Sivextro 200 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sivextro 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Filmtablettánként 200 mg tedizolid-foszfátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Ovális (13,8 mm hosszú, 7,4 mm széles) sárga filmtabletta egyik oldalán mélynyomású „TZD”, másik oldalán „200” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sivextro tabletta akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések kezelésére javallott a következő

betegcsoportok esetében:

felnőttek

gyermekek és serdülők, akik testtömege legalább 35 kg.

Lásd 4.4 és 5.1 pont.

Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell

venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A tedizolid-foszfát tabletta vagy por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz kezdeti kezelésként alkalmazható. Azok a betegek, akiknél a kezelést a parenteralis formával kezdik, klinikailag javallott esetben átállíthatók per os kezelésre.

A javasolt adag felnőtteknek, valamint legalább 35 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek

6 napon keresztül, naponta egyszer 200 mg.

Ha kimarad egy adag, akkor azt a lehető leghamarabb, de legfeljebb a következő adag esedékessége

előtt 8 órával be kell venni. Ha a következő adag idejéig kevesebb mint 8 óra van hátra, akkor a

betegnek meg kell várnia a következő adag időpontját. A kihagyott adag pótlására a beteg nem vehet be kétszeres adagot.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 évesek)

Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A ≥ 75 éves betegek esetében a klinikai tapasztalatok korlátozottak.

Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A tedizolid-foszfát 200 mg tabletta legalább 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők számára javallott. Azoknak a gyermekeknek és serdülőknek, akik testtömege nem éri el a 35 kg-ot, a tedizolidfoszfát por oldatos injekcióhoz való koncentrátumhoz áll rendelkezésre.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettát étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül is be lehet

venni. A tedizolid csúcskoncentrációja éhgyomorra történő bevétel esetén 6 órával hamarabb alakul ki, mint nagy zsír- és kalóriatartalmú étkezés során bevéve (lásd 5.2 pont). Ha gyors antibiotikus hatásra van szükség, megfontolandó az intravénás alkalmazás.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Neutropeniás betegek

3 A tedizolid-foszfát biztonságosságát és hatásosságát neutropeniás (neutrophilszám <1000 sejt/mm ) betegek körében nem vizsgálták. Fertőzéses állat modellekben a tedizolid antibakteriális aktivitása

granulocyták hiányában csökkent volt. Ennek az adatnak a klinikai jelentősége nem ismert.

Neutropeniás és akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésben szenvedő betegeknél fontolóra kell venni alternatív terápiákat (lásd 5.1 pont).

Mitochondrialis dysfunctio

A tedizolid gátolja a mitochondrialis fehérjeszintézist. A gátlás következtében mellékhatások, így például lactacidosis, anaemia és (nervus opticus, illetve perifériás) neuropathia alakulhat ki. Ezeket az eseményeket az oxazolidinon csoport más tagja esetében is megfigyelték, amikor a tedizolid-foszfát

esetén ajánlott időtartamnál hosszabb ideig alkalmazták azokat.

Myelosuppressio

Thrombocytopeniát, a hemoglobinszint és a neutrophilszám csökkenését figyelték meg tedizolidfoszfát-kezelés alatt. Az oxazolidinon csoportba tartozó egyéb gyógyszer alkalmazása esetén

beszámoltak anaemia, leukopenia és pancytopenia előfordulásáról, és úgy tűnt, hogy ezen események

kockázata a kezelés időtartamával áll összefüggésben.

A thrombocytopeniás esetek többsége a javasolt kezelési időnél hosszabban tartó terápiával

összefüggésben fordult elő. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefüggés mutatkozhat a

thrombocytopenia előfordulásával. Azokat a betegeket, akiknél myelosuppressio alakul ki, monitorozni kell és az előny-kockázat profilt újra kell értékelni. Ha a kezelés folytatódik, a vérképet

szorosan monitorozni kell és megfelelő kezelési protokollt kell alkalmazni.

Peripheriás neuropathia és a nervus opticus betegségei

Peripheriás neuropathiáról, valamint a nervus opticus neuropathia néha vakságig progrediáló formáiról számoltak be az oxazolidinon csoportba tartozó egyéb gyógyszerrel történő kezelés esetén, amikor a

kezelés időtartama meghaladta a tedizolid-foszfát-kezelés javasolt időtartamát. A tedizolid-foszfát

javasolt 6 napos alkalmazása során nem számoltak be (nervus opticus és peripheriás) neuropathiáról. A betegeket tájékoztatni kell, hogy látászavarok, például a látásélesség csökkenése, a színlátás megváltozása, homályos látás vagy látótérkiesés esetén forduljanak orvoshoz. Ilyen esetekben azonnali kivizsgálás és szükség esetén szemészeti beutalás javasolt.

Lactacidosis

Az oxazolidinon csoport egy másik tagjának alkalmazása esetén lactacidosis előfordulásáról számoltak

be. A tedizolid-foszfát javasolt 6 napos alkalmazása során nem számoltak be lactacidosisról.

Túlérzékenységi reakciók

A tedizolid-foszfátot elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél ismert más

oxazolidinonokkal szembeni túlérzékenység, mivel előfordulhat keresztallergia.

Clostridioides difficile diarrhoea

A tedizolid-foszfát alkalmazásával összefüggésben beszámoltak Clostridioides difficile diarrhoea (CDAD) előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A CDAD jelentkezhet enyhe hasmenés, de akár fatális colitis formájában is. Az antibiotikum-kezelés megváltoztatja a colon normál flóráját, és a C. difficile elszaporodását okozhatja.

Fontolóra kell venni a CDAD lehetőségét minden olyan betegnél, akinél antibiotikum-kezelést

követően súlyos hasmenés alakul ki. Körültekintő anamnézisfelvételre van szükség, mivel a CDAD

akár több mint két hónappal az antibiotikum-kezelés után is kialakulhat.

CDAD gyanúja vagy igazolt fennállása esetén a tedizolid-foszfát, és amennyiben lehetséges, a többi nem C. difficile elleni antibiotikum alkalmazását is fel kell függeszteni, és azonnal meg kell kezdeni a

difficile elleni adekvát kezelést. Fontolóra kell venni a megfelelő szupportív kezelést, a C. difficile

ellenes antibiotikum-kezelést, valamint a sebészeti vizsgálatot. A perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazása ebben a helyzetben ellenjavallt.

Monoaminoxidáz-gátlás

A tedizolid in vitro reverzibilis, nem szelektív monoaminoxidáz (MAO)-gátló (lásd 4.5 pont).

Szerotonin-szindróma

Szerotonerg gyógyszerek (mint például antidepresszánsok és opioidok) és oxazolidinonok – beleértve

a tedizolid-foszfátot is – egyidejű alkalmazása során spontán jelentések érkeztek szerotonin-szindróma

kialakulásáról (lásd 4.5 pont).

Körültekintően kell eljárni a tedizolid és ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor. A betegeket

szorosan monitorozni kell a szerotonin-szindróma jelei és tünetei – mint például a kognitív diszfunkció, a hyperpyrexia, a hyperreflexia és a koordinációs zavarok – tekintetében. Ha előfordulnak ilyen jelek vagy tünetek, a kezelőorvosnak fontolóra kell vennie az egyik vagy mindkét gyógyszer alkalmazásának leállítását.

Nem érzékeny mikroorganizmusok

Ha a tedizolid-foszfát igazolt vagy erősen gyanítható bakteriális fertőzés hiányában kerül

alkalmazásra, fokozódik a gyógyszer-rezisztens baktériumok kialakulásának kockázata.

A tedizolid általában nem hatékony a Gram-negatív baktériumok ellen.

A klinikai adatok korlátozottsága

Az akut bakteriális bőr- és lágyrész-fertőzések közül a készítménnyel eddig csak cellulitist/erysipelast,

nagyméretű cutan tályogokat, illetve sebfertőzéseket kezeltek. Egyéb típusú bőrfertőzések kezelését

nem vizsgálták.

A tedizolid-foszfáttal korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre akut bakteriális bőr- és

lágyrész-fertőzések és egyidejűleg fennálló secunder bacteriaemia kezelése esetén, és nincs tapasztalat

egyidejűleg fennálló súlyos sepsis vagy septicus shock esetén.

3 Kontrollos klinikai vizsgálatokba nem vontak be neutropeniás (neutrophil szám <1000 sejt/mm ) vagy

súlyosan károsodott immunrendszerű betegeket.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai interakciók

Az önmagában vagy (a naponta egyszer, 200 mg-os per os dózisban adott) tedizolid-foszfáttal kombinációban alkalmazott rozuvasztatin (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP] szubsztrát) egyszeri (10 mg-os) adagjának farmakokinetikáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a rozuvasztatin

AUC-értékei hozzávetőlegesen 70%-kal és a Cmax-értékei hozzávetőlegesen 55%-kal emelkedtek a

tedizolid-foszfáttal történő együttadáskor. Ennélfogva a per os alkalmazott tedizolid-foszfát intestinalis szinten a BCRP gátlásához vezethet. Ha lehetséges, fontolóra kell venni az együtt adott BCRP szubsztrátok (pl. imatinib, lapatinib, metotrexát, pitavasztatin, rozuvasztatin, szulfaszalazin és topotekán) alkalmazásának felfüggesztését a per os alkalmazott tedizolid-foszfát-kezelés 6 napja alatt.

Az önmagában vagy (a naponta egyszer, 200 mg-os per os dózisban 10 napig adott) tedizolid-foszfáttal kombinációban alkalmazott (CYP3A4 szubsztrát) midazolám egyszeri (2 mg-os) adagjának farmakokinetikáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a tedizolid-foszfáttal együtt adott midazolám AUC-értéke 81%-a, és a Cmax-értéke 83%-a volt az önmagában adott midazolám AUC- és Cmax-értékeinek. Ez a hatás klinikailag nem jelentős, és a tedizolid-foszfát-kezelés ideje alatt nincs szükség az együttesen alkalmazott CYP3A4-szubsztrátok dózisának módosítására.

Farmakodinámiás interakciók

Monoaminoxidáz gátlás A tedizolid in vitro a monoaminoxidáz (MAO) reverzibilis inhibitora; azonban a MAO-A-gátlás IC50 értékét és az emberben várható plazmaexpozíciós értéket összehasonlítva nem várható interakció. Egészséges önkéntesek körében olyan gyógyszer-interakciós vizsgálatokat végeztek, amelyekben 200 mg per os alkalmazott tedizolid-foszfát dinamikus egyensúlyi állapotban mutatott hatását vizsgálták a pszeudoefedrin és a tiramin által kiváltott presszor hatásokra. Az egészséges

önkénteseken a pszeudoefedrin nem okozott jelentős vérnyomás- vagy szívfrekvencia változásokat,

illetve nem figyelték meg a tiramin-érzékenység klinikailag jelentős fokozódását sem.

Potenciális szerotonerg interakciók A szerotonerg interakciók lehetőségét nem vizsgálták sem betegek, sem pedig egészséges önkéntesek esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok: beszámoltak olyan betegekről, akiknél a tedizolid és

szerotonerg gyógyszerek (antidepresszánsok, opioidok) alkalmazása során szerotonin-szindróma jelentkezett, amely az egyik vagy mindkét gyógyszer alkalmazásának leállításával rendeződött.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tedizolid-foszfát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Egereken és patkányokon végzett vizsgálatok során a fejlődésre gyakorolt hatásokat igazoltak (lásd

5.3 pont). A tedizolid-foszfát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a tedizolid-foszfát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A tedizolid kiválasztódik a patkányok anyatejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy

megszakítják/tartózkodnak a tedizolid-foszfát-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a

gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A tedizolid-foszfát termékenységre gyakorolt hatását embernél nem vizsgálták. A tedizolid-foszfáttal végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sivextro kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket, mivel szédülést, fáradtságérzést vagy – nem gyakran – szomnolenciát okozhat (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Felnőttek

Az összesített, kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatokban résztvevő, 6 napon keresztül napi 200 mg

tedizolid-foszfát-kezelésben részesülő beteg körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a

hányinger (6,9%), a fejfájás (3,5%), a diarrhoea (3,2%) és a hányás (2,3%) voltak, amelyek mértéke az

enyhétől a közepesen súlyosig terjedt.

A biztonságossági profil hasonló volt az önmagában alkalmazott intravénás és per os tedizolid-foszfát alkalmazása esetén, annak kivételével, hogy a per os alkalmazás esetén több esetben számoltak be gastrointestinális mellékhatásokról.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatásokat a Sivextróval kezelt felnőttek bevonásával végzett, két összehasonlító, kulcsfontosságú, III. fázisú vizsgálat során azonosították (1. táblázat). Egy III. fázisú összehasonlító vizsgálatában a 12– <18 éves betegek esetében jelentett mellékhatások csak az emelkedett GPT (ALAT)-szint, az emelkedett GOT (ASAT)-szint és a kóros májfunkciós teszt eredmények voltak. A mellékhatások preferált terminológia, szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A

gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem

gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során

jelentett mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint feltüntetve

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: Vulvovaginalis mycosis, gombás fertőzés, vulvovaginalis candidiasis, tályog, Clostridioides difficile-colitis, dermatophytosis, oralis

candidiasis, légúti fertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri	Nem gyakori:	Lymphadenopathia
betegségek és tünetek	Nem ismert*:	Thrombocytopenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori:	Gyógyszer-túlérzékenység

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és Nem gyakori: Dehydratio, diabetes mellitus nem

tünetek megfelelő kontrollja,

hyperkalaemia

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Álmatlanság, alvászavar, szorongás, rémálmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás, szédülés

Nem gyakori: Aluszékonyság, dysgeusia, tremor, paraesthesia, hypaesthesia

Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Homályos látás, üvegtesti homály

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Nem gyakori: Bradycardia tünetek

Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Kipirulás, hőhullám

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis Nem gyakori: Köhögés,

betegségek és tünetek orrnyálkahártya-kiszáradás, pulmonalis pangás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás

Nem gyakori: Hasi fájdalom, constipatio, abdominalis discomfort, szájszárazság, dyspepsia, gyomortáji fájdalom, puffadás, gastrooesophagealis refluxbetegség, haematochezia, öklendezés

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Gyakori: Generalizált pruritus

tünetei Nem gyakori: Hyperhidrosis, pruritus, bőrkiütés, urticaria, alopecia, erythemás bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, acne, allergiás pruritus, maculo-papularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés

A csont- és izomrendszer, valamint a Nem gyakori: Arthralgia, izomgörcsök, hátfájás,

kötőszövet betegségei és tünetei végtagi discomfort, nyakfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Kóros szagú vizelet

A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem gyakori: Vulvovaginalis pruritus kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori: Fáradtságérzés

fellépő reakciók Nem gyakori: Hidegrázás, irritabilitás, láz,

peripheriás oedema

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Nem gyakori: A kéz szorítóerejének csökkenése, eredményei emelkedett transzaminázszintek, csökkent fehérvérsejtszám

A forgalomba hozatalt követő jelentések alapján. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen,

bizonytalan méretű populációból jelentették, nem lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságot, ezért az a nem ismert kategóriába sorolt.

Gyermekek és serdülők

A gyermekgyógyászati vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők életkora a születéstől < 18 éves korig

terjedt, a tedizolid-foszfát biztonságossági profilja általában hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

A < 18 éves betegek körében, akik a klinikai vizsgálatokban akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések

miatt tedizolid-foszfátot kaptak, a leggyakrabban előforduló mellékhatás a hányinger (1,1%), a hányás

(1,1%) és a phlebitis (1,1%) volt.

A tedizolid-foszfát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél egy III. fázisú klinikai vizsgálatban

értékelték, amelybe 91, akut bakteriális bőr- vagy lágyrészfertőzésben szenvedő gyermeket és serdülőt

(életkoruk 12 és <18 év között) vontak be és kezeltek intravénás és/vagy orálisan alkalmazott Sivextro 200 mg készítménnyel 6 napig, illetve 29 beteget, akiket komparátor szerekkel kezeltek 10 napig.

Az intravénásan és/vagy orálisan alkalmazott tedizolid-foszfát biztonságosságát 2 további klinikai vizsgálatban is értékelték, amelyekben többszöri adagolást alkalmaztak 83, < 12 éves gyermeknél. Közülük 44 gyermek volt 6 és < 12 év közötti, akik medián kezelési időtartama 9 nap volt (tartomány 1–12 nap), 16 gyermek volt 2 és < 6 év közötti, akik medián kezelési időtartama 9 nap volt (tartomány 2–14 nap), 15 gyermek volt 28 nap és < 2 év közötti, akik medián kezelési időtartama 10 nap volt (tartomány 6–11 nap), továbbá volt 8 újszülött a születéstől < 28 napos korig (4 terminusra született és 4 koraszülött), akik medián kezelési időtartama 3 nap volt (tartomány 3 nap).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a Sivextro-kezelést le kell állítani, és általános szupportív kezelést kell alkalmazni.

A haemodialysis nem alkalmas a tedizolid szisztémás keringésből történő jelentős mértékű

eltávolítására. Klinikai vizsgálatokban a legnagyobb alkalmazott adag 1200 mg volt. Az ennél a

dózisnál jelentkező minden mellékhatás intenzitása enyhe, illetve közepesen súlyos volt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek, ATC kód: J01XX11

Hatásmechanizmus

A tedizolid-foszfát egy oxazolidinon-foszfát prodrug. A tedizolid antibakteriális aktivitását az 50S bakteriális riboszóma alegységhez történő kötődéssel, és ezáltal a proteinszintézis gátlásával fejti ki.

A tedizolid elsődlegesen a Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásos.

A tedizolid in vitro bakteriosztatikus hatású az enterococcusok, a staphylococcusok és a streptococcusok ellen.

Rezisztencia

A staphylococcusokban és az enterococcusokban a leggyakrabban megfigyelt oxazolidinonrezisztenciát okozó mutációk a 23S rRNS gének egy vagy több példányának (G2576U és T2500A) megjelenése. A 23S rRNS-t vagy a riboszomális proteineket (L3-at és L4-et) kódoló kromoszómális génmutáció fennállása miatt oxazolidinon-rezisztens organizmusok általában keresztrezisztenciát mutatnak a tedizoliddal szemben is.

Egy második rezisztencia mechanizmus a plazmid által terjesztett és transzpozon mechanizmusú kloramfenikol-florfenikol rezisztencia (cfr) gén, ami staphylococcusokban és enterococcusokban az oxazolidinonok, a fenikolok, a linkozamidok, a pleuromutilinek, a streptogramin A és a makrolidok 16 tagjával szembeni rezisztenciát eredményez. A C5-ös pozícióban lévő hidroximetilcsoportnak

köszönhetően a tedizolid megőrzi aktivitását a kromoszomális mutációk hiányában cfr gént

expresszáló Staphylococcus aureus ellen.

A hatásmechanizmus eltér a nem oxazolidinon gyógyszercsoportba tartozó antibakteriális gyógyszerek

hatásmechanizmusától. Ezért nem valószínű, hogy keresztrezisztencia alakulna ki a tedizolid és más

antibakteriális csoportba tartozó gyógyszerek között.

Antibakteriális aktivitás más antibiotikummal vagy antifungális készítményekkel kombinációban

A tedizoliddal és amfotericin B-vel, aztreonammal, ceftazidimmel, ceftriaxonnal, ciprofloxacinnal, klindamicinnel, kolisztinnel, daptomicinnel, gentamicinnel, imipenemmel, ketokonazollal, minociklinnel, piperacillinnel, rifampicinnel, terbinafinnal, trimetoprim/szulfametoxazollal és vankomicinnel végzett in vitro gyógyszerkombinációs vizsgálatok során sem szinergizmust sem antagonizmust nem mutattak ki.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a tedizolid vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Egér comb és tüdő S. aureus fertőzés modellekben az AUC/MIC arány volt az a farmakodinámiás

paraméter, amely legjobban korrelált a hatásossággal.

Egér comb S. aureus fertőzéses modellekben a tedizolid antibakteriális aktivitása granulocyták

hiányában csökkent volt. Neutropeniás egereknél a bacteriostasis eléréséhez szükséges AUC/MIC

arány legalább 16-szor magasabb volt, mint a jól működő immunrendszerű állatok esetében (lásd

4.4 pont).

Klinikai hatásosság specifikus patogének ellen

Az egyes javallatok alatt szereplő, tedizolidra in vitro érzékenységet mutató szerek esetén a

hatásosságot klinikai vizsgálatok keretében mutatták ki.

Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések

Staphylococcus aureus

•	Streptococcus pyogenes
•	Streptococcus agalactiae
•	Streptococcus anginosus csoport (S. anginosus, S. intermedius és S. constellatus)

Antibakteriális aktivitás releváns pathogénekkel szemben

A tedizolid alábbi pathogénekkel szembeni hatásosságát nem igazolták, annak ellenére, hogy in vitro

vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy szerzett rezisztencia mechanizmusok hiányában érzékenyek

lehetnek a tedizolidra:

Staphylococcus lugdunensis

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a

Sivextro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az akut bakteriális bőrfertőzések

és bőrszerkezeti fertőzések esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A per os és intravénásan alkalmazott tedizolid-foszfát egy prodrug, amelyet a foszfatázok gyorsan mikrobiológiailag aktív tedizoliddá alakítanak. Ebben a részben csak a tedizolid farmakokinetikai profilja kerül tárgyalásra. Egészséges önkéntesek körében farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek, a III. fázisú vizsgálatokban részt vett betegek esetében pedig populációs farmakokinetikai elemzéseket végeztek.

Felszívódás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a tedizolid átlagos (SD) Cmax értékei 2,2 (0,6) és 3,0 (0,7) µg/ml, valamint AUC-értékei 25,6 (8,5) és 29,2 (6,2) µg·óra/ml hasonlóak voltak per os és intravénás tedizolid-foszfát adagolás esetén. A tedizolid-foszfát abszolút biohasznosulása 90% fölött van. A plazmában a tedizolid csúcskoncentrációja a tedizolid-foszfát éhgyomorra történő per os alkalmazását követően körülbelül 3 órán belül alakul ki.

A tedizolid csúcskoncentrációja (Cmax) az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest körülbelül 26%-kal csökkent, és kialakulása 6 órával később következett be, ha a tedizolid-foszfátot nagy zsírtartalmú étkezés után vették be. A teljes expozícióban (AUC0-∞) nem volt eltérés az éhomi és a jóllakott állapot között.

Eloszlás

A tedizolid átlagosan 70–90%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Egészséges felnőtteknél (n = 8) a tedizolid átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, egyetlen 200 mg-os adag tedizolid-foszfát intravénás alkalmazását követően 67–80 l között volt.

Biotranszformáció

A tedizolid-foszfátot az endogén plazma és a szöveti foszfatáz enzimek alakítják át mikrobiológiailag

aktív tedizoliddá. A tedizolidon kívül, amely a plazmában keringő radioaktívan jelölt szén AUC-

értékének körülbelül 95%-áért felelős, más keringő metabolit jelentős mértékben nincs jelen. A

tedizolid humán máj mikroszóma preparátumokkal inkubálva stabil maradt, ami arra utal, hogy a tedizolid nem szubsztrátja a máj CYP450 enzimeinek. A tedizolid biotranszformációjában több szulfotranszferáz (SULT) enzim (SULT1A1, SULT1A2 és SULT2A1) vesz részt, amelyek az

excretumokban jelen lévő, inaktív és nem keringő szulfát konjugátumot hozzák létre.

Elimináció

A tedizolid kiválasztódik az excretumokban, főként mint nem keringő szulfát konjugátum. C-jelölt

tedizolid-foszfát egyszeri, éhomi, per os alkalmazását követően az elimináció nagyrészt a májban

zajlik, az adag 81,5%-a a széklettel, 18%-a a vizelettel választódik ki, és a beadott mennyiség legnagyobb része (>85%) az első 96 órában kiválasztódik. A beadott tedizolid-foszfát kevesebb mint 3%-a választódik ki aktív tedizolid formájában. A tedizolid eliminációs felezési ideje körülbelül 12 óra, és az intravénás clearance 6–7 l/óra.

Linearitás/nonlinearitás

A tedizolid farmakokinetikája egyenesen arányos a dózissal és az idővel. A tedizolid Cmax és AUC-

értékei nagyjából dózisarányosan növekszenek, egyszeri, 200 mg – 1200 mg-os per os, illetve 100 mg – 400 mg intravénás dózis alkalmazása után. A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 3 napon belül alakul ki, és a hatóanyag mérsékelt, körülbelül 30%-os felhalmozódást mutat több napon keresztül napi egyszeri per os vagy intravénás alkalmazás esetén, ami megfelel a körülbelül 12 órás

felezési idő alapján várható értéknek.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

2 Egyszeri, 200 mg iv. tedizolid-foszfát 8, súlyos fokú vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m )

szenvedő betegnek történő beadása után a Cmax érték alapvetően nem tért el, az AUC0-∞ érték pedig

10%-nál kisebb mértékben tért el a 8, vonatkozó egészséges kontroll-alanynál mért értékekhez képest.

2 Végstádiumú vesebetegségben (eGFR < 15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok

alapján a haemodialysis nem alkalmas a tedizolid szisztémás keringésből történő jelentős mértékű

eltávolítására. Az eGFR-t az MDRD4 egyenlet alapján számították ki.

Májkárosodás

Egyszeri, 200 mg tedizolid-foszfát per os alkalmazását követően a tedizolid farmakokinetikája nem

változott közepes fokú (n = 8), illetve súlyos fokú (n = 8) májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B és C stádium) esetén.

Idősek (≥65 évesek)

A tedizolid farmakokinetikája idős (65 éves vagy idősebb, legalább 5 alany legalább 75 éves volt;

n = 14), egészséges önkéntesekben hasonló volt a fiatalabb kontroll-alanyokéhoz (25–45 év, n = 14) egyetlen, 200 mg-os per os tedizolid-foszfát adag alkalmazását követően.

Gyermekek és serdülők

A tedizolid farmakokinetikáját gyermekek és serdülők (12–17 éves; n = 20) körében, egyetlen 200 mg-os per os vagy iv. adag tedizolid-foszfát alkalmazását követően és 6 napon keresztül, 24 óránként 200 mg iv. vagy per os tedizolid-foszfáttal kezelt gyermekek és serdülők körében (12– <18 éves; n = 91) vizsgálták. Gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekhez hasonlóan a tedizolid

egyensúlyi állapotában a becsült, átlagos Cmax- és AUC0-24óra-értékek 3,37 mikrogramm/ml és

30,8 mikrogramm×óra/ml voltak.

A tedizolid farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei az intravénás infúzió vagy orális tabletta formájában alkalmazott tedizolid-foszfát többszöri adását követően, < 12 éves gyermekekre vonatkozóan a 2. táblázatban láthatók. A dinamikus egyensúlyi állapothoz tartozó tedizolid-expozíciók (AUC0-24h és Cmax) a napi egyszer 200 mg tedizolid-foszfáttal kezelt felnőtt betegekhez képest magasabbak az ajánlott tedizolid-foszfát-dózissal kezelt, < 12 éves gyermekek esetében.

2. táblázat: A dinamikus egyensúlyi állapotbeli becsült farmakokinetikai paraméterek várható

geometriai átlaga (%CV) a tedizoliddal kezelt populációban 12 éves kor alatti, legalább 35 kg

a

testtömegű gyermekeknél

Adagolási rend Teljes napi Beadás AUC0-24h dinamikus Cmax dinamikus

dózis módja egyensúlyi állapotban egyensúlyi

mikrogramm×óra/ml) állapotban

(mikrogramm/ml)

200 mg naponta 200 mg iv. 38,70 (32,00) 5,02 (15,73) egyszer

Orális 36,96 (32,00) 3,21 (21,16) (tabletta)

AUC, koncentráció-idő görbe alatti terület; Cmax, maximális koncentráció; %CV, variációs együttható.

a N=16

Nem A nem tedizolid-foszfát farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges férfiak és nők körében, klinikai vizsgálatok keretében és populációs farmakokinetikai elemzések alapján vizsgálták. A

tedizolid farmakokinetikája nőknél és férfiaknál megegyezett.

Gyógyszerinterakciós vizsgálatok

Egyéb gyógyszerek hatása a Sivextróra

In vitro vizsgálatok szerint a tedizolid és a P450 citokróm (CYP) izoenzimek gátlói vagy induktorai közötti gyógyszerinterakciók nem várhatóak.

In vitro több szulfotranszferáz (SULT) izoenzimet (SULT1A1, SULT1A2 és a SULT2A1) azonosítottak, amelyek képesek a tedizolid konjugációjára, ami arra utal, hogy a tedizolid clearance-e szempontjából egyetlen izoenzim sem kritikus fontosságú.

A Sivextro hatása egyéb gyógyszerekre

Gyógyszermetabolizáló enzimek Máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok alapján a tedizolid-foszfát és a tedizolid nem gátolja jelentős mértékben az alábbi CYP izoenzimek által mediált metabolikus utakat: CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4. A tedizolid nem változtatta meg a kiválasztott CYP izoenzimek aktivitását, de májsejtekben in vitro megfigyelték a CYP3A4 mRNS indukcióját.

Az önmagában vagy (a naponta egyszer, 200 mg-os per os dózisban 10 napig adott) tedizolid-foszfáttal kombinációban alkalmazott (CYP3A4 szubsztrát) midazolám egyszeri (2 mg-os)

adagjának farmakokinetikáját összehasonlító klinikai vizsgálat nem mutatott klinikailag jelentős

különbséget a midazolám Cmax- vagy AUC-értékeiben. A Sivextro-kezelés ideje alatt nincs szükség az együtt adott CYP3A4 szubsztrátok dózisának módosítására.

Membrántranszporterek A tedizolid, illetve a tedizolid-foszfát fontos gyógyszerfelvételi (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 és OCT2) és efflux transzporterek (P-gp és BCRP) próbaszubsztrát transzportjára kifejtett gátló hatását vizsgálták in vitro. Ezek közül a transzporterek közül csak a BCRP esetén várható klinikailag releváns interakciók előfordulása.

Az önmagában vagy a per os alkalmazott 200 mg tedizolid-foszfáttal kombinációban adott (BCRP szubsztrát) rozuvasztatin egyszeri (10 mg-os) adagjának farmakokinetikáját összehasonlító klinikai vizsgálatban a rozuvasztatin AUC-értékei hozzávetőlegesen 70%-kal és a Cmax-értékei

hozzávetőlegesen 55%-kal emelkedtek a Sivextróval történő együttadáskor. Ennélfogva a per os

alkalmazott Sivextro intestinalis szinten a BCRP gátlásához vezethet.

Monoaminoxidáz-gátlás A tedizolid in vitro a MAO reverzibilis inhibitora, azonban az IC50 értéket és az embernél várható plazmaexpozíciós értéket összehasonlítva nem várható interakció. Nem figyeltek meg a MAO-A-

gátlásra utaló bizonyítékot a specifikusan ennek az interakciónak a lehetőségét vizsgáló I. fázisú vizsgálatok során.

Adrenerg gyógyszerek Két placebo kontrollos, keresztezett vizsgálatot végeztek annak megállapítására, hogy a 200 mg

per os tedizolid-foszfát dinamikus egyensúlyi állapotban fokozza-e a pszeudoefedrinre és a tiraminra

adott presszor választ egészséges személyeknél. Pszeudoefedrin mellett a vérnyomás és a

szívfrekvencia nem változott jelentősen. Az adagolás előtti kiindulási értékhez képest a ≥ 30 Hgmm-es

szisztolés vérnyomás-emelkedés kiváltásához szükséges tiramin adag középértéke a tedizolid-foszfát alkalmazása mellett 325 mg volt, összehasonlítva a placebo alkalmazása melletti 425 mg-mal. A Sivextro tiraminban gazdag (azaz körülbelül 100 mg tiraminszintnek megfelelő tartalmú) ételekkel együtt történő alkalmazása várhatóan nem vált ki presszor választ.

Szerotonerg anyagok Az agyi szerotonerg aktivitást vizsgáló egér modellben a humán adag legfeljebb 30-szorosát meghaladó adagnak megfelelő tedizolid-foszfát által kiváltott szerotonerg hatások nem különböztek a kontrollként alkalmazott vivőanyag hatásától. A szerotonerg készítmények és a tedizolid-foszfát

közötti interakcióra vonatkozóan korlátozott mennyiségű betegből származó adat áll rendelkezésre. A

III. fázisú vizsgálatokból kizárták a szerotonerg gyógyszereket, például a szelektív szerotoninreuptake-gátló (SSRI) típusú antidepresszánsokat, a triciklusos antidepresszánsokat és a szerotonin-5-hidroxitriptamin (5-HT1)-receptor-agonistákat (triptánokat), a meperidint vagy a

buspiront szedő betegeket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tedizolid-foszfáttal nem végeztek hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat.

Patkányoknál 1- és 3-hónapos toxikológiai vizsgálatok keretében ismételt per os és intravénás tedizolid-foszfát adagolás esetén dózis- és időfüggő csontvelő-hypocellularitás (myeloid, erythroid és

megakaryocytás) alakul ki, amely a keringő vörös- és fehérvérsejtek, valamint a thrombocyták

szintjének csökkenésével is járt. Ezek a hatások reverzibilisnek bizonyultak, és olyan plazma tedizolid expozíciós szintek mellett jelentkeztek, ahol az (AUC) érték ≥ 6-szorosa volt a humán terápiás adagok mellett kialakuló plazma expozíciós szintnek. Egy patkányokon végzett, 1 hónapos immuntoxicitási vizsgálatban a tedizolid-foszfát ismételt, szájon át történő adagolása szignifikánsan csökkentette a lép B- és T-sejtjeinek számát, valamint a plazma IgG-titereit. Ezek a hatások olyan tedizolid-expozíciós

plazmaszintek (AUC) mellett jelentkeztek, amelyek ≥ 3-szorosan meghaladták a terápiás adagok

mellett kialakuló expozíciós plazmaszintet.

A felnőtt patkányokkal végzett ismételt adagolású orális dózistoxicitási vizsgálatokhoz képest nem figyeltek meg sem specifikus, sem egyedi célszervtoxicitást a fiatal patkányokkal végzett

vizsgálatokban. Azonban az az expozíció, amely mellett nem észlelhető mellékhatás (no observed

adverse effect level, NOAEL) (AUC0-24h alapján) a fiatal patkányok toxicitási vizsgálatában fele volt a felnőtt patkányok 28 napos vizsgálatának expozíciós szintjének. Ennek megfelelően a plazmaexpozíciós szintek a fiatal patkányok toxicitási vizsgálatában hasonlók voltak a humán terápiás dózissal kezelt gyermekeknél és serdülőknél megállapított szinthez.

Speciális neuropatológiai vizsgálatot végeztek pigmentált Long Evans patkányokkal, amelynek keretében a patkányoknak legfeljebb 9 hónapon keresztül naponta adagolták a tedizolid-foszfátot. A vizsgálat során szenzitív morfológiai vizsgálatot végeztek perfúziósan fixált perifériás és központi idegrendszeri szöveteken. A per os terápiás adagok alkalmazása után várható humán plazmaexpozíciós szint legfeljebb 8-szorosának megfelelő AUC-értékek mellett a patkányokban a tedizolid per os alkalmazása után 1, 3, 6 vagy 9 hónappal nem mutattak ki a neurotoxicitásra utaló jelet, viselkedészavarokat, nervus opticus vagy peripheriás neuropathiát.

A tedizolid-foszfát genotoxicitás szempontjából is negatívnak bizonyult minden in vitro (bakteriális reverz mutáció – Ames-teszt, kínai hörcsög tüdő [Chinese hamster lung – CHL] –sejt kromoszóma aberráció) és minden in vivo vizsgálat (egér csontvelő micronucleus teszt, patkány máj nem tervezett

DNS szintézis) során. A tedizolid-foszfát metabolikus aktiválódása során képződött tedizolidot

genotoxicitás szempontjából szintén tesztelték (in vitro és in vivo). A tedizolid pozitívnak bizonyult az in vitro CHL sejt kromoszóma aberrációs vizsgálat során, azonban más in vitro (Ames, egér

lymphoma mutagenicitás) és in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatokban negatívnak bizonyult

genotoxicitás vonatkozásában.

A tedizolid-foszfát nem mutatott a hím patkányok termékenységére, illetve reprodukciós képességére, például a spermatogenezisre gyakorolt negatív hatásokat 50 mg/ttkg/nap maximális vizsgált adag

esetén, illetve felnőtt nőstény patkányoknál 15 mg/ttkg/nap maximális vizsgált adag esetén. A

dózisszintek a humán per os terápiás dózis plazma AUC0-24h szintjéhez képest hímek esetén

≥ 5,3-szeres, nőstények esetén ≥ 4,2-szeres expozíciós tűréshatárnak felelnek meg.

Egereken és patkányokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatok nem mutattak teratogén

hatásokat a várható humán expozíciós szintek 4-, illetve 6-szorosa esetén sem. Egereken és

patkányokon a tedizolid-foszfáttal végzett embryofoetalis vizsgálatok során a magzati fejlődési

toxicitásra utaló jeleket mutattak ki. Egerekben anyai toxicitás nélkül kialakuló magzati fejlődésre

gyakorolt hatások fordultak elő, például csökkent magzati súly és a bordaporc fúziójának fokozott

előfordulási gyakorisága (a CD-1 egértörzsben a sternum variációk előfordulására való normál

genetikai prediszpozíció fokozódott) magas, 25 mg/ttkg/nap dózis (az AUC-értékek alapján becsült humán expozíciós szint 4-szerese) esetén. Patkányoknál a csökkent magzati súly és a csontfejlődési variációk, például a sternum, a csigolyák és a koponya csökkent csontosodása nagyobb gyakorisággal fordultak elő 15 mg/ttkg/nap dózis (az AUC-értékek alapján becsült humán expozíciós szint 6-szorosa) esetén, és anyai toxicitással is jártak (csökkent anyai testsúly). Az egerekben a magzati toxicitásra vonatkozó (5 mg/ttkg/nap), illetve patkányokban az anyai és magzati toxicitásra vonatkozó (2,5 mg/ttkg/nap) NOAEL-értékek esetén a tedizolid görbe alatti területe (AUC) körülbelül megfelelt az oralis humán terápiás adag esetén látható tedizolid AUC-értéknek.

A tedizolid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe, és a megfigyelt koncentráció hasonló volt az anyai plazmakoncentrációhoz.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz mannit povidon kroszpovidon magnézium-sztearát

Filmbevonat

polivinil-alkohol titán-dioxid (E171) makrogol talkum sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6 × 1 db tabletta alumínium/polietilén-tereftalát (PET)/papír fóliában és átlátszó polivinil-klorid (PVC)/polivinilidén-klorid (PVdC) film, adagonként perforált, gyermekbiztos buborékcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/991/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. március 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. január 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sivextro 200 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Injekciós üvegenként 200 mg tedizolid-foszfátnak megfelelő dinátrium-tedizolid-foszfátot tartalmaz.

Feloldás után milliliterenként 50 mg tedizolid-foszfátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz).

Fehér vagy törtfehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sivextro por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz a bőr- és a lágyrészek akut bakteriális

fertőzéseinek kezelésére javallott a születéstől (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket figyelembe kell

venni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek, továbbá legalább 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők

A tedizolid-foszfát javasolt dózisa 6 napon keresztül naponta egyszer 200 mg.

A tedizolid-foszfát tabletta vagy por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazható kezdeti kezelésként. Azok a betegek, akiknél a kezelést a parenteralis formával kezdik, klinikailag indokolt esetben átállíthatók a per os gyógyszerformára.

35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők

A tedizolid-foszfát intravénás dózisát az 1. táblázat mutatja. Ezeknél a betegeknél a tedizolid-foszfát 6 napon keresztül naponta kétszer alkalmazandó, 1 óra alatt beadott iv. infúzió formájában.

1. táblázat: A tedizolid-foszfát intravénás dózisa 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és

serdülők számára

Testtömegtartomány

Dózis Gyakoriság

határai (kg)

1-nél több, 3-nál kevesebb	6 mg	Naponta kétszer
3-nál több, 6-nál kevesebb	12 mg	Naponta kétszer
6-nál több, 10-nél kevesebb	20 mg	Naponta kétszer

10-nél több, 14-nél kevesebb	30 mg	Naponta kétszer
14-nél több, 20-nál kevesebb	40 mg	Naponta kétszer
20-nál több, 35-nél kevesebb	60 mg	Naponta kétszer

Ha kimarad egy adag, akkor azt a lehető leghamarabb, de legfeljebb a következő adag esedékessége

előtt 8 órával be kell adni. Ha a következő adag idejéig kevesebb, mint 8 óra van hátra, akkor a

kezelőorvosnak meg kell várnia a következő adag időpontját. A kihagyott adag pótlására a beteg nem

kaphat kétszeres adagot.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 évesek)

Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A ≥ 75 éves betegek esetében a klinikai

tapasztalatok korlátozottak.

Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A tedizolid-foszfát elérhető 200 mg-os tabletta formájában legalább 35 kg testtömegű gyermekek és

serdülők számára.

Az alkalmazás módja

A Sivextrót 60 perces intravénás infúzióban kell beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Neutropeniás betegek

3 A tedizolid-foszfát biztonságosságát és hatásosságát neutropeniás (neutrophilszám < 1000 sejt/mm )

betegek körében nem vizsgálták. Fertőzéses állat modellekben a tedizolid antibakteriális aktivitása

granulocyták hiányában csökkent volt. Ennek az adatnak a klinikai jelentősége nem ismert.

Neutropeniás és akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésben szenvedő betegeknél fontolóra kell venni

alternatív terápiákat (lásd 5.1 pont).

Mitochondrialis dysfunctio

A tedizolid gátolja a mitochondrialis fehérjeszintézist. A gátlás következtében mellékhatások, így

például lactacidosis, anaemia és (nervus opticus, illetve perifériás) neuropathia alakulhat ki. Ezeket az eseményeket az oxazolidinon csoport más tagja esetében is megfigyelték, amikor a tedizolid-foszfát

esetén ajánlott időtartamnál hosszabb ideig alkalmazták azokat.

Myelosuppressio

Thrombocytopeniát, a hemoglobinszint és a neutrophilszám csökkenését figyelték meg tedizolidfoszfát-kezelés alatt. Az oxazolidinon csoportba tartozó egyéb gyógyszer alkalmazása esetén

beszámoltak anaemia, leukopenia és pancytopenia előfordulásáról, és úgy tűnt, hogy ezen események

kockázata a kezelés időtartamával áll összefüggésben.

A thrombocytopeniás esetek többsége a javasolt kezelési időnél hosszabban tartó terápiával

összefüggésben fordult elő. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefüggés mutatkozhat a

thrombocytopenia előfordulásával. Azokat a betegeket, akiknél myelosuppressio alakul ki,

monitorozni kell és az előny-kockázat profilt újra kell értékelni. Ha a kezelés folytatódik, a vérképet

szorosan monitorozni kell és megfelelő kezelési protokollt kell alkalmazni.

Peripheriás neuropathia és a nervus opticus betegségei

kezelés időtartama meghaladta a tedizolid-foszfát-kezelés javasolt időtartamát. A tedizolid-foszfát

Lactacidosis

Az oxazolidinon csoport egy másik tagjának alkalmazása esetén lactacidosis előfordulásáról számoltak be. A tedizolid-foszfát javasolt 6 napos alkalmazása során nem számoltak be lactacidosisról.

Túlérzékenységi reakciók

A tedizolid-foszfátot elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél ismert más

oxazolidinonokkal szembeni túlérzékenység, mivel előfordulhat keresztallergia.

Clostridioides difficile diarrhoea

Fontolóra kell venni a CDAD lehetőségét minden olyan betegnél, akinél antibiotikum-kezelést

követően súlyos hasmenés alakul ki. Körültekintő anamnézisfelvételre van szükség, mivel a CDAD

akár több mint két hónappal az antibiotikum-kezelés után is kialakulhat.

C. difficile elleni adekvát kezelést. Fontolóra kell venni a megfelelő szupportív kezelést, a C. difficile

ellenes antibiotikum-kezelést, valamint a sebészeti vizsgálatot. A perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazása ebben a helyzetben ellenjavallt.

Monoaminoxidáz-gátlás

A tedizolid in vitro reverzibilis, nem szelektív monoaminoxidáz (MAO)-gátló (lásd 4.5 pont).

Szerotonin-szindróma

Szerotonerg gyógyszerek (mint például antidepresszánsok és opioidok) és oxazolidinonok – beleértve

a tedizolid-foszfátot is – egyidejű alkalmazása során spontán jelentések érkeztek szerotonin-szindróma

kialakulásáról (lásd 4.5 pont).

Körültekintően kell eljárni a tedizolid és ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor. A betegeket

Nem érzékeny mikroorganizmusok

Ha a tedizolid-foszfát igazolt vagy erősen gyanítható bakteriális fertőzés hiányában kerül

alkalmazásra, fokozódik a gyógyszer-rezisztens baktériumok kialakulásának kockázata.

A tedizolid általában nem hatékony a Gram-negatív baktériumok ellen.

A klinikai adatok korlátozottsága

Az akut bakteriális bőr- és lágyrész-fertőzések közül a készítménnyel eddig csak cellulitist/erysipelast,

nagyméretű cutan tályogokat, illetve sebfertőzéseket kezeltek. Egyéb típusú bőrfertőzések kezelését

nem vizsgálták.

A tedizolid-foszfáttal korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre akut bakteriális bőr- és

lágyrész-fertőzések és egyidejűleg fennálló secunder bacteriaemia kezelése esetén, és nincs tapasztalat

egyidejűleg fennálló súlyos sepsis vagy septicus shock esetén.

3 Kontrollos klinikai vizsgálatokba nem vontak be neutropeniás (neutrophil szám < 1000 sejt/mm ) vagy

súlyosan károsodott immunrendszerű betegeket.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz

gyakorlatilag „nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai interakciók

AUC-értékei hozzávetőlegesen 70%-kal és a Cmax-értékei hozzávetőlegesen 55%-kal emelkedtek a

Farmakodinámiás interakciók

Monoaminoxidáz-gátlás A tedizolid in vitro a monoaminoxidáz (MAO) reverzibilis inhibitora; azonban a MAO-A-gátlás IC50 értékét és az emberben várható plazmaexpozíciós értéket összehasonlítva nem várható interakció. Egészséges önkéntesek körében olyan gyógyszer-interakciós vizsgálatokat végeztek, amelyekben 200 mg per os tedizolid-foszfát dinamikus egyensúlyi állapotban mutatott hatását vizsgálták a

pszeudoefedrin és a tiramin által kiváltott presszor hatásokra. Az egészséges önkénteseken a pszeudoefedrin nem okozott jelentős vérnyomás- vagy szívfrekvencia változásokat, illetve nem

figyelték meg a tiramin-érzékenység klinikailag jelentős fokozódását sem.

Potenciális szerotonerg interakciók

A szerotonerg interakciók lehetőségét nem vizsgálták sem betegek, sem pedig egészséges önkéntesek

esetében (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok: beszámoltak olyan betegekről, akiknél a tedizolid és

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tedizolid-foszfát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Egereken és patkányokon végzett vizsgálatok során a fejlődésre gyakorolt hatásokat igazoltak (lásd

5.3 pont). A tedizolid-foszfát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

megszakítják/tartózkodnak a tedizolid-foszfát-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a

gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sivextro kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket, mivel szédülést, fáradtságérzést vagy – nem gyakran – szomnolenciát okozhat (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Felnőttek

Az összesített, kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatokban résztvevő, 6 napon keresztül napi 200 mg

tedizolid-foszfát-kezelésben részesülő beteg körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a

hányinger (6,9%), a fejfájás (3,5%), a diarrhoea (3,2%) és a hányás (2,3%) voltak, amelyek mértéke az

enyhétől a közepesen súlyosig terjedt.

A biztonságosságot ezenfelül egy Kínában, a Fülöp-szigeteken, Taiwanon és az Amerikai Egyesült Államokban végzett, randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban is értékelték, amelybe összesen 292, 6 napig naponta egyszer 200 mg, intravénásan és/vagy orálisan adagolt tedizolid-foszfáttal kezelt felnőtt beteget, és 297, az ABSSSI kezelésére 10 napig 12 óránként 600 mg,

intravénásan és/vagy orálisan adagolt linezoliddal kezelt beteget vontak be. Ebben a vizsgálatban a biztonságossági profil hasonló volt a III. fázisú klinikai vizsgálatokban tapasztaltakhoz, azonban a tedizolid-foszfáttal kezelt betegek esetében, különösképpen az ázsiai származású betegeknél, gyakrabban (2,7%) jelentettek az infúzió beadásának helyén fellépő reakciókat (phlebitis), mint a linezoliddal kezelt kontroll csoportban (0%). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy

az infúzió beadásának helyén fellépő reakciók (phlebitis) gyakrabban jelentkeznek az előző, tedizolid-

foszfáttal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekhez képest.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatásokat a Sivextróval kezelt felnőttek bevonásával végzett, két összehasonlító, kulcsfontosságú, III. fázisú és egy, a forgalombahozatal után végzett vizsgálat során azonosították (1. táblázat). Egy III. fázisú összehasonlító vizsgálatában a 12– <18 éves betegek esetében jelentett mellékhatások csak az emelkedett GPT (ALAT)-szint, az emelkedett GOT (ASAT)-szint és a kóros májfunkciós teszt eredmények voltak. A mellékhatások preferált terminológia, szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori

(≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000);

nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat A klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során

jelentett mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint feltüntetve

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: Vulvovaginalis mycosis, gombás fertőzés, vulvovaginalis candidiasis, tályog, Clostridioides difficile-colitis, dermatophytosis, oralis candidiasis, légúti fertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri	Nem gyakori:	Lymphadenopathia
betegségek és tünetek	Nem ismert*:	Thrombocytopenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori:	Gyógyszer túlérzékenység

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és Nem gyakori: Dehydratio, diabetes mellitus nem

tünetek megfelelő kontrollja,

hyperkalaemia

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Álmatlanság, alvászavar, szorongás, rémálmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás, szédülés

Nem gyakori: Aluszékonyság, dysgeusia, tremor, paraesthesia, hypaesthesia

Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Homályos látás, üvegtesti homály

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Nem gyakori: Bradycardia tünetek

Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Kipirulás, hőhullám

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis Nem gyakori: Köhögés, orrnyálkahártya-

betegségek és tünetek kiszáradás, pulmonalis pangás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

Nem gyakori: Hasi fájdalom, constipatio, abdominalis discomfort, szájszárazság, dyspepsia, gyomortáji fájdalom, puffadás, gastrooesophagealis refluxbetegség, haematochezia, öklendezés

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Gyakori: Generalizált pruritus

A csont- és izomrendszer, valamint a Nem gyakori: Arthralgia, izomgörcsök, hátfájás,

kötőszövet betegségei és tünetei végtagi discomfort, nyakfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: Kóros szagú vizelet

A nemi szervekkel és az emlőkkel Nem gyakori: Vulvovaginalis pruritus kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori: Fáradtságérzés, az infúzió beadási

fellépő reakciók helyén fellépő reakciók (phlebitis)

Nem gyakori: Hidegrázás, fájdalom az infúzió beadásának helyén, irritabilitás,

láz, az infúzióval összefüggő

reakciók, peripheriás oedema

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Nem gyakori: A kéz szorítóerejének csökkenése, eredményei emelkedett transzaminázszintek, csökkent fehérvérsejtszám

* A forgalomba hozatalt követő jelentések alapján. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen,

bizonytalan méretű populációból jelentették, nem lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságot, ezért az a nem ismert kategóriába sorolt.

Gyermekek és serdülők

A gyermekgyógyászati vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők életkora a születéstől < 18 éves korig

terjedt, a tedizolid-foszfát biztonságossági profilja általában hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

A < 18 éves betegek körében, akik a klinikai vizsgálatokban akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések

miatt tedizolid-foszfátot kaptak, a leggyakrabban előforduló mellékhatás a hányinger (1,1%), a hányás

(1,1%) és a phlebitis (1,1%) volt.

A tedizolid-foszfát biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél egy III. fázisú klinikai vizsgálatban

értékelték, amelybe 91, akut bakteriális bőr- vagy lágyrészfertőzésben szenvedő gyermeket és serdülőt

Az intravénásan és/vagy orálisan alkalmazott tedizolid-foszfát biztonságosságát 2 további klinikai vizsgálatban is értékelték, amelyekben többszöri adagolást alkalmaztak 83, < 12 éves gyermeknél. Közülük 44 gyermek volt 6 és < 12 év közötti, akik medián kezelési időtartama 9 nap volt (tartomány 1–12 nap), 16 gyermek volt 2 és < 6 év közötti, akik medián kezelési időtartama 9 nap volt (tartomány 2–14 nap), 15 gyermek volt 28 nap és < 2 év közötti, akik medián kezelési időtartama 10 nap volt (tartomány 6–11 nap), továbbá volt 8 újszülött a születéstől <28 napos korig (4 terminusra született és 4 koraszülött), akik medián kezelési időtartama 3 nap volt (tartomány 3 nap).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a Sivextro-kezelést le kell állítani, és általános szupportív kezelést kell alkalmazni.

A haemodialysis nem alkalmas a tedizolid szisztémás keringésből történő jelentős mértékű

eltávolítására. Klinikai vizsgálatokban a legnagyobb alkalmazott adag 1200 mg volt. Az ennél a

dózisnál jelentkező minden mellékhatás intenzitása enyhe, illetve közepesen súlyos volt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek, ATC kód: J01XX11

Hatásmechanizmus

A tedizolid-foszfát egy oxazolidinon-foszfát prodrug. A tedizolid antibakteriális aktivitását az 50S

bakteriális riboszóma alegységhez történő kötődéssel, és ezáltal a proteinszintézis gátlásával fejti ki.

A tedizolid elsődlegesen a Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásos.

A tedizolid in vitro bakteriosztatikus hatású az enterococcusok, a staphylococcusok és a streptococcusok ellen.

Rezisztencia

köszönhetően a tedizolid megőrzi aktivitását a kromoszomális mutációk hiányában cfr gént

expresszáló Staphylococcus aureus ellen.

A hatásmechanizmus eltér a nem oxazolidinon gyógyszercsoportba tartozó antibakteriális gyógyszerek

hatásmechanizmusától. Ezért nem valószínű, hogy keresztrezisztencia alakulna ki a tedizolid és más

antibakteriális csoportba tartozó gyógyszerek között.

Antibakteriális aktivitás más antibiotikummal vagy antifungális készítményekkel kombinációban

antagonizmust nem mutattak ki.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Egér comb és tüdő S. aureus fertőzés modellekben az AUC/MIC arány volt az a farmakodinámiás paraméter, amely legjobban korrelált a hatásossággal.

Egér comb S. aureus fertőzéses modellekben a tedizolid antibakteriális aktivitása granulocyták

hiányában csökkent volt. Neutropeniás egereknél a bacteriostasis eléréséhez szükséges AUC/MIC

arány legalább 16-szor magasabb volt, mint a jól működő immunrendszerű állatok esetében (lásd

4.4 pont).

Klinikai hatásosság specifikus pathogének ellen

Az egyes javallatok alatt szereplő, tedizolidra in vitro érzékenységet mutató szerek esetén a

hatásosságot klinikai vizsgálatok keretében mutatták ki.

Akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések

•	Staphylococcus aureus
•	Streptococcus pyogenes
•	Streptococcus agalactiae
•	Streptococcus anginosus csoport (S. anginosus, S. intermedius és S. constellatus)

Antibakteriális aktivitás releváns pathogénekkel szemben

A tedizolid alábbi pathogénekkel szembeni hatásosságát nem igazolták, annak ellenére, hogy in vitro

vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy szerzett rezisztencia mechanizmusok hiányában érzékenyek

lehetnek a tedizolidra:

Staphylococcus lugdunensis

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a

Sivextro vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az akut bakteriális bőrfertőzések

és bőrszerkezeti fertőzések esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a tedizolid átlagos (SD) Cmax értékei 2,2 (0,6) és 3,0 (0,7) µg/ml,

valamint AUC-értékei 25,6 (8,5) és 29,2 (6,2) µg·óra/ml hasonlóak voltak per os és intravénás tedizolid-foszfát adagolás esetén. A tedizolid-foszfát abszolút biohasznosulása 90% fölött van. A plazmában a tedizolid csúcskoncentrációja a tedizolid-foszfát éhgyomorra történő per os alkalmazását követően körülbelül 3 órán belül alakul ki.

Eloszlás

A tedizolid átlagosan 70–90%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A tedizolid-foszfátot az endogén plazma és a szöveti foszfatáz enzimek alakítják át mikrobiológiailag

aktív tedizoliddá. A tedizolidon kívül, amely a plazmában keringő radioaktívan jelölt szén AUC-

értékének körülbelül 95%-áért felelős, más keringő metabolit jelentős mértékben nincs jelen. A

excretumokban jelen lévő, inaktív és nem keringő szulfát konjugátumot hozzák létre.

Elimináció

A tedizolid kiválasztódik az excretumokban, főként mint nem keringő szulfát konjugátum. C-jelölt

tedizolid-foszfát egyszeri, éhomi, per os alkalmazását követően az elimináció nagyrészt a májban

zajlik, az adag 81,5%-a a széklettel, 18%-a a vizelettel választódik ki, és a beadott mennyiség legnagyobb része (> 85%) az első 96 órában kiválasztódik. A beadott tedizolid-foszfát kevesebb mint 3%-a választódik ki aktív tedizolid formájában. A tedizolid eliminációs felezési ideje körülbelül 12 óra, és az intravénás clearance 6–7 l/óra.

Linearitás/nonlinearitás

A tedizolid farmakokinetikája egyenesen arányos a dózissal és az idővel. A tedizolid Cmax és AUC-

felezési idő alapján várható értéknek.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

2 Egyszeri, 200 mg iv. tedizolid-foszfát 8, súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m )

szenvedő betegnek történő beadása után a Cmax érték alapvetően nem tért el, az AUC0-∞ érték pedig

10%-nál kisebb mértékben tért el a 8, vonatkozó egészséges kontroll-alanynál mért értékekhez képest.

2 Végstádiumú vesebetegségben (eGFR < 15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok

alapján a haemodialysis nem alkalmas a tedizolid szisztémás keringésből történő jelentős mértékű

eltávolítására. Az eGFR-t az MDRD4 egyenlet alapján számították ki.

Májkárosodás

Egyszeri, 200 mg tedizolid-foszfát per os alkalmazását követően a tedizolid farmakokinetikája nem

változott közepesen súlyos (n = 8), illetve súlyos (n = 8) májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B és C stádium) esetén.

Idősek (≥ 65 évesek)

A tedizolid farmakokinetikája idős (65 éves vagy idősebb, legalább 5 alany legalább 75 éves volt; n = 14), egészséges önkéntesekben hasonló volt a fiatalabb kontroll-alanyokéhoz (25–45 év, n = 14) egyetlen, 200 mg-os per os tedizolid-foszfát adag alkalmazását követően.

Gyermekek és serdülők

A tedizolid farmakokinetikáját gyermekek és serdülők (12–17 éves; n = 20) körében, egyetlen 200 mg-os per os vagy iv. adag tedizolid-foszfát alkalmazását követően és 6 napon keresztül, 24 óránként 200 mg iv. vagy per os tedizolid-foszfáttal kezelt gyermekek és serdülők körében (12– < 18 éves; n = 91) vizsgálták. Gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekhez hasonlóan a tedizolid

egyensúlyi állapotában a becsült, átlagos Cmax- és AUC0-24óra-értékek 3,37 mikrogramm/ml és

30,8 mikrogramm×óra/ml voltak.

A tedizolid farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei az intravénás infúzió vagy orális tabletta formájában alkalmazott tedizolid-foszfát többszöri adását követően, < 12 éves gyermekekre vonatkozóan a 3. táblázatban láthatók. A dinamikus egyensúlyi állapothoz tartozó tedizolid-expozíciók (AUC0-24h és Cmax) a napi egyszer 200 mg tedizolid-foszfáttal kezelt felnőtt betegekhez képest magasabbak az ajánlott tedizolid-foszfát-dózissal kezelt, < 12 éves gyermekek esetében.

3. táblázat: A dinamikus egyensúlyi állapotbeli becsült farmakokinetikai paraméterek várható

a

geometriai átlaga (%CV) a tedizoliddal kezelt populációban gyermekeknél a születéstől 12 éves

korig

Testtömeg Adagolási rend Teljes napi Beadás Egyensúlyi Egyensúlyi

(kg) dózis módja állapotú AUC0-24h állapotú Cmax

(mikrogramm×óra (mikrogramm/ml

b

/ml) )

1-nél több, 3- 6 mg 12 mg iv. 28,41 (48,25) 2,22 (34,36) nál kevesebb Naponta kétszer (N = 14)

3-nál több, 6- 12 mg 24 mg iv. 26,40 (34,38) 2,40 (20,71) nál kevesebb Naponta kétszer (N = 13)

6-nál több, 20 mg 40 mg iv. 22,54 (43,87) 2,22 (20,37) 10-nél Naponta kétszer kevesebb (N = 13)

10-nél több, 30 mg 60 mg iv. 27,61 (32,14) 2,68 (19,57) 14-nél Naponta kétszer kevesebb (N = 17)

14-nél több, 40 mg 80 mg iv. 28,44 (22,09) 2,74 (12,95) 20-nál Naponta kétszer kevesebb (N = 25)

20-nál több, 60 mg 120 mg iv. 31,84 (30,43) 2,64 (22,06) 35-nél Naponta kétszer kevesebb (N = 42)

Legalább 35 200 mg 200 mg iv. 38,70 (32,00) 5,02 (15,73) (N = 16) Naponta egyszer

Orális 36,96 (32,00) 3,21 (21,16) (tabletta)

AUC, koncentráció-idő görbe alatti terület; Cmax, maximális koncentráció; %CV, variációs együttható.

a Tartalmazza a legalább 26 hetes gesztációs korra született újszülötteket.

b AUC0-24h=2 × AUC0-12h napi kétszeri adagolás esetén.

Nem

A nem tedizolid-foszfát farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges férfiak és nők körében,

klinikai vizsgálatok keretében és populációs farmakokinetikai elemzések alapján vizsgálták. A

tedizolid farmakokinetikája nőknél és férfiaknál megegyezett.

Gyógyszerinterakciós vizsgálatok

Egyéb gyógyszerek hatása a Sivextróra

In vitro vizsgálatok szerint a tedizolid és a P450 citokróm (CYP) izoenzimek gátlói vagy induktorai közötti gyógyszerinterakciók nem várhatóak.

A Sivextro hatása egyéb gyógyszerekre

Az önmagában vagy (a naponta egyszer, 200 mg-os per os dózisban 10 napig adott) tedizolid-foszfáttal kombinációban alkalmazott (CYP3A4 szubsztrát) midazolám egyszeri (2 mg-os) adagjának farmakokinetikáját összehasonlító klinikai vizsgálat nem mutatott klinikailag jelentős különbséget a midazolám Cmax- vagy AUC-értékeiben. A Sivextro-kezelés ideje alatt nincs szükség az együtt adott CYP3A4 szubsztrátok dózisának módosítására.

Membrántranszporterek A tedizolid, illetve a tedizolid-foszfát fontos gyógyszerfelvételi (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 és OCT2) és efflux transzporterek (P-gp és BCRP) próbaszubsztrát transzportjára kifejtett gátló hatását vizsgálták in vitro. A parenterális gyógyszerforma alkalmazásakor nem várhatóak klinikailag releváns interakciók ezen transzporterek esetén.

vizsgálatban a rozuvasztatin AUC-értékei hozzávetőlegesen 70%-kal és Cmax-értékei hozzávetőlegesen

55%-kal emelkedtek a Sivextróval történő együttadáskor. Ezen okok miatt a per os alkalmazott Sivextro a BCRP gátlásához vezethet a bélrendszer szintjén.

gátlásra utaló bizonyítékot a specifikusan ennek az interakciónak a lehetőségét vizsgáló I. fázisú

vizsgálatok során.

Adrenerg gyógyszerek Két placebo kontrollos, keresztezett vizsgálatot végeztek annak megállapítására, hogy a 200 mg

per os tedizolid-foszfát dinamikus egyensúlyi állapotban fokozza-e a pszeudoefedrinre és a tiraminra

adott presszor választ egészséges személyeknél. Pszeudoefedrin mellett a vérnyomás és a

szívfrekvencia nem változott jelentősen. Az adagolás előtti kiindulási értékhez képest a ≥30 Hgmm-es

közötti interakcióra vonatkozóan korlátozott mennyiségű betegből származó adat áll rendelkezésre. A

III. fázisú vizsgálatokból kizárták a szerotonerg gyógyszereket, például a szelektív szerotonin-reuptake-gátló (SSRI) típusú antidepresszánsokat, a triciklusos antidepresszánsokat és a szerotonin-5-hidroxitriptamin (5-HT1)-receptor-agonistákat (triptánokat), a meperidint vagy a

buspiront szedő betegeket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tedizolid-foszfáttal nem végeztek hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat.

Patkányoknál 1-és 3-hónapos toxikológiai vizsgálatok keretében ismételt per os és intravénás tedizolid-foszfát adagolás esetén dózis- és időfüggő csontvelő-hypocellularitás (myeloid, erythroid és

megakaryocytás) alakul ki, amely a keringő vörös- és fehérvérsejtek, valamint a thrombocyták

szintjének csökkenésével is járt. Ezek a hatások reverzibilisnek bizonyultak, és olyan plazma tedizolid

expozíciós szintek mellett jelentkeztek, ahol az (AUC) érték ≥6-szorosa volt a humán terápiás adagok

mellett kialakuló plazma expozíciós szintnek. Egy patkányokon végzett, 1 hónapos immuntoxicitási vizsgálatban a tedizolid-foszfát ismételt, szájon át történő adagolása szignifikánsan csökkentette a lép B- és T-sejtjeinek számát, valamint a plazma IgG-titereit. Ezek a hatások olyan tedizolid-expozíciós

plazmaszintek (AUC) mellett jelentkeztek, amelyek ≥ 3-szorosan meghaladták a terápiás adagok

mellett kialakuló expozíciós plazmaszintet.

vizsgálatokban. Azonban az az expozíció, amely mellett nem észlelhető mellékhatás (no observed

aberráció) és minden in vivo vizsgálat (egér csontvelő micronucleus teszt, patkány máj nem tervezett

DNS szintézis) során. A tedizolid-foszfát metabolikus aktiválódása során képződött tedizolidot

lymphoma mutagenicitás) és in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatokban negatívnak bizonyult

genotoxicitás vonatkozásában.

A tedizolid-foszfát nem mutatott a hím patkányok termékenységére, illetve reprodukciós képességére,

például a spermatogenezisre gyakorolt negatív hatásokat 50 mg/ttkg/nap maximális vizsgált adag

esetén, illetve felnőtt nőstény patkányoknál 15 mg/ttkg/nap maximális vizsgált adag esetén. A

dózisszintek a humán per os terápiás dózis plazma AUC0-24h szintjéhez képest hímek esetén

≥ 5,3-szeres, nőstények esetén ≥4,2-szeres expozíciós tűréshatárnak felelnek meg.

Egereken és patkányokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatok nem mutattak teratogén

hatásokat a várható humán expozíciós szintek 4-, illetve 6-szorosa esetén sem. Egereken és

patkányokon a tedizolid-foszfáttal végzett embryofoetalis vizsgálatok során a magzati fejlődési

toxicitásra utaló jeleket mutattak ki. Egerekben anyai toxicitás nélkül kialakuló magzati fejlődésre

gyakorolt hatások fordultak elő, például csökkent magzati súly és a bordaporc fúziójának fokozott

előfordulási gyakorisága (a CD-1 egértörzsben a sternum variációk előfordulására való normál

A tedizolid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe, és a megfigyelt koncentráció hasonló volt az anyai plazmakoncentrációhoz.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit nátrium-hidroxid (a pH beállításához) sósav (pH szabályozáshoz)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A Sivextro inkompatibilis

2+ 2+ minden kétértékű kationt (pl. Ca , Mg ) tartalmazó oldattal, beleértve a Ringer-laktát injekciót és Hartmann oldatot.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Szobahőmérsékleten vagy hűtőszekrényben 2°C – 8°C-on tárolva a teljes tárolási idő (a feloldástól a

hígításig, majd a beadásig) nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására

vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú (10 ml-es) átlátszó boroszilikát injekciós üveg szilikonizált szürke klórbutil gumidugóval. 1 és 6 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Sivextro injekciós üvegek kizárólag egyszeri alkalmazásra valók.

A készítményt kizárólag intravénás infúzióban szabad beadni. A készítményt tilos intravénás bólusban beadni.

Az oldatos infúzió elkészítése során be kell tartani az aszeptikus technikát. Az injekciós üveg tartalmát 4 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani, és addig kell óvatosan forgatni, amíg a por teljesen fel nem oldódik. A rázást és a gyors mozgatást kerülni kell, mivel az habképződést okozhat.

A beadáshoz a feloldott oldatot tovább kell hígítani 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekcióval, az alább leírtaknak megfelelően. A zsákot nem szabad rázni. A kapott oldat átlátszó, színtelen vagy halványságra oldat, amit körülbelül 1 óra alatt kell beadni.

A Sivextro és egyéb intravénás anyagok kompatibilitására vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, ezért adalékanyagokat, illetve más gyógyszereket nem szabad hozzáadni a Sivextro egyszeri alkalmazásra való injekciós üveghez, illetve nem szabad azokat egyszerre infundálni. Ha több

különböző gyógyszer egymás utáni infúziójához ugyanazt az infúziós szereléket használják, akkor azt

az infúzió előtt és után 0,9%-os nátrium-klorid oldattal át kell mosni.

Az elkészített oldatot a beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni, és ellenőrizni kell, hogy nem

tartalmaz-e részecskéket. A látható részecskéket tartalmazó feloldott oldatot ki kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A dózisok elkészítése

A 200 mg-os adag Sivextro-dózis elkészítése a napi egyszeri infúzióhoz (felnőttek, valamint ≥ 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők részére):

1. Szívjon fel 4 ml-t az elkészített oldatból egy fecskendővel, és adja hozzá egy 250 ml 0,9%-os

nátrium-klorid injekciós oldatot tartalmazó infúziós zsákhoz.

2. Infundálja a zsák teljes tartalmát 1 óra alatt.

A testtömeg alapú dózisok elkészítése a napi kétszeri infúzióhoz (< 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők részére): 1. Az alapoldat elkészítése (100 ml, amely 0,8 mg/ml tedizolid-foszfátot tartalmaz):

Szívjon fel 1,6 ml-t az elkészített oldatból egy fecskendővel, és adja hozzá egy 98,4 ml 0,9%-

os nátrium-klorid injekciós oldatot tartalmazó infúziós zsákhoz.

2. Az infúziós alapoldat szükséges mennyiségének elkészítése:

Határozza meg a Sivextro megfelelő mennyiségét mg-ban az alábbi dózistáblázat

alapján.

b. Az alapoldat megfelelő mennyiségét jutassa be egy megfelelő méretű infúziós zsákba

vagy infúziós fecskendőbe. Kisebb mennyiségek esetén előfordulhat, hogy a

legközelebbi osztásjelhez kell kerekítenie a megfelelő méretű fecskendőn.

1. táblázat. A Sivextro infúzió elkészítése < 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők számára a

100 ml-es alapoldatból, amely 0,8 mg/ml tedizolid-foszfátot tartalmaz

Testtömeg (kg) A Sivextro mennyisége (mg) A betegnek beadandó

dózisonként alapoldat térfogata (ml)

(naponta kétszer adva)

1-nél több, 3-nál kevesebb	6	7,5
3-nál több, 6-nál kevesebb	12	15
6-nál több, 10-nél kevesebb	20	25

10-nél több, 14-nél kevesebb 30 37,5

14-nél több, 20-nál kevesebb 40 50

20-nál több, 35-nél kevesebb 60 75

Infúzióban, vagy infúziós pumpa segítségével fecskendőben, 1 óra alatt beadva
Ezt a folyamatot meg kell ismételni a nap folyamán a második dózissal.

Megjegyzés: Mindkét dózist a megjelölt teljes tárolási időn belül kell felhasználni (lásd 6.3 pont).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/991/002 EU/1/15/991/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. március 23.

A forgalomba hozatali engedélylegutóbbi megújításnak dátuma: 2020. január 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.