1. A GYÓGYSZER NEVE
SIRTURO 20mg tabletta SIRTURO 100mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
SIRTURO 20mg tabletta 20mg bedakvilinnek megfelelő bedakvilin-fumarátot tartalmaztablettánként.
SIRTURO 100mg tabletta 100mg bedakvilinnek megfelelő bedakvilin-fumarátot tartalmaztablettánként.
Ismert hatású segédanyag 145mg laktózt tartalmaz100mg-os tablettánként (laktóz-monohidrátformájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
SIRTURO 20mg tabletta Tabletta.
Nem bevont, fehér vagy majdnem fehér, hosszúkás (12,0mm hosszú × 5,7mm széles) tabletta, mindkét oldalán törővonallal, egyik oldalán „2” és „0” mélynyomással, a másik oldala sima.
A tabletta egyenlő dózisokra osztható.
SIRTURO 100mg tabletta Tabletta.
Nem bevont, fehér vagy majdnem fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 11mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „207” felett „T”, a másik oldalán „100” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A SIRTURO a legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens Mycobacterium tuberculosisokozta pulmonalis tuberculosis (tbc) megfelelő kombinációs kezelési rendjének részeként történő alkalmazásra javallott felnőtt, valamint (2éves és 18évesnél fiatalabb kor közötti, és legalább 7kg testtömegű) gyermek és serdülő betegeknél. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A SIRTURO-kezelést a legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosisokoztatbc kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A megfelelő kombinációskezelési rend kiválasztásakor a WHO irányelveket figyelembe kell venni.
A SIRTURO-t csakolyan egyéb gyógyszerekkel kombinációbanszabadalkalmazni, amelyekre a beteg izolátuma invitrobizonyítottan érzékeny,vagyvalószínűleg érzékeny.Kérjük, a specifikus
adagolási ajánlásokért olvassa el a SIRTURO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírását.
A SIRTURO-t ellenőrzött gyógyszerbevételi programban(directly observed therapy; DOT) ajánlott alkalmazni.
Adagolás
Felnőtt betegek
A SIRTURO javasolt adagolását felnőtt (18éves és idősebb) betegeknél az 1.táblázat mutatja.
1.táblázat: A SIRTURO javasolt adagolása felnőtt betegeknél
Populáció Adagolási javaslat
1. -2.hét 3. -24.hét
Felnőttek (18évesek és 400mg szájon át, naponta 200mg szájon át, hetente
a
idősebbek) egyszer háromszor
a Legalább 48óra a dózisok között
A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24hét. A SIRTURO-t étkezés közbenkell bevenni.
Gyermekek és serdülők
A SIRTURO javasolt adagolása gyermekeknél és serdülőknél(2éves és 18évesnél fiatalabb életkor között) a testtömegen alapul, és a 2.táblázat mutatja.
2.táblázat: A SIRTURO javasolt adagolása gyermekeknél és serdülőknél(2éves és 18évesnél
fiatalabb életkor között)
Adagolási javaslat
Testtömeg
1. -2.hét 3. -24.hét
Legalább 7kg és kevesebb 80mg szájon át, naponta 40mg szájon át,hetente
a
mint 10kg egyszer háromszor
Legalább 10kg és kevesebb 120mg szájon át, naponta 60mg szájon át,hetente
a
mint 15kg egyszer háromszor
Legalább 15kg és kevesebb 160mg szájon át, naponta 80mg szájon át, hetente
a
mint 20kg egyszer háromszor
Legalább 20kg és kevesebb 200mg szájon át, naponta 100mg szájon át, hetente
a
mint 30kg egyszer háromszor
400mg szájon át, naponta 200mg szájon át, hetente Legalább 30kg a
egyszer háromszor
a Legalább 48óra a dózisok között
A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24hét. A SIRTURO-t étkezés közbenkell bevenni.
A kezelés időtartama A SIRTURO-kezelés teljes időtartama 24hét.Ha a SIRTURO-val történő kezelést 24hétnél is hosszabb ideig szükségesnek tartják, a kezelés legfeljebb 40hétig folytatható felnőtteknél, hetenteháromszor200mg-os dózisban (lásd 4.8 és 5.1pont).
Kihagyott dózisok A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a SIRTURO-t az orvos előírását pontosan követveszedje, és a teljes kezelésiciklust fejezze be.
Amennyiben a kezelés első két hetében kimarad egy dózis, a beteg ne pótolja a kihagyott dózist, hanem folytassa a szokásos adagolási rendet.
Amennyiben a kezelés harmadik hetétől kimarad egy dózis, amint lehet,a beteg vegye be a kihagyott dózist, és folytassa a hetente háromszori adagolási rendet.A SIRTURO összdózisa egy 7napos periódus alatt nem haladhatja meg a javasolt hetenkénti dózist (legalább 24óra minden egyes bevétel között).
Idősek Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a SIRTURO idős betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan(lásd 5.2pont).
Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedő betegeknél a SIRTURO dózisának módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). A közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedő betegeknél a SIRTURO-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2pont). A SIRTURO-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ebben a populációban nem javasolt.
Vesekárosodás Az enyhevagy közepesen súlyosvesekárosodásban szenvedőbetegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyosvesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) vagy a haemodialysist vagy peritoneális dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a SIRTURO-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2pont).
Gyermekekésserdülők ASIRTURO biztonságosságátéshatásosságát2évesnél fiatalabb vagy 7kg-os testtömeg alatti gyermekek esetében nem igazolták.Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A SIRTURO bevonható a2éves vagy annál idősebb és legalább 7kg testtömegű, bizonyítottan vagy valószínűsíthetőenlegalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosisokoztapulmonalis tbc-benszenvedő gyermekekés serdülőkkezelési rendjébe, amelyet a pulmonalistbcklinikai jelei és tünetei alapján, megfelelő epidemiológiai kontextusban és a nemzetközi/helyi irányelvekkel összhangban diagnosztizálnak (lásd 4.1pont).
Az alkalmazás módja
A SIRTURO-t szájon át, étkezés közbenkell bevenni, mivel az étellel együtt történő alkalmazás a biohasznosulást megközelítőleg kétszeresére növeli (lásd 5.2pont). Egy módszer van a SIRTURO 100mg tabletta alkalmazására, és 4, különböző lehetőség van a SIRTURO 20mg tabletta alkalmazására. Minden egyes alkalmazási módszer esetén szükséges, hogy a SIRTURO-t étkezés közbenvegyék be.
SIRTURO 100mg tabletta A SIRTURO 100mg tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, étkezés közben.
SIRTURO 20mg tabletta A 20mg-os tabletta alkalmazása olyan betegeknél, akik le tudjáknyelni az intakt tablettát: A SIRTURO 20mg tablettát egészben vagy a funkcionális törővonal mentén két, egyenlő dózisra osztva kell vízzel lenyelni, étkezés közben.
A 20mg-os tabletta alkalmazása olyan betegeknél, akik nem tudjáklenyelni az intakt tablettát:
Vízben diszpergálva és itallal vagy pépes étellel beadva
Azoknál a betegeknél, akik nehezen tudják lenyelni az intakt tablettákat, a SIRTURO 20mg tabletta az étkezés közben történő bevétel előttvízben diszpergálható. A beadás elősegítése érdekében a vízben diszpergált keverék tovább keverhető itallal (például vízzel, tejtermékkel, almalével, narancslével, áfonyalével vagy szénsavas itallal) vagy pépes étellel (például joghurttal, almapürével, pépesített banánnal vagy zabkásával), az alábbiak szerint: Egy vizespohárban diszpergálja vízben a tablettákat (legfeljebb5db tabletta, 5ml vízben). Keverje össze alaposan a pohár tartalmát, amíg a tabletták teljes mértékben diszpergálódnak, majd étkezés közben, szájon át, azonnaladjabe a pohár tartalmát. A per osbeadáselősegítése
érdekében a vízben diszpergált keverék tovább keverhető legalább 5ml itallal vagy 1 teáskanál pépes étellel, majd szájon át, azonnal adjabe a pohár tartalmát. Ha az összdózishoz több mint 5db tabletta szükséges, ismételje meg a fenti elkészítési lépéseket a megfelelő számú, további tablettákkal, amíg a kívánt dózis elérésre nem kerül. Gondoskodjon arról, hogy ne maradjon semmi a tablettából a pohárban, öblítse azt ki itallal, vagy adjon hozzá több pépes ételt, majd szájon át, azonnal adjabe a pohár tartalmát.
Összetörve és pépes étellel keverve
A SIRTURO 20mg tabletta közvetlenül az alkalmazás előtt összetörhető, és összekeverhető pépes étellel (például joghurttal, almapürével, pépesített banánnal vagy zabkásával), amit szájon át kell beadni. Annak érdekében, hogy ne maradjon semmi a tablettából az edényben, adjon hozzá több pépes ételt, majd azonnal adjabe a tartalmát.
Olvassa el a 6.6pontban a tápszondán át történő beadásra vonatkozó információkat.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nincsenek a SIRTURO alábbiak kezelése során történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok:
| | extrapulmonalis tbc(pl. központi idegrendszer, csont), |
| | a M.tuberculosis-tóleltérő Mycobacteriumfajok okoztafertőzések, |
| | látens M.tuberculosisfertőzés. |
Nincsenek a SIRTURO-nak a gyógyszerérzékeny M.tuberculosiskezelésére alkalmazott kombinációs kezelési rendek részeként történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok.
Bedakvilin-rezisztencia
A bedakvilin-rezisztencia kialakulásának megelőzéseérdekében a bedakvilin a legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztensM. tuberculosisokoztapulmonalis tbc kezelésére kizárólag a hivatalos irányelvekben, például a WHO irányelveiben foglalt, megfelelő kombinált terápiás kezelési rendben alkalmazható(lásd 4.2pont).
A QT-távolság megnyúlása
A SIRTURO meghosszabbíthatja a QT-távolságot. A SIRTURO-kezelés elkezdése előtt és a kezelés elkezdése után, a QTc-távolság monitorozása érdekébenlegalább havonta elektrokardiogramot kell készíteni. A kezelés megkezdésekor meg kell mérni a szérum kálium-, kalcium-és magnéziumszintet, és ha kóros, korrigálni kell. A QT-megnyúlás észlelésekor az elektrolitok szintjét ellenőrizni kell (lásd 4.5és 4.8pont).
A SIRTURO-kezelés elkezdése nem javasolt az alábbi betegségekben szenvedő betegeknél, kivéve, ha úgy gondolják, hogya bedakvilin-kezelés előnyei meghaladják a lehetségeskockázatot: szívelégtelenség, aFridericia-módszer szerint korrigált QT-távolság (QTcF) > 450ms (ismételt elektrokardiogrammal megerősítve),
| | veleszületett QT-megnyúlás az egyéni vagy a családi kórtörténetben, |
| | az anamnézisben szereplő vagy éppen zajló hypothyreosis, |
| | az anamnézisben szereplő vagy éppen zajló bradyarrhythmia, |
| | az anamnézisben szereplő torsades de pointes, |
| | hypokalaemia. |
A bedakvilinnek más, a QTc-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel (beleértve a klofazimint, delamanidot vagy fluorokinolonokat) történő egyidejű alkalmazásakor a QT-megnyúlásra gyakorolt additív hatás várható (lásd 4.5pont). A SIRTURO-kezelés kedvező előny-kockázat-felmérést követően és EKG-monitorozás mellett mérlegelhető.
A SIRTURO-kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél az alábbiak alakulnak ki: klinikailag jelentős ventricularis arrhythmia, aQTcF-távolság >500ms (ismételt elektrokardiogrammal megerősítve).
Amennyiben ájulás jelentkezik, akkor bármilyen QT-megnyúlás kimutatására elektrokardiogramot kell készíteni.
Hepaticus biztonságosság
A felnőtt, gyermek és serdülőbetegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a háttérkezelés mellé adott SIRTURO alkalmazása alatt transzaminázszint-emelkedéstfigyeltek meg, amiaz összbilirubinszint ≥2×ULN (ULN –Upper Limit of Normal; a normálérték felső határa) értékre történő emelkedésével járt együtt(lásd 4.8pont). A betegeket a terápiás ciklus alatt monitorozni kell, mivel a májenzimek szintjének emelkedése lassan alakult ki, és a 24hét alatt fokozatosan emelkedett. A tüneteket és a laboratóriumi vizsgálatok eredményeit (GPT, GOT, alkalikus foszfatáz és bilirubin) a vizsgálat megkezdésekor, a kezelés ideje alatt havonta, valamint szükség esetén ellenőrizni kell. Ha az GOT vagy az GPTmeghaladja a normálérték felső határának 5-szörösét, akkor az adagolási rendet felül kell vizsgálni, és a SIRTURO és/vagy minden olyan, háttérkezelésként alkalmazott gyógyszer adását abba kell hagyni, ami hepatotoxicus. A SIRTURO-kezelés ideje alatt az egyéb hepatotoxicus gyógyszereket és az alkoholt kerülni kell, különösen a csökkent hepaticus rezervoárral rendelkező betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A 30-40kg közötti testtömeggel rendelkező serdülőknél az átlagos expozíció várhatóan magasabb a felnőtt betegekhez képest (lásd 5.2pont). Ez együttjárhat a QT-megnyúlás vagy a hepatotoxicitás megnövekedett kockázatával.
Kölcsönhatás más gyógyszerekkel
CYP3A4-induktorok A bedakvilint a CYP3A4metabolizálja. A SIRTURO közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorokkal történőegyidejű alkalmazása csökkenti a bedakvilin plazmakoncentrációját, és csökkentheti a SIRTURO terápiás hatását, ezérta SIRTURO és a szisztémásan adott, közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorok, mint például az efavirenz és a rifamicinek (azaz rifampicin, rifapentin és rifabutin) egyidejű alkalmazása kerülendő(lásd 4.5pont).
Laktózintolerancia és laktázhiány
SIRTURO 100mg tabletta A SIRTURO 100mg tabletta laktóz-monohidrátottartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a SIRTURO 100mg tabletta nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A bedakvilin in vivoeliminációját nem jellemezték teljes mértékben. A bedakvilin in vitro metabolizmusában és az N-monodezmetil-metabolit (M2) képződésében részt vevő fő izoenzim a CYP3A4.A bedakvilin vizelettel történő excretiója elhanyagolható. A bedakvilin és az M2se nem szubsztrátja, se nem inhibitora a P-glikoproteinnek.
CYP3A4-induktorok
Egy egyszeri dózisú bedakvilinnel és napi egyszeri rifampicinnel (erős induktor),egészséges felnőttekkelvégzett interakciós vizsgálatban a bedakvilin expozíciója (AUC) 52%-kal csökkent [90%-os CI (-57; -46)]. A bedakvilin szisztémás expozíció csökkenése következtében kialakuló terápiás hatás csökkenés lehetősége miatt a bedakvilin és a szisztémásan adott közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorok (pl. efavirenz, etravirin, rifamicinek, köztük a rifampicin, rifapentin és rifabutin, karbamazepin, fenitoin, közönségesorbáncfű [Hypericum perforatum]) alkalmazását kerülni kell.
A III.fázisú vizsgálatban a gyenge CYP3A4-induktor nevirapin és a kombinációskezelés részeként alkalmazott SIRTURO legfeljebb 40hétig történő egyidejű alkalmazása HIV-társfertőzésben szenvedő betegeknél az átlagos bedakvilin-expozíció (AUC) enyhe fokúcsökkenését okozta, egy olyan alcsoporthoz képest, ahol nem volt HIV-társfertőzés. Ugyanakkor ez az expozíciós különbség nem járt a terápiás hatás csökkenésével, ezérta SIRTURO és a gyenge CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazásakor a dózis módosítása nem szükséges.
CYP3A4-inhibitorok
A SIRTURO és a CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazásának nincs klinikailagjelentős hatása a bedakvilin-expozícióra, ezérta SIRTURO és a CYP3A4-inhibitorok együttes adása megengedett, és a dózis módosítása nem szükséges.
A bedakvilin és a ketokonazol (erős CYP3A4-inhibitor) rövid ideig tartó egyidejű alkalmazása egészséges felnőtteknél 22%-kal [90%-os CI (12; 32)] növelte az átlagos bedakvilin-expozíciót (AUC). Egészséges felnőtteknél egy másik erős CYP3A4-inhibitor, a klaritromicin 10napig történő egyidejű alkalmazása egyszeri dózisbedakvilinnel 14%-kal [90%-os CI (9; 19)] növelte az átlagos bedakvilin-expozíciót (AUC). A CYP3A4-inhibitorok hosszan tartó együttes alkalmazása során a bedakvilinre nézve mégkifejezettebb hatás figyelhető meg.
A III.fázisú vizsgálatban aHIV-társfertőzésben szenvedő betegeknél akombinációskezelés részeként alkalmazott SIRTURO és a lopinavir/ritonavir hosszan tartó, egyidejű alkalmazása az átlagos bedakvilin-expozíció enyhe emelkedését okoztaa 24.héten, egy olyan alcsoporthoz képest, ahol nem volt HIV-társfertőzés. Dózismódosításnem szükséges.
A nyílt elrendezésű, II.bfázisú vizsgálatban a klofazimin és a kombinációs kezelés részeként alkalmazott SIRTUROhosszú távú, legfeljebb 24hétigtartóegyidejű alkalmazása nem befolyásolta a bedakvilin-expozíciót.
Egyéb, tuberculosis elleni gyógyszerek
A SIRTURO és az izoniazid/pirazinamid egészséges felnőtteknektörténő, rövid ideig tartó együttes adása nem okoztaa bedakvilin-, izoniazid-vagy pirazinamid-expozíció (AUC) klinikailag releváns változását. A SIRTURO-val történő egyidejű alkalmazás alatt nem szükséges az izoniazid vagy pirazinamid dózisának módosítása.
Egy tbc-ben szenvedő felnőttekkelvégzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban a SIRTURO egyidejű alkalmazása esetén nem észleltek az etambutol, kanamicin, pirazinamid, ofloxacin vagy cikloszerin farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.
A QT-távolságot megnyújtó gyógyszerek
Egy felnőttekkel végzett, nyílt elrendezésű, II.bfázisú vizsgálatban a QTcF additív növekedését figyelték meg annál a 17betegnél, akik a 24.héten egyidejűleg klofazimint alkalmaztak (a referencia QTcF-hez viszonyított átlagos változás 31,9ms, szemben az egyidejűleg klofazimint nem alkalmazó betegeknél mért 12,3ms-mal).
A III.fázisú vizsgálatban a QTcF additív növekedését figyelték meg, amikor a klofazimint és a levofloxacint SIRTURO-val kombinációban adták(lásd 4.4 és 4.8pont).
A bedakvilin és a ketokonazol egészséges felnőtteknél végzett interakciós vizsgálatában a QTcF-re gyakorolt nagyobb hatást figyeltek meg a bedakvilin és a ketokonazol kombinációban történő, ismételt adagolását követően, mint az egyes gyógyszerek önálló, ismételt adagolása után (lásd 4.4 és 4.8pont).
Gyermekekés serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A SIRTURO terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). A SIRTURO alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha a várható terápiás előnyök meghaladják a kockázatokat.
Szoptatás
A bedakvilin kiválasztódik ahumánanyatejbe. A korlátozott mennyiségűpublikáltszakirodalomban magasabb bedakvilin-koncentrációról számolnak be ahumánanyatejben, mint az anyai plazmában. Egy szoptatott csecsemőnélegyetlen véletlenszerűen mértbedakvilin-plazmakoncentráció hasonló volt az anyai plazmakoncentrációhoz; az anyatejbedakvilin-koncentrációja magas volt, azanyatejés az anyai plazmakoncentrációinakaránya14:1volt. Ez összhangban van az állatkísérletek adataival (lásd 5.3pont). A rendelkezésre álló információk azt mutatják, hogy a szoptatott csecsemőknél a szisztémás expozíció hasonló szintű lehet, minta bedakvilinnel kezelt szoptató anyáknál megfigyelt. Ennek az expozíciónak a klinikai következménye nem ismert. A bedakvilinnel kezelt nők nem szoptathatnak.
Termékenység
A bedakvilin fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Nőstény patkányoknál a bedakvilin-kezelésnek nem volt a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatása, ugyanakkor hím patkányoknál észleltek bizonyos hatásokat (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A bedakvilin kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Néhány, bedakvilint szedő betegnélszédülést jelentettek, amit mérlegelni kell, amikor egy betegnek a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességét értékelik (lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A SIRTURO mellékhatásait II.bfázisú(kontrollos és nem kontrollos egyaránt, C208 és C209 vizsgálat) klinikai vizsgálatok adataiból 335, olyan felnőtt betegnélazonosították, akik a SIRTURO-t 8hétig vagy 24hétigkapták. A III.fázisú, aktívkontrollosvizsgálat során, melyben 354beteg 40hétig vagy 28hétig kapottSIRTURO-t, nem azonosítottak újabb mellékhatásokat. Ezekben a vizsgálatokban a betegek a SIRTURO-t egyéb, Mycobacterium-ellenesgyógyszerekkel kombinációban kapták.
A nyílt elrendezésű, III.fázisú vizsgálatban a SIRTURO-kezelés alatt a leggyakrabban (a betegek >10,0%-ánál) jelentett mellékhatások a QT-megnyúlás (61% a SIRTURO-csoportbanvs.56% a kontrollcsoportban), a hányinger (54%vs.63%), a hányás (54%vs.62%), az arthralgia (45%vs. 33%), az emelkedett transzaminázszint (30%vs.29%), a szédülés (18%vs.21%) és a fejfájás (17% vs.18%) voltak.Kérjük, a rájuk vonatkozó mellékhatásokért olvassa el a SIRTURO-val kombinációban alkalmazott gyógyszerek Alkalmazási előírását.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A SIRTUROmellékhatásait, melyek a SIRTURO-val kezelt felnőtt betegekkel végzett II. fázisú és III.fázisú vizsgálatokból jelentett biztonságossági adatokon alapulnak,az alábbi táblázat mutatja be.
A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori(≥1/10), gyakori(≥1/100 –<1/10) és nem gyakori (≥1/1000 –<1/100).
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások
Idegrendszeri betegségek és nagyon gyakori fejfájás, szédülés
tünetek
Emésztőrendszeri betegségek nagyon gyakori hányinger, hányás és tünetek gyakori diarrhoea b,c Máj-és epebetegségek illetve nagyon gyakori emelkedett transzaminázszint
tünetek
A csont-és izomrendszer, nagyon gyakori arthralgia
valamint a kötőszövet gyakori myalgia
betegségei és tünetei
Laboratóriumi és egyéb nagyon gyakori megnyúlt QT-távolság az d
vizsgálatok eredményei elektrokardiogramon
a A III.fázisú STREAM vizsgálat 2. stádiumából–amelyben 40héten át (az első 16héten[intenzív fázis] nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal kiegészítve)SIRTURO-t, levofloxacint, klofazimint, etambutolt és pirazinamidot alkalmaztak, mindet kizárólag szájon át–származó gyakoriságok. b Az „emelkedett transzaminázszint” kifejezésbe az alábbiak tartoznak bele: emelkedett GOT-szint, emelkedett GPTszint, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkciók, hypertransaminasaemia ésemelkedett transzaminázszint (lásd alentibekezdést). c Az emelkedett transzaminázszint incidenciájaa kontrollos, II.b fázisú vizsgálatban gyakori volt (6,9% a SIRTURO-csoportban és 1% a placebokontroll-csoportban). d A megnyúlt QT-távolságincidenciájaa II.b fázisú vizsgálatban gyakori volt (2,9% a SIRTURO-csoportban, és 3,8% a placebokontroll-csoportban).
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A QT-távolság megnyúlása A SIRTURO felnőtt, tbc-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatai a QTcF enyhe (<10ms-os) emelkedését mutatják a kezelés teljes ideje alatt, ami a bedakvilin fő metabolitjának, az M2-nek tulajdonítható. Egyéb,QT-távolságot megnyújtógyógyszerekkel (pl. klofazimin, delamanid vagy fluorokinolonok) való kombinálásakora QTc-távolság additív megnyúlását meg nem haladó értéket figyeltek meg (lásd 4.5pont).
A kontrollos II.bfázisúvizsgálatban (C208) az első, kezelés mellettvégzett vizsgálattól kezdve a QTcF-értékeknek a vizsgálat megkezdésétől számított átlagos emelkedését figyelték meg (az 1.héten 9,9ms a SIRTURO és 3,5ms a placebo esetén). A SIRTURO-val végzett 24hetes kezelés alatt a QTcF legnagyobb átlagos növekedése (a 18.héten) 15,7ms volt, a placebocsoportban észlelt 6,2ms-mal szemben. A SIRTURO-kezelés befejezése után a QTcF fokozatosan csökkent, és az átlagérték a vizsgálat 60.hetére a placebocsoportban észlelthez hasonló volt(lásd 4.4pont).
A II.bfázisú, nyílt elrendezésű vizsgálatban (C209), amelyben egyéb terápiás lehetőségek hiányában a betegnél más, QT-megnyúlást okozó gyógyszert, köztük klofazimint alkalmaztak a pulmonalis tbc kezelésére, a SIRTURO egyidejű alkalmazása additív QT-megnyúlást okozott.A SIRTURO-n kívül
más, QT-megnyúlást okozó gyógyszert nem szedő betegek között nem volt olyan beteg, akinél a QTcF-távolság időtartama 480ms felett lett volna, és a legalább kettőmásik, QT-megnyúlást okozó gyógyszert szedő betegek között egy volt, akinél a QTcF-távolság időtartama 500ms felett volt.
A kontrollos, III.fázisú vizsgálatban, amelyben a SIRTURO-és aktív kontroll terápiás csoport 40heteskezelési rendje egyaránt tartalmazott klofazimint és fluorokinolont is, az átlagos QTcF az első 10–14hét alatt fokozatosan növekedett a kiindulási értékhez képest, amikoris a plató elérésre került, és additív QT-megnyúlás volt megfigyelhető. A kiindulási értékhez viszonyított, legmagasabb átlagos QTcF-emelkedés 34,5ms volt a SIRTURO-t tartalmazó kezelési rendet kapócsoport esetén, és 29,9ms volt a SIRTURO-t nem tartalmazó kezelési rendet kapókontrollcsoportesetén. A kezelés teljes ideje alatt az átlagos QTcF-emelkedés kevesebb mint 10ms-mal volt magasabb a SIRTURO-t tartalmazó kezelési rendet kapócsoportban, mint a kontroll esetén. A kezelés befejezésekor az átlagos QTcF egyenletesencsökkent. A SIRTURO-t tartalmazó kezelési rendet kapócsoport betegeinek 5,2%-ánál figyeltek meg ≥ 500ms-os QTcF-értékeket, szemben a SIRTURO-t nem tartalmazó kezelési rendet kapókontrollcsoport 7,4%-ával (lásd 4.4 és 4.5pont).
Emelkedett transzaminázszintek A C208vizsgálatban (1. és 2.stádium) a normálérték felső határának legalább 3-szorosát elérő transzaminázszint-emelkedés gyakrabban alakult ki a SIRTURO terápiás csoportban (11/101[10,9%] versus 6/104[5,8%]), mint a placebo terápiás csoportban. A SIRTURO terápiáscsoportban ezeknek az emelkedéseknek a többsége a 24hetes kezelési időszak alatt alakult ki, és reverzibilis volt. A C208vizsgálat 2.stádiumában a vizsgálati terápiás fázis alatt a transzaminázszintek emelkedéséről számoltak be a SIRTURO kezelésicsoportban 7/78(9,0%) betegnél, szemben a placebóval kezelt csoportban jelentett 1/80beteggel (1,3%).
A STREAM vizsgálat 2. stádiumábanemelkedett transzaminázszintekről számoltak be 63/211betegnél(29,9%) a 40hetes SIRTURO terápiás csoportban, szemben a 40hetes aktívkontroll-csoportban jelentett 59/202 beteggel (29,2%).
Gyermekek és serdülők
A bedakvilin biztonságossági értékelése egy folyamatban lévő, egykaros, nyílt elrendezésű, multikohorsz klinikai vizsgálatban részt vevő 45, legalább 2éves vagy annál idősebb, igazoltan vagy valószínűsíthetően legalább rifampicinre rezisztens M. tuberculosisokozta pulmonalis tbc-ben szenvedő gyermekre és serdülőre vonatkozó elemzésekenalapul:a 12éves és idősebb, de 18évesnél fiatalabb, valamint az 5éves és idősebb, de 12évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan a 120.heti elemzéseken, míg a 2éves és idősebb, de 5évesnél fiatalabb betegek esetében a 24.heti elemzésen (lásd 5.1pont).
Összességében nem volt semmilyen különbségre utaló jel a 14éves és 18évesnél fiatalabb életkor közötti serdülőknél (N=15)és a felnőtt populációban megfigyelt biztonságossági profil között.A vizsgálat alatt halálesetről nem számoltak be.
Az 5évestől 11évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekeknél(N=15) a leggyakoribb mellékhatások a májenzimek szintjének emelkedésével függtek össze (5/15, 33%), amelyekről GPT/GOT- (ALT/AST)emelkedésként és hepatotoxicitásként számoltak be. A hepatotoxicitás három betegnél vezetett a SIRTURO-kezelésabbahagyásához. A májenzimek szintjének emelkedése a SIRTURO és a háttérkezelési rendalkalmazásánakabbahagyásakor reverzibilis volt. A vizsgálat alatt halálesetről nem számoltak be.
A 2éves és 5évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekkorú betegeknél (N=15) a leggyakoribb mellékhatás a hányás volt, 15beteg közül 3-nál (20%). QT-megnyúlástés arthralgiátegy-egy betegnél jelentettek. E között a 15 gyermekkorú beteg között halálesetről nem számoltak be a SIRTURO-kezelés alatt (24.hetianalízis).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszerelőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük,hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatok alatt szándékos vagy véletlen, akut SIRTURO-túladagolásieseteket nem jelentettek. Egy vizsgálatban, amelyben 44egészséges felnőtt kapott egyetlen, 800mg-os dózis SIRTURO-t, a mellékhatások konzisztensek voltak a javasolt dózissal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8pont).
A SIRTURO akut túladagolásának kezelésével nincs tapasztalat. Szándékos vagy véletlen túladagolás esetén általános intézkedésként támogatni kell az alapvető életfunkciókat, beleértve a vitális jelek monitorozását és az elektrokardiogram (QT-távolság) ellenőrzését. A további kezelést a klinikai indikáció –vagy ahol elérhető–a nemzeti toxikológiai központ ajánlása kell, hogy meghatározza. Mivel a bedakvilin fehérjekötődése magas, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mennyiségű bedakvilint távolít el a plazmából. A klinikai monitorozást mérlegelni kell.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antimycobacterialis szerek, antituberculoticumok, ATC-kód: J04AK05
Hatásmechanizmus
A bedakvilin egy diaril-kinolin. A bedakvilin specifikusan gátolja a mikobakteriális ATP-(adenozin- 5'-trifoszfát) szintázt, ami a M.tuberculosisenergiaelőállításának esszenciális enzime. Az ATP-szintáz gátlása vezet baktericid hatásokhoz mind a szaporodó, mind a nem szaporodó tuberkulózis bacillusok esetében.
Farmakodinámiás hatások
A bedakvilin hatásos a M.tuberculosiscomplextörzsek ellen, és a minimális gátlókoncentráció (MIC) a ≤0,008-0,25mg/l-es tartományba esik. Az N-monodezmetil metabolit (M2) vélhetően nem járul hozzá jelentős mértékben a klinikai hatásossághoz, tekintettel arra, hogy emberben alacsonyabb az átlagos expozíciója (23% -31%), és alacsonyabb az antimycobacterialis aktivitása (3-szor -6-szor alacsonyabb), mint az anyavegyületé.
A bedakvilin intracellularis baktericid aktivitása a primer peritonealis macrophagokban és egy macrophag-szerű sejtvonalban magasabb volt, mint az extracellularis aktivitása. A bedakvilin baktericid hatású a nyugalmi állapotban lévő (nem replikálódó) tuberculosis baktériumokkal szemben is. A tuberculosis fertőzés egérmodelljében a bedakvilin baktericid és sterilizáló aktivitást mutatott.
A bedakvilin bakteriosztatikus számos, nem tuberculosist okozó Mycobacteriumfaj esetén. A Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescensés a nemMycobacteriumfajokat eredendőenrezisztensnek tartják a bedakvilinre.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A terápiás dózissal elért koncentrációtartományon belül farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést nem figyeltek meg a betegeknél.
Rezisztencia-mechanizmusok
A bedakvilin MIC-értékét befolyásoló, szerzett rezisztencia-mechanizmusok közé tartoznak az ATP-szintáz célpontot kódoló atpEgénben bekövetkező mutációk, valamint az MmpS5-MmpL5 efflux-pumpa expresszióját szabályozó, Rv0678génben bekövetkező mutációk. A preklinikai vizsgálatokban előidézettcélpont alapú mutációk a bedakvilin MIC-értékének8-133-szoros emelkedéséhez vezettek, ami a MIC-értékek 0,25-4mg/l-es tartományba történő esését okozta. Efflux-alapú mutációkat észleltek a preklinikai és a klinikai izolátumokban. Ezek a bedakvilin MIC-érték 2-8-szoros emelkedéséhez vezettek, ami a bedakvilin MIC-értékek 0,25-0,5mg/l-es tartományba történő esését okozta. Abedakvilinre fenotípusosan rezisztens izolátumok többsége kereszt-rezisztenciát mutat a klofaziminra. A klofaziminra rezisztens izolátumok bedakvilinre még érzékenyek lehetnek.
A magas kiindulási bedakvilin MIC-értékeknek, a kezelés megkezdésekor az Rv0678alapú mutációk jelenléténekés/vagy a kezelés megkezdése utáni, emelkedett bedakvilin MIC-értékeknek a mikrobiológiai eredményekre gyakorolt hatása nem tisztázott, mert a klinikaivizsgálatokban az ilyen esetek incidenciája alacsony volt.
Érzékenységi vizsgálat határértékei
Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) abedakvilin vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx.
Általában érzékeny fajok
Mycobacterium tuberculosis
Eredendőenrezisztens organizmusok
Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens Nem Mycobacteriumfajok
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Egy II.bfázisú, placebokontrollos, kettősvak, randomizált vizsgálat (C208) a SIRTURO antibakteriális aktivitását, biztonságosságátés tolerabilitásátértékelteolyan,legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztensM. tuberculosisokozta pulmonalis tbc-vel újonnan diagnosztizáltfelnőtt betegeknél, akiknek a köpetéből vettkenet pozitívvolt, és akik között voltakmásodik vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra rezisztens betegek is. A betegek SIRTUROkezelést(N=79) vagy placebót(N=81) kaptak 24hétig, mindkettőt egyelőnyben részesített, 5gyógyszerből álló háttérkezeléssel (background regimen, BR) kombinálva, ami etionamidot, kanamicint, pirazinamidot, ofloxacint és cikloszerint/terizidont tartalmazott.A SIRTURO-tnaponta egyszer 400mg-os dózisban adták az első 2héten, majdhetente háromszor 200mg-os dózisban az azt követő 22héten.A 24hetes vizsgálati periódus után a háttérkezelést a teljes kezelés befejezéséhez 18-24hónapig folytatták. A végső értékelést a 120. héten végezték. Abeválasztás szerinti(ITT) populációfőbb demográfiai adataia következők voltak: 63,1% volt férfi, a medián életkor 34évvolt, 35% voltfeketebőrű, és 15%voltHIV-pozitív. A betegek 58%-ánál cavernát észleltek az egyik tüdőben,és 16%-ánál mindkét tüdőben. Az mITT populáció teljes rezisztenciastátusz-jellemzőkkel rendelkező betegei közül 76% (85/112) volt rifampicin-és izoniazid-rezisztens M. tuberculosis törzzsel fertőzött, és 24% (27/112) volt még második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra is rezisztens M. tuberculosistörzzsel fertőzött.
Az elsődleges kimeneteliparaméter a köpettenyésztés konverziójáig eltelt idő volt (azaz az első dózis SIRTURO bevétele, valamint a legalább 25nap különbséggel levett két, egymást követő negatív, Mycobacterium-növekedést kimutatóindikátorcsőben(MGIT –Mycobacteria Growth Indicator Tube) lévő táptalajon végzett köpettenyésztés közül az első közöttiidőtartam) a SIRTURO-vagy a placebokezelés alatt(a konverzióig eltelt medián idő 83 nap volt a SIRTURO-csoport esetében, 125nap a placebocsoport esetében [relatív hazárd, 95%-osCI: 2,44 {1,57; 3,80}, p<0,0001]).
A SIRTURO-csoportban nem észleltek különbséget, vagy csak kismértékű különbséget észleltek a tenyésztés konverziójáig eltelt időtartamban és a tenyésztések konverziós arányában a rifampicinre és izoniazidra rezisztens M.tuberculosistörzzsel fertőzött betegek és a második vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra is rezisztens M. tuberculosistörzzsel fertőzött betegek között.
A kezelésre adott válaszarányok a 24. és 120.héten (azaz körülbelül 6hónappal az összes kezelés leállítása után)a 3.táblázatban vannak bemutatva.
3. táblázat: Tenyésztés konverziós státusz a C208-vizsgálatban
Tenyésztés konverziós mITT populáció státusz, n (%) N SIRTURO/BR N Placebo/BR A kezelésre reagáló 66 52 (78,8%) 66 38 (57,6%) alanyok teljes számaa 24.héten Rifampicinre és 39 32 (82,1%) 45 28 (62,2%) izoniazidra rezisztens M.tuberculosis törzzsel fertőzött betegek Rifampicinre és 15 11 (73,3%) 12 4 (33,3%) izoniazidra, valamint második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra is rezisztens M.tuberculosis törzzsel fertőzött betegek A kezelésre 66 14 (21,2%) 66 28 (42,4%) a nemreagáló alanyok teljes száma a 24.héten
A kezelésre reagáló 66 41 (62,1%) 66 29 (43,9%) alanyok teljes számaa 120.héten b b,c Rifampicinre és 39 27 (69,2%) 46 20 (43,5%) izoniazidra rezisztens M.tuberculosis törzzsel fertőzött betegek
b b Rifampicinre és 15 9 (60,0%) 12 5 (41,7%) izoniazidra, valamint második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra is rezisztens M.tuberculosis törzzsel fertőzött betegek A kezelésre 66 25 (37,9%) 66 37 (56,1%) a nemreagáló alanyok teljes száma a 120.héten A konverzió 66 8 (12,1%) 66 15 (22,7%) elmaradása d Relapszus 66 6 (9,1%) 66 10 (15,2%) A kezelést 66 11 (16,7%) 66 12 (18,2%) abbahagyta,de a konverzió bekövetkezett a Azokat a betegeket, akik meghaltak a vizsgálat alatt, vagy abbahagyták a vizsgálatban való részvételt, a kezelésre nemreagálónaktekintették. b A rezisztencia központi laboratórium gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredményén alapuló mértékenem állt rendelkezésre 20 betegnél az mITT populációban (12betegnéla SIRTURO-csoportban és 8-nála placebocsoportban). Ezeket a betegeket az M. tuberculosistörzs rezisztenciájánakmértéke alapján kizárták az alcsoport-analízisből. c Egy további, placebót kapó betegnek a 24.heti köztes analízis után váltak elérhetővé a központi laboratóriumban elvégzettgyógyszerérzékenységi vizsgálati eredményei. d A vizsgálatban a relapszusdefiníciója a következő volt:a kezelés után vagy alatt végzett köpettenyésztés pozitív eredménye egy korábbi köpettenyésztés-konverziót követően.
A vizsgálat alatt a betegek 12,7%-a (10/79) halt meg a SIRTURO terápiás csoportban (N = 79), szemben a betegek 3,7%-ával (3/81) a placebocsoportban (N = 81). A SIRTURO alkalmazásaalatt egy haláleset fordult elő. A fennmaradó kilenc betegnél a SIRTURO utolsó bevételétől a halálozásig eltelt medián időtartam 344nap volt. A SIRTURO terápiás csoportban a vizsgálatvezetőáltal leggyakorabban jelentett halálok a tbc volt (5 betegnél). A SIRTURO-val kezelt többi betegnél a halálokok különbözőekvoltak. A vizsgálat alatt egyetlenelhunytbetegnél sem volt bizonyíték korábbi, jelentős QTcF-megnyúlásra vagy klinikailag jelentős dysrhythmiára.
A C209vizsgálat egy individualizált terápiás rend részeként adott, 24hetes nyílt elrendezésű SIRTURO-kezelés biztonságosságát,tolerabilitását és hatásosságát értékelte, 233,olyan felnőtt betegnél, akiknél a szűrést megelőző 6hónapban a köpetből készített kenet pozitív volt. Ebben a vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiknél mindhárom rezisztencia-kategóriába tartozó M.tuberculosistörzs megtalálható volt (rezisztencia rifampicinre és izoniazidra, valamint rezisztencia második vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokrais, és rezisztencia második vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre és fluorokinolonokrais.
Az elsődleges hatásossági végpont a SIRTURO-kezelés alatta köpettenyésztés konverziójáig eltelt idő volt(medián 57nap, elégséges adatokkal rendelkező 205beteg esetében). A 24.héten a köpettenyésztés konverziója 163/205 (79,5%) betegnélvolt megfigyelhető. A 24.héten a konverziós arány a legmagasabb (87,1%;81/93) azoknál a betegeknél volt, akiknél a M. tuberculosisizolátumok csak rifampicinre és izoniazidra voltak rezisztensek;77,3% (34/44) volt a rifampicinre, izoniazidra, második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra rezisztens M.tuberculosis okozta pulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél;és a legalacsonyabb (54,1%; 20/37) azoknál a betegeknél, akiknél a M. tuberculosisizolátumokrifampicinre, izoniazidra, második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre és fluorokinolonokra voltak rezisztensek.A rezisztencia központi laboratórium gyógyszerérzékenységi vizsgálati eredményén alapulómértéke nem állt rendelkezésre
31betegesetében az mITT populációban. Ezeket abetegeketaz M.tuberculosistörzs rezisztenciájának mértéke alapján kizárták az alcsoport-analízisből.
A 120.héten a köpettenyésztés konverzióját 148/205(72,2%) betegnél figyelték meg. A 120.héten a konverziós arány a legmagasabb (73,1%; 68/93) azoknál a betegeknél volt, akiknél a M. tuberculosis izolátumokcsak rifampicinre és izoniazidra voltak rezisztensek;70,5% (31/44) volt a rifampicinre, izoniazidra, második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre vagy fluorokinolonokra rezisztens M.tuberculosisokozta pulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél;és a legalacsonyabb (62,2%;23/37) azoknál a betegeknél, akiknél a M. tuberculosisizolátumok rifampicinre, izoniazidra, második vonalbeli parenteralis gyógyszerekre és fluorokinolonokra voltak rezisztensek.
A 24. és a 120.héten a kezelésre reagálókarányai magasabbak voltak (invitro)a háttérterápiás rendben 3vagy több hatóanyagot kapó betegeknél.
A nyílt elrendezésű C209-vizsgálatban a betegek 6,9%-a (16/233) halt meg. A vizsgálatvezetőáltal jelentett leggyakoribb halálok a tbc volt (9 betegnél). A kilenc, tbc miatt meghalt beteg közül nyolc esetében nem történt konverzió,vagy relapszustörtént. A fennmaradó betegeknél a halálokok különbözőek voltak.
A STREAM vizsgálat 2. stádiumaegy III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, aktívkontrollos, randomizált vizsgálat volt, amit az egyéb perostuberculosis-ellenes gyógyszerekkel 40héten keresztül együtt adott SIRTURO hatásosságának és biztonságosságának értékelésére végeztek olyan betegeknél, akikneka köpetéből vett kenet pozitivitást mutatottM. tuberculosisokozta pulmonalistbcre, és amely M.tuberculosislegalább rifampicinre rezisztens volt, izoniazid-rezisztenciamellett vagy a nélkülés/vagy rezisztens volt második vonalba tartozó parenteralis szerekre vagy fluorokinolonokra (de nem mindkettőre).
A betegeket a négy terápiás csoport egyikére randomizálták: A csoport (N=32), a helyielőírásoknakmegfelelő kezelés, a 2011-es WHO terápiás ajánlásokkal összhangban, a javasolt, 20 hónaposidőtartamban. B csoport (N=202), egy 40hetes kontroll moxifloxacintvagy levofloxacint, klofazimint, etambutolt éspirazinamidot tartalmazó kezelés, az első 16hétben kiegészítve parenteralis kanamicinnel, nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal (intenzív fázis). C csoport (N=211), egy 40hetes, kizárólag szájon át adott SIRTURO-t, levofloxacint, klofazimint, etambutolt éspirazinamidot tartalmazó kezelés, az első 16hétben kiegészítve nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal (intenzív fázis). D csoport (N=143), egy 28hetes, SIRTURO-t, levofloxacint, klofazimint és pirazinamidot tartalmazó kezelés, az első 8hétben kiegészítve parenteralis kanamicinnelés egy nagyobb dózisú izoniaziddal(intenzív fázis).
A SIRTURO-tnaponta egyszer 400mg-os dózisban adták az első 2héten, majdhetente háromszor 200mg-os dózisban az azt követő 38héten (a C csoportban) vagy 26héten (a D csoportban). A kezelési rendmegváltoztatása a vizsgálatvezetőmegítélése szerint megengedett volt az összes csoportban. AzA és a D csoportba történő beválogatást atbc standardellátásábanbekövetkezett változások következtében idő előtt leállították.
Az elsődleges cél annak felmérése volt, hogy a C csoportban a kedvező hatásossági kimenetelű betegek aránya noninferior-e a B csoport betegeihez képest a 76.héten. Az elsődleges hatásossági kimenetelmértéke a kedvező kimenetelűbetegek aránya volt a 76.héten. Meghatározása szerint a kedvező kimenetel a 76.héten a legalább 2, egymást követő negatív tenyésztés és a nem kedvezőtlen kimenetel volt. A 76.héten a kedvezőtlen kimenetelekközé tartozott a kezelésben bekövetkező, klinikailag jelentős változás, a bármilyen okból bekövetkező halálozás, pozitív eredmény a 2 utolsó tenyésztés közül legalább 1-nél, illetve ha nem volt tenyésztési eredmény a 76hetes időintervallumon belül.
A teljes vizsgálati populációban (N = 588), 59,9% volt férfi, a medián életkor 32,7év volt, 47,3% volt ázsiai, 36,6% fekete bőrű, 16,2% fehér bőrű és 16,5%-nak volt egyidejű HIV-társfertőzése. A legtöbb
betegnek cavernája volt (73,1%), és a betegek 55,3%-ának multiplex cavernái voltak. Az elsődleges hatásossági populáció 543 betege közül (mITT populáció, meghatározása szerint pozitív M.tuberculosistenyésztés a szűréskor vagy randomizációkor), a betegek 12,5%-ánál a M. tuberculosis izolátumok rezisztensek voltak a rifampicinre, miközben érzékenyek voltak izoniazidra, 76,4%-ánál rezisztensek voltak legalább rifampicinre és izoniazidra, és 11%-ánál rezisztensek voltak rifampicinre, izoniazidra és vagy második vonalbeli, parenteralis gyógyszerekre,vagy fluorokinolonokra.
A 4. táblázat a STREAM vizsgálat 2. stádiumánakbetegeinél mutatja a kedvező és a kedvezőtlen kimenetelű betegekarányát a 76.héten. A kedvező kimenetelűrésztvevők aránya a 76.héten a Ccsoportban 82,7% volt, szemben a Bcsoport 71,1%-ával. Mindkét csoport esetében a kedvezőtlen kimenetel legfőbb oka a kijelölt kezelési rendkiterjesztésevagy módosítása volt. A vizsgálatkorlátai közé tartozottannak nyílt elrendezése;a kijelölt kezelési rend megváltoztatása sikertelen kezelés, recidívavagy súlyos toxicitás esetén megengedettvolt.
4. táblázat: A STREAM vizsgálat 2. stádiuma(III.fázisú vizsgálat) elsődleges analízise
mITT populáció
a b
SIRTURO Aktív kontroll
(N = 196) (N = 187)
Kedvező kimenetel a 76.héten 162 (82,7) 133 (71,1)
n (%)
Kedvezőtlen kimenetel a 76.héten 34 (17,3) 54 (28,9)
n (%)
c A kedvezőtlen kimenetel okai a 76hét során Módosított vagy kiterjesztett kezelés 16 (8,2) 43 (23,0) Hiányzó tenyésztési eredmények a 76hetes 12 (6,1%) 7 (3,7) időintervallumonbelül Halálozás a 76hétsorán 5 (2,6) 2 (1,1) A 2 utolsó tenyésztés közül legalább egy pozitív a 1 (0,5) 2 (1,1) 76.héten mITT = módosított beválasztás szerinti a C csoport:40hetes, kizárólag szájon át adott SIRTURO-t, levofloxacint, klofazimint, etambutolt éspirazinamidot tartalmazó kezelés, az első 16hétben kiegészítve nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal (intenzív fázis). b B csoport:40hetes,moxifloxacint vagy levofloxacint, klofazimint, etambutolt és pirazinamidot tartalmazó kontrollkezelés, az első 16 hétben kiegészítve parenteralis kanamicinnel, nagy dózisú izoniaziddal és protionamiddal (intenzív fázis). c A betegek az első olyan esemény alapjánkerültek besorolásra, amelytől a betegnél a kimenetel kedvezőtlen lett.A kontrollcsoport azon betegeiközül, akiknél a 76.héten a kimenetel kedvezőtlenül alakult, 29 betegnél módosították a számukra kijelölt kezeléstmentőterápiára, ami tartalmazott SIRTURO-t.
A halálozás gyakorisága hasonló volt a terápiás csoportok között, 132héten keresztül.A 40hetes SIRTURO-csoportban 211 beteg közül 11 halt meg (5,2%). A leggyakoribb halálok összefüggésben volt a tbc-vel (5 beteg). A 40hetes aktívkontroll-csoportban 202 beteg közül 8 halt meg (4,0%), köztük 4 abból a 29 betegből, akik mentőterápia részeként SIRTURO-t kaptak. A leggyakoribb halálok légzőszervi patológiával függött össze. A haláloskimenetelű nemkívánatos események arányában mutatkozó, korrigált különbség a 40hetes SIRTURO-csoport és a 40hetes aktívkontroll-csoport között 1,2% volt [95%-os CI (-2,8%; 5,2%)].
Gyermekekés serdülők
A háttérkezeléssel kombinált SIRTURO farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát és tolerabilitását azegykaros, nyílt elrendezésű, multikohorsz,II.fázisú vizsgálat, a C211-es vizsgálat értékelte, 45,igazolt vagy valószínűsíthetően legalább rifampicinre rezisztens M.tuberculosisokozta pulmonalis tbc-ben szenvedő betegesetében.
Gyermekek és serdülők(12éves és 18évesnél fiatalabb életkor között) A tizenötbetegmedián életkora16év(tartomány:14–17év)volt, testtömegük38-75kg volt, és 80%-uk volt lány, 53%-uk volt fekete bőrű, 33%-uk fehér bőrűés 13%-uk ázsiai.
A betegeklegalább egy 24hetes SIRTURO-kezelést kaptak, melyetaz első 2héten naponta egyszer, 400mg-os dózisban, majd hetente 3-szor, 200mg-os dózisban adták a következő 22héten, 100mg-os tablettát alkalmazva.
A vizsgálat megkezdésekor a pozitív MGIT-tenyésztési eredménnyel bíró,pulmonalis tbc-ben szenvedő betegek alcsoportjában a SIRTURO-t tartalmazó kezelési renddel végzett kezelés hatására a 24.héten a tenyésztés eredménye negatívvá válta betegek 87,5%-ánál (a 8, értékelhető MGITtenyésztési eredménnyel bíróbeteg közül 7-nél), ami a 120.hétig fennmaradt.
Gyermekek(5éves és 12évesnél fiatalabb életkor között) A tizenötbeteg medián életkora 7év volt (tartomány: 5–10év), testtömegük 14–36kg, és 60%-uk volt lány, 60%-uk fekete bőrű, 33%-uk fehér bőrű, és 7%-uk ázsiai.A betegek legalább egy 24hetes SIRTURO-kezelést kaptak, melyetaz első 2héten naponta egyszer 200mg-os dózisban, majd az azt követő 22héten hetente 3-szor 100mg-os dózisban adtak, 20mg-os tablettát alkalmazva.
A vizsgálat megkezdésekor a pozitív MGIT-tenyésztési eredménnyel bíró,pulmonalis tbc-ben szenvedő betegek alcsoportjában a SIRTURO-t tartalmazó kezelési renddel végzett kezelés hatására a 24.héten a tenyésztés eredménye negatívvá vált a betegek 100%-ánál (a 3, értékelhető MGITtenyésztési eredménnyel bíróbeteg közül 3-nál), ami a 120.hétig fennmaradt.
Gyermekkorú betegek (2éves és 5évesnél fiatalabb életkor között) A tizenöt beteg medián életkora 3,8év volt (tartomány: 2,0–4,9év), testtömegük 10–16kg, és 47%-uk volt lány, 27%-uk feketebőrű, és 73%-uk ázsiai. A betegek legalább egy 24hetes SIRTURO-kezelést kaptak, melyet az első 2héten naponta egyszer 80–120mg-os dózisban, majdazt azt követő 22héten hetente 3-szor 40–60mg-os dózisban adtak testtömeg alapján, 20mg-os tablettát alkalmazva.
Az egyetlen, avizsgálat megkezdésekor pozitív MGIT-tenyésztési eredménnyel bíró,pulmonalis tbcben szenvedőbetegnél a SIRTURO-t tartalmazó kezelési renddel végzett kezelés hatására a 24.héten a tenyésztés eredménye negatívvá vált(az 1, értékelhető MGIT-tenyésztési eredménnyel bíróbeteg közül 1-nél), ami a 120.hétig fennmaradt.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy többkorosztálynál halasztást engedélyez a SIRTURO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően alegalább rifampicinre és izoniazidra rezisztensM.tuberculosiskezelése esetén (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A bedakvilin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteknélés 2éves és idősebb, aktív tbc-ben szenvedőbetegeknél értékelték. A bedakvilin-expozíció alacsonyabb volt a legalább rifampicinre és izoniazidra rezisztens M. tuberculosis okoztapulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél, mintaz egészséges felnőtteknél.
A pulmonalis tbc-ben szenvedő felnőtt betegeknél a bedakvilinnapi egyszeri, 400mg-os dózisban történő, 2hetes adása után az átlagos (SD) Cmaxés AUC24h,ng×h/mlsorrendben 3060 (1124)ng/ml és 41510 (15064)ng×h/ml volt abedakvilin, és sorrendben 326 (135)ng/ml és 7267 (3029)ng×h/ml az M2 metabolit esetén.Hetente háromszor 200mg bedakvilin 38héten át történőadása után az átlagos (SD) Cmaxés AUC168h,ng×h/mlsorrendben 1787 (666)ng/ml és 168376(74476)ng×h/ml volt a bedakvilin, és sorrendben 246 (103)ng/ml és 39540 (17220)ng×h/ml az M2 metabolit esetén.
Felszívódás
A maximális plazmakoncentrációk (Cmax) általábanmegközelítőleg 5órával az adagolást követően alakultak ki. A Cmaxés a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) arányosan növekedett 700mg egyszeridózisigés 14 napig napi egyszeradott400mg dózisig. A bedakvilin étkezés közbeni bevételeaz éhgyomorra történő adáshoz képest körülbelül 2-szeresére növelte a relatív
biohasznosulást, ezérta bedakvilint az oralis biohasznosulás fokozása érdekében étkezés közbenkell bevenni.
Eloszlás
A bedakvilin plazmafehérje-kötődése minden vizsgált fajnál >99,9%, az embert is beleértve. AzM2 aktív metabolit plazmafehérje-kötődése emberben legalább 99,8%. Állatoknál a bedakvilin és az M2 nagymértékben eloszlik a legtöbb szövetben, ugyanakkor az agyi felvétel alacsony.
Biotranszformáció
A bedakvilin invitrometabolizmusában és az M2 képződésében és metabolizmusában részt vevő legfőbbCYP izoenzim a CYP3A4.
Invitro, a bedakvilin a vizsgált CYP450enzimek egyikének aktivitását sem gátolja jelentősen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5és CYP4A) és nem indukálja a CYP1A2, CYP2C9vagy CYP2C19aktivitását.
A bedakvilin és az M2 nem volt szubsztrátja a P-gp-nekinvitro. Az OCT1-nek, az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak a bedakvilin gyenge szubsztrátja voltinvitro, míg az M2 nem. Abedakvilin nem volt szubsztrátja az MRP2-nek és a BCPR-nekinvitro. A bedakvilin és az M2 klinikailag jelentős koncentrációja nem gátolta a P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2 transzportereketinvitro.Egy invitrovizsgálat azt mutatta, hogy a bedakvilin az oralis alkalmazást követően a béltraktusban elért koncentrációkban BCRP-gátló potenciállal rendelkezik. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.
Elimináció
A preklinikai vizsgálatok alapján a beadott dózis nagy része a széklettel eliminálódik. A változatlan bedakvilin vizelettel történő excretiója a dózis <0,001%-a volt a klinikai vizsgálatokban, ami azt mutatja, hogy a változatlan hatóanyag renalis clearance-enem jelentős. A Cmaxelérése után a bedakvilin-koncentráció triexponenciálisan csökken. Mind abedakvilin, mindaz M2 átlagos terminális felezési ideje megközelítőleg 5hónap(2-től 8hónapig terjedően). Ez a hosszú terminális eliminációs fázis valószínűleg a bedakvilin és az M2perifériás szövetekből történő lassú felszabadulására utal.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás A SIRTURO egy egyszeri dózisú vizsgálatában 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőnél(Child–Pugh B stádium) a kimutatott bedakvilin-és M2-expozíció (AUC672h) 19%-kal alacsonyabb volt, mint az egészséges résztvevőknél. Az enyhevagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítását nem tartják szükségesnek. A bedakvilint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás A SIRTURO-telsősorban egészséges veseműködésű betegeknél vizsgálták. A változatlan bedakvilin vizelettel történő excretiója nem jelentős (<0,001%).
A hetente háromszor 200mg SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében a kreatinin-clearance (szélső értékek: 40-227ml/perc) nem befolyásolta a bedakvilin farmakokinetikai paramétereit, ezértnem várható, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásklinikailag jelentős mértékű hatással legyen a bedakvilin-expozícióra. Ugyanakkor a súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30ml/perc) vagy a haemodialysist vagy peritoneális dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a hatóanyag felszívódásának, eloszlásának és metabolizmusának a renalis dysfunctiokövetkeztében történő megváltozása miatta bedakvilin-koncentráció megnövekedhet. Mivel a bedakvilin nagymértékben
kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná a plazmából.
Gyermekekés serdülők A 2éves és 18évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekeknél és serdülőknél a bedakvilin várható átlagos plazmaexpozíciója (AUC168h; az érték után zárójelben a 90%-os predikciósintervallum)a 24.héten, amikor a javasolt, testtömegen alapuló adagolási rend szerint történt a kezelés:
| | 7kg-tól kevesebb mint 15kg-ig: 123µg×h/ml (49,4–307µg×h/ml), |
| | 15kg-tól kevesebb mint 30kg-ig: 152µg×h/ml (54,3–313µg×h/ml), |
| | 30kg-tól 40kg-ig: 229µg×h/ml (68,0–484µg×h/ml), |
| | 40kg felett: 165µg×h/ml (51,2–350µg×h/ml). |
A bedakvilin várható átlagos plazma-expozíciója (AUC168h) a 24.héten felnőtteknél 127µg×h/ml (90%-os predikciósintervallum: 39,7–249µg×h/ml)volt.
A SIRTURO farmakokinetikáját 2évesnél fiatalabb vagy 7kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél nem állapították meg.
Idősek A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében az életkor nem befolyásolta a bedakvilin farmakokinetikáját.
Öt, 65–69éves betegnél a szisztémás bedakvilin-expozíció hasonló volt a más felnőtteknél észlelthez.
Rassz A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében azt találták, hogy a bedakvilin-expozíció alacsonyabb a feketebőrű betegeknél, mint a más rasszokba tartozó betegeknél. Ez, a feketebőrű betegeknél észlelt alacsonyabb bedakvilin-expozíció a klinikai vizsgálatokban nem járt alacsonyabb hatásossággal, és dózismódosítás nem szükséges.
Nemek A SIRTURO-val kezelt tuberculosisos betegek egy populációs farmakokinetikai analízisében a férfiak és a nők között nem észleltek klinikailag relevánskülönbséget az expozícióban.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Állatokon toxikológiai vizsgálatokat végeztek a bedakvilinnel, egereken legfeljebb 3hónapig, patkányokon legfeljebb 6hónapig, és kutyákon legfeljebb 9hónapig. A bedakvilin plazma-expozíció (AUC) patkányoknál és kutyáknál az embereknél megfigyelthez hasonló volt. A bedakvilin célszervi hatásokkal járt, közéjük tartozott a monocyta-phagocyta rendszer (MPS), a vázizomzat, a máj, a gyomor, a hasnyálmirigy és a szívizom. Az MPS-re gyakorolt hatások kivételével mindezeket a toxicitásokat klinikailag monitorozták. Minden faj MPS-ében a phospholipidosisnak megfelelő pigment lerakódást és/vagy habos macrophagokat is láttak a különböző szövetekben. A phospholipidosis jelentősége embereknél nem ismert. Alegtöbb megfigyelt változás tartós naponkénti adagolás és a hatóanyag ezt követő plazma-és szöveti koncentrációjának növekedése után alakult ki. A kezelés abbahagyása után minden, toxicitásra utaló jel legalább részleges vagy akár jó gyógyulást mutatott.
Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok sorána bedakvilin nagydózisai–20mg/ttkg/nap hím állatoknál, 10mg/ttkg/nap nőstény állatoknál–nem váltották ki a tumorincidenciakezeléssel összefüggő növekedését. A bedakvilin II.fázisúvizsgálataiban kezelt,pulmonalis tbc-ben szenvedő betegekévelösszehasonlítva a patkányokon,nagy dózisok esetében mért bedakvilin expozíciót(AUC), azexpozíció azonos volt a hímek és kétszeres a nőstények esetén, míg az M2 expozíció háromszor magasabb a hímek és kétszer magasabb a nőstények esetén.
Invitroés invivogenotoxicitási vizsgálatok arra utaltak, hogy a bedakvilinnek nem volt semmilyen mutagén vagy klasztogén hatása.
A bedakvilinnek, amikor nőstény patkányoknál vizsgálták, nem volt a fertilitásra gyakorolt hatása. A fertilitási vizsgálatban 24, nagy bedakvilin dózisokkal kezelt hím patkány közül 3nem volt képes utódokat nemzeni. Ezeknél az állatoknál normális spermatogenesist és a mellékherékben normális mennyiségű spermatozoát találtak. A legfeljebb 6hónapig tartó bedakvilin-kezelést követően nem észleltek strukturális eltérést a herékben és a mellékherékben. Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek a fejlődési toxicitási paraméterekre gyakorolt releváns, a bedakvilinnel összefüggő hatásokat. A megfeleltethető plazma-expozíció (AUC) 2-szer magasabb volt patkányoknál, mint embereknél. Patkányoknál egy pre-és posztnatális fejlődést értékelő vizsgálatban az emberekéhez hasonló anyai plazma-expozíció (AUC), valamint az utódokban a felnőtt embereknél mértnél 3-szor magasabb expozíció mellett nem észleltek mellékhatásokat. Az anyai bedakvilin-kezelésnek egyetlen dózisszint mellett sem volt a szexuális érésre, a viselkedés fejlődésére, a párzási teljesítményre, a fertilitásra vagy az F1generáció állatainak reprodukciós kapacitására gyakorolt hatása. A laktációs periódus alatt az anyatejen keresztüli bedakvilin-expozíció után a nagy dózisú csoportokban az utódok testtömeg-csökkenését észlelték, mely nemaz inuteroexpozíció következményevolt. A bedakvilin koncentrációja az anyatejben 6-12-szer magasabb volt, mint az anyai plazmában észlelt maximális koncentráció.
Egy fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatban a mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level–NOAEL) 15mg/ttkg/nap volt (a maximális dózis 45mg/ttkg/nap) a vázizomzatban (reverzibilis), az oesophagusban (reverzibilis) és nyelvben (reverzibilis) kialakuló diffúz gyulladásés/vagy degeneráció, a máj hypertrophia (reverzibilis) és a corticomedullaris renalis mineralizáció (az expozíció befejezése után 8héten belül részlegesen gyógyul a hímeknél, és nemgyógyula nőstényeknél) megfigyelések esetén. A mellékhatást még nem okozó szint 13,1µg×h/ml plazma AUC24h-nak felel meghímeknél és 35,6µg×h/ml plazma AUC24h-nak felel meg nőstényeknél a bedakvilin (a klinikai dózis ~0,7-szerese), és 10,5µg×h/ml plazma AUC24h-nak felel meghímeknél és 16,3µg×h/ml plazma AUC24h-nak felel meg nőstényeknél a bedakvilin N-monodezmetil metabolitja (M2) esetén (a klinikai dózis ~1,8-szerese).
Környezeti kockázatbecslés
Környezeti kockázatbecslési vizsgálatok azt mutatták, hogy a bedakvilin várhatóan perzisztens, bioakkumulatív, és a környezetre nézve toxikus(lásd 6.6pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
SIRTURO 20mg tabletta mikrokristályos cellulóz kroszpovidon vízmentes, kolloid szilícium-dioxid hipromellóz poliszorbát 20 nátrium-sztearil-fumarát
SIRTURO 100mg tabletta laktóz-monohidrát kukoricakeményítő hipromellóz poliszorbát 20 mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
SIRTURO 20mg tabletta 3év
SIRTURO 100mg tabletta 3év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
SIRTURO 20mg tabletta A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó, és a tartályt tartsa jól lezárva. Ne vegye ki a nedvességmegkötőt.
SIRTURO 100mg tabletta A fénytőlvaló védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
SIRTURO 20mg tabletta Indukciós forrasztású alumínium fóliával, polipropilén (PP) gyermekbiztonságizárással lezárt, fehér, nem átlátszó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Minden tartály 60db tablettát és szilikagél nedvességmegkötőt tartalmaz.
SIRTURO 100mg tabletta 188db tablettát tartalmazó, indukciós forrasztású alumínium fóliával, PP gyermekbiztonságizárással lezárt, fehér HDPE tartály.
4db kinyomható buborékcsomagolásdobozban (buborékcsomagolásonként6db tabletta). Alumínium/alumínium buborékcsomagolásba csomagolt tabletták.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Ez a gyógyszer kockázatotjelenthet a környezetre(lásd 5.3pont).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (lásd 5.3pont).
A SIRTURO 20mg tabletta beadható (8French-es vagy vastagabb) tápszondán keresztül is, az alábbiak szerint: Diszpergáljon legfeljebb 5db tablettát 50ml, nem szénsavas vízben, és keverje jól össze. A keveréknek fehérnek vagy majdnem fehérnek kell lennie, várhatóan látható részecskékkel.
| | Azonnal adja be a tápszondán keresztül. |
| | Ismételje meg további tablettákkal, amíg a kívánt dózis elérésre nem kerül. |
| | Öblítse és mossa át további 25ml vízzel, hogy gondoskodjon arról, hogy ne maradjon |
tablettamaradékaz elkészítéshez használt eszközökbenvagy a tápszondában. Étkezés közben vegye be.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/13/901/001 EU/1/13/901/002 EU/1/13/901/003
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014.március5. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2023.november21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
202É/HH/NN
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.