Ez a gyógysAzer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE r

k

S é

ixmo 74,2 mg implantátum s

zí

tm

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

7 y

4,2 mg buprenorfinnak megfelelő buprenorfin-hidrokloridot tafrtalmaz implantátumonként.

o

A rg

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. a

m

3. GYÓGYSZERFORMA b

a

I h

mplantátum o

z

Fehér/törtfehér vagy halványsárga színű, 26,5 mm hosszúságú és 2,4 mm átmérőjű pálcika alaakú

i ta

mplantátum. l

i

e

n

4. KLINIKAI JELLEMZŐK g

e

4.1 Terápiás javallatok é

e

A Sixmo opioid függőség szubsztitúciós kezelésére javallott orvosi, szociális és pszichológiai terápia m keretében olyan klinikailag stabil felnőtt betegeknél, akik legfeljebb napi 8 mg nyelvalatti buprenorfint e igényelnek. g

sz

4.2 Adagolás és alkalmazás ű

n

t

A kezelés csak opioid függőség/hozzászokás kezelésében jártas orvos felügyelete alatt végezhető. Az implantátumok beültetését és eltávolítását olyan orvosnak kell végeznie, aki a kisműtétek terén szakértelemmel rendelkezik és a beültetési, illetve eltávolítási eljárás elvégzését elsajátította. A kezelés alatt megfelelő óvintézkedéseket kell tenni, például a beteg szükségleteinek és a kezelőorvos klinikai megítélésének megfelelően el kell végezni a beteg utánkövetését. A korábban nyelvalatti buprenorfinnal vagy nyelvalatti buprenorfin és naloxon kombinációjával kezelt beteg esetében feltétel, hogy legalább 30 napon át napi 2 és 8 mg közötti stabil dózisokat kapjon, és a kezelést végző egészségügyi szakember megítélése szerint klinikailag stabil állapotú legyen. A klinikailag stabil állapot és a Sixmo-kezelésre való alkalmasság megítélésekor a következő tényezőket kell figyelembe venni:

•	az opioid abúzus mentes időszak hossza
•	az életkörnyezet stabilitása
•	strukturált tevékenységben való részvétel/munkavégzés
•	következetes részvétel az ajánlott viselkedésterápiás/felügyelői támogatási programban
•	a klinikai vizitek előírásainak következetes betartása
•	az opioid abúzus iránti vágyakozás vagy szükséglet minimális volta vagy hiánya
•	a hospitalizáció (addikció vagy mentális egészségproblémák miatt), sürgősségi osztályon tett

látogatás vagy krízisintervenció nélküli időszak hossza

• szociális támogató rendszer

A

g

Adagolás y

A g

Sixmo kizárólag olyan betyegeknél alkalmazható, akiknél opioid-tolerancia alakult ki. Adagonként négy implantátumból áll, amelysezket subcutan kell beültetni a felkar belső oldalára. Az implantátumokat 6 hónapig kelle bent hagyni, így a kezelés alatt állandó buprenorfin-leadást

b r

iztosítanak. Eltávolításuk a hatodik hóknap végén történik.

é

K sz

ezelés í A nyelvalatti buprenorfin alkalmazását az implanttámtumok subcutan beültetése előtt 12-24 órával abba kell hagyni. é

n

K y

iegészítő nyelvalatti buprenorfin alkalmazásának kritériuma i

A f

betegek egy csoportjánál alkalmanként kiegészítő nyelvalatti bouprenorfin támogatásra lehet

s r

zükség, hogy teljes mértékben kontrollálni lehessen az opioid-megvgonási tüneteket és a szer iránti sóvárgást, például személyes stressz vagy krízis időszakaiban. a

A lo

kiegészítő buprenorfin nyelvalatti dózisok alkalmazását azokban az esetekmben kell megfontolnia a kezelőorvosnak, ha: b

• a betegnél megvonási tünetek, például verejtékezés, könnyezés, ásítozás, hánayinger, hányás,

tachycardia, hypertonia, piloerectio, pupilladilatáció jelentkezik; h

• a beteg saját elmondása szerint heroint vagy egyéb opioidot használ vagy a szer utáoni sóvárgás

á za

ll fenn és/vagy a vizeletminták opioidokra pozitív eredményt adnak.

B li

ár néhány betegnél szükség lehet alkalmanként kiegészítő buprenorfin adagolására, szükség szerinti

a e

lkalmazásra nem szabad buprenorfin tartalmú készítményeket rendelni a betegeknek. Azokat a n betegeket, akik szükségét érzik a kiegészítő adagolásnak, azonnal fogadni kell, és fel kell mérni az g

á e

llapotukat. d

é

kezelés abbahagyásának kritériumai e A kezelőorvosnak fontolóra kell vennie az implantátum eltávolítását, ha: m

• a beteg súlyos vagy tűrhetetlen mellékhatásokat tapasztal (a súlyos, felgyorsított megvonást is e

beleértve); g

• intoxikáció vagy túladagolás tünetei (miosis, ajakcyanosis, szedáció, bradycardia, hypotonia, sz

légzésdepresszió) jelentkeznek; ű

• n

a beteg a hatás hiányát tapasztalja, amit a tartósan fennálló, nyelvalatti buprenorfinnal végzett t ismételt kezelést igénylő megvonási tünetek jeleznek. A kezelés abbahagyása Azoknál a betegeknél, akik abbahagyják a Sixmo-kezelést, az implantátumok eltávolítását követő 12-24 órán belül vissza kell állítani az előző nyelvalatti buprenorfin dózisukat (vagyis azt a dózist, amiről a Sixmo-kezelés megkezdése előtt áttértek). A Sixmo-kezelés abbahagyása után a buprenorfin µ-opioid-receptorokról történő disszociációja várhatóan akár több napot is igénybe vesz, ami megakadályozza, hogy az implantátumok eltávolítása után azonnal megvonásos tünetek alakuljanak ki. Ismételt kezelés Ha az első hat hónapos kezelés végén a kezelés folytatása kívánatos, a régi implantátumok eltávolítása után 4 implantátumból álló új készlet helyezhető be egy további hat hónapos kezelési ciklusra. A második kezelési ciklusról korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. Nincsenek tapasztalatok 12 hónapon túl végzett ismételt behelyezéssel kapcsolatban. Az implantátumokat az ellenoldali felkar belső oldalára kell beültetni, és a megfelelő beültetési helyet az alábbiakban ismertetett lépéseket követve kell meghatározni. Ismételt kezeléshez az implantátumokat subcutan kell beültetni a korábbi implantátumok eltávolítását követően, amint lehetséges, lehetőleg még aznap. Ha az ismételt kezeléshez nem helyezik be az implantátumokat még a korábbi implantátumok eltávolításának napján, akkor az ismételt kezelésig az

illetőnél nyelvalatti buprenorfint kell alkalmazni 2-8 mg-os fenntartó adagban, ahogyan klinikailag

i A

ndokolt. A nyelv alatti buprenorfin alkalmazását a négy Sixmo implantátum beültetése előtt 12-24 órával abba kgell hagyni.

y

H g

a már mindkét karba történyt subcutan beültetés (összesen két kezelési ciklus után) a betegeket az esetek többségében a további ksezzeléshez vissza kell állítani a korábbi nyelvalatti buprenorfin dózisukra (vagyis arra a dózisra, ameelyről a Sixmo-kezelésre áttértek). A Sixmo két kezelési cikluson túl történő alkalmazásáról nem állnakr rkendelkezésre prospektív adatok, továbbá a felkar kivételével nincs tapasztalat az implantátumnak a karé egyéb részeire történő beültetésével vagy a korább

i s

mplantációs helyekre történő ismételt beültetézsével kapcsolatban.

m

Különleges populációk é

n

I y

dősek

A f

Sixmo-val végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be 65 évonél idősebb betegeket, ezért a készítmény alkalmazása ebben a populációban nem javasolt. A buprregnorfin hatásosságát és biztonságosságát 65 év feletti idős betegeknél nem igazolták. Nincs az aadagolásra vonatkozó javaslat.

M m

ájkárosodás b Mivel a buprenorfin-szint a kezelés alatt nem módosítható, ezért a Sixmo súlyos máajkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A zh enyhe-közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh A és B) szenvedő betegeknél ellenőrizni kell az bupreonorfin

e z

melkedett koncentrációja okozta toxicitásra, illetve túladagolásra jellemző panaszok és tünetaek

( t

miosis, ajakcyanosis, szedáció, bradycardia, hypotonia, légzésdepresszió) előfordulását. a Azoknál a betegeknél akiknél a Sixmo-kezelés alatt májkárosodás alakul ki, ellenőrizni kell a i toxicitásra, illetve túladagolásra jellemző panaszok és tünetek előfordulását. e

n

Amennyiben toxicitás vagy túladagolás tünetei alakulnak ki, az implantátumokat el kell távolítani, és a g beteget olyan gyógyszerre kell átállítani, amely lehetővé teszi a dózismódosítást. e

é

V ly

esekárosodás e A buprenorfin teljes clearance-ében a vesén keresztüli kiválasztódás viszonylag kis szerepet játszik

( m

körülbelül 30%), és a buprenorfin plazmakoncentrációja vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem

v e

olt emelkedett. g Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Sixmo adagjának módosítása nem szükséges. Súlyos sz vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek kezelésekor óvatosság ajánlott ű (lásd 4.4 és 5.2 pont). n

t

Gyermekek és serdülők A Sixmo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Sixmo 12 – < 18 éves gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható, mert nem képvisel szignifikáns terápiás előnyt a jelenleg elérhető kezelésekhez képest. A Sixmo-nak újszülött és 12 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek esetén az opioidfüggőség szubsztitúciós kezelésének javallata esetén nincs releváns alkalmazása, mivel az nem fordul elő a gyermekek ezen korcsoportjában. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Előkészületek a gyógyszer felhasználásához vagy alkalmazásához

•	Az implantátumok beültetését és eltávolítását aszeptikus körülmények között kell végezni.
•	A betegnek hanyatt kell tudnia feküdni.
•	Az egészségügyi szakember számára az ülő helyzet javasolt a teljes beültetési eljárás alatt, hogy

a beültetés területét és a tű mozgását a bőr alatt tisztán lehessen látni oldalról. Az eljárást csak a kisműtétekben jártas és a Sixmo beültetésével kapcsolatban oktatásban részesült egészségügyi szakember végezheti, kizárólag az implantátum applikátor használatával, a rendelkezésre álló

ajánlott helyi érzéstelenítővel.

• A

Egy appliká tort kell használni mind a négy implantátum beültetéséhez.

• g

Felhívjuk a figyyelmet, hogy ultrahang vagy mágneses rezonanciás képalkotó (MRI) berendezésnek reóndelkezésre kell állnia azon a klinikán, ahol a Sixmo beültetése és eltávolítása

t g

örténik. y

• Azok a betegek, akiknél sazz MRI-vizsgálat ellenjavallata áll fenn, nem kaphatják meg az

implantátumot. e

A é

Sixmo subcutan beültetéséhez szükséges feslszerelés Az implantátum steril körülmények között törzténíő beültetéséhez a következő felszerelésre van szükség: tm

• vizsgálóasztal, amelyen a beteg fekszik é
• s n

teril kendővel letakart műszerasztal y

• megfelelő megvilágítás, például fejlámpa f

• o

steril ablakos izoláló kendő r

• g

hintőpormentes steril latex kesztyűk a

• alkoholos törlő lo
• műtéti marker m
• fertőtlenítő oldat, például klórhexidin b

a

• helyi érzéstelenítőszer, például 1%-os lidokain adrenalinnal 1:100 000 h
• 5 ml-es fecskendő 25G×1,5" méretű tűvel (0,5×38 mm) o

• z

Adson egy fogú szövetcsipesz a

• 15-ös pengeméretű szike ta
• vékony, körülbelül 6 mm szélességű öntapadós csík (pillangó csík) li

• e

100×100 mm-es steril géz n

• ragtapaszok g

• e

körülbelül 8 cm széles nyomókötés d

• folyékony ragtapasz é
• 4 db Sixmo implantátum e
• 1 db implantátum applikátor m

e

Az implantátum applikátort (egyszer használatos) és részeit az 1. ábra mutatja be. g

sz

1 ű

. ábra n

t

A Sixmo subcutan beültetésére vonatkozó utasítások

1. lépés: A betegnek hanyatt kell feküdnie, a beültetés helyéül szolgáló karjának könyökben behajlítva

és kifelé forgatva kell lennie, hogy a keze a feje mellett helyezkedjen el. Határozza meg a beültetés helyét a felkar belső oldalán, körülbelül 80-100 mm-re (8-10 cm) az epicondylus medialis fölött, a biceps és a tricepsz izom közötti árokban. Könnyebben azonosítani lehet a beültetési helyet, ha megkéri a beteget, hogy feszítse meg a biceps izmát (2. ábra).

1. ábra

A

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

1. lépés: Tisztítsa meg a beültetési helyet alkoholos törlőnvel. Jelölje meg a beültetés helyét műtéti

m y

arkerrel. Az implantátumok beültetése egy kis, 2,5-3 mm-es sfubcutan bemetszésen keresztül történik. 4, egyenként 40 mm hosszúságú vonalat berajzolva jelöolje meg a csatornák nyomvonalait,

a rg

hová az egyes implantátumokat be fogja helyezni. Az implantátumokat szűk legyező alakban,

e a

gymástól 4-6 mm távolságra kell elhelyezni oly módon, hogy a legyező la váll felé nyíljon (3. ábra).

o

m

1. ábra b

a

o

e

n

g

e

é

e

1. lépés: Vegyen fel steril kesztyűt, és ellenőrizze az implantátum applikátor megfelelő működését oly m

módon, hogy leveszi a kanülről az obturátort, majd visszarögzíti. Fertőtlenítő oldattal, például e klórhexidinnel tiszítsa meg a beültetés helyét. Ne itassa fel vagy törölje le. g

H s

elyezzen steril ablakos izoláló kendőt a beteg karjára (4. ábra). Érzéstelenítse el a beültetési területet z a bemetszés helyén és közvetlenül a bőr alatt, a tervezett bevezetési csatornák mentén, 5 ml 1%-os ű

l n

idokain és adrenalin 1:100 000 arányú keverékének befecskendezésével. Miután meggyőződött róla, t hogy az érzéstelenítés megfelelő és hatékony, végezzen felületes, 2,5-3 mm hosszúságú bemetszést a bemetszés megjelölt helyén.

1. ábra

1. lépés: Emelje fel a bemetszés nyílásának szélét a fogas csipesszel. A bőrt az ellenkező irányba

megfeszítve helyezze be lapos szögben (legfeljebb 20 fok) a subcutan térbe az applikátornak csak a hegyét (3-4 mm-re a bőr alá) oly módon, hogy a kanülön a ferdén metszett hegy felfelé néző részén a stop jelzés felfelé nézzen, és látható legyen, miközben az obturátor teljes mértékben rögzítve van a kanülben (5. ábra).

1. ábra

é

o

a

m

a

o

e

n

g

e

m

g

sz

n

t

A g y g y sz e é sz m
lépés: Engedje le az applikátort vízszintes helyzetbe; artsa a kanült a subcutan kötőszövetben (6. ábra). . ábra
lépés: Emelés közben óvatosan tolja előre az applikátort entén. Amint a kanül proximális részén lévő jelzés lőretolást (7. és 8. ábra). ábra
ábra

1. lépés: A kanült a helyén hagyva oldja ki, és távolítsa el az obturátort. Helyezzen be egy

i A

mplantátumot a k anülbe (9. ábra), helyezze vissza az obturátort, és óvatosan nyomja előre az obturátort (enyhe egllenállást kell éreznie), amíg az obturátoron lévő stop jelzés egy vonalba nem kerül

a y

ferdén metszett hegy fóelső részén lévő stop jelzéssel, ez jelzi ugyanis, hogy az implantátum a kanül

h g

egyénél helyezkedik el (10.y ábra). Ne erőltesse az implantátumot az obturátorral a kanül végén

túl. Az implantátum akkor vans mzegfelelően pozícionálva, ha legalább 5 mm van a bemetszés és az implantátum között. e

1. ábra é

é

n

y

o

a

m

a

e

n

g

e

é

e

m

e

sz m
0. ábra
. lépés: Miközben az obturátort a karba behelyezve mentén, a helyén hagyva az implantátumot vissza a kanült, amíg a kanül egy szintbe nem bturátort az óramutató járásával megegyező irányban, az obturátort oly módon, hogy a ferde hegy felfelé nem válik a bemetszés nyílásában (a hegyes ábra	a (11.

1. ábra

é

a

a

o

e

n

g

e

é

sz

t

A g y g y sz e é sz m
lépés: Változtasson az applikátor irányán, hogy a tabilizálja a korábban beültetett implantátumot a mutatóujjáv ábra). A három további implantátum beültetéséhez eresztül. ábra
lépés: Közvetlenül a beültetés után a 14. ábrán bemutatott az implantátumok jelenlétét (26,5 mm-es négy implantátumot, vagy kétsége merül fel a jelenlétüket jelenlétét. 4. ábra

1. lépés: Szükség esetén körülbelül 5 percen át gyakoroljon nyomást a bemetszés területére. Tisztítsa

meg a bemetszés helyét. Helyezzen folyékony ragtapaszt a bőrszélekre, és hagyja megszáradni, mielőtt vékony, körülbelül 6 mm szélességű öntapadós csíkkal (pillangó csík) zárná a bemetszést. A beültetés helyére helyezzen kis méretű ragtapaszt. A véraláfutás kialakulásának minimalizálása érdekében helyezzen a területre steril gézlapot és nyomókötést. Azt kell tanácsolni a betegnek, hogy a nyomókötés 24 óra múlva, a ragtapasz pedig három-öt nap múlva eltávolítható, és az első 24 órában két óránként 40 percen át, majd szükség szerint jegelni kell a kart.

1. lépés: Töltse ki a Betegkártyát, és adja át a betegnek, hogy megőrizze. Ezenkívül szkennelje be

vagy vigye be a beültetési eljárás adatait a beteg orvosi dokumentációjába. Hívja fel a beteg figyelmét

a beültetés helyének megfelelő ellátására.

A

g

Az eltávolítás előtt azy implantátumok helyének meghatározására vonatkozó utasítások Tapintással ellenőrizze aóz implantátumok helyét. A nem tapintható implantátumok helyét az

e g

ltávolítás megkísérlése előytt meg kell határozni. Nem tapintható implantátumok esetén az

eltávolítást ultrahangos vezérléss mzellett kell végezni (a helyük meghatározása után). A hely meghatározására alkalmas módszereek közé tartozik a nagyfrekvenciás lineáris array transzducerrel (10 MHz vagy nagyobb) végzett ultrarhakngvizsgálat vagy – ha az ultrahang sikertelen – a mágneses rezonancia képalkotás (MRI). A Sixmo iméplantátumok nem sugárfogók, ezért röntgen- vagy

C s

T-felvételeken nem láthatók. Az összes implzantátum pontos helyének ismerete nélkül végzett

e ít

xplorációs műtét erősen ellenjavallott (lásd 4.4 pomnt).

é

A Sixmo eltávolításához szükséges felszerelés n

A y

z implantátumokat aszeptikus körülmények között kell eltáv olítani, amihez a következő felszerelésre

v f

an szükség: o

• r

vizsgálóasztal, amelyen a beteg fekszik g

• a

steril kendővel letakart műszerasztal lo

• megfelelő megvilágítás, például fejlámpa m
• steril ablakos izoláló kendők b

• a

hintőpormentes steril latex kesztyűk h

• alkoholos törlő o

• z

műtéti marker a

• ta

fertőtlenítő oldat, például klórhexidin

• li

helyi érzéstelenítőszer, például 1%-os lidokain adrenalinnal 1:100 000 e

• 5 ml-es fecskendő 25G×1,5" méretű tűvel (0,5×38 mm) n

• g

Adson egy fogú szövetcsipesz e

• moszkító csipesz d

é

• két X-plant kapocs (vazektómia rögzítő kapcsok 2,5 mm-es gyűrűátmérővel) ly

• e

iris olló

• m

tűvezető e

• 15-ös pengeméretű szike g

• s

steril vonalzó z

• ű

100×100 mm-es steril géz n

• ragtapasz t
• körülbelül 8 cm széles nyomókötés
• varratok, például 4-0 Prolene™ FS-2 vágótűvel (lehet felszívódó)

A Sixmo eltávolítására vonatkozó utasítások

1. lépés: A betegnek hanyatt kell feküdnie, az implantátumot viselő karjának könyökben behajlítva

és kifelé forgatva kell lennie, hogy a keze a feje mellett helyezkedjen el. Tapintással újra ellenőrizze az implantátumok helyét. A bőr jelölése előtt alkoholos törlővel tisztítsa meg az eltávolítás helyét. A műtéti markerrel jelölje meg az implantátumok helyét, valamint a bemetszés helyét. A bemetszést a kar tengelyével párhuzamosan, a második és a harmadik implantátum között kell ejteni, hogy a subcutan teret el lehessen érni (15. ábra).

1. ábra

A

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

1 n

1. lépés: Vegyen fel steril kesztyűt. Aszeptikus technikávayl helyezze a steril felszerelést a

műszerállvány steril területére. Fertőtlenítő oldattal, például k lófrhexidinnel tisztítsa meg az eltávolítás helyét. Ne itassa fel vagy törölje le. Helyezzen steril izoláló kendoőt a beteg karjára. Érzéstelenítse a

b rg

eültetés helyét és az implantátumot tartalmazó subcutan teret (példáula 5-7 ml 1%-os lidokain és adrenalin 1:100 000 arányú keverékének befecskendezésével). lo MEGJEGYZÉS: Ügyeljen rá, hogy a helyi érzéstelenítőszert az implantátummok közepéhez képest mélyre fecskendezze be, ez hatékonyan felemelni az implantátumokat a bőr felé,b elősegítve az implantátumok eltávolítását. Miután megállapította, hogy az érzéstelenítés megfelealő és hatékony,

e h

jtsen 7-10 mm-es bemetszést egy szikével a kar tengelyével párhuzamosan, a második éso a harmadik implantátum között. z

a

1. lépés: Emelje fel a bőr szélét egy fogú Adson szövetcsipesszel, és válassza el a szöveteket a l

látható implantátum feletti és alatti szöveteket egy iris ollóval vagy hajlított moszkító csipesszel i

( e

1. ábra). n

Ragadja meg az implantátum közepét az X-plant csipesszel (csipeszekkel) (17. ábra), és gyakoroljon g

e

rá óvatos húzóerőt. Ha az implantátum betokosodott, vagy horpadások láthatók rajta, a szikével d

b é

orotválja le a rátapadt szövetet, hogy felszabadítsa az implantátumot. l

y

e

1. ábra m

e

g

sz

n

t

1. ábra

1. lépés: Az egyes implantátumok eltávolítása után az implantátum hosszának megmérésével

győződjön meg róla, hogy a teljes 26,5 mm hosszúságú implantátum eltávolításra került. A többi

implantátum ugyanezen bemetszésen keresztül történő eltávolításához kövesse a 15-16. lépést. A

k A

iemelkedő vagy részben kilökődött implantátumok eltávolításához ugyanezt a technikát kell alkalmazni. Az össgzes implantátum pontos helyének ismerete nélkül végzett explorációs műtét erősen

e y

llenjavallott (lásd 4.4 póont).

g

y

1. lépés: Az összes implantátusmz eltávolítása után tisztítsa meg a bemetszés helyét. Varratokkal zárja

a bemetszést. A bemetszés helyére ehelyezzen ragtapaszt. Steril géz használatával gyakoroljon óvatos nyomást a bemetszés helyére öt percern kát a haemostasis biztosítása érdekében. A véraláfutás kialakulásának minimalizálása érdekébené helyezzen a területre steril gézlapot és nyomókötést. Azt kell

t s

anácsolni a betegnek, hogy a nyomókötés 24 zóra múlva, a ragtapasz pedig három-öt nap múlva

e ít

ltávolítható. Tanítsa meg a betegnek a szakszerű amszeptikus sebápolást. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy az első 24 órában két óránként 40 percéen át, azt követően pedig szükség szerint jegelni kell a kart. Jegyezzen elő időpontot a varratszedésnre.

y

1. lépés: A Sixmo implantátum megsemmisítését a gyógyszereokre vonatkozó előírások szerint kell

végrehajtani, mivel buprenorfint tartalmaz. rg

a

H lo

a egy eltávolítási kísérlet során implantátum(ok) vagy implantátum töredékm(ek) nem kerülnek eltávolításra, a betegnél a lehető leghamarabb képalkotó vizsgálatot kell végezni,b és következő eltávolítási kísérletre még az elhelyezkedésük meghatározásának napján sort kell kearíteni. Ha az elhelyezkedés megállapítása és a második eltávolítási kísérlet nem az első eltávolítás nhapján történik, a sebet a köztes időszakban varratokkal zárni kell. o

4 t

.3 Ellenjavallatok a

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni e

n

túlérzékenység. g

S e

úlyos légzési elégtelenség. d Súlyos májkárosodás. é kut alkoholizmus vagy delirium tremens (lásd 4.5 pont). e Opioid antagonisták (naltrexon, nalmefen) egyidejű alkalmazása alkohol- vagy opioid függőség

k m

ezelésére (lásd 4.5 pont).

A e

zoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében keloid vagy hypertrophiás hegképződés szerepel, g nem végezhető subcutan beültetés (lásd 4.4 pont). sz Azok a betegek, akiknél az MRI-vizsgálat ellenjavallata áll fenn. ű

n

4 t

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelés monitorozása A betegek álmosságot tapasztalhatnak, különösen az implantátumok beültetését követő első hetekben, és erre fel kell hívni a betegek figyelmét (lásd 4.7 pont). Az implantátum beültetése után egy héttel, majd azt követően rendszeresen meg kell vizsgálni, hogy a beültetés helyén tapasztalhatók-e fertőzés vagy sebgyógyulási zavar jelei, beleértve az implantátum bőrből történő kilökődésére, valamint visszaélésre vagy abúzusra utaló jeleket. A legtöbb betegnél a vizitek ajánlott rendje a folyamatos tanácsadás és pszichoszociális támogatás érdekében legalább havi egyszeri gyakoriságú. Az implantátumok beültetéséből és eltávolításából eredő súlyos szövődmények Az implantátumok helytelen beültetése a felkarba ritkán előforduló, de súlyos szövődmények kialakulásához vezethet, köztük idegkárosodáshoz, valamint az eszköz elvándorlásához, ami embóliát és halált okozhat (lásd 4.8 pont). A további szövődmények közé tartozhat az implantátum helyi elvándorlása, protrusiója, kilökődése és törése a beültetés után vagy az eltávolítás során. Az elvándorolt implantátum eltávolításához műtéti beavatkozás szükséges.

A subcutan beültetés elengedhetetlenül fontos ahhoz, hogy a helyes beültetést kitapintással ellenőrizni

l A

ehessen. Ideg- va gy érsérülést okozhat a beültetéskor vagy az eltávolításkor, ha az implantátumokat túl mélyre helyezikg be (intramuscularisan vagy a fasciába).

y

A g

beültetés, illetve az eltávolyítás helyén fertőzés léphet fel. Beültetés után az implantátumok többszöri, hosszas tapintása növelheti a fesrtőzzés kialakulásának esélyét. A helytelen eltávolítás a beültetés helyén kialakuló fertőzés és az implantátum törésének kockázatát hordozza.

Ritka esetekben az implantátumok vagy iémplantátum részek helyét nem lehetett meghatározni, ezért

n s

em távolították el azokat (lásd 4.2 pont). z

m

Az implantátum kilökődése é

n

H y

a beültetés után az implantátum spontán kilökődése követke zik be, a következő lépéseket kell

k f

övetni: o

• r

Időpontot kell egyeztetni a beteggel, hogy mihamarabb visszagtérjen ahhoz az egészségügyi szakemberhez, aki a beültetést végezte. a

• Arra kell kérni a beteget, hogy az implantátumot helyezze egy fedeles üvegedénybe, és biztos

helyen, elkülönítve, különösen gyermekek elől elzárva tárolja, majd hozzab vissza az egészségügyi szakembernek, hogy meg tudja állapítani, hogy a teljes implanatátum kilökődött-e.

A

buprenorfin súlyos, esetlegesen végzetes kimenetelű légzésdepressziót okozhaht, ha véletlenül gyermek szervezetébe kerül! o

• Ha a beteg visszahozza a kilökődött implantátumot, le kell mérni, hogy meg lehessen győtződni

róla, hogy a teljes implantátum kilökődött-e (26,5 mm hosszúságú). a

• li

Meg kell vizsgálni, hogy a bemetszés helyén nem alakult-e ki fertőzés. Ha elfertőződött, akkor e megfelelően kezelni kell, és meg kell állapítani, hogy szükséges-e a bent maradt implantátumok n eltávolítása. g

e

• Ha a kilökődött implantátum nem ép, az egészségügyi szakembernek meg kell tapintania a d

b é

eültetés helyét, hogy meghatározza a bent maradt implantátum részek elhelyezkedését. A bent l

m y

aradt implantátum részt a 4.2 pontban ismertetett technikák alkalmazásával kell eltávolítani. e

• Ha nem lehet kitapintani a bent maradt implantátumot, ultrahang- vagy MRI-vizsgálatot kell m

végezni a 4.2 pontban ismertetett technikák alkalmazásával. e

• Az egészségügyi szakembernek az implantátum cseréjének elvégzéséig gondosan monitoroznia g

k s

ell a betegnél a megvonásos tünetek előfordulását, illetve azokat az egyéb klinikai jeleket, z

a ű

melyek arra utalnak, hogy kiegészítő nyelvalatti buprenorfin adására lehet szükség. n

• A csereimplantátumo(ka)t ugyanabba a karba, az in situ implantátumokhoz képest mediálisan t

vagy laterálisan kell beültetni. Másik lehetőségként a csereimplantátumo(ka)t az ellenoldali karba lehet beültetni. Helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió A buprenorfin esetében előfordulhat helytelen alkalmazás, visszaélés vagy kriminális diverzió. A Sixmo gyógyszerformáját úgy tervezeték, hogy elrettentsen a diverziótól és abúzustól. Ugyanakkor a buprenorfint ki lehet vonni az implantátumból. Ezeket a kockázatokat és az opioidfüggőség miatt kezelt beteg stabilitását figyelembe kell venni annak meghatározásakor, hogy a Sixmo megfelelő-e a beteg számára. A buprenorfin-abúzus túladagolás és halálozás kockázatával jár. Ez a kockázat fokozottabb, ha a buprenorfin-abúzus mellett egyidejűleg alkohol- vagy más szerabúzus, különösen benzodiazepin-abúzus is fennáll. Minden olyan betegnél, aki Sixmo-kezelésben részesül, monitorozni kell a diverzióra utaló állapotok előfordulását, illetve az opioidfüggőség progresszióját és az addiktív viselkedésformák jelenlétét, amelyek a szerhasználat intenzívebb és strukturált kezelését igénylik.

Dependencia

A

g

A buprenorfin a μ (műy)-opioid receptor részleges agonistája, és krónikus alkalmazása opioid típusú dependenciát okoz. Állaótkísérletek és klinikai tapasztalatok igazolták, hogy a buprenorfin okozhat

f g

üggőséget, de a teljes agonisytáknál (pl. a morfinnál) kisebb mértékben.

sz

Ha az implantátumokat eltávolításuekkor nem cserélik ki azonnal, a Sixmo-kezelés folytatásáig a betegnél fenntartó nyelvalatti buprenorrfkint (2-8 mg/nap) kell alkalmazni, ahogyan klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akik a Sixmo-kezeélés abbahagyása mellett döntenek, monitorozni kell a

m s

egvonási szindróma kialakulását, és megfonztolandó nyelvalatti buprenorfin alkalmazása fokozatosan

c ít

sökkentett adagban. m

é

Opioid megvonási szindróma kiváltása n

y

Olyan egyéneknél, akik teljes opioid-agonisták – például heroin,o morfin vagy metadon – iránti fizikai függőségben szenvednek, a buprenorfin parciális opioid-agonista jerllgemzői révén opioid-megvonás okozta tüneteket és panaszokat válthat ki, mielőtt a teljes opioid-agonisata hatásai lecsengenének. Az

i lo

mplantátumok beültetése előtt ellenőrizni kell, hogy a betegnél lezajlott a nymelvalatti buprenorfinal vagy buprenorfin/naloxon kombinációval végzett megfelelő indukciós szakasz, iblletve már klinikailag stabilak a buprenorfin- vagy buprenorfin/naloxon-kezelés mellett (lásd 4.2 pont).

Légzésdepresszió és központi idegrendszeri depresszió o

A t

buprenorfin alkalmazása mellett számos esetben jelentettek légzésdepresszió miatt bekövetkezeatt halálesetet, különösen, ha a buprenorfint benzodiazepinekkel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont), vaglyi ha a buprenorfint nem az alkalmazási előírás szerint alkalmazták. Haláleseteket buprenorfin és más e

n

depresszánsok, például alkohol, gabapentinoidok (például pregabalin és gabapentin) (lásd 4.5 pont) g

v e

agy egyéb opioidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is jelentettek. Ha olyan, nem opioidfüggő d személy kap buprenorfint, akinél nem alakult ki tolerancia az opioidok hatásaival szemben, é

p ly

otenciálisan végzetes légzésdepresszió léphet fel. e A készítmény fokozott körültekintéssel alkalmazandó asztmás vagy légzési elégtelenségben (például

k m

rónikus obstruktív tüdőbetegségben, cor pulmonaléban, a légzési rezerv csökkenésében, hypoxiában,

h e

ypercapniában, előzetesen fennálló légzésdepresszióban vagy kyphoscoliosisban [gerincferdülés g okozta esetleges nehézlégzés]) szenvedő betegeknél. sz

A buprenorfin álmosságot okozhat, különösen alkohollal vagy központi idegrendszeri n

d t

epresszánsokkal (például nyugtatókkal, szedatívumokkal vagy hipnotikumokkal) együtt alkalmazva (lásd 4.5 pont). A Sixmo-terápia megkezdése előtt ellenőrizni kell a beteg kórelőzményét és kezelési előzményeit, a nem opioid típusú pszichoaktív szerek használatát is beleértve, hogy a Sixmo-kezelés megkezdése biztonságos legyen.

Hepatitis és májbetegségek

A

g

A buprenorfin hatóanyyag opioid-dependens kábítószerfüggőknél történő alkalmazása kapcsán akut májkárosodás eseteit jelóentették (köztük végzetes kimenetelű eseteket) klinikai vizsgálatok során és a

f g

orgalomba hozatalt követő myellékhatásokról szóló jelentésekben, lásd 4.8 pont. Az eltérések az átmeneti, tünetmentes hepaticuss tzranszaminázszint emelkedéstől a májelégtelenséggel, májnekrózissal, hepatorenalis szindrómával, hepaticeus encephalopathiával és halállal járó esetekig terjedtek. Sok esetben az előzetesen fennálló májkárroksodásnak (genetikai betegség, májenzim eltérések, hepatitis B- vagy C-vírusfertőzés, alkoholéabúzus, anorexia, más, potenciálisan hepatotoxikus

g s

yógyszerek egyidejű alkalmazása) és a fennázlló injekciós droghasználatnak oki vagy közreműködői

s ít

zerepe lehet. A Sixmo felírása előtt és a kezelés somrán ezeket a fennálló tényezőket – a vírushepatitis szerológiai státusz megerősítését is beleértve – figyeleémbe kell venni. Májbetegség gyanúja esetén a májfunkció meghatározása szükséges, valamint mérlegelnni kell, hogy szükséges-e a Sixmo-kezelés

a y

bbahagyása. A kezelés folyatása esetén a májfunkciót szoros an monitorozni kell.

Májkárosodás rg

l

A buprenorfin nagymértékben metabolizálódik a májban. Egy nyelvalatti bouprenorfinnal végzett

f m

armakokinetikai vizsgálatban megállapították, hogy közepes vagy súlyos fokú mbájkárosodásban szenvedő betegeknél magasabb a buprenorfin plazmakoncentrációja és hosszabb a afelezési ideje, enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban ez nem figyelhető meg (lásd 5. 2h pont). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegnél ellenőrizni kell a buprenorfin emelkedett konceontrációja

o z

kozta toxicitásra, illetve túladagolásra jellemző panaszok és tünetek előfordulását (lásd 4.2 paont). A

S t

ixmo súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). a

Akut fájdalom kezelése a terápia alatt e

n

g

A e

Sixmo-kezelés alatt adódhatnak olyan helyzetek, amikor a betegeknél akut fájdalmat kell kezelni d vagy anesztézia szükséges. Hacsak lehetséges, ezeket a betegeket nem opioid típusú é

f ly

ájdalomcsillapítókkal kell kezelni. A fájdalomcsillapítás céljából opioid-kezelést igénylő betegek e nagy affinitású teljes opioid agonista fájdalomcsillapítóval kezelhetők egészségügyi szakember felügyelete alatt, különös figyelmet fordítva a légzésfunkcióra. A fájdalomcsillapító hatás eléréséhez

n e

agyobb dózisokra lehet szükség. Ezért opioid alkalmazása mellett nagyobb a toxicitási potenciál. g Amennyiben anesztézia részeként szükséges az opioid-kezelés, a beteget az anesztéziás ellátás sz keretében folyamatosan monitorozniuk kell olyan személyeknek, akik a műtéti vagy diagnosztikai ű beavatkozás lefolytatásában nem vesznek részt. Az opioid-kezelést az anesztetikumok n

a t

lkalmazásában, valamint az erős hatású opioidok okozta légzőrendszeri hatások kezelésében, különösen az átjárható légutak biztosításában és fenntartásában, valamint az asszisztált lélegeztetésben jártas egészségügyi szakembernek kell biztosítania. Vesekárosodás A vesén át történő ürülés elhúzódhat, mivel a beadott dózis 30%-a a vesén keresztül ürül. Veseelégtelenségben szenvedő betegek szervezetében a buprenorfin metabolitjai felhalmozódnak. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek kezelésekor óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4 enzimet gátló gyógyszerek a buprenorfin koncentrációjának emelkedését idézhetik elő. A Sixmo-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitásra jellemző tüneteket, ha egyidejűleg erős hatású CYP3A4-inhibitorral (például proteáz-inhibitorok, mint a ritonavir, a nelfinavir vagy az indinavir, vagy azol típusú antifungális szerek, mint a ketokonazol vagy az itrakonazol vagy makrolid antibiotikumok) kezelik őket. A Sixmo-kezelés megkezdése előtt az egészségügyi szakembernek ellenőriznie kell a beteg alkalmasságának meghatározásához, hogy a beteg kórelőzményében szerepel-e CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Az opioidok alkalmazására vonatkozó általános óvintézkedések

A

g

Járóbetegeknél az opiyoidok orthostaticus hypotoniát okozhatnak. Az opioidok az agy-gerióncvelői folyadék nyomásának fokozódását idézhetik elő, ami görcsrohamokat

o g

kozhat, ezért az opioidok alykalmazása fokozott körültekintést igényel fejsérülést szenvedett betegeknél, intracranialis elváltsozzások esetén, egyéb olyan esetekben, amikor az agy-gerincvelői folyadék nyomása emelkedett lehete, vagy ha a beteg kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek. Az opioidokat fokozott körültekintéssrelk kell alkalmazni hypotoniában, prostata hypertrophiában vagy húgycsőszűkületben szenvedő betegeknélé.

A s

z opioidok által kiváltott miosis, tudati szintz változás vagy betegség tüneteként jelentkező

f ít

ájdalomérzékelésben bekövetkező változások befomlyásolhatják a beteg értékelését vagy elfedhetik a diagnózist, illetve egy kísérőbetegség klinikai lefolyáséát. Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni myxoedemában,n hypothyreosisban vagy

m y

ellékvesekéreg-elégtelenségben (pl. Addison-kórban) szenv edő betegeknél.

K f

imutatták, hogy opioidok hatására emelkedik az intracholedochoalis nyomás, ezért az epeutak működési zavarában szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazandókr. g Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni idős vagy legyengült betegeknaél.

M lo

orfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoamin-oxidáz-inhibitorok (MAmO-gátlók) egyidejű alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja (lásd 4.5 pont). b

a

Szerotonin-szindróma h

o

A z

(z) Sixmo és más szerotonerg szerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavéatel-

g t

átlók (SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos a antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan li életveszélyes állapot (lásd 4.5 pont). e

n

Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos g

m e

egfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. d A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, é

n ly

euromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. e Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.

e

g

Bőr sz

A Sixmo óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében kötőszöveti n

b t

etegség (például scleroderma) vagy visszatérő meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus fertőzések szerepelnek. A Sixmo ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében keloid vagy hypertrophiás hegképződés szerepel a Sixmo beültetésének tervezett helyén, mivel nehézségekbe ütközhet az implantátum eltávolítása (lásd 4.3 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Sixmo-val kapcsolatban interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A buprenorfin nem alkalmazható együtt:

• Opioid antagonisták: a naltrexon és a nalmefén képesek a buprenorfin farmakológiai hatásait

blokkolni. A buprenorfin-kezelés alatti egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt a potenciálisan veszélyes kölcsönhatás miatt, ami hirtelen kialakuló, tartós és kifejezett opioidmegvonási tüneteket válthat ki (lásd 4.3 pont).

• Alkoholos italokkal vagy alkoholt tartalmazó gyógyszerekkel, mivel az alkohol fokozza a

buprenorfin szedatív hatását. A Sixmo akut alkoholizmusban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A buprenorfin az alábbiakkal együtt adva körültekintéssel alkalmazandó:

• Benzodiazepinek: Ez a kombináció a központi eredetű légzésdepresszió miatt bekövetkező

halálhoz vezethet. Ezért az adagokat korlátozni kell, és helytelen használat kockázata esetén ezt

a kombinációt kerülni kell. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy rendkívül veszélyes, ha a

k A

észítmény alkalmazása alatt nem orvos által rendelt benzodiazepineket adnak be maguknak, és ugyancsak fegl kell hívni a figyelmüket arra, hogy csak az orvosuk által előírt módon

a y

lkalmazzanak a kóészítménnyel egyidejűleg benzodiazepineket (lásd 4.4 pont).

• g

Gabapentinoidok: Ez ay kombináció légzésdepresszió miatt bekövetkező halálhoz vezethet. Ezért az adagolást szorosan mosnzitorozni kell, és helytelen használat kockázata esetén ezt a kombinációt kerülni kell. A beetegeknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy csak az orvosuk

á r

ltal előírt módon alkalmazzanakk a készítménnyel egyidejűleg gabapentinoidokat (például pregabalint és gabapentint) (lásd 4.é4 pont).

sz

• Központi idegrendszeri depressziót okozóí egyéb szerek: Egyéb opioid származékok (pl.

metadon, analgetikumok és köhögéscsillaptítmók), bizonyos antidepresszánsok, szedatív H1-receptor antagonisták, barbiturátok, a benzodéiazepinen kívüli egyéb anxiolitikumok, neuroleptikumok, klonidin és rokon vegyületek: eznek a kombinációk fokozzák a központi

i y

degrendszeri depressziót. A csökkent éberségi szint ve szfélyessé teheti a gépjárművezetést és a gépek kezelését (lásd 4.7 pont). o

• rg

Opioid fájdalomcsillapítók: Buprenorfinnal kezelt betegeknél nehézségekbe ütközhet a

m a

egfelelő fájdalomcsillapítás elérése teljes opioid agonista alkalmalzásakor. Ezért fennáll a

t o

eljes agonista túladagolásának lehetősége, főleg, amikor megpróbáljákm leküzdeni a buprenorfin parcinális agnoista hatásait, vagy amikor a buprenorfin plazmakoncentrácibója csökken (lásd 4.4 pont). a

• h

CYP3A4-inhibitorok és -induktorok: A buprenorfint elsősorban a CYP3A4 enzim metabolizálja

n o

orbuprenorfiná, ezért amikor a buprenorfint a CYP3A4 enzim aktivitását befolyásolzó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, potenciális kölcsönhatások léphetnek fel. A a

C ta

YP3A4-inhibitorok gátolhatják a buprenorfin metabolizmusát, a buprenorfin és a l norbuprenorfin emelkedett Cm - és AUC-értékét eredményezve. A CYP-inhibitorokkal (példáuil

ax e

ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin, nelfinavir, nefazodon, n verapamil, diltiazem, amiodaron, amprenavir, foszamprenavir, aprepitant, flukonazol, g

e e

ritromicin és grépfrútlé) kezelt betegeknél monitorozni kell a toxicitásra, illetve túladagolásra d jellemző jelek és tünetek (miosis, ajakcyanosis, szedáció, bradycardia, hypotensio, é légzésdepresszió) előfordulását. Amennyiben toxicitás vagy túladagolás tünetei figyelhetők e meg, az implantátumokat el kell távolítani, és a beteget olyan gyógyszerre kell átállítani, amely m lehetővé teszi a dózismódosítást. e

• A CYP3A4-induktorok (például fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, rifampin) a buprenorfin g

n s

orbuprenorfinná történő fokozott metabolizációja miatt csökkenteni képesek a buprenorfin z plazmakoncentrácóját. ű

n

• Monoamin-oxidáz-inhibitorok (MAO-gátlók): Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján az t

opioidok hatásának felerősödését okozhatják.

• Szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók

(SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok, ugyanis ekkor fokozódik a potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A buprenorfine terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A terhesség vége felé a buprenorfin légzésdepressziót válthat ki az újszülöttnél, még rövid időtartamú adagolást követően is. A terhesség utolsó három hónapjában a buprenorfin hosszú távú adagolása megvonási szindrómát (például izom-hypertoniát, neonatalis tremort, neonatalis agitatiót, myoclonust vagy convulsiót) okozhat az újszülöttnél. Ez a tünetegyüttes enyhébb és elhúzódóbb lehet, mint amit a rövid hatású teljes μ-opioid-agonisták okoznak. A tünetegyüttes jelentkezése rendszerint a születés után néhány órától néhány napig húzódhat. A tünetegyüttes jellege az anya droghasználati előzményeitől függően változó lehet.

A A

buprenorfin hos szú felezési ideje miatt az újszülöttnél kialakuló légzésdepresszió vagy megvonási szindróma kockázagtának elkerülése érdekében a terhesség végén meg kell fontolni az újszülött néhány

n y

apig tartó megfigyeléséót.

g

y

A Sixmo terhes nők számára a sruzgalmas dózisemelések lehetőségének hiánya, valamint a terhesség alatt megnövekedett dózisigény miaett nem tekinthető optimális kezelési lehetőségnek, ezért terhes nőknél nem szabad Sixmo-kezelést mregkkezdeni. A Sixmo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, aékik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Ha a Sixmo-kezelés

a s

latt teherbe esik a beteg, akkor a betegre nézvze fennálló előnyt mérlegelnie kell a magzatra nézve

f ít

ennálló kockázattal szemben. Ebben az élethelyzemtben általában más buprenorfin kezelések/készítmények alkalmazása tekinthető alkalméasabbnak.

n

S y

zoptatás

A buprenorfin és metabolitjai oly mértékben választódnak ki a humrágn anyatejbe, hogy valószínűleg hatással vannak az újszülött gyermekre/csecsemőre. Ezért a Sixmo alkaalmazásának ideje alatt a

s l

zoptatást fel kell függeszteni. m

Termékenység a

A buprenorfin humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatook vagy

k z

orlátozott adatok állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). a

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeklrie

e

n

A buprenorfin befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, g és a potenciálisan veszélyes tevékenységekhez, például a gépjárművezetéshez vagy a gépek e kezeléséhez szükséges mentális vagy fizikális képességek hanyatlását okozhatja. Ez a készítmény é

s ly

zédülést, aluszékonyságot vagy szedációt idézhet elő, különösen a kezelés megkezdésekor. e A Sixmo beültetése után a buprenorfin plazmakoncentrációja az első 24-48 órában a legmagasabb. A

b m

etegek különösen aluszékonyságot tapasztalhatnak a subcutan beültetés után egy hétig, ezért fel kell

h e

ívni a figyelmüket arra, hogy ebben az időszakban a gépjárművezetéssel, illetve a veszélyes gépek g kezelésével óvatosak legyenek. A gépjárművezetés vagy a veszélyes gépek kezelésének megkezdése sz előtt a betegeknek kellően meg kell győződniük arról, hogy a Sixmo nem befolyásolja károsan az ilyen ű tevékenységek végzésére való képességüket. n

t

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A gyógyszermellékhatásokat aszerint osztályozták, hogy azok az implantációval összefüggésben léptek-e fel vagy attól függetlenül. A Sixmo-val végzett klinikai vizsgálatok során a fejfájás (5,8%), a székrekedés (5,5%) és az insomnia (3,9%) voltak a leggyakoribb, nem az implantációval összefüggő mellékhatások. Ezek a buprenorfin gyakori mellékhatásai. A kettős vak vizsgálatokban a betegek 25,9%-ánál, míg a kiterjesztett vizsgálatokban a betegek 14,1% lépett fel az implantátum helyével összefüggő gyakori mellékhatás, mint például az implantátum helyén jelentkező fájdalom, viszketés, haematoma, vérzés, erythema és hegesedés. A mellékhatások táblázatos felsorolása A buprenorfinnal, köztük a Sixmo-val végzett klinikai vizsgálatokban jelentett, illetve a forgalomba hozatal utáni adatokból származó mellékhatások felsorolása az 1. táblázatban található. A mellékhatások bemutatása MedDRA szervrendszer, preferált kifejezés és gyakoriság szerint történt. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka

(< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A

g

1. táblázat: A mellyékhatások felsorolása szervrendszer szerint

Szervrendszer ó Gyakoriság Nemkívánatos hatások, mellékhatások

F g

ertőző betegségek és y gyakori vírusfertőzés, parazitafertőzések sz bronchitis**, e fertőzés**,

r i

k nfluenza**, é pharyngitis**,

sz r

í hinitis** nem gyakori tmcellulitis, bőréfertőzés, peritonnsillaris tályog,

p y

ustularis bőfrkiütés, húgyúti fertőzoés,

v r

ulvovaginalis gogmbás fertőzés, az implantátum helyaén jelentkező fertőzés*, az implantátum helyén jelmentkező tályog* Vérképzőszervi és nem gyakori lymphadenopathia, b nyirokrendszeri betegségek neutropenia a

é

s tünetek h

A o

nyagcsere- és táplálkozási gyakori csökkent étvágy z betegségek és tünetek nem gyakori kóros testtömeg-gyarapodás, a

d ta

ehydratio, l fokozott étvágy i

P e

szichiátriai kórképek gyakori insomnia, n szorongás, g ellenséges viselkedés**, d idegesség**, é paranoia** e nem gyakori depresszió, m csökkent libido, e alvászavar, g

a s

pathia, z euphoriás hangulat, ű

c n

sökkent orgazmus érzés, t nyugtalanság, ingerlékenység, gyógyszerfüggőség***, agitatio***, kóros gondolkodás*** Idegrendszeri betegségek és gyakori fejfájás, tünetek szédülés, aluszékonyság, hypertonia**, syncope** nem gyakori hypoaesthesia, migrén, csökkent tudati szint, hypersomnia, paraesthesia, tremor Szembetegségek és gyakori mydriasis** szemészeti tünetek nem gyakori szemváladékozás, könnyelválasztási zavar, homályos látás gyakori palpitatio**

Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A n

Szívbetegségek és a szívvel em gyakori pitvari flutter,

g b

kapcsolatos tüneteky radycardia Érbetegségek és tünetóek gyakori kipirulás,

g v

y asodilatatio**, sz hypertonia** Légzőrendszeri, mellkasi és gyeakori köhögés**,

m r

ediastinalis betegségek és k dyspnoe**

t é

ünetek nem gyakori légzésdepresszió, zí ásítozás

E t

mésztőrendszeri gyakori mszékrekedés, betegségek és tünetek hánéyinger, hányáns,

y

hasmenés, f hasi fájdalomo,

e rg

mésztőrendszeri tüanetek**, fogbetegség** lo nem gyakori szájszárazság, m dyspepsia, b flatulencia, a

h h

aematochezia o A bőr és a bőr alatti szövet gyakori hyperhidrosis z

b a

etegségei és tünetei nem gyakori hideg veríték, t száraz bőr, a kiütés, e bőrelváltozás, n

e g

cchymosis* e A csont- és izomrendszer, gyakori csontfájdalom**, d

v é

alamint a kötőszövet myalgia** ly betegségei és tünetei nem gyakori izomgörcsök, e végtagi diszkomfort, m musculoskeletalis fájdalom, e nyakfájás, g

v s

égtagfájdalom, zű temporomandibularis ízület szindróma, n arthralgia*** t Vese- és húgyúti nem gyakori a vizeletürítés nehézkes megindulása, betegségek és tünetek sürgető vizelési inger, pollakisuria A nemi szervekkel és az nem gyakori dysmenorrhoea, emlőkkel kapcsolatos erectilis dysfunctio betegségek és tünetek Általános tünetek, az gyakori fáradékonyság, alkalmazás helyén fellépő hidegrázás, reakciók gyengeség, fájdalom, az implantáció helyén jelentkező haematoma*, az implantáció helyén jelentkező fájdalom*, az implantáció helyén jelentkező pruritus*, az implantáció helyén jelentkező vérzés*, az implantáció helyén jelentkező erythema*, az implantáció helyén jelentkező heg*, mellkasi fájdalom**, rossz közérzet***, megvonási szindróma***

Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A n

em gyakori perifériás oedema,

g d

y iszkomfort, ó arc-oedema,

g f

y ázás, sz láz, e duzzanat,

r a

k z implantáció helyén jelentkező oedema*, é az implantáció helyén jelentkező reakció*,

sz a

í z implantátum kilökődése*, tmkárosodott sebgyógyulás*, az iémplantáció helyén jelentkező paraesthesia*, az imnplantáció helyén jelentkező bőrkiütés*,

h y

egesedés*

L fo

aboratóriumi és egyéb gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint

v r

izsgálatok eredményei nem gyakori emelkedett aszpagrtát-aminotranszferáz-szint,

t a

esttömeg-csökkenés, l

a o

vér emelkedett laktát-demhidrogenáz-szintje, a vér emelkedett b gamma-glutamil-transzferáz-sziantje,

t

esttömeg-növekedés, h

a o

vér csökkent alkalikus foszfatáz-szintjez, emelkedett amilázszint, a vér emelkedett a

b ta

ikarbonátszintje,

a li

vér emelkedett bilirubinszintje, e a vér csökkent koleszterinszintje, n emelkedett vércukorszint, g csökkent haematocrit, d csökkent hemoglobinszint, é

e ly

melkedett lipázszint, e csökkent lymphocytaszám, m emelkedett átlagos vörösvértest e hemoglobin-koncentráció, g kóros átlagos vörösvértest térfogat, sz emelkedett monocytaszám, ű

e n

melkedett neutrophilszám, t csökkent thrombocytaszám, csökkent vörösvértestszám Sérülés, mérgezés és a gyakori a beavatkozás során jelentkező fájdalom*, beavatkozással kapcsolatos a beavatkozás helyén jelentkező reakció* szövődmények nem gyakori beavatkozás utáni szövődmény (*), contusio (*), sebszétválás*, az implantátum elvándorlása***, az implantátum törése***

• Az implantáció helyén jelentkező gyógyszermellékhatás

(*) Az implantáció helyével összefüggő és attól független mellékhatásként is megfigyelték ** Egyéb engedélyezett buprenorfin tartalmú gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban jelentették *** Csak a forgalomba hozatal utáni adatok

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

A

g

Az implantátumok beüyltetéséből és eltávolításából eredő súlyos szövődmények kockázata Az implantátumok helytóelen beültetése ritkán előforduló, de súlyos szövődmények kialakulásához

v g

ezethet, köztük idegkárosodyáshoz, valamint az eszköz elvándorlásához, ami embóliát és halált okozhat (lásd 4.4 pont). A forgsalozmba hozatalt követő időszakban 2 olyan esetet jelentettek, amikor az implantátumok helyileg elvándoroletak a beültetés helyéről. A klinikai vizsgálatokban kezelt 3 betegnél és a forgalomba hozatalt követően kezreklt 1 betegnél az implantátumok, illetve darabjaik helyét nem lehetett meghatározni, ezért a kezelés végéén nem távolították el azokat. Klinikai vizsgálatokban és a

f s

orgalomba hozatal utáni adatok alapján 7 eseztben figyelték meg az implantátum törését (azaz

m ít

ellékhatáshoz társuló törést). m

é

A kilökődés kockázata n

A y

helytelen beültetés vagy fertőzések kialakulása protrusióho z vagy kilökődéshez vezethez. A

S f

ixmo-val végzett klinikai vizsgálatokban néhány esetben jelentoették az implantátumok protrusióját vagy kilökődését, ami főként a nem megfelelő beültetési technikánrakg volt tulajdonítható (lásd 4.4 pont). a

F m

eltételezett mellékhatások bejelentése b

a

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelent éshe, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmoel lehessen

k z

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásoakat a

h t

atóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. a

i

4.9 Túladagolás e

n

g

T e

ünetek d

é

z akut buprenorfin túladagolás megnyilvánulási formái közé tartozik a tűhegy pupilla, a szedáció, a e hypotonia, a légzésdepresszió és a halál.

m

K e

ezelés g

sz

A legfontosabb szempontok a beteg állapotának stabilizálása és a légútvédelem, valamint szükség ű esetén asszisztált lélegeztetés biztosítása. A keringési sokk és a pulmonalis oedema kezelésére n

i t

ndokolt esetében szupportív intézkedésekről (beleértve az oxigén és vazopresszorok adását) kell gondoskodni. A szívmegállás és az arrhythmiák kezelése emeltszintű újraélesztési technikákat igényel. Az opioid-antagonista naloxon az opioid-túladagolásból eredő légzésdepresszió specifikus antidotuma. A naloxon hasznos lehet a buprenorfin-túladagolás kezelésére. A szokásosnál magasabb dózisokra és ismételt alkalmazásra lehet szükség. Amennyiben a buprenorfint egyéb központi idegrendszeri gátló gyógyszerekkel, CYP3A4-inhibitorokkal, egyéb opioidokkal együtt, illetve májkárosodott betegeknél alkalmazzák, az egészségügyi szakembereknek figyelembe kell vennie a buprenorfin potenciális szerepét és járulékos hatását, amikor meghatározza, hogy szükséges-e az implantátumok eltávolítása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszerre ható egyéb gyógyszerek, opioid-függőségben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BC01

Hatásmechanizmus

A

g

A buprenorfin egy payrciális opioid agonista/antagonista, amely az agy μ (mű) és κ (kappa) opioid receptoraihoz kötődik. Aóz opioid fenntartó kezelésben kifejtett hatása annak tulajdonítható, hogy a

μ g

-receptorokon lassú, reverziybilis hatást fejt ki, ami hosszabb időn át minimálisra csökkenti a beteg egyéb opioid szer igényét. sz Opioidfüggő betegek bevonásával veégzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során a buprenorfin számos farmakodinámiás és biztonságrokssági paraméter tekintetében plafoneffektust mutatott. Viszonylag széles terápiás ablakkal rendeélkezik részleges agonista/antagonista tulajdonságai

k s

övetkeztében, melyek csökkentik a cardiovaszcularis funkcióra és a légzőrendszer működésére

g ít

yakorolt gátló hatást. m

é

Klinikai hatásosság és biztonságosság n

y

A buprenorfin-implantátumok biztonságosságát és hatásosságát o3 kettős vak, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekbe összesen 309 beteget vontak ber, gakiket legfeljebb 6 hónapot át (1 implantátum ciklus) kezeltek Sixmo-val. A 309 beteg közül 107 beteaget kiterjesztett vizsgálatokban

t lo

ovábbi 6 hónapon át (vagyis 2 implantátum cikuson át) kezeltek. m

A hatásosság igazolása elsősorban a PRO-814 jelű randomizált, kettős vak, aktív koantrollos III. fázisú vizsgálaton alapul, amelyet olyan felnőtt betegek bevonásával végeztek, akiknél az op ihoidfüggőség tekintetében teljesültek a DSM-IV-TR kritériumok, és akik nyelvalatti buprenorfin alkalmoazása

m z

ellett klinikailag stabil állapotúak voltak. Ebben a vizsgálatban a betegek körülbelül 75%-a sazámolt

b t

e vényköteles opioidok alkalmazásáról elsődleges opioid-abúzusként, és a betegek 21%-a számoalt be heroinhasználatról elsődleges opioid-abúzusként. Az implantátum viselésének időtartama 24 hét vollt.i A vizsgálatba 84 beteget vontak be a Sixmo-csoportba és 89 beteget a nyelvalatti e

n

buprenorfin-csoportba. A medián életkor (tartomány) 36 (21-63 év) volt a Sixmo-csoportban és 37 g

( e

22-64 év) a nyelvalatti buprenorfin-csoportban. Ebben a kettős vak és a gyógyszerformára nézve is d kettő vak („double dummy”) vizsgálatban azokat a betegeket, akik nyelvalatti buprenorfin legfeljebb é

n ly

api 8 mg-os fenntartó adagjait alkalmazták, átállították 4 db Sixmo implantátum viselésére (és e naponta alkalmazott nyelvalatti placebóra) vagy legfeljebb napi 8 mg-os nyelvalatti buprenorfin lkalmazására (és 4 placebo implantátum viselésére). Az elsődleges végpont a reszponderek aránya

v e

olt, akik közé a meghatározás szerint azok a betegek tartoztak, akiknél a vizeletvizsgálati eredmények g és a beteg által közölt információk együttese alapján a 6 hónap alatt legfeljebb 2 hónapban volt sz bizonyítható az illegális opioid használat. Ezt a végpontot a vizsgált javallatban klinikailag ű relevánsnak tekintették. Igazolták a Sixmo legalább egyenértékű hatását (non-inferioritását) a n

n t

yelvalatti buprenorfinhoz képest, ugyanis a reszponderek aránya 87,6% volt a nyelvalatti buprenorfin-csoportban és 96,4% a Sixmo-csoportban. Továbbá a non-inferioritás igazolása után a Sixmo előnyösebb hatását (szuperioritását) is vizsgálták és igazolták a nyelvalatti buprenorfinhoz képest (p = 0,034). A kezeléshez való adherencia magas, 96,4% volt a vizsgálatot teljesítő betegeknél a Sixmo-csoportban, és 94,4% a nyelvalatti buprenorfint alkalmazó csoportban. Két további randomizált, kettős vak, placebo kontrollos III. fázisú vizsgálat szolgáltat alátámasztó adatokat a hatásosságról és a farmakokinetikáról (PRO-805 és PRO-806 vizsgálat). Mindkét vizsgálatban olyan opioidfüggő felnőtt betegeket kezeltek 24 héten át 4 db Sixmo vagy 4 db placebo implantátummal, akik újonnan kezdték meg a buprenorfin-kezelését. Azok a betegek, akiknél a 4 implantátumos dózissal végzett kezelés nem volt kielégítő, kaphattak egy ötödik implantátumot. A PRO-806 vizsgálat egy nyílt komparátor kart tartalmazott, amelyben nyelvalatti buprenorfin (12-16 mg/nap) kezelést alkalmaztak. A betegek előre meghatározott kritériumok szerint az összes csoportban alkalmazhattak kiegészítő nyelvalatti buprenorfint a potenciális megvonási tünetek/sóvárgás leküzdésére. Az alábbiakban található a vizsgálatokban részt vett betegek jellemzőinek ismertetése.

2. táblázat: A betegek jellemzői a PRO-805 és a PRO-806 vizsgálatban

A

PRO-805 vizsgálat PRO-806 vizsgálat

g

y Sixmo Placebo Sixmo Placebo Nyelvalatti

ó N = 108 N = 55 N = 114 N = 54 buprenorfin

g N

y = 119

Medián életkor 33 (1s9-z62) 39 (20-61) 36 (19-60) 33 (19-59) 32 (18-60)

(tartomány), év e

r

Elsődleges opioid k

a é

búzus, n (%) s

Heroin 69 (63,9%) 34 (6z1í,8%) 76 (66,7%) 28 (51,9%) 75 (63,0%)

V t

ényhez kötött 39 (36,1%) 21 (38,2%m) 38 (33,3%) 26 (48,1%) 43 (36,1%)* opioidok é

• Egy beteg esetében (0,8%) az elsődleges opioid abúzus „egynéb szer” volt.

y

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban azon viozeletminták százalékos arányának

k r

umulatív eloszlási függvénye (cumulative distribution function, CDgF) volt, amelyek negatív

e a

redményt adtak illegális opioidokra (hetente háromszori vizelet toxikolólgiai vizsgálattal és a beteg

á o

ltal az opioid használatra vonatkozóan megadott információk alapján értékemlve). A PRO-805 vizsgálatban az elsődleges végpont azon vizeletminták százalékos arbányának CDF-e volt, amelyek az 1-16. héten illegális opioidokra negatívak voltak, másodlagos végpontkaént pedig a

1 h

7-24. héten tapasztalt CDF-t értékelték.

o

3. táblázat: Az opioidokra negatív vizeletminták százalékos aránya az 1-16. héten és a t

17-24. héten a PRO-805 vizsgálatban (ITT) a

N li

egatív eredmények Sixmo Placebo e

százalékos aránya N = 108 N = 55 n

g

1-16. hét

Átlag (SE) 40,4 (3,15) 28,3 (3,97) é

Az átlag konfidencia 34,18; 46,68 20,33; 36,26 e

i m

ntervalluma

e

Medián (tartomány) 40,7 (0; 98) 20,8 (0; 92) g

sz

17-24. hét ű

Á n

tlag (SE) 29,0 (3,34) 10,7 (3,19) t

Az átlag konfidencia 22,41; 35,66 4,33; 17,12 intervalluma

Medián (tartomány) 4,4 (0; 100) 0,0 (0; 92)

CI = konfidencia-intervallum, ITT = kezelésbe bevont (intent-to-treat) populáció, N = vizsgálati alanyok száma, SE = standard hiba (standard error) A CDF elemzése során (1-16. hét) statisztikailag szignifikáns különbséget észleltek a kezelések között (p = 0,0361), amely a Sixmo előnyét mutatta.

1. ábra: AzA opioidokra negatív vizeletminták százalékos arányának kumulatív eloszlási

függ vénye az 1-16. héten, PRO-805 vizsgálat (ITT) A

g betegek százalékos aránya

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

O z

pioidokra negatív vizeletminták százalékos aránya az 1-16. héten a

ezelés Sixmo Placebo a

I e

TT = kezelésbe bevont („intent-to-treat”) n A vizelet toxikológiai vizsgálatok között nem szerepelt a buprenorfin meghatározás. g

e

A d

PRO-806 vizsgálatban két együttes elsődleges végpontot értékeltek, mégpedig az 1-24. héten é illegális opioidokra negatív vizeletminták százalékos arányának CDF-ét a Sixmo- és a ly placebo-csoportban (1. együttes elsődleges végpont), valamint az 1-24. héten illegális opioidokra e

n m

egatív vizeletminták százalékos arányának CDF-ét a Sixmo- és a placebo-csoportban, ahol a hiányzó adatokat az illegális droghasználatra vonatkozóan a beteg által megadott adatokkal pótolták e

( g

1. együttes elsődleges végpont). s

zű

4. táblázat: Az opioidokra negatív vizeletminták százalékos aránya az 1-24. héten a PRO-806 n

v t

izsgálatban (ITT)

Negatív eredmények Sixmo Placebo Nyelvalatti

százalékos aránya N = 114 N = 54 buprenorfin

N = 119

Átlag (SE) 31,21 (2,968) 13,41 (2,562) 33,48 (3,103)

Az átlag konfidencia 25,33; 37,09 8,27; 18,55 27,33; 39,62 intervalluma

Medián (tartomány) 20,28 (0,0; 98,6) 9,03 (0,0; 97,3) 16,33 (0,0; 98,6)

CI = konfidencia-intervallum, ITT = kezelésbe bevont (intent-to-treat) populáció, N = vizsgálati alanyok száma, SE = standard hiba (standard error) A CDF (1. együttes végpont) elemzése során statisztikailag szignifikáns különbséget észleltek a kezelések között (p < 0,0001), amely a Sixmo előnyét mutatta.

2. ábra: AzA opioidokra negatív vizeletminták százalékos arányának kumulatív eloszlási

függ vénye az 1-24. héten (1. együttes végpont), PRO-806 vizsgálat (ITT populáció) A betegek százalékos aránya

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

O z

pioidokra negatív vizeletminták százalékos aránya az 1-24. héten a

ezelés Sixmo Placebo SL BPN a

I e

TT = kezelésbe bevont („intent-to-treat”), SL BPN = nyelvalatti (sublingualis) buprenorfin n A vizelet toxikológiai vizsgálatok között nem szerepelt a buprenorfin meghatározás. g

e

A d

1. együttes elsődleges végpontra vonatkozó CDF eredmények alapvetően megegyeztek az é
2. végpont eredményeivel (p < 0,0001). ly

A PRO-806 vizsgálat egyik fő másodlagos végpontja azon vizeletminták arányainak különbsége volt, e melyek 24 héten át opioidokra negatívak voltak a Sixmo, illetve a nyelvalatti buprenorfin alkalmazása mellett. A nyílt komparátor kar alkalmazásának ellenére ez a végpont jelentősnek e

t g

ekinthető, mivel vizelet toxikológiai vizsgálaton alapul. Ebben az elemzésben a s

b z

uprenorfin-csoportban nagyon hasonló volt az opioid-negatív vizeletminták százalékos aránya a ű Sixmo-csoportban kapott eredményekhez (33% vs. 31%), és igazolták a Sixmo non-inferioritását a n

n t

yelvalatti buprenorfinhoz képest. A PRO-805 vizsgálatban a Sixmo-val kezelt vizsgálati alanyok 62,0%-a, a PRO-806 vizsgálatban pedig 39,5%-a igényelte nyelvalatti buprenorfin alkalmazását. A Sixmo-val kezelt vizsgálati alanyoknál az átlagos heti adag 5,16 mg volt a PRO-805, és 3,16 mg a PRO-806 vizsgálatban, emellett viszonylag alacsony, a PRO-805 vizsgálatban 0,45, a PRO-806 vizsgálatban pedig 0,31 volt az egy hét alatti alkalmazás napjainak átlagos száma. A kiegészítő nyelvalatti buprenorfint igénylő vizsgálati alanyok aránya mindkét vizsgálatban szignifikánsan magasabb volt a placebo-csoportban, mint a Sixmo-csoportban (a vizsgálati alanyok 90,9%-a a PRO-805 vizsgálatban és 66,7%-a a PRO-806 vizsgálatban, az egy hét alatti alkalmazás napjainak átlagos száma pedig 2,17 volt a PRO-805 vizsgálatban és 1,27 a PRO-806 vizsgálatban). A kezelés megtartása a Sixmo-csoportokban nagy arányú volt, a PRO-805 vizsgálatban a betegek 65,7%-a, míg a PRO-806 vizsgálatban a betegek 64,0%-a fejezte be a vizsgálatot. A betegek többségének (80% körül) mindkét vizsgálatban megfelelő volt a kezelése a 4 implantátummal, körülbelül 20%-uk igényelt dózisemelést, amit egy ötödik implantátum beültetésével végeztek. A beteg egy részénél a Sixmo implantátumok az eltávolítás során eltörtek. A törések előfordulási gyakorisága csökkent azokban a vizsgálatokban, amelyekben a jelenlegi technikát és oktatást alkalmazták. A törést a vizsgáló általában nem észlelte a betegre nézve biztonságossági problémaként.

5. táblázat: AAz implantátum törése a Sixmo-val végzett kettős vak III. fázisú vizsgálatokban

g Jelenlegi technika és oktatás

y

g PRO-806 PRO-811 PRO-814

y

sz

e Sixmo Sixmo Sixmo

r N = 99 N = 78 N = 82

k

é 7

Törött implantátumok száma (%) s 1 (17,0%) 81 (25,0%) 35 (10,7%)

zí

Törött implantátummal tm

(implantátumokkal) rendelkező 42 (42,4%) 38 (48,7%) 22 (26,8%)

b é

etegek száma (%) n

N = azoknak a betegeknek a száma, akikről rendelkezésre állnak yadatok.

o

Nem fehérbőrű populáció rg

a

A Sixmo nem fehérbőrű betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban lao klinikai tapasztalat jelenleg korlátozott. m

G a

yermekek és serdülők h

o

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltezkaint a Sixmo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől opioidfüggőség fenntartó kezelésébtean (lásd 4.2 pont). li

e

5 n

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok g

e

F d

elszívódás é

A Sixmo farmakokinetikáját a TTP-400-02-01, a PRO-810, a PRO-805, a PRO-806, a PRO-807 és a e

P m

RO-811 vizsgálatban értékelték Sixmo-val kezelt opioidfüggő betegeknél. Az akut alkalmazást értékelő PRO-805, PRO-806, PRO-810 és TTP-400-02-01 vizsgálatba olyan, kezelésben korábban e

n g

em részesült felnőtt betegek léphettek be, akiknél közepes-súlyos fokú opioidfüggőség állt fenn. A s betegek többségénél heroin volt az elődlegesen alkalmazott opioid. A Sixmo implantátum beültetését zű követően egy kezdeti buprenorfin csúcs volt megfigyelhető, és a medián tmax-t a beültetést követő n

1 t

2 óra elteltével mérték. A kezdeti buprenorfin csúcs után a buprenorfin plazmakoncentrációja lassan csökkent, és körülbelül 4 hét elteltével érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot. A buprenorfin átlagos dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja az összes klinikai vizsgálatban megegyező, körülbelül 0,5-1 ng/ml (a 4 implantátumos adag mellett) volt, és a 24 hetes kezelési időszak alatt körülbelül 20 héten át maradt fenn (a 4. héttől a 24. hétig). Dinamikus egyensúlyi állapotban kisfokú csökkenést is regisztráltak a buprenorfin-koncentrációban a 4. és a 24. hét között. A koncentrációk általában hasonlóak voltak a napi 8 mg nyelvalatti buprenorfin alkalmazása mellett tapasztalt buprenorfin völgykoncentrációkhoz. A Sixmo beültetése után mért buprenorfin plazmakoncentrációkat a 3. ábra mutatja be. A 28. napig mért átlagos buprenorfin plazmakoncentrációk a PRO-810 relatív biohasznosulási vizsgálatból származnak (amelyben gyakori farmakokinetikai mintavétel történt), míg a 28. napot követő időszakban mért koncentrációk a PRO-805, PRO-806, PRO-807 és PRO-811 vizsgálatok összevont adatain alapulnak.

3. ábra: Buprenorfin plazmakoncentrációk a Sixmo beültetése után (a 28. napig mért

kA

oncentrációk a PRO-810 vizsgálatból származnak, míg a 28. napot követő B

g uprenorfin plazmakoncentráció (ng/ml)

időszakbyan mért koncentrációk a PRO-805, PRO-806, PRO-807 és PRO-811

vizsgálatokó adatain alapulnak)

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

ezelési napok a

e

Eloszlás n

g

e

A buprenorfin körülbelül 96%-ban kötődik fehérjékhez, elősorban alfa- és béta-globulinhoz. d

é

Biotranszformáció e

m

A buprenorfin N-dealkiláció útján átalakul farmakológiailag aktív fő metabolitjává, norbuprenorfinná, e majd glüluronidáción esik át. Először azt állapították meg, hogy a norbuprenorfinná történő átalakítást g

sz

a CYP3A4 enzim végzi, későbbi vizsgálatok azonban a CYP2C8 enzim közreműködését is igazolták. ű A buprenorfin és a norbuprenorfin egyaránt további glükuronidáción eshet át, amelyet az n UDP-glükuronil-transzferázok végeznek. t Elimináció A buprenorfin tömegegyensúly vizsgálata a radiaktívan jelölt vegyület teljes visszanyerését igazolta az adag beadása után 11 napig gyűjtött vizeletből (30%) és székletből (69%). Csaknem a teljes adagot kiadta a buprenorfin, a norbuprenorfin és két azonosítatlan buprenorfin metabolit. A vizeletben a buprenorfin és a norbuprenorfin legnagyobb része konjugált formában volt megtalálható (buprenorfin: 1% szabad és 9,4% konjugált; norbuprenorfin: 2,7% szabad és 11% konjugált). A székletben a buprenorfinnak és norbuprenorfinnak csaknem teljes mennyisége szabad formában (buprenorfin: 33% szabad és 5% konjugált; norbuprenorfin: 21% szabad és 2% konjugált) van jelen. A buprenorfin átlagos felezési ideje a plazmában 24 órától 48 óráig terjed. Különleges populációk Májkárosodás A májkárosodás hatását a Sixmo farmakokinetikájára nem vizsgálták. A buprenorfin nagymértékben metabolizálódik a májban, és közepes, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél emelkedett plazmakoncentrációkat észleltek. A Sixmo súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt.

Vesekárosodás

A A

buprenorfin telj es clearance-ében a vesén keresztüli kiválasztódás viszonylag kis szerepet játszik (körülbelül 30%), égs a buprenorfin plazmakoncentrációja vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem

v y

olt emelkedett. Ezért vóesekárosodásban szenvedő betegeknél a Sixmo dózisának módosítás nem

s g

zükséges. y

sz

Idősek e A Sixmo-val végzett klinikai vizsgálartokkba nem vontak be 65 évnél idősebb betegeket, ezért a készítmény alkalmazása ebben a populáciéóban nem javasolt. A buprenorfin hatásosságát és

b s

iztonságosságát 65 év feletti idős betegeknélz nem igazolták.

m

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok ereédményei

n

E y

gy Sixmo-kivonatokon és etilén-vinil-acetát (EVA) placebo implantátumokon végzett standard

g f

enotoxicitási vizsgálatsorozat negatív eredményt adott. Szakiroodalmi adatok alapján a buprenorfin nem rendelkezik genotoxikus tulajdonságokkal. rg

a

A lo

buprenorfin klinikai alkalmazása alapján karcinogenitás gyanúja nem merüml fel.

A buprenorfin hímek és nőstények termékenységére gyakorolt potenciális hatásáróla publikált adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. h

o

A z

mikor vemhes patkányoknak ozmotikus minipumpán keresztül a gesztáció 7. napjától kezdvae

b t

uprenorfint adagoltak, az anyai táplálék- és vízfogyasztás a gesztáció 7-20. napján csökkent volt.a A buprenorfin-csoportokban a mortalitási index jelentős mértékben megnövekedett. Nagyobb li gyakorisággal fordult elő az embrió felszívódása, és növekedett a halvaszületések száma. A e

n

megszületett utódoknál a kontrollokhoz képest alacsonyabb testtömeg tendenciáját észlelték az g

1 e

. posztnatális napon. Azoknak a kölyköknek, amelyek csak a prenatális időszakban voltak d buprenorfinnak kitéve, a kontrollokéhoz hasonló volt a testtömegük az első 3 posztnatális héten. é

U ly

gyanakkor posztnatális opioid-expozíció esetén a kölyköknél jelentős testtömeg-csökkenés volt e tapasztható. A maternális buprenorfin-expozíció fokozta a perinatális mortalitást, és bizonyos fejlődési

m m

érföldkövek későbbi elérését idézte elő újszülött patkányoknál.

e

g

sz

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK ű

n

6 t

.1 Segédanyagok felsorolása

Etilén-vinil-acetát kopolimer

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mindegyik implantátum egyenként, lehúzható PET/LDPE/Al/LDPE laminált fóliatasakba van csomagolva. Implantátumkészlet: 4 db implantátum 1 applikátorral

6 A

.6 A megsemm isítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

g

A y

z eltávolított implantáótum jelentős mennyiségű maradék buprenorfint tartalmaz.

B g

ármilyen fel nem használt gyyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kelsl vzégrehajtani.

e

7. A FORGALOMBA HOZATALIé ENGEDÉLY JOGOSULTJA

sz

L ít

. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Eserciziom S.p.A, Strada Statale 67, Loc. Granatieri é 50018 Scandicci (Firenze), n

O y

laszország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) a

E m

U/1/19/1369/001 b

a

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / o

M z

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 20. li A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. március 27. e

n

g

e

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA é

A e

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( m

http://www.ema.europa.eu) található.

e

g

sz

n

t