Simponi 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

Simponi 45mg/0,45mloldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Egy előretöltöttinjekciós toll 45mg golimumabot* tartalmaz0,45ml-ben. 1mloldat100mg golimumabot tartalmaz.

Egyelőretöltött injekciós tollból (10mg–45mg golimumabnak megfelelő) 0,1ml–0,45ml nyerhető ki,0,05ml-es léptékekkel.

Humán IgG1monoklonális antitest, amelyet murin hibridoma sejtvonallal állítanak elő,

rekombináns DNS technológiával.

Ismert hatású segédanyagok Egyelőretöltött injekciós toll 18,5mg szorbitot (E420) tartalmaz45mg-os dózisonként.

Egy előretöltöttinjekciós toll 0,068mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz 45mg-os dózisonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) előretöltött injekciós tollban (VarioJect).

Az oldat átlátszó-enyhén opaleszkáló, színtelen-halványsárga színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) A Simponi metotrexáttal (MTX) kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallotta korábbi MTX-kezelésre nem megfelelően reagáló, 2éves vagy annálidősebbgyermekeknél és serdülőknél.

Colitis ulcerosa Gyermekkori(paediatric) colitis ulcerosa (pCU) A Simponi közepesen súlyos,illetvesúlyos, aktívcolitis ulcerosa kezelésére javallott olyan 2éves vagy annál idősebb, legalább 15kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokkal és 6-merkaptopurinnal (6-MP) vagy azatioprinnel (AZA) végzett kezelést is, vagy ezeket a kezeléseket nem tolerálják, illetve ezekkel szemben orvosi kontraindikáció áll fenn.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak aSimponi javallataiban szereplőbetegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti. A Simponi-val kezelt betegeknek át kell adni a betegkártyát, amely a csomagolásban található.

Adagolás

Testmagasság(cm)

A 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós toll gyermekek és serdülők kezelésére szolgál. Azinjekciós toll egyszeri alkalmazásra való, egy betegnél,és a felhasználás után azonnal kikell dobni.

Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis40kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél A Simponi ajánlott adagja a 40kg-nál alacsonyabb testtömegű, polyarticularis juvenilis idiopathiás 2 arthritisben szenvedőgyermekeknél és serdülőknél 30mg/testfelszín m , amelynekegyszeri adagja legfeljebb 40mglehet, és haviegy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kell beadni. Az injekció előírt adagját a beteg testmagassága és testtömegealapján kell meghatározni, az 1.táblázat szerint.

1.táblázat

A Simponi adagja milliliterben (ml),testmagasság és testtömeg alapján,pJIA-ban szenvedő

betegeknél

Teljes testtömeg(kg)

10-12 13-17 18-22 23-27 28-32 33-37 38-39

Dózis (ml)

70 -<75 0,15 0,15 0,2 75 -<85 0,15 0,15 0,2 0,2 85 -<95 0,15 0,2 0,2 0,25 0,25 0,3

95 -<105	0,15	0,2	0,2	0,25	0,25	0,3	0,3
105 -<115	0,15	0,2	0,25	0,25	0,3	0,3	0,3
115 -<125	0,2	0,2	0,25	0,25	0,3	0,3	0,35

125 -<135 0,2 0,25 0,3 0,3 0,35 0,35 135 -<145 0,25 0,25 0,3 0,3 0,35 0,35 145 -<155 0,25 0,3 0,35 0,35 0,4 155 -<165 0,3 0,3 0,35 0,35 0,4 165 -<175 0,35 0,35 0,4 0,4 175 -<180 0,35 0,4 0,4

Polyarticularisjuvenilis idiopathiás arthritis legalább 40kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél A legalább 40kg testtömegű gyermekek és serdülők számára rendelkezésre áll az 50mg-os előretöltött injekciós toll vagy előretöltött injekciós fecskendő.Az 50mg-os kezelési rend szerinti adagolással kapcsolatban lásd a Simponi 50mg előretöltött injekciós toll vagy az előretöltött injekciós fecskendő alkalmazási előírásának 4.2pontját.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14.hetén belül (3-4dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azon gyermekek és serdülők esetében, akiknél ez időalatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

Colitis ulcerosa Gyermekkori colitis ulcerosa (pCU), 2évesvagy annál idősebb, legalább 15kg testtömegű gyermekeknélés serdülőknél A Simponi ajánlott dózisaa testtömegtől függ a 2. és betöltött 18.életév közöttikorú, colitis ulcerosában szenvedőbetegek esetében.

Azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege legalább 15kg, de kevesebb mint 40kg, és akik az 54.héten vagy azt követően remisszióban vannak, az orvos mérlegelheti a fenntartó dózis 4hetente 25mg-ra történő csökkentését. Ennek a dózisnak a beadásához a 45mg-os előretöltött injekciós toll áll rendelkezésre. Az előírt injekciós térfogat ennek a dózisnak a beadásához 0,25ml.

Az indukciós és fenntartó kezeléshez 50mg-os előretöltött fecskendő vagy 100mg-os előretöltött fecskendőáll rendelkezésre. Az 50mg-os vagy a 100mg-os adagolási rendesetében alkalmazott

adagolással kapcsolatbanlásd a Simponi 50mg, illetve 100mg előretöltött fecskendő alkalmazási előírásának 4.2pontját.

Kihagyott adag Ha a beteg elfelejti beadni a Simponi-t a tervezett napon, az elfelejtett adagot be kell adni, amint a betegnek eszébe jut. A betegnek el kell mondani, hogy nem alkalmazhat kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.

A következő adagot az alábbi útmutatás alapján kell beadni:  ha a késés kevesebb mint két hét, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és tartsa magát az eredeti beadási tervhez.  ha a késés meghaladja a két hetet, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját,és az injekció beadásának időpontjához kell igazítani az új beadási tervet.

Különleges betegcsoportok Vese-és májkárosodás A Simponi-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható.

Gyermekek és serdülők A Simponi-nak nincs relevánsalkalmazása 2év alatti gyermekeknél pJIA vagy pCU esetén.

Az alkalmazás módja A Simponi subcutan alkalmazandó. A subcutan injekciós technika megfelelő gyakorlását követően a beteg beadhatja magának azinjekciót, ha azt a kezelőorvos helyénvalónak tartja, szükség esetén orvosi ellenőrzés mellett. A betegnek meg kell mondani, hogy a csomagolásban található részletes használati útmutatónak megfelelően adja be a Simponi előírt mennyiségét.Az előretöltött injekciós tollegyszeri alkalmazásra való, egy betegnél, és a felhasználás után azonnal ki kell dobni.

A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktívtuberkulózis (tbc) vagy egyéb súlyos infekció, így pl. szepszis és opportunista fertőzések (lásd 4.4pont).

Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV.stádium) (lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Infekciók A betegeknél a golimumab-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után gondosan figyelni kell az infekciókra, beleértve a tuberculosist is. Mivel a golimumab eliminációja akár 5hónapot is igénybe vehet, az ellenőrzést ebben az időszakban is folytatni kell. Amennyiben a betegnél súlyos infekció vagy szepszis alakul ki, a golimumab-kezelést tilos tovább folytatni (lásd 4.3pont).

A golimumabnem adható klinikailag jelentős, aktív fertőzésben szenvedő betegeknek. A golimumab alkalmazását alaposan mérlegelni kell olyan betegeknél, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy kórtörténetükben rekurrens fertőzés szerepel. A betegeket szükség szerint fel kell világosítani a fertőzések potenciális rizikófaktorairól, hogy amennyire lehetséges,elkerülhessék azokat.

ATNF-blokkolót kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. Golimumabbalkezelt betegeknél bakteriális (beleértve a szepszist és a pneumoniát is), mycobacterialis (beleértve a tbc-t is), invazív gomba-és opportunista fertőzéseket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. A súlyos fertőzések közül némelyik olyan betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek, ami az alapbetegségük mellett fertőzésekre hajlamosíthat. Azok a betegek, akiknél a golimumab-kezelés alatt friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést és teljeskörű kivizsgálást igényelnek. Amennyiben egy betegnél új, súlyos infekció vagy szepszis fejlődik ki, a golimumab adását meg kell szakítani, és a fertőzés gyógyulásáig megfelelő antimikróbás vagy gomba-elleni kezelést kell alkalmazni.

Amennyiben a beteg olyan területen tartózkodott vagy olyan területre utazott, ahol az invazív gombafertőzések, mint pl.histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis endémiásak, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a golimumab-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell.Ha a golimumabbalkezelt,kockázatnak kitett betegeknél súlyos szisztémás megbetegedés jelentkezik, invazív gombás fertőzésre kell gyanakodni. Ha lehetséges, ezeknél a betegeknél az invazív gombás fertőzésekkezelésében jártas szakorvossal konzultálva kell felállítani a diagnózist és az empirikus gombaellenes kezelést alkalmazni.

Tuberculosis A golimumabbalkezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be. Meg kell jegyezni, hogy ezeknek a beszámolóknak a többségében a tuberculosis extrapulmonális volt, ami lokális vagy disszeminált betegség formájában jelentkezett.

A golimumab-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberculosis meglétét. A kivizsgálásnak arra vonatkozó részletes anamnézist is kell tartalmaznia, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberculosis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberculosissal, valamint részesült-e korábban és/vagy részesül-e jelenleg immunszuppresszív terápiában. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberculin bőrteszt vagy vérvizsgálat és mellkasröntgen elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt, hogy ezeknek a vizsgálatoknakaz elvégzése kerüljön feltüntetésre a betegkártyán. A felírást végző orvosoknak nem szabad elfeledkezniük az álnegatív tuberculin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos betegek esetén.

Aktívtuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelést tilos elkezdeni (lásd 4.3pont).

Amennyiben látens tuberculosis gyanúja merül fel, a tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni. Az alább leírt esetek mindegyikében igen körültekintően kell mérlegelni a golimumab-terápia előny/kockázat arányát.

Inaktív („látens”) tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelés megkezdése előtt a látens tuberculosis kezelését a helyi ajánlások alapján a megfelelő tuberculosis-elleni terápiával el kell kezdeni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosisnak egyszerre több vagy jelentős rizikófaktora van jelen, és a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, a golimumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az antituberculotikus terápiát. A tuberculosiselleni kezelés alkalmazása azoknál a betegeknél is megfontolandó a golimumabadásának elkezdése előtt, akiknek a korábbi anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél nem igazolható, hogy a megfelelő kezelést teljes egészében megkapták.

A golimumabbalkezelt betegeknél aktív tuberculosisos esetekről számoltak be a látens tuberculosis-elleni kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően. A golimumab-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitorozni kell az aktív tuberculosisra utaló jeleketés tüneteket, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyult, akik látens tuberculosis-elleni kezelést kapnak, vagy akik korábban tuberculosis-elleni kezelésben részesültek.

Minden betegnek tudtára kell adni, hogy amennyiben a golimumab-kezelés során vagy a kezelés után tuberculosisra utaló jelek/tünetek (pl. tartós köhögés, sorvadás/fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek, orvoshoz kell fordulnia.

A hepatitis B-vírus reaktiválódása A hepatitis B-vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív), TNF-antagonistákat, köztük golimumabotkapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött.

A betegeknél a golimumab-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzés meglétét. HBV fertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B vírushepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni.

A golimumab-kezelést igénylő, hepatitisB-vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig szorosan monitorozni kell az aktív hepatitis B-vírus fertőzés okozta jelekés tünetek megjelenését. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódik, a golimumab-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Rosszindulatú daganatok és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátló-kezelés lehetséges szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában nem ismert. Jelenlegi ismereteink alapján a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphomák, leukaemia vagy egyéb malignitások kifejlődésének lehetséges kockázata nem zárható ki. A TNF-gátló-kezelés elkezdését gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében rosszindulatú daganatszerepel, illetve megfontolandó a kezelés folytatása, ha a betegnél malignitás alakult ki.

Gyermek-és serdülőkori rosszindulatú daganatok Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éveskorig)olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek(a kezelés elkezdése ≤18éves kor).Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka, rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata.

Lymphoma és leukaemia Az összes TNF-gátlóval (beleértve a golimumabotis) végzett klinikaivizsgálatok kontrollos részei során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. A Simponi-val rheumatoid arthritisben (RA), arthritis psoriaticában(APs) és spondylitis ankylopoeticában (SA)végzett II.b és III.fázisúklinikai vizsgálatok során a golimumabbalkezelt betegek között a lymphoma incidenciája meghaladta az átlagpopulációban várható értéket. A golimumabbalkezelt betegeknél leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését.

A forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek egyéb TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). A T-sejtes lymphoma ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű. Ezen esetek túlnyomó többsége serdülőkorú és fiatal férfiaknál fordult elő, akik majdnem minden esetben a gyulladásos bélbetegségre egyidejűleg azatioprin-(AZA) vagy 6-merkaptopurin-(6–MP) kezelést is kaptak. Az AZA vagy 6-MP és a golimumabkombinációjának potenciális kockázatamegfontolást igényel. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata TNF-gátlókkal kezelt betegek esetében nem zárható ki.

Lymphomán kívüli malignitások Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és colitis ulcerosában(CU)alkalmazott golimumabbalkapcsolatos II.b és III.fázisúklinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a nem lymphomás malignitások (a nem melanoma típusúbőrrák kivételével) incidenciája a golimumab-és a kontrollcsoportban hasonló volt.

Vastagbél dysplasia/carcinoma Nem ismert, hogy a golimumab-kezelés befolyásolja-e a vastagbél dysplasia vagy carcinoma kialakulásának kockázatát. Minden olyan betegnél, akinél fokozott a vastagbél dysplasia vagy carcinoma kialakulásának kockázata(pl. régóta fennálló colitis ulcerosa, vagy primer sclerotizáló cholangitis), vagy akinek kórtörténetében vastagbél dysplasia vagy carcinoma szerepel, rendszeres időközönként szűrővizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt valamint a betegség fennállásának ideje alatt. Ennek a szűrővizsgálatnak tartalmaznia kell a colonoscopiát és a biopsiákat, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Azoknál a golimumabbalkezelt betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizálnak displasiát, az egyén szempontjából alaposan újra kell gondolni az előnyöket és a kockázatokat és át kell gondolni azt, hogy a terápia folytatható-e.

A golimumabalkalmazását súlyos, perzisztáló asztmában szenvedő betegek körében tanulmányozó feltáró klinikai vizsgálatban a golimumabbalkezelt betegek között több malignitást jelentettek, mint a kontrollcsoportban (lásd 4.8pont). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert.

Az infliximabot, egy másik TNF-elleni szer alkalmazását közepesen súlyos,illetvesúlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD-ben) értékelő feltáró klinikai vizsgálatban, az infliximabbal kezelt betegek körében több malignitásról számoltak be, mint a kontrollcsoportban, elsősorban a tüdőben, illetvea fej-nyaki régióban. Valamennyi beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Így a TNF-elleni szerek bármelyikének alkalmazása körültekintést igényel COPD-s, valamint a malignitások szempontjából az erős dohányzás miatt magasabb kockázatú betegek esetén.

Bőrrákok Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentettek a TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél, beleértve a golimumabis (lásd 4.8pont). Időszakos bőrvizsgálat javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.

Pangásos szívelégtelenség A TNF-gátlókkal, köztük a golimumabbalkapcsolatban is a pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról és újonnan kialakuló pangásos szívelégtelenségről számoltak be. Néhány eset halálos kimenetelű volt. Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség romlását és a pangásos szívelégtelenség következtében kialakuló mortalitás növekedését figyelték meg. A golimumabotnem vizsgálták pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. A golimumabotkörültekintően kell alkalmazni az enyhe szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA I/II.stádium). A betegeket gondosan monitoroznikell, és a golimumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a szívelégtelenség új tünetei jelennek meg vagy a tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3pont).

Neurológiai események A TNF-gátló szerek, köztük a golimumabalkalmazása is esetenként a központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (beleértve a sclerosis multiplexet és a perifériás demyelinisatiós kórképeket is) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai jeleinek kialakulásával vagy exacerbációjával volt összefüggésben. Már meglévő vagy nemrégiben kezdődött demyelinisatiós kórképben szenvedő betegeknél a golimumab-kezelés elkezdése előtt gondosan mérlegelni kell az anti-TNF-kezelés előnyeit és kockázatait. Amennyiben ezek a kórképek kialakulnak, mérlegelni kell a golimumab-kezelés leállítását (lásd 4.8pont).

Sebészeti beavatkozások Csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a golimumab-kezelés biztonságosságával kapcsolatban a sebészeti beavatkozáson, köztük az arthroplasztikán átesett betegek körében. A sebészeti beavatkozás tervezésekor figyelembe kell venni a hosszú felezési dőt. A golimumab-kezelés alatt sebészeti

beavatkozást igénylő betegnél figyelni kell a fertőzések kialakulására, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket.

Immunszuppresszió TNF-antagonista szerek, így a golimumabesetén is fennáll a lehetősége annak, hogy a TNF, a gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt, hatással van a gazdaszervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére.

Autoimmun folyamatok Az anti-TNF-kezelés miatt kialakuló relatív TNF-hiány autoimmun folyamat beindulását okozhatja. Amennyiben a golimumab-kezelést követően a betegnél lupus-szerű szindrómára utaló tünetek alakulnak ki, és a két szálú DNS-elleni antitestekre pozitív lesz, a golimumab-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.8pont).

Hematológiai reakciók A TNF-antagonistákat–beleértve a golimumabotis –kapó betegek körében beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról, agranulocytosisról, aplasticus anaemiárólés thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vér dyscrasiára utaló jeleketés tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). A golimumab-kezelés leállítását megerősített, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni.

TNF-antagonisták és anakinra egyidejű alkalmazása Anakinra és egy másik TNF-gátló szer, az etanercept egyidejű alkalmazásakor, klinikai vizsgálatokban, súlyos fertőzéseket és neutropeniát észleltek, a kedvező klinikai hatás további növekedése nélkül. Az emellett a kombináció mellett jelentkező nemkívánatos események természetéből következően hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-gátló szer együttes adásakor is. A golimumabés az anakinra kombinálása nem ajánlott.

TNF-antagonisták ésabatacept egyidejű alkalmazása Klinikai vizsgálatokban a TNF-gátlók és az abatacept egyidejű alkalmazása a TNF-antagonistákkal végzett monoterápiákhoz képest a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések fokozott kockázatával járt, a klinikai előny további növekedése nélkül. A golimumabés az abatacept kombinálása nem ajánlott.

Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ a golimumabés olyan, egyéb biológiai terápiák egyidejű alkalmazására vonatkozóan, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot. A golimumabés ezen biológiai terápiák egyidejű alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt.

Váltás biológiai, a betegség lefolyását módosító rheuma-elleni gyógyszerek(DMARD-ok)között Elővigyázatosság szükséges, és a betegeket folyamatosan monitorozni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is.

Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbalkezelt betegek kaphatnak védőoltásokat, kivéve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákat (lásd 4.5 és 4.6pont). A TNF-gátló-kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakulóoltási reakcióval kapcsolatosan, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazóvakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve.

A terápiás alkalmazású fertőző ágensek egyéb alkalmazása, mint pl. az élő, gyengített baktériumok (pl.hólyagtumorok esetén alkalmazott intravesicalis BCG-kezelés), klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt.

Allergiás reakciók

szisztémás túlérzékenységi reakciókat jelentettek (az anaphylaxiás reakciót is beleértve). Némely

megfelelő kezelést kell kezdeni.

Latex-szenzitivitás Az előretöltött injekciós tollon levő tűvédő kupak latexet tartalmazó száraz, természetes gumiból készült, ami a latexre érzékeny egyéneknél allergiás reakciót válthat ki.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65év) AzRA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban végzett III.fázisúvizsgálatokban, a fiatalabb betegekhez

különbséget a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos infekciók tekintetében. Mégis, az idősek kezelését körültekintően kell végezni, kiemelt figyelmet fordítva a fertőzések előfordulására.45éves, illetve ennél idősebb betegek nem vettek részt anem radiológiai axiális spondyloarthritis(nr-axiális SpA)vizsgálatban.

Vese-és májkárosodás

4.2pont).

Gyermekek és serdülők Védőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a gyermekek és serdülők a hatályos védőoltási irányelveknek megfelelően megkapjanak minden védőoltást(lásd fent a Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek részt).

Ismert hatású segédanyagok Szorbit A Simponi szorbitot (E420) tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni(lásd 2.pont).

Poliszorbát80 A Simponi 0,068mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött injekciós tollanként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak (lásd 2.pont).

Lehetséges gyógyszerelési hibák Fontos, hogy a megfelelő adagban alkalmazzák, az adagolásról szólópontban előírtak szerint(lásd 4.2pont). Ügyelni kell arra, hogy a beteg se túl kicsi, se túl nagy adagot ne kapjon.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem javasolt a golimumabés egyéb, olyan biológiai terápiák –beleértve az anakinrát és az abataceptet is –együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot (lásd 4.4pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek Golimumabbal egyidejűleg nem adhatók élő kórokozót tartalmazó vakcinák (lásd 4.4és 4.6pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4pont).

Metotrexát Habár az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknél az egyidejű metotrexát-kezelés a golimumabmagasabb dinamikus egyensúlyi állapotú mélypontikoncentrációit eredményezte, az adatok nem utalnak arra, hogy akár a golimumab, akár a metotrexát adagjának megváltoztatására lenne szükség (lásd 5.2pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a teherbeesés megelőzése érdekében hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és azt az utolsó golimumab adag alkalmazásától számítva még legalább 6hónapig folyamatosan alkalmazniuk kell.

Terhesség Mérsékelt (hozzávetőlegesen 400) az olyan, golimumab-hatásnak kitett terhességek száma, amelyek esetében az adatgyűjtés prospektív módon történt és ismert kimenetelű élveszületéssel végződtek – beleértve 220terhességet is, amelyeknél az első trimeszter alatt fordult elő az expozíció.Egy Észak- Európában, 131terhesség (és 134csecsemő) bevonásával végzett, populációalapú vizsgálatban az inuteroSimponi-expozíciót követően 134/6 (4,5%) esetben fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek, míg a szisztémás, nem biológiai terápia esetében 10823/599 (5,5%)esetfordult elő a vizsgálat általános populációjában előforduló4,6%-hoz képest.A zavaró tényezők hatásainak kiszűrésével készített korrigált esélyhányados aSimponi vs. a nem biológiai terápiaesetében 0,79 (95%-os CI 0,35–1,81) volt, a Simponi vs. az általános populáció esetében pedig0,95 (95%-os CI 0,42–2,16)volt.

A TNF-gátló hatása miatt a terhesség alatt adott golimumab befolyásolhatja az újszülöttben kialakuló normális immunválaszt. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottak.A golimumab csak akkor

A golimumab átjut a placentán. A terhesség alatt TNF-gátló monoklonális antitesttel kezelt anyák

csecsemőknél nagyobb lehet a fertőzés kockázata. Az inuterogolimumab-expozíción átesett csecsemőknek az anya terhessége alatt kapott utolsó golimumab injekciójától számított 6hónapon belül élő kórokozót tartalmazó vakcina beadása nem ajánlott (lásd4.4és4.5pont).

Szoptatás Nem ismeretes, hogy a golimumab kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, vagy lenyelés után felszívódik-e szisztémásan. Kimutatták, hogy a golimumab majmoknál átjut az anyatejbe, és mivel a humán immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, az anyának a golimumab-kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazásától számítva még legalább 6hónapig nem szabad szoptatnia.

Termékenység A golimumabbal nem végeztek termékenységet vizsgáló állatkísérleteket. Egy egerekkel végzett fertilitási vizsgálat, melyben az egér TNF-αfunkcionális aktivitását szelektíven gátló, analóg antitestet alkalmaztak, nem jelzett a termékenységre gyakorolt jelentős hatást (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Simponi kismértékben befolyásolja a kerékpározáshoz, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükségesképességeket. A Simponi alkalmazása után azonban szédülés jelentkezhet(lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

gyakorisággal jelentkezett. A golimumabbal összefüggésben jelentett legsúlyosabb mellékhatások

gombás és opportunista fertőzéseket), a demyelinizációs betegségek, a HBV reaktivációja, a pangásos szívelégtelenség, az autoimmun kórképek (lupus-szerű szindróma), a haematológiai reakciók, a súlyos szisztémás túlérzékenység (beleértve azanaphylaxiás reakciót is), a vasculitis, a lymphoma és a

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2.táblázat a golimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő, világszerte történő alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások a feltüntetett szervrendszerenkénti csoportokon belülaz alábbi megegyezés szerinti gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2.táblázat

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Leukopenia (beleértve a neutropeniát is),anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, pancytopenia Ritka: Aplasticus anaemia, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Allergiás reakciók (bronchospasmus, hypersensitivitás, urticaria), autoantitest pozitivitás Ritka: Súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), vasculitis (szisztémás), sarcoidosis Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori: Pajzsmirigy rendellenesség (például hypothyreosis, hyperthyreosis és golyva) Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Emelkedett vércukorszint, emelkedett lipidszint Pszichiátriai kórképek Gyakori: Depresszió, álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés, fejfájás, paraesthesia Nem gyakori: Egyensúlyzavarok Ritka: Demyelinisatiós kórképek (centrális és perifériás), dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Látászavarok (például homályos látás és látásélesség csökkenés), conjunctivitis, allergiás szemtünetek(például pruritus és irritáció) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Arrhythmia, ischaemiás koszorúér-betegség Ritka: Pangásos szívelégtelenség (újonnan kezdődő vagy rosszabbodó) Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertensio Nem gyakori: Thrombosis (például mélyvénás és aorta), kipirulás Ritka: Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Asthma és a kapcsolódó tünetek (például sípoló légzés és bronchialis hyperactivitás) Nem gyakori: Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Dyspepsia, gastrointestinalis és abdominalis fájdalom, hányinger, gastrointestinalis gyulladásos megbetegedések (például gastritis és colitis), stomatitis Nem gyakori: Constipatio, gastrooesophagealis reflux betegség Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Az alanin-aminotranszferáz-és az aszpartát-aminotranszferáz-szintek emelkedése Nem gyakori: Cholelithiasis, májrendellenességek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Pruritus, kiütés, alopecia, dermatitis Nem gyakori: Bullosus bőrreakciók, psoriasis (újonnan kezdődő psoriasis vagy a már fennálló psoriasis rosszabbodása, palmaris/plantaris és pustulás), urticaria Ritka: Lichenoid reakciók, abőr hámlása, vasculitis (cutan) Nem ismert: A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Lupus-szerű szindróma Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: Húgyhólyag rendellenességek, vese rendellenességek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Emlő rendellenességek, menstruációs rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, asthenia, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (például a beadás helyén kialakuló erythema, urticaria, induratio, fájdalom, véraláfutás, viszketés, irritáció és paraesthesia), mellkasi diszkomfortérzés Ritka: Elégtelen gyógyulás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: Csonttörések

Egyéb TNF-gátló szerekkel megfigyelték.

Ebben a pontban a követés medián időtartama (hozzávetőlegesen 4év) a golimumab valamennyi alkalmazásánál jellemző. Adagfüggő golimumab alkalmazás esetén a követés medián időtartama változó (hozzávetőlegesen 2év az 50mg-os adagnál, hozzávetőlegesen 3év a 100mg-os adagnál), mivel előfordulhat, hogy a betegeket másik adagolásra állították át.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infekciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során a leggyakoribb mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegek 12,6%-ánál fordult elő (a 100betegévre számított incidencia: 60,8; 95%-os CI: 55,0; 67,1), szemben a kontroll betegek 11,0%-ával (a 100betegévre számított incidencia: 54,5; 95%-os CI: 46,1; 64,0). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4év volt, a felső légúti fertőzések 100betegévre számított incidenciája 34,9esemény volt (95%-os CI: 33,8; 36,0) a golimumabbal kezelt betegek körében.

A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza soráninfekciók a golimumabbal kezelt betegek 23,0%-ánál fordultak elő (a 100betegévre számított incidencia:132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), szemben a kontroll betegek 20,2%-ával (a 100betegévre számított incidencia: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4év volt, a fertőzések 100betegévre számított incidenciája 81,1 esemény volt (95%-os CI: 79,5; 82,8) a golimumabbal kezelt betegek körében.

szakaszában 7,3volt (95%-os CI: 4,6; 11,1) a 100mg golimumabbal kezelt csoportnál, 2,9 (95%-os CI: 1,2; 6,0) az 50mg golimumab-csoportnál és 3,6 (95%-os CI: 1,5; 7,0) a placebocsoportnál. A CU vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakaszábana súlyos fertőzések a golimumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál fordultak elő a kontrollkezelési csoport 1,5%-ához képest. A golimumabbal kezelt betegek körében megfigyelt súlyos fertőzések közé tartoznak a tuberculosis, a bakteriális fertőzések, beleértve a szepszist és a pneumoniát, az invazív gombafertőzések és más opportunista fertőzések. E fertőzések közül néhány halálos kimenetelű volt. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3év volt, a súlyos fertőzések, köztük az opportunista fertőzések és a tbc magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mg golimumabbal kezelt csoportban, mint az 50mg golimumabbal kezelt csoportban. A súlyos fertőzések 100betegévre számított incidenciája 4,1volt (95%-os CI: 3,6; 4,5 ) a 100mg golimumabbal kezelt betegek és 2,5 (95%-os CI: 2,0; 3,1) az 50mg golimumabbal kezelt betegek körében.

Rosszindulatú daganatok Lymphoma A golimumabbal kezelt betegek között a pivotális vizsgálatok során a lymphoma incidenciája magasabbnak bizonyult, mint az az átlagpopulációban várható. Ezeknek a vizsgálatoknak a kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3év volt, a lymphoma magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mg golimumabbal kezelt betegeknél, mint az 50mg golimumabbal kezelt betegeknél. Lymphomát 11betegnél diagnosztizáltak (egyet az 50mg golimumabbal kezelt csoportban és 10-et a 100mg golimumabbal kezelt csoportban), ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,03esemény (0,00; 0,15) és 0,13esemény (0,06; 0,24) sorrendben a 50mg-os és az 100mg-os golimumab-csoportban, és 0,00 esemény (0,00; 0,57) a placebocsoportban. A lymphomák nagy része a GO-AFTER vizsgálatban fordult elő, amelybe korábban TNF-gátló-kezelésben részesült, hosszabb kórlefolyású és kezelésre kevésbé reagáló betegeket választottak be (lásd4.4pont).

Lymphomán kívüli malignitások A pivotális vizsgálatok kontrollos részei és a hozzávetőleg 4évig tartó követés alatt anem lymphomás malignitások incidenciája (a nem melanoma típusúbőrrák kivételével) hasonlónak bizonyult a golimumab-és a kontrollcsoportban. A nem lymphomás malignitások (kivéve a nem melanóma típusú bőrrákot) incidenciája a hozzávetőleg 4évig tartó követés során hasonló volt az átlag populációban tapasztalhatóhoz.

A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza soránmelyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3év volt, a nem melanoma típusúbőrrákot 5placebóval kezelt, 1050mg golimumabbal és 31100mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,36 (0,26; 0,49)a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04)a placebocsoportban.

A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során,melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3év volt, a melanomán, a nem melanoma típusúbőrrákon és lymphomán kívüli malignitást 5 placebóval kezelt, 2150mg golimumabbal és 34100mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI)0,48 (0,36; 0,62)a golimumab esetén összesítve és0,87 (0,28; 2,04)a placebocsoportban. (lásd 4.4pont).

Az asthmás betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban jelentett esetek Egy feltáró klinikai vizsgálatban a súlyos, perzisztáló asthmás betegek a 0.héten egy telítő adag (a megállapított terápiás dózis 150%-a) golimumabot kaptak subcutan, amit 52héten keresztül minden negyedik héten subcutan adott 200mg, 100mg vagy 50mg golimumab követett. A kombinált golimumab terápiás csoportban (n=230) 8rosszindulatú daganat fordult elő, míg a placebocsoportban (n=79) egyet sem jelentettek. Lymphomát 1betegnél, nem melanomás bőrrákot 2betegnél, más malignitást 5betegnéljelentettek. A rosszindulatú daganatok egyik típusánál sem észleltek specifikus halmozódást.

lymphoma 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) a golimumabbal kezelt betegeknél 0,40(0,01; 2,20), a nem melanomás bőrráké 0,79(0,10; 2,86) és az egyéb malignitásoké 1,99(0,64; 4,63) volt. A placebocsoportbanezen malignitások 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 0,00volt (0,00; 2,94). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert.

Neurológiai események A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3év volt, a demyelinisatio magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mg golimumabbal kezelt betegek csoportjában, mint az 50mg golimumabbal kezelt betegek csoportjában (lásd 4.4pont).

Májenzimszint-emelkedés Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (a betegek 22,1-27,4%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladóemelkedés). Az SA és az nr-axiális SpA vizsgálatban több golimumabbal kezelt betegnél észleltek kismértékű ALAT-emelkedést (26,9%), mint a kontrollcsoportban (10,6%). Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5év volt, a kismértékű ALAT-emelkedés incidenciája hasonló volt a golimumabbal kezelt betegek és a kontrollok között az RA és az APs vizsgálatokban. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós,kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 8,0%-6,9%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2év volt, a kismértékű ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 24,7% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

Az RA és az SA pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatta normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció nem volt gyakori, és több golimumabbal kezelt betegnél fordult elő (0,4%-0,9%), mint kontroll betegnél (0,0%). Az APs populációban ezt a trendet nem észlelték. Az RA, APs és SA pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5év volt, a normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció incidenciája hasonlóan alakult a golimumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Ez az emelkedés általában nem járt tünetekkel, az eltérések pedig a golimumab adásának folytatásával vagy abbahagyásával, illetve az egyidejűleg adott gyógyszerek módosításával csökkentek, illetve megszűntek.A nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt (legfeljebb 1év) egyetlen esetet sem jelentettek.A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós,kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 0,3% és -1,0%-ánál) jelentkezett az ALAT-nak a normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó emelkedése. A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2év volt, a normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 0,8% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

Az RA, APs, SA és nr-axiális SpA pivotális vizsgálatok során egy, már fennállómájműködési zavarral élőés más, a megítélést zavaró gyógyszerekkel, valamint golimumabbal kezelt betegnél alakult ki nem fertőzéses eredetű, fatális kimenetelű, sárgasággal járó hepatitis az RA vizsgálatban. A golimumab szerepe, mint a kialakuláshoz hozzájáruló, vagy azt súlyosbító faktor, nem zárható ki.

Az injekció beadása helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt betegek 5,4%-ánál, míg a kontroll betegeknek2,0%-ánál jelentkezett az injekció beadásának helyén reakció. A golimumab-elleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, leggyakoribb megjelenési formája az injekció beadása helyén kialakuló erythema volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók általánosságban nem tették szükségessé a készítménnyel történő kezelés abbahagyását.

Az RA, APs, SA, nr-axiális SpA és súlyos, perzisztáló asztma esetén végzett kontrollos II.b és/vagy III.fázisú vizsgálatok és CU esetén végzett II./III.fázisú vizsgálatok során egyetlen golimumabbal kezelt betegnél sem alakult ki anaphylaxiás reakció.

Autoimmun antitestek A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során az 1évig tartó követés alatt a golimumabbal kezelt betegek 3,5%-ánál, míg a kontroll betegek 2,3%-ánál jelentkezett újonnan ANA-pozitivitás (1:160-as vagy magasabb titernél). A vizsgálat megkezdésekor anti-dsDNS negatív betegeknél az anti-dsDNS antitestek gyakorisága az 1éves kontroll vizsgálatkor 1,1% volt.

Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A golimumab biztonságosságát egy 173, 2-17éves, pJIA-ban szenvedő beteg bevonásával végzett III.fázisú vizsgálatban értékelték. Az átlagos követési idő hozzávetőlegesen kétév volt. Ebben a vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események típusa és gyakorisága általában hasonló volt a felnőttek bevonásával végzett RA vizsgálatokban megfigyeltekéhez.

Colitis ulcerosa A golimumab biztonságosságát egyIII.fázisú klinikai vizsgálatban tanulmányozták 69, 4.év és betöltött 18.életév közöttikorú, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő beteg bevonásával. Az ebben a vizsgálatban megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél alkalmazott golimumab ismert biztonságossági profiljával.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 10mg/ttkg-ig terjedő egyszeri dózisokat adtak be intravénásan, dózis korlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél figyelni a mellékhatások okozta minden jelet és tünetet, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor necrosis faktor alfa (TNF-α) gátlók, ATC kód: L04AB06

Hatásmechanizmus A golimumab egy humán monoklonális antitest, amely a humán TNF-αoldékony és transzmembrán bioaktív formájával is nagy affinitású, stabil komplexet képez, amivel megakadályozza a TNF-αsaját receptorához való kötődését.

Farmakodinámiás hatások Kimutatták, hogy a humán TNF golimumabbal történő megkötése az E-szelektin adhéziós molekula, a vaszkuláris sejt adhéziós molekula (VCAM)-1 és az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM)-1 TNF-αindukáltasejtfelszíni expresszióját semlegesíti a humán endothelsejteken. In vitroa golimumab gátolta a humán endothelsejtek TNF-indukálta interleukin (IL)-6, IL-8 és granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) szekrécióját is.

ICAM-1, a mátrix-metalloproteináz (MMP)-3 és a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, a kontrollkezeléshez képest. A TNF-α-szintje csökkent továbbá az RA-ban és azSA-ban, az IL-8 szintje pedig az APs-ben szenvedő betegeknél. Ezek a változások már a Simponi adásának megkezdését követő első vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyelhetők voltak, és általában a 24.hétig is fennmaradtak.

Klinikai hatásosság

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Simponi biztonságosságát és hatásosságát 173, aktív, legalább 5ízületet érintő pJIA-ban szenvedő, és MTX-kezelésre nemmegfelelő választ adó gyermek és serdülő (2. és betöltött 18.életév közötti korú) bevonásával egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, megvonási vizsgálatban (GO- KIDS) értékelték. A JIA sokízületi formájában szenvedő gyermekek (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis, extendáló oligoarthritis, juvenilis arthritis psoriatica vagy jelenleg szisztémás tünetek nélküli szisztémás JIA) bevonásával végezték a vizsgálatot. Az érintett ízületek kiindulási medián mennyisége 12volt, és a medián CRP 0,17mg/dl volt.

A vizsgálat első része egy 16hetes, nyílt elrendezésű szakaszból állt, amelyben a vizsgálatba bevont 2 173gyermek 30mg/m (maximum 50mg) Simponi-t kapottsubcutan 4hetente, valamint MTX-ot. A 16.héten az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint megállapítottPed30 választ elérő 154gyermek lépett be a vizsgálat második, randomizált, megvonásos részébe és kapott 2 30mg/m (maximum50mg) Simponi-t+MTX-ot vagy placebót+MTX-ot 4hetente. A betegség 2 fellángolása után a gyermekek 30mg/m (maximum50mg) Simponi-t+MTX-ot kaptak. A 48.héten a gyermekek beléptek a vizsgálat hosszútávú kiterjesztésébe.

Ebben a vizsgálatban a gyermekek ACRPed30, 50, 70 és 90válaszokat mutattak már a 4.héten.

A 16.héten a gyermekek 87%-a volt ACRPed30 választ adó, és a gyermekek 79%-a volt ACRPed50 választ adó, 66%-a ACRPed70 választ adó és 36%-a ACRPed90 választ adó. A 16.héten a gyermekek 34%-ánál vált inaktívvá a betegség a következő kritériumok mindegyikének teljesülésével: egyik ízületnél sincs aktív arthritis; nincs JIA-nak tulajdonítható láz, kiütés, serositis, splenomegalia, hepatomegalia vagy generalizált lymphadenopathia; nincs aktív uveitis; normális vérsejtsüllyedés (<20mm/óra) vagy CRP (<1,0mg/dl); azorvos általános értékelése a betegség aktivitásáról (≤5mm a vizuális analóg skálán [VAS]); a reggeli ízületi merevség időtartama <15perc.

A 16.héten valamennyi ACRPed komponens klinikailag releváns javulást mutatott a kiinduláshoz képest (lásd 3.táblázat).

3.táblázat

a

Az ACR Ped komponenseknél tapasztalt javulás a kiinduláshoz képest a 16.héten

A javulás medián százalékos értéke

2 Simponi 30mg/m b n =173 Az orvos általános értékelése a betegség aktivitásáról 88% c (VAS 0-10cm) Vizsgálati alany/szülő általános értékelése a jó 67% közérzetről (VAS0-10cm) Aktív ízületek száma 92% Korlátozott mozgástartományú ízületek száma 80% d Fizikai funkció CHAQ -val meghatározva 50% e ESR (mm/óra) 33% a kiindulás=0.hét b az „n” a vizsgálatban résztvevő betegek számát jelzi c VAS (Visual Analogue Scale): vizuális analóg skála d CHAQ (Child Health Assessment Questionaire): gyermek egészségügyi kérdőív e ESR (erythrocyte sedimentation rate) (mm/óra): vérsejtsüllyedés (milliméter/óra)

Az elsődleges végpontot, azoknak a gyermekeknek az arányát, akik a 16.héten ACRPed30 válaszadók voltak, és akiknél nem fordult elő a betegség fellángolása a 16.hét és a 48.hét között, nem érték el. A gyermekek többségénél nem fordult elő a betegség fellángolása a 16. és a 48.hét között (59% a Simponi+MTX-és 53% a placebo+MTX csoportban; p=0,41).

Az elsődleges végpont tekintetében a kiindulási CRP-szintek (≥1mg/dl a <1mg/dl-hez viszonyítva) alapjánvégzett,előre meghatározott alcsoportelemzések a betegség fellángolásának nagyobb mértékét mutatták a placebo + MTX-tal kezelt vizsgálati alanyoknál a Simponi + MTX-tal kezelt vizsgálati alanyokhoz képest, akiknél a kiindulási CRP≥1mg/dl volt (87% a 40%-hoz képest, p=0,0068).

A 48.héten a Simponi+MTX és a placebo+MTX csoportban a gyermekek 53%-a és 55%-a adott ACRPed30 választ, valamint a Simponi+MTX és a placebo+MTX csoportban a gyermekek 40%-a, illetve 28%-a ért el betegség inaktivitást.

Felnőttkori rheumatoid arthritis A Simponi hatásosságát több mint 1500, olyan≥18éves beteg bevonásával végzett, három,multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat demonstrálta, amelyekben a résztvevők az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerintmegállapított diagnózis alapján a szűrés előtt már legalább 3hónapja közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA-ban szenvedtek. A betegeknek legalább 4duzzadt és 4nyomásérzékeny ízületük volt. A Simponi-t vagy a placebót minden 4.héten subcutan adták be.

A GO-FORWARD vizsgálatban 444olyan beteg vett részt, akiknek RA-ja aktív maradt a beállított, heti legalább 15mg metotrexát ellenére, és korábban nem kezelték őket TNF-elleni szerrel. A betegek random módon kerültek az alábbi csoportokba: placebo + metotrexát, 50mg Simponi + metotrexát, 100mg Simponi + metotrexát vagy 100mg Simponi + placebo. A placebót + metotrexátot kapó betegeket a 24.hét után Simponi 50mg + metotrexát terápiára állították át. Az 52.héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába.

A GO-AFTER 445olyan beteget vizsgált, akiket korábban az anti-TNF szerek, az adalimumab, az etanercept vagy az infliximab valamelyikével vagy többel is kezelték már. Random módon osztották őket a placebo-, az 50mg-vagy a 100mg Simponi-csoportba. A vizsgálat alatt a betegek folytathatták az egyidejű DMARD terápiát metotrexáttal, szulfaszalazinnal (SSZ) és/vagy hidroxiklorokinnal (HCQ). A korábbi TNF-elleni kezelés megszakításának megállapított okaia következők voltak: a hatásosság hiánya (58%), intolerancia (13%) és/vagy a biztonságosságon, illetve a hatásosságon kívüli okok (29%, elsősorban anyagi okok).

A GO-BEFORE vizsgálat 637, aktív RA-ban szenvedő, korábban metotrexáttal nem kezelt beteg eredményét értékelte, akik korábban nem részesültek TNF-gátló-kezelésben. A betegeket random módon placebo + MTX, 50mg Simponi + MTX, 100mg Simponi + MTX vagy 100mg Simponi + placebo csoportba osztották be. Az 52.héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába, melyben az eddig placebo + MTX-kezelést kapott betegek közül azoknál, akiknek legalább egy ízületük érzékeny vagy duzzadt volt, áttértek az 50mg Simponi + MTX kezelésre.

A GO-FORWARD vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 14.hétre az ACR20választ elérő betegek százalékaránya, valamint a 24.hétre az egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assessment Questionnaire –HAQ) alapján a kiindulási állapothoz viszonyított javulás voltak. A GO-AFTER vizsgálatban az elsődleges végpont a 14.hétre az ACR20választ elérő betegek százalékaránya volt. A GO-BEFORE vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 24.hétre az ACR50választ elérő betegek százalékaránya,valamint az 52.hétrea van der Heijde által módosított Sharp(vdH-S) pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított változás voltak. Az elsődleges végpont(ok) mellett értékelték továbbá a Simponi-kezelésnek az arthritis okozta jelekre és tünetekre, a radiológiai válaszra, a fizikális funkcióra és az egészségfüggő életminőségre gyakorolt hatását.

Általánosságban elmondható, hogy a hatásosságban nem találtak klinikailag számottevő különbséget a metotrexáttal együtt adott 50mg-os, illetve 100mg-os adagot tartalmazó Simponi adagolási rendek eseténa GO-FORWARD és a GO-BEFORE vizsgálatban a 104.hétig, valamint a GO-AFTER vizsgálatban a 24.hétig. Mindegyik RA vizsgálatban, a vizsgálati elrendezéstől függően, a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően a betegek az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagra válthattak.

Jelek és tünetek Az 50mg-os Simponi dózissal kapcsolatos legfontosabb, a 14., 24. és 52.héten a GO-FORWARD, GO-AFTER és GO-BEFORE vizsgálatban mért ACR-eredményeket a 4.táblázat tünteti fel, és az alábbiakban kerül ismertetésre. Klinikai választ már a kezdő Simponi adag beadása utáni első kontroll vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyeltek.

A GO-FORWARD-ban az 50mg Simponi + metotrexátra randomizált 89betegből 48beteg kapta továbbra is ezta kezelésta 104.héten. Közülük sorrendben 40, 33 és 24beteg mutatott ACR 20/50/70 választ a 104.héten. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

A GO-AFTER-ben a Simponi-csoportban a betegek nagyobb arányban érték el az ACR20 választ, mint a placebocsoportban, függetlenül attól, hogy milyen okból szakítottak meg egyvagy több korábbi anti-TNF-terápiát.

4.táblázat

A GO-FORWARD, a GO-AFTER és a GO-BEFORE kontrollos szakaszának legfontosabb

hatásossági eredményei

GO-FORWARD GO-AFTER GO-BEFORE Aktív RA a MTX ellenére Aktív RA, amit korábban Aktív RA, amit MTX-tal egy vagy több korábban nem kezeltek anti-TNF-szerrel kezeltek Simponi Simponi Placebo 50mg Placebo 50mg + + Simponi + + MTX MTX Placebo 50mg MTX MTX a n 133 89 150 147 160 159

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 33% 55%* 18% 35%* NA NA

24.hét 28% 60%* 16% 31% p=0,002 49% 62% 52.hét NA NA NA NA 52% 60%

ACR50

14.hét 10% 35%* 7% 15% p=0,021 NA NA 24.hét 14% 37%* 4% 16%* 29% 40% 52.hét NA NA NA NA 36% 42%

ACR70

14.hét 4% 14%p=0,008 2% 10% p=0,005 NA NA 24.hét 5% 20%* 2% 9% p=0,009 16% 24% 52.hét NA NA NA NA 22% 28% a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat.

p≤0,001

NA: (nem értelmezhető)

MTX-monoterápiával elért eredményektől (lásd 4.táblázat). További analíziseket végeztek az említett súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvedő betegpopulációt jellemző alcsoportokban. A teljes populációhoz viszonyítva az említett betegpopulációban, az 50mg Simponi + MTX-csoportban általában nagyobb hatást mutattak ki, mint azMTX-monoterápiás csoportban.

A GO-FORWARD és GO-AFTER vizsgálatokban, mindegyik előre meghatározott időpontban, a 14. és a 24.héten is klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns válaszok születtek a DAS28-as betegség aktivitási skálán (DiseaseActivity Scale –DAS) (p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a DAS28válaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

A GO-BEFORE-ban, az ACR70 válasz folyamatos 6hónapos időszakon át történő megmaradásaként definiált, jelentős klinikai választ mértek. Az 52.héten az 50mg Simponi + MTX-csoportbanlévő betegek 15%-a jelentős klinikai választ ért el a placebo + MTX-csoport 7%-ához képest (p=0,018). A 159, 50mg Simponi + MTX-csoportba randomizált beteg közül 96még kezelés alatt állt a 104.héten. Közülük, sorrendben 85, 66 és 53beteg ért el ACR 20/50/70 választ a 104.héten.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

Radiológiai válasz A GO-BEFORE-ban a strukturális változás fokának kiértékeléséhez a vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyítva bekövetkezett változást használták, ami egy, a radiológiailag mért ízületi eróziók számát és méretét, továbbá a kéz-/csukló-és lábízületi rés beszűkülésének fokát magába foglaló, strukturális károsodást jelző összetett pontszám. Az 50mg Simponi adag esetében az52.héten mért legjelentősebb eredményeket az5.táblázat tartalmazza.

A Simponi kezelési csoportban, a kontrollcsoporthoz képest, szignifikánsan magasabb volt az új eróziót nem mutató betegek száma, illetve azoké, akiknek a kiindulási értékhez képest mért, összesített vdH-S pontszáma ≤0volt(p=0,003). Az 52.héten megfigyelt radiológiai eredmények a 104.hétig megtartottak voltak. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a radiológiailag kimutatható hatás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

5.táblázat

Radiológiailag mért átlag (SD) változások a kiindulási értékhez viszonyítva, összesített vdH-S

pontszám az 52.héten a GO-BEFORE teljesbetegpopulációjában

Placebo + MTX Simponi 50mg + MTX

a

n 160 159

Összesített pontszám

Kiindulási érték 19,7 (35,4) 18,7 (32,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)*

Eróziós pontszám

Kiindulási érték 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,7 (2,8) 0,5 (2,1)

JSN pontszám

Kiindulási érték 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)** a n jelzi a randomizált betegeket

p=0,015

** p=0,044

Fizikális funkció és az egészséggel összefüggő életminőség A GO-FORWARD és a GO-AFTER vizsgálatokban a fizikális funkciót és a funkciókiesést a HAQ funkcióvesztési index (DI) alkalmazásával önálló végpontként határozták meg. Ezekben a vizsgálatokban a Simponi-val, a kontrollcsoporthoz képest, a 24.hétre, a HAQ DI a kiindulási állapothoz viszonyítva, klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a HAQ funkcióvesztési index-szel mérhető javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a HAQ DI javulás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

A GO-FORWARD-ban a Simponi-val kezelt betegeknél, a placebót kapókhoz képest az SF-36 fizikális komponens pontszámával mérve az egészségfüggő életminőség klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását mutatták ki a 24.héten. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javuláshasonló volt a 104.héttől a 256.hétig. A GO-FORWARD-ban és a GO-AFTER-ben a fáradékonyság statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg, amit a krónikus betegség kezelése-fáradékonyság skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-FatigueFACIT-F) funkcionális értékelésével mértek.

Felnőttkori arthritis psoriatica A Simponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-REVEAL multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 405, a nem-szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID) vagy DMARD-dal történő kezelés ellenére is aktív APs-ben szenvedő felnőtt betegnél (≥3 duzzadt és≥3 nyomásérzékeny ízület). Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegeknél az APs diagnózisát legalább 6hónappal korábban megállapították, és legalább enyhe fokú psoriasisuk volt. Az arthritis psoriatica minden altípusából választottak be beteget, beleértve a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularist (43%), az aszimmetrikus perifériás arthritist (30%), a distalis interphalangealis (DIP) ízületeket érintő arthritist (15%), a perifériás arthritisszel járó spondylitist (11%) és az arthritis mutilanst (1%). Korábbi anti-TNF-kezelés nem volt megengedett. A Simponi-t vagy a placebót 4hetente subcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50mg Simponi-t vagy 100mg Simponi-t kaptak. A placebót kapó betegek kezelését a 24.hét után 50mg Simponi-kezelésre váltották. Az 52.héten a betegek beléptek a vizsgálat nyílt, hosszútávú kiterjesztésébe. A betegek körülbelül 48%-a továbbra is állandó adagban kapott metotrexátot (≤25mg/hét). A vizsgálat kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontjai a 14.héten ACR20 választ elérő betegek százalékos aránya,valamint a 24.hétre az APs-hoz igazított vdH-S pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított összesített változás volt.

Általánosságban elmondható, hogy az 50mg, illetve a 100mg Simponi-t tartalmazó adagolási rend között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeketa 104.hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagra válthattak.

Jelek és tünetek Az 50mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb 14. és 24.heti eredményeket a 6.táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre.

6.táblázat

A GO-REVEAL legfontosabb hatásossági eredményei

50mg* Placebo Simponi a n 113 146

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 9% 51% 24.hét 12% 52%

ACR50

14.hét 2% 30% 24.hét 4% 32%

ACR70

14.hét 1% 12% 24.hét 1% 19%

b c

PASI 75

14.hét 3% 40% 24.hét 1% 56%

p<0,05 minden összehasonlításban;

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat b Psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index) c Azon betegek alcsoportja alapján, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a testfelszín≥3% érintett volt: a placebocsoportban 79beteg (69,9%), az 50mg Simponi-csoportban 109beteg (74,3%).

A klinikai válaszokat már a Simponi adásának kezdetét követő első kontrollvizsgálatkor (4.hét) megfigyelték. Hasonló ACR20 válasz elérését figyelték meg a 14.héten a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularis és az aszimmetrikus perifériás arthritis APs-alcsoportba tartozó betegek esetén is. A többi altípusba tartozó betegek száma túl alacsonynak bizonyult az érdemi értékeléshez. A Simponi-val kezelt csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt az egyidejűleg metotrexátot kapó, illetve az azt nem kapó betegeknél. A 146, 50mg Simponi-val kezelt beteg közül 70 a 104.héten még mindig kezelés alatt állt. E 70 beteg közül sorrendben 64, 46 és 31mutatott ACR 20/50/70 választ.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

A 14. és 24.héten statisztikailag szignifikáns DAS28 válaszokat is észleltek (p<0,05).

A Simponi-val kezelt betegeknél a 24.héten az arthritis psoriaticára jellemző perifériás aktivitást jelző paraméterek javulását (pl. a duzzadt ízületek száma, a fájdalmas/nyomásérzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) figyelték meg. A Simponi-kezelés a HAQ DI-vel mért fizikális funkció, valamint az SF-36 fizikális és mentális komponensek összpontszámával mért egészségfüggő életminőség jelentős javulását eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 és a HAQ DI válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a DAS28 és a HAQ DIválaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

Radiológiai válasz A kéz és a láb strukturális károsodásánakradiológiai kiértékeléséhez az APs-hoz igazítottvdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyított változást használták a kéz distalis interphalangealis (DIP) ízületeinek hozzáadásával.

Az 50mg Simponi-val történő kezelés, a placebóval összehasonlítva, csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a 24.héten kimutatható volt a kiindulási állapothoz képest mért összesített, módosított vdH-S pontszám alapján(átlag ± SDpontszám 0,27±1,3volt a placebocsoportnál, összehasonlítva a Simponi-csoportnál mérttel -0,16±1,3; p=0,011). A 146betegből, akiket az 50mg Simponi csoportba választottak be, 126betegnél álltak rendelkezésre az 52.heti radiológiai adatok, akik közül 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A 104.héten 114betegnél álltak rendelkezésre radiológiai adatok, s közülük 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegek között a betegek hasonló arányánál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest a 104.héttől a 256.hétig.

kiindulási teljes Mayo-pontszáma a legalább 6, de legfeljebb 12 volt, endoszkópos részpontszáma pedig ≥2 volt. Nem vehettek részt a vizsgálatban azok a gyermekekés serdülők, akik a vizsgálat előtt kaptak TNF-α-gátlót. A 69 résztvevő többsége (97,1%) a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott gyógyszereket kapta (kortikoszteroidok, immunmodulátorok, és/vagy 5-ASA); 52,2% kapott kortikoszteroidot, 88,4% pedig szájon át alkalmazott 5-ASA-t. A résztvevők átlagéletkora 13,4év volt (tartomány: 4 és betöltött 18.év között). A résztvevők 53,6%-a (37) volt lány. Az átlagos testtömeg 52,4kg volt (tartomány: 16–107kg). A golimumabbal kezelt teljes betegpopuláció kiindulási betegségjellemzői jól reprezentálták a közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő gyermekekés serdülőkcsoportját.

Az indukciós fázisban (a 0.héttől a 6.hétig) a gyermekek a 0. és a 2.héten a testtömegük alapján meghatározott dózisú, subcutan golimumab injekciót kaptak. A ≥45kg testtömegű gyermekek a 0.héten 200mg, a 2.héten pedig 100mg fix indukciós adagot kaptak subcutan. A 45kg alatti 2 testtömegű gyermekek testfelszínhezigazított indukciós dózisokatkaptak: 120mg/m sc. (legfeljebb 2 200mg) a 0.héten és 60mg/m sc. (legfeljebb 100mg) a 2.héten. A 6.héten értékelték a kezelés hatásosságát és biztonságosságát.

A fenntartó fázisban (a 6.héttől az 54.hétig) a golimumabra klinikai választ mutató gyermekek (akiknek a teljes Mayo-pontszáma a kiindulási értékhez képest ≥30%-kal és ≥3 ponttal csökkent, és ennek során a rectalis vérzés részpontszáma ≥1ponttal csökkent a kiinduláshoz képest, vagy pedig a rectalis vérzés részpontszáma 0 vagy 1 volt, az endoszkópiás részpontszámot pedig a helyben meghatározott lelet alapján állapították meg) továbbra is 100mg sc. golimumabot (a ≥45kg 2 testtömegű gyermekek) vagy 60mg/m sc. golimumabot (a <45kg testtömegű gyermekek) kaptak minden 4.héten, az 50.hétig. Azok a gyermekek, akiknél a 6.héten nem jelentkezett klinikai válasz, kiegészítő dózist kaphattak a 6. és a 10.héten, majd a 14.héten a klinikai válasz értékelése határozta meg, hogy folytatták-e a golimumab-kezelést 4hetente, egészen az 50.hétig. A fenntartó kezelési fázist elkezdő 41gyermekből 39 folytatta a kezelést az 54.hétig (az ő esetükben került sor a hatásosság teljes Mayo-pontszám általi meghatározására).

A Mayo-skálán mért klinikai remisszió elsődleges végpontját a következőképp határozták meg: a Mayo-pontszám ≤2 és egyetlen egyéni részpontszám sem nagyobb mint 1 (a helyi endoszkópos szakorvos által megadott endoszkópiás Mayo-részpontszám alapján). Összesen 22 gyermeknél (31,9%) figyeltek meg klinikai remissziót a 6.héten. A 6.héten klinikai választ mutató betegek 31,7%-ánál figyeltek meg remissziót az 54.héten.

7.táblázat

Kulcsfontosságú hatásossági kimenetelek a PURSUIT 2 vizsgálatindukciós és fenntartó

fázisában

PURSUIT 2 –indukciós fázis

Elsődleges végpont Simponi

n=69

A Mayo-pontszám alapján klinikai remisszióban a lévő alanyok a 6.héten 22 (31,9%)

Fő másodlagos végpontok

b Klinikai választ mutató alanyok a 6.héten 39 (56,5%) Endoszkóppal észlelt gyógyulást mutató alanyok c a 6.héten 28 (40,6%)

PURSUIT 2 –fenntartó fázis

Fő másodlagos végpontok Simponi

n=41

A Mayo-pontszám alapján klinikai remisszióban 13 (31,7%) a,e lévő alanyok az 54.héten Az 54.héten endoszkópos gyógyulást mutató 15 (36,6%) c alanyok Azok a Mayo-pontszám alapján az 54.héten 12 (54,5%) klinikai remisszióban lévő alanyok, akik a a,d,e 6.héten is remissziót mutattak

n=a betegek száma a A klinikai remisszió definíció szerint a Mayo-pontszám ≤2, és a részpontszámok egyike sem >1. a A klinikai válasz definíció szerint a Mayo-pontszám csökkenése a kiindulási értékhez képest ≥30%-kal és ≥3ponttal, vagy a rectalis vérzés részpontszám-csökkenéssel (≥1) a kiinduláshoz képest, vagy pedig 0 vagy 1 rectalis vérzés részpontszámmal egyidejűleg. c Az endoszkópos gyógyulás definíciója: a helyileg végzett endoszkópia alapján az endoszkópia részpontszáma 0 vagy 1. d A nevező az összes olyan alany száma, aki a 6.héten klinikai remisszióban volt. e Klinikai remisszióban nem levőnek tekintették azokat az alanyokat, akiknek az 54.héten hiányzott az endoszkópiás pontszáma.

Felnőttkori colitis ulcerosa A Simponi hatásosságát két, felnőtteknélvégzett, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték.

Az indukciós klinikai vizsgálatban (PURSUIT–indukciós fázis) olyan közepesen súlyos vagysúlyos fokú, aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeket értékeltek (Mayo-pontszám 6-tól 12-ig; endoszkópos részpontszám ≥2), akik a hagyományos kezelésekre nem megfelelően reagáltak vagy nem tolerálták ezeket, avagy kortikoszteroidfüggők voltak. A vizsgálat dózismegerősítő részében 761beteget randomizáltak vagy a 0.héten sc. 400mg és a 2.héten 200mg Simponi-t kapó, vagy a 0.héten sc. 200mg Simponi-t és a 2.héten 100mg-ot kapó, illetve a 0. és a 2.héten sc. placebót kapó csoportokba. Oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulátorok egyidejű alkalmazása stabil dózisokban megengedett volt. Ebben a vizsgálatban a Simponi hatásosságát értékelték a 6.hétig.

A fenntartó klinikai vizsgálat (PURSUIT-Maintenance) eredményei 456olyan beteg eredményeinek kiértékelésén alapulnak, akik klinikai választ értek el a korábbi, Simponi-val végzett indukciós kezeléssel. A betegeket randomizálták 4hetente sc. 50mg Simponi-t, 100mg Simponi-t vagy placebót kapó csoportba. Oralis aminoszalicilátok és/vagy immunmodulátorok egyidejű alkalmazása stabil dózisokban megengedett volt. A kortikoszteroidok dózisáta fenntartó vizsgálat kezdetekor fokozatosan csökkenteni kellett. Ebben a vizsgálatban a Simponi hatásosságát értékelték az 54.hétig. A fenntartó vizsgálatot az 54.hétig befejező betegek a vizsgálat kiterjesztésében folytatták a kezelést, amelynek hatásosságát a 216.hétig vizsgálták. A vizsgálat kiterjesztésében a hatásosság értékelése a kortikoszteroid-használat változtatásain, az orvos általános értékelésén (PGA, Physician’s Global Assessment) a betegség aktivitásáról, és a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőívvel (IBDQ) mért életminőség javuláson alapult.

8.táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a PURSUITvizsgálat indukciós és fenntartó fázisában

PURSUIT–indukciós fázis

Simponi

Placebo 200/100mg

n=251 n=253

A betegek százalékos aránya

Klinikai választ mutató betegek aránya 30% 51%** a a 6.héten Klinikai remisszióban lévő betegek 6% 18%** b aránya a 6.héten Nyálkahártya gyógyulást mutató 29% 42%* c betegek aránya a 6.héten

PURSUIT–fenntartó fázis

Simponi Simponi

d

Placebo 50mg 100mg

n=154 n=151 n=151

A betegek százalékos aránya

A válasz fennmaradása (klinikai választ e 31% 47%* 50%** mutató betegek az 54.hétig)

Tartós remisszió (a betegek klinikai g remisszióban vannakmind a 30., mind 16% 23% 28%* f az 54.héten) n=a betegek száma ** p≤0,001

p≤0,01

a Definíció szerint a Mayo-pontszám csökkenése a kiindulási értékhez képest ≥30%-kal és ≥3ponttal, a rectalis vérzés részpontszám-csökkenéssel (≥1) vagy 0 vagy 1 rectalis vérzés részpontszámmal egyidejűleg. b Definíció szerint Mayo-pontszám ≤2, egyéni részpontszám >1 nélkül. c Definíció szerint 0 vagy 1 endoszkópiás részpontszám a Mayo-skálán. d Kizárólag Simponi indukció. e A betegeket 4hetente értékelték colitis ulcerosa aktivitás szempontjából részleges Mayo-pontokkal (a válasz hiányát endoszkópiával igazolták). Ezért az a beteg, akinél a válasz fennmaradt, az 54hetes időtartam alatt minden értékelésnél folyamatos klinikai választ mutatott. f Atartós remisszió eléréséhezabetegnek remisszióban kellett lennie mind a 30., mind az 54.héten (anélkül, hogy az 54hét során bármikor jelét mutatta volna aklinikai válasz hiányának). g A 80kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében az 50mg-os fenntartó kezelést kapó betegek nagyobb hányada mutatott tartós klinikai remissziót a placebót kapó betegekhez képest.

Több Simponi-kezelésben részesült beteg mutatott tartós nyálkahártya gyógyulást (nyálkahártya gyógyulást mutatóbetegek mind a 30.héten, mind az 54.héten) az 50mgSimponi-t kapócsoportban (42%, nominális p<0,05) és a 100mg Simponi-t kapócsoportban (42%, p<0,005) a placebocsoporthoz tartozó betegekhez képest (27%).

A betegek 54%-a (247/456) között, akik a PURSUIT-Maintenance vizsgálat kezdetekoregyidejűleg kortikoszteroid-kezelést is kaptak, nagyobb volt az 54hét alatt tartós klinikai választ mutató, és az 54.héten egyidejűleg kortikoszteroidot nem kapó betegek aránya az 50mg-os csoportban (38%, 30/78) és a 100mg-os csoportban (30%, 25/82) aplacebocsoporthoz képest (21%, 18/87). A kortikoszteroidot az 54.hétig elhagyó betegek aránya nagyobb volt az 50mg-os csoportban (41%, 32/78) és a 100mg-os csoportban (33%, 27/82) a placebocsoporthoz képest (22%, 19/87). A vizsgálat kiterjesztésébe bekerülő betegek körében a kortikoszteroid-kezelést nem igénylő vizsgálati alanyok aránya általában változatlan volt a 216.hétig.

Azok a betegek, akik a 6.héten nem értek el klinikai választ a PURSUIT-Induction vizsgálatokban, 100mg Simponi-t kaptak 4hetente a PURSUIT-Maintenance vizsgálatban. A 14.héten ezeknek a betegeknek a 28%-a ért el a részleges Mayo-pontszámmal meghatározott választ (≥3ponttal csökkent az indukció megkezdéséhez képest). Az 54.héten az ezeknél a betegeknél megfigyelt klinikai eredmények hasonlóak voltak a 6.héten klinikai választ elérő betegeknél jelentett klinikai eredményekhez.

A betegségspecifikus Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (IBDQ) alapján mérve a 6.héten a Simponi jelentősen javította az életminőséget a kiindulási értéktől való eltérés alapján. A Simponi fenntartó kezelést kapó betegek között az IBDQ szerint mérve az életminőség javulása fennmaradt az 54.hétig.

A vizsgálat kiterjesztésének kezdetekor (56.hét) Simponi-t kapó betegek hozzávetőlegesen 63%-a maradt a kezelésen a vizsgálat végéig (a golimumab utolsó alkalmazása a 212.héten).

Immunogenitás Az RA, APs és SA III.fázisú vizsgálatok 52hete alatt, a golimumabbal kezelt betegek 5%-ánál (105/2062) mutattak ki enzim-immunoassay (EIA) módszerrel a golimumabbal szembeni antitesteket, és azoknál akiknél vizsgálták, ezeknek az antitesteknek majdnem mindegyike in vitroneutralizáló volt. A reumatológiai indikációk kapcsán hasonló arányokat tapasztaltak. Az egyidejű metotrexát-kezelés következtében a betegek kisebb hányadánál alakult ki golimumab-elleni antitest, mint a metotrexát nélkül adott golimumab esetén (sorrendben megközelítőleg 3% [41/1235], illetve 8% [64/827]).

Nr-axiális SpA esetén golimumab-elleni antitesteket mutattak ki EIA módszerrel a golimumabbal kezelt betegek 7%-ánál (14/193) az 52.hétig.

A II. és III.fázisú CU vizsgálatok 54hete alatt a golimumabbal kezelt betegek 3%-ánál (26/946) mutattak ki EIA módszerrel a golimumabbal szembeni antitesteket. Az antitestpozitivitást mutató betegek 68%-ánál(21/31) volt igazolható neutralizáló antitestek jelenléte in vitro. Az egyidejű immunmoduláns-kezelés (azatioprin, 6-merkaptopurin és MTX) következtében a betegek kisebb hányadánál alakult ki golimumab-elleni antitest, mint a golimumabot immunmoduláns nélkül kapó betegek esetén (sorrendben 1%(4/308)a 3%-hoz képest (22/638)).A vizsgálat kiterjesztésében bennmaradó és a 228.hétig értékelhető mintával rendelkező betegek közül a golimumabbal kezelt betegek 4%-ánál (23/604) mutattak ki a golimumab-elleni antitesteket. Az antitest-pozitivitást mutató betegek 82%-ánál(18/22) volt invitroigazolható a neutralizáló antitestek jelenléte.

A golimumab-elleni antitestek kimutatására egy gyógyszertoleráns EIAmódszert alkalmaztak a pJIAvizsgálatban. A nagyobb érzékenység és a jobb gyógyszer-tolerancia következtében a golimumabbal szembeni antitestek gyakoribb előfordulásának kimutatása volt várható a gyógyszertoleráns EIAmódszernél, az EIAmódszerhez képest. A III.fázisúpJIAvizsgálatban a 48.hétig a golimumabbal kezelt gyermekek 40%-ánál (69/172) –akiknek többségénél a titer 1:1000-nél alacsonyabb volt –a golimumabbal szembeni antitesteket mutattak ki a gyógyszertoleráns EIAmódszerrel. A szérum golimumab-koncentrációkra gyakorolt hatást >1:100-as titereknél tapasztalták, míg a hatásosságra gyakorolt hatás >1:1000-es titerekig nem volt kimutatható, bár a >1:1000 titerű gyermekek száma alacsony volt (n=8). A golimumabbal szembeni antitestek vizsgálatakor pozitív eredményt mutató gyermekek 39%-ánál (25/65) volt igazolható neutralizáló antitestek jelenléte. A gyógyszertoleráns EIAmódszernél nagyobb gyakorisággal előforduló antitestek jelenléte –mivel ezek elsősorban alacsony titerű antitestek voltak –nem gyakoroltkimutatható hatást a gyógyszerszintekre, a hatásosságra és biztonságosságra, így tehát nem tekinthető egy új gyógyszerbiztonságossági szignálnak.

A golimumab-elleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát(lásd 4.8pont). A golimumab-elleni antitestet termelő betegek kis száma korlátozza a golimumab-antitestek és a klinikai hatásosság és biztonságosság közötti összefüggésre vonatkozó végleges következtetések levonását.

Mivel az immunogenitási elemzések készítmény-és assay-specifikusak, más készítményekre vonatkozó antitest-arányokkal való összehasonlítás nem végezhető.

A gyermekkori colitis ulcerosa III.fázisú vizsgálatában a Simponi-val kezelt betegek 22%-ánál (15/69) mutattak ki a golimumabbal szembeniantitesteket a záró biztonságossági vizitig, gyógyszertoleráns EIA módszer használatával. Az antitesttel rendelkező betegek legtöbbjének alacsony volt a titerértéke. A golimumabbal szembeni antitestek incidenciájahasonló volt a gyermekkori CU, illetve felnőttkori CU esetében. Azoknál a CU-s betegeknél, akiknél golimumab-elleni antitestek termelődtek, általában alacsonyabb volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélyponti szérumkoncentrációja.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A golimumabot egészséges egyéneknek vagy RA-ban szenvedő betegeknek, egyszeri adagban a bőr alá adva, a maximális szérumkoncentráció (tmax) elérésének medián ideje 2-6nap közé esett. Egészséges egyéneknek subcutan injekcióban adott 50mg golimumab maximális szérumkoncentrációja (cmax), az átlagot ±a standard deviációt figyelembe véve 3,1±1,4mikrogramm/ml volt.

Egyszeri, bőr alá történő adást követően 100mg golimumab felszívódása hasonló volt a felkar, a has és a comb esetében, 51%-os átlagos abszolútbiohasznosulással. Mivel a golimumab a subcutan adást követően megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott, várhatóan egy 50mg-os és egy 200mg-os golimumab adag abszolút biohasznosulása is hasonló.

Eloszlás Egyszeri iv. adagolást követően az átlagos eloszlási térfogat 115±19ml/ttkg volt.

Elimináció A golimumab szisztémás clearance-ét 6,9±2,0ml/nap/ttkg-ra becsülték. A becslések szerint a terminális felezési idő egészséges egyéneknél megközelítőleg 12±3nap volt, és az RA-ban, APs-ben, SA-ban, vagy CU-ban szenvedő betegeknél is hasonló értékeket figyeltek meg.

Amikor az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknek 4hetente 50mg golimumabot adtak subcutan, a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotú szérumkoncentráció a 12.hétre alakult ki. Metotrexát egyidejű alkalmazásával a 4hetente subcutan adott 50mg golimumab-kezelés átlagosan (± standard deviáció) kb. 0,6±0,4mikrogramm/ml-es minimális dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt eredményezett a metotrexát-kezelés ellenére aktív RA-ban szenvedő betegeknél, és megközelítőleg 0,5±0,4mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt az aktív APs-ben, valamint 0,8±0,4mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt azSA-ban szenvedő betegeknél.Az átlagos mélypontidinamikus egyensúlyi állapotú szérum golimumab koncentráció az nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél hasonló volt az SA-ban szenvedő betegeknél megfigyelthez a 4hetente subcutan adott 50mg golimumab-kezelés után.

Az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő, egyidejűleg metotrexátot nem kapó betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotú golimumab-koncentráció 30%-kal lett alacsonyabb, mint a golimumabot metotrexáttal együtt kapó betegeknél. Korlátozott számú, RA-ban szenvedő, 6hónapon át subcutan golimumabbalkezelt betegnél a metotrexát egyidejű adása kb. 36%-kal csökkentette a golimumab látszólagos clearance-ét. A populációs farmakokinetikai elemzések viszont azt mutatták, hogy a NSAID-ok, a szájon át szedett kortikoszteroidok vagy szulfaszalazin együttes adása nem befolyásolta a golimumab látszólagos clearance-ét.

CU-ban szenvedő betegeknek a 0. és 2.héten adott, sorrendben 200mg-os és 100mg-os golimumab indukciós adag, és az ezt követően 4hetente subcutan alkalmazott 50mg-os vagy 100mg-os golimumab fenntartó adag révén a szérum golimumab koncentrációk körülbelül 14héttel a terápia elkezdése után elérték adinamikusegyensúlyi (steady-state) állapotot. A fenntartó kezelés során 4hetente 50mg vagy 100mg subcutan adagolt golimumab révén elért átlagosdinamikus egyensúlyi állapot mélypontiszérumkoncentráció sorrendben körülbelül 0,9±0,5mikrogramm/mlés 1,8±1,1mikrogramm/ml volt.

4hetente 50mg vagy 100mg subcutan adagolt golimumabbal kezelt CU-s betegeknél immunmodulátorok egyidejűleg történőalkalmazása nem fejtett ki jelentős hatást a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mértmélypont szintjeire.

Azoknál a betegeknél, akiknél golimumab-elleni antitestek termelődtek, általában alacsony volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotbanmértmélyponti szérumkoncentrációja (lásd 5.1pont).

Linearitás Egyszeri intravénás adagolást követően a golimumab RA-ban szenvedő betegeknél megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 0,1-10,0mg/ttkg-os dózistartományban. Egyszeri sc. adagot követően egészséges alanyoknál szintén megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott az 50mg-400mg-os dózistartományban.

A testtömeg hatása a farmakokinetikára A testtömegnövekedéssel párhuzamosan a golimumab látszólagos clearance-e növekvőtendenciát mutatott (lásd 4.2pont).

Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A golimumab farmakokinetikáját 173, pJIA-ban szenvedő gyermek bevonásával határozták meg a 2 2-17éves életkori tartományban. A pJIAvizsgálatban azok a gyermekek, akik 30mg/m (maximum 50mg) golimumabot kaptak subcutan 4hetente, olyan medián minimális dinamikus egyensúlyi

állapotú golimumab-koncentrációt értek el, amely hasonló volt a különböző korcsoportokban, és amely szintén hasonló vagy enyhén magasabb volt azoknál azRA-ban szenvedő felnőtt betegekénél, akik 50mg golimumabot kaptak 4hetente.

A populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modell és szimuláció a pJIA-ban szenvedő gyermekeknél megerősítette a golimumab szérum expozíciók és a klinikai hatásosság közötti 2 összefüggést, és alátámasztja a 4hetente adott 30mg/m -es golimumab kezelési rendetpJIA-ban szenvedő gyermekek esetében.

Colitis ulcerosa A golimumabfarmakokinetikája hasonló volt a colitis ulcerosában szenvedő felnőtteknél, valamint gyermekeknélés serdülőknél. A populációs farmakokinetikai vizsgálat megerősítette, hogy a Simponi javasolt adagolási protokollja gyermekeknél és serdülőknél hasonló vagykissé magasabb szérum golimumab-expozíciót eredményezett, mint a felnőtteknél, a testtömeg-tartomány egészében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A golimumabbal kapcsolatban mutagenitási, állatokon végzett fertilitási vagy hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Az egér TNF-αfunkcionális aktivitását szelektíven gátló analóg antitest felhasználásával végzett fertilitási és általános reproduktív funkciós vizsgálatban a vemhes egerekszáma csökkent. Nem ismert, hogy ez az eredmény a hímekre és/vagy a nőstényekre gyakorolt hatás következménye-e. Ugyanennek az analóg antitestnek az adását követően egereken végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatban valamint golimumabot kapó cynomolgus majmok esetén nem találtak anyai-vagy embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jelet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit (E420), hisztidin, hisztidin-hidroklorid-monohidrát, poliszorbát80(E433), injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C –8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában.

A Simponi legfeljebb 25°C-on, egyszeri alkalommal, legfeljebb 30napig tárolható, a dobozra nyomtatott, eredeti lejárati dátumot meg nem haladó ideig. Az új lejárati időt (a hűtőszekrényből történő kivétel dátumától számított 30.nap) rá kell írni a dobozra.

A szobahőmérsékleten történő tárolást követően a Simponi-t tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre. A Simponi-t meg kell semmisíteni, ha azt a szobahőmérsékleten történő tároláskor megengedett 30napon belül nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,45mloldat előretöltött injekciós tollban (1-es típusú üveg), rögzített tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédő kupakkal (latexet tartalmazó gumi). Egy előretöltött injekciós tollból 0,1ml–0,45ml nyerhető ki,0,05ml-es léptékekkel. A kiszerelés 1darab előretöltött injekciós tollat tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Simponi egy egyszer használatos, előretöltött injekciós tollbankerül forgalomba. Valamennyi, Simponi-t tartalmazó csomagolás használati útmutatót tartalmaz, amely részletesen leírja az injekciós toll használatát. Az előretöltött injekciós toll alkalmazásával a hűtőszekrényből történő kivételét követően a Simponi befecskendezése előtt 30percet kell várni, hogy az szobahőmérsékletűre melegedhessen. Az injekciós tollat nem szabad felrázni.

Az oldat átlátszó-enyhén opaleszkáló, és színtelen-halványsárga színű, és kismennyiségű kicsi, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskét tartalmazhat. A fehérjét tartalmazó oldatok esetén ez nem szokatlan jelenség. Ne alkalmazza a Simponi-t, ha az oldat elszíneződött, zavaros vagy látható idegen szemcséket tartalmaz.

Azelőretöltött injekciós tollban lévő Simponi előkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutató a csomagolásbantalálható.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/546/0091db előretöltött injekciós toll

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Simponi 50mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Egy 0,5ml-es előretöltött fecskendő 50mg golimumabot* tartalmaz.

Humán IgG1monoklonális antitest, amelyet murin hibridoma sejtvonallal állítanak elő,

rekombináns DNS technológiával.

Ismert hatású segédanyagok Egyelőretöltött fecskendő 20,5mg szorbitot (E420) tartalmaz 50mg-os adagonként.

Egy előretöltött fecskendő 0,075mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz 50mg-os adagonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció)

Az oldat átlátszó-enyhén opaleszkáló, színtelen-halványsárga színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

röntgenfelvétellel mérhetően csökkenti az ízületikárosodás progressziójának sebességét, és javítja a

Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) A Simponi MTX-talkombinálva a polyarticularisjuvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallotta korábbi MTX-kezelésre nem megfelelően reagáló, 2éves vagy annálidősebb gyermekeknél.

Arthritis psoriatica (APs) A Simponi monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva az aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott,a betegség lefolyását módosító rheuma-elleni gyógyszerek (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) hatása nem volt megfelelő. Kimutatták, hogy a Simponi csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a szimmetrikus polyarticularis altípusban szenvedő betegeknél röntgenfelvétellel mérhető volt (lásd 5.1pont), és javítja a fizikális funkciót.

Axiális spondyloarthritis

Nemradiológiai axiálisspondyloarthritis (nr-axiális SpA)

és/vagy MRI vizsgálati eredmény igazol–súlyos, aktív,nemradiológiai axiális spondyloarthritis kezelésére javallott felnőtteknél, amennyibenaz előzetesen alkalmazottnem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerrel (NSAID)történt kezeléshatása nem volt megfelelő, vagyNSAIDintolerancia áll fenn.

A Simponi közepesen súlyos,illetvesúlyos colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtteknél,

6-merkaptopurinnal (6-MP) vagy azatioprinnel (AZA) végzettkezeléstis, vagy ezeket a kezeléseket

A Simponi közepesen súlyos,illetvesúlyos colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan 2éves vagy annál idősebb, legalább 15kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokkal és 6-merkaptopurinnal (6-MP) vagy azatioprinnel (AZA) végzett kezelést is, vagy ezeket a kezeléseket nem tolerálják, illetve ezekkel szemben orvosi kontraindikáció áll fenn.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak a rheumatoid arthritis, a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica,a spondylitis ankylopoetica, a nemradiológiai axiális spondyloarthritisvagy a colitis ulcerosadiagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti. A Simponi-val kezelt betegeknek egy betegkártyát kell átadni.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az 50mgSimponi havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A Simponi-t metotrexáttal együtt kell beadni.

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nemradiológiai axiális spondyloarthritis Az 50mgSimponi havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra.

A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, arendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14.hetén belül (3-4dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél ez időalatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

100kg-ot meghaladó testtömegűbetegek A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, azoknál a 100kg-ot meghaladó testtömegű, RA-ban, APs-ben,SA-banvagy nr-axiális SpA-banszenvedőbetegeknél, akiknél a 3-4adag beadását követően nem jelentkezik megfelelő klinikai válasz, mérlegelni lehet a golimumab dózisának havi egyszeri 100mg-ra történő növelését, számolva azzal, hogy bizonyos súlyos mellékhatások kialakulásának kockázatanagyobb a 100mg-os adag, mint az 50mg-os adag alkalmazása esetén (lásd 4.8pont). A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél további három-négy 100mg-os adag beadását követően sem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis Az 50mg Simponi havi egy alkalommal, a hónap ugyanazon napján kerül beadásra, legalább 40kg testtömegű gyermekeknek. A polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 40kg-nál

alacsonyabb testtömegű gyermekek részéreegy 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós toll áll rendelkezésre.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14.hetén belül (3-4dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azongyermekekesetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

Felnőttkori colitis ulcerosa 80kg-nál kisebb testtömegűbetegek A Simponi kezdő adagja 200mg, melyet a 2.héten 100mgkövet. Amegfelelően reagáló betegeknél 50mg-ot kell alkalmazni a 6.héten, majd minden ezt követő 4.héten. A nem megfelelően reagáló betegeknélkedvező hatásúlehet, ha továbbra is 100mg-ot kapnak a 6.héten, majd minden ezt követő 4.héten(lásd5.1pont).

80kg vagy ennél nagyobb testtömegűbetegek A Simponi kezdő adagja 200mg, melyet a 2.héten100mg, majd ezután minden 4.héten100mg követ (lásd5.1pont).

A fenntartó kezelés sorána kortikoszteroidok fokozatosan leépíthetőek a klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerintakezelés12.-14.hetén belül (4dózis után)jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

Gyermekkori (paediatric)colitis ulcerosa (pCU) A Simponi javasolt dózisát testtömeg alapján kell meghatározni a 2.és betöltött 18.életév közötti korú, colitis ulcerosában szenvedő betegeknél (1.táblázat). A Simponi-t subcutan injekcióban kell beadni.

1.táblázat

A Simponi adagja gyermekkori colitis ulcerosa esetén

A beteg Indukciós dózis Fenntartó dózis Fenntartó dózis

testtömege A 6.héttől kezdve opcionális

csökkentése*

 200mg a 0.héten és ≥80kg  100mg négyhetente Nem értelmezhető  100mg a 2.héten ≥40kg és <80kg  200mg a 0.héten és  100mg négyhetente  50mg négyhetente között  100mg a 2.héten ≥15kg és <40kg  100mg a 0.héten és  50mg négyhetente  25mg négyhetente között  50mg a 2.héten

Azoknál a betegeknél, akik az 54.héten vagy azt követően remisszióban vannak, az orvos mérlegelheti a fenntartó

dózis csökkentését.

A 25mg-os dózisú golimumab adagolását és alkalmazását a 45mg/0,45ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban kiszerelés alkalmazási előírásának 4.2pontja tartalmazza. A 100mg-os dózisú golimumab adagolását és alkalmazását a 100mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben kiszerelés alkalmazási előírásának 4.2pontja tartalmazza. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés 12–14.hetén belül (4dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azon gyermekekesetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

A következő adagot az alábbi útmutatás alapján kell beadni:  ha a késéskevesebbmintkét hét, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és tartsa magát az eredeti beadási tervhez.  ha a késés meghaladja a két hetet, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és az injekció beadásának időpontjához kell igazítaniaz új beadási tervet.

Különleges betegcsoportok Idősek(≥65év) Időseknéldózismódosítás nem szükséges.

Vese-és májkárosodás ASimponi-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható.

Az alkalmazás módja A Simponi subcutan alkalmazandó. A subcutan injekciós technika megfelelő gyakorlásátkövetően a beteg beadhatja magának azinjekciót, ha azt a kezelőorvos helyénvalónak tartja, szükség esetén orvosi ellenőrzés mellett. A betegnek meg kell mondani, hogy a csomagolásban található betegtájékoztatóban szereplő részletes használatiútmutatónakmegfelelően a Simponi teljes mennyiségét adja be. Amennyiben több injekció szükséges, az injekciókat más-más testtájba kell beadni.Az előretöltött fecskendő egyszeri alkalmazásra való, egy betegnél, és a felhasználás után azonnal ki kell dobni.

A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív tuberkulózis (tbc) vagy egyéb súlyos infekció, így pl. szepszis és opportunista fertőzések (lásd 4.4pont).

Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV.stádium) (lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Infekciók A betegeknél a golimumab-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után gondosan figyelni kellaz infekciókra, beleértve a tuberculosist is. Mivel a golimumab eliminációja akár 5hónapot is igénybe vehet, az ellenőrzést ebben az időszakban is folytatni kell. Amennyiben a betegnél súlyos infekció vagy szepszis alakul ki, a golimumab-kezelést tilos tovább folytatni (lásd 4.3pont).

A TNF-blokkolót kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre.

A golimumabbalkezelt betegeknél bakteriális (beleértve a szepszist és a pneumoniát is), mycobacterialis (beleértve a tbc-t is), invazív gomba-és opportunista fertőzéseket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. A súlyos fertőzések közül némelyik olyan betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek, ami az alapbetegségük mellett fertőzésekre hajlamosíthat. Azok a betegek, akiknél a golimumab-kezelés alatt friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést és teljeskörű kivizsgálást igényelnek. Amennyiben egy betegnél új, súlyos infekció vagy szepszis fejlődik ki, a golimumabadását meg kell szakítani, és a fertőzés gyógyulásáig megfelelő antimikróbás vagy gomba-elleni kezelést kell alkalmazni.

Amennyiben a beteg olyan területen tartózkodottvagy olyan területre utazott, ahol az invazív gombafertőzések, mint pl. histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis endémiásak, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a golimumab-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell.Ha agolimumabbalkezelt,kockázatnak kitett betegeknél súlyos szisztémás megbetegedés jelentkezik, invazív gombás fertőzésre kell gyanakodni. Ha lehetséges, ezeknél a betegeknél az invazív gombás fertőzésekkezelésében jártas szakorvossal konzultálvakell felállítani a diagnózist és az empirikus gombaellenes kezelést alkalmazni.

A golimumab-kezelés megkezdése előtt mindenbetegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberculosis meglétét. A kivizsgálásnak arra vonatkozó részletes anamnézist is kell tartalmaznia, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberculosis, illetve arra, hogy korábbankerülhetett-e kapcsolatba tuberculosissal,valamint részesült-e korábban és/vagy részesül-e jelenlegimmunszuppresszív terápiában. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberculin bőrteszt vagy vérvizsgálat és mellkasröntgen elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt, hogy ezeknek a vizsgálatoknak az elvégzése kerüljön feltüntetésre a betegkártyán. A felírást végző orvosoknak nem szabad elfeledkezniük az álnegatív tuberculin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos betegek esetén.

Aktív tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelést tilos elkezdeni (lásd 4.3pont)!

Azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosisnak egyszerre több vagy jelentős rizikófaktora van jelen, és a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, a golimumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az antituberculotikus terápiát. A tuberculosis-elleni kezelés alkalmazása azoknál a betegeknél is megfontolandóa golimumabadásának elkezdése előtt, akiknek a korábbi anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél nem igazolható, hogy a megfelelő kezelést teljes egészében megkapták.

A golimumabbalkezelt betegeknél aktív tuberculosisos esetekről számoltak be a látens tuberculosis elleni kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően. A golimumab-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitoroznikellaz aktív tuberculosisra utalójeleketés tüneteket,beleértve az olyan betegeketis, akiknél a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyult, akik látens tuberculosis elleni kezelést kapnak,vagy akik korábban tuberculosisellenikezelésben részesültek.

Minden betegnek tudtára kell adni, hogy amennyiben agolimumab-kezelés során vagy a kezelés után tuberculosisra utaló jelek/tünetek (pl. tartós köhögés, sorvadás/fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek, orvoshoz kell fordulnia.

A hepatitis B-vírus reaktiválódása A hepatitis B-vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív), TNF-antagonistákat, köztük golimumabot kapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött.

A golimumab-kezelést igénylő, hepatitis B-vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig szorosan monitoroznikell az aktív hepatitis B-vírus fertőzés okozta jelekés tünetek megjelenését. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódik, a golimumab-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Rosszindulatú daganatok és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátló-kezeléslehetséges szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában nem ismert. Jelenlegi ismereteink alapján a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphomák, leukaemia vagy egyéb malignitások kifejlődésének lehetségeskockázata nem zárható ki. A TNF-gátló-kezelés elkezdését gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, illetve megfontolandó a kezelés folytatása, ha a betegnél malignitás alakult ki.

Gyermek-és serdülőkori rosszindulatú daganatok Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig)olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek(a kezelés elkezdése ≤18éves kor).Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata.

Lymphoma és leukaemia Az összes TNF-gátlóval (beleértve a golimumabot is) végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részei során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. A Simponi-val RA-ban, APs-ben és SA-ban végzett II.b és III.fázisú klinikai vizsgálatok során a golimumabbalkezelt betegek között a lymphoma incidenciája meghaladta az átlagpopulációban várható értéket. A golimumabbalkezelt betegeknél leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését.

A forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek egyébTNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél(lásd 4.8pont). AT-sejteslymphoma ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű. Ezen esetek túlnyomó többsége serdülőkorúés fiatal férfiaknál fordult elő, akik majdnem mindenesetben a gyulladásos bélbetegségre egyidejűleg azatioprin(AZA) vagy 6-merkaptopurin(6–MP) kezelést is kaptak. Az AZA vagy6-MP és a golimumabkombinációjának potenciális kockázatamegfontolást igényel. A hepatosplenicusT-sejteslymphomakialakulásának kockázata TNF-gátlókkal kezelt betegek esetében nem zárható ki.

Lymphomán kívüli malignitások AzRA-ban, APs-ben, SA-banés CU-banalkalmazott Simponi-val kapcsolatos II.b és III.fázisú klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a nem lymphomás malignitások (a nem melanomás bőrrák kivételével) incidenciája a golimumab-és a kontrollcsoportban hasonló volt.

Vastagbél dysplasia/carcinoma Nem ismert, hogy agolimumab-kezelésbefolyásolja-e a vastagbél dysplasia, vagy carcinoma kialakulásának kockázatát.Minden olyan betegnél, akinél fokozott a vastagbél dysplasia vagy carcinoma kialakulásának kockázata(pl. régóta fennálló colitis ulcerosa, vagy primer sclerotizáló cholangitis),vagy akinekkórtörténetében vastagbél dysplasia, vagy carcinoma szerepel, rendszeres időközönként szűrővizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt valamint a betegség fennállásánakideje alatt.Ennek a szűrővizsgálatnaktartalmaznia kell a colonoscopiát és a biopsiákat, a helyi ajánlásoknak megfelelően.Azoknálagolimumabbalkezeltbetegeknél, akiknél újonnan diagnosztizálnak displasiát, az egyén szempontjából alaposan újra kell gondolni azelőnyöket és a kockázatokat és át kell gondolni azt, hogy a terápia folytatható-e.

Bőrrákok Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentetteka TNF-gátlószerekkelkezelt betegeknél, beleértve a golimumabotis(lásd 4.8pont). Időszakos bőrvizsgálat javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.

Pangásos szívelégtelenség A TNF-gátlókkal, köztük a golimumabbalkapcsolatban is a pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról és újonnan kialakuló pangásos szívelégtelenségről számoltak be.Néhány eset halálos kimenetelű volt.Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség romlását és a pangásos szívelégtelenség következtében kialakuló mortalitás növekedését figyelték meg. A golimumabotnem vizsgálták pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. A golimumabotkörültekintően kell alkalmazni az enyhe szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA I/II. stádium). A betegeket gondosan monitoroznikell, és a golimumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a szívelégtelenség új tünetei jelennek meg vagy a tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3pont).

Neurológiai események A TNF-gátló szerek, köztük a golimumabalkalmazása is esetenként a központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (beleértve a sclerosis multiplexet és a perifériás demyelinisatiós kórképeket is) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai jeleinek kialakulásával vagy exacerbációjával volt összefüggésben. Már meglévő vagy nemrégiben kezdődött demyelinisatiós kórképben szenvedő betegeknél a golimumab-kezelés elkezdése előtt gondosan mérlegelni kell az anti-TNF-kezelés előnyeit és kockázatait.Amennyiben ezeka kórképek kialakulnak, mérlegelni kell a golimumab-kezelés leállítását (lásd 4.8pont).

beavatkozást igénylő betegnél figyelni kell a fertőzések kialakulására, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket.

Autoimmun folyamatok Az anti-TNF-kezelés miatt kialakuló relatív TNF--hiány autoimmun folyamat beindulását okozhatja. Amennyiben a golimumab-kezelést követően a betegnél lupus-szerű szindrómára utaló tünetek alakulnak ki, és a két szálú DNS-elleni antitestekre pozitív lesz, a golimumab-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.8pont).

Hematológiai reakciók ATNF-antagonistákat–beleértve a golimumabotis –kapó betegek körében beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról, agranulocytosisról, aplasticus anaemiárólés thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vér dyscrasiára utaló jeleketés tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). A golimumab-kezelés leállítását megerősített, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni.

TNF-antagonisták és abatacept egyidejű alkalmazása Klinikai vizsgálatokban a TNF-gátlók és az abatacept egyidejű alkalmazása a TNF-antagonistákkal végzett monoterápiákhoz képest a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések fokozottkockázatával járt, a klinikai előny további növekedése nélkül. A golimumabés az abatacept kombinálása nem ajánlott.

Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésreelegendő információ a golimumabés olyan,egyéb biológiai terápiákegyidejű alkalmazására vonatkozóan, melyeket ugyanazoknak abetegségeknek akezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot. A golimumabés ezen biológiai terápiák egyidejűalkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miattnem javasolt.

Váltás biológiai DMARD-ok között Elővigyázatosság szükséges,és a betegeketfolyamatosan monitoroznikell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén,mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzéskockázatát is.

Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbalkezelt betegek kaphatnak védőoltásokat, kivéve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákat (lásd 4.5 és 4.6pont). A TNF-gátló-kezelésben részesülő betegek élőkórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakulóoltási reakcióval kapcsolatosan, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkalmásodlagosan átvittfertőzésekkel kapcsolatosankorlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazóvakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve.

Allergiás reakciók

szisztémás túlérzékenységi reakciókat jelentettek (az anaphylaxiás reakciót is beleértve). Némely

megfelelő kezelést kell kezdeni.

Latex-szenzitivitás Az előretöltött injekciós tollonvagy az előretöltött fecskendőn levő tűvédő kupak latexet tartalmazó száraz, természetes gumibólkészült, ami a latexre érzékeny egyéneknél allergiás reakciót válthat ki.

Különleges betegcsoportok

Idősek(≥65év) Az RA-ban, APs-ben,SA-ban és CU-ban végzett III.fázisúvizsgálatokban, a fiatalabb betegekhez

különbséget a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos infekciók tekintetében. Mégis, az idősekkezelését körültekintően kell végezni, kiemelt figyelmet fordítva a fertőzések előfordulására.45éves, illetve ennél idősebb betegek nem vettek részt az nr-axiális SpA vizsgálatban.

Vese-és májkárosodás

4.2pont).

Poliszorbát80 A Simponi 0,075mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött fecskendőnként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak (lásd 2.pont).

Lehetséges gyógyszerelési hibák A Simponi 50mg-os és 100mg-os hatáserősségben került engedélyezésre, subcutan alkalmazásra. Fontos, hogy a megfelelő hatáserősséget a megfelelő adagban alkalmazzák, amint azt az adagolás bekezdés előírja (lásd 4.2pont). Ügyelni kell arra, hogy a megfelelő hatáserősséget alkalmazzák annak biztosítása érdekében, hogy a beteg se túl kicsi, setúl nagy adagot ne kapjon.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem javasolt agolimumabés egyéb,olyan biológiai terápiák–beleértve az anakinrátésaz abataceptetis–együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek akezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot(lásd 4.4pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbalegyidejűleg nem adhatók élőkórokozót tartalmazó vakcinák (lásd 4.4és 4.6pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Mérsékelt (hozzávetőlegesen 400) az olyan, golimumab-hatásnak kitett terhességek száma, amelyek esetében az adatgyűjtés prospektív módon történt és ismert kimenetelű élveszületéssel végződtek – beleértve 220terhességet is, amelyeknél az első trimeszter alatt fordult elő az expozíció.Egy Észak- Európában, 131terhesség (és 134csecsemő) bevonásával végzett, populációalapú vizsgálatban az inuteroSimponi-expozíciót követően 134/6 (4,5%) esetben fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek, míg a szisztémás, nem biológiai terápia esetében 10823/599 (5,5%) eset fordult elő a vizsgálat általános populációjában előforduló 4,6%-hoz képest. A zavaró tényezők hatásainak kiszűrésével készített korrigált esélyhányados a Simponi vs. a nem biológiai terápiaesetében 0,79 (95%-os CI 0,35–1,81) volt, a Simponi vs. az általános populáció esetében pedig 0,95 (95%-os CI 0,42–2,16) volt.

A TNF-gátló hatása miatt a terhesség alatt adott golimumab befolyásolhatja az újszülöttben kialakuló normális immunválaszt. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont). A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottak. A golimumab csak akkor

A golimumab átjut a placentán. A terhesség alatt TNF-gátló monoklonális antitesttel kezelt anyák

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Simponi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Simponi alkalmazása után azonban szédülés jelentkezhet(lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

gyakorisággal jelentkezett. A golimumabbal összefüggésbenjelentett legsúlyosabb mellékhatások

gombás és opportunista fertőzéseket),a demyelinizációs betegségek, a HBV reaktivációja, a pangásos szívelégtelenség, az autoimmun kórképek (lupus-szerű szindróma),a haematológiai reakciók, a súlyos szisztémás túlérzékenység (beleértve azanaphylaxiás reakciót is), a vasculitis,a lymphomaés a

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2.táblázat a golimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő, világszerte történő alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások a feltüntetett szervrendszerenkénti csoportokon belül az alábbi megegyezés szerinti gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2.táblázat

A mellékhatások táblázatos felsorolása

pneumocytosis, bakteriális, atípusos mycobacteriálisfertőzés és protozoonfertőzés), hepatitis B reaktiváció, bakteriális arthritis, infektív bursitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Nem gyakori: Neoplasmák (példáulbőrrák, squamosus sejtes carcinoma és melanocytás naevus) Ritka: Lymphoma, leukaemia, melanoma, Merkel-sejtes carcinoma Nem ismert: Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma*, Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Leukopenia (beleértve a neutropeniát is), anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, pancytopenia Ritka: Aplasticus anaemia, agranulocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Allergiás reakciók (bronchospasmus, hypersensitivitás, urticaria), autoantitest pozitivitás Ritka: Súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), vasculitis (szisztémás), sarcoidosis Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori: Pajzsmirigy rendellenesség (példáulhypothyreosis, hyperthyreosis és golyva) Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Emelkedett vércukorszint, emelkedett lipidszint Pszichiátriai kórképek Gyakori: Depresszió, álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés, fejfájás, paraesthesia Nem gyakori: Egyensúlyzavarok Ritka: Demyelinisatiós kórképek (centrális és perifériás), dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Látászavarok (példáulhomályos látás és látásélesség csökkenés), conjunctivitis, allergiás szemtünetek(például pruritus és irritáció) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Arrhythmia, ischaemiás koszorúér-betegség Ritka: Pangásos szívelégtelenség (újonnan kezdődő, vagy rosszabbodó) Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertensio Nem gyakori: Thrombosis (példáulmélyvénás és aorta), kipirulás Ritka: Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Asthmaés a kapcsolódó tünetek (példáulsípoló légzésés bronchialis hyperactivitás) Nem gyakori: Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Dyspepsia, gastrointestinalis és abdominalis fájdalom, hányinger, gastrointestinalisgyulladásos megbetegedések (például gastritis és colitis), stomatitis Nem gyakori: Constipatio, gastrooesophagealis reflux betegség Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Az alanin-aminotranszferáz-és az aszpartát-aminotranszferáz-szintek emelkedése Nem gyakori: Cholelithiasis, máj rendellenességek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Pruritus, kiütés, alopecia, dermatitis Nem gyakori: Bullosus bőrreakciók, psoriasis (újonnan kezdődő psoriasis vagy a már fennállópsoriasis rosszabbodása, palmaris/plantaris és pustulás), urticaria Ritka: Lichenoid reakciók, abőr hámlása, vasculitis (cutan)

Nem ismert: A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Lupus-szerű szindróma Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: Húgyhólyag rendellenességek, vese rendellenességek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Emlő rendellenességek, menstruációs rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, asthenia, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (példáula beadás helyén kialakuló erythema, urticaria, induratio, fájdalom, véraláfutás, viszketés, irritáció és paraesthesia), mellkasi diszkomfortérzés Ritka: Elégtelen gyógyulás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: Csonttörések

Egyéb TNF-gátló szerekkel megfigyelték.

Ebben a pontban a követés medián időtartama (hozzávetőlegesen 4év) a golimumab valamennyi alkalmazásánáljellemző. Adagfüggő golimumab alkalmazáseseténa követés medián időtartama változó(hozzávetőlegesen 2év az 50mg-os adagnál, hozzávetőlegesen 3év a 100mg-os adagnál), mivelelőfordulhat, hogy a betegeketmásik adagolásra állítottákát.

Kiválasztottmellékhatásokleírása

Infekciók A pivotálisvizsgálatok kontrollos szakasza során a leggyakoribb mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegek 12,6%-ánál fordult elő (a 100betegévre számított incidencia: 60,8; 95%-os CI: 55,0; 67,1), szemben a kontroll betegek 11,0%-ával (a 100betegévre számított incidencia: 54,5; 95%-os CI: 46,1; 64,0). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4évvolt, a felső légúti fertőzések 100betegévre számított incidenciája 34,9esemény volt (95%-os CI: 33,8; 36,0) agolimumabbal kezelt betegek körében.

A pivotálisvizsgálatok kontrollos szakasza soráninfekciók a golimumabbal kezelt betegek 23,0%-ánál fordultak elő (a 100betegévre számított incidencia:132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), szemben a kontroll betegek 20,2%-ával (a 100betegévre számított incidencia: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4évvolt, a fertőzések 100betegévre számított incidenciája 81,1esemény volt (95%-os CI: 79,5; 82,8)a golimumabbal kezelt betegek körében.

részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3évvolt, a súlyos fertőzések, köztük az opportunista fertőzések és a tbc magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mggolimumabbal kezelt csoportban, mint az 50mggolimumabbal kezelt csoportban. A súlyos fertőzések 100betegévre számított incidenciája 4,1volt (95%-os CI: 3,6; 4,5) a 100mg golimumabbal kezelt betegek és 2,5 (95%-os CI: 2,0; 3,1) az 50mg golimumabbal kezelt betegek körében.

Rosszindulatú daganatok Lymphoma A golimumabbal kezelt betegek között a pivotálisvizsgálatok sorána lymphoma incidenciája magasabbnak bizonyult, mint az az átlagpopulációban várható. Ezeknek a vizsgálatoknak a kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3évvolt, a lymphoma magasabb incidenciáját figyeltékmeg a 100mggolimumabbal kezelt betegeknél, mint az 50mg golimumabbal kezelt betegeknél.Lymphomát 11betegnél diagnosztizáltak (egyet az 50mg golimumabbal kezelt csoportban és 10-et a 100mg golimumabbal kezelt csoportban), ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,03esemény (0,00; 0,15) és 0,13esemény (0,06; 0,24) sorrendben a 50mg-os és az 100mg-os golimumab-csoportban, és 0,00 esemény (0,00; 0,57) a placebocsoportban.A lymphomák nagy része a GO-AFTER vizsgálatban fordultelő, amelybe korábban TNF-gátló-kezelésben részesült, hosszabb kórlefolyású és kezelésre kevésbé reagáló betegeket választottak be (lásd4.4pont).

Lymphomán kívüli malignitások A pivotálisvizsgálatok kontrollos részei és a hozzávetőleg 4évig tartó követés alatt a nem lymphomás malignitások incidenciája (a nem melanoma típusúbőrrák kivételével) hasonlónak bizonyult a golimumab-és a kontrollcsoportban.A nem lymphomás malignitások (kivéve a nem melanóma típusú bőrrákot) incidenciája a hozzávetőleg 4évig tartó követés során hasonló volt az átlag populációban tapasztalhatóhoz.

A pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza soránmelyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3évvolt, a nem melanoma típusúbőrrákot 5placebóval kezelt, 1050mg golimumabbal és 31100mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,36(0,26; 0,49)a golimumab esetén összesítve és 0,87(0,28; 2,04)a placebocsoportban.

A pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során,melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3évvolt, a melanomán, a nem melanoma típusúbőrrákon és lymphomán kívüli malignitást 5 placebóval kezelt,2150mg golimumabbal és 34100mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI)0,48(0,36; 0,62)a golimumab esetén összesítve és0,87(0,28; 2,04)a placebocsoportban (lásd 4.4pont).

Az asthmás betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban jelentett esetek Egy feltáró klinikai vizsgálatban a súlyos, perzisztáló asthmás betegek a 0.hétenegy telítő adag (a megállapított terápiás dózis 150%-a) golimumabot kaptak subcutan, amit 52héten keresztül minden negyedik héten subcutan adott 200mg, 100mgvagy 50mggolimumab követett. A kombinált golimumab terápiás csoportban (n=230) 8rosszindulatúdaganat fordult elő, míg a placebocsoportban (n=79) egyetsemjelentettek. Lymphomát 1betegnél, nem melanomás bőrrákot 2betegnél, más malignitást 5betegnél jelentettek. A rosszindulatú daganatok egyik típusánál sem észleltek specifikus halmozódást.

A vizsgálat placebokontrollos részében az összes rosszindulatú daganat 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 3,19(1,38;6,28) volt a golimumab-csoportban. Ebben a vizsgálatban a lymphoma 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) a golimumabbal kezelt betegeknél 0,40(0,01;2,20), a nem melanomás bőrráké 0,79(0,10;2,86) és az egyéb malignitásoké 1,99(0,64; 4,63) volt. Aplacebocsoportban ezen malignitások 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 0,00volt (0,00;2,94). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert.

Neurológiai események A pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3év volt, a demyelinisatio magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mggolimumabbal kezelt betegek csoportjában, mint az 50mggolimumabbal kezelt betegek csoportjában(lásd 4.4pont).

Májenzimszint-emelkedés AzRA és APspivotálisvizsgálatok kontrollos szakaszaalatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (a betegek 22,1-27,4%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). AzSAés az nr-axiális SpA vizsgálatban több golimumabbal kezelt betegnél észleltek kismértékű ALAT-emelkedést (26,9%), mint a kontrollcsoportban (10,6%). Az RA és APs pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5év volt,a kismértékű ALAT-emelkedés incidenciája hasonló volt a golimumabbal kezelt betegek és a kontrollok között azRA és az APs vizsgálatokban. ACUpivotálisvizsgálatokgolimumab indukciós,kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 8,0%-6,9%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés).A CU pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszaialatt, melyek mediánkövetésehozzávetőleg 2év volt,a kismértékű ALAT-emelkedést mutató betegekaránya 24,7% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

AzRA és az SA pivotálisvizsgálatok kontrollos szakasza alatta normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció nem volt gyakori, és több golimumabbal kezelt betegnél fordult elő (0,4%-0,9%), mint kontroll betegnél(0,0%). Az APs populációban ezt a trendet nem észlelték.Az RA, APs és SA pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5év volt, a normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció incidenciája hasonlóan alakult a golimumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Ez az emelkedés általában nem járt tünetekkel, az eltérések pedig a golimumab adásának folytatásával vagy abbahagyásával, illetve az egyidejűleg adott gyógyszerek módosításával csökkentek, illetve megszűntek.A nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt(legfeljebb 1év) egyetlen esetet sem jelentettek.A CU pivotálisvizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 0,3%és -1,0%-ánál) jelentkezett az ALAT-naka normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó emelkedése. A CU pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyekmediánkövetése hozzávetőleg 2év volt,a normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó ALAT-emelkedést mutató betegekaránya0,8% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

AzRA, APs,SA és nr-axiális SpA pivotálisvizsgálatok során egy, már fennállómájműködési zavarral élőés más, a megítélést zavaró gyógyszerekkel, valamint golimumabbal kezelt betegnél alakult ki nem fertőzéses eredetű, fatális kimenetelű, sárgasággal járó hepatitisaz RA vizsgálatban. Agolimumab szerepe, mint a kialakuláshoz hozzájáruló, vagy azt súlyosbító faktor, nem zárható ki.

Az injekció beadása helyén fellépő reakciók A pivotálisvizsgálatokkontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt betegek 5,4%-ánál, míg a kontroll betegeknek 2,0%-ánál jelentkezett az injekció beadásának helyén reakció. A golimumab-elleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, leggyakoribb megjelenési formája az injekció beadása helyén kialakuló erythema volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók általánosságban nem tettékszükségessé a készítménnyel történő kezelés abbahagyását.

AzRA, APs, SA, nr-axiális SpAés súlyos, perzisztáló asztmaesetén végzett kontrollos II.b és/vagy III.fázisú vizsgálatok és CU esetén végzett II./III.fázisú vizsgálatok során egyetlen golimumabbal kezelt betegnél sem alakult ki anaphylaxiás reakció.

Autoimmun antitestek A pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során az1évig tartó követés alatt a golimumabbal kezelt betegek 3,5%-ánál, míg a kontroll betegek 2,3%-ánál jelentkezett újonnan ANA-pozitivitás (1:160-as vagy magasabb titernél). A vizsgálat megkezdésekor anti-dsDNS negatív betegeknél az anti-dsDNS antitestek gyakorisága az 1éves kontroll vizsgálatkor 1,1%volt.

Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A golimumab biztonságosságát egy 173, 2. és betöltött 18.életév közöttikorú, pJIA-ban szenvedő beteg bevonásával végzett III.fázisú vizsgálatban értékelték. Az átlagos követési idő hozzávetőlegesen kétév volt. Ebben a vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események típusa és gyakorisága általában hasonló volt a felnőttek bevonásával végzett RA vizsgálatokban megfigyeltekéhez.

Colitis ulcerosa A golimumab biztonságosságát egy 69, 4.és betöltött 18.életév közöttikorú, közepesen súlyos vagy súlyos colitis ulcerosában szenvedő beteg bevonásával végzett III.fázisú vizsgálatban értékelték. Az ebben a vizsgálatban megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél alkalmazott golimumab ismert biztonságossági profiljával.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 10mg/ttkg-ig terjedő egyszeri dózisokat adtak be intravénásan, dózis korlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél figyelni a mellékhatások okozta minden jeletés tünetet, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor necrosis faktor alfa (TNF-α) gátlók, ATCkód: L04AB06

Farmakodinámiás hatások Kimutatták, hogy a humán TNF golimumabbal történő megkötése az E-szelektin adhéziós molekula, a vaszkuláris sejt adhéziós molekula (VCAM)-1 és az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM)-1 TNF-αindukálta sejtfelszíni expresszióját semlegesíti a humán endothelsejteken. Invitroa golimumab gátolta a humán endothelsejtek TNF-indukálta interleukin (IL)-6, IL-8 és granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) szekrécióját is.

A placebocsoporthoz képest megfigyelték a C-reaktív protein (CRP) szintjeinek javulását, és a Simponi-kezelés a kiindulási értékhez viszonyítva jelentősen lecsökkentette a szérumban az IL-6, az ICAM-1, a mátrix-metalloproteináz-(MMP)3 és a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, a kontrollkezeléshez képest. A TNF-α-szintje csökkent továbbá azRA-ban és az SA-ban,az IL-8 szintje pedig az APs-ben szenvedő betegeknél.Ezek a változások már a Simponi

adásának megkezdését követő első vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyelhetők voltak, és általában a 24.hétigis fennmaradtak.

Klinikai hatásosság

Felnőttkori rheumatoid arthritis A Simponi hatásosságáttöbb mint 1500, olyan≥18éves beteg bevonásával végzett hárommulticentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat demonstrálta, amelyekben a résztvevők az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint megállapított diagnózis alapján a szűrés előtt már legalább 3hónapja közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA-ban szenvedtek. A betegeknek legalább 4duzzadt és 4nyomásérzékeny ízületük volt. A Simponi-t vagy a placebót minden 4.hétensubcutan adták be.

A GO-FORWARD vizsgálatban 444olyan beteg vett részt, akiknek RA-jaaktív maradt a beállított, heti legalább 15mg metotrexát ellenére, és korábban nem kezelték őket TNF-elleni szerrel. A betegek random módon kerültek az alábbi csoportokba: placebo + metotrexát, 50mgSimponi + metotrexát, 100mgSimponi + metotrexát vagy 100mgSimponi + placebo. A placebót + metotrexátot kapó betegeket a 24.hétután Simponi 50mg+ metotrexát terápiára állították át. Az 52.hétena betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába.

A GO-AFTER 445olyan beteget vizsgált, akiket korábban az anti-TNF szerek, az adalimumab, az etanercept vagy az infliximab valamelyikével vagy többel is kezelték már. Random módon osztották őket a placebo-, az 50mg-vagy a 100mgSimponi-csoportba. A vizsgálat alatt a betegek folytathatták az egyidejű DMARD terápiát metotrexáttal, szulfaszalazinnal (SSZ) és/vagy hidroxiklorokinnal (HCQ). A korábbi TNF-elleni kezelés megszakításának megállapított okai a következők voltak: a hatásosság hiánya (58%), intolerancia (13%) és/vagy a biztonságosságon, illetve a hatásosságon kívüli okok (29%, elsősorban anyagi okok).

A GO-BEFORE vizsgálat 637, aktív RA-banszenvedő, korábban metotrexáttal nem kezelt beteg eredményét értékelte, akik korábban nem részesültek TNF-gátló-kezelésben. A betegeket random módon placebo + MTX, 50mgSimponi + MTX, 100mgSimponi + MTX vagy 100mgSimponi + placebo csoportba osztották be. Az 52.hétena betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába, melyben az eddig placebo + MTX-kezelést kapott betegek közül azoknál, akiknek legalább egy ízületük érzékeny vagy duzzadt volt, áttértek az 50mgSimponi + MTX kezelésre.

Általánosságban elmondható, hogy a hatásosságbannem találtak klinikailag számottevő különbséget a metotrexáttal együtt adott 50mg-os, illetve 100mg-os adagot tartalmazó Simponi adagolási rendek eseténa GO-FORWARD és a GO-BEFORE vizsgálatban a 104.hétig, valamint a GO-AFTER vizsgálatban a 24.hétig. Mindegyik RA vizsgálatban, a vizsgálati elrendezéstől függően, a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően a betegek az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagraválthattak.

alábbiakban kerül ismertetésre. Klinikai választ már a kezdő Simponi adag beadása utáni első kontroll vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyeltek.

A GO-FORWARD-ban az 50mgSimponi + metotrexátra randomizált 89betegből 48beteg kapta továbbra isezta kezelésta 104.héten. Közülük sorrendben 40, 33 és 24beteg mutatott ACR 20/50/70 választ a 104.héten.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknélhasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

3.táblázat

A GO-FORWARD, a GO-AFTER és a GO-BEFORE kontrollos szakaszának legfontosabb

hatásossági eredményei

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 33% 55%* 18% 35%* NA NA

24.hét 28% 60%* 16% 31% p=0,002 49% 62% 52.hét NA NA NA NA 52% 60%

ACR50

14.hét 10% 35%* 7% 15% p=0,021 NA NA 24.hét 14% 37%* 4% 16%* 29% 40% 52.hét NA NA NA NA 36% 42%

ACR70

p≤0,001

NA: (nem értelmezhető)

A GO-BEFORE-ban a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritises betegek elsődleges analízise (az ACR50 válasz összehasonlítása az összesített 50mgés 100mgSimponi + MTX-csoportok, valamint az MTX monoterápia esetén) a 24.hétennem volt statisztikailag szignifikáns (p=0,053). Az 52.héten, a teljes populációban, az 50mgSimponi + MTX-csoportban az ACR választ elérők százalékaránya általában magasabb volt, de nem különbözött szignifikánsan az MTX monoterápiával elért eredményektől (lásd 3.táblázat). További analíziseket végeztek az említett súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvedő betegpopulációt jellemző alcsoportokban. A teljes populációhoz viszonyítva az említett betegpopulációban, az 50mgSimponi + MTX-csoportban általában nagyobb hatást mutattak ki, mint az MTX monoterápiás csoportban.

DAS28 válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla DAS28válaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

A GO-BEFORE-ban, az ACR70 válasz folyamatos 6hónapos időszakon át történő megmaradásaként definiált, jelentős klinikai választ mértek. Az 52.hétenaz 50mgSimponi + MTX-csoportban lévő betegek 15%-a jelentős klinikai választ ért el a placebo + MTX-csoport 7%-ához képest (p=0,018).A 159, 50mgSimponi + MTX-csoportba randomizált beteg közül 96még kezelés alatt állt a 104.héten. Közülük, sorrendben 85, 66 és 53beteg ért el ACR 20/50/70 választ a 104.héten.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

Radiológiai válasz A GO-BEFORE-ban a strukturális változás fokának kiértékeléséhez a vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyítva bekövetkezett változást használták, ami egy, a radiológiailag mért ízületi eróziók számát és méretét, továbbá a kéz-/csukló-és lábízületirésbeszűkülésének fokát magába foglaló, strukturális károsodást jelző összetett pontszám. Az 50mgSimponi adag esetében az52.hétenmért legjelentősebb eredményeket a 4.táblázat tartalmazza.

A Simponi kezelési csoportban, a kontrollcsoporthoz képest, szignifikánsan magasabb volt az új eróziót nem mutató betegek száma, illetve azoké, akiknek a kiindulási értékhez képest mért, összesített vdH-S pontszáma ≤0volt(p=0,003). Az 52.hétenmegfigyelt radiológiai eredmények a 104.hétig megtartottak voltak.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla radiológiailag kimutatható hatás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

4.táblázat

Radiológiailag mért átlag (SD) változások a kiindulási értékhez viszonyítva, összesített vdH-S

pontszám az 52.hétena GO-BEFORE teljes betegpopulációjában

Placebo + MTX Simponi 50mg+ MTX

a

n 160 159

Összesített pontszám

Kiindulási érték 19,7 (35,4) 18,7 (32,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)*

Eróziós pontszám

Kiindulási érték 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,7 (2,8) 0,5 (2,1)

JSN pontszám

Kiindulási érték 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)** a n jelzi a randomizált betegeket

p=0,015

** p=0,044

Fizikális funkció és az egészségfüggő életminőség A GO-FORWARD és a GO-AFTER vizsgálatokban a fizikális funkciót és a funkciókiesést a HAQ funkcióvesztési index (DI) alkalmazásával önálló végpontként határozták meg. Ezekben a vizsgálatokban a Simponi-val,a kontrollcsoporthoz képest,a 24.hétre,a HAQDIa kiindulási állapothoz viszonyítva,klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a HAQ funkcióvesztési index-szel mérhető javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla HAQ DI javulás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

A GO-FORWARD-ban a Simponi-val kezelt betegeknél, a placebót kapókhoz képest az SF-36 fizikális komponens pontszámával mérve az egészségfüggő életminőség klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását mutatták ki a 24.héten. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknélaz SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javuláshasonló volt a 104.héttől a 256.hétig. A GO-FORWARD-ban és a GO-AFTER-ben a fáradékonyság statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg, amit a krónikus betegség kezelése-fáradékonyság skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-FatigueFACIT-F) funkcionális értékelésével mértek.

Felnőttkori arthritis psoriatica A Simponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-REVEAL multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 405, a nem-szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID) vagy DMARD-dal történő kezelés ellenére is aktív APs-ben szenvedő felnőtt betegnél (≥3 duzzadt és≥3 nyomásérzékeny ízület). Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegeknélaz APs diagnózisát legalább 6hónappal korábban megállapították, és legalább enyhefokú psoriasisuk volt.Az arthritis psoriatica minden altípusából választottak be beteget, beleértve a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularist (43%), az aszimmetrikus perifériás arthritist (30%), a distalis interphalangealis (DIP) ízületeket érintő arthritist (15%), a perifériás arthritisszel járó spondylitist (11%) és az arthritis mutilanst (1%). Korábbi anti-TNF-kezelés nem volt megengedett. A Simponi-t vagy a placebót 4hetente subcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50mgSimponi-t vagy 100mg Simponi-t kaptak. A placebót kapó betegek kezelését a 24.hétután 50mgSimponi-kezelésre váltották. Az 52.hétena betegek beléptek a vizsgálatnyílt, hosszútávú kiterjesztésébe.A betegek körülbelül 48%-a továbbra is állandó adagban kapott metotrexátot (≤25mg/hét). A vizsgálat kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontjai a 14.hétenACR20 választ elérő betegek százalékos aránya,valaminta 24.hétre az APs-hoz igazított vdH-S pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított összesített változás volt.

Általánosságban elmondható, hogy az 50mg, illetve a 100mgSimponi-t tartalmazó adagolási rend között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeketa 104.hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagraválthattak.

Jelek éstünetek Az 50mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb 14. és 24.heti eredményeket az5.táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre.

5.táblázat

A GO-REVEAL legfontosabb hatásossági eredményei

50mg* Placebo Simponi a n 113 146

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 9% 51% 24.hét 12% 52%

ACR50

14.hét 2% 30% 24.hét 4% 32%

ACR70

14.hét 1% 12% 24.hét 1% 19%

b c

PASI 75

14.hét 3% 40% 24.hét 1% 56%

p<0,05 minden összehasonlításban;

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek ténylegesszáma az időpontoktól függően változhat b Psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index) c Azon betegek alcsoportja alapján, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a testfelszín≥3% érintett volt: a placebocsoportban 79beteg (69,9%), az 50mgSimponi-csoportban 109beteg (74,3%).

A klinikai válaszokat már a Simponi adásának kezdetét követő első kontrollvizsgálatkor (4.hét) megfigyelték. Hasonló ACR20 válasz elérését figyelték meg a 14.hétena rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularis és az aszimmetrikus perifériás arthritis APs-alcsoportba tartozó betegek esetén is. A többi altípusba tartozó betegek száma túl alacsonynakbizonyult az érdemi értékeléshez.A Simponi-val kezelt csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt az egyidejűleg metotrexátot kapó, illetve az azt nem kapó betegeknél. A 146, 50mgSimponi-val kezelt beteg közül 70 a 104.hétenmég mindig kezelés alatt állt. E 70 beteg közül sorrendben 64, 46 és 31mutatott ACR 20/50/70 választ.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

A 14. és 24.héten statisztikailag szignifikáns DAS28 válaszokat is észleltek (p<0,05).

A Simponi-val kezelt betegeknél a 24.héten az arthritis psoriaticára jellemző perifériás aktivitást jelző paraméterek javulását (pl. a duzzadt ízületek száma, a fájdalmas/nyomásérzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) figyelték meg. A Simponi-kezelés a HAQ DI-vel mért fizikális funkció, valamint az SF-36 fizikális és mentális komponensek összpontszámával mért egészségfüggő életminőség jelentős javulását eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 és a HAQ DI válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla DAS28 és a HAQ DIválaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

Az 50mgSimponi-val történő kezelés, a placebóval összehasonlítva, csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a 24.hétenkimutatható volt a kiindulási állapothoz képest mért összesített, módosított vdH-S pontszám alapján(átlag ±SD pontszám 0,27±1,3volt a placebocsoportnál, összehasonlítva a Simponi-csoportnál mérttel -0,16±1,3; p=0,011). A 146betegből, akiket az 50mgSimponi csoportba választottak be, 126betegnél álltak rendelkezésre az 52.heti radiológiai adatok, akik közül 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A 104.héten114betegnél álltak rendelkezésre radiológiai adatok, s közülük 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegek között a betegek hasonló arányánál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest a 104.héttől a 256.hétig.

Felnőttkori axiális spondyloarthritis Felnőttkori spondylitis ankylopoetica A Simponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-RAISE multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 356felnőtt, aktív spondylitis ankylopoeticában(definíciója: Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index –BASDAI]≥4, valamint a hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skála≥4, a 0-10cm-ig terjedő skálán) szenvedő beteg bevonásával. Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek az aktuális vagy korábbi NSAID-vagy DMARD-kezelés ellenére aktív betegségben szenvedtek, és korábban nem részesültek anti-TNF-terápiában. A Simponi-t vagy a placebót 4hetente subcutan alkalmazták. A betegek randommódon placebót, 50mgSimponi-t vagy 100mgSimponi-t kaptak, és megengedett volt az egyidejű DMARD-kezelés (MTX, SSZ és/vagy HCQ). Az elsődleges végpont a spondylitis ankylopoeticát értékelő vizsgálati csoport (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group –ASAS) 20-asválaszát a 14.hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 24.hétiggyűjtötték és elemezték.

Az 50mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb eredményeket a 6.táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre. Általánosságban elmondható, hogy az 50mg, illetve a 100mg Simponi-t tartalmazó adagolási rendek között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeketa 24.hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagraválthattak.

6.táblázat

A GO-RAISE legfontosabb hatásossági eredményei

Placebo 50mg* Simponi a n 78 138

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS20

14.hét 22% 59%

24.hét 23% 56%

ASAS40

14.hét 15% 45% 24.hét 15% 44%

ASAS5/6

14.hét 8% 50% 24.hét 13% 49%

p≤0,001 valamennyi összehasonlításban

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek ténylegesszáma az időpontoktól függően változhat

A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ASAS20 és ASAS40 válaszarány volt megfigyelhető a 24.héttől a 256.hétig.

A 14. és a 24.hétenstatisztikailag szignifikáns eredményt észleltek a BASDAI 50, 70és 90esetén (p≤0,017) is. A betegség aktivitásának fő mérőszámainak javulását a kezdő Simponi adag beadását követő első kontroll vizsgálatkor (4.hét) észlelték, és a javulás a 24.hétigmegmaradt.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla kiindulási BASDAI értékhez képest hasonló arányú változás volt megfigyelhető a 24.héttől a 256.hétig.A betegeknél az ASAS20 válaszok 14.héten elvégzett felmérésekor a DMARD-ok (metotrexát, szulfaszalazin és/vagy hidroxiklorokin) alkalmazásától, a HLA-B27 antigénstátusztól vagy a CRP kiindulási szintjétől függetlenül tartós javulást tapasztaltak.

A Simponi-kezelés szignifikánsan javította a fizikális funkciót, amit a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index kiindulási értékétől[Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASFI] való eltérés mutatott ki a 14. és 24.héten. Az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért, egészséggel összefüggő életminőség is jelentős javulást mutatott a 14. és a 24.héten.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla fizikális funkció és az egészséggel összefüggő életminőség javulás hasonló volt a 24.héttőla 256.hétig.

Felnőttkori nemradiológiai axiális spondyloarthritis

GO-AHEAD

50mg subcutan Simponi-kezelést kapócsoportba. A 16.héten a betegek a vizsgálat nyílt szakaszába léptek, amelysorána 48.hétig minden beteg 4hetente50mg Simponi-t kapott subcutan beadva; a hatásossági értékelést az 52.hétig,a biztonságossági követést pedig a 60.hétig végezték.A vizsgálat nyílt kiterjesztésének kezdetekor(16.hét) Simponi-t kapó betegek hozzávetőlegesen 93%-a maradt a vizsgálat végéig a kezelésen(52.hét). Az elemzéseket„azösszes kezelt beteg” (AT, n=197), illetvea „gyulladás objektív tüneteit mutató betegek” populációján (OSI, n=158, definíciója:kiinduláskor emelkedett CRP és/vagy MRI-vel kimutatott meglévő sacroileitis) iselvégezték. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 16.hétig gyűjtötték éselemezték. Az elsődleges végpont ASAS20-asválaszta 16.hétre elérő betegek százalékos aránya volt. Akulcsfontosságúeredményeket a 7.táblázat mutatja, illetvealább kerülnek leírásra.

7.táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a 16.héten a GO-AHEAD vizsgálatból

Jelekéstünetek javulása

A gyulladás objektív tüneteit Azösszes kezelt beteg(AT) mutató betegekpopulációja(OSI) Placebo Simponi 50mg Placebo Simponi 50mg a n 100 97 80 78

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS20	40%	71%**	38%	77%**
ASAS40	23%	57%**	23%	60%**
ASAS5/6	23%	54%**	23%	63%**

ASASRészleges Remisszió 18% 33%* 19% 35%* b ASDAS-C <1,3 13% 33%* 16% 35%* BASDAI50 30% 58%** 29% 59%**

A gyulladás gátlása a sacroiliacalis(SI) ízületekben,MRI-vel mérve

Placebo Simponi 50mg Placebo Simponi 50mg C n 87 74 69 61 Átlagos változás a d SPARCC MRI sacroiliacalis ízületi skálán -0,9 -5,3** -1,2 -6,4** a n a randomizált és kezelt betegek b Spondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skála(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein)(AT-Placebo, n=90; AT-Simponi 50mg, n=88; OSI-Placebo, n=71; OSI-Simponi 50mg, n=71) c n a betegek száma akiindulási értékés a 16.hét MRI adatai alapján d Kanadai Spondylitis Kutatási Konzorcium (SPARCC–Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) ** p<0,0001 Simponi és aplacebo összehasonlítása

p<0,05 Simponi és a placebo összehasonlítása

A súlyos, aktív nr-axiális SpA jeleinekés tüneteinekstatisztikailag jelentős javulásamutatkozott az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest a 16.hétig(6.táblázat). Javulást figyeltek meg az első értékeléskor (4.hét), akezdőSimponiadag alkalmazását követően. Az MRI-vel mért SPARCC-értékaz SI ízületekgyulladásánakstatisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a 16.héten az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest (6.táblázat). A hátfájásra és éjszakai hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skálán (Total Back Pain and Noctural Back PainVAS)mért fájdalom és aspondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skálán(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein–ASDAS-C) mért betegségaktivitás is statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 16.héten a kiindulási értékhez képest az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval összehasonlítva (p<0,0001).

Statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott aBath-féle spondylitis ankylopoetica metrológiai index-szel(Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index–BASMI) mért spinális mobilitásban és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index-szel (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index –BASFI)mért fizikális funkciókban az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a

placebót kapóbetegekhez képest (p<0,0001). A placebót kapó betegekhez képest a Simponi-kezelésben részesülő betegek azegészséggel összefüggőéletminőség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták az ASQoL, az EQ-5DésazSF-36fizikális és mentális komponens pontszámaival mérve, illetvea teljesítőképesség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták, amelyet az összességben értelmezettmunkaképtelenség és aktivitás-képtelenség nagyfokú csökkenésével mértek a WPAI kérdőívvel.

A fent leírt végpontok mindegyikében statisztikailag szignifikáns eredmények mutatkoztak az OSI populációban isa 16.héten.

Mind az AT, mindaz OSI populációbanaz 50mg Simponi-val kezelt betegeknél a jelekés tünetek, a spinális mobilitás, a fizikális funkció, az életminőség és a produktivitás 16.héten megfigyeltjavulása fennmaradtaz 52.hétig a vizsgálatban maradóknál.

GO-BACK

A terápia abbahagyásával összehasonlítva a továbbigolimumab-kezelés (teljes vagy csökkentett adagolási gyakoriság) hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan, aktív nr-axiális SpA-ban szenvedőfelnőtt (18–45éves) betegek bevonásával, akiknéltartós remissziót igazoltakhavonkénti kezelésesetén 10hónapig a Simponi-val végzett nyílt elrendezésű (GO-BACK)vizsgálatban.Azokat abevonási kritériumoknak megfelelő (a 4.hónapra klinikai választ elérő és mind a 7., mind a 10.hónapban inaktív betegség státuszt (ASDAS <1,3) elérő)betegeket, akik eljutottak a kettős vak megvonási fázisig, randomizálták további havonkéntiSimponi-kezelésre (teljes kezelési rend, N=63), kéthavonkénti Simponi-kezelésre (csökkentett kezelési rend, N=63) vagy havonkénti placebokezelésre (kezelés megvonás, N=62) legfeljebb körülbelül 12hónapig.

Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél nem volt fellángolás. Azoknála betegeknél, akik fellángolást tapasztaltak, azaz akiknélkét,egymást követő felülvizsgálatsorán megállapított ASDASabszolút pontszáma mindkét esetben vagy ≥2,1 volt vagy a kezelés abbahagyásautáni emelkedés ≥1,1 volt a 10.hónaphoz képest (a nyíltelrendezésű szakasz vége), a klinikai válasz jellemzőinek megállapítására újrakezdték a havonkénti Simponi-kezelést egy nyílt elrendezésű újrakezelési szakaszban.

Klinikai válasz a kettős vak kezelés abbahagyása után A 188, inaktív betegségben szenvedő beteg közül, akik a kettős vak kezelés során legalább egy adagot kaptak, a betegek szignifikánsannagyobb aránya (p<0,001) nem tapasztalta a betegség fellángolását, amikor a Simponi-kezelést tovább kapta vagy teljeskezelési rend(84,1%) vagy csökkentett kezelési rend(68,3%)szerint,a kezelést abbahagyóbetegekhez(33,9%) képest (8.táblázat).

8.táblázat

a

Azonrésztvevők arányának elemzése, akiknél nem alakult ki fellángolás

Teljes elemzési csoport(2.szakasz–Kettős vak)

Különbség%-ban vs. placebo

b b

Kezelés n/N % becsült(95%-osCI) p-érték

GLM SC QMT 53/63 84,1 50,2 (34,1;63,6) <0,001 GLM SC Q2MT 43/63 68,3 34,4 (17,0;49,7) <0,001 Placebo 21/62 33,9 A teljes elemzési csoport magában foglal valamennyi randomizált résztvevőt, akik az 1.szakaszban elérték a betegség inaktivitását és vak vizsgálati kezelés során legalább egy adagot kaptak. a ASDAS-szal meghatározva 2, olyan egymást követő felülvizsgálat során, ahol mindkettő abszolút pontszáma vagy ≥2,1volt vagy a megvonás utáni emelkedés ≥1,1 volt a 10.hónaphoz képest (23.vizit). b I-es típusú hibaarányaa kezelések többszörös összehasonlítása során (GLM SC QMT vs. placebo és GLM SC Q2MT vs.placebo), amelyet szekvenciális (step-down) vizsgálati eljárássalkontrolláltak. A származtatott érték stratifikált Miettinen és Nurminen módszeren alapult, amelynek stratifikációs tényezője a CRP-szint (>6mg/l vagy ≤6 mg/l) volt. Azokata résztvevőket, akik a 2.szakaszt idő előtt és „fellángolás” előtt abbahagyták, úgy tekintik, hogy náluk előfordult „fellángolás”. N=Résztevevők összesen; n=résztvevők, akiknélnem fordult elő fellángolás; GLM=golimumab; SC=subcutan, QMT=havonkénti adagolás; Q2MT=minden második havonkénti adagolás.

Az első fellángolásig eltelt időt a kezelés-megvonási csoport és valamelyik Simponi kezelési csoport között az 1.ábra mutatja be (log-rang p<0,0001 valamennyi összehasonlításnál). A placebocsoportban a fellángolások körülbelül a Simponi-kezelés abbahagyásátkövető 2hónap elteltével kezdődtek, a fellángolások többsége a kezelés abbahagyását követő 4hónapon belül fordult elő (1.ábra).

1.ábra: Első fellángolásig eltelt idő Kaplan–Meier-elemzése

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Teljes

kezelés

Csökkentettkezelés

Cenzorált

Placebo

*Log-rangp<0,0001

0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Eseményvagycenzoráltidő

Kockázaticsoportbatartozórésztvevők

(hónap) GLM QMT 63 59 55 55 54 54 54 54 54 54 54 53 24 GLMQ2MT 63 61 58 56 53 52 50 49 48 48 46 45 19 PBO 62 57 48 36 31 27 24 24 23 22 22 22 10

*Avégpontotnemkorrigáltáksokrétűségre.CRP-szinttelstratifikálva(>6mg/lvagy≤6mg/l).AfellángolásASDAS-szal határoztákmeg2,olyanegymástkövetőfelülvizsgálatsorán,aholmindkettőabszolútpontszámavagy≥2,1voltvagya megvonás utáni emelkedés ≥1,1 volt a 10. hónaphoz képest (23. vizit). A fellángolást nem mutató résztvevőket a kezelés abbahagyásakor vagy a kettős vak kezelés 13. hónapjában cenzorálták. A 2. szakasz megkezdése jelöli az 1. napot a teljes elemzési csoportra vonatkozó Kaplan-Meierelemzésben.

Klinikai válasz a betegség fellángolása miatti újrakezelésre A klinikai választ a BASDAI-érték ≥2 vagy ≥50%-osjavulásaként határozták meg a betegség fellángolását értékelő 2, egymást követő BASDAI-érték átlagában. A csökkentett kezelési rend szerinti kezelést kapó betegekvagy akiknél a kezelést leállították, összesen 53résztvevő közül– akiknél a betegség fellángolása igazolódott–51 (96,2%) adott klinikai választ a Simponi-ra az újrakezelés első 3hónapjában, bár kevesebb beteg (71,7%) tudta azt fenntartani mind a 3hónap során.

Felnőttkori colitis ulcerosa A Simponi hatásosságát két,felnőtteknélvégzett, randomizált, kettősvak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték.

0.hétensc.200mgSimponi-t ésa 2.héten100mg-otkapó, illetve a0.és a2.hétensc. placebót kapó csoportokba. Oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulátorok egyidejű alkalmazása stabil dózisokban megengedett volt. Ebben a vizsgálatban a Simponi hatásosságát értékelték a 6.hétig.

A fenntartó klinikai vizsgálat(PURSUIT-Maintenance) eredményei 456olyan beteg eredményeinek kiértékelésén alapulnak,akik klinikai választ értek ela korábbi,Simponi-val végzett indukciós kezeléssel. A betegeket randomizálták 4hetentesc. 50mgSimponi-t,100mgSimponi-tvagyplacebót kapócsoportba. Oralis aminoszalicilátok és/vagy immunmodulátorok egyidejű alkalmazása stabil dózisokban megengedett volt.A kortikoszteroidok dózisáta fenntartó vizsgálat kezdetekor fokozatosan csökkenteni kellett. Ebben a vizsgálatban a Simponi hatásosságát értékeltékaz 54.hétig. A fenntartó vizsgálatot az 54.hétig befejező betegeka vizsgálatkiterjesztésében folytatták a kezelést, amelynek hatásosságát a 216.hétig vizsgálták. A vizsgálat kiterjesztésében a hatásosság értékelése a kortikoszteroid-használatváltoztatásain, azorvos általános értékelésén (PGA, Physician’s Global Assessment)a betegség aktivitásáról és a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőívvel (IBDQ) mért életminőség javuláson alapult.

9.táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények aPURSUITvizsgálat indukciós és fenntartó fázisában

PURSUIT–indukciós fázis

Simponi

Placebo 200/100mg

n=251 n=253

A betegek százalékos aránya

Klinikai választ mutató betegek arányaa 30% 51%** a 6.héten Klinikai remisszióban lévő betegek aránya a 6% 18%** b 6.héten Nyálkahártya gyógyulást mutató betegek 29% 42%* c aránya a6.héten

PURSUIT–fenntartó fázis

Simponi Simponi

d

Placebo 50mg 100mg

n=154 n=151 n=151

A betegek százalékos aránya

A válasz fennmaradása (klinikai választ e 31% 47%* 50%** mutató betegek az 54.hétig) Tartós remisszió(a betegek klinikai g remisszióban vannakmind a 30., mind az 16% 23% 28%* f 54.héten) n=a betegek száma ** p≤0,001

p≤0,01

a Definíciószerint a Mayo-pontszám csökkenése a kiindulási értékhez képest≥30%-kal és ≥3ponttal,a rectalis vérzés részpontszám-csökkenéssel (≥1) vagy 0 vagy 1 rectalis vérzés részpontszámmalegyidejűleg. b Definíciószerint Mayo-pontszám ≤2, egyéni részpontszám >1 nélkül. c Definíciószerint 0 vagy 1 endoszkópiás Mayo-részpontszám. d Kizárólag Simponi indukció. e A betegeket 4hetente értékelték colitis ulcerosaaktivitás szempontjából részleges Mayo-pontokkal (a válasz hiányát endoszkópiával igazolták). Ezért az a beteg, akinél a válasz fennmaradt, az 54hetes időtartam alatt minden értékelésnél folyamatos klinikai választ mutatott. f A tartós remisszió eléréséhez abetegnek remisszióbankellett lennie mind a 30., mind az54.héten(anélkül, hogy az 54hét során bármikor jelét mutatta volna a klinikai válasz hiányának). g A 80kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében az 50mg-os fenntartó kezelést kapó betegek nagyobb hányada mutatott tartós klinikai remissziót a placebót kapó betegekhez képest.

TöbbSimponi-kezelésben részesült beteg mutatott tartós nyálkahártya gyógyulást(nyálkahártya gyógyulást mutatóbetegekmind a 30.héten,mind az54.héten) az50mgSimponi-t kapó csoportban

(42%, nominálisp<0,05) ésa 100mgSimponi-t kapócsoportban(42%, p<0,005)a placebocsoporthoz tartozó betegekhez képest(27%).

A betegek 54%-a (247/456) között, akik a PURSUIT-Maintenancevizsgálat kezdetekor egyidejűleg kortikoszteroid-kezelést is kaptak, nagyobb volt az 54hét alatt tartós klinikai választ mutató, és az 54.hétenegyidejűleg kortikoszteroidot nem kapó betegek aránya az 50mg-os csoportban (38%, 30/78) és a 100mg-os csoportban (30%, 25/82) a placebocsoporthoz képest (21%, 18/87).A kortikoszteroidot az 54.hétig elhagyó betegek aránya nagyobb volt az 50mg-os csoportban (41%, 32/78) és a 100mg-os csoportban (33%, 27/82) a placebocsoporthoz képest (22%, 19/87).A vizsgálat kiterjesztésébe bekerülőbetegek körébena kortikoszteroid-kezelést nem igénylővizsgálati alanyok aránya általában változatlan volt a 216.hétig.

Azok a betegek, akik a 6.héten nem értek elklinikai választ a PURSUIT-Induction vizsgálatokban, 100mg Simponi-t kaptak 4hetente a PURSUIT-Maintenance vizsgálatban. A 14.hétenezeknek a betegeknek a28%-a ért el a részleges Mayo-pontszámmal meghatározottválaszt (≥3ponttal csökkent az indukció megkezdéséhez képest). Az 54.héten az ezeknél a betegeknél megfigyelt klinikai eredmények hasonlóak voltak a 6.héten klinikai választ elérő betegeknél jelentett klinikai eredményekhez.

AbetegségspecifikusGyulladásos Bélbetegség Kérdőív (IBDQ)alapján mérve a 6.hétena Simponi jelentősen javítottaaz életminőségeta kiindulási értéktől való eltérés alapján. A Simponi fenntartó kezelést kapó betegek között az IBDQ szerint mérve az életminőség javulása fennmaradt az 54.hétig.

A vizsgálat kiterjesztésének kezdetekor (56.hét) Simponi-t kapó betegek hozzávetőlegesen 63%-a maradt a kezelésen a vizsgálat végéig (a golimumab utolsó alkalmazása a 212.héten).

Gyermekek és serdülők

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis gyermekeknél A Simponi biztonságosságát és hatásosságát 173, aktív, legalább5ízületet érintő pJIA-ban szenvedő, és MTX-kezelésre nem megfelelő választ adó gyermek és serdülő (2.és betöltött 18.életév közötti korú) bevonásával egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, megvonási vizsgálatban (GO- KIDS) értékelték. A JIA sokízületi formájában szenvedő gyermekek (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis, extendáló oligoarthritis, juvenilis arthritis psoriatica vagy jelenleg szisztémás tünetek nélküli szisztémás JIA) bevonásával végezték a vizsgálatot.Az érintett ízületek kiindulási medián mennyisége 12volt, és a medián CRP 0,17mg/dl volt.

A vizsgálat első része egy 16hetes, nyílt elrendezésű szakaszból állt, amelyben a vizsgálatba bevont 2 173gyermek 30mg/m (maximum 50mg) Simponi-t kapottsubcutan 4hetente, valamint MTX-ot. A 16.héten ACRPed30 választ elérő 154gyermek lépett be a vizsgálat második, randomizált, 2 megvonásos részébe és kapott 30mg/m (maximum 50mg) Simponi-t+MTX-ot vagy 2 placebót+MTX-ot 4hetente. A betegség fellángolása után a gyermekek 30mg/m (maximum 50mg) Simponi-t+MTX-ot kaptak. A 48.héten a gyermekek beléptek a vizsgálat hosszútávú kiterjesztésébe.

Ebben a vizsgálatban a gyermekek ACRPed30, 50, 70 és 90válaszokat mutattak már a 4.héten.

A 16.héten a gyermekek 87%-a volt ACRPed30 választ adó, és a gyermekek 79%-a volt ACRPed50 választ adó, 66%-a ACRPed70 választ adó és 36%-a ACRPed90 választ adó. A 16.héten a gyermekek 34%-ánál vált inaktívvá a betegség a következő kritériumok mindegyikének teljesülésével: egyik ízületnél sincs aktív arthritis; nincs JIA-nak tulajdonítható láz, kiütés, serositis, splenomegalia, hepatomegalia vagy generalizált lymphadenopathia; nincs aktív uveitis; normális süllyedés (<20mm/óra) vagy CRP (<1,0mg/dl); az orvos általános értékelése a betegség aktivitásáról (≤5mm a vizuális analóg skálán [VAS]); a reggeli ízületi merevség időtartama <15perc.

A 16.héten valamennyi ACRPed komponens klinikailag releváns javulást mutatott a kiinduláshoz képest (lásd 10.táblázat).

10.táblázat

a

Az ACR Ped komponenseknél tapasztalt javulás a kiinduláshoz képest a 16.héten

A javulás medián százalékos

értéke

2 Simponi 30mg/m b n =173 Az orvos általános értékelése a betegség aktivitásáról 88% c (VAS 0-10cm) Vizsgálati alany/szülő általános értékelése a jó közérzetről 67% (VAS0-10cm) Aktív ízületek száma 92% Korlátozott mozgástartományú ízületek száma 80% d Fizikális funkció CHAQ -val meghatározva 50% e ESR (mm/óra) 33% a kiindulás=0.hét b az „n” a vizsgálatban résztvevő betegek számátjelzi c VAS (Visual Analogue Scale): vizuális analóg skála d CHAQ (Child Health Assessment Questionaire): gyermek egészségügyi kérdőív e ESR (erythrocyte sedimentation rate) (mm/óra): vérsejtsüllyedés (milliméter/óra)

Az elsődleges végpont tekintetében a kiindulási CRP-szintek (≥1mg/dl a <1mg/dl-hez viszonyítva) alapján végzett, előre meghatározott alcsoportelemzések a betegség fellángolásának nagyobb mértékét mutatták a placebo + MTX-tal kezelt vizsgált személyeknél a Simponi + MTX-tal kezelt vizsgált személyekhez képest, akiknél a kiindulási CRP≥1mg/dl volt (87% a 40%-hoz képest, p=0,0068).

Gyermekkori colitis ulcerosa A Simponi biztonságosságát és hatásosságát egy III.fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (PURSUIT 2) értékelték, amelybe 2.és betöltött 18.életév közöttikorú, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket és serdülőket vontak be, akiknek kiindulási teljes Mayo-pontszáma a legalább 6, de legfeljebb 12 volt, endoszkópos részpontszáma pedig ≥2 volt. Nem vehettek részt a vizsgálatban azok a gyermekekés serdülők, akik a vizsgálat előtt kaptak TNF-α-gátlót. A 69résztvevő többsége (97,1%) a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott gyógyszereket kapta (kortikoszteroidok, immunmodulátorok, és/vagy 5-ASA); 52,2% kapott kortikoszteroidot, 88,4% pedig szájon át alkalmazott 5-ASA-t.A résztvevők átlagéletkora 13,4évvolt (tartomány: 4.és betöltött 18.év között). A résztvevők 53,6%-a (37) volt lány. Az átlagos testtömeg 52,4kg volt (tartomány: 16–107kg). A golimumabbal kezelt teljes betegpopuláció kiindulási betegségjellemzői jól reprezentálták a közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő gyermekek és serdülőkcsoportját.

Az indukciós fázisban (a 0.héttől a 6.hétig) a gyermekek a 0. és a 2.héten a testtömegük alapján meghatározott dózisú subcutan golimumab injekciót kaptak. A ≥45kg testtömegű gyermekek a 0.héten 200mg, a 2.héten pedig 100mg fix indukciós adagot kaptak subcutan. A 45kg alatti 2 testtömegű gyermekek testfelszínhezigazított indukciós dózisokatkaptak: 120mg/m sc. (legfeljebb 2 200mg) a 0.héten és 60mg/m sc. (legfeljebb 100mg) a 2.héten. A 6.héten értékelték a kezelés hatásosságát és biztonságosságát.

A fenntartó fázisban (a 6.héttől az 54.hétig) a golimumabra klinikai választ mutató gyermekek (akiknek a teljes Mayo-pontszáma a kiindulási értékhez képest ≥30%-kalés ≥3 ponttal csökkent, és ennek során a rectalis vérzés részpontszáma ≥1ponttal csökkent a kiinduláshoz képest, vagy pedig a rectalis vérzés részpontszáma 0 vagy 1 volt, az endoszkópiás részpontszámot pedig a helyben meghatározott lelet alapján állapították meg) továbbra is 100mg sc. golimumabot (a ≥45kg 2 testtömegű gyermekek) vagy 60mg/m sc. golimumabot (a <45kg testtömegű gyermekek) kaptak minden 4.héten, az 50.hétig. Azok a gyermekek, akiknél a 6.héten nem jelentkezett klinikai válasz, kiegészítő dózist kaphattak a 6. és a 10.héten, majd a 14.héten a klinikai válasz értékelése határozta meg, hogy folytatták-e a golimumab-kezelést 4hetente, egészen az 50.hétig. A fenntartó kezelési fázist elkezdő 41gyermekből 39 folytatta a kezelést az 54.hétig (az ő esetükben került sor a hatásosság teljes Mayo-pontszám általi meghatározására).

11.táblázat

Kulcsfontosságú hatásossági kimenetelek a PURSUIT 2 vizsgálat indukciós és fenntartó

fázisában

PURSUIT 2 –indukciós fázis

Elsődleges végpont Simponi

n=69

A Mayo-pontszám alapján klinikai remisszióban a lévő alanyok a 6.héten 22 (31,9%)

Fő másodlagos végpontok

b Klinikai választ mutató alanyok aránya a 6.héten 39 (56,5%) A 6.héten endoszkópos gyógyulást mutató c alanyok 28 (40,6%)

PURSUIT 2 –fenntartó fázis

Fő másodlagos végpontok Simponi

n=41

A Mayo-pontszám alapján klinikai remisszióban 13 (31,7%) a,e lévő alanyok az 54.héten. Az 54.héten endoszkópos gyógyulást mutató 15 (36,6%) c alanyok Azok a Mayo-pontszám alapján az 54.héten 12 (54,5%) klinikai remisszióban lévő alanyok, akik a a,d,e 6.héten is remissziót mutattak n=a betegek száma a Klinikai remisszió definíciója: Mayo-pontszám ≤2, egyik egyéni részpontszám sem >1. a A klinikai válasz definíció szerint a Mayo-pontszám csökkenése a kiindulási értékhez képest ≥30%-kal és ≥3ponttal, vagy a rectalis vérzés részpontszám-csökkenéssel (≥1) a kiinduláshoz képest, vagy pedig 0 vagy 1 rectalis vérzés részpontszámmal egyidejűleg. c Az endoszkópos gyógyulás definíciója: a helyileg végzett endoszkópia alapján az endoszkópia részpontszáma 0 vagy 1. d A nevező az összes olyan alany száma, aki a 6.héten klinikai remisszióban volt. e Klinikai remisszióban nem levőnek tekintették azokat az alanyokat, akiknek az 54.héten hiányzott az endoszkópiás pontszáma.

Immunogenitás AzRA, APs és SA III.fázisú vizsgálatok 52hete alatt, a golimumabbal kezelt betegek 5%-ánál (105/2062) mutattak ki enzim-immunoassay (EIA) módszerrel a golimumabbal szembeni antitesteket, és azoknál akiknél vizsgálták, ezeknek az antitesteknek majdnem mindegyike invitroneutralizáló volt. A reumatológiai indikációk kapcsán hasonló arányokat tapasztaltak. Az egyidejű metotrexát-kezelés következtében a betegek kisebb hányadánál alakult ki golimumab-elleni antitest,

mint a metotrexát nélkül adott golimumab esetén (sorrendben megközelítőleg 3% [41/1235], illetve 8% [64/827]).

Nr-axiális SpA esetén golimumab-elleniantitesteket mutattak ki EIA módszerrel a golimumabbal kezelt betegek 7%-ánál (14/193) az52.hétig.

A II. és III.fázisú CU vizsgálatok 54hete alatta golimumabbal kezelt betegek 3%-ánál (26/946) mutattak ki EIA módszerrel a golimumabbal szembeni antitesteket. Az antitestpozitivitást mutató betegek 68%-ánál(21/31) volt igazolható neutralizáló antitestek jelenléte invitro. Az egyidejű immunmoduláns-kezelés (azatioprin, 6-merkaptopurin ésMTX) következtében a betegek kisebb hányadánál alakult ki golimumab-elleni antitest, mint agolimumabotimmunmodulánsnélkül kapó betegekesetén (sorrendben 1%[4/308]a3%-hoz képest [22/638]).A vizsgálat kiterjesztésében bennmaradó és a 228.hétig értékelhető mintával rendelkező betegekközüla golimumabbal kezelt betegek 4%-ánál (23/604) mutattak ki a golimumab-elleniantitesteket. Az antitest-pozitivitást mutató betegek 82%-ánál(18/22) volt invitroigazolható a neutralizáló antitestek jelenléte.

A golimumab-elleni antitestek kimutatására egy gyógyszertoleráns EIAmódszert alkalmaztak a pJIAvizsgálatban. A nagyobb érzékenység és a jobb gyógyszer-tolerancia következtében a golimumabbal szembeni antitestek gyakoribb előfordulásánakkimutatása volt várható a gyógyszertoleráns EIAmódszernél,az EIAmódszerhez képest. A III.fázisú pJIAvizsgálatban a 48.hétig a golimumabbal kezelt gyermekek 40%-ánál (69/172)–akiknek többségénél a titer 1:1000-nél alacsonyabb volt–a golimumabbal szembeni antitesteket mutattak ki a gyógyszertoleráns EIAmódszerrel. A szérum golimumab-koncentrációkra gyakorolt hatást >1:100-astitereknél tapasztalták, míg a hatásosságra gyakorolt hatás >1:1000-es titerekig nem volt kimutatható, bár a >1:1000 titerűgyermekek száma alacsony volt (n=8). A golimumabbal szembeni antitestek vizsgálatakor pozitív eredményt mutató gyermekek39%-ánál (25/65) volt igazolható neutralizáló antitestek jelenléte. A gyógyszertoleráns EIAmódszernél nagyobb gyakorisággal előforduló antitestek jelenléte –mivel ezek elsősorban alacsony titerű antitestek voltak –nem gyakorolt kimutatható hatást a gyógyszerszintekre, a hatásosságra és biztonságosságra, így tehát nem tekinthető egy új gyógyszerbiztonságossági szignálnak.

Mivel az immunogenitási elemzések készítmény-és assay-specifikusak, más készítményekre vonatkozó antitest-arányokkal való összehasonlítás nem végezhető.

A gyermekkori colitis ulcerosa III.fázisú vizsgálatában a Simponi-val kezelt betegek 22%-ánál (15/69) mutattak ki a golimumabbal szembeni antitesteket a záró biztonságossági vizitig, gyógyszertoleráns EIA módszer használatával. Az antitesttel rendelkező betegek legtöbbjének alacsony volt a titerértéke. A golimumabbal szembeni antitestek incidenciájahasonló volt a gyermekkori CU, illetve felnőttkori CU esetében. Azoknál a CU-s betegeknél, akiknél golimumab-elleni antitestek termelődtek, általában alacsonyabb volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélyponti szérumkoncentrációja.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A golimumabot egészséges egyéneknek vagy RA-ban szenvedő betegeknek, egyszeri adagban a bőr alá adva, a maximális szérumkoncentráció (tmax) elérésének medián ideje 2-6nap közé esett. Egészséges egyéneknek subcutan injekcióban adott 50mggolimumab maximális szérumkoncentrációja (cmax), az átlagot ±a standard deviációt figyelembe véve 3,1±1,4mikrogramm/mlvolt.

Egyszeri, bőr alá történő adást követően 100mggolimumab felszívódása hasonló volt a felkar, a has és acomb esetében, 51%-os átlagos abszolút biohasznosulással. Mivel a golimumab a subcutan adást követően megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott, várhatóan egy 50mg-osés egy 200mg-osgolimumab adag abszolút biohasznosulása is hasonló.

Eloszlás Egyszeri iv. adagolást követően az átlagos eloszlási térfogat 115±19ml/ttkg volt.

Elimináció A golimumab szisztémás clearance-ét 6,9±2,0ml/nap/ttkg-ra becsülték. A becslések szerint a terminális felezési idő egészséges egyéneknél megközelítőleg 12±3nap volt, és az RA-ban, APs-ben, SA-ban,vagy CU-ban szenvedő betegeknél is hasonló értékeket figyeltek meg.

Amikor azRA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknek 4hetente 50mggolimumabot adtak subcutan, a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotúszérumkoncentráció a 12.hétre alakult ki. Metotrexát egyidejű alkalmazásával a 4hetente subcutan adott 50mggolimumab-kezelés átlagosan (± standard deviáció) kb. 0,6±0,4mikrogramm/ml-es minimális dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt eredményezett a metotrexát-kezelés ellenére aktív RA-ban szenvedő betegeknél, és megközelítőleg 0,5±0,4mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt az aktív APs-ben, valamint 0,8±0,4mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt azSA-ban szenvedő betegeknél.Az átlagos mélypontidinamikus egyensúlyi állapotú szérum golimumab koncentráció az nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél hasonló volt az SA-ban szenvedő betegeknél megfigyelthez a 4hetente subcutan adott 50mg golimumab-kezelés után.

AzRA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő, egyidejűleg metotrexátot nem kapó betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotú golimumab-koncentráció 30%-kal lett alacsonyabb, mint a golimumabot metotrexáttal együtt kapó betegeknél. Korlátozott számú, RA-ban szenvedő, 6hónapon át subcutan golimumabbal kezelt betegnél a metotrexát egyidejű adása kb. 36%-kal csökkentette a golimumab látszólagos clearance-ét. A populációs farmakokinetikai elemzések viszont azt mutatták, hogy a NSAID-ok, a szájon át szedett kortikoszteroidokvagy szulfaszalazin együttes adása nem befolyásolta a golimumab látszólagos clearance-ét.

CU-ban szenvedő betegeknek a0. és 2.hétenadott, sorrendben200mg-osés100mg-osgolimumab indukciós adag,és az ezt követően 4hetente subcutan alkalmazott 50mg-osvagy100mg-os golimumab fenntartó adag révén a szérum golimumab koncentrációk körülbelül 14héttel a terápia elkezdése után elérték adinamikusegyensúlyi (steady-state) állapotot. A fenntartó kezelés során 4hetente 50mgvagy100mgsubcutan adagolt golimumabrévén elért átlagos dinamikus egyensúlyi állapot mélypontiszérumkoncentráció sorrendben körülbelül 0,9±0,5mikrogramm/mlés 1,8±1,1mikrogramm/mlvolt.

4hetente 50mgvagy 100mgsubcutan adagolt golimumabbal kezelt CU-s betegeknél immunmodulátorok egyidejűleg történő alkalmazása nem fejtett ki jelentős hatást a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mértmélypontiszintjeire.

Azoknál a betegeknél, akiknél golimumab-elleni antitestek termelődtek, általában alacsony volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mértmélypontiszérumkoncentrációja (lásd 5.1pont).

Linearitás Egyszeri intravénás adagolást követően a golimumab RA-ban szenvedő betegeknél megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 0,1-10,0mg/ttkg-os dózistartományban.Egyszeri sc. adagot követően egészséges alanyoknál szintén megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott az 50mg-400mg-os dózistartományban.

A testtömeghatása a farmakokinetikára A testtömegnövekedéssel párhuzamosan a golimumab látszólagos clearance-e növekvőtendenciát mutatott (lásd 4.2pont).

Gyermekek és serdülők

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A golimumab farmakokinetikáját 173, pJIA-ban szenvedő gyermek bevonásával határozták meg a 2.és betöltött 18.életév közötti életkori tartományban. A pJIAvizsgálatban azok a gyermekek, akik 2 30mg/m (maximum 50mg) golimumabot kaptak subcutan 4hetente, olyan medián minimális dinamikus egyensúlyi állapotú golimumab-koncentrációt értek el, amely hasonló volt a különböző korcsoportokban,és amely szintén hasonló vagy enyhén magasabb volt azoknál azRA-ban szenvedő felnőtt betegekénél, akik 50mg golimumabot kaptak 4hetente.

A populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modellés szimuláció a pJIA-ban szenvedő gyermekeknél megerősítette a golimumab szérum expozíciók és a klinikai hatásosság közötti összefüggést,és alátámasztja, hogy a 4hetente adott 50mg-os golimumab kezelési rendáltala legalább 40kg testtömegű, pJIA-ban szenvedő gyermekek esetében a felnőtteknél hatásosnak bizonyulóhoz hasonló expozíciók érhetőkel.

Colitis ulcerosa A golimumab farmakokinetikája hasonló volt a colitis ulcerosában szenvedő felnőtteknél, valamint gyermekeknélés serdülőknél. A populációs farmakokinetikai vizsgálat megerősítette, hogy a Simponi javasolt adagolási protokollja gyermekeknél és serdülőknélhasonló vagy kissé magasabb szérum golimumab-expozíciót eredményezett, mint a felnőtteknél, a testtömeg-tartomány egészében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtetttoxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázatnem várható.

A golimumabbal kapcsolatban mutagenitási, állatokon végzett fertilitási vagy hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Az egér TNF-αfunkcionális aktivitását szelektíven gátló analóg antitest felhasználásával végzett fertilitási és általános reproduktív funkciós vizsgálatban a vemhes egerek száma csökkent. Nem ismert, hogy ez az eredmény a hímekre és/vagy a nőstényekre gyakorolt hatás következménye-e. Ugyanennek az analóg antitestnek az adását követően egereken végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatban valamint golimumabot kapó cynomolgus majmok esetén nem találtak anyai-vagy embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jelet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit (E420); hisztidin; hisztidin-hidroklorid-monohidrát; poliszorbát80(E433); injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában eza gyógyszernem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C –8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A Simponi legfeljebb 25°C-on, egyszeri alkalommal,legfeljebb 30napigtárolható, adobozra nyomtatott,eredeti lejárati dátumot meg nem haladó ideig. Az új lejárati időt (a hűtőszekrényből történő kivétel dátumától számított 30.nap) rá kell írni a dobozra.

A szobahőmérsékleten történő tárolást követően a Simponi-t tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre. A Simponi-t meg kell semmisíteni, ha azta szobahőmérsékleten történő tároláskor megengedett 30naponbelül nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Simponi 50mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5mloldat előretöltött fecskendőben (1-es típusú üveg), rögzített tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédő kupakkal (latexet tartalmazógumi). A Simponi 1darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, valamint 3darab előretöltött fecskendőt (külön-külön dobozban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Simponi egy egyszer használatos előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. Valamennyi csomagolás használati útmutatót tartalmaz, amely részletesen leírja a fecskendő használatát. Az előretöltött fecskendőalkalmazásávala hűtőszekrényből történő kivételét követően a Simponi befecskendezése előtt 30percet kell várni, hogy az szobahőmérsékletűre melegedhessen. Afecskendőt nem szabad felrázni.

Az oldat átlátszó-enyhén opaleszkáló, és színtelen-halványsárga színű, és kismennyiségű kicsi, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskét tartalmazhat. A fehérjét tartalmazó oldatok esetén ez nem szokatlan jelenség.Ne alkalmazza a Simponi-t, ha az oldatelszíneződött, zavaros vagy látható idegen szemcséket tartalmaz.

Az előretöltött fecskendőben lévő Simponi előkészítésére és beadására vonatkozó részletes leírás a betegtájékoztatóban található.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/546/003 1db előretöltött fecskendő EU/1/09/546/004 3db előretöltött fecskendő

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 1. A forgalomba hozataliengedély legutóbbi megújításának dátuma:2014. június 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Simponi 50mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Egy 0,5ml-es előretöltött injekciós toll 50mg golimumabot* tartalmaz.

Humán IgG1κ monoklonális antitest, amelyet murin hibridoma sejtvonallal állítanak elő,

rekombináns DNS technológiával.

Ismert hatású segédanyagok Egy előretöltött injekciós toll 20,5mg szorbitot (E420) tartalmaz 50mg-os adagonként.

Egy előretöltött injekciós toll 0,075mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz 50mg-os adagonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció)előretöltött injekciós tollban (SmartJect)

Az oldat átlátszó-enyhén opaleszkáló, színtelen-halványsárga színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) A Simponi MTX-tal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallotta korábbi MTX-kezelésre nem megfelelően reagáló, 2éves vagy annálidősebb gyermekeknél.

Arthritis psoriatica (APs) A Simponi monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva az aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott, a betegség lefolyását módosító rheuma-elleni gyógyszerek (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) hatása nem volt megfelelő. Kimutatták, hogy a Simponi csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a szimmetrikus polyarticularis altípusban szenvedő betegeknél röntgenfelvétellel mérhető volt (lásd 5.1pont), és javítja a fizikális funkciót.

Axiális spondyloarthritis

Nem radiológiai axiális spondyloarthritis (nr-axiális SpA)

és/vagy MRI vizsgálati eredmény igazol –súlyos, aktív, nem radiológiai axiális spondyloarthritis

A Simponi közepesen súlyos,illetvesúlyos colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtteknél,

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak a rheumatoid arthritis, a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a nem radiológiai axiális spondyloarthritis vagy a colitis ulcerosa diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti. A Simponi-val kezelt betegeknek egy betegkártyát kell átadni.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az 50mg Simponi havi egy alkalommal, ahónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A Simponi-t metotrexáttal együtt kell beadni.

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az 50mg Simponi havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerülbeadásra.

A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12-14.hetén belül (3-4dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

100kg-ot meghaladó testtömegű betegek A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, azoknál a 100kg-ot meghaladó testtömegű, RA-ban, APs-ben, SA-ban vagy nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél, akiknél a 3-4adag beadását követően nem jelentkezik megfelelő klinikai válasz, mérlegelni lehet a golimumab dózisának havi egyszeri 100mg-ra történő növelését, számolva azzal, hogy bizonyos súlyos, gyógyszer okozta mellékhatások kialakulásának kockázata nagyobb a 100mg-os adag, mint az 50mg-os adag alkalmazása esetén (lásd 4.8pont). A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél további három-négy 100mg-os adag beadását követően sem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

Felnőttkori colitis ulcerosa 80kg-nál kisebb testtömegű betegek A Simponi kezdő adagja 200mg, melyet a 2.héten 100mg követ. A megfelelően reagáló betegeknél 50mg-ot kell alkalmazni a 6.héten, majd minden ezt követő 4.héten. A nem megfelelően reagáló betegeknél kedvező hatású lehet, ha továbbra is 100mg-ot kapnak a 6.héten, majd minden ezt követő 4.héten (lásd 5.1pont).

80kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegek A Simponi kezdő adagja 200mg, melyet a 2.héten 100mg, majd ezután minden 4.héten 100mg követ (lásd 5.1pont).

A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidok fokozatosan leépíthetőek a klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12-14.hetén belül jelentkezik (4dózis után). A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

A következő adagot az alábbi útmutatás alapján kell beadni:  ha a késés kevesebb mint két hét, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és tartsa magát az eredeti beadási tervhez.  ha a késés meghaladja a két hetet, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és az injekció beadásának időpontjához kell igazítani az új beadási tervet.

Különleges betegcsoportok Idősek (≥65év) Időseknél dózismódosítás nem szükséges.

Vese-és májkárosodás A Simponi-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható.

Gyermekek és serdülők A Simponi biztonságosságát és a hatásosságát 18évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták a pJIA-tól és a pCU-tól eltérő indikációkra vonatkozóan. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.A Simponi-nak nincs relevánsalkalmazása 2év alatti gyermekeknél pJIA vagy pCU esetén.A Simponi 50mg előretöltött injekciós tollalkalmazását a pCU-bannem vizsgálták, és alkalmazása nem javasolt az ebben a betegségben szenvedők esetén. A pCU-ban szenvedő (2évesvagy annál idősebb és 15kgnál nagyobb testtömegű) betegekre vonatkozóan azadagolásrólés az alkalmazásról szóló információkat lásdaz 50mg-os vagy a 100mg-os előretöltött fecskendő, illetvea 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós toll alkalmazási előírásának 4.2pontjában.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis Az 50mg Simponi havonta egy alkalommal, a hónap ugyanazon napján kerül beadásra, legalább 40kg testtömegű gyermekeknek. A polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 40kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek részére egy 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós toll áll rendelkezésre.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14.hetén belül (3-4dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azon gyermekek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

Az alkalmazás módja A Simponi subcutan alkalmazandó. A subcutan injekciós technika megfelelő gyakorlását követően a beteg beadhatja magának az injekciót, ha azt a kezelőorvos helyénvalónak tartja, szükség esetén orvosi ellenőrzés mellett. A betegnek meg kell mondani, hogy a csomagolásban található betegtájékoztatóban szereplő részletes használati útmutatónak megfelelően a Simponi teljes mennyiségét adja be. Amennyiben több injekció szükséges, az injekciókat más-más testtájba kell beadni. Az előretöltött injekciós toll egyszer használatos, egyetlen betegnél, és a felhasználás után azonnal ki kell dobni.

A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív tuberkulózis (tbc) vagy egyéb súlyos infekció, így pl. szepszis és opportunista fertőzések (lásd 4.4pont).

Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV.stádium) (lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

A golimumab nem adható klinikailag jelentős, aktív fertőzésben szenvedő betegeknek. A golimumab alkalmazását alaposan mérlegelni kell olyan betegeknél, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy kórtörténetükben rekurrens fertőzés szerepel. A betegeket szükség szerint fel kell világosítani a fertőzések potenciális rizikófaktorairól, hogy amennyire lehetséges, elkerülhessék azokat.

A TNF-blokkolót kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A golimumabbal kezelt betegeknél bakteriális (beleértve a szepszist és a pneumoniát is), mycobacterialis (beleértve a tbc-t is), invazív gomba-és opportunista fertőzéseket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. A súlyos fertőzések közül némelyik olyan betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek, ami az alapbetegségük mellett fertőzésekre hajlamosíthat. Azok a betegek, akiknél a golimumab-kezelés alatt friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést és teljeskörű kivizsgálást igényelnek. Amennyiben egy betegnél új, súlyos infekció vagy szepszis fejlődik ki, a golimumab adását meg kell szakítani, és a fertőzés gyógyulásáig megfelelő antimikróbás vagy gomba-elleni kezelést kell alkalmazni.

Amennyiben a beteg olyan területen tartózkodott vagy olyan területre utazott, ahol az invazív gombafertőzések, mint pl. histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis endémiásak, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a golimumab-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell. Ha a golimumabbalkezelt, kockázatnak kitett betegeknél súlyos szisztémás megbetegedés jelentkezik, invazív gombás fertőzésre kell gyanakodni. Ha lehetséges, ezeknél a betegeknél az invazív gombás fertőzések kezelésében jártas szakorvossal konzultálva kell felállítani a diagnózist és az empirikus gombaellenes kezelést alkalmazni.

Tuberculosis A golimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be. Meg kell jegyezni, hogy ezeknek a beszámolóknak a többségében a tuberculosis extrapulmonális volt, ami lokális vagy disszeminált betegség formájában jelentkezett.

alkalmazhatók). Javasolt, hogy ezeknek a vizsgálatoknak az elvégzése kerüljön feltüntetésre a betegkártyán. A felírást végző orvosoknak nem szabad elfeledkezniük az álnegatív tuberculin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos betegek esetén.

Aktív tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelést tilos elkezdeni (lásd 4.3pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosisnak egyszerre több vagy jelentős rizikófaktora van jelen, és a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, a golimumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az antituberculotikus terápiát. A tuberculosis elleni kezelés alkalmazása azoknál a betegeknél is megfontolandó a golimumab adásának elkezdése előtt, akiknek a korábbi anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél nem igazolható,hogy a megfelelő kezelést teljes egészében megkapták.

A golimumabbal kezelt betegeknél aktív tuberculosisos esetekről számoltak be a látens tuberculosis elleni kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően. A golimumab-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitorozni kell az aktív tuberculosisra utaló jeleket és tüneteket, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyult, akik látens tuberculosis elleni kezelést kapnak, vagy akik korábban tuberculosis elleni kezelésben részesültek.

A hepatitis B-vírus reaktiválódása A hepatitis B-vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív), TNF-antagonistákat, köztük golimumabot kapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött.

A golimumab-kezelést igénylő, hepatitis B-vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig szorosan monitorozni kell az aktív hepatitis B-vírus fertőzés okozta jelek és tünetek megjelenését. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódik, a golimumab-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Rosszindulatú daganatok és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátló-kezelés lehetséges szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában nem ismert. Jelenlegi ismereteink alapján a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphomák, leukaemia vagy egyéb malignitások kifejlődésének lehetséges kockázata nem zárható ki. A TNF-gátló kezelés elkezdését gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, illetve megfontolandó akezelés folytatása, ha a betegnél malignitás alakult ki.

Gyermek-és serdülőkori rosszindulatú daganatok Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig) olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ≤18éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata.

Lymphoma és leukaemia Az összes TNF-gátlóval (beleértve a golimumabot is) végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részei során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. A Simponi-val RA-ban, APs-ben és SA-ban végzett II.b és III.fázisú klinikai vizsgálatok során a golimumabbal kezelt betegek között a lymphoma incidenciája meghaladta az átlagpopulációban várható értéket. A golimumabbal kezelt betegeknél leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését.

A forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek egyéb TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). A T-sejtes lymphoma ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű. Ezen esetek túlnyomó többsége serdülőkorú és fiatal férfiaknál fordult elő, akik majdnem minden esetben a gyulladásos bélbetegségre egyidejűleg azatioprin (AZA) vagy 6-merkaptopurin (6-MP) kezelést is kaptak. Az AZA vagy 6-MP és a golimumab kombinációjának potenciális kockázata megfontolást igényel. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata TNF-gátlókkal kezelt betegek esetében nem zárható ki.

Lymphomán kívüli malignitások Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban alkalmazott Simponi-val kapcsolatos II.b és III.fázisú klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a nem lymphomás malignitások (a nem melanomás bőrrák kivételével) incidenciája a golimumab-és a kontrollcsoportban hasonló volt.

Vastagbél dysplasia/carcinoma Nem ismert, hogy a golimumab-kezelés befolyásolja-e a vastagbél dysplasia, vagy carcinoma kialakulásának kockázatát. Minden olyan betegnél, akinél fokozott a vastagbél dysplasia vagy carcinoma kialakulásának kockázata (pl. régóta fennálló colitis ulcerosa, vagy primer sclerotizáló cholangitis), vagy akinek kórtörténetében vastagbél dysplasia, vagy carcinoma szerepel, rendszeres időközönként szűrővizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt valamint a betegség fennállásának ideje alatt. Ennek a szűrővizsgálatnak tartalmaznia kell a colonoscopiát és a biopsiákat, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Azoknál a golimumabbal kezelt betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizálnak displasiát, az egyén szempontjából alaposan újra kell gondolni az előnyöket és a kockázatokat és át kell gondolni azt, hogy a terápia folytatható-e.

A golimumab alkalmazását súlyos, perzisztáló asztmában szenvedő betegek körében tanulmányozó feltáró klinikai vizsgálatban a golimumabbal kezelt betegek között több malignitást jelentettek, mint a kontrollcsoportban (lásd 4.8pont). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert.

Bőrrák Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentettek a TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél, beleértve a golimumabot is (lásd 4.8pont). Időszakos bőrvizsgálat javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.

Pangásos szívelégtelenség A TNF-gátlókkal, köztük a golimumabbal kapcsolatban is a pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról és újonnan kialakuló pangásos szívelégtelenségről számoltak be. Néhány eset halálos kimenetelű volt. Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség romlását és a pangásos szívelégtelenség következtében kialakuló mortalitás növekedését figyelték meg. A golimumabot nem vizsgálták pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. A golimumabot körültekintően kell alkalmazniaz enyhe szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA I/II.stádium). A betegeket gondosan monitorozni kell, és a golimumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a szívelégtelenség új tünetei jelennek meg vagy a tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3pont).

Neurológiai események A TNF-gátló szerek, köztük a golimumab alkalmazása is esetenként a központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (beleértve a sclerosis multiplexet és a perifériás demyelinisatiós kórképeket is) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai jeleinek kialakulásával vagy exacerbációjával volt összefüggésben. Már meglévő vagy nemrégiben kezdődött demyelinisatiós kórképben szenvedő betegeknél a golimumab-kezelés elkezdése előtt gondosan mérlegelni kell az anti-TNF-kezelés előnyeit és kockázatait. Amennyiben ezek a kórképek kialakulnak, mérlegelni kell a golimumab-kezelés leállítását (lásd 4.8pont).

Immunszuppresszió TNF-antagonista szerek, így a golimumab esetén is fennáll a lehetősége annak, hogy a TNF, a gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt, hatással van a gazdaszervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére.

Hematológiai reakciók A TNF-antagonistákat –beleértve a golimumabot is –kapó betegek körében beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról, agranulocytosisról, aplasticus anaemiáról és thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vér dyscrasiára utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). A golimumab-kezelés leállítását megerősített, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni.

TNF-antagonisták és abatacept egyidejű alkalmazása Klinikai vizsgálatokban a TNF-gátlók és az abatacept egyidejű alkalmazása a TNF-antagonistákkal végzett monoterápiákhoz képest a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések fokozott kockázatával járt, a klinikai előny további növekedése nélkül. A golimumab és az abatacept kombinálása nem ajánlott.

Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ a golimumab és olyan, egyéb biológiai terápiák egyidejű alkalmazására vonatkozóan, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot. A golimumab és ezen biológiai terápiák egyidejű alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt.

Váltás biológiai DMARD-ok között Elővigyázatosság szükséges, és a betegeket folyamatosan monitorozni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is.

Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbal kezelt betegek kaphatnak védőoltásokat, kivéve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákat (lásd 4.5 és 4.6pont). A TNF-gátló kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatosan, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve.

Allergiás reakciók A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során agolimumab beadása után jelentkező, súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciókat jelentettek (az anaphylaxiás reakciót is beleértve). Némely esetben ezek a reakciók a golimumab első beadását követően jelentkeztek. Amennyiben anaphylaxiás reakció vagy más, súlyos allergiás reakció alakul ki, a golimumab adását azonnal be kell fejezni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Latex-szenzitivitás Az előretöltött injekciós tollon vagy előretöltött fecskendőn levő tűvédő kupak latexet tartalmazó száraz, természetes gumiból készült, ami a latexre érzékeny egyéneknél allergiás reakciót válthat ki.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65év) Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban végzett III.fázisú vizsgálatokban, a fiatalabb betegekhez képest, a golimumabot kapó 65éves vagy idősebb betegek körében összességében nem figyeltek meg különbséget a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos infekciók tekintetében. Mégis, az idősek kezelését körültekintően kell végezni, kiemelt figyelmet fordítva a fertőzések előfordulására. 45éves, illetve ennél idősebb betegek nem vettek részt az nr-axiális SpA vizsgálatban.

Vese-és májkárosodás Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek specifikus vizsgálatokat a golimumabbal. Májkárosodásban szenvedő betegeknek a golimumabot óvatosan kell adni (lásd 4.2pont).

Gyermekek és serdülők Védőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a gyermekek és serdülőka hatályos védőoltási irányelveknek megfelelően megkapjanak minden védőoltást (lásd fent a Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek részt).

Poliszorbát80 A Simponi 0,075mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött injekciós tollanként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak (lásd 2.pont).

Lehetséges gyógyszerelési hibák A Simponi 50mg-os és100mg-os hatáserősségben került engedélyezésre, subcutan alkalmazásra. Fontos, hogy a megfelelő hatáserősséget a megfelelő adagban alkalmazzák, amint azt az adagolás bekezdés előírja (lásd 4.2pont). Ügyelni kell arra, hogy a megfelelő hatáserősséget alkalmazzák annak biztosítása érdekében, hogy a beteg se túl kicsi, se túl nagy adagot ne kapjon.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem javasolt a golimumab és egyéb, olyan biológiai terápiák –beleértve az anakinrát és az abataceptet is –együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot (lásd 4.4pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbal egyidejűleg nem adhatók élő kórokozót tartalmazó vakcinák (lásd 4.4és 4.6pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4pont).

Metotrexát Habár az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknél az egyidejű metotrexát-kezelés a golimumab magasabb dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációit eredményezte, az adatok nem utalnak arra, hogy akár a golimumab, akár a metotrexát adagjának megváltoztatására lenne szükség (lásd 5.2pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

a vizsgálat általános populációjában előforduló 4,6%-hoz képest. A zavaró tényezők hatásainak kiszűrésével készített korrigált esélyhányados a Simponi vs. a nem biológiai terápia esetében 0,79 (95%-os CI 0,35–1,81) volt, a Simponi vs. az általános populáció esetében pedig 0,95 (95%-os CI 0,42–2,16) volt.

A TNF-gátló hatása miatt a terhesség alatt adott golimumab befolyásolhatja az újszülöttben kialakuló normális immunválaszt. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont). A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottak. A golimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha ez egyértelműen szükséges.

A golimumab átjut a placentán. A terhesség alatt TNF-gátló monoklonális antitesttel kezelt anyák csecsemőinek a szérumában az antitest 6hónapig kimutatható volt.Következésképp, ezeknél a csecsemőknél nagyobb lehet a fertőzés kockázata. Az inuterogolimumab-expozíción átesett csecsemőknek az anya terhessége alatt kapott utolsó golimumab injekciójától számított 6hónapon belül élő kórokozót tartalmazó vakcina beadása nem ajánlott (lásd4.4és4.5pont).

Szoptatás Nem ismeretes,hogy a golimumab kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, vagy lenyelés után felszívódik-e szisztémásan. Kimutatták, hogy a golimumab majmoknál átjut az anyatejbe, és mivel a humán immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, az anyának a golimumab-kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazásától számítva még legalább 6hónapig nem szabad szoptatnia.

Termékenység A golimumabbal nem végeztek termékenységet vizsgáló állatkísérleteket. Egy egerekkel végzett fertilitási vizsgálat, melyben az egér TNF-α funkcionálisaktivitását szelektíven gátló, analóg antitestet alkalmaztak, nem jelzett a termékenységre gyakorolt jelentős hatást (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Simponi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Simponi alkalmazása után azonban szédülés jelentkezhet (lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az RA-ban, APs-ben, SA-ban, nr-axiális SpA-ban és CU-ban végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok kontrollos szakasza során a jelentett leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegeknél 12,6%-os gyakorisággal, míg a kontrollcsoportnál 11,0%-os gyakorisággal jelentkezett. A golimumabbal összefüggésben jelentett legsúlyosabb mellékhatások között szerepelnek a súlyos fertőzések (beleértve a szepszist, a tüdőgyulladást, a tbc-t, az invazív gombás és opportunista fertőzéseket), a demyelinizációs betegségek, a HBV reaktivációja, a pangásos szívelégtelenség, az autoimmun kórképek (lupus-szerű szindróma), a haematológiai reakciók, a súlyos szisztémás túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), a vasculitis, a lymphoma és a leukaemia (lásd 4.4pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1.táblázat a golimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő, világszerte történő alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások a feltüntetett szervrendszerenkénti csoportokon belül az alábbi megegyezés szerinti gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100);ritka (≥1/10000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1.táblázat

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: Felső légúti infekciók (nasopharyngitis, pharyngitis, laryngitis és rhinitis) Gyakori: Bakteriális fertőzések (például cellulitis), alsó légúti fertőzés (például pneumonia), vírusfertőzések, (például influenza és herpes), bronchitis, sinusitis, felületes gombafertőzések, abscessus Nem gyakori: Szepszis, beleértve a szeptikus sokkot, pyelonephritis Ritka: Tuberculosis, opportunista fertőzések (például invazív gombafertőzések [histoplasmosis, coccidioidomycosis, pneumocytosis], bakteriális, atípusos mycobacteriális fertőzés és protozoon fertőzés), hepatitis B reaktiváció, bakteriális arthritis, infektív bursitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Nem gyakori: Neoplasmák (például bőrrák, squamosus sejtes carcinoma és melanocytás naevus) Ritka: Lymphoma, leukaemia, melanoma, Merkel-sejtes carcinoma Nem ismert: Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma*, Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Leukopenia (beleértve a neutropeniát is), anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, pancytopenia Ritka: Aplasticus anaemia, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Allergiás reakciók (bronchospasmus, hypersensitivitás, urticaria), autoantitest pozitivitás Ritka: Súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), vasculitis (szisztémás), sarcoidosis Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori: Pajzsmirigy rendellenesség (például hypothyreosis, hyperthyreosis és golyva) Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Emelkedett vércukorszint, emelkedett lipidszint Pszichiátriai kórképek Gyakori: Depresszió, álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés, fejfájás, paraesthesia Nem gyakori: Egyensúlyzavarok Ritka: Demyelinisatiós kórképek (centrális és perifériás), dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Látászavarok (például homályos látás és látásélesség csökkenés), conjunctivitis, allergiás szemtünetek (például pruritus és irritáció) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Arrhythmia, ischaemiás koszorúér betegség Ritka: Pangásos szívelégtelenség (újonnan kezdődő, vagy rosszabbodó)

Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertensio Nem gyakori: Thrombosis (például mélyvénás és aorta), kipirulás Ritka: Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Asthmaés a kapcsolódó tünetek (például sípoló légzés és bronchialis hyperactivitás) Nem gyakori: Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Dyspepsia, gastrointestinalis és abdominalis fájdalom, hányinger, gastrointestinalisgyulladásos megbetegedések (például gastritis és colitis), stomatitis Nem gyakori: Constipatio, gastrooesophagealis reflux betegség Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Az alanin-aminotranszferáz-és az aszpartát-aminotranszferáz-szintek emelkedése Nem gyakori: Cholelithiasis, máj rendellenességek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Pruritus, kiütés, alopecia, dermatitis Nem gyakori: Bullosus bőrreakciók, psoriasis (újonnan kezdődő psoriasis vagy a már fennállópsoriasis rosszabbodása, palmaris/plantaris és pustulás), urticaria Ritka: Lichenoid reakciók, a bőr hámlása, vasculitis (cutan) Nem ismert: A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Lupus-szerű szindróma Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: Húgyhólyag rendellenességek, vese rendellenességek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Emlő rendellenességek, menstruációs rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, asthenia, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (például a beadás helyén kialakuló erythema, urticaria, induratio, fájdalom, véraláfutás, viszketés, irritáció és paraesthesia), mellkasi diszkomfortérzés Ritka: Elégtelen gyógyulás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: Csonttörések

Egyéb TNF-gátló szerekkel megfigyelték.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infekciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során a leggyakoribb mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegek 12,6%-ánálfordult elő (a 100betegévre számított incidencia: 60,8; 95%-os CI: 55,0; 67,1), szemben a kontroll betegek 11,0%-ával (a 100betegévre számított incidencia: 54,5; 95%-os CI: 46,1; 64,0). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4év volt, a felső légúti fertőzések 100betegévre számított incidenciája 34,9esemény volt (95%-os CI: 33,8; 36,0) a golimumabbal kezelt betegek körében.

A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során infekciók a golimumabbal kezelt betegek 23,0%-ánál fordultak elő (a 100betegévre számított incidencia: 132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), szemben a kontroll betegek 20,2%-ával (a 100betegévre számított incidencia: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4év volt, a fertőzések 100betegévre számított incidenciája 81,1esemény volt (95%-os CI: 79,5; 82,8) a golimumabbal kezelt betegek körében.

Az RA-ban, APs-ben, SA-ban illetve nr-axiális SpA-ban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatok kontrollos szakaszában súlyos fertőzések a golimumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál, valamint a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,2%-ánál fordultak elő. A súlyos fertőzések 100követési betegévre számított incidenciája az RA, APs, SA és nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos szakaszában 7,3volt (95%-os CI: 4,6; 11,1) a 100mg golimumabbal kezelt csoportnál, 2,9 (95%-os CI: 1,2; 6,0) az 50mg golimumab-csoportnál és 3,6 (95%-os CI: 1,5; 7,0) a placebocsoportnál. A CU vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakaszában a súlyos fertőzések a golimumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál fordultak elő a kontrollkezelési csoport 1,5%-ához képest. A golimumabbal kezelt betegek körében megfigyelt súlyos fertőzések közé tartoznak a tuberculosis, a bakteriális fertőzések, beleértve a szepszist és a pneumoniát, az invazív gombafertőzések és más opportunista fertőzések. E fertőzések közül néhány halálos kimenetelű volt. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3év volt, a súlyos fertőzések, köztük az opportunista fertőzések és a tbc magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mg golimumabbal kezelt csoportban, mint az 50mg golimumabbal kezelt csoportban. A súlyos fertőzések 100betegévre számított incidenciája 4,1 volt (95%-os CI: 3,6; 4,5) a 100mg golimumabbal kezelt betegek és 2,5 (95%-os CI: 2,0; 3,1) az 50mg golimumabbal kezelt betegek körében.

Rosszindulatú daganatok Lymphoma A golimumabbal kezelt betegek között a pivotális vizsgálatok során a lymphoma incidenciája magasabbnak bizonyult, mint az az átlagpopulációban várható. Ezeknek a vizsgálatoknak a kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3év volt, a lymphoma magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mg golimumabbal kezelt betegeknél, mint az 50mg golimumabbal kezelt betegeknél. Lymphomát 11betegnél diagnosztizáltak (egyet az 50mg golimumabbal kezelt csoportban és 10-eta 100mg golimumabbal kezelt csoportban), ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,03esemény (0,00; 0,15) és 0,13esemény (0,06; 0,24) sorrendben a 50mg-os és az 100mg-os golimumab-csoportban, és 0,00 esemény (0,00; 0,57) a placebocsoportban. A lymphomák nagy része a GO-AFTER vizsgálatban fordult elő, amelybe korábban TNF-gátló-kezelésben részesült, hosszabb kórlefolyású és kezelésre kevésbé reagáló betegeket választottak be (lásd 4.4pont).

Lymphomán kívüli malignitások A pivotális vizsgálatok kontrollos részei és a hozzávetőleg 4évig tartó követés alatt a nem lymphomás malignitások incidenciája (a nem melanoma típusú bőrrák kivételével) hasonlónak bizonyult a golimumab-és a kontrollcsoportban. A nem lymphomás malignitások (kivéve a nem melanoma típusú bőrrákot) incidenciája a hozzávetőleg 4évig tartó követés során hasonló volt az átlag populációban tapasztalhatóhoz.

A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során, melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3év volt, a nem melanoma típusú bőrrákot 5placebóval kezelt, 1050mg golimumabbal és 31100mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,36 (0,26; 0,49) a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04) a placebocsoportban.

A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során, melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3év volt, a melanomán, a nem melanoma típusúbőrrákon és lymphomán kívüli malignitást 5 placebóval kezelt, 2150mg golimumabbal és 34100mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,48 0,36; 0,62) a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04 a placebocsoportban (lásd 4.4pont).

Az asthmás betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban jelentett esetek Egy feltáró klinikai vizsgálatban a súlyos, perzisztáló asthmás betegek a 0.héten egy telítő adag (a megállapított terápiás dózis 150%-a) golimumabot kaptak subcutan, amit 52héten keresztül minden negyedik héten subcutan adott 200mg, 100mg vagy 50mg golimumab követett. A kombinált golimumab terápiás csoportban (n=230) 8rosszindulatú daganat fordult elő, míg a placebocsoportban (n=79) egyet sem jelentettek. Lymphomát 1betegnél, nem melanomás bőrrákot 2betegnél, más malignitást 5betegnél jelentettek. A rosszindulatú daganatok egyik típusánál sem észleltek specifikus halmozódást.

A vizsgálat placebokontrollos részében azösszes rosszindulatú daganat 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 3,19(1,38; 6,28) volt a golimumab-csoportban. Ebben a vizsgálatban a lymphoma 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) a golimumabbal kezelt betegeknél 0,40(0,01; 2,20), a nem melanomás bőrráké 0,79(0,10; 2,86) és az egyéb malignitásoké 1,99(0,64; 4,63) volt. A placebocsoportban ezen malignitások 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 0,00volt (0,00; 2,94). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert.

Májenzimszint-emelkedés Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (a betegek 22,1-27,4%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). Az SA és az nr-axiális SpA vizsgálatban több golimumabbal kezelt betegnél észleltek kismértékű ALAT-emelkedést (26,9%), mint a kontrollcsoportban (10,6%). Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5év volt, a kismértékű ALAT-emelkedés incidenciája hasonló volt a golimumabbal kezelt betegek és a kontrollok között az RA és az APs vizsgálatokban. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós, kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 8,0%-6,9%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2év volt, a kismértékű ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 24,7% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

csökkentek, illetve megszűntek. A nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt (legfeljebb 1év) egyetlen esetet sem jelentettek. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 0,3%-1,0%-ánál) jelentkezett az ALAT-nak a normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó emelkedése. A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2év volt, a normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 0,8% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

Az RA, APs, SA és nr-axiális SpA pivotális vizsgálatok során egy, már fennálló májműködési zavarral élő és más, a megítélést zavaró gyógyszerekkel, valamint golimumabbal kezelt betegnél alakult ki nem fertőzéses eredetű, fatális kimenetelű, sárgasággal járó hepatitis az RA vizsgálatban. A golimumab szerepe, mint a kialakuláshoz hozzájáruló, vagy azt súlyosbító faktor, nem zárható ki.

Az injekció beadása helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt betegek 5,4%-ánál, míg a kontroll betegeknek 2,0%-ánál jelentkezett az injekció beadásának helyén reakció. A golimumab-elleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, leggyakoribb megjelenési formája az injekció beadása helyén kialakuló erythema volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók általánosságban nem tették szükségessé a készítménnyel történő kezelés abbahagyását.

Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A golimumab biztonságosságát egy 173, 2.és betöltött 18.életév közöttikorú, pJIA-ban szenvedő beteg bevonásával végzett III.fázisú vizsgálatban értékelték. Az átlagos követési idő hozzávetőlegesen kétév volt. Ebben a vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események típusa és gyakorisága általában hasonló volt a felnőttek bevonásával végzett RA vizsgálatokban megfigyeltekéhez.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:Immunszuppresszánsok, tumor necrosis faktor alfa (TNF-α) gátlók, ATCkód: L04AB06

Hatásmechanizmus A golimumab egy humán monoklonális antitest, amely a humán TNF-α oldékony és transzmembrán bioaktív formájával is nagy affinitású, stabil komplexet képez, amivel megakadályozza a TNF-α saját receptorához való kötődését.

Farmakodinámiás hatások Kimutatták, hogy a humán TNF golimumabbal történő megkötése az E-szelektin adhéziós molekula, a vaszkuláris sejt adhéziós molekula (VCAM)-1 és az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM)-1 TNF-α indukálta sejtfelszíni expresszióját semlegesíti a humán endothelsejteken. Invitroa golimumab gátolta a humán endothelsejtek TNF-indukálta interleukin (IL)-6, IL-8 és granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) szekrécióját is.

A placebocsoporthoz képest megfigyelték a C-reaktív protein (CRP) szintjeinek javulását, és a Simponi-kezelés a kiindulási értékhez viszonyítva jelentősen lecsökkentette a szérumban az IL-6, az ICAM-1, a mátrix-metalloproteináz (MMP)-3 és a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, a kontroll-kezeléshez képest. A TNF-αszintje csökkent továbbá az RA-ban és azSA-ban, az IL-8 szintje pedig az APs-ben szenvedő betegeknél. Ezek a változások már a Simponi adásának megkezdését követő első vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyelhetők voltak, és általában a 24.hétig is fennmaradtak.

Klinikai hatásosság

Felnőttkori rheumatoid arthritis A Simponi hatásosságát több mint 1500, olyan≥18éves beteg bevonásával végzett hárommulticentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat demonstrálta, amelyekben a résztvevők az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint megállapított diagnózis alapján a szűrés előtt már legalább 3hónapja közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA-ban szenvedtek. A betegeknek legalább 4duzzadt és 4nyomásérzékeny ízületük volt. A Simponi-t vagy a placebót minden 4.héten subcutan adták be.

A GO-FORWARD vizsgálatban 444olyan beteg vett részt, akiknek RA-ja aktív maradt a beállított, heti legalább 15mg metotrexát ellenére, és korábban nem kezelték őket TNF elleni szerrel. A betegek random módon kerültek az alábbi csoportokba: placebo + metotrexát, 50mg Simponi + metotrexát, 100mg Simponi + metotrexát vagy 100mg Simponi + placebo.A placebót + metotrexátot kapó betegeket a 24.hét után Simponi 50mg + metotrexát terápiára állították át. Az 52.héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába.

A GO-AFTER 445olyan beteget vizsgált, akiket korábban az anti-TNF szerek, az adalimumab, az etanercept vagy az infliximab valamelyikével vagy többel is kezelték már. Random módon osztották őket a placebo-, az 50mg-vagy a 100mg Simponi-csoportba. A vizsgálat alatt a betegek folytathatták az egyidejű DMARD terápiát metotrexáttal, szulfaszalazinnal (SSZ) és/vagy hidroxiklorokinnal (HCQ). A korábbi TNF-elleni kezelés megszakításának megállapított okai a következők voltak: a hatásosság hiánya (58%), intolerancia (13%) és/vagy a biztonságosságon, illetve a hatásosságon kívüli okok (29%, elsősorban anyagi okok).

A GO-BEFORE vizsgálat 637, aktív RA-ban szenvedő, korábban metotrexáttal nem kezelt beteg eredményét értékelte, akik korábban nem részesültek TNF-gátló kezelésben. A betegeket random módon placebo + MTX, 50mg Simponi + MTX, 100mg Simponi + MTX vagy 100mg Simponi + placebo csoportba osztották be. Az 52.héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába, melyben az eddig placebo + MTX-kezelést kapott betegek

közül azoknál, akiknek legalább egy ízületük érzékeny vagy duzzadt volt, áttértek az 50mg Simponi + MTX kezelésre.

A GO-FORWARD vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 14.hétre az ACR20választ elérő betegek százalékaránya, valamint a 24.hétre az egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assessment Questionnaire –HAQ) alapján a kiindulási állapothoz viszonyított javulás voltak. A GO-AFTER vizsgálatban az elsődleges végpont a 14.hétre az ACR20választelérő betegek százalékaránya volt. A GO-BEFORE vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 24.hétre az ACR50választ elérő betegek százalékaránya, valamint az 52.hétre a van der Heijde által módosított Sharp (vdH-S) pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított változás voltak. Az elsődleges végpont(ok) mellett értékelték továbbá a Simponi-kezelésnek az arthritis okozta jelekre és tünetekre, a radiológiai válaszra, a fizikális funkcióra és az egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatását.

Általánosságban elmondható, hogy a hatásosságban nem találtak klinikailag számottevő különbséget a metotrexáttal együtt adott 50mg-os, illetve 100mg-os adagot tartalmazó Simponi adagolási rendek esetén a GO-FORWARD és a GO-BEFORE vizsgálatban a 104.hétig, valamint a GO-AFTER vizsgálatban a 24.hétig. Mindegyik RA vizsgálatban, a vizsgálati elrendezéstől függően, a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően a betegek az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagra válthattak.

Jelek és tünetek Az 50mg-os Simponi dózissal kapcsolatos legfontosabb, a 14., 24. és 52.héten a GO-FORWARD, GO-AFTER és GO-BEFORE vizsgálatban mért ACR-eredményeket a 2.táblázat tünteti fel, és az alábbiakban kerül ismertetésre. Klinikai választ már a kezdő Simponi adag beadása utáni első kontroll vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyeltek.

A GO-FORWARD-ban az 50mg Simponi + metotrexátra randomizált 89betegből 48beteg kapta továbbra isezta kezelésta 104.héten. Közülük sorrendben 40, 33 és 24beteg mutatott ACR 20/50/70 választ a 104.héten. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

2.táblázat

A GO-FORWARD, a GO-AFTER és a GO-BEFORE kontrollos szakaszának legfontosabb

hatásossági eredményei

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 33% 55%* 18% 35%* NA NA

24.hét 28% 60%* 16% 31% p=0,002 49% 62% 52.hét NA NA NA NA 52% 60%

ACR50

14.hét 10% 35%* 7% 15% p=0,021 NA NA 24.hét 14% 37%* 4% 16%* 29% 40% 52.hét NA NA NA NA 36% 42%

ACR70

14.hét 4% 14%p=0,00 2% 10% NA NA 8 p=0,005 24.hét 5% 20%* 2% 9% p=0,009 16% 24% 52.hét NA NA NA NA 22% 28% a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat.

p≤0,001

NA: (nem értelmezhető)

A GO-BEFORE-ban a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritises betegek elsődleges analízise (az ACR50 válasz összehasonlítása az összesített 50mg és 100mg Simponi + MTX-csoportok, valamint az MTX monoterápia esetén) a 24.héten nem volt statisztikailag szignifikáns (p=0,053). Az 52.héten, a teljes populációban, az 50mg Simponi + MTX-csoportban az ACR választ elérők százalékaránya általában magasabb volt, de nem különbözött szignifikánsan az MTX monoterápiával elért eredményektől (lásd 2.táblázat). További analíziseket végeztek az említett súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvedő betegpopulációt jellemző alcsoportokban. A teljes populációhoz viszonyítva az említett betegpopulációban, az 50mg Simponi + MTX-csoportban általában nagyobb hatást mutattak ki, mint az MTX monoterápiás csoportban.

A GO-FORWARD és GO-AFTER vizsgálatokban, mindegyik előre meghatározott időpontban, a 14. és a 24.héten is klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns válaszok születtek a DAS28-as betegség aktivitási skálán (Disease Activity Scale –DAS) (p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a DAS28 válaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

A GO-BEFORE-ban, az ACR70 válasz folyamatos 6hónapos időszakon át történő megmaradásaként definiált, jelentős klinikai választ mértek. Az 52.héten az 50mg Simponi + MTX-csoportban lévő betegek 15%-a jelentős klinikai választ ért el a placebo + MTX-csoport 7%-ához képest (p=0,018). A 159, 50mg Simponi + MTX-csoportba randomizált beteg közül 96még kezelés alatt állt a 104.héten. Közülük sorrendben 85, 66 és 53beteg ért el ACR 20/50/70 választ a 104.héten. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

Radiológiai válasz A GO-BEFORE-ban a strukturális változás fokának kiértékeléséhez a vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyítva bekövetkezett változást használták, ami egy, a radiológiailag mért ízületi eróziók számát és méretét, továbbá a kéz-/csukló-és lábízületi rés beszűkülésének fokát magába foglaló, strukturális károsodást jelző összetett pontszám. Az 50mg Simponi adag esetében az 52.héten mért legjelentősebb eredményeket a 3.táblázat tartalmazza.

A Simponi kezelési csoportban, a kontrollcsoporthoz képest, szignifikánsan magasabb volt az új eróziót nem mutató betegek száma, illetve azoké, akiknek a kiindulási értékhez képest mért, összesített vdH-Spontszáma ≤0volt (p=0,003). Az 52.héten megfigyelt radiológiai eredmények a 104.hétig megtartottak voltak. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a radiológiailag kimutatható hatás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

3.táblázat

Radiológiailag mért átlag (SD) változások a kiindulási értékhez viszonyítva, összesített vdH-S

pontszám az 52.héten a GO-BEFORE teljes betegpopulációjában

Placebo + MTX Simponi 50mg + MTX

n 160 159

Összesített pontszám

Kiindulási érték 19,7(35,4) 18,7 (32,4)

A kiindulási értékhez viszonyított változás 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)*

Eróziós pontszám

Kiindulási érték 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,7 (2,8) 0,5 (2,1)

JSN pontszám

Kiindulási érték 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) A kiindulási értékhez ** viszonyított változás 0,6 (2,3) 0,2 (2,0) a n jelzi a randomizált betegeket * p=0,015 ** p=0,044

Fizikális funkció és az egészséggel összefüggő életminőség A GO-FORWARD és a GO-AFTER vizsgálatokban a fizikális funkciót és a funkciókiesést a HAQ funkcióvesztési index (DI) alkalmazásával önálló végpontként határozták meg. Ezekben a vizsgálatokban a Simponi-val, a kontrollcsoporthoz képest, a 24.hétre, a HAQ DI a kiindulási állapothoz viszonyítva, klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a HAQ funkcióvesztési indexszel mérhető javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a HAQ DI javulás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

A GO-FORWARD-ban a Simponi-val kezelt betegeknél, a placebót kapókhoz képest az SF-36 fizikális komponens pontszámával mérve az egészségfüggő életminőség klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását mutatták ki a 24.héten. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javulás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig. A GO-FORWARD-ban és a GO-AFTER-ben a fáradékonyság statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg, amit a krónikus betegség kezelése-fáradékonyság skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue FACIT-F) funkcionális értékelésével mértek.

Felnőttkori arthritis psoriatica A Simponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-REVEAL multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 405, a nem-szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID) vagy DMARD-dal történő kezelés ellenére is aktív APs-ben szenvedő felnőtt betegnél (≥3 duzzadt és≥3 nyomásérzékeny ízület). Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegeknél az APs diagnózisát legalább 6hónappal korábban megállapították, és legalább enyhe fokú psoriasisuk volt. Az arthritis psoriatica minden altípusából választottak be beteget, beleértve a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularist (43%), az aszimmetrikus perifériás arthritist (30%), a distalis interphalangealis (DIP) ízületeket érintő arthritist (15%), a perifériás arthritisszel járó spondylitist (11%) és az arthritis mutilanst (1%). Korábbi anti-TNF-kezelés nem volt megengedett. A Simponi-t vagy a placebót 4hetente subcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50mg Simponi-t vagy 100mg Simponi-t kaptak. A placebót kapó betegek kezelését a 24.hét után 50mg Simponi-kezelésre váltották. Az 52.héten a betegek beléptek a vizsgálat nyílt, hosszútávú kiterjesztésébe. A betegek körülbelül 48%-a továbbra is állandó adagban kapott metotrexátot (≤25mg/hét). A vizsgálat kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontjai a 14.héten ACR20 választ elérő betegek százalékos aránya, valamint a 24.hétre az APs-hoz igazított vdH-S pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított összesített változás volt.

Általánosságban elmondható, hogy az 50mg, illetve a 100mg Simponi-t tartalmazó adagolási rend között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a 104.hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagra válthattak.

Jelek és tünetek Az 50mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb 14. és 24.heti eredményeket a 4.táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre.

4.táblázat

A GO-REVEAL legfontosabb hatásossági eredményei

Simponi Placebo 50mg* a n 113 146

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 9% 51% 24.hét 12% 52%

ACR50

14.hét 2% 30% 24.hét 4% 32%

ACR70

14.hét 1% 12% 24.hét 1% 19%

b c

PASI 75

14.hét 3% 40% 24.hét 1% 56%

p<0,05 minden összehasonlításban;

Klinikai választ már a kezdő Simponi adag beadása utáni első kontroll vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyeltek. Hasonló ACR20 válasz elérését figyelték meg a 14.héten a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularis és az aszimmetrikus perifériás arthritis APs-alcsoportba tartozó betegek esetén is. A többi altípusba tartozó betegek száma túl alacsonynak bizonyult az érdemi értékeléshez. A Simponi-val kezelt csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt az egyidejűleg metotrexátot kapó, illetve az azt nem kapó betegeknél. A 146, 50mg Simponi-val kezelt beteg közül 70 a 104.héten még mindig kezelés alatt állt. E 70 beteg közül sorrendben 64, 46 és 31mutatott ACR 20/50/70 választ. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

A 14. és 24.héten statisztikailag szignifikáns DAS28 válaszokat is észleltek (p<0,05).

A Simponi-val kezelt betegeknél a 24.héten az arthritis psoriaticára jellemző perifériás aktivitást jelző paraméterek javulását (pl. a duzzadt ízületek száma, a fájdalmas/nyomásérzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) figyelték meg. A Simponi-kezelés a HAQ DI-vel mért fizikális funkció, valamint az SF-36 fizikális és mentális komponensek összpontszámával mért egészségfüggő életminőség jelentős javulását eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 és a HAQ DI válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a DAS28 és a HAQ DI válaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

Radiológiai válasz A kéz és a láb strukturális károsodásának radiológiai kiértékeléséhez az APs-hoz igazított vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyított változást használták a kéz distalis interphalangealis (DIP) ízületeinek hozzáadásával.

Az 50mg Simponi-val történő kezelés, a placebóval összehasonlítva, csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a 24.héten kimutatható volt a kiindulási állapothoz képest mért összesített, módosított vdH-S pontszám alapján (átlag ± SD pontszám 0,27±1,3volt a placebocsoportnál, összehasonlítva a Simponi-csoportnál mérttel -0,16±1,3; p=0,011). A 146betegből, akiket az 50mg Simponi csoportba választottak be, 126betegnél álltak rendelkezésre az 52.heti radiológiai adatok, akik közül 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A 104.héten 114betegnél álltak rendelkezésreradiológiai adatok, s közülük 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegek között a betegek hasonló arányánál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest a 104.héttől a 256.hétig.

Felnőttkori axialis spondyloarthritis Felnőttkori spondylitis ankylopoetica A Simponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-RAISE multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 356felnőtt, aktív spondylitis ankylopoeticában (definíciója: Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index –BASDAI]≥4, valamint a hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skála≥4, a 0-10cm-ig terjedő skálán) szenvedő beteg bevonásával. Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek az aktuális vagy korábbi NSAID-vagy DMARD-kezelés ellenére aktív betegségben szenvedtek, és korábban nem részesültek anti-TNF-terápiában. A Simponi-t vagy a placebót 4hetente subcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50mg Simponi-t vagy 100mg Simponi-t kaptak, és megengedett volt az egyidejű DMARD-kezelés (MTX, SSZ és/vagy HCQ). Az elsődleges végpont a spondylitis ankylopoeticát értékelő vizsgálati csoport (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group –ASAS) 20-asválaszát a 14.hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 24.hétig gyűjtötték és elemezték.

Az 50mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb eredményeket az5.táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre. Általánosságban elmondható, hogy az 50mg, illetve a 100mg Simponi-t tartalmazó adagolási rend között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a 24.hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagra válthattak.

5.táblázat

A GO-RAISE legfontosabb hatásossági eredményei

Simponi Placebo 50mg* a n 78 138

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS20

14.hét 22% 59%

24.hét 23% 56%

ASAS40

14.hét 15% 45% 24.hét 15% 44%

ASAS5/6

14.hét 8% 50% 24.hét 13% 49%

p≤0,001 valamennyi összehasonlításban

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat

A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ASAS20 és ASAS40 válaszarány volt megfigyelhető a 24.héttől a 256.hétig.

követő első kontroll vizsgálatkor (4.hét) észlelték, és a javulás a 24.hétig megmaradt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a kiindulási BASDAI értékhez képest hasonló arányú változás volt megfigyelhető a 24.héttől a 256.hétig. A betegeknél az ASAS20 válaszok 14.héten elvégzett felmérésekor a DMARD-ok (metotrexát, szulfaszalazin és/vagy hidroxiklorokin) alkalmazásától, a HLA-B27 antigénstátusztól vagy a CRP kiindulási szintjétől függetlenül tartós javulást tapasztaltak.

A Simponi-kezelés szignifikánsan javította a fizikális funkciót, amit a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index kiindulási értékétől [Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASFI] való eltérés mutatott ki a 14. és 24.héten. Az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért, egészséggel összefüggő életminőség is jelentős javulást mutatott a 14. és a 24.héten. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a fizikális funkció és az egészséggel összefüggő életminőség javulás hasonló volt a 24.héttől a256.hétig.

Felnőttkori nem radiológiai axiális spondyloarthritis

GO-AHEAD

A Simponi biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos (GO-AHEAD) vizsgálat értékelte 197 felnőtt, súlyos, aktív nr-axiális SpA-ban (definíciója: az axiális spondyloarthritis ASAS klasszifikációs kritériumainak megfelelő, de a módosított New York-i AS kritériumoknak nem megfelelő betegek) szenvedő beteg bevonásával. Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek az aktuális vagy korábbi NSAID-kezelés ellenére aktív betegségben szenvedtek (definíciója: BASDAI ≥4, valamint a hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skála (VAS) ≥4, a 0-10cm-ig terjedő skálán), és korábban nem részesültek biológiai szerrel végzett kezelésben, beleértve az TNF-gátló kezelést is. A betegeket random módon osztották a placebo vagy a 4hetente 50mg subcutan Simponi-kezelést kapó csoportba. A 16.héten a betegek a vizsgálat nyílt szakaszába léptek, amely során a 48.hétig minden beteg 4hetente 50mg Simponi-t kapott subcutan beadva; a hatásossági értékelést az 52.hétig, a biztonságossági követést pedig a 60.hétig végezték. A vizsgálat nyílt kiterjesztésének kezdetekor (16.hét) Simponi-t kapó betegek hozzávetőlegesen 93%-a maradt a vizsgálat végéig a kezelésen (52.hét). Az elemzéseket „az összes kezelt beteg” (AT, n=197), illetvea „gyulladás objektív tüneteit mutató betegek” populációján (OSI, n=158, definíciója: kiinduláskor emelkedett CRP és/vagy MRI-vel kimutatott meglévő sacroileitis) is elvégezték. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 16.hétig gyűjtötték és elemezték. Az elsődleges végpont ASAS 20-as választ a 16.hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A kulcsfontosságú eredményeket a 6.táblázat mutatja, illetvealább kerülnek leírásra.

6.táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a 16.héten a GO-AHEAD vizsgálatból

Jelek és tünetek javulása

A gyulladás objektív tüneteit Az összes kezelt beteg (AT) mutató betegek populációja (OSI) Placebo Simponi 50mg Placebo Simponi 50mg a n 100 97 80 78

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS20	40%	71%**	38%	77%**
ASAS40	23%	57%**	23%	60%**
ASAS5/6	23%	54%**	23%	63%**

ASASRészleges Remisszió 18% 33%* 19% 35%* b ASDAS-C <1,3 13% 33%* 16% 35%* BASDAI50 30% 58%** 29% 59%**

Agyulladás gátlása a sacroiliacalis (SI) ízületekben, MRI-vel mérve

Placebo Simponi 50mg Placebo Simponi 50mg c n 87 74 69 61 Átlagos változás a d SPARCC MRI sacroiliacalis ízületi skálán -0,9 -5,3** -1,2 -6,4** a n a randomizált és kezelt betegek b Spondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skála (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein) (AT-Placebo, n=90; AT-Simponi 50mg, n=88; OSI-Placebo, n=71; OSI-Simponi 50mg, n=71) c n a betegek száma a kiindulási érték és a 16.hét MRI adatai alapján d Kanadai Spondylitis Kutatási Konzorcium (SPARCC –Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) ** p<0,0001 Simponi és a placebo összehasonlítása

p<0,05 Simponi és a placebo összehasonlítása

A súlyos, aktív nr-axiális SpA jeleinekés tüneteinek statisztikailag jelentős javulása mutatkozott az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest a 16.hétig (6.táblázat). Javulást figyeltek meg az első értékeléskor (4.hét), a kezdő Simponi adag alkalmazását követően. Az MRI-vel mért SPARCC-érték az SI ízületek gyulladásának statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a 16.héten az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest (6.táblázat). A hátfájásra és éjszakai hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skálán (Total Back Pain and Noctural Back Pain VAS) mért fájdalom és a spondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skálán (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein –ASDAS-C) mért betegségaktivitás is statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 16.héten a kiindulási értékhez képest az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval összehasonlítva (p<0,0001).

Statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a Bath-féle spondylitis ankylopoetica metrológiai indexszel (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index –BASMI) mért spinális mobilitásban és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index-szel (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index –BASFI) mért fizikális funkciókban az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél, a placebót kapó betegekhez képest (p<0,0001). A placebót kapó betegekhez képest a Simponi-kezelésben részesülő betegek az egészséggel összefüggő életminőség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták az ASQoL, az EQ-5D és az SF-36 fizikális és mentális komponens pontszámaival mérve, illetvea teljesítőképesség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták, amelyet az összességben értelmezett munkaképtelenség és aktivitás-képtelenség nagyfokú csökkenésével mértek a WPAI kérdőívvel.

A fent leírt végpontok mindegyikében statisztikailag szignifikáns eredmények mutatkoztak az OSI populációban is a 16.héten.

Mind az AT, mind az OSI populációban az 50mg Simponi-val kezelt betegeknél a jelekés tünetek, a spinális mobilitás, a fizikális funkció, az életminőség és a produktivitás 16.héten megfigyelt javulása fennmaradt az 52.hétig a vizsgálatban maradóknál.

GO-BACK

A terápia abbahagyásával összehasonlítva a további golimumab-kezelés (teljes vagy csökkentett adagolási gyakoriság) hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan, aktív nr-axiális SpA-ban szenvedő felnőtt (18–45éves) betegek bevonásával, akiknél tartós remissziót igazoltak havonkénti kezelés esetén 10hónapig a Simponi-val végzett nyílt elrendezésű (GO-BACK) vizsgálatban. Azokat a bevonási kritériumoknak megfelelő (a 4.hónapra klinikai választ elérő és mind a 7., mind a 10.hónapban inaktív betegség státuszt (ASDAS <1,3) elérő) betegeket, akik eljutottak a kettős vak megvonási fázisig, randomizálták további havonkénti Simponi-kezelésre (teljes kezelési rend, N=63), kéthavonkénti Simponi-kezelésre (csökkentett kezelési rend, N=63) vagy havonkénti placebokezelésre (kezelés megvonás, N=62) legfeljebb körülbelül 12hónapig.

Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél nem volt fellángolás. Azoknál a betegeknél, akik fellángolást tapasztaltak, azaz akiknél két, egymást követő felülvizsgálat során megállapított ASDAS abszolút pontszáma mindkét esetben vagy ≥2,1 volt vagy a kezelés abbahagyása utáni emelkedés ≥1,1 volt a 10.hónaphoz képest (a nyílt elrendezésű szakasz vége), a klinikai válasz jellemzőinek megállapítására újrakezdték a havonkénti Simponi-kezelést egy nyílt elrendezésű újrakezelési szakaszban.

Klinikai válasz a kettős vak kezelés abbahagyása után A 188, inaktív betegségben szenvedő beteg közül, akik a kettős vak kezelés során legalább egy adagot kaptak, a betegek szignifikánsan nagyobb aránya (p<0,001) nem tapasztalta a betegség fellángolását, amikor a Simponi-kezelést tovább kapta vagy teljeskezelési rend(84,1%) vagy csökkentett kezelési rend(68,3%) szerint, a kezelést abbahagyó betegekhez (33,9%) képest (7.táblázat).

7.táblázat

a

Azon résztvevők arányának elemzése, akiknél nem alakult ki fellángolás

Teljes elemzési csoport (2.szakasz –Kettős vak)

Különbség %-ban vs. placebo

b b

Kezelés n/N % becsült (95%-os CI) p-érték

GLM SC QMT 53/63 84,1 50,2 (34,1; 63,6) <0,001 GLM SC Q2MT 43/63 68,3 34,4 (17,0; 49,7) <0,001 Placebo 21/62 33,9 A teljes elemzési csoport magában foglal valamennyi randomizált résztvevőt, akik az 1.szakaszban elérték a betegség inaktivitását és vak vizsgálati kezelés során legalább egy adagot kaptak. a ASDAS-szal meghatározva 2, olyan egymást követő felülvizsgálat során, ahol mindkettő abszolút pontszáma vagy ≥2,1 volt vagy a megvonás utáni emelkedés ≥1,1 volt a 10.hónaphoz képest (23.vizit). b I-es típusú hiba aránya a kezelések többszörös összehasonlítása során (GLM SC QMT vs. placebo és GLM SC Q2MT vs. placebo), amelyet szekvenciális (step-down) vizsgálati eljárással kontrolláltak. A származtatott érték stratifikált Miettinen és Nurminen módszeren alapult, amelynek stratifikációs tényezője a CRP-szint (>6mg/l vagy ≤6 mg/l) volt. Azokat a résztvevőket, akik a 2.szakaszt idő előtt és „fellángolás” előtt abbahagyták, úgy tekintik, hogy náluk előfordult „fellángolás”. N=Résztevevők összesen; n=résztvevők, akiknél nem fordult elő fellángolás; GLM=golimumab; SC=subcutan, QMT=havonkénti adagolás; Q2MT=minden második havonkénti adagolás.

Az első fellángolásig eltelt időt a kezelés-megvonási csoport és valamelyik Simponi kezelési csoport között az 1.ábra mutatja be (log-rang p<0,0001 valamennyi összehasonlításnál). A placebocsoportban a fellángolások körülbelül a Simponi-kezelés abbahagyását követő 2hónap elteltével kezdődtek, a fellángolások többsége a kezelés abbahagyását követő 4hónapon belül fordult elő (1.ábra).

1.ábra: Első fellángolásig eltelt idő Kaplan–Meier-elemzése

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Teljes

kezelés

Csökkentettkezelés

Cenzorált

Placebo

*Log-rangp<0,0001

0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Eseményvagycenzoráltidő

Kockázaticsoportbatartozórésztvevők

(hónap) GLM QMT 63 59 55 55 54 54 54 54 54 54 54 53 24 GLMQ2MT 63 61 58 56 53 52 50 49 48 48 46 45 19 PBO 62 57 48 36 31 27 24 24 23 22 22 22 10

Klinikai válasz a betegség fellángolása miatti újrakezelésre A klinikai választ a BASDAI-érték ≥2 vagy ≥50%-os javulásaként határozták meg a betegség fellángolását értékelő 2, egymást követő BASDAI-érték átlagában. A csökkentett kezelési rend szerinti kezelést kapó betegek vagy akiknél a kezelést leállították, összesen 53résztvevő közül – akiknél a betegség fellángolása igazolódott –51 (96,2%) adott klinikai választ a Simponi-ra az újrakezelés első 3hónapjában, bár kevesebb beteg (71,7%) tudta azt fenntartani mind a 3hónap során.

Felnőttkori colitis ulcerosa A Simponi hatásosságát két, felnőtteknélvégzett, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték.

kezeléssel. A betegeket randomizálták 4hetente sc. 50mg Simponi-t, 100mg Simponi-t vagy placebót kapó csoportba. Oralis aminoszalicilátok és/vagy immunmodulátorok egyidejű alkalmazása stabil dózisokban megengedett volt. A kortikoszteroidok dózisáta fenntartó vizsgálat kezdetekor fokozatosan csökkenteni kellett. Ebben a vizsgálatban a Simponi hatásosságát értékelték az 54.hétig. A fenntartó vizsgálatot az 54.hétig befejező betegek a vizsgálat kiterjesztésében folytatták a kezelést, amelynek hatásosságát a 216.hétig vizsgálták. A vizsgálat kiterjesztésében a hatásosság értékelése a kortikoszteroid-használat változtatásain, az orvos általános értékelésén (PGA, Physician’s Global Assessment) a betegség aktivitásáról, és a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőívvel (IBDQ) mért életminőség javuláson alapult.

8.táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a PURSUITvizsgálat indukciós és fenntartó fázisában

PURSUIT–indukciós fázis

Simponi

Placebo 200/100mg

n=251 n=253

A betegek százalékos aránya

PURSUIT–fenntartó fázis

Simponi Simponi

d

Placebo 50mg 100mg

n=154 n=151 n=151

A betegek százalékos aránya

A válasz fennmaradása (klinikai választ e 31% 47%* 50%** mutató betegek az 54.hétig) Tartós remisszió (a betegek klinikai g remisszióban vannakmind a 30., mind 16% 23% 28%* f az 54.héten) n=a betegek száma ** p≤0,001

p≤0,01

a Definíció szerint a Mayo-pontszám csökkenése a kiindulási értékhez képest ≥30%-kal és ≥3ponttal, a rectalis vérzés részpontszám-csökkenéssel (≥1) vagy 0 vagy 1 rectalis vérzés részpontszámmal egyidejűleg. b Definíció szerint Mayo-pontszám ≤2, egyéni részpontszám >1 nélkül. c Definíció szerint 0 vagy 1 endoszkópiás Mayo-részpontszám. d Kizárólag Simponi indukció. e A betegeket 4hetente értékelték colitis ulcerosa aktivitás szempontjából részleges Mayo-pontokkal (a válasz hiányát endoszkópiával igazolták). Ezért az a beteg, akinél a válasz fennmaradt, az 54hetes időtartam alatt minden értékelésnél folyamatos klinikai választ mutatott. f Atartós remisszió eléréséhezabetegnek remisszióban kellett lennie mind a 30., mind az 54.héten (anélkül, hogy az 54hét során bármikor jelét mutatta volna a klinikai válasz hiányának). g A 80kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében az 50mg-os fenntartó kezelést kapó betegek nagyobb hányada mutatott tartós klinikai remissziót a placebót kapó betegekhez képest.

Több Simponi-kezelésben részesült beteg mutatott tartós nyálkahártya gyógyulást (nyálkahártya gyógyulást mutatóbetegek mind a 30.héten, mind az 54.héten) az 50mg Simponi-t kapócsoportban (42%, nominális p<0,05) és a 100mg Simponi-t kapócsoportban (42%, p<0,005) a placebocsoporthoz tartozó betegekhez képest (27%).

kortikoszteroidot az 54.hétig elhagyó betegek aránya nagyobb volt az 50mg-os csoportban (41%, 32/78) és a 100mg-os csoportban (33%, 27/82) a placebocsoporthoz képest (22%, 19/87). A vizsgálat kiterjesztésébe bekerülő betegek körében a kortikoszteroid-kezelést nem igénylő vizsgálati alanyok aránya általában változatlan volt a 216.hétig.

A vizsgálat kiterjesztésének kezdetekor (56.hét) Simponi-t kapó betegek hozzávetőlegesen 63%-a maradt a kezelésen a vizsgálat végéig (a golimumab utolsó alkalmazása a 212.héten).

Immunogenitás Az RA, APs és SA III.fázisú vizsgálatok 52hete alatt, a golimumabbal kezelt betegek 5%-ánál (105/2062) mutattak ki enzim-immunoassay (EIA) módszerrel a golimumabbal szembeni antitesteket, és azoknál akiknél vizsgálták, ezeknek az antitesteknek majdnem mindegyike invitroneutralizáló volt. A reumatológiai indikációk kapcsán hasonló arányokat tapasztaltak. Az egyidejű metotrexát-kezelés következtében a betegek kisebb hányadánál alakult ki golimumab-elleni antitest, mint a metotrexát nélkül adott golimumab esetén (sorrendben megközelítőleg 3% [41/1235], illetve 8% [64/827]).

Nr-axiális SpA esetén golimumab-elleni antitesteket mutattak ki EIA módszerrel a golimumabbal kezelt betegek 7%-ánál (14/193) az 52.hétig.

A II. és III.fázisú CU vizsgálatok 54hete alatt a golimumabbal kezelt betegek 3%-ánál (26/946) mutattak ki EIA módszerrel a golimumabbal szembeni antitesteket. Az antitestpozitivitást mutató betegek 68%-ánál (21/31) volt igazolható neutralizáló antitestek jelenléte invitro. Az egyidejű immunmoduláns-kezelés (azatioprin, 6-merkaptopurin és MTX) következtében a betegek kisebb hányadánál alakult ki golimumab-elleni antitest, mint a golimumabot immunmoduláns nélkül kapó betegek esetén(sorrendben 1%[4/308]a 3%-hoz képest [22/638]). A vizsgálat kiterjesztésében bennmaradó és a 228.hétig értékelhető mintával rendelkező betegek közül a golimumabbal kezelt betegek 4%-ánál (23/604) mutattak ki golimumab elleni antitesteket. Az antitest-pozitivitást mutató betegek 82%-ánál (18/22) volt invitroigazolható a neutralizáló antitestek jelenléte.

A golimumab-elleni antitestek kimutatására egy gyógyszertoleráns EIAmódszert alkalmaztak a pJIAvizsgálatban. A nagyobb érzékenység és a jobb gyógyszer-tolerancia következtében a golimumabbal szembeni antitestek gyakoribb előfordulásának kimutatása volt várható a gyógyszertoleráns EIAmódszernél, az EIAmódszerhez képest. A III.fázisú pJIAvizsgálatban a 48.hétig a golimumabbal kezelt gyermekek 40%-ánál (69/172) –akiknek többségénél a titer 1:1000-nél alacsonyabb volt –a golimumabbal szembeni antitesteket mutattak ki a gyógyszertoleráns EIAmódszerrel. A szérum golimumab-koncentrációkra gyakorolt hatást >1:100-as titereknél tapasztalták, míg a hatásosságra gyakorolt hatás >1:1000-es titerekig nem volt kimutatható, bár a >1:1000 titerű gyermekek száma alacsony volt (n=8). A golimumabbal szembeni antitestek vizsgálatakor pozitív eredményt mutató gyermekek 39%-ánál (25/65) volt igazolható neutralizáló antitestek jelenléte. A gyógyszertoleráns EIAmódszernél nagyobb gyakorisággal előforduló antitestek jelenléte –mivel ezek elsősorban alacsony titerű antitestek voltak –nem gyakorolt kimutatható hatást a gyógyszerszintekre, a hatásosságra és biztonságosságra, így tehát nem tekinthető egy új gyógyszerbiztonságossági szignálnak.

A golimumab elleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát (lásd 4.8pont). A golimumab elleni antitestet termelő betegek kis száma korlátozza a golimumab-antitestek és a klinikai hatásosság és biztonságosság közötti összefüggésre vonatkozó végleges következtetések levonását.

Mivel az immunogenitási elemzések készítmény-és assay-specifikusak, más készítményekre vonatkozó antitest-arányokkal való összehasonlítás nem végezhető.

Gyermekek és serdülők

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis gyermekeknél A Simponi biztonságosságát és hatásosságát 173, aktív, legalább 5ízületet érintő pJIA-ban szenvedő, és MTX-kezelésre nemmegfelelő választ adó gyermekés serdülő(2.és betöltött 18.életév közötti korú) bevonásával egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, megvonási vizsgálatban (GO- KIDS) értékelték. A JIA sokízületi formájában szenvedő gyermekek (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis, extendáló oligoarthritis, juvenilis arthritis psoriatica vagy jelenleg szisztémás tünetek nélküli szisztémás JIA) bevonásával végezték a vizsgálatot.Az érintett ízületek kiindulási medián mennyisége 12volt, és a medián CRP 0,17mg/dl volt.

A vizsgálat első része egy 16hetes, nyílt elrendezésű szakaszból állt, amelyben a vizsgálatba bevont 2 173gyermek 30mg/m (maximum 50mg) Simponi-t kapottsubcutan 4hetente, valamint MTX-ot. A 16.héten ACRPed30 választ elérő 154gyermek lépett be a vizsgálat második, randomizált, 2 megvonásos részébe és kapott 30mg/m (maximum 50mg) Simponi-t+MTX-ot vagy 2 placebót+MTX-ot 4hetente. A betegség fellángolása után a gyermekek 30mg/m (maximum 50mg) Simponi-t+MTX-ot kaptak. A 48.héten a gyermekek beléptek a vizsgálat hosszútávú kiterjesztésébe.

Ebben a vizsgálatban a gyermekek ACRPed30, 50, 70 és 90válaszokat mutattak már a 4.héten.

A 16.héten a gyermekek 87%-a volt ACRPed30 választ adó, és a gyermekek 79%-a volt ACRPed50 választ adó, 66%-a ACRPed70 választ adó és 36%-a ACRPed90 választ adó. A 16.héten a gyermekek 34%-ánál vált inaktívvá a betegség a következő kritériumok mindegyikének teljesülésével: egyik ízületnél sincs aktív arthritis; nincs JIA-nak tulajdonítható láz, kiütés, serositis, splenomegalia, hepatomegalia vagy generalizált lymphadenopathia; nincs aktív uveitis; normális süllyedés (<20mm/óra) vagy CRP (<1,0mg/dl); az orvos általános értékelése a betegség aktivitásáról (≤5mm a vizuális analóg skálán [VAS]); a reggeli ízületi merevség időtartama <15perc.

A 16.héten valamennyi ACRPed komponens klinikailag releváns javulást mutatott a kiinduláshoz képest (lásd 9.táblázat).

9.táblázat

a

Az ACR Ped komponenseknél tapasztalt javulás a kiinduláshoz képest a 16.héten

A javulás medián százalékos

értéke

a kiindulás=0.hét b az „n” a vizsgálatban résztvevő betegek számát jelzi c VAS (Visual Analogue Scale): vizuális analóg skála d CHAQ (Child Health Assessment Questionaire): gyermek egészségügyi kérdőív e ESR (erythrocyte sedimentation rate) (mm/óra): vérsejtsüllyedés (milliméter/óra)

Az elsődleges végpont tekintetében a kiindulási CRP-szintek (≥1mg/dl a <1mg/dl-hez viszonyítva) alapján végzett, előre meghatározott alcsoportelemzések a betegség fellángolásának nagyobb mértékét mutatták a placebo + MTX-tal kezelt vizsgált személyeknél a Simponi + MTX-tal kezelt vizsgált személyekhez képest, akiknél a kiindulási CRP≥1mg/dl volt (87% a 40%-hoz képest, p=0,0068).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A golimumabot egészséges egyéneknek vagy RA-ban szenvedő betegeknek, egyszeri adagban a bőr alá adva, a maximális szérumkoncentráció (tmax) elérésének medián ideje 2-6nap közé esett. Egészséges egyéneknek subcutan injekcióban adott 50mg golimumab maximális szérumkoncentrációja (cmax), az átlagot ± a standard deviációt figyelembe véve 3,1±1,4mikrogramm/ml volt.

Egyszeri, bőr alá történő adást követően 100mg golimumab felszívódása hasonló volt a felkar, a has és a comb esetében, 51%-os átlagos abszolút biohasznosulással. Mivel a golimumab a subcutan adást követően megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott, várhatóan egy 50mg-os és egy 200mg-os golimumab adag abszolút biohasznosulása is hasonló.

Eloszlás Egyszeri iv. adagolást követően az átlagos eloszlási térfogat 115±19ml/ttkg volt.

Amikor az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknek 4hetente 50mg golimumabot adtak subcutan, a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotú szérumkoncentráció a 12.hétre alakult ki. Metotrexát egyidejű alkalmazásával a 4hetente subcutan adott 50mggolimumab-kezelés átlagosan (± standard deviáció) kb. 0,6±0,4mikrogramm/ml-es minimális dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt eredményezett a metotrexát-kezelés ellenére aktív RA-ban szenvedő betegeknél, és megközelítőleg 0,5±0,4mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt az aktív APs-ben, valamint 0,8±0,4mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt azSA-ban szenvedő betegeknél. Az átlagos mélyponti dinamikus egyensúlyi állapotú szérum golimumab koncentráció az nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknélhasonló volt az SA-ban szenvedő betegeknél megfigyelthez a 4hetente subcutan adott 50mg golimumab-kezelés után.

golimumab látszólagos clearance-ét. A populációs farmakokinetikai elemzések viszont azt mutatták, hogy a NSAID-ok, a szájon át szedett kortikoszteroidok vagy szulfaszalazin együttes adása nem befolyásolta a golimumab látszólagos clearance-ét.

CU-ban szenvedő betegeknek a 0. és 2.héten adott, sorrendben 200mg-os és 100mg-os golimumab indukciós adag, és az ezt követően 4hetente subcutan alkalmazott 50mg-os vagy 100mg-os golimumab fenntartó adag révén a szérum golimumab koncentrációk körülbelül 14héttel a terápia elkezdése után elérték a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotot. A fenntartó kezelés során 4hetente 50mg vagy 100mg subcutan adagolt golimumab révén elért átlagos dinamikus egyensúlyi állapot mélyponti szérumkoncentráció sorrendben körülbelül 0,9±0,5mikrogramm/ml és 1,8±1,1mikrogramm/ml volt.

4hetente 50mg vagy 100mg subcutan adagolt golimumabbal kezelt CU-s betegeknél immunmodulátorok egyidejűleg történő alkalmazása nem fejtett ki jelentős hatást a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélypont szintjeire.

Azoknál a betegeknél, akiknél golimumab-elleni antitestek termelődtek, általában alacsony volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélyponti szérumkoncentrációja (lásd 5.1pont).

A testtömeg hatása a farmakokinetikára A testtömegnövekedéssel párhuzamosan a golimumab látszólagos clearance-e növekvő tendenciát mutatott (lásd 4.2pont).

Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A golimumab farmakokinetikáját 173, pJIA-ban szenvedő gyermek bevonásával határozták meg a 2.és betöltött 18.életév közöttiéletkori tartományban. A pJIAvizsgálatban azok a gyermekek, akik 2 30mg/m (maximum 50mg) golimumabot kaptak subcutan 4hetente, olyan medián minimális dinamikus egyensúlyi állapotú golimumab-koncentrációt értek el, amely hasonló volt a különböző korcsoportokban, és amely szintén hasonló vagy enyhén magasabb volt azoknál azRA-ban szenvedő felnőtt betegekénél, akik 50mg golimumabot kaptak 4hetente.

A populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modell és szimuláció a pJIA-ban szenvedő gyermekeknél megerősítette a golimumab szérum expozíciók és a klinikai hatásosság közötti összefüggést, és alátámasztja, hogy a 4hetente adott 50mg-os golimumab kezelési rend által a legalább 40kg testtömegű, pJIA-ban szenvedő gyermekek esetében a felnőtteknél hatásosnak bizonyulóhoz hasonló expozíciók érhetők el.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A golimumabbal kapcsolatban mutagenitási, állatokon végzett fertilitási vagy hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Az egér TNF-αfunkcionális aktivitását szelektíven gátló analóg antitest felhasználásával végzett fertilitási és általános reproduktív funkciós vizsgálatban a vemhes egerek száma csökkent. Nem ismert, hogy ez az eredmény a hímekre és/vagy a nőstényekre gyakorolt hatás következménye-e. Ugyanennek az analóg antitestnek az adását követően egereken végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatban

valamint golimumabot kapó cynomolgus majmok esetén nem találtak anyai-vagy embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jelet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit (E420); hisztidin; hisztidin-hidroklorid-monohidrát; poliszorbát80 (E433); injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C –8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollattartsa a dobozában. A Simponi legfeljebb 25°C-on, egyszeri alkalommal, legfeljebb 30napig tárolható, a dobozra nyomtatott, eredeti lejárati dátumot meg nem haladó ideig. Az új lejárati időt (a hűtőszekrényből történő kivétel dátumától számított 30.nap) rá kell írni a dobozra.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Simponi 50mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 0,5mloldat előretöltött injekciós tollbaszerelt előretöltött fecskendőben(1-es típusú üveg), rögzített tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédő kupakkal (latexet tartalmazó gumi). A Simponi1darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban, valamint 3darab előretöltött injekciós tollat (külön-külön dobozban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Simponi egy egyszer használatos, „SmartJect” elnevezésű előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. Valamennyi csomagolás használati útmutatóttartalmaz, amely részletesen leírja az injekciós toll használatát. Az előretöltött injekciós toll alkalmazásával a hűtőszekrényből történő kivételét követően a Simponi befecskendezése előtt 30percet kell várni, hogy az szobahőmérsékletűre melegedhessen. Az injekciós tollat nem szabad felrázni.

szokatlan jelenség. Ne alkalmazza a Simponi-t, ha az oldat elszíneződött, zavaros vagy látható idegen szemcséket tartalmaz.

Az előretöltött injekciós tollban lévő Simponi előkészítésére és beadására vonatkozó részletes leírás a betegtájékoztatóban található.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/546/001 1db előretöltött injekciós toll EU/1/09/546/002 3db előretöltött injekciós toll

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Simponi 100mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Egy1ml-es előretöltött fecskendő 100mg golimumabot* tartalmaz.

Humán IgG1monoklonális antitest, amelyet murin hibridoma sejtvonallal állítanak elő,

rekombináns DNS technológiával.

Ismert hatású segédanyagok Egyelőretöltött fecskendő 41mg szorbitot (E420) tartalmaz 100mg-os adagonként.

Egyelőretöltött fecskendő 0,15mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz 100mg-os adagonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció)

Az oldat átlátszó-enyhén opaleszkáló, színtelen-halványsárga színű.

4.	KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1	Terápiás javallatok
	a közepesen súlyos,illetvesúlyos,aktív rheumatoid arthritis kezelésére felnőtteknél, abban az

esetben, ha a betegség lefolyását módosító rheuma-ellenigyógyszerekkel (disease-modifying

ASimponi metotrexáttal kombinációban történő alkalmazásáról bebizonyosodott, hogy

A polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis indikációval kapcsolatos információkat lásd az 50mg-os Simponi alkalmazási előírásában.

Arthritis psoriatica (APs) A Simponi monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva az aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott, a betegség lefolyását módosító rheuma--ellenigyógyszerek (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) hatása nem volt megfelelő. Kimutatták, hogy a Simponi csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a szimmetrikus polyarticularis altípusban szenvedő betegeknél röntgenfelvétellel mérhető volt (lásd 5.1pont), és javítja a fizikális funkciót.

Axiális spondyloarthritis

Nemradiológiai axiális spondyloarthritis (nr-axiális SpA)

és/vagy MRI vizsgálati eredmény igazol –súlyos, aktív, nemradiológiai axiális spondyloarthritis

A Simponiközepesen súlyos,illetvesúlyos colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtteknél,

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak a rheumatoid arthritis,az arthritis psoriatica,a spondylitis ankylopoetica,a nem radiológiai axiális spondyloarthritisvagy a colitis ulcerosa diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti. A Simponi-val kezelt betegeknek egy betegkártyát kell átadni.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az 50mgSimponi havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A Simponi-t metotrexáttal együtt kell beadni.

Arthritis psoriatica,spondylitis ankylopoetica, nemradiológiai axiális spondyloarthritis Az 50mgSimponi havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra.

100kg-ot meghaladó testtömegűbetegek A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, azoknál a 100kg-ot meghaladó testtömegű, RA-ban, APs-ben,SA-ban vagy nr-axiális SpA-banszenvedő betegeknél, akiknél a 3-4adag beadását követően nem jelentkezik megfelelő klinikai válasz, mérlegelni lehet a golimumab dózisának havi egyszeri 100mg-ra történő növelését, számolva azzal, hogy bizonyos súlyos mellékhatások kialakulásának kockázatanagyobb a 100mg-os adag, mint az 50mg-os adag alkalmazása esetén (lásd 4.8pont). A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél további három-négy 100mg-os adag beadását követően sem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

Felnőttkori colitis ulcerosa 80kg-nál kisebb testtömegűbetegek A Simponi kezdő adagja 200mg, melyet a 2.héten100mgkövet. A megfelelően reagáló betegeknél 50mg-ot kell alkalmazni a 6.héten, majd minden ezt követő 4.héten. A nem megfelelően reagáló betegeknél kedvező hatású lehet, ha továbbra is 100mg-ot kapnak a 6.héten, majd minden ezt követő 4.héten(lásd 5.1pont).

80kg vagy ennél nagyobb testtömegűbetegek A Simponi kezdő adagja 200mg, melyet a 2.héten100mg, majd ezután minden 4.héten100mg követ (lásd 5.1pont).

A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidok fokozatosan leépíthetőek a klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerinta kezelés 12.-14.hetén belül(4dózis után)jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

A Simponi javasolt dózisát testtömeg alapján kell meghatározni a 2.és betöltött 18.életév közötti korú, colitis ulcerosában szenvedő betegeknél (1.táblázat). A Simponi-t subcutan injekcióban kell beadni.

1.táblázat

A Simponi adagja gyermekkori colitis ulcerosa esetén

A beteg Indukciós dózis Fenntartó dózis Fenntartó dózis

testtömege A 6.héttől kezdve opcionális csökkentése*

Azoknál a betegeknél, akik az 54.héten vagy azt követően remisszióban vannak, az orvos mérlegelheti a fenntartó

dózis csökkentését.

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés 12–14.hetén belül (4dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azon gyermekek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

A következő adagot az alábbi útmutatás alapjánkell beadni:  ha a késés kevesebb mintkét hét, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és tartsa magát az eredeti beadási tervhez.  ha a késés meghaladja a két hetet, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és az injekció beadásának időpontjához kell igazítaniaz új beadási tervet.

Különleges betegcsoportok Idősek(≥65év) Időseknéldózismódosítás nem szükséges.

Vese-és májkárosodás A Simponi-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható.

Az alkalmazás módja A Simponi subcutan alkalmazandó. A subcutan injekciós technika megfelelő gyakorlását követően a beteg beadhatja magának azinjekciót, ha azt a kezelőorvos helyénvalónak tartja, szükség esetén orvosi ellenőrzés mellett. A betegnek meg kell mondani, hogy a csomagolásban található betegtájékoztatóban szereplő részletes használatiútmutatónak megfelelően a Simponi teljes mennyiségét adja be. Amennyiben több injekció szükséges, az injekciókat más-más testtájba kell beadni.Az előretöltött fecskendő egyszeri alkalmazásra való, egy betegnél, és a felhasználás után azonnal ki kell dobni.

A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív tuberkulózis (tbc) vagy egyéb súlyos infekció, így pl. szepszis és opportunista fertőzések (lásd 4.4pont).

Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV.stádium) (lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

A TNF-blokkolót kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A golimumabbalkezelt betegeknél bakteriális (beleértve a szepszist és a pneumoniát is), mycobacterialis (beleértve a tbc-t is), invazív gomba-és opportunista fertőzéseket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. A súlyos fertőzések közül némelyik olyan betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek, ami az alapbetegségük mellett fertőzésekre hajlamosíthat. Azok a betegek, akiknél a golimumab-kezelés alatt friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést és teljeskörű kivizsgálást igényelnek. Amennyiben egy betegnél új, súlyos infekció vagy

szepszis fejlődik ki, a golimumabadását meg kell szakítani, és a fertőzés gyógyulásáig megfelelő antimikróbás vagy gomba-ellenikezelést kell alkalmazni.

Amennyiben a beteg olyan területen tartózkodottvagy olyan területre utazott, ahol az invazív gombafertőzések, mint pl. histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis endémiásak, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a golimumab-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell.Ha a golimumabbal kezelt, kockázatnak kitettbetegeknél súlyos szisztémás megbetegedés jelentkezik, invazív gombás fertőzésre kell gyanakodni. Ha lehetséges, ezeknél a betegeknél az invazív gombás fertőzésekkezelésében jártas szakorvossal konzultálva kell felállítani a diagnózist és az empirikus gombaellenes kezelést alkalmazni.

A golimumab-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberculosis meglétét. A kivizsgálásnak arra vonatkozó részletes anamnézist is kell tartalmaznia, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberculosis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberculosissal, valamint részesült-e korábban és/vagy részesül-e jelenleg immunszuppresszív terápiában.Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberculin bőrteszt vagy vérvizsgálat és mellkasröntgen elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt, hogy ezeknek a vizsgálatoknak az elvégzése kerüljön feltüntetésre a betegkártyán. A felírást végző orvosoknak nem szabad elfeledkezniük az álnegatív tuberculin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos betegek esetén.

Aktív tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelést tilos elkezdeni (lásd 4.3pont)!

Azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosisnak egyszerre több vagy jelentős rizikófaktora van jelen, és a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, a golimumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az antituberculotikus terápiát. A tuberculosis-ellenikezelés alkalmazása azoknál a betegeknél is megfontolandó a golimumabadásának elkezdése előtt, akiknek a korábbi anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél nem igazolható, hogy a megfelelő kezelést teljes egészében megkapták.

A golimumabbalkezelt betegeknél aktív tuberculosisos esetekről számoltak be a látens tuberculosis elleni kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően. A golimumab-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitoroznikell az aktív tuberculosisra utaló jeleket és tüneteket, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyult, akik látens tuberculosis elleni kezelést kapnak, vagy akik korábban tuberculosiselleni kezelésben részesültek.

A golimumab-kezelést igénylő, hepatitis B-vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig szorosan monitoroznikell az aktív hepatitis B-vírus fertőzés okozta jelekés tünetek megjelenését. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBVreaktiválódik, a golimumab-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Rosszindulatú daganatok és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátló-kezeléslehetséges szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában nem ismert. Jelenlegi ismereteink alapján a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphomák, leukaemia vagy egyéb malignitások kifejlődésének lehetséges kockázata nem zárható ki. A TNF-gátló-kezelés elkezdését gondosan mérlegelnikell azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, illetve megfontolandó a kezelés folytatása, ha a betegnél malignitás alakult ki.

Gyermek-és serdülőkori rosszindulatú daganatok Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig)olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek(a kezelés elkezdése ≤18éves kor).Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata.

Lymphoma és leukaemia Az összes TNF-gátlóval (beleértve a golimumabotis) végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részei során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. A Simponi-valRA-ban, APs-ben és SA-ban végzett II.b és III.fázisú klinikai vizsgálatok során a golimumabbalkezelt betegek között a lymphoma incidenciája meghaladta az átlagpopulációban várható értéket. A golimumabbalkezelt betegeknél leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését.

A forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek egyébTNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). A T-sejtes lymphoma ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű. Ezen esetek túlnyomó többsége serdülőkorúés fiatal férfiaknál fordult elő, akik majdnem minden esetben a gyulladásos bélbetegségre egyidejűleg azatioprin (AZA) vagy 6-merkaptopurin (6–MP) kezelést is kaptak. Az AZA vagy 6-MP és a golimumab kombinációjának potenciáliskockázatamegfontolást igényel. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata TNF-gátlókkal kezelt betegek esetében nem zárható ki.

Lymphomán kívüli malignitások AzRA-ban, APs-ben,SA-ban és CU-ban alkalmazott Simponi-val kapcsolatos II.b és III.fázisú klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a nem lymphomás malignitások (a nem melanomás bőrrák kivételével) incidenciája a golimumab-és a kontrollcsoportban hasonló volt.

Vastagbél dysplasia/carcinoma Nem ismert, hogy a golimumab-kezelés befolyásolja-e a vastagbél dysplasia, vagy carcinoma kialakulásának kockázatát. Minden olyan betegnél, akinél fokozott a vastagbél dysplasia vagy carcinoma kialakulásának kockázata(pl. régóta fennálló colitis ulcerosa, vagy primer sclerotizáló cholangitis), vagy akinek kórtörténetében vastagbél dysplasia, vagy carcinoma szerepel, rendszeres időközönként szűrővizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt valamint a betegség fennállásának ideje alatt. Ennek a szűrővizsgálatnak tartalmaznia kell a colonoscopiát és a biopsiákat, a helyi ajánlásoknak megfelelően.Azoknál a golimumabbalkezelt betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizálnak displasiát, az egyén szempontjából alaposan újra kell gondolni az előnyöket és a kockázatokat és át kell gondolni azt, hogy a terápia folytatható-e.

Az infliximabot, egy másik TNF-elleniszer alkalmazását közepesen súlyos,illetvesúlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD-ben) értékelő feltáró klinikai vizsgálatban, az infliximabbal kezelt betegek körében több malignitásról számoltak be, mint a kontrollcsoportban, elsősorban a tüdőben, illetvea fej-nyaki régióban. Valamennyi beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Így a TNF-elleniszerek bármelyikének alkalmazása körültekintést igényel COPD-s, valamint a malignitások szempontjából az erős dohányzás miatt magasabb kockázatú betegek esetén.

Bőrrákok Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentetteka TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél, beleértve a golimumabotis (lásd 4.8pont). Időszakos bőrvizsgálat javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél.

Pangásos szívelégtelenség A TNF-gátlókkal, köztük a golimumabbalkapcsolatban is a pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról és újonnan kialakuló pangásos szívelégtelenségről számoltak be.Néhány eset halálos kimenetelű volt.Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség romlását és a pangásos szívelégtelenség következtében kialakuló mortalitás növekedését figyelték meg. A golimumabotnem vizsgálták pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. A golimumabotkörültekintően kell alkalmazni az enyhe szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA I/II.stádium). A betegeket gondosan monitoroznikell, és a golimumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a szívelégtelenség új tünetei jelennek meg vagy a tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3pont).

Neurológiai események A TNF-gátló szerek, köztük a golimumabalkalmazása is esetenként a központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (beleértve a sclerosis multiplexet és a perifériás demyelinisatiós kórképeket is) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai jeleinek kialakulásával vagy exacerbációjával volt összefüggésben. Már meglévő vagy nemrégiben kezdődött demyelinisatiós kórképben szenvedő betegeknél a golimumab-kezelés elkezdése előtt gondosan mérlegelni kell az anti-TNF-kezelés előnyeit és kockázatait.Amennyiben ezek a kórképek kialakulnak, mérlegelni kell a golimumab-kezelés leállítását (lásd 4.8pont).

Hematológiai reakciók ATNF-antagonistákat–beleértve a golimumabotis–kapó betegek körében beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról, agranulocytosisról, aplasticus anaemiárólés thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vér dyscrasiára utaló jeleketés tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). A golimumab-kezelés leállítását megerősített, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni.

TNF-antagonisták és abatacept egyidejű alkalmazása Klinikai vizsgálatokban a TNF-gátlók és az abatacept egyidejű alkalmazása a TNF-antagonistákkal végzett monoterápiákhoz képest a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések fokozott kockázatával járt, a klinikai előny további növekedése nélkül. A golimumabés az abatacept kombinálása nem ajánlott.

Váltás biológiai DMARD-ok között Elővigyázatosság szükséges, és a betegeket folyamatosan monitorozni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is.

Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbalkezelt betegek kaphatnak védőoltásokat, kivéve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákat (lásd 4.5 és 4.6pont). A TNF-gátló-kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakulóoltási reakcióval kapcsolatosan, illetve az élő kórokozót tartalmazóvakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazóvakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve.

Allergiás reakciók

szisztémás túlérzékenységi reakciókat jelentettek (az anaphylaxiás reakciót is beleértve). Némely

megfelelő kezelést kell kezdeni.

Különleges betegcsoportok

Idősek(≥65év) Az RA-ban, APs-ben,SA-ban és CU-ban végzett III.fázisúvizsgálatokban, a fiatalabb betegekhez

különbséget a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos infekciók tekintetében. Mégis, az idősekkezelését körültekintően kell végezni, kiemelt figyelmet fordítva a fertőzések előfordulására.45éves, illetve ennél idősebb betegek nem vettek részt az nr-axiális SpA vizsgálatban.

Vese-és májkárosodás

4.2pont).

Gyermekek és serdülők Védőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a gyermekek és serdülőka hatályos védőoltási irányelveknek megfelelően megkapjanak minden védőoltást (lásd fent a Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek részt).

Poliszorbát80 A Simponi 0,15mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött fecskendőnként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak (lásd 2.pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem javasolt a golimumabés egyéb, olyan biológiai terápiák–beleértve az anakinrát és az abataceptet is–együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot (lásd 4.4pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbalegyidejűleg nem adhatók élő kórokozót tartalmazó vakcinák (lásd 4.4és 4.6pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4pont).

Metotrexát Habár azRA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknél az egyidejű metotrexát-kezelés a golimumab magasabb dinamikus egyensúlyi állapotú mélypontikoncentrációit eredményezte, az adatok nem utalnak arra, hogy akár a golimumab, akár a metotrexát adagjának megváltoztatására lenne szükség (lásd 5.2pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Mérsékelt (hozzávetőlegesen 400) az olyan, golimumab-hatásnak kitett terhességek száma, amelyek esetében az adatgyűjtés prospektív módon történt és ismert kimenetelű élveszületéssel végződtek – beleértve 220terhességet is, amelyeknél az első trimeszter alatt fordult elő az expozíció. Egy Észak- Európában, 131terhesség (és 134csecsemő) bevonásával végzett, populációalapú vizsgálatban az inuteroSimponi-expozíciót követően 134/6 (4,5%) esetben fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek, míg a szisztémás, nem biológiai terápia esetében 10823/599 (5,5%) eset fordult elő a vizsgálat általános populációjában előforduló 4,6%-hoz képest. A zavaró tényezők hatásainak kiszűrésével készített korrigált esélyhányados a Simponi vs. a nem biológiai terápiaesetében 0,79 (95%-os CI 0,35–1,81) volt, a Simponi vs. az általános populáció esetében pedig 0,95 (95%-os CI 0,42–2,16) volt.

A TNF-gátló hatása miatt a terhesség alatt adott golimumab befolyásolhatja az újszülöttben kialakuló normális immunválaszt. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont). A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottak.A golimumab csak akkor

A golimumab átjut a placentán. A terhesség alatt TNF-gátló monoklonális antitesttel kezelt anyák

Termékenység A golimumabbal nem végeztek termékenységet vizsgáló állatkísérleteket. Egy egerekkel végzett fertilitási vizsgálat, melyben az egér TNF-αfunkcionális aktivitását szelektíven gátló, analóg antitestet alkalmaztak, nem jelzetta termékenységre gyakorolt jelentős hatást (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Simponi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Simponi alkalmazása után azonban szédülés jelentkezhet(lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

gyakorisággal jelentkezett. A golimumabbal összefüggésbenjelentett legsúlyosabb mellékhatások

gombás és opportunista fertőzéseket),a demyelinizációs betegségek,aHBV reaktivációja, a pangásos szívelégtelenség, az autoimmun kórképek (lupus-szerű szindróma),a haematológiai reakciók, a súlyos szisztémás túlérzékenység (beleértve azanaphylaxiás reakciót is), a vasculitis, a lymphoma és a

A mellékhatások táblázatos felsorolása A2.táblázat a golimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő, világszerte történő alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások a feltüntetett szervrendszerenkénti csoportokon belül az alábbimegegyezés szerinti gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2.táblázat

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Dyspepsia, gastrointestinalis és abdominalis fájdalom, hányinger, gastrointestinalis gyulladásos megbetegedések (például gastritis és colitis), stomatitis Nem gyakori: Constipatio, gastrooesophagealis reflux betegség Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Az alanin-aminotranszferáz-és az aszpartát-aminotranszferáz-szintek emelkedése Nem gyakori: Cholelithiasis, máj rendellenességek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Pruritus, kiütés, alopecia, dermatitis Nem gyakori: Bullosus bőrreakciók, psoriasis (újonnan kezdődő psoriasis vagy a már fennálló psoriasis rosszabbodása, palmaris/plantaris és pustulás), urticaria

Ritka: Lichenoid reakciók, abőr hámlása, vasculitis (cutan) Nem ismert: A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Lupus-szerű szindróma Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: Húgyhólyag rendellenességek, vese rendellenességek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Emlő rendellenességek, menstruációs rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, asthenia, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (példáula beadás helyén kialakuló erythema, urticaria, induratio, fájdalom, véraláfutás, viszketés, irritáció és paraesthesia), mellkasi diszkomfortérzés Ritka: Elégtelen gyógyulás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: Csonttörések

Egyéb TNF-gátló szerekkel megfigyelték.

Ebben a pontban a követés medián időtartama (hozzávetőlegesen 4év) a golimumab valamennyi alkalmazásánáljellemző. Adagfüggőgolimumab alkalmazás esetén a követés medián időtartama változó (hozzávetőlegesen 2év az 50mg-os adagnál, hozzávetőlegesen 3év a 100mg-os adagnál), mivel előfordulhat, hogy a betegeketmásik adagolásra állítottákát.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infekciók A pivotálisvizsgálatok kontrollos szakasza során a leggyakoribb mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegek 12,6%-ánál fordult elő (a 100betegévre számított incidencia: 60,8; 95%-os CI: 55,0; 67,1), szemben a kontroll betegek 11,0%-ával (a 100betegévre számított incidencia: 54,5; 95%-os CI: 46,1; 64,0). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4év volt, a felső légúti fertőzések 100betegévre számított incidenciája 34,9esemény volt (95%-os CI: 33,8; 36,0) a golimumabbal kezelt betegek körében.

A pivotálisvizsgálatok kontrollos szakasza soráninfekciók a golimumabbal kezelt betegek 23,0%-ánál fordultak elő (a 100betegévre számított incidencia: 132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), szemben a kontroll betegek 20,2%-ával (a 100betegévre számított incidencia: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4év volt, a fertőzések 100betegévre számított incidenciája 81,1esemény volt (95%-os CI: 79,5; 82,8) a golimumabbal kezelt betegek körében.

fertőzések közül néhány halálos kimenetelű volt.A pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3év volt, a súlyos fertőzések, köztük az opportunista fertőzések és a tbc magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mggolimumabbal kezelt csoportban, mint az 50mggolimumabbal kezelt csoportban. A súlyos fertőzések 100betegévre számított incidenciája 4,1volt (95%-os CI: 3,6; 4,5) a 100mg golimumabbal kezelt betegek és 2,5 (95%-os CI: 2,0; 3,1) az 50mg golimumabbal kezelt betegek körében.

Rosszindulatú daganatok Lymphoma A golimumabbal kezelt betegek között a pivotálisvizsgálatok során a lymphoma incidenciája magasabbnak bizonyult, mint az az átlagpopulációban várható. Ezeknek a vizsgálatoknak a kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értékelegfeljebb 3év volt, a lymphoma magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mggolimumabbal kezelt betegeknél, mint az 50mg golimumabbal kezelt betegeknél. Lymphomát11betegnél diagnosztizáltak (egyet az 50mg golimumabbal kezelt csoportban és 10-et a 100mg golimumabbal kezelt csoportban), ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,03esemény (0,00; 0,15) és 0,13esemény (0,06; 0,24) sorrendben a 50mg-os és az 100mg-os golimumab-csoportban, és 0,00 esemény (0,00; 0,57) a placebocsoportban.A lymphomák nagy része a GO-AFTER vizsgálatban fordult elő, amelybe korábban TNF-gátló-kezelésben részesült, hosszabb kórlefolyású és kezelésre kevésbé reagáló betegeket választottak be (lásd4.4pont).

Lymphomán kívüli malignitások A pivotálisvizsgálatok kontrollos részei és a hozzávetőleg 4évig tartó követés alatt a nem lymphomás malignitások incidenciája (a nem melanomás bőrrák kivételével) hasonlónak bizonyult a golimumab-és a kontrollcsoportban. A nem lymphomás malignitások (kivéve a nemmelanóma típusú bőrrákot) incidenciája a hozzávetőleg 4évig tartó követés során hasonló volt az átlag populációban tapasztalhatóhoz.

A pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza soránmelyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3évvolt, a nem melanomás bőrrákot 5placebóval kezelt, 1050mg golimumabbal és 31100mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,36(0,26; 0,49)a golimumab esetén összesítve és 0,87(0,28; 2,04)a placebocsoportban.

A pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során,melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3évvolt, a melanomán, a nem melanoma típusúbőrrákon és lymphomán kívüli malignitást 5 placebóval kezelt, 2150mg golimumabbal és 34100mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,480,36; 0,62)a golimumab esetén összesítve és 0,87(0,28; 2,04a placebocsoportban (lásd 4.4pont).

Az asthmás betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban jelentett esetek Egy feltáró klinikai vizsgálatban a súlyos, perzisztáló asthmás betegek a 0.hétenegy telítő adag (a megállapított terápiás dózis 150%-a) golimumabot kaptak subcutan, amit 52héten keresztül minden negyedik héten subcutan adott 200mg, 100mgvagy 50mggolimumab követett. A kombinált golimumab terápiás csoportban (n=230) 8rosszindulatúdaganat fordult elő, míg a placebocsoportban (n=79) egyetsemjelentettek. Lymphomát 1betegnél, nem melanomás bőrrákot 2betegnél, más malignitást 5betegnél jelentettek. A rosszindulatú daganatok egyik típusánál sem észleltek specifikus halmozódást.

A vizsgálat placebokontrollos részében az összes rosszindulatú daganat 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 3,19(1,38;6,28) volt a golimumab-csoportban. Ebben a vizsgálatban a lymphoma 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) a golimumabbal kezelt betegeknél 0,40(0,01;2,20), a nem melanomás bőrráké 0,79(0,10;2,86) és azegyéb malignitásoké 1,99(0,64; 4,63) volt. A placebocsoportban ezen malignitások 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 0,00volt (0,00;2,94). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert.

Neurológiai események A pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3év volt, a demyelinisatio magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mggolimumabbal kezelt betegek csoportjában, mint az 50mggolimumabbal kezelt betegek csoportjában (lásd 4.4pont).

Májenzimszint-emelkedés Az RA és APs pivotálisvizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (a betegek 22,1-27,4%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). AzSAés az nr-axiális SpA vizsgálatbantöbb golimumabbal kezelt betegnél észleltek kismértékű ALAT-emelkedést (26,9%), mint a kontrollcsoportban (10,6%). Az RA ésAPs pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5év volt, a kismértékű ALAT-emelkedés incidenciája hasonló volt a golimumabbal kezelt betegekés a kontrollok között azRA és az APs vizsgálatokban. A CU pivotálisvizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 8,0%-6,9%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). ACU pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek mediánkövetése hozzávetőleg 2év volt, a kismértékű ALAT-emelkedést mutató betegek aránya24,7% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

AzRA és az SA pivotálisvizsgálatok kontrollos szakasza alatta normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció nem volt gyakori, és több golimumabbal kezelt betegnél fordult elő (0,4%-0,9%), mint kontroll betegnél (0,0%). Az APs populációban ezt a trendet nem észlelték. Az RA, APs és SA pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5év volt, a normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció incidenciája hasonlóan alakult a golimumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Ez az emelkedés általában nem járt tünetekkel, az eltérések pedig a golimumab adásának folytatásával vagy abbahagyásával, illetve az egyidejűleg adott gyógyszerek módosításával csökkentek, illetve megszűntek.A nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt (legfeljebb 1év) egyetlen esetet sem jelentettek.A CU pivotálisvizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 0,3%és -1,0%-ánál) jelentkezett az ALAT-naka normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó emelkedése. A CU pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek mediánkövetése hozzávetőleg 2év volt, a normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó ALAT-emelkedést mutató betegekaránya0,8% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

Az RA, APs,SAés nr-axiális SpApivotálisvizsgálatok során egy, már fennállómájműködési zavarral élőés más, a megítélést zavaró gyógyszerekkel, valamint golimumabbal kezelt betegnél alakult ki nem fertőzéses eredetű, fatális kimenetelű, sárgasággal járó hepatitisaz RA vizsgálatban. A golimumab szerepe, mint a kialakuláshoz hozzájáruló, vagy azt súlyosbító faktor, nem zárható ki.

Az injekció beadása helyén fellépő reakciók A pivotálisvizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt betegek 5,4%-ánál, míg a kontroll betegeknek 2,0%-ánál jelentkezett az injekció beadásának helyén reakció. A golimumab-elleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, leggyakoribb megjelenési formája az injekció beadása helyén kialakuló erythema volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók általánosságban nem tették szükségessé a készítménnyel történő kezelés abbahagyását.

AzRA, APs, SA,nr-axiális SpA és súlyos, perzisztáló asztma esetén végzett kontrollos II.b és/vagy III.fázisú vizsgálatok és CU esetén végzett II./III.fázisú vizsgálatok során egyetlen golimumabbal kezelt betegnél sem alakult ki anaphylaxiás reakció.

Autoimmun antitestek A pivotálisvizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során az1évig tartó követés alatt a golimumabbal kezelt betegek 3,5%-ánál, míg a kontroll betegek 2,3%-ánál jelentkezett újonnan ANA-pozitivitás (1:160-as vagy magasabb titernél). A vizsgálat megkezdésekor anti-dsDNS negatív betegeknél az anti-dsDNS antitestek gyakorisága az 1éves kontroll vizsgálatkor 1,1%volt.

Gyermekek és serdülők Colitis ulcerosa A golimumab biztonságosságát egy 69, 4.és betöltött 18.életév közöttikorú, közepesen súlyos vagy súlyos colitis ulcerosában szenvedő beteg bevonásával végzett III.fázisú vizsgálatban értékelték. Az ebben a vizsgálatban megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél alkalmazott golimumab ismert biztonságossági profiljával.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 10mg/ttkg-ig terjedő egyszeri dózisokat adtak be intravénásan, dózis korlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél figyelni a mellékhatások okozta minden jeletés tünetet, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor necrosis faktor alfa (TNF-α) gátlók, ATCkód: L04AB06

Hatásmechanizmus A golimumab egy humán monoklonális antitest, amely a humán TNF-oldékony és transzmembrán bioaktív formájával is nagy affinitású, stabil komplexet képez, amivel megakadályozza a TNF-αsaját receptorához való kötődését.

Farmakodinámiás hatások Kimutatták, hogy a humán TNF golimumabbal történő megkötése az E-szelektin adhéziós molekula, a vaszkuláris sejt adhéziós molekula (VCAM)-1 és az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM)-1 TNF-αindukálta sejtfelszíni expresszióját semlegesíti a humán endothelsejteken. Invitroa golimumab gátolta a humán endothelsejtek TNF-indukálta interleukin (IL)-6, IL-8 és granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) szekrécióját is.

A placebocsoporthoz képest megfigyelték a C-reaktív protein (CRP) szintjeinek javulását, és a Simponi-kezelés a kiindulási értékhez viszonyítva jelentősen lecsökkentette a szérumban az IL-6, az ICAM-1, a mátrix-metalloproteináz-(MMP)3 és a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, a kontrollkezeléshez képest. A TNF-α-szintje csökkent továbbá azRA-ban és az SA-ban, az IL-8 szintje pedig az APs-ben szenvedő betegeknél.Ezek a változások már a Simponi adásának megkezdését követő első vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyelhetők voltak, és általában a 24.hétig is fennmaradtak.

Klinikai hatásosság

A GO-FORWARD vizsgálatban 444olyan beteg vett részt, akiknek RA-jaaktív maradt a beállított, heti legalább 15mg metotrexát ellenére, és korábban nem kezelték őket TNF-elleniszerrel. A betegek random módon kerültek az alábbi csoportokba: placebo + metotrexát, 50mgSimponi + metotrexát, 100mgSimponi + metotrexát vagy 100mgSimponi + placebo. A placebót + metotrexátot kapó betegeket a 24.hétután Simponi 50mg+ metotrexát terápiára állították át. Az 52.hétena betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába.

A GO-AFTER 445olyan beteget vizsgált, akiket korábban az anti-TNF szerek, az adalimumab, az etanercept vagy az infliximab valamelyikével vagy többel is kezelték már. Random módon osztották őket a placebo-, az 50mg-vagy a 100mgSimponi-csoportba. A vizsgálat alatt a betegek folytathatták az egyidejű DMARD terápiát metotrexáttal, szulfaszalazinnal (SSZ) és/vagy hidroxiklorokinnal (HCQ). A korábbi TNF-ellenikezelés megszakításának megállapított okai a következők voltak: a hatásosság hiánya (58%), intolerancia (13%) és/vagy a biztonságosságon, illetve a hatásosságon kívüli okok (29%, elsősorban anyagi okok).

A GO-BEFORE vizsgálat 637, aktív RA-ban szenvedő, korábban metotrexáttal nem kezelt beteg eredményét értékelte, akik korábban nem részesültek TNF-gátló-kezelésben. A betegeket random módon placebo + MTX, 50mgSimponi + MTX, 100mgSimponi + MTX vagy 100mgSimponi + placebo csoportba osztották be. Az 52.hétena betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába, melyben az eddig placebo + MTX-kezelést kapott betegek közül azoknál, akiknek legalább egy ízületük érzékeny vagy duzzadt volt, áttértek az 50mgSimponi + MTX kezelésre.

A GO-FORWARD vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 14.hétre az ACR20választ elérő betegek százalékaránya, valamint a 24.hétre az egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assessment Questionnaire –HAQ) alapján a kiindulási állapothoz viszonyított javulás voltak. A GO-AFTER vizsgálatban az elsődleges végpont a 14.hétre az ACR20választ elérő betegek százalékaránya volt. A GO-BEFORE vizsgálatban a kiegészítettelsődleges („co-primary”) végpontok a 24.hétre az ACR50választ elérő betegek százalékaránya,valamint az 52.hétrea van der Heijde által módosított Sharp(vdH-S) pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított változás voltak. Az elsődleges végpont(ok) mellett értékelték továbbá a Simponi-kezelésnek az arthritis okozta jelekre és tünetekre, a radiológiai válaszra, a fizikális funkcióra és az egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatását.

Általánosságban elmondható, hogy a hatásosságbannem találtak klinikailag számottevő különbséget a metotrexáttal együtt adott 50mg-os, illetve 100mg-os adagot tartalmazó Simponi adagolási rendek eseténa GO-FORWARD és a GO-BEFORE vizsgálatban a 104.hétig, valamint a GO-AFTER vizsgálatban a 24.hétig.Mindegyik RA vizsgálatban, a vizsgálati elrendezéstől függően, a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően a betegek az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagra válthattak.

Jelek és tünetek Az 50mg-os Simponi dózissal kapcsolatos legfontosabb, a 14.,24.és 52.héten a GO-FORWARD, GO-AFTER és GO-BEFORE vizsgálatban mért ACR-eredményeket a 3.táblázat tünteti fel, és az alábbiakban kerül ismertetésre. Klinikai választ már a kezdő Simponi adag beadása utáni első kontroll vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyeltek.

A GO-FORWARD-ban az 50mgSimponi + metotrexátra randomizált 89betegből 48beteg kapta továbbra isezta kezelésta 104.héten. Közülük sorrendben 40, 33 és 24beteg mutatott ACR 20/50/70 választ a 104.héten.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknélhasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

3.táblázat

A GO-FORWARD, a GO-AFTER és a GO-BEFORE kontrollos szakaszának legfontosabb

hatásossági eredményei

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 33% 55%* 18% 35%* NA NA

24.hét 28% 60%* 16% 31% p=0,002 49% 62% 52.hét NA NA NA NA 52% 60%

ACR50

14.hét 10% 35%* 7% 15% p=0,021 NA NA 24.hét 14% 37%* 4% 16%* 29% 40% 52.hét NA NA NA NA 36% 42%

ACR70

p≤0,001

NA: (nem értelmezhető)

A GO-FORWARD és GO-AFTER vizsgálatokban, mindegyik előre meghatározott időpontban, a 14. és a 24.hétenis klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns válaszok születtek a DAS28-as betegség aktivitási skálán (Disease Activity Scale –DAS) (p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla DAS28válaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

A GO-BEFORE-ban, az ACR70 válasz folyamatos 6hónapos időszakon át történő megmaradásaként definiált, jelentős klinikai választ mértek. Az 52.hétenaz 50mgSimponi + MTX-csoportban lévő betegek 15%-a jelentős klinikai választ ért el a placebo + MTX-csoport 7%-ához képest (p=0,018).A 159, 50mgSimponi + MTX-csoportba randomizált beteg közül 96még kezelés alatt állt a 104.héten. Közülük, sorrendben 85, 66 és 53beteg ért el ACR 20/50/70 választ a 104.héten.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

Radiológiai válasz A GO-BEFORE-ban a strukturális változás fokának kiértékeléséhez a vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyítva bekövetkezett változást használták, ami egy, a radiológiailag mértízületi eróziók számát és méretét, továbbá a kéz-/csukló-és lábízületirés beszűkülésének fokát magába foglaló, strukturális károsodást jelző összetett pontszám. Az 50mgSimponi adag esetében az52.hétenmért legjelentősebb eredményeket a 4.táblázat tartalmazza.

A Simponi kezelési csoportban, a kontrollcsoporthoz képest, szignifikánsan magasabb volt az új eróziót nem mutató betegek száma, illetve azoké, akiknek a kiindulási értékhez képest mért, összesített vdH-S pontszáma ≤0volt(p=0,003). Az 52.hétenmegfigyelt radiológiai eredmények a 104.hétig megtartottak voltak.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla radiológiailag kimutatható hatás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

4.táblázat

Radiológiailag mért átlag (SD) változások a kiindulási értékhez viszonyítva, összesített vdH-S

pontszám az 52.hétena GO-BEFORE teljes betegpopulációjában

Placebo + MTX Simponi 50mg+ MTX

a

n 160 159

Összesített pontszám

Kiindulási érték 19,7 (35,4) 18,7 (32,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)*

Eróziós pontszám

Kiindulási érték 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,7 (2,8) 0,5 (2,1)

JSN pontszám

Kiindulási érték 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)** a n jelzi a randomizált betegeket

p=0,015

** p=0,044

Fizikális funkció és az egészségfüggő életminőség A GO-FORWARD és a GO-AFTER vizsgálatokban a fizikális funkciót és a funkciókiesést a HAQ funkcióvesztési index (DI) alkalmazásával önálló végpontként határozták meg. Ezekben a vizsgálatokban a Simponi-val, a kontrollcsoporthoz képest, a 24.hétre, a HAQ DI a kiindulási állapothoz viszonyítva,klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a HAQ funkcióvesztési index-szel mérhető javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla HAQ DI javulás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

fizikális komponens pontszámával mért javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknélaz SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javuláshasonló volt a 104.héttől a 256.hétig. A GO-FORWARD-ban és a GO-AFTER-ben a fáradékonyság statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg, amit a krónikus betegség kezelése-fáradékonyság skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-FatigueFACIT-F) funkcionális értékelésével mértek.

Felnőttkori arthritis psoriatica A Simponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-REVEAL multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 405, a nem-szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID) vagy DMARD-dal történő kezelés ellenére is aktív APs-benszenvedő felnőttbetegnél (≥3 duzzadt és≥3 nyomásérzékeny ízület). Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegeknél az APs diagnózisát legalább 6hónappal korábban megállapították, és legalább enyhe fokú psoriasisuk volt.Az arthritis psoriatica minden altípusából választottak be beteget, beleértve a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularist (43%), az aszimmetrikus perifériás arthritist (30%), a distalis interphalangealis (DIP) ízületeket érintő arthritist (15%), a perifériás arthritisszel járó spondylitist (11%) és az arthritis mutilanst (1%). Korábbi anti-TNF-kezelés nem volt megengedett. A Simponi-t vagy a placebót 4hetente subcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50mgSimponi-t vagy 100mg Simponi-t kaptak. A placebót kapó betegek kezelését a 24.hétután 50mgSimponi-kezelésre váltották. Az 52.hétena betegek beléptek a vizsgálat nyílt, hosszútávú kiterjesztésébe.A betegek körülbelül 48%-a továbbra is állandó adagban kapott metotrexátot (≤25mg/hét). A vizsgálat kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontjai a 14.hétenACR20 választ elérő betegek százalékos aránya,valamint a 24.hétre az APs-hoz igazított vdH-S pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított összesített változás volt.

Általánosságban elmondható, hogy az 50mg, illetve a 100mgSimponi-t tartalmazó adagolási rend között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeketa 104.hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagra válthattak.

Jelek és tünetek Az 50mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb 14. és 24.heti eredményeket az5.táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre.

5.táblázat

A GO-REVEAL legfontosabb hatásossági eredményei

50mg* Placebo Simponi a n 113 146

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 9% 51% 24.hét 12% 52%

ACR50

14.hét 2% 30% 24.hét 4% 32%

ACR70

14.hét 1% 12% 24.hét 1% 19%

b c

PASI 75

14.hét 3% 40% 24.hét 1% 56%

p<0,05 minden összehasonlításban;

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek ténylegesszáma az időpontoktól függően változhat b Psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index) c Azon betegek alcsoportja alapján, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a testfelszín≥3% érintett volt: a placebocsoportban 79beteg (69,9%), az 50mgSimponi-csoportban 109beteg (74,3%).

A klinikai válaszokat már a Simponi adásának kezdetét követő első kontrollvizsgálatkor (4.hét) megfigyelték. Hasonló ACR20 válasz elérését figyelték meg a 14.hétena rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularis és az aszimmetrikus perifériás arthritis APs-alcsoportba tartozó betegek esetén is. A többi altípusba tartozó betegek száma túl alacsonynak bizonyult az érdemi értékeléshez.A Simponi-val kezelt csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt az egyidejűleg metotrexátot kapó, illetve az azt nem kapó betegeknél. A 146, 50mgSimponi-val kezelt beteg közül 70 a 104.hétenmég mindig kezelés alatt állt. E 70 beteg közül sorrendben 64, 46 és 31mutatott ACR 20/50/70 választ.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

A 14. és 24.héten statisztikailag szignifikáns DAS28 válaszokat is észleltek (p<0,05).

A Simponi-val kezelt betegeknél a 24.héten az arthritis psoriaticára jellemző perifériás aktivitást jelző paraméterek javulását (pl. a duzzadt ízületek száma, a fájdalmas/nyomásérzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) figyelték meg.A Simponi-kezelés a HAQ DI-vel mért fizikális funkció, valamint az SF-36 fizikális és mentális komponensek összpontszámával mért egészségfüggő életminőség jelentős javulását eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 és a HAQ DI válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla DAS28 és a HAQ DIválaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

Az 50mgSimponi-val történő kezelés, a placebóval összehasonlítva, csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a 24.hétenkimutatható volt a kiindulási állapothoz képest mért összesített, módosított vdH-S pontszám alapján(átlag ±SD pontszám 0,27±1,3volt a placebocsoportnál, összehasonlítva a Simponi-csoportnál mérttel -0,16±1,3; p=0,011). A 146betegből, akiket az 50mgSimponi-csoportba választottak be, 126betegnél álltak rendelkezésre az 52.heti radiológiai adatok, akik közül 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A 104.héten114betegnél álltak rendelkezésre radiológiai adatok, s közülük 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegek között a betegek hasonló arányánál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képesta 104.héttől a 256.hétig.

Felnőttkori axiális spondyloarthritis Felnőttkori spondylitis ankylopoetica A Simponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-RAISE multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 356felnőtt, aktív spondylitis ankylopoeticában (definíciója: Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index –BASDAI]≥4, valamint a hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skála≥4, a 0-10cm-ig terjedő skálán) szenvedő beteg bevonásával. Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek az aktuális vagy korábbi NSAID-vagy DMARD-kezelés ellenére aktív betegségben szenvedtek, és korábban nem részesültek anti-TNF-terápiában. A Simponi-t vagy a placebót 4hetentesubcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50mgSimponi-t vagy 100mgSimponi-t kaptak, és megengedett volt az egyidejű DMARD-kezelés (MTX, SSZ és/vagy HCQ). Az elsődleges végpont a spondylitis ankylopoeticát értékelő vizsgálati csoport (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group –ASAS) 20-asválaszát a 14.hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 24.hétiggyűjtötték és elemezték.

6.táblázat

A GO-RAISE legfontosabb hatásossági eredményei

Placebo 50mg* Simponi a n 78 138

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS20

14.hét 22% 59%

24.hét 23% 56%

ASAS40

14.hét 15% 45% 24.hét 15% 44%

ASAS5/6

14.hét 8% 50% 24.hét 13% 49%

p≤0,001 valamennyi összehasonlításban

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek ténylegesszáma az időpontoktól függően változhat

A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknélhasonló ASAS20 és ASAS40 válaszarány volt megfigyelhető a 24.héttől a 256.hétig.

A 14. és a 24.hétenstatisztikailag szignifikáns eredményt észleltek a BASDAI 50, 70és 90esetén (p≤0,017) is. A betegség aktivitásának fő mérőszámainak javulását a kezdő Simponi adag beadását követő első kontroll vizsgálatkor (4.hét) észlelték, és a javulás a 24.hétig megmaradt.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla kiindulási BASDAI értékhez képest hasonló arányú változás volt megfigyelhető a 24.héttől a 256.hétig.A betegeknél az ASAS20 válaszok 14.héten elvégzett felmérésekor a DMARD-ok (metotrexát, szulfaszalazin és/vagy hidroxiklorokin) alkalmazásától, a HLA-B27 antigénstátusztól vagy a CRP kiindulási szintjétől függetlenül tartós javulást tapasztaltak.

A Simponi-kezelés szignifikánsan javította a fizikális funkciót, amit a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index kiindulási értékétől [Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASFI] való eltérés mutatott ki a 14. és 24.héten. Az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért, egészséggel összefüggő életminőség is jelentős javulást mutatott a 14. és a 24.héten.A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknéla fizikális funkció és az egészséggel összefüggő életminőség javulás hasonló volt a 24.héttől a 256.hétig.

Felnőttkori nemradiológiai axiális spondyloarthritis

GO-AHEAD

50mg subcutan Simponi-kezelést kapó csoportba. A 16.héten a betegek a vizsgálat nyílt szakaszába léptek, amely során a 48.hétig minden beteg 4hetente 50mg Simponi-t kapott subcutan beadva; a hatásossági értékelést az 52.hétig, a biztonságossági követést pedig a 60.hétig végezték.A vizsgálat nyílt kiterjesztésének kezdetekor (16.hét) Simponi-t kapó betegek hozzávetőlegesen 93%-a maradt a vizsgálat végéig a kezelésen (52.hét). Az elemzéseket „az összes kezelt beteg” (AT, n=197), illetvea „gyulladás objektív tüneteit mutató betegek” populációján (OSI, n=158, definíciója: kiinduláskor emelkedett CRP és/vagy MRI-vel kimutatott meglévő sacroileitis) is elvégezték. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 16.hétig gyűjtötték és elemezték. Az elsődleges végpont ASAS 20-as választ a 16.hétre elérő betegek százalékos aránya volt. Akulcsfontosságú eredményeket a 7.táblázat mutatja, illetvealább kerülnek leírásra.

7.táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a 16.héten a GO-AHEAD vizsgálatból

Jelekés tünetek javulása

A gyulladás objektív tüneteit Az összes kezelt beteg (AT) mutató betegek populációja(OSI) Placebo Simponi 50mg Placebo Simponi 50mg a n 100 97 80 78

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS20	40%	71%**	38%	77%**
ASAS40	23%	57%**	23%	60%**
ASAS5/6	23%	54%**	23%	63%**

ASASRészleges Remisszió 18% 33%* 19% 35%* b ASDAS-C <1,3 13% 33%* 16% 35%* BASDAI50 30% 58%** 29% 59%**

A gyulladás gátlása a sacroiliacalis(SI) ízületekben, MRI-vel mérve

Placebo Simponi 50mg Placebo Simponi 50mg C n 87 74 69 61 Átlagos változás a d SPARCC MRI sacroiliacalis ízületi skálán -0,9 -5,3** -1,2 -6,4** a n a randomizált és kezelt betegek b Spondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skála (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein) (AT-Placebo, n=90; AT-Simponi 50mg, n=88; OSI-Placebo, n=71; OSI-Simponi 50mg, n=71) c n a betegek száma a kiindulási érték és a 16.hét MRI adatai alapján d Kanadai Spondylitis Kutatási Konzorcium (SPARCC–Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) ** p<0,0001 Simponi és a placebo összehasonlítása

p<0,05 Simponi és a placebo összehasonlítása

A súlyos, aktív nr-axiális SpA jeleinekés tüneteinek statisztikailag jelentős javulása mutatkozott az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest a 16.hétig (6.táblázat). Javulást figyeltek meg az első értékeléskor (4.hét), akezdő Simponiadagalkalmazását követően. Az MRI-vel mért SPARCC-értékaz SI ízületek gyulladásának statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a 16.héten az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest (6.táblázat). A hátfájásra és éjszakai hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skálán (Total Back Pain and Noctural Back Pain VAS) mért fájdalom és aspondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skálán (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein–ASDAS-C) mért betegségaktivitás is statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 16.héten a kiindulási értékhez képest az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval összehasonlítva (p<0,0001).

placebót kapó betegekhez képest (p<0,0001). A placebót kapó betegekhez képest a Simponi-kezelésben részesülő betegek az egészséggel összefüggő életminőség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták az ASQoL, az EQ-5D és az SF-36fizikális és mentális komponens pontszámaival mérve, illetvea teljesítőképesség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták, amelyet az összességben értelmezett munkaképtelenség és aktivitás-képtelenség nagyfokú csökkenésével mértek a WPAI kérdőívvel.

A fent leírt végpontok mindegyikében statisztikailag szignifikáns eredmények mutatkoztak az OSI populációban isa 16.héten.

Mind az AT, mind az OSI populációban az 50mg Simponi-val kezelt betegeknél a jelekés tünetek, a spinális mobilitás, a fizikális funkció, az életminőség és a produktivitás 16.héten megfigyelt javulása fennmaradt az 52.hétig a vizsgálatban maradóknál.

GO-BACK

A terápia abbahagyásával összehasonlítva a további golimumab-kezelés (teljes vagy csökkentett adagolási gyakoriság) hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan, aktív nr-axiális SpA-ban szenvedőfelnőtt (18-45éves) betegek bevonásával, akiknél tartós remissziót igazoltak havonkénti kezelés esetén 10hónapig a Simponi-val végzett nyílt elrendezésű (GO-BACK) vizsgálatban. Azokat a bevonási kritériumoknak megfelelő (a 4.hónapra klinikai választ elérő és mind a 7., mind a 10.hónapban inaktív betegség státuszt (ASDAS <1,3) elérő)betegeket, akik eljutottak a kettős vak megvonási fázisig, randomizálták további havonkénti Simponi-kezelésre (teljes kezelési rend, N=63), kéthavonkénti Simponi-kezelésre (csökkentett kezelési rend, N=63) vagyhavonkénti placebokezelésre (kezelés megvonás, N=62) legfeljebb körülbelül 12hónapig.

Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél nem volt fellángolás. Azoknál a betegeknél, akik fellángolást tapasztaltak, azaz akiknél két,egymást követő felülvizsgálat során megállapított ASDAS abszolút pontszáma mindkét esetben vagy ≥2,1 volt vagy a kezelés abbahagyásautáni emelkedés ≥1,1 volt a 10.hónaphoz képest (a nyíltelrendezésű szakasz vége), a klinikai válasz jellemzőinek megállapítására újrakezdték a havonkénti Simponi-kezelést egy nyílt elrendezésű újrakezelési szakaszban.

Klinikai válasz a kettős vak kezelés abbahagyása után A 188, inaktív betegségben szenvedő beteg közül, akik a kettős vak kezelés során legalább egy adagot kaptak, a betegek szignifikánsan nagyobb aránya (p<0,001) nem tapasztalta a betegség fellángolását, amikor a Simponi-kezelést tovább kapta vagy teljeskezelési rend(84,1%) vagy csökkentett kezelési rend(68,3%) szerint, a kezelést abbahagyó betegekhez (33,9%) képest (8.táblázat).

8.táblázat

a

Azon résztvevők arányának elemzése, akiknél nem alakult ki fellángolás

Teljes elemzési csoport (2.szakasz –Kettős vak)

Különbség %-ban vs. placebo

b b

Kezelés n/N % becsült (95%-os CI) p-érték

GLM SC QMT 53/63 84,1 50,2 (34,1; 63,6) <0,001 GLM SC Q2MT 43/63 68,3 34,4 (17,0; 49,7) <0,001 Placebo 21/62 33,9 A teljes elemzési csoport magában foglal valamennyi randomizált résztvevőt, akik az 1.szakaszban elérték a betegség inaktivitását és vak vizsgálati kezelés során legalább egy adagot kaptak. a ASDAS-szal meghatározva 2, olyan egymást követő felülvizsgálat során, ahol mindkettő abszolút pontszáma vagy ≥2,1 volt vagy a megvonás utáni emelkedés ≥1,1 volt a 10.hónaphoz képest (23.vizit). b I-es típusú hibaarányaa kezelések többszörös összehasonlítása során (GLM SC QMT vs. placebo és GLM SC Q2MT vs. placebo), amelyet szekvenciális (step-down) vizsgálati eljárással kontrolláltak. A származtatott érték stratifikált Miettinen és Nurminen módszeren alapult, amelynek stratifikációs tényezője a CRP-szint (>6mg/l vagy ≤6 mg/l) volt. Azokat a résztvevőket, akik a 2.szakaszt idő előtt és „fellángolás” előtt abbahagyták, úgy tekintik, hogy náluk előfordult „fellángolás”. N=Résztevevők összesen; n=résztvevők, akiknél nem fordult elő fellángolás; GLM=golimumab; SC=subcutan, QMT=havonkénti adagolás; Q2MT=minden második havonkénti adagolás.

Az első fellángolásig eltelt időt a kezelés-megvonási csoport és valamelyik Simponi kezelési csoport között az 1.ábra mutatja be (log-rang p<0,0001 valamennyi összehasonlításnál). A placebocsoportban a fellángolások körülbelül a Simponi-kezelésabbahagyását követő 2hónap elteltével kezdődtek, a fellángolások többsége a kezelés abbahagyását követő 4hónapon belül fordult elő (1.ábra).

1.ábra: Első fellángolásig eltelt idő Kaplan–Meier-elemzése

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Teljes

kezelés

Csökkentettkezelés

Cenzorált

Placebo

*Log-rangp<0,0001

0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Eseményvagycenzoráltidő

Kockázaticsoportbatartozórésztvevők

(hónap) GLM QMT 63 59 55 55 54 54 54 54 54 54 54 53 24 GLMQ2MT 63 61 58 56 53 52 50 49 48 48 46 45 19 PBO 62 57 48 36 31 27 24 24 23 22 22 22 10

Klinikai válasz a betegség fellángolása miatti újrakezelésre A klinikai választ a BASDAI-érték ≥2 vagy ≥50%-osjavulásaként határozták meg a betegség fellángolását értékelő 2, egymást követő BASDAI-érték átlagában. A csökkentett kezelési rend szerinti kezelést kapó betegekvagy akiknél a kezelést leállították, összesen 53résztvevő közül – akiknél a betegség fellángolása igazolódott –51 (96,2%) adott klinikai választ a Simponi-ra az újrakezelés első 3hónapjában, bár kevesebb beteg (71,7%) tudta azt fenntartani mind a 3hónap során.

Felnőttkori colitis ulcerosa A Simponi hatásosságát két, felnőtteknélvégzett, randomizált, kettősvak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték.

Az indukciós klinikai vizsgálatban (PURSUIT–indukciós fázis) olyan közepesen súlyos vagysúlyos fokú aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeket értékeltek (Mayo-pontszám 6-tól 12-ig; endoszkópos részpontszám≥2), akik a hagyományos kezelésekre nem megfelelően reagáltak vagy nem tolerálták ezeket, avagy kortikoszteroidfüggők voltak. A vizsgálat dózismegerősítő részében 761beteget randomizáltak vagy a 0.hétensc.400mgés a 2.héten200mgSimponi-t kapó, vagy a

0.hétensc. 200mgSimponi-t és a 2.héten 100mg-ot kapó, illetve a 0. és a 2.hétensc. placebót kapó csoportokba. Oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulátorok egyidejű alkalmazása stabil dózisokban megengedett volt. Ebben a vizsgálatban a Simponi hatásosságát értékelték a 6.hétig.

A fenntartó klinikai vizsgálat (PURSUIT-Maintenance) eredményei 456olyan beteg eredményeinek kiértékelésén alapulnak, akik klinikai választ értek ela korábbi,Simponi-val végzett indukciós kezeléssel. A betegeket randomizálták 4 hetente sc. 50mgSimponi-t, 100mgSimponi-t vagy placebót kapó csoportba. Oralis aminoszalicilátok és/vagy immunmodulátorok egyidejű alkalmazása stabil dózisokban megengedett volt. A kortikoszteroidok dózisáta fenntartó vizsgálat kezdetekor fokozatosan csökkenteni kellett. Ebben a vizsgálatban a Simponi hatásosságát értékelték az 54.hétig. A fenntartó vizsgálatot az 54.hétig befejező betegek a vizsgálat kiterjesztésében folytatták a kezelést, amelynek hatásosságát a 216.hétig vizsgálták. A vizsgálat kiterjesztésében a hatásosság értékelése a kortikoszteroid-használatváltoztatásain, az orvos általános értékelésén (PGA, Physician’s Global Assessment) a betegség aktivitásáról és a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőívvel (IBDQ) mért életminőség javuláson alapult.

9.táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a PURSUITvizsgálat indukciós és fenntartó fázisában

PURSUIT–indukciós fázis

Simponi

Placebo 200/100mg

n=251 n=253

A betegek százalékos aránya

a Klinikai választ mutató betegek aránya a 6.héten 30% 51%** Klinikai remisszióban lévő betegek aránya a 6% 18%** b 6.héten Nyálkahártya gyógyulást mutató betegek aránya a 29% 42%* c 6.héten

PURSUIT–fenntartó fázis

Simponi Simponi

d

Placebo 50mg 100mg

n=154 n=151 n=151

A betegek százalékos aránya

A válasz fennmaradása (klinikai választ mutató e 31% 47%* 50%** betegek az 54.hétig) Tartós remisszió (a betegek klinikairemisszióban g f 16% 23% 28%* vannakmind a 30., mind az 54.héten) n=a betegek száma ** p≤0,001

p≤0,01

a Definíció szerint a Mayo-pontszám csökkenése a kiindulási értékhez képest≥30%-kal és ≥3ponttal,a rectalis vérzés részpontszám-csökkenéssel (≥1) vagy 0 vagy 1 rectalis vérzés részpontszámmal egyidejűleg. b Definíciószerint Mayo-pontszám ≤2, egyéni részpontszám >1 nélkül. c Definíciószerint 0 vagy 1 endoszkópiás Mayo-részpontszám. d Kizárólag Simponi indukció. e A betegeket 4hetente értékelték colitis ulcerosa aktivitás szempontjából részleges Mayo-pontokkal (a válasz hiányát endoszkópiával igazolták). Ezért az a beteg, akinél a válasz fennmaradt, az 54hetes időtartam alatt minden értékelésnél folyamatos klinikai választ mutatott. f Atartós remisszió eléréséhezabetegnek remisszióban kellett lennie mind a 30., mind az54.héten(anélkül, hogy az 54hét során bármikor jelét mutatta volna a klinikai válasz hiányának). g A 80kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében az 50mg-os fenntartó kezelést kapó betegek nagyobb hányada mutatott tartós klinikai remissziót a placebót kapó betegekhez képest.

Több Simponi-kezelésben részesült beteg mutatott tartós nyálkahártya gyógyulást (nyálkahártya gyógyulást mutatóbetegek mind a 30.héten,mind az 54.héten) az 50mgSimponi-t kapócsoportban (42%, nominális p<0,05) és a 100mgSimponi-t kapócsoportban (42%, p<0,005) a placebocsoporthoz tartozó betegekhez képest (27%).

A betegek 54%-a (247/456) között, akik a PURSUIT-Maintenance vizsgálat kezdetekor egyidejűleg kortikoszteroid-kezelést is kaptak, nagyobb volt az 54hét alatt tartós klinikai választ mutató, és az 54.hétenegyidejűleg kortikoszteroidot nem kapó betegek aránya az 50mg-os csoportban (38%, 30/78) és a 100mg-os csoportban (30%, 25/82) a placebocsoporthoz képest (21%, 18/87).A kortikoszteroidot az 54.hétig elhagyó betegek aránya nagyobb volt az 50mg-os csoportban (41%, 32/78) és a 100mg-os csoportban (33%, 27/82) a placebocsoporthoz képest (22%, 19/87).A vizsgálat kiterjesztésébe bekerülő betegek körében a kortikoszteroid-kezelést nem igénylővizsgálati alanyok aránya általában változatlan volt a 216.hétig.

A betegségspecifikus Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (IBDQ) alapján mérve a 6.hétena Simponi jelentősen javította az életminőséget a kiindulási értéktől való eltérés alapján. A Simponi fenntartó kezelést kapó betegek között az IBDQ szerint mérve az életminőség javulása fennmaradt az 54.hétig.

A vizsgálat kiterjesztésének kezdetekor (56.hét) Simponi-t kapó betegek hozzávetőlegesen 63%-a maradt a kezelésen a vizsgálat végéig (a golimumab utolsó alkalmazása a 212.héten).

Gyermekek és serdülők Gyermekkori colitis ulcerosa A Simponi biztonságosságát és hatásosságát egy III.fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (PURSUIT 2) értékelték, amelybe 2.és betöltött 18.életév közöttikorú, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket és serdülőket vontak be, akiknek kiindulási teljes Mayo-pontszáma a legalább 6, de legfeljebb 12 volt, endoszkópos részpontszáma pedig ≥2 volt. Nem vehettek részt a vizsgálatban azok a gyermekek, akik a vizsgálat előtt kaptak TNF-α-gátlót. A 69résztvevő többsége (97,1%) a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott gyógyszereket kapta (kortikoszteroidok, immunmodulátorok, és/vagy 5-ASA); 52,2% kapott kortikoszteroidot, 88,4% pedig szájon át alkalmazott 5-ASA-t. A résztvevők átlagéletkora 13,4évvolt (tartomány: 4.és betöltött 18.év között). A résztvevők 53,6%-a (37) volt lány. Az átlagos testtömeg 52,4kg volt (tartomány: 16–107kg). A golimumabbal kezelt teljes betegpopuláció kiindulási betegségjellemzői jól reprezentálták a közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő gyermekek és serdülőkcsoportját.

A fenntartó fázisban (a 6.héttől az 54.hétig) a golimumabra klinikai választ mutató gyermekek (akiknek a teljes Mayo-pontszáma a kiindulási értékhez képest ≥30%-kalés ≥3 ponttal csökkent, és ennek során a rectalis vérzés részpontszáma ≥1ponttal csökkent a kiinduláshoz képest, vagy pedig a rectalis vérzés részpontszáma 0 vagy 1 volt, az endoszkópiás részpontszámot pedig a helyben meghatározott lelet alapján állapították meg) továbbra is 100mg sc. golimumabot (a ≥45kg 2 testtömegű gyermekek) vagy 60mg/m sc. golimumabot (a <45kg testtömegű gyermekek) kaptak minden 4.héten, az 50.hétig. Azok a gyermekek, akiknél a 6.héten nem jelentkezett klinikai válasz, kiegészítő dózist kaphattak a 6. és a 10.héten, majd a 14.héten a klinikai válasz értékelése határozta meg, hogy folytatták-e a golimumab-kezelést 4hetente, egészen az 50.hétig. A fenntartó kezelési fázist elkezdő 41gyermekből 39 folytatta a kezelést az 54.hétig (az ő esetükben került sor a hatásosság teljes Mayo-pontszám általi meghatározására).

10.táblázat

Kulcsfontosságú hatásossági kimenetelek a PURSUIT 2 vizsgálat indukciós és fenntartó

fázisában

PURSUIT 2 –indukciós fázis

Elsődleges végpont Simponi

n=69

A Mayo-pontszám alapján klinikai remisszióban a lévő alanyok a 6.héten 22 (31,9%)

Fő másodlagos végpontok

b Klinikai választ mutató alanyok aránya a 6.héten 39 (56,5%) A 6.héten endoszkópos gyógyulást mutató c alanyok 28 (40,6%)

PURSUIT 2 –fenntartó fázis

Fő másodlagos végpontok Simponi

n=41

Immunogenitás AzRA, APs és SA III.fázisú vizsgálatok 52hete alatt, a golimumabbal kezelt betegek 5%-ánál (105/2062) mutattak ki a golimumabbal szembeni antitesteket, és azoknál akiknél vizsgálták, ezeknek az antitesteknek majdnem mindegyike invitroneutralizáló volt. A reumatológiai indikációk kapcsán hasonló arányokat tapasztaltak. Az egyidejű metotrexát-kezelés következtében a betegek kisebb hányadánál alakult ki golimumab-elleniantitest, mint a metotrexát nélkül adott golimumab esetén (sorrendben megközelítőleg 3% [41/1235], illetve 8% [64/827]).

Nr-axiális SpA esetén golimumab-elleniantitesteket mutattak ki a golimumabbal kezelt betegek 7%-ánál (14/193) az52.hétig.

A II. és III.fázisú CU vizsgálatok 54hete alatt a golimumabbal kezelt betegek 3%-ánál (26/946) mutattak ki a golimumabbal szembeni antitesteket. Az antitestpozitivitást mutató betegek 68%-ánál (21/31) volt igazolható neutralizáló antitestek jelenléte invitro. Az egyidejű immunmoduláns-kezelés (azatioprin, 6-merkaptopurin és MTX) következtében a betegek kisebb hányadánál alakult ki golimumab-elleni antitest, mint a golimumabot immunmoduláns nélkül kapó betegek esetén (sorrendben 1%[4/308]a 3%-hoz képest [22/638]).A vizsgálat kiterjesztésében bennmaradó és a 228.hétig értékelhető mintával rendelkező betegekközüla golimumabbal kezelt betegek 4%-ánál

(23/604) mutattak ki golimumab-elleniantitesteket. Az antitest-pozitivitást mutató betegek 82%-ánál (18/22) volt invitroigazolható a neutralizáló antitestek jelenléte.

A golimumab-elleniantitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát(lásd 4.8pont). A golimumab-elleniantitestet termelő betegek kis száma korlátozza a golimumab-antitestek és a klinikai hatásosság és biztonságosság közötti összefüggésre vonatkozó végleges következtetések levonását.

Mivel az immunogenitási elemzések készítmény-és assay-specifikusak, más készítményekre vonatkozó antitest-arányokkal való összehasonlítás nem végezhető.

A gyermekkori colitis ulcerosa III.fázisú vizsgálatában a Simponi-val kezelt betegek 22%-ánál (15/69) mutattak ki a golimumabbal szembeni antitesteket a záró biztonságossági vizitig, gyógyszertoleráns EIA módszer használatával. Az antitesttel rendelkező betegek legtöbbjének alacsony volt a titerértéke. A golimumabbal szembeni antitestek incidenciájahasonló volt a gyermekkori CU, illetve felnőttkori CU esetében. Azoknál a CU-s betegeknél, akiknél golimumab-elleni antitestek termelődtek, általában alacsonyabb volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélyponti szérumkoncentrációja.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A golimumabot egészséges egyéneknek vagy RA-ban szenvedő betegeknek, egyszeri adagban a bőr alá adva, a maximális szérumkoncentráció (tmax) elérésének medián ideje 2-6nap közé esett. Egészséges egyéneknek subcutan injekcióban adott 50mggolimumab maximális szérumkoncentrációja (cmax), az átlagot ±a standard deviációt figyelembe véve 3,1±1,4mikrogramm/ml volt.

Egyszeri, bőr alá történő adást követően 100mggolimumab felszívódása hasonló volt a felkar, a has és a comb esetében, 51%-os átlagos abszolút biohasznosulással. Mivel a golimumab a subcutan adást követően megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott, várhatóan egy50mg-os és egy 200mg-os golimumab adag abszolút biohasznosulása is hasonló.

Eloszlás Egyszeri iv. adagolást követően az átlagos eloszlási térfogat 115±19ml/ttkg volt.

Elimináció A golimumab szisztémás clearance-ét 6,9±2,0ml/nap/ttkg-ra becsülték. A becslések szerint a terminálisfelezési idő egészséges egyéneknél megközelítőleg 12±3nap volt, ésazRA-ban, APs-ben, SA-ban, vagy CU-ban szenvedő betegeknél is hasonló értékeket figyeltek meg.

Amikor azRA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknek 4hetente 50mggolimumabot adtak subcutan, a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotú szérumkoncentráció a 12.hétre alakult ki. Metotrexát egyidejű alkalmazásával a 4hetente subcutan adott 50mggolimumab-kezelés átlagosan (± standard deviáció) kb. 0,6±0,4mikrogramm/ml-es minimális dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt eredményezett a metotrexát-kezelés ellenére aktív RA-ban szenvedő betegeknél, és megközelítőleg 0,5±0,4mikrgramm/ml-es szérumkoncentrációt az aktív APs-ben, valamint 0,8±0,4mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt azSA-ban szenvedő betegeknél.Az átlagos mélypontidinamikus egyensúlyi állapotú szérum golimumab koncentráció az nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél hasonló volt az SA-ban szenvedő betegeknél megfigyelthez a 4hetente subcutan adott 50mg golimumab-kezelés után.

AzRA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő, egyidejűleg metotrexátot nem kapó betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotú golimumab-koncentráció 30%-kal lett alacsonyabb, mint a golimumabot metotrexáttal együtt kapóbetegeknél. Korlátozott számú, RA-ban szenvedő, 6hónapon át subcutan golimumabbal kezelt betegnél a metotrexát egyidejű adása kb. 36%-kal csökkentette a golimumab látszólagos clearance-ét. A populációs farmakokinetikai elemzések viszont azt mutatták,

hogy a NSAID-ok, a szájon át szedett kortikoszteroidok vagy szulfaszalazin együttes adása nem befolyásolta a golimumab látszólagos clearance-ét.

CU-ban szenvedő betegeknek a 0. és 2.hétenadott, sorrendben 200mg-os és 100mg-os golimumab indukciós adag, ésaz ezt követően 4hetente subcutan alkalmazott 50mg-os vagy 100mg-os golimumab fenntartó adag révén a szérum golimumab koncentrációk körülbelül 14héttel a terápia elkezdése után elérték adinamikusegyensúlyi (steady-state) állapotot. A fenntartó kezelés során 4hetente 50mgvagy 100mgsubcutan adagolt golimumab révén elért átlagos dinamikus egyensúlyi állapot mélypontiszérumkoncentráció sorrendben körülbelül 0,9±0,5mikrogramm/mlés 1,8±1,1mikrogramm/ml volt.

4hetente 50mgvagy 100mgsubcutan adagolt golimumabbal kezelt CU-s betegeknél immunmodulátorok egyidejűleg történő alkalmazása nem fejtett ki jelentős hatást a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mértmélypontiszintjeire.

Azoknál a betegeknél, akiknél golimumab-elleniantitestek termelődtek, általában alacsony volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mértmélypontiszérumkoncentrációja (lásd 5.1pont).

Gyermekkori colitis ulcerosa A golimumab farmakokinetikája hasonló volt a colitis ulcerosában szenvedő felnőtteknél, valamint gyermekeknélés serdülőknél. A populációs farmakokinetikai vizsgálat megerősítette, hogy a Simponi javasolt adagolási protokollja gyermekeknél és serdülőknélhasonló vagy kissé magasabb szérum golimumab-expozíciót eredményezett, mint a felnőtteknél, a testtömeg-tartomány egészében.

Linearitás Egyszeri intravénás adagolást követően a golimumab RA-ban szenvedő betegeknél megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 0,1-10,0mg/ttkg-os dózistartományban.Egyszeri sc. adagot követően egészséges alanyoknál szintén megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott az 50mg-400mg-os dózistartományban.

A testtömeghatása a farmakokinetikára A testtömegnövekedéssel párhuzamosan a golimumab látszólagos clearance-e növekvőtendenciát mutatott (lásd 4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A golimumabbal kapcsolatban mutagenitási, állatokon végzett fertilitási vagy hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Az egér TNF-funkcionális aktivitását szelektíven gátló analóg antitest felhasználásával végzett fertilitási és általános reproduktív funkciós vizsgálatban a vemhes egerek száma csökkent. Nem ismert, hogy ez az eredmény a hímekre és/vagy a nőstényekre gyakorolt hatás következménye-e. Ugyanennek az analóg antitestnek az adását követően egereken végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatban valamint golimumabot kapó cynomolgus majmok esetén nem találtak anyai-vagy embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jelet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit (E420); hisztidin;

hisztidin-hidroklorid-monohidrát; poliszorbát80(E433); injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C –8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A Simponi legfeljebb 25°C-on, egyszeri alkalommal,legfeljebb 30napig tárolható, a dobozra nyomtatott, eredeti lejárati dátumot meg nem haladó ideig. Az új lejárati időt (a hűtőszekrényből történő kivétel dátumától számított 30.nap) rá kell írni a dobozra.

A szobahőmérsékleten történő tárolást követően a Simponi-t tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre. A Simponi-t meg kell semmisíteni, ha azta szobahőmérsékleten történő tároláskor megengedett 30napon belül nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Simponi 100mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1mloldat előretöltött fecskendőben (1-es típusú üveg), rögzített tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédő kupakkal (latexet tartalmazó gumi). A Simponi 1darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, valamint 3darabelőretöltött fecskendőt (külön-külön dobozban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Simponi egy egyszer használatos előretöltött fecskendőbenkerül forgalomba. Valamennyi csomagolás használati útmutatót tartalmaz, amely részletesen leírja a fecskendő használatát. Az előretöltött fecskendő alkalmazásával a hűtőszekrényből történő kivételét követően a Simponi befecskendezése előtt 30percet kell várni, hogy az szobahőmérsékletűre melegedhessen. Afecskendőt nem szabad felrázni.

Az előretöltött fecskendőben lévő Simponi előkészítésére és beadására vonatkozó részletes leírás a betegtájékoztatóban található.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/546/007 1db előretöltött fecskendő EU/1/09/546/008 3db előretöltött fecskendő

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2014. június 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.

Simponi 100mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Egy1ml-es előretöltött injekciós toll 100mg golimumabot* tartalmaz.

Humán IgG1κ monoklonális antitest, amelyet murin hibridoma sejtvonallal állítanak elő,

rekombináns DNS technológiával.

Ismert hatású segédanyagok Egyelőretöltött injekciós toll 41mg szorbitot (E420) tartalmaz 100mg-os adagonként. Egyelőretöltött injekciós toll 0,15mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz 100mg-os adagonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció)előretöltött injekciós tollban (SmartJect)

Az oldat átlátszó-enyhén opaleszkáló, színtelen-halványsárga színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis indikációval kapcsolatos információkat lásd az 50mg-os Simponi alkalmazási előírásában.

Arthritis psoriatica (APs) A Simponi monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva az aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott, a betegség lefolyását módosító rheuma-elleni gyógyszerek (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) hatása nem volt megfelelő. Kimutatták, hogy a Simponi csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a szimmetrikus polyarticularis altípusban szenvedő betegeknél röntgenfelvétellel mérhető volt (lásd 5.1pont), és javítja a fizikális funkciót.

Axiális spondyloarthritis

Nem radiológiai axiális spondyloarthritis (nr-axiális SpA)

és/vagy MRI vizsgálati eredmény igazol –súlyos, aktív, nem radiológiai axiális spondyloarthritis

A Simponi közepesensúlyos,illetvesúlyos colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtteknél,

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak a rheumatoid arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a nem radiológiai axiális spondyloarthritis vagy a colitis ulcerosa diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti. A Simponi-val kezelt betegeknek egy betegkártyát kell átadni.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az 50mg Simponi havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A Simponi-t metotrexáttal együtt kell beadni.

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az 50mg Simponi havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra.

100kg-ot meghaladó testtömegű betegek A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, azoknál a 100kg-ot meghaladó testtömegű, RA-ban, APs-ben, SA-ban vagy nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél, akiknéla 3-4adag beadását követően nem jelentkezik megfelelő klinikai válasz, mérlegelni lehet a golimumab dózisának havi egyszeri 100mg-ra történő növelését, számolva azzal, hogy bizonyos súlyos, gyógyszer okozta mellékhatások kialakulásának kockázata nagyobba 100mg-os adag, mint az 50mg-os adag alkalmazása esetén (lásd 4.8pont). A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél további három-négy 100mg-os adag beadását követően sem mutatkozik a kezelés hatására javulás.

Colitis ulcerosa 80kg-nál kisebb testtömegű betegek A Simponi kezdő adagja 200mg, melyet a 2.héten 100mg követ. A megfelelően reagáló betegeknél 50mg-ot kell alkalmazni a 6.héten, majd minden ezt követő 4.héten. A nem megfelelően reagáló betegeknél kedvező hatású lehet, ha továbbra is 100mg-ot kapnak a 6.héten, majd minden ezt követő 4.héten (lásd 5.1pont).

80kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegek A Simponi kezdő adagja 200mg, melyet a 2.héten 100mg, majd ezután minden 4.héten 100mg követ (lásd 5.1pont).

A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidok fokozatosan leépíthetőek a klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően.

Kihagyottadag Ha a beteg elfelejti beadni a Simponi-t a tervezett napon, az elfelejtett adagot be kell adni, amint a betegnek eszébe jut. A betegnek el kell mondani, hogy nem alkalmazhat kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.

A következő adagot az alábbi útmutatás alapján kell beadni:  ha a késés kevesebb mint két hét, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és tartsa magát az eredeti beadási tervhez.  ha a késés meghaladja a két hetet, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és az injekció beadásának időpontjához kell igazítani az új beadási tervet.

Különleges betegcsoportok Idősek (≥65év) Időseknél dózismódosítás nem szükséges.

Vese-és májkárosodás A Simponi-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható.

Gyermekek és serdülők A Simponi biztonságosságát és a hatásosságát 18évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták a pJIA-tól és a pCU-tól eltérő indikációkra vonatkozóan.Nincsenek rendelkezésre álló adatok.A Simponi-nak nincs relevánsalkalmazása 2év alatti gyermekeknél pJIA vagy pCU esetén.A Simponi 100mg előretöltött injekciós tollalkalmazását gyermekek és serdülők körében nem vizsgálták, és alkalmazása ebben a populációbannem javasolt. A pCU-ban szenvedő (2éves vagy annál idősebb és 15kg-nál nagyobb testtömegű) betegekre vonatkozóan az adagolásról és az alkalmazásról szóló információkat lásd az 50mg-os vagy a 100mg-os előretöltött fecskendő, illetve a 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós toll alkalmazási előírásának 4.2pontjában.A pJIA-banszenvedő betegekre vonatkozóan az adagolásról és az alkalmazásról szóló információkat lásd az 50mg-os előretöltött fecskendő, illetve az 50mg-os vagy a45mg/0,45ml-eselőretöltött injekciós toll alkalmazási előírásának 4.2pontjában.

Az alkalmazás módja A Simponi subcutan alkalmazandó. A subcutan injekciós technika megfelelő gyakorlását követően a beteg beadhatja magának az injekciót, ha azt a kezelőorvos helyénvalónak tartja, szükség esetén orvosi ellenőrzés mellett. A betegnek meg kell mondani, hogya csomagolásban található betegtájékoztatóban szereplő részletes használati útmutatónak megfelelően a Simponi teljes mennyiségét adja be. Amennyiben több injekció szükséges, az injekciókat más-más testtájba kell beadni. Az előretöltött injekciós toll egyszer használatos, egyetlen betegnél, és a felhasználás után azonnal ki kell dobni.

A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív tuberkulózis (tbc) vagy egyéb súlyos infekció, így pl. szepszis és opportunista fertőzések (lásd 4.4pont).

Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV.stádium) (lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és azalkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

A golimumab nem adható klinikailag jelentős, aktív fertőzésben szenvedő betegeknek. A golimumab alkalmazását alaposan mérlegelni kell olyan betegeknél, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy kórtörténetükben rekurrens fertőzés szerepel. A betegeket szükség szerint fel kell világosítani a fertőzések potenciális rizikófaktorairól, hogy amennyire lehetséges, elkerülhessék azokat.

Amennyiben a beteg olyan területen tartózkodott vagy olyan területre utazott, ahol az invazív gombafertőzések, mint pl. histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis endémiásak, a golimumab-kezelés megkezdése előtta golimumab-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell. Ha a golimumabbalkezelt, kockázatnak kitett betegeknél súlyos szisztémás megbetegedés jelentkezik, invazív gombás fertőzésre kell gyanakodni. Ha lehetséges, ezeknél a betegeknél az invazív gombás fertőzések kezelésében jártas szakorvossal konzultálva kell felállítani a diagnózist és az empirikus gombaellenes kezelést alkalmazni.

Tuberculosis A golimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be. Meg kell jegyezni, hogy ezeknek a beszámolóknak a többségében a tuberculosis extrapulmonális volt, ami lokális vagy disszeminált betegség formájában jelentkezett.

A golimumab-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberculosis meglétét. A kivizsgálásnak arra vonatkozó részletes anamnézist is kell tartalmaznia, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberculosis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberculosissal, valamint részesült-e korábban és/vagy részesül-e jelenleg immunszuppresszív terápiában. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberculin bőrteszt vagy vérvizsgálat és mellkasröntgen elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt, hogy ezeknek a vizsgálatoknak azelvégzése kerüljön feltüntetésre a betegkártyán. A felírást végző orvosoknak nem szabad elfeledkezniük az álnegatív tuberculin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos betegek esetén.

Aktív tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelést tilos elkezdeni (lásd 4.3pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosisnak egyszerre több vagy jelentős rizikófaktora van jelen, és a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, a golimumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az antituberculotikus terápiát. A tuberculosis elleni kezelés alkalmazása azoknál a betegeknél is megfontolandó a golimumab adásának elkezdése előtt, akiknek a korábbi anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél nem igazolható, hogy a megfelelő kezelést teljes egészében megkapták.

A golimumabbal kezelt betegeknél aktív tuberculosisos esetekről számoltak be a látens tuberculosis elleni kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően. A golimumab-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitorozni kell az aktív tuberculosisra utaló jeleket és tüneteket, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyult, akik látens tuberculosis elleni kezelést kapnak, vagy akik korábban tuberculosis elleni kezelésben részesültek.

A hepatitis B-vírus reaktiválódása A hepatitis B-vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív), TNF-antagonistákat, köztük golimumabot kapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött.

A golimumab-kezelést igénylő, hepatitis B-vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig szorosan monitorozni kell az aktív hepatitis B-vírus fertőzés okozta jelek és tünetek megjelenését. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódik, a golimumab-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Rosszindulatú daganatok és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátló-kezelés lehetséges szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában nem ismert. Jelenlegi ismereteink alapján a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphomák, leukaemia vagy egyéb malignitások kifejlődésének lehetséges kockázata nem zárható ki. A TNF-gátló kezelés elkezdését gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, illetve megfontolandó a kezelés folytatása, ha a betegnél malignitás alakult ki.

Gyermek-és serdülőkori rosszindulatú daganatok Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig) olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ≤18éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata.

Lymphoma és leukaemia Az összes TNF-gátlóval (beleértve a golimumabot is) végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részei során a TNF-gátlót kapottbetegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. A Simponi-val RA-ban, APs-ben és SA-ban végzett II.b és III.fázisú klinikai vizsgálatok során a golimumabbal kezelt betegek között a lymphoma incidenciája meghaladta az átlagpopulációban várható értéket. A golimumabbal kezelt betegeknél leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését.

A forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek egyéb TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). A T-sejtes lymphoma ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű. Ezen esetek túlnyomó többsége serdülőkorú és fiatal férfiaknál fordult elő, akik majdnem minden esetben a gyulladásos bélbetegségre egyidejűleg azatioprin (AZA) vagy 6-merkaptopurin (6-MP) kezelést is kaptak. Az AZA vagy 6-MP és a golimumab kombinációjának potenciális kockázata megfontolást igényel. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata TNF-gátlókkal kezelt betegek esetében nem zárható ki.

Lymphomán kívüli malignitások Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban alkalmazott Simponi-val kapcsolatos II.b és III.fázisú klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a nem lymphomás malignitások (a nem melanomás bőrrák kivételével) incidenciája a golimumab-és a kontrollcsoportban hasonló volt.

Vastagbél dysplasia/carcinoma Nem ismert, hogy a golimumab-kezelés befolyásolja-e a vastagbél dysplasia, vagy carcinoma kialakulásának kockázatát. Minden olyan betegnél, akinél fokozott a vastagbél dysplasia vagy carcinoma kialakulásának kockázata (pl. régóta fennálló colitis ulcerosa, vagy primer sclerotizáló cholangitis), vagy akinek kórtörténetében vastagbél dysplasia, vagy carcinoma szerepel, rendszeres időközönként szűrővizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt valamint a betegség fennállásának ideje alatt. Ennek a szűrővizsgálatnak tartalmaznia kell a colonoscopiát és a biopsiákat, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Azoknál a golimumabbal kezelt betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizálnak displasiát, az egyénszempontjából alaposan újra kell gondolni az előnyöket és a kockázatokat és át kell gondolni azt, hogy a terápia folytatható-e.

A golimumab alkalmazását súlyos, perzisztáló asztmában szenvedő betegek körében tanulmányozó feltáró klinikai vizsgálatban a golimumabbal kezelt betegek között több malignitást jelentettek, mint a kontrollcsoportban (lásd 4.8pont). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert.

betegek körében. A golimumabot körültekintően kell alkalmazni az enyhe szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA I/II.stádium). A betegeket gondosan monitorozni kell, és a golimumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a szívelégtelenség új tünetei jelennek meg vagy a tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3pont).

Neurológiai események A TNF-gátló szerek, köztük a golimumab alkalmazása is esetenként a központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (beleértve a sclerosis multiplexet és a perifériás demyelinisatiós kórképeket is) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai jeleinek kialakulásával vagy exacerbációjával volt összefüggésben. Már meglévő vagy nemrégiben kezdődött demyelinisatiós kórképben szenvedő betegeknél a golimumab-kezelés elkezdése előtt gondosan mérlegelni kell az anti-TNF-kezelés előnyeit és kockázatait. Amennyiben ezek a kórképek kialakulnak, mérlegelni kell a golimumab-kezelés leállítását (lásd 4.8pont).

Immunszuppresszió TNF-antagonista szerek, így a golimumab esetén is fennáll a lehetősége annak, hogy a TNF, a gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt, hatással van a gazdaszervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére.

Autoimmun folyamatok Az anti-TNF-kezelés miatt kialakuló relatív TNF-hiány autoimmun folyamat beindulását okozhatja. Amennyiben a golimumab-kezelést követően a betegnél lupus-szerűszindrómára utaló tünetek alakulnak ki, és a két szálú DNS-elleni antitestekre pozitív lesz, a golimumab-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.8pont).

Hematológiai reakciók A TNF-antagonistákat –beleértve a golimumabot is –kapó betegek körében beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról, agranulocytosisról, aplasticus anaemiáról és thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vér dyscrasiára utaló jeleketés tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). A golimumab-kezelés leállítását megerősített, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni.

TNF-antagonisták és abatacept egyidejű alkalmazása Klinikai vizsgálatokban a TNF-gátlók és az abatacept egyidejű alkalmazása a TNF-antagonistákkal végzett monoterápiákhoz képest a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések fokozott kockázatával járt, a klinikai előny további növekedése nélkül. A golimumab és az abatacept kombinálása nem ajánlott.

Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ a golimumab és olyan, egyéb biológiai terápiák egyidejű alkalmazására vonatkozóan, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot. A golimumab és ezen biológiai terápiák egyidejű alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt.

Váltás biológiai DMARD-ok között Elővigyázatosság szükséges, és a betegeket folyamatosan monitorozni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is.

Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbal kezelt betegek kaphatnak védőoltásokat, kivéve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákat (lásd 4.5 és 4.6pont). A TNF-gátló kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatosan, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve.

Allergiás reakciók A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a golimumab beadása után jelentkező, súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciókat jelentettek (az anaphylaxiás reakciót is beleértve). Némely esetben ezek a reakciók a golimumab első beadását követően jelentkeztek. Amennyiben anaphylaxiás reakció vagy más, súlyos allergiás reakció alakul ki, a golimumab adását azonnal be kell fejezni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65év) Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban végzett III.fázisú vizsgálatokban, a fiatalabb betegekhez képest, a golimumabot kapó 65éves vagy idősebb betegek körében összességében nem figyeltek meg különbséget a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos infekciók tekintetében. Mégis, az idősek kezelését körültekintően kell végezni, kiemelt figyelmet fordítva a fertőzések előfordulására. 45éves, illetve ennél idősebbbetegek nem vettek részt az nr-axiális SpA vizsgálatban.

Poliszorbát80 A Simponi 0,15mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött injekciós tollanként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak (lásd 2.pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem javasolt a golimumab és egyéb, olyan biológiai terápiák –beleértve az anakinrát és az abataceptet is –együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot (lásd 4.4pont).

Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbal egyidejűleg nem adhatók élő kórokozót tartalmazó vakcinák (lásd 4.4és 4.6pont).

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezelésselegyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4pont).

Metotrexát Habár az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknél az egyidejű metotrexát-kezelés a golimumab magasabb dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációit eredményezte, az adatok nem utalnak arra, hogy akár a golimumab, akár a metotrexát adagjának megváltoztatására lenne szükség (lásd 5.2pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Mérsékelt (hozzávetőlegesen 400) az olyan, golimumab-hatásnak kitett terhességek száma, amelyek esetében az adatgyűjtés prospektív módon történt és ismert kimenetelű élveszületéssel végződtek – beleértve 220terhességet is, amelyeknél az első trimeszter alatt fordult elő az expozíció. Egy Észak- Európában, 131terhesség (és 134csecsemő) bevonásával végzett, populációalapú vizsgálatban az inuteroSimponi-expozíciót követően 134/6 (4,5%) esetben fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek, míg a szisztémás, nem biológiai terápia esetében 10823/599 (5,5%) eset fordult elő a vizsgálat általános populációjában előforduló 4,6%-hoz képest. A zavaró tényezők hatásainak kiszűrésével készített korrigált esélyhányados a Simponi vs. a nem biológiai terápia esetében 0,79 (95%-os CI 0,35–1,81) volt, a Simponi vs. az általános populáció esetében pedig 0,95 (95%-os CI 0,42–2,16) volt.

A TNF-gátló hatása miatt a terhesség alatt adott golimumab befolyásolhatja az újszülöttben kialakuló normális immunválaszt. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont). A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottak. A golimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha ez egyértelműen szükséges.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Simponi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Simponi alkalmazása után azonban szédülés jelentkezhet (lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az RA-ban,APs-ben, SA-ban, nr-axiális SpA-ban és CU-ban végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok kontrollos szakasza során a jelentett leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegeknél 12,6%-os gyakorisággal, míg a kontrollcsoportnál 11,0%-os gyakorisággal jelentkezett. A golimumabbal összefüggésben jelentett legsúlyosabb mellékhatások között szerepelnek a súlyos fertőzések (beleértve a szepszist, a tüdőgyulladást, a tbc-t, az invazív gombás és opportunista fertőzéseket), a demyelinizációs betegségek, a HBV reaktivációja, a pangásos szívelégtelenség, az autoimmun kórképek (lupus-szerű szindróma), a haematológiai reakciók, a súlyos szisztémás túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), a vasculitis, a lymphoma és a leukaemia (lásd 4.4pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1.táblázat a golimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő, világszerte történő alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások a feltüntetett szervrendszerenkénti csoportokon belül az alábbi megegyezés szerinti gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1.táblázat

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Nem gyakori: Neoplasmák (például bőrrák, squamosus sejtes carcinoma és melanocytás naevus) Ritka: Lymphoma, leukaemia, melanoma, Merkel-sejtes carcinoma Nem ismert: Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma*, Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Leukopenia (beleértve a neutropeniát is), anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, pancytopenia Ritka: Aplasticus anaemia, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Allergiás reakciók (bronchospasmus, hypersensitivitás, urticaria), autoantitest pozitivitás Ritka: Súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), vasculitis (szisztémás), sarcoidosis Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori: Pajzsmirigy rendellenesség (például hypothyreosis, hyperthyreosis és golyva) Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Emelkedett vércukorszint, emelkedett lipidszint Pszichiátriai kórképek Gyakori: Depresszió, álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés, fejfájás, paraesthesia Nem gyakori: Egyensúlyzavarok Ritka: Demyelinisatiós kórképek (centrális és perifériás), dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Látászavarok (például homályos látás és látásélesség csökkenés), conjunctivitis, allergiás szemtünetek (például pruritus és irritáció) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Arrhythmia, ischaemiás koszorúér betegség Ritka: Pangásos szívelégtelenség (újonnan kezdődő, vagy rosszabbodó) Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertensio Nem gyakori: Thrombosis (például mélyvénás és aorta), kipirulás Ritka: Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek Gyakori: Asthma és a kapcsolódó tünetek (például sípoló légzés és bronchialis hyperactivitás) Nem gyakori: Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Dyspepsia, gastrointestinalis és abdominalis fájdalom, hányinger, gastrointestinalis gyulladásos megbetegedések (például gastritis és colitis), stomatitis Nem gyakori: Constipatio, gastrooesophagealis reflux betegség

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: Az alanin-aminotranszferáz-és az aszpartát-aminotranszferáz-szintek emelkedése Nem gyakori: Cholelithiasis, máj rendellenességek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Pruritus, kiütés, alopecia, dermatitis Nem gyakori: Bullosus bőrreakciók, psoriasis (újonnan kezdődő psoriasis vagy a már fennálló psoriasis rosszabbodása, palmaris/plantaris és pustulás), urticaria Ritka: Lichenoid reakciók, a bőr hámlása, vasculitis (cutan) Nem ismert: A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Lupus-szerű szindróma Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: Húgyhólyag rendellenességek, vese rendellenességek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Emlő rendellenességek, menstruációs rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, asthenia, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (például a beadás helyén kialakuló erythema, urticaria, induratio, fájdalom, véraláfutás, viszketés, irritáció és paraesthesia), mellkasi diszkomfortérzés Ritka: Elégtelen gyógyulás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: Csonttörések

Egyéb TNF-gátló szerekkel megfigyelték.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során infekciók a golimumabbal kezelt betegek 23,0%-ánál fordultak elő (a 100betegévre számított incidencia: 132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), szemben a kontroll betegek 20,2%-ával (a 100betegévre számított incidencia: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4év volt, a fertőzések 100betegévre számított incidenciája 81,1esemény volt (95%-os CI: 79,5; 82,8) a golimumabbal kezelt betegek körében.

Lymphomán kívüli malignitások A pivotális vizsgálatok kontrollos részei és a hozzávetőleg 4évig tartó követés alatt a nem lymphomás malignitások incidenciája (a nem melanoma típusú bőrrák kivételével) hasonlónak bizonyult a golimumab-és a kontrollcsoportban. A nem lymphomás malignitások (kivéve a nem melanoma típusú bőrrákot) incidenciája a hozzávetőleg 4évig tartó követés során hasonló volt az átlag populációban tapasztalhatóhoz.

A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során, melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3év volt, a melanomán, a nem melanomás bőrrákon és lymphomán kívüli malignitást 5 placebóval kezelt, 2150mg golimumabbal és 34100mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,48 0,36; 0,62) a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04 a placebocsoportban (lásd 4.4pont).

malignitást 5betegnél jelentettek. A rosszindulatú daganatok egyik típusánál sem észleltek specifikus halmozódást.

A vizsgálat placebokontrollos részében az összes rosszindulatú daganat 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 3,19(1,38; 6,28) volt a golimumab-csoportban. Ebben a vizsgálatban a lymphoma 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) a golimumabbal kezelt betegeknél 0,40(0,01; 2,20), a nem melanomás bőrráké 0,79(0,10; 2,86) és az egyéb malignitásoké 1,99(0,64; 4,63) volt. A placebocsoportban ezen malignitások 100követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 0,00volt (0,00; 2,94). Ennek az eredményneka jelentősége nem ismert.

Neurológiai események A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3év volt, a demyelinisatio magasabb incidenciáját figyelték meg a 100mg golimumabbal kezeltbetegek csoportjában, mint az 50mg golimumabbal kezelt betegek csoportjában (lásd 4.4pont).

Májenzimszint-emelkedés Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (a betegek 22,1-27,4%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). Az SA és az nr-axiális SpA vizsgálatban több golimumabbal kezelt betegnél észleltek kismértékű ALAT-emelkedést (26,9%), mint a kontrollcsoportban (10,6%). Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5év volt, a kismértékű ALAT-emelkedés incidenciája hasonló volt a golimumabbal kezelt betegek és a kontrollok között az RA és az APs vizsgálatokban. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 8,0%-6,9%-ánál) jelentkezett az ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2év volt, a kismértékű ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 24,7% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

Az RA és az SA pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció nem volt gyakori, és több golimumabbal kezelt betegnél fordult elő (0,4%-0,9%), mint kontroll betegnél (0,0%). Az APs populációban ezt a trendet nem észlelték. Az RA, APs és SA pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5év volt, a normálérték felső határát legalább 5-szörösen meghaladó ALAT-eleváció incidenciája hasonlóan alakult a golimumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Ez az emelkedés általában nem járt tünetekkel, az eltérések pedig a golimumab adásának folytatásával vagy abbahagyásával, illetve az egyidejűleg adott gyógyszerek módosításával csökkentek, illetve megszűntek. A nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt (legfeljebb 1év) egyetlen esetet sem jelentettek. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 0,3% és -1,0%-ánál) jelentkezett az ALAT-nak a normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó emelkedése. A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2év volt, a normálérték felső határát ≥5-szörösen meghaladó ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 0,8% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során.

Az RA, APs, SA és nr-axiális SpA pivotális vizsgálatok során egy, már fennálló májműködési zavarral élő és más, a megítélést zavaró gyógyszerekkel, valamint golimumabbal kezelt betegnél alakult ki nem fertőzéses eredetű, fatális kimenetelű, sárgasággal járó hepatitis az RA vizsgálatban. A golimumab szerepe, mint a kialakuláshoz hozzájáruló, vagy azt súlyosbító faktor, nem zárható ki.

kockázatát. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, leggyakoribb megjelenési formája az injekció beadása helyén kialakuló erythema volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók általánosságban nem tették szükségessé a készítménnyel történő kezelés abbahagyását.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogyjelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor necrosis faktor alfa (TNF-α) gátlók, ATCkód: L04AB06

Farmakodinámiás hatások Kimutatták, hogy a humán TNF golimumabbal történő megkötése az E-szelektin adhéziós molekula, a vaszkuláris sejt adhéziós molekula (VCAM)-1 és az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM)-1 TNF-αindukálta sejtfelszíni expresszióját semlegesíti a humán endothelsejteken. Invitroa golimumab gátolta a humán endothelsejtek TNF-indukálta interleukin (IL)-6, IL-8 és granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) szekrécióját is.

A placebocsoporthoz képest megfigyelték a C-reaktív protein (CRP) szintjeinek javulását, és a Simponi-kezelés a kiindulási értékhez viszonyítva jelentősen lecsökkentette a szérumban az IL-6, az ICAM-1, a mátrix-metalloproteináz (MMP)-3 és a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, a kontrollkezeléshez képest. A TNF-αszintje csökkent továbbá az RA-ban és azSA-ban, az IL-8 szintje pedig az APs-ben szenvedő betegeknél. Ezek a változások már a Simponi adásának megkezdését követő első vizsgálatnál (a 4.héten) megfigyelhetők voltak, és általában a 24.hétig is fennmaradtak.

Klinikai hatásosság

Rheumatoid arthritis A Simponi hatásosságát több mint 1500, olyan≥18éves beteg bevonásával végzett hárommulticentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat demonstrálta, amelyekben a résztvevők az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint megállapított diagnózis alapján a szűrés előtt már legalább 3hónapja közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA-ban szenvedtek. A betegeknek legalább 4duzzadt és 4nyomásérzékeny ízületük volt. A Simponi-t vagy a placebót minden 4.héten subcutan adták be.

A GO-FORWARD vizsgálatban 444olyan beteg vett részt, akiknek RA-ja aktív maradt abeállított, heti legalább 15mg metotrexát ellenére, és korábban nem kezelték őket TNF elleni szerrel. A betegek random módon kerültek az alábbi csoportokba: placebo + metotrexát, 50mg Simponi + metotrexát, 100mg Simponi + metotrexát vagy 100mg Simponi+ placebo. A placebót + metotrexátot kapó betegeket a 24.hét után Simponi 50mg + metotrexát terápiára állították át. Az 52.héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába.

A GO-AFTER 445olyan beteget vizsgált, akiket korábban az anti-TNF szerek, az adalimumab, az etanercept vagy az infliximab valamelyikével vagy többel is kezelték már. Random módon osztották őket a placebo-, az 50mg-vagy a 100mg Simponi-csoportba. A vizsgálat alatt a betegek folytathatták az egyidejű DMARD terápiát metotrexáttal, szulfaszalazinnal (SSZ) és/vagy hidroxiklorokinnal (HCQ). A korábbi TNF-elleni kezelés megszakításának megállapított okai a következők voltak: a hatásosság hiánya (58%), intolerancia (13%) és/vagy a biztonságosságon, illetve a hatásosságon kívüli okok (29%, elsősorban anyagi okok).

A GO-FORWARD vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 14.hétre az ACR20választ elérő betegek százalékaránya, valamint a 24.hétre az egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assessment Questionnaire –HAQ) alapján a kiindulási állapothoz viszonyított javulás voltak. A GO-AFTER vizsgálatban az elsődleges végpont a 14.hétre az ACR20választ elérő betegek százalékaránya volt. A GO-BEFORE vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 24.hétre az ACR50választ elérő betegek százalékaránya, valamint az 52.hétre a van der Heijde által módosított Sharp (vdH-S) pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított változás voltak. Az elsődleges végpont(ok) mellett értékelték továbbá a Simponi-kezelésnek az arthritis okozta jelekre és tünetekre, a radiológiai válaszra, a fizikális funkcióra és az egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatását.

Általánosságban elmondható, hogy a hatásosságban nem találtak klinikailag számottevő különbséget a metotrexáttal együtt adott 50mg-os, illetve 100mg-os adagot tartalmazó Simponi adagolási rendek esetén a GO-FORWARD ésa GO-BEFORE vizsgálatban a 104.hétig, valamint a GO-AFTER vizsgálatban a 24.hétig. Mindegyik RA vizsgálatban, a vizsgálati elrendezéstől függően, a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően a betegek az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagra válthattak.

A GO-FORWARD-ban az 50mg Simponi + metotrexátra randomizált 89betegből 48beteg kapta továbbra isezta kezelésta 104.héten. Közülük sorrendben 40, 33 és 24beteg mutatott ACR 20/50/70 választ a 104.héten. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

2.táblázat

A GO-FORWARD, a GO-AFTER és a GO-BEFORE kontrollos szakaszának legfontosabb

hatásossági eredményei

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 33% 55%* 18% 35%* NA NA

24.hét 28% 60%* 16% 31% p=0,002 49% 62% 52.hét NA NA NA NA 52% 60%

ACR50

14.hét 10% 35%* 7% 15% p=0,021 NA NA 24.hét 14% 37%* 4% 16%* 29% 40% 52.hét NA NA NA NA 36% 42%

ACR70

p≤0,001

NA:Nem értelmezhető

A GO-BEFORE-ban a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritises betegek elsődleges analízise (az ACR50 válasz összehasonlítása az összesített 50mg és 100mg Simponi + MTX-csoportok, valamint az MTX monoterápia esetén) a 24.héten nem volt statisztikailag szignifikáns (p=0,053). Az 52.héten, a teljes populációban, az 50mg Simponi + MTX-csoportban az ACRválaszt elérők százalékaránya általában magasabb volt, de nem különbözött szignifikánsan az MTX monoterápiával elért eredményektől (lásd 2.táblázat). További analíziseket végeztek az említett súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvedő betegpopulációt jellemző alcsoportokban. A teljes populációhoz viszonyítva az említett betegpopulációban, az 50mg Simponi + MTX-csoportban általában nagyobb hatást mutattak ki, mint az MTX monoterápiás csoportban.

A GO-FORWARD és GO-AFTER vizsgálatokban,mindegyik előre meghatározott időpontban, a 14. és a 24.héten is klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns válaszok születtek a DAS28-as betegség aktivitási skálán (Disease Activity Scale –DAS) (p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a DAS28 válaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

A GO-BEFORE-ban, az ACR70 válasz folyamatos 6hónapos időszakon át történő megmaradásaként definiált, jelentős klinikai választ mértek. Az 52.héten az 50mg Simponi + MTX-csoportban lévő betegek 15%-a jelentős klinikai választ ért el a placebo + MTX-csoport 7%-ához képest (p=0,018). A 159, 50mg Simponi + MTX-csoportba randomizált beteg közül 96még kezelés alatt állt a 104.héten. Közülük sorrendben 85, 66 és 53beteg ért el ACR 20/50/70 választ a 104.héten. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ACR20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104.héttől a 256.hétig.

Radiológiai válasz A GO-BEFORE-ban a strukturális változás fokának kiértékeléséhez a vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyítva bekövetkezett változást használták, ami egy, a radiológiailag mért ízületi eróziók számát és méretét, továbbá a kéz-/csukló-és lábízületi rés beszűkülésének fokát magába foglaló, strukturális károsodást jelző összetett pontszám. Az 50mg Simponi adag esetében az 52.héten mért legjelentősebb eredményeket a 3.táblázat tartalmazza.

A Simponi kezelési csoportban, a kontrollcsoporthoz képest, szignifikánsan magasabb volt az új eróziót nem mutató betegek száma, illetve azoké, akiknek a kiindulási értékhez képest mért, összesített vdH-S pontszáma ≤0volt (p=0,003). Az 52.héten megfigyelt radiológiai eredmények a 104.hétig megtartottak voltak. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a radiológiailag kimutatható hatás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

3.táblázat

Radiológiailag mért átlag (SD) változások a kiindulási értékhez viszonyítva, összesített vdH-S

pontszám az 52.héten a GO-BEFORE teljes betegpopulációjában

Placebo + MTX Simponi 50mg + MTX

n 160 159

Összesített pontszám

Kiindulási érték 19,7 (35,4) 18,7 (32,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)*

Eróziós pontszám

Kiindulási érték 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) A kiindulási értékhez viszonyított változás 0,7 (2,8) 0,5 (2,1)

JSN pontszám

Kiindulási érték 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) A kiindulási értékhez ** viszonyított változás 0,6 (2,3) 0,2 (2,0) a n jelzi a randomizált betegeket * p=0,015 ** p=0,044

Fizikális funkció és az egészséggel összefüggő életminőség A GO-FORWARD és a GO-AFTER vizsgálatokban a fizikális funkciót és a funkciókiesést a HAQ funkcióvesztési index (DI) alkalmazásával önálló végpontként határozták meg. Ezekben a vizsgálatokban a Simponi-val, a kontrollcsoporthoz képest, a 24.hétre, a HAQ DI a kiindulási állapothoz viszonyítva, klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a HAQ funkcióvesztési indexszel mérhető javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a HAQ DI javulás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig.

fizikális komponens pontszámával mért javulás a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javulás hasonló volt a 104.héttől a 256.hétig. A GO-FORWARD-ban és a GO-AFTER-ben a fáradékonyság statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg, amit a krónikus betegség kezelése-fáradékonyság skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue FACIT-F) funkcionális értékelésével mértek.

Arthritis psoriatica ASimponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-REVEAL multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 405, a nem-szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID) vagy DMARD-dal történő kezelés ellenére is aktív APs-ben szenvedő felnőtt betegnél (≥3 duzzadt és≥3 nyomásérzékeny ízület). Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegeknél az APs diagnózisát legalább 6hónappal korábban megállapították, és legalább enyhe fokú psoriasisuk volt. Az arthritis psoriatica minden altípusából választottak be beteget, beleértve a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularist (43%), az aszimmetrikus perifériás arthritist (30%), a distalis interphalangealis (DIP) ízületeket érintő arthritist (15%), a perifériás arthritisszel járó spondylitist (11%) és az arthritis mutilanst (1%). Korábbi anti-TNF-kezelés nem volt megengedett. A Simponi-t vagy a placebót 4hetente subcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50mg Simponi-t vagy 100mg Simponi-t kaptak. A placebót kapó betegek kezelését a 24.hét után 50mg Simponi-kezelésre váltották. Az 52.héten a betegek beléptek a vizsgálat nyílt, hosszútávú kiterjesztésébe. A betegek körülbelül 48%-a továbbra is állandó adagban kapott metotrexátot (≤25mg/hét). A vizsgálat kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontjai a 14.héten ACR20 választ elérő betegek százalékos aránya, valamint a 24.hétre az APs-hoz igazított vdH-S pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított összesített változás volt.

Általánosságban elmondható, hogy az 50mg, illetve a 100mg Simponi-t tartalmazó adagolási rend között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a 104.hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50mg-os vagy a 100mg-os Simponi adagra válthattak.

Jelek és tünetek Az 50mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb 14. és 24.heti eredményeket a 4.táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre.

4.táblázat

A GO-REVEAL legfontosabb hatásossági eredményei

Simponi Placebo 50mg* a n 113 146

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR20

14.hét 9% 51% 24.hét 12% 52%

ACR50

14.hét 2% 30% 24.hét 4% 32%

ACR70

14.hét 1% 12% 24.hét 1% 19%

b c

PASI 75

14.hét 3% 40% 24.hét 1% 56%

p<0,05 minden összehasonlításban;

A 14. és 24.héten statisztikailag szignifikáns DAS28 válaszokat is észleltek (p<0,05).

A Simponi-val kezelt betegeknél a 24.héten az arthritis psoriaticára jellemző perifériás aktivitást jelző paraméterek javulását (pl. a duzzadt ízületek száma, a fájdalmas/nyomásérzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) figyelték meg. A Simponi-kezelés a HAQ DI-vel mért fizikális funkció, valamint az SF-36 fizikális és mentális komponensek összpontszámával mért egészségfüggő életminőség jelentős javulását eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik azon a Simponi-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 és a HAQ DI válasz a 104.hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a DAS28 és a HAQ DI válaszok hasonlóak voltak a 104.héttől a 256.hétig.

Radiológiai válasz A kéz és a láb strukturális károsodásának radiológiai kiértékeléséhez az APs-hoz igazított vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyított változást használták a kéz distalis interphalangealis (DIP) ízületeinek hozzáadásával.

Az 50mg Simponi-val történő kezelés, a placebóval összehasonlítva, csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a 24.héten kimutatható volt a kiindulási állapothoz képest mért összesített, módosított vdH-S pontszám alapján (átlag ± SD pontszám 0,27±1,3volt a placebocsoportnál, összehasonlítva a Simponi-csoportnál mérttel -0,16±1,3; p=0,011). A 146betegből, akiket az 50mg Simponi csoportba választottak be, 126betegnél álltak rendelkezésre az 52.heti radiológiai adatok, akik közül 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A 104.héten 114betegnél álltak rendelkezésreradiológiai adatok, s közülük 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegek között a betegek hasonló arányánál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest a 104.héttől a 256.hétig.

Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica A Simponi biztonságosságát és hatásosságát a GO-RAISE multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 356felnőtt, aktív spondylitis ankylopoeticában (definíciója: Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index –BASDAI]≥4, valamint a hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skála≥4, a 0-10cm-ig terjedő skálán) szenvedő beteg bevonásával. Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek az aktuális vagy korábbi NSAID-vagy DMARD-kezelés ellenére aktív betegségben szenvedtek, és korábban nem részesültek anti-TNF-terápiában. A Simponi-t vagy a placebót 4hetente subcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50mg Simponi-t vagy 100mg Simponi-t kaptak, és megengedett volt az egyidejű DMARD-kezelés (MTX, SSZ és/vagy HCQ). Az elsődleges végpont a spondylitis ankylopoeticát értékelő vizsgálati csoport (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group –ASAS) 20-asválaszát a 14.hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 24.hétig gyűjtötték és elemezték.

5.táblázat

A GO-RAISE legfontosabb hatásossági eredményei

Simponi Placebo 50mg* a n 78 138

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS20

14.hét 22% 59%

24.hét 23% 56%

ASAS40

14.hét 15% 45% 24.hét 15% 44%

ASAS5/6

14.hét 8% 50% 24.hét 13% 49%

p≤0,001 valamennyi összehasonlításban

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat

A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél hasonló ASAS20 és ASAS40 válaszarány volt megfigyelhető a24.héttől a 256.hétig.

A 14. és a 24.héten statisztikailag szignifikáns eredményt észleltek a BASDAI 50, 70és 90esetén (p≤0,017) is. A betegség aktivitásának fő mérőszámainak javulását a kezdő Simponi adag beadását követő első kontroll vizsgálatkor (4.hét) észlelték, és a javulás a 24.hétig megmaradt. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a kiindulási BASDAI értékhez képest hasonló arányú változás volt megfigyelhető a 24.héttől a 256.hétig. A betegeknél az ASAS20 válaszok 14.héten elvégzett felmérésekor a DMARD-ok (metotrexát, szulfaszalazin és/vagy hidroxiklorokin) alkalmazásától, a HLA-B27 antigénstátusztól vagy a CRP kiindulási szintjétől függetlenül tartós javulást tapasztaltak.

A Simponi-kezelés szignifikánsan javította a fizikális funkciót, amit a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index kiindulási értékétől [Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASFI] való eltérés mutatott ki a 14. és 24.héten. Az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért, egészséggel összefüggő életminőség is jelentős javulást mutatott a 14. és a 24.héten. A vizsgálatban bennmaradó és Simponi-val kezelt betegeknél a fizikális funkció és az egészséggel összefüggő életminőség javulás hasonló volt a 24.héttől a 256.hétig.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritis

GO-AHEAD

beleértve az TNF-gátló kezelést is. A betegeket random módon osztották a placebo vagy a 4hetente 50mg subcutan Simponi-kezelést kapó csoportba. A 16.héten a betegek a vizsgálat nyílt szakaszába léptek, amely során a 48.hétig minden beteg 4hetente 50mg Simponi-t kapott subcutan beadva; a hatásossági értékelést az 52.hétig, a biztonságossági követést pedig a 60.hétig végezték. A vizsgálat nyílt kiterjesztésének kezdetekor (16.hét) Simponi-t kapó betegek hozzávetőlegesen 93%-a maradt a vizsgálat végéig a kezelésen (52.hét). Az elemzéseket „az összes kezelt beteg” (AT, n=197), illetvea „gyulladás objektív tüneteit mutató betegek” populációján (OSI, n=158, definíciója: kiinduláskor emelkedett CRP és/vagy MRI-vel kimutatott meglévő sacroileitis) is elvégezték. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 16.hétig gyűjtötték és elemezték. Az elsődleges végpont ASAS 20-as választ a 16.hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A kulcsfontosságú eredményeket a 6.táblázat mutatja, illetvealább kerülnek leírásra.

6.táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a 16.héten a GO-AHEAD vizsgálatból

Jelekés tünetek javulása

A gyulladás objektív tüneteit Az összes kezelt beteg (AT) mutató betegek populációja (OSI) Placebo Simponi 50mg Placebo Simponi 50mg a n 100 97 80 78

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS20	40%	71%**	38%	77%**
ASAS40	23%	57%**	23%	60%**
ASAS5/6	23%	54%**	23%	63%**

ASASRészleges Remisszió 18% 33%* 19% 35%* b ASDAS-C <1,3 13% 33%* 16% 35%* BASDAI50 30% 58%** 29% 59%**

A gyulladás gátlása a sacroiliacalis (SI) ízületekben, MRI-vel mérve

p<0,05 Simponi és a placebo összehasonlítása

A súlyos, aktív nr-axiális SpA jeleinekés tüneteinek statisztikailag jelentős javulása mutatkozott az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest a 16.hétig (6.táblázat). Javulást figyeltek meg az első értékeléskor (4.hét), a kezdő Simponi adag alkalmazását követően. Az MRI-vel mért SPARCC-érték az SI ízületek gyulladásának statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a 16.héten az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest (6.táblázat). A hátfájásra és éjszakai hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skálán (Total Back Pain and Noctural Back Pain VAS) mért fájdalom és a spondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skálán (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein –ASDAS-C) mért betegségaktivitás is statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 16.héten a kiindulási értékhez képest az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval összehasonlítva (p<0,0001).

Index –BASFI) mért fizikális funkciókban az 50mg Simponi-kezelésben részesülő betegeknél, a placebót kapó betegekhez képest (p<0,0001). A placebót kapó betegekhez képest a Simponi-kezelésben részesülő betegek az egészséggel összefüggő életminőség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták az ASQoL, az EQ-5D és az SF-36 fizikális és mentális komponens pontszámaival mérve, illetvea teljesítőképesség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták, amelyet az összességben értelmezett munkaképtelenség és aktivitás-képtelenség nagyfokú csökkenésével mértek a WPAI kérdőívvel.

A fent leírt végpontok mindegyikében statisztikailag szignifikáns eredmények mutatkoztak az OSI populációban is a 16.héten.

Mind az AT, mind az OSI populációban az 50mg Simponi-val kezelt betegeknél a jelekés tünetek, a spinális mobilitás, a fizikális funkció, az életminőség és a produktivitás 16.héten megfigyelt javulása fennmaradt az 52.hétig a vizsgálatban maradóknál.

GO-BACK

A terápia abbahagyásával összehasonlítva a továbbigolimumab-kezelés (teljes vagy csökkentett adagolási gyakoriság) hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan, aktív nr-axiális SpA-ban szenvedő felnőtt (18–45éves) betegek bevonásával, akiknél tartós remissziót igazoltak havonkénti kezelés esetén 10hónapig a Simponi-val végzett nyílt elrendezésű (GO-BACK) vizsgálatban. Azokat a bevonási kritériumoknak megfelelő (a 4.hónapra klinikai választ elérő és mind a 7., mind a 10.hónapban inaktív betegség státuszt (ASDAS <1,3) elérő) betegeket, akik eljutottak a kettős vak megvonási fázisig, randomizálták további havonkénti Simponi-kezelésre (teljes kezelési rend, N=63), kéthavonkénti Simponi-kezelésre (csökkentett kezelési rend, N=63) vagy havonkénti placebokezelésre (kezelés megvonás, N=62) legfeljebb körülbelül 12hónapig.

Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél nem volt fellángolás. Azoknál a betegeknél, akik fellángolást tapasztaltak, azaz akiknél két, egymást követő felülvizsgálat során megállapított ASDAS abszolút pontszáma mindkét esetben vagy ≥2,1 volt vagy a kezelés abbahagyása utáni emelkedés ≥1,1 volt a 10.hónaphoz képest (a nyílt elrendezésű szakasz vége), a klinikai válasz jellemzőinek megállapítására újrakezdték a havonkénti Simponi-kezelést egy nyílt elrendezésű újrakezelési szakaszban.

Klinikai válasz a kettős vak kezelés abbahagyása után A 188, inaktív betegségben szenvedő beteg közül, akik a kettős vak kezelés során legalább egy adagot kaptak, a betegek szignifikánsan nagyobb aránya (p<0,001) nem tapasztalta a betegség fellángolását, amikor a Simponi-kezelést tovább kapta vagy teljeskezelési rend(84,1%) vagy csökkentett kezelési rend(68,3%) szerint, a kezelést abbahagyó betegekhez (33,9%) képest (7.táblázat).

7.táblázat

a

Azon résztvevők arányának elemzése, akiknél nem alakult ki fellángolás

Teljes elemzési csoport (2.szakasz –Kettős vak)

Különbség %-ban vs. placebo

b b

Kezelés n/N % becsült (95%-os CI) p-érték

GLM SC QMT 53/63 84,1 50,2 (34,1; 63,6) <0,001 GLM SC Q2MT 43/63 68,3 34,4 (17,0; 49,7) <0,001 Placebo 21/62 33,9 A teljes elemzési csoport magában foglal valamennyi randomizált résztvevőt, akik az 1.szakaszban elérték a betegség inaktivitását és vak vizsgálati kezelés során legalább egy adagot kaptak. a ASDAS-szal meghatározva 2, olyan egymást követő felülvizsgálat során, ahol mindkettő abszolút pontszáma vagy ≥2,1 volt vagy a megvonás utáni emelkedés ≥1,1 volt a 10.hónaphoz képest (23.vizit). b I-es típusú hiba aránya a kezelések többszörös összehasonlítása során (GLM SC QMT vs. placebo és GLM SC Q2MT vs. placebo), amelyet szekvenciális (step-down) vizsgálati eljárással kontrolláltak. A származtatott érték stratifikált Miettinen és Nurminen módszeren alapult, amelynek stratifikációs tényezője a CRP-szint (>6mg/l vagy ≤6 mg/l) volt. Azokat a résztvevőket, akik a 2.szakaszt idő előtt és „fellángolás” előtt abbahagyták, úgy tekintik, hogy náluk előfordult „fellángolás”.

N=Résztevevők összesen; n=résztvevők, akiknél nem fordult elő fellángolás; GLM=golimumab; SC=subcutan, QMT=havonkénti adagolás; Q2MT=minden második havonkénti adagolás.

Az első fellángolásig eltelt időt a kezelés-megvonási csoport és valamelyik Simponi kezelési csoport között az 1.ábra mutatja be (log-rang p<0,0001 valamennyi összehasonlításnál). A placebocsoportban a fellángolások körülbelül a Simponi-kezelés abbahagyását követő 2hónap elteltével kezdődtek, a fellángolások többsége a kezelés abbahagyását követő 4hónapon belül fordult elő (1.ábra).

1.ábra: Első fellángolásig eltelt idő Kaplan–Meier-elemzése

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

Teljes

kezelés

Csökkentettkezelés

Cenzorált

Placebo

*Log-rangp<0,0001

0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Eseményvagycenzoráltidő

Kockázaticsoportbatartozórésztvevők

(hónap) GLM QMT 63 59 55 55 54 54 54 54 54 54 54 53 24 GLMQ2MT 63 61 58 56 53 52 50 49 48 48 46 45 19 PBO 62 57 48 36 31 27 24 24 23 22 22 22 10

Klinikai válasz a betegség fellángolása miatti újrakezelésre A klinikai választ a BASDAI-érték ≥2 vagy ≥50%-os javulásaként határozták meg a betegség fellángolását értékelő 2, egymást követő BASDAI-érték átlagában. A csökkentett kezelési rend szerinti kezelést kapó betegek vagy akiknél a kezelést leállították, összesen 53résztvevő közül – akiknél a betegség fellángolása igazolódott –51 (96,2%) adott klinikai választ a Simponi-ra az újrakezelés első 3hónapjában, bár kevesebb beteg (71,7%) tudta azt fenntartani mind a 3hónap során.

Colitis ulcerosa A Simponi hatásosságát két, felnőtteknélvégzett, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték.

8.táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a PURSUITvizsgálat indukciós és fenntartó fázisában

PURSUIT–indukciós fázis

Simponi

Placebo 200/100mg

n=251 n=253

A betegek százalékos aránya

PURSUIT–fenntartó fázis

Simponi Simponi

d

Placebo 50mg 100mg

n=154 n=151 n=151

A betegek százalékos aránya

A válasz fennmaradása (klinikai választ e 31% 47%* 50%** mutató betegek az 54.hétig) Tartós remisszió (a betegek klinikai g remisszióban vannakmind a 30., mind 16% 23% 28%* f az 54.héten)

n=a betegek száma ** p≤0,001

p≤0,01

a Definíció szerint a Mayo-pontszám csökkenése a kiindulási értékhez képest ≥30%-kal és ≥3ponttal, a rectalis vérzés részpontszám-csökkenéssel (≥1) vagy 0 vagy 1 rectalis vérzés részpontszámmal egyidejűleg. b Definíció szerint Mayo-pontszám ≤2, egyéni részpontszám >1 nélkül. c Definíció szerint 0 vagy 1 endoszkópiás Mayo-részpontszám. d Kizárólag Simponi indukció. e A betegeket 4hetente értékelték colitis ulcerosa aktivitás szempontjából részleges Mayo-pontokkal (a válasz hiányát endoszkópiával igazolták). Ezért az a beteg, akinél a válasz fennmaradt, az 54hetes időtartam alatt minden értékelésnél folyamatos klinikai választ mutatott. f A tartós remisszió eléréséhez a betegnek remisszióban kellett lennie mind a 30., mind az 54.héten (anélkül, hogy az 54hét során bármikor jelét mutatta volna a klinikai válasz hiányának). g A 80kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében az 50mg-os fenntartó kezelést kapó betegek nagyobb hányada mutatott tartós klinikai remissziót a placebót kapó betegekhez képest.

Több Simponi-kezelésben részesült beteg mutatott tartós nyálkahártya gyógyulást (nyálkahártya gyógyulást mutatóbetegek mind a 30.héten, mind az 54.héten) az 50mg Simponi-t kapócsoportban (42%, nominális p<0,05) és a 100mg Simponi-t kapócsoportban (42%, p<0,005) a placebocsoporthoz tartozó betegekhez képest (27%).

A betegek 54%-a (247/456) között, akik a PURSUIT-Maintenance vizsgálat kezdetekor egyidejűleg kortikoszteroid-kezelést is kaptak, nagyobb volt az 54hét alatt tartós klinikai választ mutató, és az 54.héten egyidejűleg kortikoszteroidot nem kapó betegek aránya az 50mg-os csoportban (38%, 30/78) és a 100mg-os csoportban (30%, 25/82) a placebocsoporthoz képest (21%, 18/87). A kortikoszteroidot az 54.hétig elhagyó betegek aránya nagyobb volt az 50mg-os csoportban (41%, 32/78) és a 100mg-os csoportban (33%, 27/82) a placebocsoporthoz képest (22%, 19/87). A vizsgálat kiterjesztésébe bekerülő betegek körében a kortikoszteroid-kezelést nem igénylő vizsgálati alanyok aránya általában változatlan volt a 216.hétig.

A vizsgálat kiterjesztésének kezdetekor (56.hét) Simponi-t kapó betegek hozzávetőlegesen 63%-a maradt a kezelésen a vizsgálat végéig (a golimumab utolsó alkalmazása a 212.héten).

Immunogenitás Az RA, APs és SA III.fázisú vizsgálatok 52hete alatt, a golimumabbal kezelt betegek 5%-ánál (105/2062) mutattak ki a golimumabbal szembeni antitesteket, és azoknál akiknél vizsgálták, ezeknek az antitesteknek majdnem mindegyike invitroneutralizáló volt. A reumatológiai indikációk kapcsán hasonló arányokat tapasztaltak. Az egyidejű metotrexát-kezelés következtében a betegek kisebb hányadánál alakult ki golimumab-elleni antitest, mint a metotrexát nélkül adott golimumab esetén (sorrendben megközelítőleg 3% [41/1235], illetve 8% [64/827]).

Nr-axiális SpA esetén golimumab elleni antitesteket mutattak ki EIA módszerrel a golimumabbal kezelt betegek 7%-ánál (14/193) az 52.hétig.

golimumab-elleni antitest, mint a golimumabot immunmoduláns nélkül kapó betegek esetén (sorrendben 1%[4/308]a 3%-hoz képest [22/638]). A vizsgálat kiterjesztésében bennmaradó és a 228.hétig értékelhető mintávalrendelkező betegek közül a golimumabbal kezelt betegek 4%-ánál (23/604) mutattak ki golimumab elleni antitesteket. Az antitest-pozitivitást mutató betegek 82%-ánál (18/22) volt invitroigazolható a neutralizáló antitestek jelenléte.

Mivel az immunogenitási elemzések készítmény-és assay-specifikusak, más készítményekre vonatkozó antitest-arányokkal való összehasonlítás nem végezhető.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A golimumabot egészséges egyéneknek vagy RA-ban szenvedő betegeknek, egyszeri adagban a bőr alá adva, a maximális szérumkoncentráció (tmax) elérésének medián ideje 2-6nap közé esett. Egészséges egyéneknek subcutan injekcióban adott 50mg golimumab maximális szérumkoncentrációja (cmax), az átlagot ± a standard deviációt figyelembe véve 3,1±1,4mikrogramm/ml volt.

Egyszeri, bőr alá történő adást követően 100mg golimumab felszívódása hasonló volt a felkar, a has és a comb esetében, 51%-os átlagos abszolút biohasznosulással. Mivel a golimumab a subcutan adást követően megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott, várhatóan egy 50mg-os és egy 200mg-os golimumab adag abszolút biohasznosulása is hasonló.

Eloszlás Egyszeri iv. adagolást követően az átlagos eloszlási térfogat 115±19ml/ttkg volt.

Amikor az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknek 4hetente 50mg golimumabot adtak subcutan, a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotú szérumkoncentráció a 12.hétre alakult ki. Metotrexát egyidejű alkalmazásával a 4hetente subcutan adott 50mg golimumab-kezelés átlagosan (± standard deviáció) kb. 0,6±0,4mikrogramm/ml-es minimális dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt eredményezett a metotrexát-kezelés ellenére aktív RA-ban szenvedő betegeknél, és megközelítőleg 0,5±0,4mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt az aktív APs-ben, valamint 0,8±0,4mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációt azSA-ban szenvedő betegeknél. Az átlagos mélyponti dinamikus egyensúlyi állapotú szérum golimumab koncentráció az nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél hasonló volt az SA-ban szenvedő betegeknél megfigyelthez a 4hetente subcutan adott 50mg golimumab-kezelés után.

Az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő, egyidejűleg metotrexátot nem kapó betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotú golimumab-koncentráció 30%-kal lett alacsonyabb, mint a golimumabot metotrexáttal együtt kapó betegeknél. Korlátozott számú, RA-ban szenvedő, 6hónapon át subcutan golimumabbal kezelt betegnél a metotrexát egyidejű adása kb. 36%-kal csökkentette a golimumab látszólagos clearance-ét. A populációs farmakokinetikai elemzések viszont azt mutatták, hogy a NSAID-ok, a szájon át szedett kortikoszteroidok vagy szulfaszalazin együttes adása nem befolyásolta a golimumab látszólagos clearance-ét.

CU-ban szenvedő betegeknek a 0. és 2.héten adott, sorrendben 200mg-os és 100mg-os golimumab indukciós adag, és az ezt követően 4hetente subcutan alkalmazott 50mg-os vagy 100mg-os

golimumab fenntartó adag révén a szérum golimumab koncentrációk körülbelül 14héttel a terápia elkezdése után elérték a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotot. A fenntartó kezelés során 4hetente 50mg vagy 100mg subcutan adagolt golimumab révén elért átlagos dinamikus egyensúlyi állapot mélyponti szérumkoncentráció sorrendben körülbelül 0,9±0,5mikrogramm/ml és 1,8±1,1mikrogramm/ml volt.

4hetente 50mg vagy 100mg subcutan adagolt golimumabbal kezelt CU-s betegeknél immunmodulátorok egyidejűleg történő alkalmazása nem fejtett ki jelentős hatást a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélypont szintjeire.

Azoknál a betegeknél, akiknél golimumab-elleni antitestek termelődtek, általában alacsony volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélyponti szérumkoncentrációja (lásd 5.1pont).

A testtömeg hatása a farmakokinetikára A testtömegnövekedéssel párhuzamosan a golimumab látszólagos clearance-e növekvő tendenciát mutatott(lásd 4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A golimumabbal kapcsolatban mutagenitási, állatokon végzett fertilitási vagy hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Az egér TNF-αfunkcionális aktivitását szelektíven gátló analóg antitest felhasználásával végzett fertilitási és általános reproduktív funkciós vizsgálatban a vemhes egerek száma csökkent. Nem ismert, hogy ez az eredmény a hímekre és/vagy a nőstényekre gyakorolt hatás következménye-e. Ugyanennek az analóg antitestnek az adását követően egereken végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatban valamint golimumabot kapó cynomolgus majmok esetén nem találtak anyai-vagy embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jelet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit (E420); hisztidin; hisztidin-hidroklorid-monohidrát; poliszorbát80 (E433); injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C –8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában. A Simponi legfeljebb 25°C-on, egyszeri alkalommal, legfeljebb 30napig tárolható, a dobozra nyomtatott, eredeti lejárati dátumot meg nem haladó ideig. Az új lejárati időt (a hűtőszekrényből történő kivétel dátumától számított 30.nap) rá kell írni a dobozra.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Simponi 100mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1mloldat előretöltött injekciós tollbaszerelt előretöltött fecskendőben(1-es típusú üveg), rögzített tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédő kupakkal (latexet tartalmazó gumi). A Simponi 1darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban, valamint 3darabelőretöltött injekciós tollat (külön-külön dobozban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Simponi egy egyszer használatos, „SmartJect” elnevezésű előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. Valamennyi csomagolás használati útmutatót tartalmaz, amely részletesen leírja az injekciós toll használatát. Az előretöltött injekciós toll alkalmazásával a hűtőszekrényből történő kivételét követően a Simponi befecskendezése előtt 30percet kell várni, hogy az szobahőmérsékletűre melegedhessen. Az injekciós tollat nem szabad felrázni.

Az előretöltött injekciós tollban lévő Simponi előkészítésére és beadására vonatkozó részletes leírás a betegtájékoztatóban található.

Bármilyen felnem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/546/005 1db előretöltött injekciós toll EU/1/09/546/006 3db előretöltött injekciós toll

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.