Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg/1000 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg/850 mg filmtabletta Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg/850 mg filmtabletta 50 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-fumarátot és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 6,9 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz filmtablettánként. Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg/1000 mg filmtabletta 50 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-fumarátot és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 8,0 mg hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg/850 mg filmtabletta Rózsaszín, kapszula alakú, körülbelül 20 mm × 10 mm × 6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „SC1” jelzéssel ellátva . Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg/1000 mg filmtabletta Barna vagy vörösesbarna, kapszula alakú filmtabletta, mérete körülbelül 22 mm × 11 mm × 7 mm, egyik oldalán „SC7” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek részére: A Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glykaemiás kontrolljának a javítására javallott, ahol a kontroll a monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett sem megfelelő, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek. A Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN a diéta és a testmozgás mellett kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül) javallott olyan betegek számára, akik glykaemiás kontrollja a metformin és szulfonilurea még tolerálható maximális dózisa mellett nem megfelelő.

A Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN a diéta és a testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta receptor gamma (PPARγ) -agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott olyan betegek számára, akiknél a vércukorszint beállítása a metformin és egy PPARγ-agonista még tolerálható maximális dózisa mellett sem megfelelő. A Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN ezen kívül a diéta és a testmozgás mellett a glykaemiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül), olyan betegek számára, akiknél az inzulin stabilan beállított dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A szitagliptin/metformin-hidroklorid antihyperglykaemiás terápia adagját egyénileg kell megállapítani a beteg mindenkori kezelési protokollja, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében akképpen, hogy a szitagliptin ajánlott napi maximális dózisát, a 100 mg-ot ne lépjék túl. Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc) Monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek Ha a beteg glykaemiás kontrollja monoterápiában alkalmazott metformin mellett nem megfelelő, a kezdő dózis általában napi kétszer 50 mg szitagliptin (napi 100 mg), a metformin már beállított adagjával együtt alkalmazva. A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a szitagliptin/metformin-hidrokloridot a már szedett szitagliptin és metformin adagjának megfelelő dózisban kell alkalmazni. Kettős kombináció – metformin és szulfonilurea még tolerálható maximális dózisa – mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek A dózisnak tartalmaznia kell napi kétszer 50 mg szitagliptint (napi 100 mg) és metformint olyan dózisban, amely hasonló a beteg által már szedett dózishoz. Szitagliptin/metformin-hidroklorid és szulfonilurea kombinációjának alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea alacsonyabb dózisára lehet szükség (lásd 4.4 pont). Kettős kombináció – metformin és egy PPARγ-agonista még tolerálható maximális dózisa – mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek A dózisnak tartalmaznia kell napi kétszer 50 mg szitagliptint (napi 100 mg) és metformint olyan dózisban, amely hasonló a beteg által már szedett dózishoz. Kettős kombináció – inzulin és metformin még tolerálható maximális dózisa – mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek A dózisnak tartalmaznia kell napi kétszer 50 mg szitagliptint (napi 100 mg) és metformint olyan dózisban, amely hasonló a beteg által már szedett dózishoz. Szitagliptin/metformin-hidroklorid és inzulin kombinációjának alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulinból csökkentett dózisra lehet szükség (lásd 4.4 pont). A metformin különböző dózisainak biztosításához a Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid vagy 1000 mg metformin-hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba.

Minden betegnek folytatnia kell az ajánlott diétát, amely egyenletes napi szénhidrátbevitelt biztosít. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulárisfiltrációs ráta [GFR] ≥ 60 ml/perc) a dózist nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. Amennyiben nem áll rendelkezésre a szitagliptin/metformin-hidroklorid megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyes monokomponenseket kell alkalmazni.

1. táblázat: Dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő populáció esetén

GFR ml/perc Metformin Szitagliptin

60–89 A maximális napi dózis 3000 mg. A maximális napi dózis 100 mg. A csökkenő veseműködéshez mérten megfontolandó a dózis csökkentése.

45–59 A maximális napi dózis 2000 mg. A maximális napi dózis 100 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.

30–44 A maximális napi dózis 1000 mg. A maximális napi dózis 50 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele.

< 30 A metformin ellenjavallt. A maximális napi dózis 25 mg.

Májkárosodás A szitagliptin/metformin-hidrokloridot májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 5.2 pont). Idősek Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a szitagliptin/metforminhidrokloridot az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a főként időskorú betegek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható laktátacidózis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A szitagliptin/metformin-hidroklorid az elégtelen hatásosságra való tekintettel 10–18 éves gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A szitagliptin/metformin-hidrokloridot nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a szitagliptin/metformin-hidrokloridot naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A szitagliptin/metformin-hidroklorid ellenjavallt a következők fennállása esetén:

• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont);

-	akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis);
-	diabéteszes kómát megelőző állapot;
-	súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont);
-	a vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például:

-	kiszáradás,
-	súlyos fertőzés,
-	sokk,
-	jódtartalmú kontrasztanyag intravascularis alkalmazása (lásd 4.4 pont);

• olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például:

-	szív- vagy légzésleállás,
-	nemrég lezajlott myocardialis infarctus,
-	sokk;

-	májkárosodás;
-	akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus;
-	szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók A szitagliptin/metformin-hidroklorid nem alkalmazható 1-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetében és tilos diabéteszes ketoacidózis kezelésére alkalmazni. Acut pancreatitis A DPP-4-gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy a nélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a szitagliptin/metformin-hidroklorid és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben acut pancreatitis igazolódik, a szitagliptin/metformin-hidroklorid szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel. Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májműködési zavar, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek: A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet. Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A szitagliptin/metformin-hidroklorid ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Hypoglykaemia A szitagliptin/metformin-hidrokloridot szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegek ki vannak téve a hypoglykaemia veszélyének, ezért szükségessé válhat náluk a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése. Túlérzékenységi reakciók Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a szitagliptin-kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a szitagliptin/metformin-hidroklorid szedését abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabétesz kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Bullosus pemphigoid A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a szitagliptin/metformin-hidroklorid szedését abba kell hagyni.

Sebészeti beavatkozások A szitagliptin/metformin-hidroklorid adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A szitagliptin/metformin-hidroklorid adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.5 pont). Előzőleg már kontrollált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek klinikai státuszának változása Azon szitagliptin/metformin-hidrokloridot szedő, előzőleg jól kontrollált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeket, akiknél laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen azonosítható betegség) lépnek fel, azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidózis vagy laktátacidózis fennállásásnak megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum-elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér-pH, laktát, piruvát és metformin szintjének megállapítására. Az acidózis bármilyen formájának fellépte esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. B12-vitamin hiány A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin hiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12-vitamin szint kockázata. B12-vitamin hiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén a B12-vitamin-szérumszintet monitorozni kell. A B12-vitamin-szint időszakos monitorozása szükséges lehet a B12-vitamin hiányt okozó kockázati tényezők fennállása mellett. A metformin terápiát addig kell folytatni, amíg a beteg azt tolerálja, és nem áll fenn kontraindikáció, valamint a beteg a hatályos klinikai irányelvek alapján előírt B12vitamin pótló kezelésben részesül. Segédanyagok Ez a gyógyszer hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, amely gyomorpanaszokat és hasmenést okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szitagliptin (napi kétszer 50 mg) és a metformin (napi kétszer 1000 mg) többszörös adagjának együttes alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél sem a szitagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját nem változtatta meg jelentős mértékben. A szitagliptin/metformin-hidrokloriddal farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban különálló hatóanyagaival, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat. Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok A szitagliptin/metformin-hidroklorid adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. A metformin renalis eliminációjában szerepet játszó általános renalis tubularis transzport-rendszerekkel interakcióba lépő gyógyszerek (pl.: szerves kationtranszporter-2 [OCT2] / multidrug és toxin extrúziós transzporter [MATE] gátlók, mint például a ranolazin, vandetanib, dolutegravir, cimetidin) együttes alkalmazása emelheti a metformin szisztémás expozícióját, és növelheti a laktátacidózis kockázatát. Az együttes alkalmazás előnyeit és kockázatait mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glykaemiás kontroll szoros monitorozását, az ajánlott adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabetes-kezelés megváltoztatását. A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta-2 agonisták és a vízhajtók intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre Az alábbiakban ismertetett in vitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott egyéb gyógyszerekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („End stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték. Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A

szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció. A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax-szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem ajánlott. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor. Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo enyhén gátolhatja a p-glikoproteint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű információ szerint a metformin használata terhes nőknél nem jár a kongenitális malformációk kockázatának növekedésével. A metforminnal végzett állatkísérletek nem mutattak ki káros hatást a terhesség, embrionális vagy magzati fejlődés, a szülés vagy a születést követő fejlődés során (lásd 5.3 pont). A szitagliptin/metformin-hidroklorid nem alkalmazható terhesség alatt. Ha a beteg teherbe kíván esni, vagy teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni és a betegnél minél előbb meg kell kezdeni az inzulin-kezelést. Szoptatás A gyógyszer hatóanyagainak kombinációjával laktáló állatokkal nem végeztek vizsgálatokat. A különálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind a szitagliptin, mind a metformin kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szitagliptin/metformin-hidroklorid alkalmazása ezért tilos szoptató nőknél (lásd 4.3 pont). Termékenység Az állatkísérletek során nyert eredmények nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-terápia hatással lenne a férfi vagy női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szitagliptin/metformin-hidroklorid nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról. Továbbá, szitagliptin/metformin-hidroklorid és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes alkalmazásakor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia veszélyére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A szitagliptin/metformin-hidroklorid tablettákkal nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, de szitagliptin és metformin együttes alkalmazásával kimutatták a szitagliptin/metformin-hidroklorid bioekvivalenciáját (lásd 5.2 pont). Súlyos mellékhatásokat jelentettek, ide értve a pancreatitist és túlérzékenységi reakciókat. Szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban hypoglykaemiát jelentettek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szitagliptin és metformin A mellékhatások a 2. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A placebokontrollos, önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó

klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

thrombocytopenia Ritka

Immunrendszeri betegségek és tünetek

túlérzékenységi reakciók, beleértve az

• Gyakoriság nem ismert

,† anaphylaxiás reakciókat is

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

† hypoglykaemia Gyakori B12 -vitamin-szint csökkenése/B12- † Gyakori vitamin-hiány

Idegrendszeri betegségek és tünetek

aluszékonyság Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

* interstitialis tüdőbetegség Gyakoriság nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

hasmenés Nem gyakori hányinger Gyakori felfúvódás Gyakori székrekedés Nem gyakori has felső részén jelentkező fájdalom Nem gyakori hányás Gyakori *,†,‡ acut pancreatitis Gyakoriság nem ismert fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás

• Gyakoriság nem ismert

,† és nekrotizáló pancreatitis

Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

* pruritus Nem gyakori *,† angiooedema Gyakoriság nem ismert *,† kiütés Gyakoriság nem ismert *,† urticaria Gyakoriság nem ismert *,† cutan vasculitis Gyakoriság nem ismert exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–

• Gyakoriság nem ismert

,† Johnson-szindrómát is * bullosus pemphigoid Gyakoriság nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

* arthralgia Gyakoriság nem ismert * myalgia Gyakoriság nem ismert * végtagfájdalom Gyakoriság nem ismert * hátfájás Gyakoriság nem ismert * arthropathia Gyakoriság nem ismert

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

* vesefunkció-károsodás Gyakoriság nem ismert * acut veseelégtelenség Gyakoriság nem ismert * A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították. †

Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt. A kiválasztott mellékhatások leírása A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea vagy inzulin mellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon mellett „gyakori” volt), valamint a fejfájás és szájszárazság (inzulin mellett „nem gyakori” volt). Szitagliptin Napi egyszer 100 mg szitagliptint a placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglykaemia, a székrekedés és a szédülés voltak. Ezeknek a betegeknek legalább 5%-ánál jelentett nemkívánatos események között, melyeket az ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentettek, szerepel a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. Továbbá, „nem gyakori” besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentettek (a szitagliptinnel kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest 0,5%-kal gyakrabban). Metformin Nagyon gyakran jelentettek emésztőrendszeri tüneteket a metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során. Az emésztőrendszeri tünetek, mint pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben önmaguktól elmúlnak. A metforminnal összefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); laktátacidózis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A gyakorisági kategóriák az EU területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkon alapulnak.

Gyermekek és serdülők A szitagliptin/metformin-hidroklorid végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10–18 éves gyermekek és serdülők vettek részt, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél a szitagliptin alkalmazását a hypoglykaemia előfordulásának emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe függetlenül attól, hogy bázisinzulin-kezelésben részesültek vagy sem. TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és 2 < 50 ml/perc/1,73 m értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez. A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptindózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os adagja mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-növekedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. I-es fázisú, különböző dózist alkalmazó vizsgálatokban legfeljebb 10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat. Metformin nagymértékű túladagolása (vagy a tejsavas acidózis kockázati tényezőinek együttes fennállása) tejsavas acidózishoz vezethet, mely vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel. Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus gyógyszer, Orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD07 A Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) -gátlók csoportjába tartozó szitagliptin-fumarát és a biguanidok osztályába sorolható metformin-hidroklorid kombinációja. Szitagliptin Hatásmechanizmus A szitagliptin-fumarát egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim gátló, amelyet a 2-es típusú diabetes kezelésére használnak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glukagonszerű peptid (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (GIP) szintjét. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagonkiválasztását, mely a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket. A szitagliptin és a GLP-1-analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, biguanidok, peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor gamma (PPARγ)-agonisták, alfa-glukozidáz-gátlók és amilin-analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól. Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adott szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adott metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem. Klinikai hatásosság és biztonságosság Összességében véve, a szitagliptin-monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőttek esetében. Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glykaemiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étkezés utáni glükózszint szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma-glükóz (FPG) -szint csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglykaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin-terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthez képest nem nőtt a testtömeg. Javulást figyeltek meg a bétasejt-funkció egyéb markerei terén, beleértve a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment-β), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt-válaszkészség értékeit. Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával Egy 24 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szedett metformin mellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A vizsgálat elején megfigyelthez képest elért testtömegváltozás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. E vizsgálatokban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között jelentett hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömeg-csökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő. Vizsgálatok szitagliptinhez adott metformin és szulfonilurea kombinációjával Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege kissé emelkedett (+1,1 kg) a placebóval kezelt betegekéhez képest. Vizsgálatok a szitagliptinhez adott metformin és egy PPARγ-agonista kombinációjával Egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálat a pioglitazon és a metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat a szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságát és biztonságosságát értékelte inzulin mellett (legalább 10 hete állandó dózisban), plusz metforminnal (legalább 1 500 mg) vagy a nélkül. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 70,9 E volt. A nem premix (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, a róluk szóló adatokat a 3. táblázat foglalja össze. A szitagliptin hozzáadása az inzulin-kezeléshez a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A testtömeg tekintetében egyik csoportban sem következett be jelentős változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest.

3. táblázat: A placebokontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó

vizsgálatokban mért HbA1c-értékek*

A vizsgálat elején

A vizsgálat A placebóra korrigált HbA1c-

mért HbA1c- (%)

elején mért (%) értékek terén mutatkozó

Vizsgálat értékekhez képest

átlagos HbA1c átlagos eltérés

mutatkozó átlagos

(%) (95%-os CI)

eltérés

Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban † ,‡ † -0,7 lévő metformin- 8,0 -0,7 (-0,8, -0,5) II terápiához adva (N=453) Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban †,‡ lévő glimepiride + † -0,9 8,3 -0,6 metformin-terápiához (-1,1, -0,7) II adva (N=115)

A vizsgálat elején

A vizsgálat A placebóra korrigált HbA1c-

mért HbA1c- (%)

elején mért (%) értékek terén mutatkozó

Vizsgálat értékekhez képest

átlagos HbA1c átlagos eltérés

mutatkozó átlagos

(%) (95%-os CI)

eltérés

Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon + † †,‡ metformin-terápiához 8,8 -1,2 -0,7 ¶ adva (N=152) (-1,0, -0,5) Szitagliptin 100 mg § ,‡ (naponta egyszer) § -0,5 8,7 -0,7 folyamatban lévő inzulin (-0,7, -0,4) + metformin-terápiához I I adva (N=223) Kezdő terápia (naponta % kétszer) : †,‡ † -1,6 szitagliptin 50 mg + 8,8 -1,4 (-1,8, -1,3) metformin 500 mg (N=183) Kezdő terápia (naponta II kétszer) : † ,‡ † -2,1 szitagliptin 50 mg + 8,8 -1,9 (-2,3, -1,8) metformin 1000 mg (N=178) *A populáció minden betege kezelést kapott (beválasztás szerinti analízis) † Az előzőleg adott antihyperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere ‡ p<0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítva II A 24. héten mért HbA1c (%) ¶ A 26. héten mért HbA1c (%) § Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a vizsgálatba történő belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga. Egy 52 hetes vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollú betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén (az 52. héten mindkét csoportban -0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején mért hozzávetőleg 7,5% HbA1c-értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek 40%-ának naponta ≤ 5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulin-szintézis és felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglykaemia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%). Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy a nélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,70% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint szedő betegek között a 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél -1,35% volt, összehasonlítva a

placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,90%-kal, mely -0,45%-os különbséget [95%-os CI: -0,62, -0,29] mutat. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség. Metformin Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatással bíró biguanid, amely csökkenti a b ázis és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin három úton fejtheti ki a hatását: − csökkenti a máj glükóztermelését, gátolva a glükoneogenezist és a glükogenolízist, − az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást, − késlelteti a glükóz felszívódását. A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogénszintáz hatásán keresztül. A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállítókapacitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Emberben, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Terápiás dózissal végzett kontrollos, közép és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és triglicerid-szinteket. A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) megalapozta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket metforminnal kezeltek a diéta eredménytelensége esetén, a következőket mutatta:

• bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt

megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétát tartó csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév). p=0,0034;

• szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában:

metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017;

• szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: metformin

csoport 13,5 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021);

• szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójának

csökkenésében: metforminnal kezelt csoport 11 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01). A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 – 8,0% közötti HbA1c-értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, 2 akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó 2 regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m eGFR-értékű betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, 2 vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m ) tartozott. A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoport közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis okú halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis okú halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció. A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (4. táblázat).

4. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

Szitagliptin 100 mg Placebo

100 bete 100 beteg

gévre évre

vonat- vonat-

kozó kozó

előfor- előfor- Kockázati

dulási dulási arány

†

N (%) arány* N (%) arány* (95%-os CI) p-érték

A beválasztás szerinti populáció elemzése

A betegek száma 7332 7339

Elsődleges összetett végpont

(Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti 851 hospitalizáció) 839 (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 0,98 (0,89–1,08) <0,001

Másodlagos összetett végpont

(Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem 746 halálos kimenetelű stroke) 745 (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001

Másodlagos végpont

Cardiovascularis halálozás 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711 Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487 Összes stroke (halálos és nem halálos) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760 Instabil angina miatti hospitalizáció 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419

Összhalálozás 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875 Szívelégtelenség miatti ‡ hospitalizáció 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983

• A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt

elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával). † Egy régióra stratifikált Cox-modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg. ‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a szitagliptin/metformin-hidroklorid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban, 54 héten át vizsgálták, 10–18 éves, 2-es típusú diabéteszben szenvedő és inzulinnal vagy a nélkül alkalmazott metformin-terápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollú gyermekeknél és serdülőknél. A szitagliptin (szitagliptin + metformin vagy szitagliptin + módosított hatóanyagleadású metformin [XR, extended release] formájában) hozzáadását hasonlították a placebo + metforminhoz vagy placebo + metformin XR-hez. Bár a két vizsgálat összesített elemzésében a 20. héten a HbA1c csökkentése terén jobbnak bizonyult a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR, mint a metformin, az egyes vizsgálatokból származó eredmények ellentmondásosak voltak. Továbbá, az 54. héten a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR metforminhoz viszonyított nagyobb hatásosságát nem figyelték meg. Ennélfogva a szitagliptin/metformin-hidroklorid nem alkalmazható 10–18 éves gyermekeknél és serdülőknél az elégtelen hatásosság miatt (a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásról lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Szitagliptin/metformin-hidroklorid Egy egészséges önkéntesekkel végzett bioekvivalencia-vizsgálat kimutatta, hogy a szitagliptin/metformin-hidroklorid kombinációs tabletta bioekvivalens a szitagliptin-fumarát és a metformin-hidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával. Az alábbiak a Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN különálló hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait írják le. Szitagliptin Felszívódás A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag Tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 µM×h, a Cmax-értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú ételekkel nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt). Eloszlás Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%). Biotranszformáció A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel. 14 Egy adag [ C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem

járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével. In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t. Elimináció 14 Egy adag [ C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt. A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 µM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazma koncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja. Különleges betegcsoportok A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetében. Vesekárosodás Egy nyílt, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél. Az egészséges önkéntesekhez képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60 - < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45 - < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 - < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis kezelés során). Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték ≤ 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú (65-80 éves) résztvevők szitagliptin plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb. Gyermekek és serdülők A szitagliptin farmakokinetikáját (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri adag) 2-es típusú diabéteszben szenvedő (10-18 éves) gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a populációban a szitagliptin dózismódosított AUC-értéke a plazmában hozzávetőleg 18%-kal volt alacsonyabb, mint a 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőtteknél – a 100 mg-os adagra vonatkoztatva. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat. Egyéb betegcsoportok Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással. Metformin Felszívódás A metformin orális adagjának alkalmazását követően a Tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosíthatósága egészséges emberekben hozzávetőleg 50-60%. Az orális adag alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20-30% volt. Az orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin adagok és adagolási terv esetén a steady state plazmakoncentráció 24-48 órán belül érhető el és általában kevesebb, mint 1 µg/ml. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml szintet. Táplálék hatására a metformin felszívódása csökken, és némileg lelassul. 850 mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb csúcs plazmakoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és a csúcs plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. E csökkenés klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocitákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az időben jelentkezik. A vörösvérsejtek a valószínűleg másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos térfogati megoszlás (Vd) 63-276 l. Biotranszformáció A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokat nem mutattak ki. Elimináció A metformin vese-clearance értéke 400 ml/perc, mely jelzi, hogy a metformin glomeruláris filtráció és tubuláris szekréció útján ürül ki. Az orális dózist követően a nyilvánvaló terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Károsodott vesefunkció esetén a vese-clearance a kreatininnel arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, mely megnövekedett plazma metformin-szintet eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szitagliptin/metformin-hidroklorid állatkísérleteket nem végeztek. 16 hetes vizsgálatok során, melyben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy szitagliptinnel, az együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. E vizsgálatokban a NOEL-érték szitagliptin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 6-szorosánál, míg metformin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 2,5-szeresénél volt megfigyelhető. Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményeit tükrözik. Szitagliptin A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. Patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. Kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket – például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást – figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt. A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak. Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint. Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos reakciók . A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati bordarendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és egyenetlen felszínű bordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódainál, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál maternális toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1). Metformin A hagyományos – farmakológiai, biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Hidroxipropil-cellulóz (E463) Kalcium-hidrogén-foszfát (E341) Kroszpovidon (E1202) Hidrogénezett ricinusolaj Glicerin-dibehenát Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat Hipromellóz 2910/6 Hidroxipropilcellulóz (E463) Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Sztearinsav Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

HDPE flakon szilikagél/szén nedvszívó anyaggal. Kiszerelés: 28 darab vagy 56 darab filmtabletta gyermekbiztonsági kupakkal lezárt tartályban vagy 200 darab filmtabletta csavaros kupakkal lezárt tartályban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavue 87 2132JH Hoofddorp Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg/850 mg filmtabletta EU/1/23/1720/001 EU/1/23/1720/002 EU/1/23/1720/003 Sitagliptin/Metformin hydrochloride SUN 50 mg/1000 mg filmtabletta EU/1/23/1720/004 EU/1/23/1720/005 EU/1/23/1720/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. március 31

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.