1. A GYÓGYSZER NEVE

g

Sitagliptin/Metforminy hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmtabletta Sitagliptin/Metformin hóydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmtabletta

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

S r

itagliptin/Metformin hydrochloride Akccord 50 mg/850 mg filmtabletta

5 é

0 mg szitagliptint (szitagliptin-hidroklorid-smonohidrát formájában) és 850 mg metforminhidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. zí

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord 50 mg/10é00 mg filmtabletta 50 mg szitagliptint (szitagliptin-hidroklorid-monohidrát fnormájában) és 1000 mg metformin-

h y

idrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

A r

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. g

a

m

3. GYÓGYSZERFORMA b

a

F

ilmtabletta (tabletta). h

o

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmtabletta

K t

apszula alakú, rózsaszínű filmtabletta, az egyik oldalán „SM2” jelöléssel, a másik oldalán jelöléas

n li

élkül. Mérete: 20×10 mm.

e

n

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmtabletta g

K e

apszula alakú, vörös színű filmtabletta, az egyik oldalán „SM3” jelöléssel, a másik oldalán jelölés d nélkül. Mérete: hossza: 21×10 mm. é

e

m

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

g

4.1 Terápiás javallatok sz

2 n

-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek részére: t Diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glykaemiás kontrolljának a javítására javallott, ahol a kontroll a metformin maximális tolerálható dózisa mellett sem megfelelő, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek. Diéta és a testmozgás mellett kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül) javallott olyan betegek számára, akik glykaemiás kontrollja a metformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisa mellett nem megfelelő. Diéta és a testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta-receptor-gamma- (PPARγ) agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott olyan betegek számára, akiknél a vércukorszint beállítása a metformin és egy PPARγ-agonista maximális tolerálható dózisa mellett sem megfelelő. Ezen kívül a diéta és a testmozgás mellett a glykaemiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül), olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A g

szitagliptin/metformyin-hidrokloriddal végzett antihyperglykaemiás terápia dózisát egyénileg kell megállapítani a beteg móindenkori gyógyszerezése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében

a g

kképpen, hogy a szitagliptiny maximális ajánlott napi 100 mg-os dózisát ne lépjék túl.

sz

Normál veseműködésű felnőttek (GeFR ≥ 90 ml/perc) Metformin-monoterápia maximális torlekrálható dózisa mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek é

M s

etformin önmagában történő szedése melletzt nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező

b í

etegek esetében a kezdő dózisnak általában napit kmétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) kell tartalmaznia a metformin már szedett dózéisával együttesen alkalmazva.

n

szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása

A f

szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a sziotagliptin/metformin-hidrokloridot a

m r

ár szedett szitagliptin és metformin dózisának megfelelő dózisban gkell alkalmazni.

a

M lo

etformin és szulfonilurea maximális tolerálható dózisának kettős kombinácmiója mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek b A dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és olyan dózaisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz. Szitagliptin/metformin-hid rhoklorid és szulfonilurea kombinációjának alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkeontése

é z

rdekében a szulfonilurea kisebb dózisára lehet szükség (lásd 4.4 pont). a

Metformin és egy PPARγ-agonista maximális tolerálható dózisának kettős kombinációja mellett neml i megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek e

A n

dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi dózis 100 mg) és olyan dózisú metformint kell g tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz. e

é

Kettős kombinációs terápiában szereplő inzulin és maximális tolerálható dózisban alkalmazott ly metformin mellett nem megfelelően kontrollált vércukorszintű betegek e

A m

dózisnak napi kétszer 50 mg szitagliptint kell biztosítania (100 mg teljes napi dózis) és a metforminból hasonló dózist ahhoz, amit a beteg már kap. Amennyiben a szitagliptin/metformin- e

h g

idroklorid inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése s érdekében az inzulinból csökkentett dózisra lehet szükség (lásd 4.4 pont). zű

n

A t

metformin különböző dózisainak biztosításához a szitagliptin/metformin-hidroklorid 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid vagy 1000 mg metformin-hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba. Minden betegnek folytatnia kell az ajánlott diétát, amely egyenletes napi szénhidrátbevitelt biztosít. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] ≥ 60 ml/perc) a dózist nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a szitagliptin/metformin-hidroklorid megfelelő hatáserősségű

f A

ormája, a fix dóz isú kombináció helyett az egyes monokomponenseket kell alkalmazni.

g

y

GFR ml/perc óMetformin Szitagliptin

g

y

6 s

0–89 A maximzális napi dózis 3000 mg. A maximális napi dózis 100 mg.

A e

vesekárosordáshoz mérten

m k

egfontolandó aé dózis csökkentése.

4 s

5–59 A maximális napi dózzis 2000 mg. A maximális napi dózis 100 mg. kezdő dózis legfeljebb am maximális dózis fele. é

3 n

0-44 A maximális napi dózis 1000 mg. y A maximális napi dózis 50 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális f

d o

ózis fele. r

g

< 30 A metformin ellenjavallt. A amaximális napi dózis 25 mg.

m

Májkárosodás b

A a

szitagliptin/metformin-hidrokloridot májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos al khalmazni (lásd 5.2 pont). o

Idősek ta Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a szitagliptin/metformin- li

h

idrokloridot az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a

f n

őként idősek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható laktátacidózis megelőzése g érdekében szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pont). e

é

Gyermekek és serdülők ly A Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord az elégtelen hatásosságra való tekintettel 10-18 éves e

g m

yermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord-ot nem vizsgálták 10 évesnél e

f g

iatalabb gyermekeknél. s

Az alkalmazás módja n

Orális alkalmazásra. A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a szitagliptin/metformin-hidrokloridot naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A szitagliptin/metformin-hidroklorid ellenjavallt a következők fennállása esetén:

• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont);

-	akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis);
-	diabeteses kómát megelőző állapot;
-	súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont);
-	a vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például:

-	kiszáradás,
-	súlyos fertőzés,
-	sokk,
-	jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont);

• olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például:
• szív- vagy légzési elégtelenség,

• közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus,

- A

sokk ;

- g

májkárosodás; y

• akut alkoholos intóoxikáció, alkoholizmus;

- g

szoptatás. y

z

4.4 Különleges figyelmeztetéseke és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók é

sz

szitagliptin/metformin-hidroklorid nem alkalmazmható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében és tilos diabeteses ketoacidózis kezelésére alkéalmazni.

n

kut pancreatitis

A r

DPP-4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kocgkázatával jár. A betegeket

t a

ájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasil fájdalomról. A szitagliptin

s o

zedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancrematitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancrebatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a szitagliptin/metformin-ahidroklorid és más

p

otenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben akut phancreatitis

i o

gazolódik, a szitagliptin/metformin-hidroklorid szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültzekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel. a

L li

aktátacidózis

e

n

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a g veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A d veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis é

k ly

ockázatát. e

m

Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin e adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi g szakemberrel. sz

M n

etforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például t vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májműködési zavar, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek: A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

H A

a a metformin b evételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek

a g

lakulnak ki, a metforymin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégeózni.

g

y

Veseműködés sz

e

A r

GFR-értéket a kezelés megkezdése eklőtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A szitagliptin/metformin-hidrokélorid ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a

G s

FR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kzell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a

v ít

eseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). m

é

Hypoglykaemia n

y

A szitagliptin/metformin-hidrokloridot szulfonilureával vagy inzoulinnal kombinációban szedő betegek

k r

i vannak téve a hypoglykaemia kockázatának, ezért szükségessé váglhat náluk a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése. a

m

Túlérzékenységi reakciók b

a

S

zitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységhi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozoások,

b z

eleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a szitagliptin-kezelés megkezdését követaő első

3 t

hónapon belül – egyes jelentések szerint az első dózist követően – alakultak ki. Amennyiben a

t l

úlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a szitagliptin/metformin-hidroklorid szedését abba kell i

h e

agyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell n alkalmazni (lásd 4.8 pont). g

e

Bullosus pemphigoid é

A e

DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően m bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a e szitagliptin/metformin-hidroklorid szedését abba kell hagyni. g

sz

Sebészeti beavatkozások ű

n

A szitagliptin/metformin-hidroklorid adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A szitagliptin/metformin-hidroklorid adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.5 pont). Előzőleg már kontrollált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek klinikai státuszának változása Azon szitagliptin/metformin-hidrokloridot szedő, előzőleg jól kontrollált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket, akiknél laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen azonosítható betegség) lépnek fel, azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidózis vagy laktátacidózis fennállásának megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum-elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát,

piruvát és metformin szintjének megállapítására. Az acidózis bármilyen formájának fellépése esetén a

k A

ezelést azonnal a bba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

g

y

B12-vitamin-hiány ó

A g

metformin csökkentheti a yB12-vitamin szérumszintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés időtartamának növelésével és/vsagzy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, meegemelkedik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12-vitamin-

h r

iány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropkathia) esetén a B12-vitamin szérumszintet monitorozni kell. Azon betegeknél, akiknél a B -vitamin-héiány kockázati tényezői állnak fenn, szükség lehet a B - 12 s 12 vitamin szintjének rendszeres ellenőrzésére. Az B12-vitamin-szint időszakos monitorozása szükséges

l ít

ehet a B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezőmk fennállása mellett. A metformin-terápiát addig kell folytatni, amíg a beteg azt tolerálja, és nem áll fenén kontraindikáció, valamint a beteg a hatályos klinikai irányelvek alapján előírt B12-vitamin-pótló kezelnésben részesül.

y

Nátrium o

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmatablettánként, azaz

g lo

yakorlatilag „nátriummentes”. m

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók a

h

S o

zitagliptin (napi kétszer 50 mg) és a metformin (napi kétszer 1000 mg) ismételt dózisának zegyüttes alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél sem a szitagliptin, sem a metformina

f t

armakokinetikáját nem változtatta meg jelentős mértékben. a

A e

szitagliptin/metformin-hidrokloriddal farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem n végeztek, azonban különálló hatóanyagaival, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű g

v e

izsgálatokat. d

é

E ly

gyüttadása nem ajánlott e

m

Alkohol e Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy g májkárosodás fennállásakor. z

J n

ódtartalmú kontrasztanyagok t A szitagliptin/metformin-hidroklorid adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. A metformin renalis eliminációjában szerepet játszó általános renalis tubularis transzportrendszerekkel interakcióba lépő gyógyszerek (pl.: szerves kationtranszporter-2 [OCT2] / multidrug és toxin extrúziós transzporter [MATE] gátlók, mint például a ranolazin, vandetanib, dolutegravir, cimetidin) együttes alkalmazása emelheti a metformin szisztémás expozícióját, és növelheti a laktátacidózis kockázatát. Az együttes alkalmazás előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glykaemiás kontroll szoros monitorozását, az ajánlott adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabetes-kezelés megváltoztatását. A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta-2-agonisták és a vízhajtók intrinsic

hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket

g A

yakrabban kell m onitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antyihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyásóa esetén módosítani kell.

g

y

Az ACE-gátlók csökkenthetik as vzércukorszintet. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel törtéenő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre é

sz

z alábbiakban ismertetett in vitro és klinikai adatmok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott egyéb gyógyszéerekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

n

z in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korláto zott metabolizmusáért elsődlegesen a

C f

YP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normáol vesefunkciójú betegek esetében a

m r

etabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmgust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú veasebetegség („End stage renal

d lo

isease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentmősebb szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokbonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegaek esetében

m

egváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatáhsait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. o

A t

z in vitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikusa

a l

niontranszporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in i

v e

itro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték. g

e

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein inhibitornak é

m ly

inősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott e 100 mg-os dózisának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal m hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A

s e

zitagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tekintették klinikailag jelentősnek. A g szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein inhibitorokkal sz ezért nem várható jelentős interakció. ű

n

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. Nincs szükség a digoxin dózismódosítására. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor. Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, glibenklamid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kationtranszporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo enyhén gátolhatja a p-glikoproteint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak nagy dózisok

alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont).

g

A rendelkezésre álló, ykorlátozott mennyiségű információ szerint a metformin alkalmazása terhes nőknél nem jár a kongenóitális malformációk kockázatának növekedésével. A metforminnal végzett

á g

llatkísérletek nem mutattak yki káros hatást a terhesség, embrionális vagy magzati fejlődés, a szülés vagy a születést követő fejlődéss szorán (lásd 5.3 pont).

e

A r

Sitagliptin/Metformin hydrochloridek Accord-ot nem szabad alkalmazni terhesség alatt. Ha a beteg

t é

eherbe kíván esni, vagy teherbe esik, a kezeslést abba kell hagyni és a betegnél minél előbb meg kell kezdeni az inzulin-kezelést. zí

Szoptatás é

n

y

A gyógyszer hatóanyagainak kombinációjával laktáló állatokk afl nem végeztek vizsgálatokat. A

k o

ülönálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind a szitagliptrin, mind a metformin kiválasztódott

a g

laktáló patkányok tejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódaik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Sitagliptlino/Metformin hydrochloride Accord alkalmazása ezért tilos szoptató nőknél (lásd 4.3 pont). m

Termékenység

h

o

A z

z állatkísérletek során nyert eredmények nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-terápia hatássaal lenne a férfi vagy női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre. ta

4 e

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

n

g

A Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja e

a d

gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy é gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak ly

s e

zédülésről és álmosságról.

m

T e

ovábbá, szitagliptin/metformin-hidroklorid és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes g alkalmazásakor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia kockázatára. s

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások n

A biztonságossági profil összefoglalása A szitagliptin/metformin-hidroklorid tablettákkal nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, de szitagliptin és metformin együttes alkalmazásával kimutatták a szitagliptin/metformin-hidroklorid bioekvivalenciáját (lásd 5.2 pont). Súlyos mellékhatásokat jelentettek, ide értve a pancreatitist és túlérzékenységi reakciókat. Szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban hypoglykaemiát jelentettek. A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szitagliptin és metformin A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebokontrollos, önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó

klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága

g

Vérképzőszervi ésy nyirokrendszeri betegségek és tünetek

thrombocytopenia ó Ritka

g

y

I s

mmunrendszeri betegségek zés tünetek

e *,† G túlérzékenységi reakciók, beleértver az anaphylaxiás reakciókat is yakoriság nem ismert

é

Anyagcsere- és táplálkozási betegségeks ézs tünetek

hypoglykaemia† ít Gyakori m† G B12-vitamin-szint csökkenése/B12-vitamin-hiány yakori

é

n

Idegrendszeri betegségek és tünetek y

f N

aluszékonyság o em gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek a

lo G

interstitialis tüdőbetegség* myakoriság nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek a

h

asmenés Nemh gyakori

G o

hányinger yakozri

G a

puffadás yakori t

s a

zékrekedés Nem gyakori l

N i

has felső részén jelentkező fájdalom em gyakori e hányás Gyakori n *,†,‡ g acut pancreatitis Gyakoriság nem ismert e

G d

fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és nekrotizáló yakoriság nem ismert é *,† pancreatitis ly e

m

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

p * e ruritus Nem gyakori g *,† angiooedema Gyakoriság nem ismert s *,† z kiütés Gyakoriság nem ismert ű

u *,† n rticaria Gyakoriság nem ismert t *,† cutan vasculitis Gyakoriság nem ismert exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát Gyakoriság nem ismert *,† is bullosus pemphigoid* Gyakoriság nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és

tünetei

* arthralgia Gyakoriság nem ismert * myalgia Gyakoriság nem ismert * végtagfájdalom Gyakoriság nem ismert * hátfájás Gyakoriság nem ismert * arthropathia Gyakoriság nem ismert

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

* vesekárosodás Gyakoriság nem ismert * akut veseelégtelenség Gyakoriság nem ismert * A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították. †

Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A A

más antidiabeti kumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok syorán egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformóint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia

( g

szulfonilurea vagy inzulin myellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea mellett „gyakori” volt), periférisás oedema (pioglitazon mellett „gyakori” volt), valamint a fejfájás és szájszárazság (inzulin mellett „neme gyakori” volt).

Szitagliptin é

N s

api egyszer 100 mg szitagliptint a placebóvazl összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a

j ít

elentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglykaemiam, a székrekedés és a szédülés voltak.

é

Ezeknél a betegeknél a gyógyszerrel összefüggő, ok-okonzati viszony feltüntetése nélkül jelentett

m y

ellékhatások legalább 5%-ában szerepel a felső légúti fertőz és és a nasopharyngitis. Továbbá, „nem

g f

yakori” besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentetteok (a szitagliptinnel kezelt csoportban

a r

kontrollcsoporthoz képest 0,5%-kal gyakrabban). g

a

M lo

etformin m Emésztőrendszeri tüneteket jelentettek nagyon gyakori előfordulással a metformbinnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során. Az emésztőrendszaeri tünetek, mint

p

1. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápiha

m o

egkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. A metforminnal összzefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); laktátacidózis, májfunkciós a

r t

endellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A gyakorisági a

k l

ategóriák az EU területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkoni

a e

lapulnak. n

g

G e

yermekek és serdülők d

é

A ly

szitagliptin/metformin-hidrokloriddal végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2-es típusú e diabetes mellitusban szenvedő 10-18 éves gyermekek és serdülők vettek részt, a mellékhatásprofil m általában hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél a szitagliptin e alkalmazását a hypoglykaemia előfordulásának emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe g függetlenül attól, hogy bázis inzulin-kezelésben részesültek vagy sem. sz

T n

ECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat t A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és 2 < 50 ml/perc/1,73 m értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez. A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4 A

.9 Túladagolá s

g

y

A kontrollos klinikai vizósgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin

d g

ózist kaptak. Egy vizsgálatbyan a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-megnyúslázst figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. I. fáezisú, különböző dózist alkalmazó vizsgálatokban legfeljebb

1 r

0 napon át adott maximum napi 600 mkg szitagliptin, illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeéltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

sz

M ít

etformin nagymértékű túladagolása (vagy a tejsamvas acidózis kockázati tényezőinek együttes fennállása) tejsavas acidózishoz vezethet, mely vészheélyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb móndja a hemodialízis.

y

A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltáovolítható egy 3-4 órás hemodialízis

k r

ezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell vennig a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin dializálható-ea peritoneális dialízissel.

m

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.:b a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (EKG készítését is beleértave) valamint

s

zükség esetén szupportív terápia bevezetése. h

o

5 t

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK a

5 e

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok n

g

F e

armakoterápiás csoport: Antidiabetikus gyógyszer, Orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: d

A é

10BD07 ly A Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es e

t m

ípusú diabetesben szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) gátlók csoportjába tartozó e

s g

zitagliptin és a biguanidok osztályába sorolható metformin-hidroklorid kombinációja. s

Szitagliptin n Hatásmechanizmus A szitagliptin egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim gátló, amelyet a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmaznak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glükagonszerű peptid 1 (glucagon-like peptide-1 GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) szintjét. Az inkretinek a glükózhomeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagonkiválasztását, mely a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glükagonelválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket. A szitagliptin és a GLP-1 analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, biguanidok, peroxiszóma proliferátor-aktivált-receptor-gamma- (PPARγ) agonisták, alfa-glükozidáz gátlók és amilin analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól. Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő

együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a

s A

zitagliptin növelt e, de a metformin nem.

y

Klinikai hatásosság és bóiztonságosság

Ö g

sszességében véve, a szitagyliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glykaemiás kontrollts az 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőttek esetében.

e

K r

linikai vizsgálatokban a monoterápiábkan adott szitagliptin javította a glykaemiás kontrollt a

h é

emoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étksezés utáni glükóz szintjének szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma glükózszint (fasting plasmaz glíucose, FPG) csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t métrmték. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglykaemiás esetek száma hasonló volt éa placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin-terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthnez képest nem nőtt a testtömeg. Javulást

f y

igyeltek meg a bétasejt-funkció egyéb markerei terén, beleért ve a HOMA-β-t (Homeostasis Model

A f

ssessment-β), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori miontavétellel járó étkezési

t r

oleranciateszttel mért bétasejt-válaszkészség értékeit. g

a

V o

izsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával m

Egy 24 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szaedett metformin

m

ellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsghálták, a

s o

zitagliptin szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A vizsgálazt elején megfigyelthez képest elért testtömegváltozás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esettében hasonló volt. E vizsgálatokban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között jelentett a

h li

ypoglykaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt. e

n

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a g

m e

etforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg d szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás é

p ly

araméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a e csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában m történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő. g

sz

Vizsgálatok szitagliptinhez adott metformin és szulfonilurea kombinációjával ű

n

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege kissé emelkedett (+1,1 kg) a placebóval kezelt betegekéhez képest. Vizsgálatok a szitagliptinhez adott metformin és egy PPARγ-agonista kombinációjával Egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálat a pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat a szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságát és biztonságosságát értékelte inzulin mellett (legalább 10 hete állandó dózisban), plusz metforminnal (legalább 1500 mg) vagy anélkül. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi

dózis 44,3 E volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, a róluk szóló adatokat a 2. táblázat foglalja

ö A

ssze. A szitaglip tin hozzáadása az inzulin-kezeléshez a glykaemiás paraméterek szignifikáns

j g

avulását eredményezyte. A testtömeg tekintetében egyik csoportban sem következett be jelentős változás a vizsgálat megókezdésekor mért értékhez képest.

g

y

2. táblázat: A placebokontrolslozs, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó

v e

izsgálatokban mért HbA1c eredmrények*

é

s

A kiindulási zA kiindulási HbA1c A placebóra korrigált HbA1c

átlagos HbA1 (%í) értékekhez képest (%) értékek terén mutatkozó

c tm

Vizsgálat (%) mutatkozó átlagos átlagos eltérés (95%-os CI)

eé

lténrés

y

Napi egyszer 100 mg f

s o

zitagliptin a folyamatban r - †,‡ l † g 0,7 évő metformin-terápiához 8,0 -0,7 a ( % -0,8, -0,5) adva lo (N=453) m Napi egyszer 100 mg b

s a

zitagliptin a folyamatban h

†,‡ lévő glimepirid + metformin † -0,9 o

• % 8,3 -0,6 z

terápiához adva (-1,1, -0,7) a (N=115) ta

Napi egyszer 100 mg e

s n

zitagliptin a folyamatban g lévő pioglitazon + metformin †,‡ e 8 † -0,7 d ¶ ,8 -1,2 -terápiához adva (-1,0, -0,5) é (N=152) ly

e

m

Szitagliptin 100 mg (naponta e egyszer) g

§,‡ s folyamatban lévő inzulin + § -0,5 z m % 8,7 -0,7 ű etformin-terápiához adva (-0,7, -0,4) n (N=223) t

Kezdő terápia (naponta % kétszer) : szitagliptin 50 mg †,‡ † -1,6 + metformin 500 mg 8,8 -1,4 (-1,8, -1,3) (N=183)

Kezdő terápia (naponta % kétszer) : szitagliptin 50 mg †,‡ † -2,1 + metformin 1000 mg 8,8 -1,9 (-2,3, -1,8) (N=178)

* A populáció minden betege kezelést kapott (beválasztás szerinti analízis) † Az előzőleg adott antihyperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere ‡ p<0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítva % A 24. héten mért HbA1c (%) ¶ A 26. héten mért HbA1c (%) § Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a vizsgálatba történő belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga. Egy 52 hetes vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem

kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a

H A

bA1c csökkentés e terén (az 52. héten mindkét csoportban -0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején

m g

ért hozzávetőleg 7,5y% HbA1c-értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgóálat alatt a betegek 40%-ának naponta ≤ 5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A

s g

zitagliptin-csoportban azonbyan több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportbasn.z A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csöekkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős

t r

esttömeg-növekedésével (+1,1 kg) szekmben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosséágának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a

g s

lipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglykzaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-

c ít

soportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mimnt a glipizid-csoportban (32,0%).

é

Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával nvégzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy

é y

rtékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminn afl vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságoosságát az inzulin-terápia

i rg

ntenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,70% volt, míg

a a

z inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították,l hogy glargin inzulin

d o

ózisukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzmák meg. A metformint szedő betegek között a 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnelb kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1 csökkenaése a

c

szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél -1,35% volt, összehasonlíhtva a

p o

lacebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,90%-kal, mely -0,45z%-os különbséget (95%-os CI: -0,62, -0,29) mutat. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a a

s ta

zitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnall és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a i

p e

lacebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot n (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség. g

e

M é

etformin l

y

e

H

atásmechanizmus m A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, amely csökkenti a bazális és posztprandiális e

v g

ércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. s

A metformin három úton fejtheti ki a hatását: n − csökkenti a máj glükóztermelését gátolva a glükoneogenezist és a glükogenolízist, t − az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és felhasználást, − késlelteti a glükóz felszívódását. A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintáz hatásán keresztül. A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállító kapacitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Embereknél, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Terápiás dózissal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és trigliceridszinteket. A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) megalapozta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukor-kontrolljának hosszú távú kedvező hatását. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket metforminnal kezeltek a diéta eredménytelensége esetén, a következőket mutatta:

• bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt

megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétát tartó

csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin

m A

onoterápi ás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034;

- g

szignifikáns csöykkenés volt észlelhető a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin-csoporótban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban

1 g

2,7 eset/1000 betegévy, p=0,017;

• szignifikáns csökkenés vsolzt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: metformin-

csoport 13,5 eset/1000 betegeév, csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011).

A r

szulfonilurea és inzulin monotkerápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021);

• szignifikáns csökkenés volt láthatóé a miokardiális infarktus abszolút rizikójában: metforminnal

k s

ezelt csoport 11 eset/1000 betegév, csazk diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01).

A m

TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek bevéálasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 – 8,0% közötti HbA1c-értékkel rendelkező, igazolt CnV betegségben szenvedő beteg vett részt, a 2 y kik napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m értékű k iindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint (7332) vagy placebót (7339) kaptak a HbA és CVf kockázati tényezőkre vonatkozó 1c o r r 2 egionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/percg/1,73 m eGFR-értékű betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, a≥ 75 éves beteg és 3324,

v 2 lo

esekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m ) tartozott. m

A HbA1c-re vonatkozóan a vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoportok kaözötti becsült

á

tlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < h0,001 volt.

o

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó össztetett

v a

égpont volt: cardiovascularis okú halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálols

k i

imenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis e végpontok közé tartozott a cardiovascularis okú halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus n

v g

agy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első e előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció. d

é

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin e

n

élkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis m mellékhatások vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben e

s g

zenvedő betegeknél (3. táblázat). s

3. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai n

Szitagliptin 100 mg Placebo Kockázati

arány (95%-

100 100

os CI)

beteg beteg

évre évre p-

†

érték

vonat- vonat-

N (%) N (%)

kozó kozó

előfor-	előfor-
dulási	dulási
arány*	arány*

A beválasztás szerinti populáció elemzése

A betegek száma 7332 7339

Elsődleges összetett végpont

(Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis 0,98 (0,89–1,08) <0,001 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció)

Másodlagos Aösszetett végpont

(Cardiovascular isg halálozás, nem halálos kimenetelű myyocardialis 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001 infarctus vagy nem haólálos

k g

imenetelű stroke) y

M s

ásodlagos végpont z

e3

Cardiovascularis halálozás r80 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Összes myocardialis infarctus é ( 300 (4,s1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487 halálos és nem halálos) z

Ö ít

sszes stroke (halálos és nem 1 m 78 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760 halálos) é

I n

nstabil angina miatti 1 y 16 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419 hospitalizáció f

Ö o

sszhalálozás 547 (7,5) 2,5 537 (7,3r) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875

g

Szívelégtelenség miatti a h ‡ 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1lo,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983 ospitalizáció m * A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós ibdőszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával). a †Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferiori táhsi tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnoál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg. z ‡ a A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor az anamnézisben fennálló szívelégtelenségre korritgálva végezték el. a

G e

yermekek és serdülők n

A g

z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a e szitagliptin/metformin-hidroklorid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú d

d é

iabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). l

y

e

A szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban, 54 héten át vizsgálták, 10-18 éves, m 2-es típusú diabetesben szenvedő és inzulinnal vagy anélkül alkalmazott metformin-terápia mellett e nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező gyermekeknél és serdülőknél. A szitagliptin g

( s

szitagliptin + metformin vagy szitagliptin + nyújtott hatóanyag-leadású metformin [XR, extended zű release] formájában) hozzáadását hasonlították placebo metforminhoz vagy metformin XR-hez történő n adásához. t Bár a két vizsgálat összesített elemzésében a 20. héten a HbA1c csökkentése terén jobbnak bizonyult a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR, mint a metformin, az egyes vizsgálatokból származó eredmények ellentmondásosak voltak. Továbbá, az 54. héten a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR esetében nem figyeltek meg nagyobb hatásosságot, összehasonlítva a metforminnal. Ennélfogva a szitagliptin/metformin-hidroklorid nem alkalmazható 10-18 éves gyermekeknél és serdülőknél a nem elégséges hatásosság miatt (lásd 4.2 pont gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szitagliptin/metformin-hidroklorid Egy egészséges önkéntesekkel végzett bioekvivalencia vizsgálat kimutatta, hogy a szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs tabletta bioekvivalens a szitagliptin és a metforminhidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával. Az alábbiak a szitagliptin/metformin-hidroklorid különálló hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait írják le.

Szitagliptin A

g

Felszívódás y

ó

A szitagliptin 100 mg-os dgózisa egészséges önkénteseknél az orális alkalmazást követően gyorsan

f y

elszívódott és a dózis bevételést követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUCz-értéke 8,52 µM×h, a C értéke 950 nM volt. A szitagliptin e max abszolút biohasznosulása hozzávetőlergk 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú ételekkel nincs kihatással a farmakokinetiékára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is

b s

evehető. z

A m

szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növéekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisaránnyosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt és a C a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt)y. 24h

Eloszlás rg Egészséges alanyoknál a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intraavénás beadását követően az

á lo

tlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitmagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%). b

a

B

iotranszformáció h

A o

szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jelzlemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel. a

E 14 li gy dózis C-pal jelölt szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a

ü e

rült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan n nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint g

a e

szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 d közreműködésével. é

I e

n vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, m 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t. e

g

E s

limináció z E 14 ű gy dózis C-pal jelölt szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az n alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a t dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t½ hozzávetőleg 12,4 óra. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt. A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó pglikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 µM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja. Különleges betegcsoportok A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében. Vesekárosodás

Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin

( A

50 mg) farmakok inetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban

s g

zenvedő betegek és eygészséges kontrollok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásóban, valamint végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD)

s g

zenvedő, hemodialízisre szoyruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a veseksázrosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súelyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is)

s r

zenvedő betegeknél. k

é

sz

Az egészséges önkéntesekhez képest az enyhe víesekárosodásban szenvedő betegeknél

( t

GFR ≥ 60 – < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AmUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekénél (GFR ≥ 45 – < 60 ml/perc) hozzávetőleg

1 n

,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedéys klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. f

o

A rg

közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 – < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodálsoban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szorumló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hembodialízis útján

e a

ltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialí zis kezelés során). h

o

Májkárosodás t

A a

z enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték ≤ 9) szenvedő betegek esetébeln

n i

incs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9) e szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban n

a g

vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin e farmakokinetikáját. d

é

I ly

dősek e Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra m támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor e nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb résztvevőkkel összehasonlítva, az idős (65-80 éves) g

r s

észtvevők szitagliptin plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb. z

G n

yermekek és serdülők t A szitagliptin farmakokinetikáját (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) 2-es típusú diabetesben szenvedő (10-18 éves) gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a populációban a szitagliptin dózismódosított AUC-értéke a plazmában hozzávetőleg 18%-kal volt alacsonyabb, mint a 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél – a 100 mg-os dózisra vonatkoztatva. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

Metformin Felszívódás A metformin orális dózisának alkalmazását követően a tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosulása egészséges embereknél hozzávetőleg 50-60%. Az orális dózis alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20-30% volt. Az orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a

metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és

a A

dagolási terv ese tén a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) plazmakoncentráció 24-48 órán

b g

elül érhető el és általyában kevesebb, mint 1 µg/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metforminó plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az

5 g

µg/ml szintet. y

sz

Táplálék hatására a metformin felszeívódása csökken, és némileg lelassul. 850 mg-os dózis

a r

lkalmazását követően 40%-kal alacsonkyabb plazma csúcskoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és a plazma csúcskoncentráció eléréséhez széükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték

m s

eg. E csökkenés klinikai jelentősége nem ismzert.

m

Eloszlás é A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bnejut az erythrocitákba. A vér

c y

súcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncen tráció és hozzávetőleg ugyanabban az

i f

dőben jelentkezik. A vörösvérsejtek valószínűleg egy másodlagoos eloszlási teret jelentenek. Az

á r

tlagos megoszlási térfogat (Vd) 63-276 l. g

a

B lo

iotranszformáció m A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokbat nem mutattak ki.

a

E

limináció h A metformin vese-clearance értéke > 400 ml/perc, mely jelzi, hogy a metformin glomerulousfiltráció és

t z

ubuláris szekréció útján ürül ki. Az orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációas felezési

i t

dő hozzávetőleg 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a vese-clearance a kreatininnel arányosan csökkena,

í l

gy meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, mely megnövekedett plazma metformin-szintet i

e e

redményez. n

g

5 e

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei d

é

A ly

szitagliptin/metformin-hidrokloriddal állatkísérleteket nem végeztek. e

m

16 hetes vizsgálatok során, melyekben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy szitagliptinnel,

a e

z együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. E vizsgálatokban a NOEL-érték g szitagliptin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 6-szorosánál, míg metformin esetén a sz humán expozíciós szint hozzávetőleg 2,5-szeresénél volt megfigyelhető. ű

n

Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményeit tükrözik. Szitagliptin A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket – például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást – figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt. A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egereknél nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a

májadenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a

p A

atkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen

m g

egnövekedett előforydulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen nagy dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás követkeózménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező

d g

ózisszintnek a 19-szerese) myiatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak. sz

e

N r

em figyeltek meg a kezeléssel összefükggő termékenységre gyakorolt hatásokat, ha a hím és nőstény

p é

atkányoknak a párzási időszak előtt és közsben adtak szitagliptint.

zí

E t

gy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irámnyuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos reakciókat. é

n

y

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő m fagzati borda-rendellenességek (hiányzó,

h o

ypoplasiás és egyenetlen felszínű bordák) előfordulásának enyhe rnövekedését mutatták ki patkányok utódainál, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémgás expozíciós szintnél. Nyulaknál

m a

aternális toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29l-oszeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kocmkázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kbiválasztódott

( a

tej/plazma arány: 4:1).

o

Metformin z

a

A hagyományos – farmakológiai, biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitásil,

k i

arcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű e adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat n

n g

em várható. e

é

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

m

6.1 Segédanyagok felsorolása e

g

T sz

ablettamag ű mikrokristályos cellulóz (E460) n kalcium-hidrogén-foszfát t kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) povidon nátrium-lauril-szulfát Filmbevonat poli(vinil-alkohol) makrogol talkum (E553b) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) (csak az 50 mg/1000 mg filmtabletta esetében)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

g

Legfeljebb 30 °C-on tyárolandó.

ó

6 g

.5 Csomagolás típusa ésy kiszerelése

sz

PVC/PE/PVDC-alumínium buboréekcsomagolás és alu/alu buborékcsomagolás.

1 r

0, 28, 30, 56, 84, 168, 196, 200 db filmktablettát tartalmazó csomagok.

é

N sz

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereískedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óviéntézkedések

n

B y

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag mfegsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. o

a

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA m

Accord Healthcare S.L.U. a

W h

orld Trade Center, Moll de Barcelona s/n,

a o

Edifici Est, 6 Planta, z 08039, Barcelona, a

S ta

panyolország

e

n

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) g

e

S é

itagliptin/Metformin hydrochloride Accord 50 mg/850 mg filmtabletta l

E y

U/1/22/1661/001 e EU/1/22/1661/002 m EU/1/22/1661/003 e EU/1/22/1661/004 g

E s

U/1/22/1661/005 z EU/1/22/1661/006 ű

E n

U/1/22/1661/007 t EU/1/22/1661/008 EU/1/22/1661/009 EU/1/22/1661/010 EU/1/22/1661/011 EU/1/22/1661/012 EU/1/22/1661/013 EU/1/22/1661/014 EU/1/22/1661/015 EU/1/22/1661/016 Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg filmtabletta EU/1/22/1661/017 EU/1/22/1661/018 EU/1/22/1661/019 EU/1/22/1661/020 EU/1/22/1661/021 EU/1/22/1661/022 EU/1/22/1661/023 EU/1/22/1661/024 EU/1/22/1661/025 EU/1/22/1661/026

EU/1/22/1661/027

E A

U/1/22/1661/028

E g

U/1/22/1661/029 y EU/1/22/1661/030 ó

E g

U/1/22/1661/031 y EU/1/22/1661/032 sz

e

9. A FORGALOMBA HOZATALIé ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M s

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA z

m

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuméa: 2022. július 22.

n

y

o

1 r

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA g

a

A lo

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internemtes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. b a

h

o

e

n

g

é

e

m

e

g

sz

n