpontjában már nem volt kimutatható (hPCR negatív), a Silgard hatásossága az ugyanazon HPV-típus ismételt megjelenése által okozott ál lapotok megelőzése terén 16–26éves nők körében a HPV 6, 11, 16 és 18 típus okozta CIN 2/3, VaIN 2/3,VaIN 2/3, valamint genitalis szemölcsöket illetően 100%-osvolt (95%-osCI: 62,8, 100,0; 0ebset szemben 12esettel [n = 2572, fiatal nőkön végzett, összesített vizsgálatokból]). A hatásosmság 16–45éves nőknél a HPV 16 és 18 okozta perzisztens fertőzés ellen 68,2% volt (95%-oslCoI: 17,9, 89,5; 6eset szemben 20esettel [n=832, fiatal, illetve felnőtt nőkön végzett kombinálta vizsgálatokból]).

H g

atásosság 16–26éves férfriaknál

A hatásosságot HPVr6 , 11, 16, 18 okozta külső genitalis szemölcsök, 1/2/3fokozatú penis-/perinealis/peerianalis intraepithelialis neoplasia (PIN) és perzisztens fertőzés ellen értékelték.

A z

Silgard hastásosságát 16–26éves férfiaknál egy placebokontrollos, kettősvak, randomizált III. fázisú klinikai viyzsgálatban (020sz. protokoll) értékelték, összesen 4055férfi részvételével, akiket előzetes humán gpapillómavírus-szűrés nélkül vontak be a vizsgálatba és oltottak be. A követés medián időtaórtama2,9év volt.

y

gA 020sz. protokoll 598olyan férfiból álló alcsoportjában (Silgard=299; placebo=299), akik A állításuk szerint férfiakkal folytatnak szexuális viszonyt, az (AIN 1/2/3fokozatú) analis intraepithelialis neoplasia és végbélrák, valamint intra-analis perzisztens fertőzés elleni hatásosságát értékelték.

A férfiakkal szexuális viszonyt folytató férfiak körében az átlagnépességgel összehasonlítva nagyobb az analis HPV-fertőzés kockázata.Az átlagpopulációban a végbélrák megelőzésére alkalmazott vakcináció abszolút előnye várhatóan igen alacsony.

A HIV-fertőzés kizárási kritérium volt (lásd még 4.4pont).

Hatásosság az adott vakcina HPV-típusoknak ki nem tett férfiak esetében

A vakcina HPV-típusok (HPV6, 11, 16 vagy 18) hatásosságának elsődleges elemzéseit a per protokoll hatásosság (PPE) populációban végezték el (vagyis mind a 3 oltás beadása megtörtént a vizsgálatba való bevonástól számított 1éven belül, nincs jelentős eltérés a vizsgálati protokolltól és a beteg nincs kitéve az adott HPV-típus(ok)nak az 1.dózis beadását megelőzően és a 3.dózis beadását követően 1hónapig (7.hónap)). A hatásosság mérését a 7.hónapban történt vizitet követően kezdték el. A férfiak összesen 83%-a (aheteroszexuális vizsgálati személyek87%-a és a férfiakkal szexuális viszonyt folytató férfiak 61%-a) nem volt kitéve a 4HPV-típus egyikének sem (PCRnegatív és t szeronegatív volt) a vizsgálatba való bevonásukkor. n

ű

A klinikai vizsgálatok során az analis intraepithelialis neoplasia (AIN) 2/3fokozatát (közepes- z nagyfokú dysplasia) használták az anális carcinomahelyettesítő markereként. s

g

A per protokollpopuláció adott végpontjainak a vizsgálat végén (követés medián időtartama=e2,4év) kielemzett hatásossági eredményei az 5.táblázatbankerültekfeltüntetésre. A 1/2/3fokoz atmú PIN elleni hatásosságot nem bizonyították. e

5 y

.táblázat: A Silgard külső genitalis lesiók elleni hatásossága a 16–26éves férfiakl PPE* populációjában é

Silgard Placebo d %-ban mért

Végpont N Esetek száma N Esetek száema hatásosság (95%-os

g CI)

HPV 6/11/16/18 okozta külső genitalis lensiók

K e

ülső genitalis lesiók 1394 3 1404 i 32 90,6 (70,1, 98,2) Genitalis szemölcsök 1394 3 1404 l 28 89,3 (65,3, 97,9) 1/2/3fokozatú PIN 1394 0 140t4a 4 100,0 (-52,1, 100,0) *A PPEpopulációba tartozó személyek mind a 3 oltást maegkapták a vizsgálatba való bevonástól számított 1éven belül, nem mutatkozottnáluk jelentősz eltérés a vizsgálati protokolltól és nem voltak kitéve az adott HPV-típus(ok)nak az 1.dózis beadáosát megelőzően és a 3.dózis beadását követően 1hónapig (7.hónap). h

A a

férfiakkal szexuális viszonyt folytató fébrfiak populációjában a vizsgálat végén az analis lesiók vonatkozásában elvégzett elemzés alapján(a követésmedián időtartama2,15év volt) a HPV 6, 11, 16, 18 okozta 2/3fokozatú AIN megelőzémse elleni hatásosság 74,9% (95%-osCI 8,8, 95,4; 3/194 szemben a 13/208-cal) volt, míg a HPV 16 lvoagy 18 okozta 2/3fokozatú AIN megelőzése elleni hatásosság 86,6% (95%-osCI 0,0, 99,7; 1/1a94 szemben a 8/208-cal) volt.

A rg

z analis carcinoma elleni védelem időtartama jelenleg nem ismert. A 020sz. protokoll hosszú távú, kibővített vizsgálata sofráon 917, az alapvizsgálatsoránSilgard-daltörtént oltás idején 16–26éves férfit követtek. APPE popru lációban 11,5évig (középértéken számolva 9,5év követés) nem észleltek HPV 6/11 típusok okozeta genitális szemölcsöket,HPV6/11/16/18 okozta külső genitális lesiókatvagyHPV 6/11/16/18 okozta nagyfokú AIN-ta férfiakkal szexuális viszonyt folytatóknál.

s

Hatásosságy férfiaknál korábbi HPV6, 11, 16 vagy 18okozta fertőzés vagy megbetegedés fennállása illetve hgiánya esetén

ó

A yteljeskörű analízisbe bevont populáció olyan férfiakból állt, akik a vizsgálat 1.napján fennálló gHPV-státuszuktól függetlenül legalább egy adag vakcinát kaptak,és az esetek összeszámolása az A 1.napon kezdődött. Ez a populáció a vizsgálat kezdetekor fennálló HPV-fertőzés vagy megbetegedések szempontjából az általános férfi populációhoz hasonló.

A Silgard hatásossága a HPV6, 11, 16, 18 okozta külső genitalis szemölcsök ellen 68,1% (95%-osCI: 48,8, 79,3) volt.

A Silgard hatásossága a férfiakkal szexuális viszonyt folytató férfiak alcsoportjában a HPV6, 11, 16, 18okozta AIN 2/3-mal szemben 54,2% (95%-os CI:-18,0, 75,3; 18/275 szemben a 39/276-tal) és a HPV16 vagy 18 okozta AIN 2/3-mal szemben 57,5% (95%-osCI: -1,8, 83,9; 8/275 szemben 19/276

esettel) volt. A HPV-megbetegedések összes megnyilvánulási formája elleni védelem 16–26éves férfiak esetében

A Silgard külső genitalis lesiók összesített kockázata elleni hatását egy III. fázisúhatásossági vizsgálatba (020 sz. protokoll) bevont,2545 vizsgálati személy részvételével, az első adagot követően értékelték. A 14,gyakori HPV-típussal korábban nem fertőzött férfiaknál a Silgard beadása a vakcinavagy a vakcinában nem megtalálható HPV-típusok okozta okozta külső genitalis lesiók előfordulási arányát 81,5%-kal (95%-osCI: 58,0, 93,0) csökkentette. A teljeskörű analízisbe bevont populációban a vakcinációnaka külső genitáliás lesiók összesített incidenciájára gyakorolt előnyös hatása kisebb t volt,és 59,3%-os (95%-osCI: 40,0, 72,9) csökkenést mutatott, mivel a Silgard a vakcináció n időpontjában már fennálló fertőzések vagy megbetegedések lefolyását nem befolyásolja. ű

z

A biopsziára és definitív terápiás beavatkozásokra gyakorolt hatás s

g

A Silgard-nak a biopsziákarányára és a külső genitalis lesiókkezeléséregyakorolt hatását az előidéző HPV-típusoktól függetlenül a 020sz. protokollba bevont,2545 vizsgálatiszemélynélérté kmelték. A HPV-nek ki nem tett populációban (a 14gyakori HPV-típusnak ki nem tett személyek ekörében) a Silgard a vizsgálat végén 54,2%-kal (95%-osCI: 28,3, 71,4) csökkentette azon férfiayk arányát, akik biopszián estek át és 47,7%-kal (95%-osCI: 18,4, 67,1) csökkentette azok arányát,l akik kezelésben részesültek. Ateljeskörű elemzésbe bevont populációban az ennek megfelelő csöékkenés 45,7%-os (95%-osCI:29,0, 58,7) és 38,1% (95%-osCI: 19,4, 52,6) volt. d

e

Immunogenitás g

n

Az immunválasz mérésére irányuló vizsgálatok e

A HPV vakcinák esetében a védőhatással összefüggő minimtaális antitest-szintet még nem határoztak meg. a

A z

Silgard immunogenitását 20132, 9–26éves lánynoálés nőnél (Silgard n =10723; placebo n=9409), valamint 5417,9–26éves fiúnálés férhfinél(Silgard n=3109; placebo n=2308) és 3817 és 3819, 24–45éves nőnél (Silgard n=1911; plac ebo n=1908) értékelték.

a

Egy típus-specifikus immunoassay, a típusb-specifikus standardokhoz kalibrált kompetitív Luminex-alapú immunoassay (cLIA) msegítségével értékelték a vakcina egyes HPV-típusainak immunogenitását. Ezek a vizsgálatlok az egyes HPV-típusok egyedi neutralizáló epitópja elleni antitesteket mérték. a

A g

Silgard-ra adott immunvárlaszokegy hónappal a 3.dózis beadását követően

A 16–26éves nőkönr v égzett klinikai vizsgálatok sorána Silgard-dal oltott személyek99,8%-a vált anti-HPV-6, 99,8%e anti-HPV-11, 99,8%-a anti-HPV-16 és 99,5%-a anti-HPV-18 szeropozitívvá 1.hónappal a 3z.dózis beadását követően. A 24–45éves nőkön végzett klinikai vizsgálatok során a Silgard-dal osltott személyek 98,4%-a vált anti-HPV-6, 98,1% anti-HPV-11, 98,8%-a anti-HPV-16 és 97,4%-a aynti-HPV-18 szeropozitívvá 1hónappal a 3.dózis beadását követően. A 16–26éves férfiakon végzett gklinikai vizsgálatok során a Silgard-dal oltott személyek 98,9%-a vált anti-HPV-6, 99,2% anti-HóPV-11, 98,8%-a anti-HPV-16 és 97,4%-a anti-HPV-18 szeropozitívvá 1hónappal a 3.dózis beyadását követően. A Silgardmagas anti-HPV geometriaiátlagtitert (GMT) eredményezett 1hónappal ga 3.dózis beadása után az összes vizsgált korcsoportban.

AA

várakozásoknak megfelelően, a 24–45éves nőknél megfigyelt antitest-titer (Protokoll 019) alacsonyabb volt a 16–26éves nőknél megfigyeltnél.

A placebocsoportba tartozó azon személyek körében, akik már átestek a HPV-fertőzésen (szeropozitív és PCR negatív személyek), az anti-HPV-szint lényegesen alacsonyabb volt, mint a vakcina hatására kialakuló szint. A beoltott személyekben kialakult anti-HPV-szint (GMT) ezenkívül a III. fázisú vizsgálat hosszú távú utánkövetési ideje alatt a szerostátusz határértéken vagy fölötte maradt (lásd lent, ASilgard-ra adottimmunválaszperzisztenciájaalatt).

A Silgardhatásosságának extrapolációja nők és lányokközött

Egy klinikai vizsgálat (016 sz. protokoll) összehasonlította a Silgard10–15éves lányokban mutatott immunogenitását a 16–23éves nőkben mutatottakkal. A vakcina csoport 99,1-100%-a vált szeropozitívvá minden vakcina szerotípusra a 3.adag után1hónappal.

A 6. táblázat a 9–15 éves lányokban a 3. adag beadását követő 1 hónapon belül kialakult anti-HPV 6, 11, 16 és 18 GMT-ket hasonlítja össze a 16–26 éves nőkben kialakultakkal.

6.táblázat: 9–15 éves lányokimmunogenitásának összehasonlítása 16–26 éves nőkével (per protokoll n populáció)a cLIA segítségével mért titer alapján ű

9–15 éves lányok 16–26 éves nők z

( s

016 és 018 sz. protokoll) (013 és 015 sz. protokoll) g

n GMT (95%-osCI) n GMT (95%-oseCI)

HPV 6 915 929 (874, 987) 2631 543 (526, 560) HPV 11 915 1303 (1223, 1388) 2655 762 (73 5,m 789) HPV 16 913 4909 (4548, 5300) 2570 2294 (2e185, 2408) HPV 18 920 1040 (965, 1120) 2796 46l2y(444, 480) GMT-Geometriai átlagtiter mMU/ml-ben kifejezve (mMU= milli-Merck egység) é

A d

9–15éves lányokbana 7. hónapban megfigyelt anti-HPV válaszok nem mearadtak alula 16–26éves felnőtt nőkben megfigyeltekhez képest, melyek hatékonyságát a III. fázigsúvizsgálatok során állapították meg. n Az immunogenitás összefüggésben állt az életkorral és a 7. hónap bean megfigyelt anti-HPV-szintek szignifikánsan magasabbak voltak a 12 évesnél fiatalabbak közlöitt, mint az ennél idősebbek körében.

A ta

z immunogenitásalapján extrapolálvaa Silgardhatásossága 9–15 éves lányokban bizonyított.

a

A 018 sz.protokoll hosszú távú, kibővített vizsgálata szorán 369, az alapvizsgálatsoránSilgard-dal történt oltás idején 9–15éves lányt követtek. A PPEopopulációbannem észleltek HPV okozta megbetegedéseket (HPV 6/11/16/18 típusok ok ohzta bármely fokú CIN és genitális szemölcsök) 10,7évig (középértéken számolva 10,0évköavetés).

A b

Silgard hatásosságának extrapolációmja férfiak és fiúk között

H o

árom klinikai vizsgálat (016, 018l és 020 sz. protokoll) összehasonlította a Silgard 9–15éves fiúknál mutatott immunogenitását a 16–a26éves férfiaknálmutatottakkal. A vakcina csoport 97,4-99,9%-a vált szeropozitívvá minden vakcrigna szerotípusra a 3. adag után 1hónappal.

A o

1. táblázat a 9–15 é vfes fiúknála 3. adag beadását követő 1 hónapon belül kialakult anti-HPV 6, 11,

16 és 18 GMT-ket hrasonlítja össze a 16-26 éves férfiaknálkialakultakkal.

e

1. táblázat: 9–1z5 éves fiúk immunogenitásának összehasonlítása 16–26 éves férfiakéval (per protokoll

populáció)as cLIA segítségével mért titer alapján

y 9

g –15éves fiúk 16–26éves férfiak

ó n

y GMT (95%-osCI) n GMT (95%-osCI)

g HPV 6 884 1038 (964, 1117) 1093 448 (419, 479) A HPV 11 885 1387 (1299, 1481) 1093 624 (588, 662) HPV 16 882 6057 (5601, 6549) 1136 2403 (2243, 2575) HPV 18 887 1357 (1249, 1475) 1175 403 (375, 433) GMT-Geometriai átlagtiter mMU/ml-ben kifejezve (mMU= milli-Merck egység)

A 9-15éves fiúknála 7.hónapban megfigyelt anti-HPV-válaszok nem maradtak alul a 16-26éves férfiaknálmegfigyeltekhez képest, melyek hatásosságáta III. fázisú vizsgálatok során állapították meg.Az immunogenitás összefüggésben állt az életkorral és a 7.hónapban megfigyelt anti-HPV-szintek szignifikánsan magasabbak voltak a fiatalabb személyek között.

Az immunogenitás alapján extrapolálva a Silgard hatásossága 9–15éves fiúknálbizonyított.

A 018sz. protokollhosszú távú, kibővített vizsgálata során 326, az alapvizsgálatsoránSilgard-dal történt oltás idején 9–15éves fiút követtek. A PPEpopulációbannem észleltek HPVokozta megbetegedéseket (HPV6/11/16/18 típusok okozta külső genitális lesiók) 10,6évig(középértéken számolva 9,9évkövetés).

A Silgard-ra adott immunválasz perzisztenciája

A III. fázisúvizsgálatokban résztvevő egyének egy alcsoportját hosszú távon követték biztonságosság, n immunogenitás és hatásosság szempontjából. Az immunválasz tartósságának megállapítására össz-IgG ű Luminex immunoassay-t (IgG LIA) alkalmaztak a cLIA mellett. z

s

Az összes populációban (9–45éves nők, 9-26éves férfiak) az anti-HPV6, az anti-HPV11, az g anti-HPV16 és az anti-HPV18 cLIA GMT csúcsértékeket a 7.hónapban észlelték. Ezután a GeMT-k a 24-28.hónapban csökkentek, majd általában stabilizálódtak. A 3adagból álló oltási soroz amtot követő immunitás pontos időtartama még nem került megállapításra,jelenleg vizsgálják. e

A y

018sz. protokoll alapvizsgálat során Silgard-daloltott 9-15éves lányok és fiúk klövetését egy kibővített vizsgálat keretébenvégezték. A HPV-típusától függően a cLIA és az IégG LIA alapján a vizsgálati alanyok sorrendben60-96%-a,illetve 78-98%-a volt szeropozitív adz oltás után 10évvel (lásd 8.táblázat). e

g

8.táblázat: Hosszútávú immunogenitási adatok (per protokoll populánció) a szeropozitív alanyok százalékos aránya alapján, cLIA-valés IgGLIA-valmérve (018-a se protokoll) a 10.évben,9–15éves

l i

ányoknálés fiúknál l

cLIA ta IgG LIA

a s

szeropozitív vizsgálazti n zeropozitív vizsgálati

n o a

alanyok %-a lanyok %-a

HPV 6	409	89% h	430	93%
HPV 11	409	89a%	430	90%
HPV 16	403	b96%	426	98%

HPV 18 408 m 60% 429 78%

015sz. protokoll alapvizsgálaat során Silgard-dal oltott 16–23éves nők követését legfeljebb 14évig folytatják egy kibővített vizsggálat keretében. Az oltás után kilenc évvel a cLIA alapján avizsgálati alanyok sorrendben 94%-a,r 96%-a, 99%-a és 60%-a volt anti-HPV6, anti-HPV11, anti-HPV16 és anti-HPV18 szeropozitfívo, valamint az IgG LIA alapján avizsgálatialanyoksorrendben98%-a, 96%-a, 100%-a és 9r1% -a volt anti-HPV6, anti-HPV11, anti-HPV16 és anti-HPV18 szeropozitív.

A e

019sz. protozkoll alapvizsgálat során Silgard-dal oltott 24–45éves nők követését folytatták egy kibővített vizssgálat keretében. Az oltás után tízévvel a cLIA alapján avizsgálatialanyok sorrendben 79%-a, 85y%-a, 94%-a és 36%-a volt anti-HPV6, anti-HPV11, anti-HPV16 és anti-HPV18 szeropogzitív, valamint az IgG LIA alapján avizsgálatialanyok sorrendben 86%-a, 79%-a, 100%-a és 83%-óa volt anti-HPV6, anti-HPV11, anti-HPV16 és anti-HPV18 szeropozitív.

y

gA 020sz. protokoll alapvizsgálat során Silgard-dal oltott 16–26éves férfiak követését folytattákegy A kibővített vizsgálat keretében. Az oltás után tízévvel a cLIA alapján avizsgálatialanyok sorrendben 79%-a, 80%-a, 95%-a és 40%-a volt anti-HPV6, anti-HPV11, anti-HPV16 és anti-HPV18 szeropozitív, valamint az IgG LIA alapján a vizsgálati alanyok sorrendben 92%-a, 92%-a, 100%-a és 92%-a volt anti-HPV6, anti-HPV11, anti-HPV16 és anti-HPV18 szeropozitív.

Ezekben a vizsgálatokban a cLIA alapján az anti-HPV6-ra, az anti-HPV11-re, az anti-HPV16-ra és az anti-HPV18-ra szeronegatív személyek még mindig védettek voltak a klinikai betegséggel szemben a 16–23éves nőknél 9éves, a 24-45éves nőknél 10éves és a 16–26éves férfiaknál 10éves követés után.

Anamnesztikus válaszok (immunmemória) kialakulásának bizonyítása

A vakcinációt megelőzően az adott humán papillómavírus típus(ok)ra szeropozitív nőkbenaz anamnesztikus válaszra utalóbizonyítékot észleltek. Ezen kívül a beoltott nőkazon alcsoportja, akik a vakcináció megkezdését követő 5 éven belül Silgardpróbaoltást kaptak, gyors és erős anamnesztikus választ mutatott, amely meghaladta a 3. dózis után 1hónappal mért anti-HPV geometrikus átlagtitert.

HIV-vel fertőzött alanyok

Százhuszonhat, 7–12éves HIV-fertőzött egyénen (akik közül 96-an kaptak Silgard-ot) végeztek egy n tudományos vizsgálatot, mely a Silgardbiztonságosságát és immunogenitását dokumentálta. A ű szerokonverzió a résztvevők több mint kilencvenhatszázalékában bekövetkezett mind a négy antigén z esetében. A geometria átlag-titerek (GMT) valamivel alacsonyabbak voltak, mint az azonos korú, nesm HIV-fertőzött résztvevőknél, más vizsgálatok soránmegfigyeltek értékek. A csökkent válasz klingikai jelentősége ismeretlen. A biztonságossági profil hasonló volt más, nem HIV-fertőzött egyéneken + elvégzett vizsgálatokban észleltekhez. A vakcináció nem volt hatással a CD4 és a plazm a m HIVRNS-re. e

A y

Silgard-ra adott immunválaszok 9–13éves személyeknél 2adagos oltási séma allkalmazásakor

Egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy azoknál a lányoknál, akiknek 6hónapods eltéréssel 2adag HPVvakcinát adtak be, a 4HPV-típusra adott antitest-válasz egy hónappale azutolsó adag után nem volt gyengébb,mint azoknál a fiatal nőknél, akik 3adag vakcinát kaptakg 6hónapon belül.

n

A per protokoll populációban a 7.hónapban értékelt immunválasz eolyan 9–13éves lányoknál

( i

n=241), akik (a 0., 6.hónapban) 2adag Silgard-ot kaptak, neml volt gyengébb,és számszerűen nagyobb volt a 16-26éves (n=246), (a 0., 2., 6.hónapban)t 3aadag Silgard-ot kapó nőknél megfigyelt immunválasznál. a

A z

36hónaposkövetés után a lányoknál a 4HPV-típousra vonatkozó GMT (2adag, n=86) továbbra sem volt gyengébb, mint a nőknél megfigyelt GMhT (3adag, n=86). Ugyanebben a vizsgálatban a 9–13éves lányaoknál megfigyelt immunválasz a 2adagos oltási sémát követően számszerűen kisebb volt, mint a b3adagos oltási séma után (n=248 a 7.hónapban; n=82 a 36.hónapban). E megfigyelésekklinikmai jelentősége nem ismert.A vizsgálat részvevőinek egy alcsoportját a 2adagot kapók csoplortjából (n=50) a vakcinációt követően 5évig követték (60hónap az 1.dózist követően). AcLIA alaapjána vakcina 2adagját kapó lányok 96%-a, 100%-a, 100%-aés 84%-a továbbra isanti-HPVg6-, anti-HPV11-, anti-HPV16-és anti-HPV18-szeropozitívmaradt.

r

A 2adagból álló Silgarfd oltási sorozatot követő immunitás pontos időtartama még nem került megállapításra. r

5 e

.2 Farmakzokinetikai tulajdonságok

N s

em értelmyezhető.

5 g

.3 óA preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

y

gAz egyszeri és ismételt dózis-toxicitási, valamint a lokális tolerancia vizsgálatok azt igazolták, hogy a A készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A Silgardhatására specifikus ellenanyagválasz alakult ki a HPV6-os, 11-es, 16-os és 18-as típusokkal szemben vemhes patkányokban egy vagy több intramuscularis injekciót követően. Mind a négy HPVtípus esetében az ellenanyagok átkerültek az utódokba a vemhesség és valószínűleg a szoptatás ideje alatt. A készítménynek nem voltak a kezeléssel összefüggő hatásai a fejlődésre, a viselkedésre, a reprodukciós képességre vagy az utódok termékenységére.

Ateljes humán dózisban(120mcg összfehérje) hím patkányoknak beadottSilgard nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, ide értve a termékenységet, a spermiummennyiségét és motilitását, valamint a vakcinával összefüggésben nem léptek fel nagymértékű vagy histomorphologiaiváltozások a herékben, és nem változott meg a herék súlya sem.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid n L-hisztidin ű Poliszorbát80 z Nátrium-tetraborát s Injekcióhoz való víz. g

e

Az adjuvánsra vonatkozó részt lásd a 2.pontban. m

6 e

.2 Inkompatibilitások y

l

Kompatibilitásivizsgálatok hiányában ez a gyógyszernem keverhető másgyógyészerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam e

g

3év. n

e

6 i

.4 Különleges tárolási előírások l

ta

Silgardszuszpenziós injekció: a

H z

űtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. o

N h

em fagyasztható!Afénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsaa dobozában.

a

A b

Silgard-ot mihamarabb be kell adni a hűtőből való kivétel után.

m

A stabilitási vizsgálatokból szármalzoó adatok alapján a vakcina összetevői 72óráig stabilak, amennyiben 8°C-42°C között atárolják. Ezen időtartam végén a Silgard-ot fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Ezek az adagtok az egészségügyi szakemberek részére szolgálnak tájékoztatásul, kizárólag átmeneti hőmérsérklet-ingadozás esetére.

Silgardszuszpenziósr i njekció előretöltött fecskendőben:

H e

űtőszekrénybzen (2°C-8°C) tárolandó.

N s

em fagyaysztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőttartsa a dobozában.

g

A Silógard-ot mihamarabb be kell adni a hűtőből való kivétel után.

y

gA stabilitási vizsgálatokból származó adatok alapján a vakcina összetevői 72óráig stabilak, A amennyiben 8°C-42°C közötttárolják. Ezen időtartam végén a Silgard-ot fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Ezek azadatok az egészségügyi szakemberek részére szolgálnak tájékoztatásul, kizárólag átmeneti hőmérséklet-ingadozás esetére.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Silgardszuszpenziós injekció:

0,5 ml-es szuszpenzió injekciós üvegben(üveg), dugóval (FluroTec bevonatú vagyTeflonbevonatú klórbutil elasztomer) és lepattintható műanyag kupakkal (rollnizott alumínium szalag), 1db-os, 10dbos, illetve 20 db-os csomagolásban.

Silgardszuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben:

0,5 ml-es szuszpenzió előretöltött fecskendőben (üveg), tolórúddal ellátott dugóval (szilikonos n FluroTec bevonatú brómbutil elasztomer vagy bevonat nélküli klórbutil elasztomer) és zárósapkával ű (brómbutil), injekciós tű nélkül, illetve egy vagy két tűvel, 1db-os, 10db-os, illetve 20db-os z csomagolásban. s

g

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. e

6 m

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmeény

kezelésével kapcsolatos információk y

l

Silgardszuszpenziós injekció: é

 Felrázás előtt a Silgardátlátszó, fehér üledéket tartalmazó folyadékneak tűnhet.

 g

Szuszpenzió készítéséhez használat előtt alaposan felrázandó. Anlapos felrázás után a Silgard fehér, zavaros folyadék. e  A beadáselőtt nézze meg, hogy a szuszpenzió nem tartallmi az-e látható részecskéket,és nincs-e elszíneződve. A vakcinát meg kell semmisíteni, ha résazecskék láthatók benne és/vagy elszíneződött. t  Szívja fel a vakcina 0,5ml-es adagját az egyadagoas injekciós üvegből.Steril tűtésfecskendőt használjon. z  Azonnal adja beintramuscularisan (im.), leheotőleg a felkar deltoideus régiójába vagy a comb felső anterolateralis régiójába. h  A vakcinát eredeti formájában kell felhaasználni. A vakcina teljes javasolt adagját fel kell használni. b

B m

ármilyen fel nem használt gyógysozer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell vélgrehajtani.

a

Silgardszuszpenziós injekcrióg előretöltött fecskendőben:

 fo

Felrázás előtt a Silgardátlátszó, fehér üledéket tartalmazó folyadéknak tűnhet.  Szuszpenzió krészítéséhez használat előtt az előretöltött fecskendő alaposan felrázandó. Alapos

f e

elrázás uztán a Silgardfehér, zavaros folyadék.  A beadsáselőtt nézze meg, hogy a szuszpenzió nem tartalmaz-e látható részecskéket,és nincs-e elszyíneződve. A vakcinát meg kell semmisíteni, ha részecskék láthatók benne és/vagy eglszíneződött.  óA csomagolás két különböző hosszúságú tűt tartalmaz. A betege termete és testtömegealapján y válassza ki azintramuscularis(im.)beadást biztosító, arra alkalmas tűt. g A tűt az óramutató járásának megfelelő irányba csavarva csatlakoztassa a fecskendőre, míg a tű A szorosan nem illeszkedik a fecskendőre. A szabályos eljárásnak megfelelően adja be a teljes adagot.  Azonnal adja beintramuscularisan (im.), lehetőleg a felkar deltoideus régiójába vagy a comb felső anterolateralis régiójába.  A vakcinát eredeti formájában kell felhasználni. A vakcina teljes javasolt adagját fel kell használni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Silgardszuszpenziós injekció: t

n

EU/1/06/358/001 ű EU/1/06/358/002 z EU/1/06/358/018 s

g

Silgardszuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben: e

m

EU/1/06/358/003 e EU/1/06/358/004 ly EU/1/06/358/005 é EU/1/06/358/006 d EU/1/06/358/007 e EU/1/06/358/008 g EU/1/06/358/019 n EU/1/06/358/020 e EU/1/06/358/021 li

ta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY aELSŐ KIADÁSÁNAK/

M z

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA o

A h

forgalomba hozatali engedély első kiadásána k dátuma: 2006. szeptember 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi maegújításának dátuma: 2011. július20.

b

1 m

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉoSÉNEK DÁTUMA

l

{ÉÉÉÉ. hónap} a

rg

A gyógyszerről részleteso információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.euro pfa.hu) található.

r

e

z

s

y

g

ó

y

g