Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Skyrizi 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 150 mg rizankizumabot tartalmaz 1 milliliter oldatban előretöltött injekciós tollanként. Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 150 mg rizankizumabot tartalmaz 1 milliliter oldatban előretöltött fecskendőnként. Skyrizi 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 75 mg rizankizumabot tartalmaz 0,83 milliliter oldatban előretöltött fecskendőnként. A rizankizumab egy humanizált immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest, amit kínaihörcsög-petefészek- (Chinese Hamster Ovary) sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok Csak a 150 mg oldatos injekció esetében Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 150 mg-os dózisonként. Csak a 75 mg oldatos injekció esetében Ez a gyógyszer 68 mg szorbitot tartalmaz 150 mg-os dózisonként. Ez a gyógyszer 0,34 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 150 mg-os dózisonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban és előretöltött fecskendőben Az oldat színtelen vagy sárga, és tiszta vagy enyhén opálos. Skyrizi 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat színtelen vagy halványsárga, és tiszta vagy enyhén opálos.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasis A Skyrizi a közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Arthritis psoriatica A Skyrizi önmagában vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak egy, vagy több betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerre (DMARD).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszer a javallatainak diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó. Adagolás A javasolt dózis 150 mg subcutan injekció (vagy két 75 mg-os injekció előretöltött fecskendőben vagy egy 150 mg-os injekció előretöltött injekciós tollban vagy előretöltött fecskendőben) a 0. héten és a

héten, majd ezt követően 12 hetenként.

A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél 16 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás válasz. A kezdetben részleges választ adó plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a kezelés folytatása esetén a 16. hetet követően is bekövetkezhet javulás. Kimaradt adag Ha egy adag kimaradt, azt be kell adni, amilyen hamar csak lehet. Ezt követően az adagolást az eredeti ütemezés szerint kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65 éves és ennél idősebb betegek esetében. Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek specifikus vizsgálatokat, hogy kiértékeljék a máj- vagy vesekárosodás hatását a rizankizumab farmakokinetikájára. Általában nem várható, hogy ezek az állapotok szignifikáns hatással lennének a monoklonális antitestek farmakokinetikájára, ezért nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A rizankizumab biztonságosságát és hatásosságát az 5 év feletti és 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A rizankizumabnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasis vagy 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél arthritis psoriatica javallatban nincs releváns alkalmazása.

Túlsúlyos betegek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Skyrizit subcutan injekció formájában kell beadni. Az injekciót a combba vagy a hasfalba kell beadni. Az injekció beadásakor a betegnek kerülnie kell azokat a területeket, ahol a bőr érzékeny, sebes, erythemás, indurált vagy psoriasissal érintett. A subcutan injekciózási technika megfelelő oktatása után a beteg beadhatja magának a Skyrizi injekciót. A betegeket utasítani kell, hogy a beadás előtt olvassák el a betegtájékoztatóban található „Alkalmazási útmutató”-t. A Skyrizit a felkar külső részébe csak egészségügyi szakember vagy gondozó adhatja be. Skyrizi 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A teljes, 150 mg-os dózishoz két előretöltött fecskendő tartalmát be kell adni. A két injekciót különböző anatómiai helyekre kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag jelentős, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

akiknek a múltban a kórelőzményében látens vagy aktív tbc szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható. Immunizáció A rizankizumab-kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint szükséges immunizáció elvégzését. Ha a beteg élő kórokozót tartalmazó védőoltást kapott (vírust vagy baktériumot), javasolt legalább 4 hetet várni a rizankizumab-kezelés megkezdésével. A rizankizumabbal kezelt betegeknek nem szabad élő kórokozót tartalmazó védőoltást kapniuk a kezelés alatt és a kezelést követően legalább 21 hétig (lásd 5.2 pont). Túlérzékenység Súlyos túlérzékenységi reakciókról (beleértve az anaphylaxiát) számoltak be a rizankizumab alkalmazása során (lásd 4.8 pont). Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, a rizankizumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Ismert hatású segédanyagok Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban vagy előretöltött fecskendőben Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 150 mg-os dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz előretöltött injekciós tollanként vagy előretöltött fecskendőnként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Skyrizi 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,34 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 150 mg-os dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Szorbit Ez a gyógyszer 68 mg szorbitot tartalmaz 150 mg-os dózisonként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 150 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű immunszuppresszív kezelés vagy fényterápia Az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel, vagy fototerápiával kombinált rizankizumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes életkorú nők Fogamzóképes életkorban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően legalább 21 hétig. Terhesség Nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhesség) áll rendelkezésre a rizankizumab alkalmazásáról terhes nők körében. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében. A rizankizumab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a rizankizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az immunglobulinokról ismert, hogy a szülést követő első néhány napban kiválasztódnak a humán anyatejbe, majd szintjük röviddel ezután alacsony koncentrációra csökken, következésképp az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot ebben a rövid időben nem lehet kizárni. A rizankizumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A rizankizumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rizankizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás a felső légúti fertőzés volt (13,0% psoriasisban). A mellékhatások táblázatos felsorolása A rizankizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások (1. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A mellékhatások listája

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

a Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Felső légúti fertőzések b parazitafertőzések Gyakori Tinea fertőzések Nem gyakori Folliculitis Immunrendszeri Ritka Anaphylaxia betegségek és tünetek c Idegrendszeri Gyakori Fejfájás betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti Gyakori Pruritus szövet betegségei és Kiütés tünetei Ekcéma Nem gyakori Csalánkiütés d Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság alkalmazás helyén Injekció helyénfellépő e fellépő reakciók reakciók a Beleértve: légúti fertőzések (vírusos, bakteriális vagy meghatározatlan), sinusitis (például akut sinusitis), rhinitis, nasopharyngitis, pharyngitis (például a vírusos pharyngitis), tonsillitis, laryngitis, tracheitis b Beleértve: tinea pedis, tinea cruris, testet érintő tinea, tinea versicolor, tinea manuum, onychomycosis, gombás bőrfertőzések c Beleértve: fejfájás, tenziós fejfájás, sinus eredetű fejfájás d Beleértve: fáradtság, gyengeség e Beleértve: bevérzés az injekció beadási helyén, erythema, haematoma, vérzés, irritáció, fájdalom, bőrviszketés, bőrreakció, duzzanat, induratio, kiütés Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A fertőzések aránya 75,5 esemény/100 betegév volt a psoriasis klinikai vizsgálatokban, és 43,0 esemény/100 betegév volt az arthritis psoriatica klinikai vizsgálatokban, beleértve a hosszú távú rizankizumab-expozíciót. Az esetek többsége nem súlyos és enyhe-közepes súlyosságú volt, és nem vezetett a rizankizumab-kezelés abbahagyásához. A súlyos fertőzések aránya 1,7 esemény/100 betegév volt a psoriasis vizsgálatokban és 2,6 esemény/100 betegév az arthritis psoriatica vizsgálatokban (lásd 4.4 pont). Immunogenitás A psoriasis klinikai vizsgálatokban az ajánlott klinikai dózisú rizankizumabbal legfeljebb 52 hétig kezelt betegeknél a kezelés hatására kialakuló gyógyszer elleni antitesteket az értékelt vizsgálati alanyok 24%-ánál (263/1079), míg neutralizáló antitesteket 14%-uknál (150/1079) mutattak ki. A hosszú távon rizankizumabbal kezelt betegeknél a kiterjesztett vizsgálatban, a legfeljebb 204 kezelési héten át megfigyelt immunogenitási profil megegyezett a kezelés első 52 hetében megfigyelttel. A legtöbb psoriasisban szenvedő vizsgálati alanynál a rizankizumab elleni antitestek – például a neutralizáló antitestek – jelenlétét nem hozták összefüggésbe a klinikai válasz vagy a biztonságosság változásaival. Annál a kevés vizsgálati alanynál (körülbelül 1%, 7/1000 a 16. héten és 6/598 az

héten), akiknél magas antitesttitert (> 128) figyeltek meg, a klinikai válasz csökkent. A beadás

helyén fellépő reakciók incidenciája számszerűleg magasabb volt a gyógyszer elleni antitestekre pozitív csoportban, mint a gyógyszer elleni antitestekre negatív csoportban a rövid távú (16 hét: 2,7% vs. 1,3%) és a hosszú távú (52 hét: 5,0% vs 3,3%) kezelés során. A beadás helyén jelentkező reakciók mind enyhe vagy közepes súlyossági fokúak voltak, egyik sem volt súlyos, és egyik sem tette szükségessé a rizankizumab-kezelés abbahagyását.

Az arthritis psoriatica klinikai vizsgálatokban a rizankizumab javasolt klinikai adagjával legfeljebb 28 hétig kezelt betegeknél a kezelés hatására kialakuló gyógyszer elleni antitesteket a vizsgálati alanyok 12,1%-ánál (79/652), neutralizáló antitesteket 0%-uknál (0/652) azonosítottak. A rizankizumab elleni antitestek kialakulása nem változtatta meg a klinikai választ vagy a biztonságosságot az arthritis psoriaticában szenvedő betegek esetén. Arthritis psoriatica Összességében a rizankizumabbal kezelt, arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett a plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében megfigyelttel. Idősek Korlátozott mennyiségű biztonságossági információ áll rendelkezésre a ≥ 65 éves betegekre vonatkozóan. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a beteget bármilyen mellékhatás okozta panasz vagy tünet kialakulása miatt ajánlott megfigyelni, és azonnal megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Klinikai hatásosság és biztonságosság Plakkos psoriasis A rizankizumab hatásosságát és biztonságosságát négy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE és IMMVENT) értékelték 2109, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegnél. A bevont klinikai vizsgálati alanyok legalább 18 évesek voltak, plakkos psoriasisban szenvedtek, mely a testfelszínük (BSA – body surface area) legalább 10%-át érintette, az sPGA (static Physician’s Global Assessment) értékük legalább 3 volt az összesített értékelésben (plakk vastagsága/induratio, erythema, és hámlás) a psoriasis 0-4-ig terjedő súlyossági skáláján, és a PASI (Psoriasis Area and Severity Index) értékük legalább 12 volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. Összességében, a betegek medián kiindulási PASI-értéke 17,8; a medián BSA-értéke 20% és a kiindulási DLQI-érték 13% volt. A kiindulási sPGA-érték a betegek 19,3%-ánál súlyos; 80,7%-uknál közepesen súlyos volt. A vizsgálatba bevont betegek mindösszesen 9,8%-ának szerepelt a kórtörténetében diagnosztizált arthritis psoriatica. Az összes vizsgálatot tekintve a betegek 30,9%-át korábban még nem kezelték semmilyen szisztémás terápiával (ideértve a nem biológiai és a biológiai kezelést); 38,1% részesült korábban fototerápiában vagy fotokemoterápiában; 48,3% kapott korábban nem-biológiai szisztémás kezelést; 42,1% kapott korábban biológiai terápiát és 23,7% kapott legalább egy TNF-alfa elleni szert a psoriasis kezelésére. Azok a betegek, akik a fenti vizsgálatokat és más II. fázisú vagy III. fázisú vizsgálatokat befejezték, lehetőséget kaptak arra, hogy egy nyílt kiterjesztésű, LIMMITLESS nevű vizsgálatban is részt vegyenek. ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 Az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatokba 997 beteget vontak be (598-at randomizáltak 150 mg rizankizumabra, 199-et [kiinduláskori testtömegük alapján] 45 vagy 90 mg usztekinumabra és 200-at placebóra). A betegek a 0., 4. és ezt követően minden 12. héten kaptak kezelést. A két elsődleges végpont az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatban azoknak a betegeknek aránya volt, akik 1) PASI 90 választ értek el, és akik 2) sPGA értékelése tiszta vagy csaknem tiszta (sPGA 0 vagy 1) lett a

héten a placebóval szemben. Az elsődleges társvégpontok és egyéb végpontok eredményeit a
táblázat és az 1. ábra mutatja be.

2. táblázat: Hatásossági és életminőségre vonatkozó eredmények az ULTIMMA-1 és

ULTIMMA-2 vizsgálatban, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél

ULTIMMA-1 ULTIMMA-2

Rizankizumab Usztekinumab Placebo Rizankizumab Usztekinumab Placebo

(N=304) (N=100) (N=102) (N=294) (N=99) (N=98)

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

sPGA tiszta vagy csaknem tiszta (0 vagy 1)

a

hét 267 (87,8) 63 (63,0) 8 (7,8) 246 (83,7) 61 (61,6) 5 (5,1)
hét 262 (86,2) 54 (54,0) -- 245 (83,3) 54 (54,5) --

sPGA tiszta (0)

hét 112 (36,8) 14 (14,0) 2 (2,0) 150 (51,0) 25 (25,3) 3 (3,1)
hét 175 (57,6) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) --

PASI 75

hét 264 (86,8) 70 (70,0) 10 (9,8) 261 (88,8) 69 (69,7) 8 (8,2)
hét 279 (91,8) 70 (70,0) -- 269 (91,5) 76 (76,8) --

PASI 90

a

hét 229 (75,3) 42 (42,0) 5 (4,9) 220 (74,8) 47 (47,5) 2 (2,0)
hét 249 (81,9) 44 (44,0) -- 237 (80,6) 50 (50,5) --

PASI 100

hét 109 (35,9) 12 (12,0) 0 (0,0) 149 (50,7) 24 (24,2) 2 (2,0)
hét 171 (56,3) 21 (21,0) -- 175 (59,5) 30 (30,3) --

PASI százalékos változás a kiinduláshoz képest

b

DLQI 0 vagy 1

hét 200 (65,8) 43 (43,0) 8 (7,8) 196 (66,7) 46 (46,5) 4 (4,1)
hét 229 (75,3) 47 (47,0) -- 208 (70,7) 44 (44,4) --

c

PSS 0 (tünetmentes)

hét 89 (29,3) 15 (15,0) 2 (2,0) 92 (31,3) 15 (15,2) 0 (0)
hét 173 (56,9) 30 (30,0) -- 160 (54,4) 30 (30,3) --

A rizankizumab minden, usztekinumabbal és placebóval történő összehasonlításban elérte a p < 0,001 értéket, kivéve az ULTIMMA-2 vizsgálatban a PASI 75 esetében az 52. héten, ahol p=0,001 volt. a Elsődleges társvégpontok a placebóhoz képest b Nincs hatással az egészséggel kapcsolatos életminőségre c A Psoriasis Tüneti Skála (Psoriasis Symptom Scale-PSS) 0 értéke azt jelenti, hogy nem volt fájdalom, viszketés, bőrpír vagy égő érzés az elmúlt 24 órában.

1. ábra: A PASI kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változásának időbeli

lefolyása az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatokban.

0
-10 -20 -30
											RZB
-40
-50											UST
											PBO
-60 -70
-80
-90
-100	0	4	8	12	16	22	28	34	40	46		52

Hét RZB = rizankizumab UST = usztekinumab PBO = placebo p < 0,001 minden egyes időpontban Az életkor, a nem, a rassz, a ≤ 130 kg-os testtömeg, a kiindulási PASI-érték, a fennálló arthritis psoriatica, a korábbi nem biológiai szisztémás kezelés, a korábbi biológiai terápiás kezelés, illetve a korábbi biológiai terápia hatástalanságának vizsgálata során nem azonosítottak különbségeket a rizankizumabra adott terápiás válasz tekintetében ezen alcsoportok között. A 16. és 52. héten javulást észleltek a rizankizumabbal kezelt betegeknél a fejbőrön, a körmökön, a tenyereken és a talpakon jelentkező psoriasis esetében.

3. táblázat: A kiindulástól való átlagos eltérés az NAPSI-, PPASI- és PSSI-értékekben

ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE

Rizankizumab Placebo Rizankizumab Placebo Rizankizumab Placebo

NAPSI: N = 49; N = 58; N = 56; változás N = 178; N = 177; 3,0 N = 235; 2,5 2,1 (1,86) a 16. héten –9 (1,17) –7,5 (1,03) (1,76) –7,5 (0,89) (1,70) ***

(SE) * *

PPASI: N = 34; N = 23; N = 26; N = 95; N = 113; változás –3,17 N = 86; –3,74 –0,27 –5,93 (0,324) –7,39 (0,654) a 16. héten (0,445) –7,24 (0,558) (1,025) (1,339)

(SE) * ***

PSSI: N = 92; N = 83; N = 88; változás N = 267; -2,9 N = 252; –4,6 N = 357; –5,5 a 16. héten –17,6 (0,47) (0,69) –18,4 (0,52) (0,82) –20,1 (0,40) (0,77) (SE) *** *** ***

NAPSI:

változás

N = 178; N = 183;

az - - - -

–15,7 (0,94) –16,7 (0,85)

52. héten

(SE)

PPASI:

változás N = 95;

N = 89; az –6,16 (0,296) - - - - –8,35 (0,274)

52. héten

(SE)

PSSI:

változás

N = 269; N = 259;

az - - - -

–17,9 (0,34) –18,8 (0,24)

52. héten

(SE)

Köröm Psoriasis Súlyossági Index (Nail Psoriasis Severity Index - NAPSI), Tenyér és Talp Psoriasis Súlyossági Index (Palmoplantar Psoriasis Severity Index - PPASI), Psoriasisos Fejbőr Súlyossági Index (Psoriasis Scalp Severity Index - PSSI) és Standard hiba (Standard Error - SE) ** P < 0,01 a rizankizumabhoz képest *** P < 0,001 a rizankizumabhoz képest A 16. héten a kórházi szorongás és depresszió skálával (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS) mért szorongás és depresszió javult a rizankizumabbal kezelt csoportban, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel. A válasz fenntartása Az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatokban rizankizumabot kapó betegek integrált analízise alapján, azoknak a betegeknek a körében, akik a 16. héten PASI 100 választ mutattak és folytatták a rizankizumab-kezelést, 79,8%-uknál (206/258) fennmaradt a válasz az 52. héten is. A 16. héten PASI 90 terápiás választ adók 88,4%-ánál (398/450) maradt fenn a válasz az 52. héten. Az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatokban rizankizumabot kapó betegek közül 525 beteg folytatta a 12 hetente alkalmazott rizankizumab-kezelést a LIMMITLESS vizsgálatban. Közülük 376 beteg (71,6%) fejezte be a kiegészítő, 252 hetes, nyílt kezelést. A vizsgálatban maradó betegeknél a rizankizumabbal az 52. héten, a PASI 90 és a tiszta vagy csaknem tiszta sPGA válaszarányában elért javulás a 304. hétig fennmaradt. Az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatokban usztekinumabot kapó betegek közül 172 beteg kapott rizankizumab-kezelést 12 hetente, a LIMMITLESS vizsgálatban. Közülük 116 beteg (67,4%) fejezte be a vizsgálatot, a 252 hetes, nyílt rizankizumab-kezelést és a vizsgálat vége utáni nyomon

követést is beleértve. A vizsgálatban maradó betegeknél a rizankizumabbal a PASI 90 és a tiszta vagy csaknem tiszta sPGA válaszarány az 52. héttől a 76. hétig emelkedett, majd fennmaradt a 304. hétig. A 2. és a 3. ábra a PASI 90 és a tiszta vagy csaknem tiszta sPGA válaszarányt ábrázolja azoknál a betegeknél, akik a LIMMITLESS vizsgálatban befejezték a 252 hetes, nyílt kezelést.

2. ábra: A LIMMITLESS vizsgálatban PASI 90 választ (OC - megfigyelt esetek) elérő betegek

százalékos aránya

Válaszarány (%)

Rizankizumab (N)

Usztekinumabról rizankizumabra (N) Hét

Kezelés Rizankizumab Usztekinumabról rizankizumabra

3. ábra: A LIMMITLESS vizsgálatban a tiszta vagy csaknem tiszta sPGA választ (OC -

megfigyelt esetek) vizitenként elérő betegek százalékos aránya

Válaszarány (%)

Rizankizumab (N)

Usztekinumabról rizankizumabra (N) Hét

Kezelés Rizankizumab Usztekinumabról rizankizumabra A Bőrgyógyászati Életminőségi Index (DLQI 0 vagy 1) szerinti javulás fennmaradt azoknál a betegeknél, akik folyamatos rizankizumab-kezelésben részesültek a 304. hétig a nyílt, kiterjesztéses LIMMITLESS vizsgálatban. A rizankizumab biztonságossági profilja több mint 5 éves expozíció esetén megegyezett a 16. hétig megfigyelttel. IMMHANCE Az IMMHANCE vizsgálatba 507 beteget vontak be (407-et randomizáltak 150 mg rizankizumabra, és 100-at placebóra). A vizsgálati alanyok a 0., 4., és azt követően minden 12. héten kaptak kezelést. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik kiinduláskor rizankizumabot kaptak, és az sPGA szerinti tiszta vagy csaknem tiszta szinten voltak a 28. héten, újrarandomizálták a rizankizumab 12 hetenkénti folytatására a 88. hétig (és a rizankizumab utolsó adagja után 16 hétig tartó utánkövetéssel) vagy a kezelés abbahagyására. A 16. héten a rizankizumab szuperioritást igazolt a placebóval szemben az sPGA tiszta vagy csaknem tiszta (83,5% rizankizumab vs. 7,0% placebo) és PASI 90 (73,2% rizankizumab vs. 2,0% placebo) elsődleges társvégpontokban. Az IMMHANCE vizsgálat 31 látens tuberculosisos (tbc) betegénél, akik nem kaptak profilaxist a vizsgálat során, senkiben nem fejlődött ki aktív tbc a rizankizumab átlagosan 55 hetes követési ideje alatt. Az IMMHANCE vizsgálatban a 28. héten tiszta vagy csaknem tiszta sPGA-értéket mutató betegek közül azoknál, akiket a rizankizumab-kezelés folytatására randomizáltak, 81,1% (90/111) esetében maradt fenn ez a terápiás válasz a 104. héten, míg a rizankizumab-kezelés abbahagyására randomizált

betegeknél 7,1%-nál (16/225). Ezek közül a betegek közül, a rizankizumab-kezelés folytatására újrarandomizált betegek 63,1%-a (70/111) elérte az sPGA tiszta választ a 104. héten, míg a rizankizumab-kezelés abbahagyására randomizált betegek 2,2%-a (5/225). A 28. hétre tiszta vagy csaknem tiszta sPGA-értéket elérő, majd a rizankizumab megvonása után közepesen súlyos vagy súlyos sPGA-értékre visszaeső alanyoknak a 83,7%-a (128/153) a kezelés újrakezdése után a 16. hétre ismét elérte a tiszta vagy csaknem tiszta sPGA-értéket. A tiszta vagy csaknem tiszta sPGA-érték megszűnése már 12 héttel a kihagyott adag után megfigyelhető volt. A kezelés abbahagyására újrarandomizált betegek 80,9%-a (182/225) tapasztalt relapszust, és a relapszusig eltelt idő medián értéke 295 nap volt. Nem azonosítottak olyan jellemzőt, amelynek alapján az egyes betegeknél egyénileg előrejelezhető lett volna a válasz elvesztéséig eltelő idő, illetve az ismételt válasz kialakulásának valószínűsége. IMMVENT Az IMMVENT vizsgálatba 605 beteget vontak be (301-et randomizáltak rizankizumabra és 304-et adalimumabra). A rizankizumabra randomizált betegek 150 mg-os dózist kaptak a 0.; 4.; és ezt követően minden 12. héten. Az adalimumabra randomizált betegek 80 mg-os dózist kaptak a 0. héten 40 mg-ot az 1. héten és ezután 40 mg-ot minden második héten 15 héten keresztül. A 16. héttel kezdődően, az adalimumabot kapó betegek folytatták a kezelést vagy kezelést váltottak a terápiás válasz alapján:

a <PASI 50 válasz esetén a betegek rizankizumabra váltottak
a PASI 50-től <PASI 90-ig a betegeket újrarandomizálták az adalimumab-kezelés folytatására

vagy rizankizumabra

a PASI 90-et válasz esetén a betegek továbbra is adalimumabot kaptak.

Az eredményeket a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat: Plakkos psoriasisban szenvedő felnőttek 16. heti hatásossági és életminőségre

vonatkozó eredményei az IMMVENT vizsgálatban

Rizankizumab Adalimumab

(N = 301) (N = 304)

n (%) n (%)

sPGA tiszta vagy csaknem

a 252 (83,7) 183 (60,2)

tiszta

PASI 75 273 (90,7) 218 (71,7)

a

PASI 90 218 (72,4) 144 (47,4) PASI 100 120 (39,9) 70 (23,0)

b

DLQI 0 vagy 1 198 (65,8) 148 (48,7) Minden összehasonlítás esetén: p<0,001 a Elsődleges társvégpontok b Nincs hatással az egészséggel kapcsolatos életminőségre Az adalimumabbal kezelt, 16. héten PASI 50- <PASI 90 választ elérő és újrarandomizált betegeknél a PASI 90 válaszarány elérésének különbségét a rizankizumab-kezelésre váltó, illetve a továbbra is adalimumab-kezelést kapók között az újrarandomizációt követő 4. héten figyelték meg (49,1% vs. 26,8%). Az eredmények 28 héttel az újrarandomizációt követően az 5. táblázatban és a 4. ábrán láthatóak.

5. táblázat: Hatásossági eredmények 28 héttel az újrarandomizációt követően az IMMVENT

vizsgálatban

Rizankizumabra Adalimumabbal

A betegek százalékos aránya

váltva folytatva

(N = 53) (N = 56)

n (%) n (%)

PASI 90 35 (66,0) 12 (21,4) PASI 100 21 (39,6) 4 (7,1) Minden összehasonlítás esetén: p<0,001

4. ábra: A PASI 90 válasz időbeli lefolyása az újrarandomizálás után az IMMVENT

vizsgálatban

Az újrarandomizálást követő hetek ADA/ADA: Adalimumabra randomizált és adalimumab-kezelést folytató betegek ADA/RZB: Adalimumabra randomizált és rizankizumab-kezelésre átváltott betegek a 4. héten p<0,05, a 8. héttől kezdődően p<0,001 minden időpontban Annál a 270 vizsgálati alanynál, akik kimosási periódus nélkül adalimumabról rizankizumab-kezelésre váltottak, a rizankizumab biztonságossági profilja hasonló volt azokhoz az alanyokéhoz, akik a megelőző szisztémás terápia kimosási periódusát követően kezdték meg a rizankizumab-kezelést. A fejbőrt vagy a nemi szerveket érintő plakkos psoriasis A rizankizumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UNLIMMITED) értékelték, amelybe 18 éves és idősebb, közepesen súlyos vagy súlyos fejbőr-psoriasisban (UNLIMMITED-S) szenvedő alanyokat vontak be, amelyben a definiált Psoriasisos Fejbőr Súlyossági Index (PSSI) ≥12, a fejbőrt vizsgáló átfogó értékelése (fejbőr Investigator Global Assessment - IGA) ≥3, és amelyben a psoriasis a fejbőr ≥30%-át érintette, illetve közepesen súlyos vagy súlyos genitális psoriasisban (UNLIMMITED-G), amelyben a definiált, nemi szervek orvos általi statikus globális értékelése (Physician’s Global Assessment of Genitalia - sPGA-

≥3 a vizsgálat kezdetén. Minden alany BSA értéke ≥1% és sPGA értéke ≥3 volt a kiinduláskor.

Az UNLIMMITED vizsgálatban a vizsgálati alanyokat a 0. és a 4. héten szubkután alkalmazott 150 mg rizankizumab vagy placebo kezelésre randomizálták. A 16. héttől kezdődően minden alany 150 mg rizankizumabot kapott 12 hetente, a 40. héten beadott utolsó adagig.

Fejbőr (UNLIMMITED-S) Az UNLIMMITED-S vizsgálatba 105 alanyt vontak be. A kiindulási testfelület-érintettség a vizsgálati alanyok 61,9%-ánál ≥10%, 38,1%-ánál pedig <10% volt. Az átlagos kiindulási testfelület-érintettség 16,8% volt. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok 76,2%-ánál az sPGA értéke 3, míg 23,8%-ánál 4 volt. Kiinduláskor az alanyok 54,3%-a korábban semmilyen szisztémás terápiában nem részesült (beleértve a nem biológiai és a biológiai terápiákat is), az alanyok 0%-a részesült korábban fototerápiában, 15,2%-a kapott korábban nem biológiai szisztémás kezelést, és 37,1%-a kapott korábban biológiai kezelést. Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok eredményeit a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat: Hatásossági eredmények fejbőr-psoriasisban szenvedő felnőtteknél az

UNLIMMITED-S vizsgálatban a 16. héten

Rizankizumab Placebo Kezelések

(N=51) (N=54) közötti

Végpont

n (%) n (%) különbség

(95%-os CI)

Fejbőr IGA: tiszta vagy csaknem tiszta 47,0

a 31 (60,8) 7 (13,0) (0 vagy 1) [31,2; 62,8] b 52,9 PSSI 75 38 (74,5) 12 (22,2) [37,5; 68,3] c 39,8 PSSI 90 27 (52,9) 7 (13,0) [24,4; 55,2] d 31,2 PSSI 100 23 (45,1) 7 (13,0) [15,4; 46,9]

A kiindulástól való átlagos eltérés PSS- N=44 N=49 -5,0

értékekben -6,0 -1,0 [-6,6; -3,3] Minden összehasonlítás esetén p<0,001, kezelések közötti korrigált eltérés (95%-os CI) a Elsődleges végpont b A PSSI-értékben a kiindulási értékhez képest ≥75%-os javulás elérése c A PSSI-értékben a kiindulási értékhez képest ≥90%-os javulás elérése d A PSSI-értékben a kiindulási értékhez képest 100%-os javulás elérése A rizankizumabbal kezelt alanyok nagyobb aránya ért el 0 fejbőr IGA-pontszámot a 16. héten a placebóhoz képest (41,2% vs. 11,1%). A rizankizumabbal kezelt alanyok a fejbőrviszketés numerikus értékelőskáláján (NRS) mért választ (meghatározása: ≥4 pontos javulás (csökkenés) a fejbőrviszketés NRS-én a kiindulási értékhez képest a ≥4-es kiindulási pontszámmal rendelkező alanyoknál) a 16. héten nagyobb arányban érték el a placebóhoz képest (50,0% vs. 11,1%). A rizankizumabbal kezelt alanyok nagyobb aránya ért el 0 vagy 1 DLQI pontszámot (nincs hatással az egészséggel kapcsolatos életminőségre) a 16. héten a placebóhoz képest (47,1% vs. 11,1%). Genitális terület (UNLIMMITED-G) Az UNLIMMITED-G vizsgálatba 109 alanyt vontak be. A kiindulási testfelület-érintettség a vizsgálati alanyok 63,3%-ánál ≥10%, 36,7%-ánál pedig <10% volt. Az átlagos kiindulási testfelület-érintettség 17,2% volt. Kiinduláskor a vizsgálati alanyok 80,7%-ánál az sPGA értéke 3, míg 19,3%-ánál 4 volt. A vizsgálat kezdetén az alanyok 61,5%-a korábban semmilyen szisztémás terápiában nem részesült (beleértve a nem biológiai és a biológiai terápiákat is), az alanyok 2,8%-a részesült korábban fototerápiában, 16,5%-a kapott korábban nem biológiai szisztémás kezelést, és 25,7%-a kapott korábban biológiai kezelést.

Az elsődleges és az összes másodlagos végpont eredményeit a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: Hatásossági eredmények genitális psoriasisban szenvedő felnőtteknél az

UNLIMMITED-G vizsgálatban a 16. héten

Rizankizumab Placebo Kezelések

(N=55) (N=54) közötti

Végpont

n (%) n (%) különbség

(95%-os CI)

a 57,0

sPGA-G: tiszta vagy minimális (0 vagy 1) 38 (69,1) 7 (13,0)

[42,3; 71,7] 46,7 sPGA-G: tiszta (0) 28 (50,9) 3 (5,6) [32,6; 60,8] b 56,5 DLQI: 0 vagy 1 33 (60,0) 2 (3,7) [43,0; 70,0]

GPI-NRS ≥4 pontos csökkenése a N=41 N=45 43,0

c

kiindulástól 20 (48,8) 3 (6,7) [26,6; 59,3]

GenPs-SFQ 2. tétel: 0 (soha) vagy 1 N=31 N=32 46,1

d,e

(ritkán) pontszám 22 (71,0) 7 (21,9) [26,7; 65,6] Minden összehasonlítás esetén p<0,001, kezelések közötti korrigált eltérés (95%-os CI) a Elsődleges végpont b A 0 vagy 1 össz-DLQI pontszám azt jelzi, hogy a bőrbetegségnek nincs hatása a beteg egészséggel kapcsolatos életminőségére. c A genitális viszketés súlyosságának javulása, amelyet a Genitális Psoriasis Tünet Skálából (GPSS) származó 11 pontos Genitális Psoriasis Itch (GPI) Numerikus Értékelő Skálán (NRS) legalább 4 ponttal történő csökkenés alapján mértek a ≥4-es kiindulási pontszámmal rendelkező alanyoknál. d A Genitális Psoriasis Szexuális Gyakoriság Kérdőív (GenPs-SFQ) 2. tétele a beteg által értékelt szexuális egészségre gyakorolt hatást méri a szexuális aktivitás (közösülés vagy egyéb tevékenységek) gyakoriságának genitalis psoriasis miatti korlátozása alapján az elmúlt héten (0-tól 4-ig terjedő skálán, ahol a magasabb pontszám nagyobb korlátozást jelez). e A ≥2-es kiindulási pontszámmal rendelkező alanyok körében. A rizankizumabbal kezelt alanyoknál a 16. héten a placebóhoz képest nagyobb mértékben csökkent a genitális psoriasis tüneteinek súlyossága (viszketés, fájdalom, kellemetlen, csípő és/vagy égő érzés, bőrpír, hámlás és bőrrepedezés) a kiindulási értékhez viszonyítva, a GPSS-skálán mérve. A GPSSösszpontszámok kiindulási értékhez viszonyított változása a 16. héten a rizankizumabbal kezelt alanyoknál -26,5, a placebóval kezeltek között pedig -1,0 volt. A rizankizumabbal kezelt alanyok nagyobb aránya ért el legalább 2 pontos csökkenést a nemi szervek beteg általi globális értékelésére szolgáló (Patient’s Global Assessment of Genital Psoriasis - PatGA- Genital) skálán a ≥2-es kiindulási pontszámmal rendelkező alanyok körében a placebóhoz képest (71,7% vs. 22,9%). A rizankizumab biztonságossági profilja az UNLIMMITED-S és UNLIMMITED-G vizsgálatokban összhangban volt a plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett korábbi vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. Arthritis psoriatica A rizankizumab javította a panaszokat és tüneteket, a fizikális funkciót, az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a radiológiai progresszió nélküli betegek arányát az aktív arthritis psoriaticában (PsA) szenvedő betegek között. A rizankizumab biztonságosságát és hatásosságát 1407, aktív PsA-ban szenvedő betegnél vizsgálták két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (964 beteg a KEEPSAKE1, és 443 a KEEPSAKE2 vizsgálatban).

A vizsgálatokban részt vevő alanyokat legalább 6 hónapja diagnosztizálták PsA-val az arthritis psoriatica osztályozási kritériumok (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) alapján, a PsA fennállásának mediánja 4,9 év volt a kiinduláskor, valamint ≥ 5 érzékeny ízület és ≥ 5 duzzadt ízület, valamint aktív plakkos psoriasis vagy köröm-psoriasis is fennállt a kiinduláskor. A betegek 55,9%-ánál volt ≥ 3% BSA aktív plakkos psoriasissal. Az alanyok 63,4%-ánál állt fenn enthesitis és 27,9%-ánál dactylitis. A KEEPSAKE1 vizsgálatban, ahol a köröm-psoriasist tovább vizsgálták, a betegek 67,3%-ánál állt fenn köröm-psoriasis. A betegeket mindkét vizsgálatban randomizálták; vagy 150 mg rizankizumabot vagy placebót kaptak a 0., 4. és 16. héten. A 28. héttől kezdve minden beteg rizankizumabot kapott 12 hetente. A KEEPSAKE1 vizsgálatba bevont minden beteg korábban vagy nem megfelelően reagált, vagy intoleráns volt a nem biológiai DMARD-terápiákra, a betegek korábban nem részesültek biológiai kezelésben. A KEEPSAKE2 vizsgálatba bevont betegek 53,5%-a korábban nem megfelelő terápiás választ mutatott vagy intoleráns volt a nem biológiai DMARD-terápiákra, a betegek 46,5%-a pedig a korábbi biológiai terápiára nem reagált megfelelően vagy volt rá intoleráns. Mindkét vizsgálatban a betegek 59,6%-a kapott egyidejűleg metotrexátot (MTX), és 11,6% kapott egyidejűleg olyan nem biológiai DMARD-ot, ami nem MTX volt, és 28,9% kapott rizankizumab-monoterápiát. Klinikai válasz A rizankizumabbal végzett kezelés szignifikánsan javította a betegségaktivitás mutatóit a placebóval összehasonlítva a 24. héten. Mindkét vizsgálatban az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a 24. héten ACR20 választ elérték. A fő hatásossági eredmények a 8. táblázatban láthatók.

8. táblázat. Hatásossági eredmények a KEEPSAKE1 és KEEPSAKE2 vizsgálatokban

KEEPSAKE1 KEEPSAKE2

Placebo Rizankizumab Placebo Rizankizumab

Végpont N = 481 N = 483 N = 219 N = 224

n (%) n (%) n (%) n (%)

ACR20 válasz

hét a a

161 (33,4) 272 (56,3) 55 (25,3) 108 (48,3)

hét a a

161 (33,5) 277 (57,3) 58 (26,5) 115 (51,3)

hét* - 338/433 (78,1) - 131/191 (68,6)

ACR50 válasz

hét b b

54 (11,3) 162 (33,4) 20 (9,3) 59 (26,3)

hét* - 209/435 (48,0) - 72/192 (37,5)

ACR70 válasz

hét b c

23 (4,7) 74 (15,3) 13 (5,9) 27 (12,0)

hét* - 125/437 (28,6) - 37/192 (19,3)

Enthesitis megszűnése (LEI=0)

hét* d a, d

156/448 (34,8) 215/444 (48,4) - -

hét* d

244/393 (62,1) - -

Dactylitis megszűnése (LDI=0)

hét* e a, e

104/204 (51,0) 128/188 (68,1) - -

hét* e

143/171 (83,6) - -

Minimális betegségaktivitás (Minimal Disease Activity, MDA) válasz

a a

hét 49 (10,2) 121 (25,0) 25 (11,4) 57 (25,6)
hét* - 183/444 (41,2) - 61/197 (31,0)

*az adatok az elérhető alanyokat mutatják n/N megfigyelt (%) formátumban a. multiplicitás-kontrollált p≤0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás. b. nominális p≤ 0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás. c. nominális p≤ 0,05 rizankizumab vs placebo összehasonlítás. d. összesített adatok a KEEPSAKE1 és KEEPSAKE2 vizsgálatok alanyairól, akiknél a kiinduláskor a LEI >0 volt. e. összesített adatok a KEEPSAKE1 és KEEPSAKE2 vizsgálatok alanyairól, akiknél a kiindulási LDI >0 volt. A válasz időbeni lefolyása A KEEPSAKE1 vizsgálatban már a 4. héten nagyobb ACR20 választ figyeltek meg a rizankizumabcsoportban (25,7%) a placebocsoporttal szemben, és a kezelési különbség folyamatosan fennállt a

hétig (5. ábra).

5. ábra Az ACR20 választ elérő betegek százalékos aránya a KEEPSAKE1 vizsgálatban 24 héten

keresztül

ACR20 válaszarány (%)

Kiindulási pont 4. hét 8. hét 12. hét 16. hét 24. hét

Vizit

placebo (N = 481) ──■── rizankizumab (N = 483)

A KEEPSAKE2 vizsgálatban már a 4. héten nagyobb ACR20 választ figyeltek meg a rizankizumabcsoportban (19,6%) a placebocsoporttal szemben. A rizankizumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt, függetlenül az egyidejűleg alkalmazott nem biológiai DMARD-kezeléstől, a korábbi nem biológiai DMARD-kezelések számától, a kortól, nemtől, rassztól és testtömegindextől. A KEEPSAKE2 vizsgálatban megfigyelt válasz független volt a korábbi biológiai terápiától. A rizankizumab biztonságossági profilja a legfeljebb 52 hetes expozíció során megegyezett a 24 hetes expozíció során megfigyelt profillal. A módosított PsA-válaszkritériumokat (modified PsA Response Criteria, PsARC) elérő alanyok aránya mindkét vizsgálatban magasabb volt a 24. héten a rizankizumab-csoportban mint a placebocsoportban. Emellett a rizankizumabbal kezelt alanyok nagyobb javulást értek el a CRP-t használó, 28 ízületi Betegségaktivitási Pontszám (DAS28-CRP) alapján a placebocsoporttal összehasonlítva a 24. héten. A javulás az 52. hétig fennállt a PsARC és a DAS28-CRP esetén egyaránt. A rizankizumab-kezelés a placebokezeléssel szemben javította az egyes ACR komponenseket, az Egészségfelmérő Kérdőív Rokkantsági Index (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) értékét, a fájdalomértékelést, és a nagy érzékenységű C-reaktív protein (high-sensitivity Creactive protein, hsCPR) értékét. A rizankizumab-kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a psoriasis bőrtüneteiben a PsA-ban szenvedő betegek esetén. A rizankizumab-kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a módosított Köröm Psoriasis Súlyossági Index (modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) értékében és a köröm psoriasis öt pontos, globális orvosi értékelésén alapuló pontszám (5-point Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) értékében a kiinduláskor köröm psoriasisban szenvedő

betegek esetén (67,3%) a KEEPSAKE1 vizsgálatban. A javulás az 52. hétig fennmaradt (lásd a

táblázatot).

9. táblázat. Hatásossági eredmények köröm-psoriasis esetén a KEEPSAKE1 vizsgálatban

Placebo Rizankizumab

N = 338 N = 309

a

mNAPSI-változás a kiinduláshoz képest

b

hét –5,57 –9,76
hét - -13,64

a

PGA-F-változás a kiinduláshoz képest

b

hét -0,4 –0,8
hét - -1,2

c

Tiszta/minimális és ≥2-fokú PGA-F javulás

hét n (%) 30 (15,9) 71

d

(37,8)

hét n (%) - 105 (58,0)

a. A kiinduláskor köröm-psoriasisban szenvedő betegeknél (placebo N = 338; rizankizumab N = 309; az 52. héten, a mNAPSI esetén a megfigyelt rizankizumab N = 290, a PGA-F, megfigyelt rizankizumab N = 291). b. Multiplicitás-kontrollált p≤ 0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás. c. A kiinduláskor köröm psoriasisban szenvedő és a PGA-F teljes globális pontszám szerint “enyhe”, “közepesen súlyos” vagy “súlyos” betegeknél (placebo N = 190; rizankizumab N = 188, az 52. héten, megfigyelt rizankizumab N=181). d. Nominális p≤0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás. Radiológiai válasz A KEEPSAKE1 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiai módszerekkel vizsgálták, és a kiindulási értékhez képest a 24. héten tapasztalt módosított Total Sharp Pontszám (mTSS) értékében bekövetkezett változással írták le. Az mTSS-t a PsA esetében úgy módosították, hogy hozzáadták a kéz distalis interphalangealis (DIP) ízületeit. A 24. héten, a rizankizumab-csoport átlagos strukturális károsodásának progresszióját (átlag mTSS: 0,23) hasonlították a placebocsoportéhoz (átlag mTSS 0,32), a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A 24. héten a radiológiai progresszió nélküli betegek aránya (a kiindulási állapothoz képest az mTSS változása ≤ 0) magasabb volt a rizankizumab (92,4%), mint a placebocsoport esetén (87,7%). Ez a válasz az 52. hétig fennmaradt. Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség Mindkét vizsgálatban a rizankizumabbal kezelt betegek fizikális funkciója statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a kiindulási állapothoz képest a HAQ-DI-értékelés alapján a 24. héten (KEEPSAKE1-ben – 0,31 a placebocsoportban tapasztalt – 0,11 értékkel szemben, p ≤ 0,001), (KEEPSAKE2-ben – 0,22 a placebocsoportban tapasztalt – 0,05 értékkel szemben, p ≤ 0,001). A

hétre a rizankizumab-csoportban a placebocsoporttal szemben a betegek nagyobb aránya ért el

klinikailag jelentősnek értékelt, legalább 0,35 pontszámos csökkenést a HAQ-DI értékben a kiinduláshoz képest. A javulás az 52. hétig fennmaradt. A rizankizumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest mindkét vizsgálatban szignifikáns javulást értek el az SF-36 V2 fizikális komponens összpontszám alapján és a FACIT-Fáradtság pontszám alapján a 24. héten, és ez a javulás az 52. hétig fennállt.

A kiinduláskor a betegek 19,6%-ánál állt fenn spondylitis psoriatica (7,9%-ukat radiológia vagy MR segítségével diagnosztizálták) a KEEPSAKE1 vizsgálatban, és 19,6%-uknál (5%-ukat radiológia vagy MRI segítségével diagnosztizálták) a KEEPSAKE2 vizsgálatban. A klinikailag értékelt spondylitis psoriaticában szenvedő betegek, akiket rizankizumabbal kezeltek, javulást mutattak a kiinduláshoz képest a Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) pontszám szerint a placebocsoporthoz képest a 24. héten. A javulás az 52. hétig fennmaradt. A kis számú vizsgált beteg miatt nincs elegendő evidencia a rizankizumab hatásosságára a radiológiailag vagy MR-rel igazolt spondylitis ankylopoietica-szerű arthropathia psoriaticában szenvedő betegek esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Skyrizi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően plakkos psoriasisban és arthritis psoriaticában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A rizankizumab farmakokinetikája hasonló a plakkos psoriasisban és az arthritis psoriaticában szenvedő betegek esetén. Felszívódás A rizankizumab lineáris farmakokinetikát mutat, expozíciója a dózissal arányosan nő a 18-300 mg-os dózistartományban 0,25-1 mg/ttkg subcutan adagolás esetén és a 200-1200 mg-os dózistartományban 0,01-5 mg/ttkg intravénás adagolás esetén. A rizankizumab subcutan adagolást követően 3-14 nappal a beadást követően érte el a plazma csúcskoncentrációt, 89%-os becsült abszolút biohasznosulással. A 0. héten, a 4. héten és ezt követően 12 hetente történő 150 mg adagolással a becsült egyensúlyi állapot plazma csúcskoncentrációja 12 µg/ml, minimális plazmakoncentrációja 2 µg/ml volt. Igazolták a bioekvivalenciát az előretöltött fecskendőben lévő egyszeri 150 mg-os rizankizumabinjekció és két 75 mg-os rizankizumab-injekció között. Szintén igazolták a bioekvivalenciát a 150 mg-os rizankizumab-injekció előretöltött fecskendőből és előretöltött injekciós tollból történő beadása között. Eloszlás A rizankizumab átlagos (± szórás, SD) egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss) 11,4 (±2,7) l volt a psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban, ami arra utal, hogy a rizankizumab eloszlása elsődlegesen a vaszkuláris és intersticiális térre korlátozódik. Biotranszformáció A terápiás IgG monoklonális antitestek jellemzően kis peptidekké és aminosavakká bomlanak katabolikus útvonalakon keresztül, azonos módon, mint az endogén IgG-k. A rizankizumab várhatóan nem metabolizálódik a citokróm P450-enzimek által. Elimináció A rizankizumab átlagos (± szórás) szisztémás clearance- (CL) értéke 0,3 (±0,1) l/nap volt a psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban. A rizankizumab átlagos eliminációs felezési ideje psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban 28-29 nap volt.

A rizankizumab, IgG1 monoklonális antitestként, várhatóan nem filtrálódik ki glomerulus-filtrációval a vesékben és nem választódik ki intakt molekulaként a vizelettel. Linearitás/nonlinearitás A rizankizumab lineáris farmakokinetikát mutat, szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzávetőlegesen dózisarányosan emelkedik az egészséges vizsgálati alanyoknál vagy a psoriasisban szenvedő betegeknél subcutan alkalmazott vizsgált, 18–300 mg-os vagy 0,25–1 mg/ttkg-os dózistartományok esetén. Gyógyszerkölcsönhatások Egy interakciós vizsgálatban plakkos psoriasisban szenvedő betegek bevonásával értékelték a rizankizumab ismételt beadásának hatását a citokróm P450- (CYP) érzékeny teszt-szubsztrátok farmakokinetikájára. A koffein (CYP1A2–szubsztrát), a warfarin (CYP2C9–szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19–szubsztrát), a metoprolol (CYP2D6–szubsztrát) és a midazolám (CYP3A–szubsztrát) expozíciója a rizankizumab-kezelést követően a kezelés előtti expozícióhoz hasonló volt, mely arra utal, hogy nincs klinikailag jelentős interakció ezen enzimeken keresztül. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a rizankizumab expozícióját nem befolyásolták az egyidejűleg alkalmazott kezelések, melyeket néhány plakkos psoriasisban vagy arthritis psoriaticában szenvedő beteg a klinikai vizsgálatok során alkalmazott. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A rizankizumab farmakokinetikáját gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. Idősek A 2234 plakkos psoriasisban szenvedő, rizankizumabbal kezelt beteg közül 243 volt 65 éves vagy idősebb, és 24 volt 75 éves vagy idősebb. Az 1542 arthritis psoriaticában szenvedő, rizankizumabbal kezelt beteg közül 246 volt 65 éves vagy idősebb, és 34 volt 75 éves vagy idősebb. Nem tapasztaltak számottevő különbséget a rizankizumab expozíciójában a rizankizumabot kapó idősebb és fiatalabb vizsgálati alanyok esetében. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás rizankizumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásának meghatározására. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a szérum kreatininszint, a kreatinin clearance vagy a májfunkciós markerek (GPT/GOT/bilirubin) nem gyakoroltak jelentős hatást a rizankizumab clearance-re plakkos psoriasisban vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegek esetén. A rizankizumab, monoklonális IgG1 antitestként főleg intracelluláris katabolizmus útján metabolizálódik, és nem várható, hogy a máj citokróm P450 enzimek által metabolizálódjon vagy a vesén keresztül eliminálódjon. Testtömeg A rizankizumab clearance-e és megoszlási térfogata a testtömeggel növekszik, amely a nagy testtömegű (> 130 kg) vizsgálati alanyoknál csökkent hatásossághoz vezethet. Azonban ez a megfigyelés korlátozott számú vizsgálati alany adatain alapszik. A jelenlegi ajánlás szerint nincs szükség dózismódosításra a testtömeg alapján.

Nem vagy rassz Plakkos psoriasisban vagy arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek esetén a rizankizumab clearance-ét és eloszlási térfogatát nem befolyásolta szignifikánsan a nem vagy a rassz. Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a rizankizumab expozíciójában a kínai vagy japán vizsgálati alanyoknál a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyokhoz viszonyítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt adagolású dózistoxicitási, biztonságossági és egy heti 50 mg/ttkg-s dózist alkalmazó (a maximális ajánlott humán dózison [MRHD] alapuló klinikai expozíció 70-szeresét eredményező adag) cynomolgus majmokkal végzett továbbfejlesztett pre- és posztnatális fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A rizankizumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A cynomolgus majmokkal legfeljebb heti 50 mg/ttkg-s dózissal (az MRHD-n alapuló klinikai expozíció 70-szerese) végzett 26 hetes toxikológiai vizsgálatban nem észleltek pre-neoplasztikus vagy neoplasztikus léziókat, sem káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban és előretöltött fecskendőben nátrium-acetát-trihidrát ecetsav trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 injekcióhoz való víz Skyrizi 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben dinátrium-szukcinát-hexahidrát borostyánkősav szorbit poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós toll, illetve az előretöltött fecskendő(k) a dobozban tárolandók.

A Skyrizi 150 mg előretöltött injekciós tollat vagy előretöltött fecskendőt hűtőszekrényen kívül (maximum 25°C-on) legfeljebb 24 órán keresztül lehet tárolni az eredeti dobozban, fénytől védve.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Előretöltött üveg fecskendő, előretöltött injekciós tollba beszerelve, automatikus tűvédővel. Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Előretöltött üveg fecskendő, rögzített tűvel és tűvédő kupakkal, automatikus tűvédővel felszerelve. A Skyrizi 150 mg 1 db előretöltött injekciós tollat vagy 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható. Skyrizi 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Előretöltött üveg fecskendő, rögzített tűvel és tűvédő kupakkal, automatikus tűvédővel felszerelve. A Skyrizi 75 mg 2 db előretöltött fecskendőt és 2 db alkoholos törlőkendőt tartalmazó csomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik változat kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az injekció beadása előtt a betegek vegyék ki a dobozt a hűtőszekrényből és hagyják, hogy az elérje a szobahőmérsékletet, közvetlen napfénytől védve (30–90 percig), az előretöltött injekciós toll dobozból való kivétele nélkül. Az oldatnak színtelennek vagy sárgának, és tisztának vagy enyhén opálosnak kell lennie. Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az injekció beadása előtt a betegek vegyék ki a dobozt a hűtőszekrényből, és hagyják, hogy az elérje a szobahőmérsékletet, közvetlen napfénytől védve (15–30 percig), az előretöltött fecskendő dobozból való kivétele nélkül. Az oldatnak színtelennek vagy sárgának, és tisztának vagy enyhén opálosnak kell lennie. Skyrizi 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az injekció beadása előtt a betegek vegyék ki a dobozt a hűtőszekrényből, és hagyják, hogy az elérje a szobahőmérsékletet, közvetlen napfénytől védve (15–30 percig), az előretöltött fecskendő dobozból való kivétele nélkül. Az oldatnak színtelennek vagy halványsárgának, és tisztának vagy enyhén opálosnak kell lennie. A teljes 150 mg-os dózishoz két előretöltött fecskendőt kell alkalmazni.

Általános különleges óvintézkedések Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött injekciós toll vagy az előretöltött fecskendő vizuális ellenőrzése. Néhány átlátszó vagy fehér, a készítmény gyártása során képződött részecskét tartalmazhat az oldat. A Skyrizi nem használható fel, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz. Ne rázza fel az előretöltött injekciós tollat vagy az előretöltött fecskendőt. Részletes használati utasítás a betegtájékoztatóban található. Minden előretöltött injekciós tollat vagy előretöltött fecskendőt kizárólag csak egyszer szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/19/1361/002 Skyrizi 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/19/1361/003 Skyrizi 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/19/1361/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. január 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Skyrizi 600 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

600 mg rizankizumabot tartalmaz 10,0 ml oldatban, injekciós üvegenként. A rizankizumab egy humanizált immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest, amit kínaihörcsögpetefészek- (Chinese Hamster Ovary) sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 2 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 600 mg-os dózisonként és 4 mg poliszorbát 20-at 1200 mg-os dózisonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Az oldat színtelen vagy halványsárga, és tiszta vagy enyhén opálos.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Crohn-betegség A Skyrizi olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre. Colitis ulcerosa A Skyrizi olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában (CU) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél nem alakult ki megfelelő terápiás válasz, akiknél megszűnt a terápiás válasz, vagy akik intoleránsak voltak vagy a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A további subcutan adagolási rend leírása a Skyrizi 360 mg oldatos injekció patronban, a Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és a Skyrizi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírásának 4.2 pontjában található. Colitis ulcerosa A javasolt indukciós dózis 1200 mg intravénás infúzióban alkalmazva a 0. héten, a 4. héten és a

héten. A 12. héttől kezdve és azt követően minden 8. héten az ajánlott fenntartó dózist egyedi

elbírálás alapján kell beállítani:

180 mg-os dózis subcutan injekció formájában javasolt azoknak a betegeknek, akiknek

betegségaktivitása az indukciót követően megfelelő mértékű javulást mutat,

360 mg-os dózis subcutan injekció formájában javasolt azoknak a betegeknek, akiknek

betegségaktivitása az indukciót követően nem mutat megfelelő mértékű javulást. Mérlegelni kell a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akiknél a 24. hétig nem mutatkozott terápiás előny. A további subcutan adagolási rend leírása a Skyrizi 180 mg és 360 mg oldatos injekció patronban és a Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírásának 4.2 pontjában található. Kimaradt adag Ha egy adag kimaradt, azt be kell adni, amilyen hamar csak lehet. Ezt követően az adagolást az eredeti ütemezés szerint kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65 éves és ennél idősebb betegek esetében. Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek specifikus vizsgálatokat, hogy kiértékeljék a máj- vagy vesekárosodás hatását a Skyrizi farmakokinetikájára. Általában nem várható, hogy ezek az állapotok szignifikáns hatással lennének a monoklonális antitestek farmakokinetikájára, ezért nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Crohn-betegség és colitis ulcerosa kezelésére alkalmazott Skyrizi biztonságosságát és hatásosságát 0-17 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Túlsúlyos betegek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Intravénás infúzióban. A Skyrizi koncentrátum oldatos infúzióhoz kizárólag intravénásan alkalmazható. A 600 mg-os dózist legalább egy órán át tartó infúzióban kell beadni, az 1200 mg-os dózist pedig legalább két órán át tartó infúzióban kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések A rizankizumab növelheti a fertőzések kockázatát. Krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél, vagy olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében visszatérő fertőzés szerepel, illetve akiknél fennállnak a fertőzés kockázati tényezői, a rizankizumabot körültekintően kell alkalmazni. A rizankizumab-kezelést klinikailag jelentős, aktív fertőzés fennállásakor nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik, vagy adekvát módon kezelésre nem kerül. A rizankizumabbal kezelt betegeket arra kell utasítani, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha klinikailag jelentős, krónikus vagy akut fertőzés okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ha egy betegnél ilyen fertőzés alakul ki, vagy ha a fertőzés nem reagál a standard terápiára, a beteget szorosan monitorozni kell és a rizankizumabot nem szabad alkalmazni, amíg a fertőzés meg nem szűnik. Tuberculosis A rizankizumab-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a tuberculosis-fertőzés (tbc) meglétét. A rizankizumabot kapó betegeknél monitorozni kell az aktív tbc-re utaló jeleket és tüneteket. A rizankizumab-kezelés elkezdése előtt a tbc-ellenes kezelés mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében látens vagy aktív tbc szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható. Immunizáció A rizankizumab-kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint szükséges immunizáció elvégzését. Ha a beteg élő kórokozót tartalmazó védőoltást kapott (vírust vagy baktériumot), javasolt legalább 4 hetet várni a rizankizumab-kezelés megkezdésével. A rizankizumabbal kezelt betegeknek nem szabad élő kórokozót tartalmazó védőoltást kapniuk a kezelés alatt és a kezelést követően legalább 21 hétig (lásd 5.2 pont). Túlérzékenység Súlyos túlérzékenységi reakciókról (beleértve az anaphylaxiát) számoltak be a rizankizumab alkalmazása során (lásd 4.8 pont). Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, a rizankizumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Ismert hatású segédanyagok Poliszorbát Ez a gyógyszer 2 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 600 mg-os dózisonként és 4 mg poliszorbát 20-at 1200 mg-os dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rizankizumabot várhatóan nem metabolizálják a májenzimek, illetve nem eliminálódik a vesén keresztül. Nem várhatóak interakciók a rizankizumab és a gyógyszermetabolizáló enzimek inhibitorai, induktorai vagy szubsztrátjai között, ezért nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Egyidejű immunszuppresszív kezelés Az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel kombinált rizankizumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes életkorú nők Fogamzóképes életkorban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően legalább 21 hétig. Terhesség Nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhesség) áll rendelkezésre a rizankizumab alkalmazásáról terhes nők körében. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében. A rizankizumab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a rizankizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán immunglobulinokról ismert, hogy a szülést követő első néhány napban kiválasztódnak a humán anyatejbe, majd szintjük röviddel ezután alacsony koncentrációra csökken, következésképp az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot ebben a rövid időben nem lehet kizárni. A rizankizumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A rizankizumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak direkt vagy indirekt káros hatást a fertilitás tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rizankizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás a felső légúti fertőzés volt (15,6% Crohn-betegségben és 26,2% colitis ulcerosában). A mellékhatások táblázatos felsorolása A rizankizumab klinikai vizsgálatokból származó mellékhatásai (1. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A mellékhatások listája

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Általánosságban a rizankizumabbal kezelt, Crohn-betegségben szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett az összes indikációban megfigyelttel. Fertőzések A 12 hetes indukciós vizsgálatokból származó összesített adatok szerint a fertőzések aránya 83,3 esemény/100 betegév volt az iv. 600 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 117,7 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya 3,4 esemény/100 betegév volt az iv. 600 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 16,7 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont). Az 52 hetes fenntartó vizsgálatban a fertőzések aránya 57,7 esemény/100 betegév volt a rizankizumabindukció után sc. 360 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 76,0 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya 6,0 esemény/100 betegév volt a rizankizumab-indukció után sc. 360 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 5,0 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont). Colitis ulcerosa Általánosságban a rizankizumabbal kezelt, colitis ulcerosában szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett a többi indikációban megfigyelttel. Fertőzések A 12 hetes indukciós vizsgálatból származó összesített adatok szerint a fertőzések aránya 78,3 esemény/100 betegév volt az 1200 mg intravénás rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 74,2 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya 3,0 esemény/100 betegév volt az 1200 mg intravénás rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 5,4 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont). Az 52 hetes fenntartó vizsgálatban a fertőzések aránya 67,4 esemény/100 betegév volt a rizankizumabindukció után 180 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál és 56,5 esemény/100 betegév volt a 360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 64,6 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya 1,1 esemény/100 betegév volt a rizankizumab-indukció után 180 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál és 0,6 esemény/100 betegév volt a 360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 2,3 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Azoknál a Crohn-betegeknél, akiket legfeljebb 64 hétig kezeltek rizankizumabbal a Crohn-betegség klinikai vizsgálataiban az ajánlott intravénás indukciós és subcutan fenntartó adagokkal, a kezeléssel összefüggésben kialakuló gyógyszerellenes antitesteket a kiértékelt betegek 3,4%-ában (2/58), a neutralizáló antitesteket pedig 0%-ában (0/58) detektálták. Azoknál a colitis ulcerosás betegeknél, akiket legfeljebb 64 hétig kezeltek rizankizumabbal a colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban az ajánlott intravénás indukciós és subcutan fenntartó dózisokkal (180 mg vagy 360 mg), a kezeléssel összefüggésben kialakuló gyógyszer elleni antitesteket a 180 mgos subcutan dózis esetében a kiértékelt betegek 8,9%-ában (8/90), a 360 mg subcutan dózis esetében a kiértékelt betegek 4,4%-ában (4/91), a neutralizáló antitesteket pedig a 180 mg-os subcutan dózis esetében a kiértékelt betegek 6,7%-ában (6/90), a 360 mg subcutan dózis esetében pedig a kiértékelt betegek 2,2%-ában (2/91) detektálták. A rizankizumab-ellenes antitesteket, beleértve a neutralizáló antitesteket, nem hozták összefüggésbe a klinikai válasz vagy a biztonságosság változásaival.

Idősek Korlátozott mennyiségű biztonságossági információ áll rendelkezésre a ≥ 65 éves betegekre vonatkozóan. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a beteget bármilyen mellékhatás okozta panasz vagy tünet kialakulása miatt ajánlott megfigyelni, és azonnal megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Crohn-betegség A rizankizumab hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték 1419 közepesen súlyos-súlyos, aktív Crohnbetegnél. A bevont vizsgálati alanyok legalább 16 évesek voltak, a Crohn-betegség aktivitási indexük (CDAI) 220 és 450 között volt, az átlagos napi székletürítés (SF) legalább 4 volt, és/vagy az átlagos napi hasi fájdalom pontszám (APS) legalább 2, a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos súlyossági pontszáma (SES-CD) legalább 6, vagy izolált vékonybél megbetegedés esetén legalább 4, a szűkítő komponenst kizárva és egy központi értékelő által megerősítve. Két 12 hetes, intravénás indukciós vizsgálatot végeztek (ADVANCE és MOTIVATE), amelyek magukba foglaltak egy 12 hetes kiterjesztést az olyan alanyok számára, akik a 12. hétre nem érték el az SF/APS klinikai választ (legalább 30%-os SF-csökkenés és/vagy legalább 30%-os APS-csökkenés, és egyik sem lehetett rosszabb a kiindulási értéknél). Az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatok után végeztek egy 52 hetes, randomizált megvonásos vizsgálatot a subcutan fenntartó kezelés értékelésére (FORTIFY), amelybe az intravénás indukciós kezelésre SF/APS klinikai választ mutató alanyokat vontak be, ezzel legalább 64 hetes kezelést reprezentálva. ADVANCE és MOTIVATE Az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatokba az alanyokat a 0., 4. és 8. héten beadott 600 mg rizankizumab (javasolt dózis) vagy 1200 mg rizankizumab vagy placebo kezelésre randomizálták. Az ADVANCE vizsgálatban az alanyok 58%-ánál (491/850) egy vagy több biológiai terápia sikertelen volt vagy intoleranciát váltott ki (korábbi biológiai terápia sikertelenség), 42%-ánál (359/850) pedig valamilyen hagyományos terápia, de nem biológiai terápia volt sikertelen vagy váltott ki intoleranciát (korábbi biológiai terápia sikertelenség nélkül). Az ADVANCE vizsgálatban a korábbi biológiai terápia sikertelenség nélküli alanyok közül 87% (314/359) volt biológiai terápiára naiv, és a fennmaradó 13% kapott már korábban biológiai terápiát, de soha nem fordult elő náluk sikertelenség vagy intolerancia. A MOTIVATE vizsgálatban minden betegnél előfordult korábbi biológiai terápia sikertelenség. Mindkét vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek nagyobb aránya érte el a klinikai remisszió elsődleges társvégpontjait a 12. hétre és az endoszkópos választ a

hétre. A fokozott SF/APS klinikai válasz és klinikai remisszió már a 4. héten szignifikáns volt a

rizankizumabbal kezelt alanyoknál, és a javulás a 12. hétig folytatódott (2. táblázat).

2. táblázat: Hatásossági eredmények az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatokban

ADVANCE MOTIVATE

Placebo Rizankizumab Kezelések Placebo Rizankizumab Kezelések

intra- 600 mg intra- közötti intra- 600 mg intra- közötti

d d

vénásan vénásan különbség vénásan vénásan különbség

(N=175) (N=336) (95%-os CI) (N=187) (N=191) (95%-os CI)

% % % %

Elsődleges társvégpontok

Klinikai

22% 15% remisszió a 22% 43% 19% 35% a b [14%; 30%] [6%; 24%]

e

12. héten

Endoszkópos

28% 18% válasz a 12% 40% 11% 29% a a [21%; 35%] [10%; 25%]

f

12. héten

További végpontok

Fokozott

SF/APS klinikai 15% 14%

31% 46% 32% 45% b c válasz a [6%; 23%] [4%; 23%]

g

4. héten

Fokozott

SF/APS klinikai 21% 23%

42% 63% 39% 62% a a válasz a [12%; 30%] [13%; 33%] g

12. héten

CDAI <150 a 8% 10%

10% 18% 11% 21% c c

héten [1%; 14%] [2%; 17%]

CDAI <150 a 21% 22%

25% 45% 20% 42% a a

héten [12%; 29%] [13%; 31%]

Nyálkahártya-

(N=173) (N=336) 14% (N=186) (N=190) 9%

gyógyulás a

a b 8% 21% [8%; 19%] 4% 14% [4%; 15%] h

12. héten

Endoszkópos

15% 15%

remisszió a 9% 24% 4% 19%

a a i [9%; 21%] [9%; 21%]

12. héten

a Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,001). b Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,01). c Nominális p ≤ 0,05 rizankizumab vs placebo összehasonlítás. d Kezelések közötti korrigált eltérés. e Klinikai remisszió az SF/APS alapján: átlagos napi SF ≤ 2,8 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték, illetve átlagos napi AP pontszám ≤ 1 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték. f Endoszkópos válasz: SES-CD 50%-nál nagyobb csökkenése a kiindulástól, vagy legalább 2 pontos csökkenés olyan izolált vékonybél betegségben szenvedő alanyoknál, akiknél a kiindulási pontszám 4 volt. g Fokozott SF/APS klinikai válasz: átlagos napi SF ≥ 60%-os csökkenése és/vagy átlagos napi AP-pontszám ≥ 35%-os csökkenése, és egyik sem rosszabb, mint kiinduláskor, és/vagy klinikai remisszió. h Nyálkahártya-gyógyulás: SES-CD fekélyes felszín alpontszám 0 a kiinduláskor ≥ 1 alpontszámú alanyoknál. i Endoszkópos remisszió: SES-CD ≤ 4 és legalább 2 pontos csökkenés a kiinduláshoz viszonyítva, és bármely egyéni változóban 1-nél kisebb alpontszám. A 12. héten placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek nagyobb aránya ért el legalább 100 pontos csökkenést a kiindulási CDAI-ban (ADVANCE, rizankizumab=60%, placebo=37%, p< 0,001; MOTIVATE, rizankizumab=60%, placebo=30%, p< 0,001). A 12. héten placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek nagyobb aránya ért el mind fokozott SF/APS klinikai választ, mind endoszkópos választ (ADVANCE, rizankizumab=31%, placebo=8%, p< 0,001; MOTIVATE, rizankizumab=21%, placebo=7%, p< 0,001). Az elsődleges társvégpontok alcsoportokra vonatkozó eredményeit (multiplicitás kizárásával) korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén és anélkül, a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a 12. héten az egyes alcsoportokban, korábbi biológiai

terápia sikertelenség esetén vagy anélkül, az ADVANCE vizsgálatban

ADVANCE

Rizankizumab 600 mg Kezelések közötti

Placebo intravénásan

különbség (95%-os CI)

Klinikai remisszió SF/AP pontszám alapján

Korábbi biológiai 18% [7%; 29%] 23% (N=97) 41% (N=195) terápia sikertelenség Korábbi biológiai 27% [15%; 39%] terápia sikertelenség 21% (N=78) 48% (N=141) nélkül

Endoszkópos válasz

Korábbi biológiai 21% [12%; 31%] 11% (N=97) 33% (N=195) terápia sikertelenség Korábbi biológiai 38% [27%; 49%] terápia sikertelenség 13% (N=78) 50% (N=141) nélkül Az ADVANCE vizsgálatban placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek (korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén és anélkül is) nagyobb aránya ért el 150 alatti CDAI-t (korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén rizankizumab=42%, placebo=26%; korábbi biológiai terápia sikertelenség nélkül rizankizumab=49%, placebo=23%). Crohn-betegséggel összefüggő hospitalizációk A Crohn-betegséggel összefüggő hospitalizációk aránya a 12. hétig placebóval összehasonlítva alacsonyabb volt a rizankizumabbal kezelt betegeknél (ADVANCE, rizankizumab=3%, placebo=12%, p< 0,001; MOTIVATE, rizankizumab=3%, placebo=11%, p≤0,01). FORTIFY vizsgálat A FORTIFY fenntartó vizsgálat 462 olyan alanyt értékelt, akiknél az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatokban 12 hetes intravénás rizankizumab indukciós kezelés SF/APS klinikai választ eredményezett. Az alanyokat a subcutan 360 mg-os fenntartó rizankizumab kezelési rend (javasolt dózis) folytatására vagy 8 hetente alkalmazott 180 mg subcutan rizankizumab-kezelésre vagy a rizankizumab-indukció megvonására és legfeljebb 52 héten keresztül 8 hetente subcutan alkalmazott placebo-kezelésre randomizálták. Az elsődleges társvégpontok az 52. héten észlelt klinikai remisszió és az 52. héten észlelt endoszkópos válasz voltak. Az elsődleges társvégpontokat mérték a korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén és anélkül (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Hatásossági eredmények a FORTIFY vizsgálatban az 52. héten (64 héttel az

indukciós dózis elkezdése után)

FORTIFY

Rizankizumab intravénás Rizankizumab Kezelések közötti

indukció/ placebo intravénás indukció/ különbség (95%-os CI)

f

subcutan rizankizumab

(N=164)% 360 mg subcutan

(N=141)%

Elsődleges társvégpontok

a,g Klinikai remisszió 40% 52% 15% [5%; 25%] Korábbi biológiai terápia 34% (N=123) 48% (N=102) 14% [1%; 27%] sikertelenség Korábbi biológiai terápia 56% (N=41) 62% (N=39) 5% [-16%; 27%] sikertelenség nélkül

b,g Endoszkópos válasz 22% 47% 28% [19%; 37%] Korábbi biológiai terápia 20% (N=123) 44% (N=102) 23% [11%; 35%] sikertelenség Korábbi biológiai terápia 27% (N=41) 54% (N=39) 27% [6%; 48%] sikertelenség nélkül

További végpontok

Fokozott SF/APS klinikai

e,g 49% 59% 13% [2%; 23%]

válasz

(N = 91) (N = 72) h d,g

Klinikai remisszió fenntartása 21% [6%; 35%]

51% 69%

c,g

Endoszkópos remisszió 13% 39% 28% [20%; 37%]

(N = 162) (N = 141) c,g

Nyálkahártya-gyógyulás 22% [14%; 30%]

10% 31%

a Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,01). b Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,001). c Nominális p< 0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás, általános I. típusú hibakontroll nélkül d Nominális p≤ 0,01 rizankizumab vs placebo összehasonlítás, általános I. típusú hibakontroll nélkül e Nominális p≤ 0,05 rizankizumab vs placebo összehasonlítás, általános I. típusú hibakontroll nélkül f A kizárólag indukciós kezelést kapó csoport olyan alanyokból állt, akik a rizankizumab indukciós terápia eredményeként klinikai választ értek el és a fenntartó vizsgálatban (FORTIFY) placebo-kezelésre lettek randomizálva. g Kezelések közötti korrigált eltérés. h Klinikai remisszió fenntartása: klinikai remisszió az 52. héten a 0. héten klinikai remissziót mutató alanyoknál. Átfogó remissziót (klinikai remisszió és endoszkópos remisszió) az 52. héten az intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyok nagyobb arányánál figyeltek meg az intravénás rizankizumabbal/subcutan placebóval kezelt alanyokkal szemben (28% vs. 10%, nominális p< 0,001). Az 52. héten az intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknak nagyobb aránya ért el 150 alatti CDAI pontszámot az intravénás rizankizumabbal/subcutan placebóval kezelt alanyokkal szemben (52% vs. 41%, nominális p≤ 0,01). Az intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknak nagyobb aránya ért el legalább 100 pontos csökkenést a kiindulási CDAI pontszámban az intravénás rizankizumabbal/subcutan placebóval kezelt alanyokkal szemben (62% vs. 48%, nominális p≤ 0,01). Az a 91 alany, akinél az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatban nem alakult ki SF/APS klinikai válasz 12 héttel a rizankizumab-indukciót követően, a 12. és a 20. héten subcutan 360 mg rizankizumab-dózist kapott. Ezeknek az alanyoknak 64%-a (58/91) ért el SF/APS klinikai választ a

hétre, az SF/APS klinikai választ elérő alanyok közül 33-at vontak be a FORTIFY vizsgálatba a

legfeljebb 52 héten keresztül 8 hetente alkalmazott 360 mg subcutan rizankizumab-kezelés

folytatására. Ezeknek az alanyoknak az 55%-a (18/33) ért el klinikai remissziót és 45%-a (15/33) endoszkópos választ az 52. hétre. A FORTIFY vizsgálat során 30 alany vesztette el a 360 mg subcutan rizankizumabra adott választ és kapott rizankizumab mentőkezelést (egyszeri intravénás 1200 mg, majd 8 hetente 360 mg subcutan). Ezeknek az alanyoknak 57%-a (17/30) ért el SF/APS klinikai választ az 52. hétre. Emellett az alanyok 20%-a (6/30) ért el klinikai remissziót és 34%-a (10/29) endoszkópos választ az 52. hétre. Egészséggel összefüggő és életminőség kimenetelek Az egészséggel összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), és a 36 pontos rövid formátumú egészségfelmérés (36-Item Short Form Health Survey, SF-36) segítségével értékelték. A fáradtság javulását a krónikus betegségek terápiájának funkcionális értékelése - fáradtság (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue) skála segítségével értékelték. A munkatermelékenységet a munkatermelékenység és aktivitás-romlás (Work Productivity and Activity Impairment CD, WPAI-CD) kérdőív segítségével értékelték. Az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatok 12. hetére a rizankizumabbal kezelt alanyok placebóval összehasonlítva klinikailag jelentős javulást értek el a kiindulástól az IBDQ összpontszámban, az összes IDBQ területi pontszámban (béltünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció), az SF-36 fizikális és mentális komponens összefoglaló pontszámban, a FACIT-Fáradtság és a WPAI-CD pontszámokban. A WPAI-CD alapján az ADVANCE vizsgálatban különösen a munkavégzés alatti romlás, az összmunka romlás és az aktivitásromlás nagyobb mértékű csökkenése, a MOTIVATE vizsgálatban pedig az aktivitásromlás nagyobb mértékű csökkenése igazolódott. Ezek a javulások a FORTIFY vizsgálatban intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál az 52 hétig fennmaradtak. Ezek a javulások a FORTIFY vizsgálatban intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál az 52. hétig fennmaradtak. Colitis ulcerosa A rizankizumab hatásosságát és biztonságosságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeknél. A bevont alanyok ≥ 18 és ≤ 80 évesek voltak, adaptált Mayo pontszámuk (aMS) 5 és 9 között volt (a Mayo pontozási rendszer használatával, kivéve a kezelőorvos globális értékelését), endoszkópos alpontszámuk (ES) 2 vagy 3 volt a szűrési (screening) endoszkópián, amelyet központi felülvizsgálat is megerősített. A 12 hetes intravénás indukciós vizsgálat (INSPIRE) 12 hetes kiterjesztett időszakot tartalmazott azoknál a betegeknél, akiknél nem alakult ki klinikai válasz [definíció szerint az aMS kiindulási értékhez viszonyított legalább 2 pontos csökkenése és ≥ 30%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest, valamint a rektális vérzés részpontszámának (rectal bleeding subscore, RBS) csökkenése legalább 1 ponttal vagy abszolút RBS ≤ 1] a 12. héten. Az INSPIRE vizsgálatot egy subcutan fenntartó kezelés 52 hetes, randomizált megvonásos vizsgálata (COMMAND) követte, amelybe olyan betegeket vontak be, akik klinikai választ mutattak a 12 hetes intravénás indukciós rizankizumab-kezelésre, ami összesen legalább 64 hetes kezelést jelentett. INSPIRE Az INSPIRE vizsgálatban 975 vizsgálati alanyt randomizáltak, akik vagy 1200 mg rizankizumabot vagy placebót kaptak a 0., 4. és 8. héten. Az INSPIRE vizsgálatba bevont alanyok 52%-ánál (503/975) volt sikertelen (nem megfelelő válasz vagy intolerancia miatt) egy vagy több biológiai kezelés, JAK-gátló és/vagy S1P-receptor modulátor terápia. Ebből az 503 vizsgálati alanyból 488 (97%) esetében volt sikertelen a biológiai gyógyszeres kezelés és 90 (18%) esetében volt sikertelen a JAK-gátló kezelés.

A bevont alanyok állandó dózisú orális kortikoszteroidot (legfeljebb 20 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű szert), immunmodulátort és aminoszalicilátot szedhettek. Az INSPIRE vizsgálat megkezdésekor a vizsgálati alanyok 36%-a kapott kortikoszteroidot, 17%-uk kapott immunmodulátort és 73%-uk aminoszalicilátot. A betegek betegségaktivitása mérsékelt (aMS ≤ 7) volt a vizsgálati alanyok 58%-ánál és súlyos (aMS > 7) a vizsgálati alanyok 42%-ánál. Az INSPIRE vizsgálatban a rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a klinikai remisszió elsődleges végpontját az aMS szerint [definíció szerint ≤ 1 székletürítési gyakoriság alpontszámaként meghatározva (stool frequency subscore, SFS), és nem nagyobb, mint a kiindulási érték, RBS = 0 és ES ≤ 1 granulálódás igazolása nélkül] a 12. héten a placebóhoz képest (5. táblázat). Az elsődleges végpont és a kiemelt másodlagos végpontok eredményeit az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat: Hatásossági eredmények az INSPIRE vizsgálatban a 12. héten

Placebo Rizankizumab Kezelések közötti

intravénásan 1200 mg különbség

Végpont (N=325) intravénásan (95%-os CI)

% (N=650)

Betegségaktivitás és CU tünetek

f a 14%

b

Klinikai remisszió 6% 20%

[10%; 18%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló 7% 4% (N=170) 11% (N=333) kezeléssel [3%; 12%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló 21% 8% (N=155) 30% (N=317) kezelés nélkül [15%; 28%]

f c 29%

Klinikai válasz 36% 64%

[22%; 35%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló 24% 31% (N=170) 55% (N=333) kezeléssel [15%; 33%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló 33% 41% (N=155) 74% (N=317) kezelés nélkül [24%; 42%]

Endoszkópos és szövettani értékelés

f d 24%

Nyálkahártya gyógyulás 12% 37%

[19%; 29%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló 16% 10% (N=170) 26% (N=333) kezeléssel [9%; 22%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló 33% 14% (N=155) 48% (N=317) kezelés nélkül [26%; 41%]

Szövettani-endoszkópiás nyálkahártya 17%

e 8% 24% gyógyulás [12%; 21%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló 9% 7% (N=170) 16% (N=333) kezeléssel [3%; 14%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló 25% 8% (N=155) 33% (N=317) kezelés nélkül [18%; 32%]

f p < 0,00001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI) Klinikai betegségaktivitás és tünetek Válaszarány (%) és 95%-os CI A részleges adaptált Mayo-pontszám (paMS) SFS- és RBS-pontszámból áll. A paMS szerint klinikai válasznak minősül a ≥ 1 pontos és ≥ 30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, és az RBS ≥ 1 pontos csökkenése, vagy ha az RBS abszolút értéke ≤ 1. Az INSPIRE vizsgálatban a paMS szerinti klinikai válasz időbeli eredményeit az 1. ábra mutatja. A hatásosság kialakulása gyors volt, a rizankizumabbal kezelt betegek nagyobb arányban értek el klinikai választ már a 4. héten, a placebóhoz képest (52% vs. 31%, p < 0,00001).

1. ábra: Az INSPIRE indukciós vizsgálatban a paMS szerint klinikai választ elérő alanyok

aránya az idő függvényében

Hét

Placebo intravénásan (N=325)

Rizankizumab 1200 mg intravénásan (N=650)

CU-val összefüggő hospitalizáció A CU-val összefüggő hospitalizáció aránya a 12. héten szignifikánsan kisebb volt a rizankizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél (1% vs. 6%, p < 0,00001). Kiterjesztett kezelés a 12. héten nonreszpondereknél Az INSPIRE vizsgálatban a rizankizumab indukció 12. hetében klinikai választ nem mutató 141 beteg 180 mg vagy 360 mg rizankizumab dózist kapott subcutan a 12. és a 20. héten. A 180 mg subcutan rizankizumabot kapó 71 beteg 56%-a és a 360 mg subcutan rizankizumabot kapó 70 beteg 57%-a mutatott klinikai választ a 24. héten. COMMAND A fenntartó COMMAND vizsgálatban 548, az INSPIRE vizsgálatban 12 hetes rizankizumab intravénás indukciós kezelés után klinikai választ mutató beteget értékeltek. A betegeket úgy randomizálták, hogy fenntartó kezelésként 8 hetente 180 mg vagy 360 mg rizankizumabot kaptak subcutan, vagy abbahagyták a rizankizumab indukciót és 8 hetente placebót kaptak subcutan legfeljebb 52 hétig. A COMMAND vizsgálatba bevont vizsgálati alanyok 75%-ánál (411/548) volt sikertelen (nem megfelelő válasz vagy intolerancia miatt) egy vagy több biológiai terápia, JAK-gátló és/vagy S1P-receptor modulátor terápia az indukciós kezelés megkezdése előtt. Ebből a 411 alanyból 407 (99%) alanynál volt sikertelen a biológiai terápia és 78 (19%) alanynál volt sikertelen a JAK-gátló terápia. A COMMAND vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a 180 mg subcutan rizankizumabbal vagy 360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt fenti 548 beteg szignifikánsan nagyobb arányban érte el az elsődleges végpontot, azaz az aMS szerinti klinikai remissziót az 52. héten (lásd 6. táblázat). Az elsődleges végpont és a kiemelt másodlagos végpontok eredményeit a 6. táblázat tartalmazza.

6. táblázat: Hatásossági eredmények a COMMAND vizsgálatban az 52. héten (64 héttel az

indukciós dózis elkezdése után)

Rizankizumab Rizankizumab Rizankizumab Kezelési különbség

intravénás intravénás intravénás (95%-os CI)

indukció/ indukció/ indukció/

Rizankizuma Rizankizumab

Placebo Rizankizumab Rizankizumab

Végpont + b intravénás intravénás

subcutan 180 mg 360 mg

indukció/ indukció/

(N=183) % subcutan subcutan

Rizankizuma Rizankizumab

(N=179) % (N=186) %

b 180 mg 360 mg

subcutan subcutan

Betegségaktivitás és CU tünetek

h h 16% 14%

ab

Klinikai remisszió 25% 40% 38%

[6%; 27%] [4%; 24%] Sikertelen biológiai 13% 6% és/vagy JAK-gátló 23% (N=138) 37% (N=134) 29% (N=139) [1%; 26%] [-6%; 18%] kezeléssel Sikertelen biológiai 20% 31% és/vagy JAK-gátló 31% (N=45) 51% (N=45) 62% (N=47) [-3%; 43%] [8%; 53%] kezelés nélkül

h k

Klinikai remisszió 29% 13%

40% (N=53) 70% (N=44) 50% (N=40)

c

fenntartása [7%; 51%] [-11%; 36%] Sikertelen biológiai 28% 7% és/vagy JAK-gátló 37% (N=35) 65% (N=26) 44% (N=25) [0%; 56%] [-22%; 36%] kezeléssel

Sikertelen biológiai 33% 16% és/vagy JAK-gátló 44% (N=18) 77% (N=18) 60% (N=15) [-2%; 67%] [-23%; 54%] kezelés nélkül

h h

Kortikoszteroid nélküli 16% 14%

25% 40% 37%

d

klinikai remisszió [6%; 26%] [3%; 24%] Sikertelen biológiai 13% 6% és/vagy JAK-gátló 23% (N=138) 36% (N=134) 29% (N=139) [0%; 25%] [-6%; 18%] kezeléssel Sikertelen biológiai 20% 28% és/vagy JAK-gátló 31% (N=45) 51% (N=45) 60% (N=47) [-3%; 43%] [6%; 51%] kezelés nélkül

i j 17% 11%

e

Klinikai válasz 52% 68% 62%

[6%; 28%] [0%; 23%] Sikertelen biológiai 18% 11% és/vagy JAK-gátló 46% (N=138) 63% (N=134) 57% (N=139) [4%; 31%] [-2%; 25%] kezeléssel Sikertelen biológiai 11% 8% és/vagy JAK-gátló 71% (N=45) 82% (N=45) 79% (N=47) [-9%; 31%] [-13%; 28%] kezelés nélkül

Endoszkópos és szövettani értékelés

h h

Nyálkahártya 20% 17%

32% 51% 48%

f

gyógyulás [9%; 31%] [7%; 28%] Sikertelen biológiai 17% 8% és/vagy JAK-gátló 30% (N=138) 48% (N=134) 39% (N=139) [4%; 30%] [-4%; 21%] kezeléssel Sikertelen biológiai 24% 41% és/vagy JAK-gátló 36% (N=45) 60% (N=45) 76% (N=47) [1%; 47%] [19%; 62%] kezelés nélkül

h h

Szövettani-endoszkópiás 20% 20%

23% 43% 42%

g

nyálkahártya gyógyulás [10%; 31%] [10%; 30%] Sikertelen biológiai 17% 11% és/vagy JAK-gátló 22% (N=138) 39% (N=134) 33% (N=139) [5%; 29%] [-1%; 23%] kezeléssel Sikertelen biológiai 26% 40% és/vagy JAK-gátló 29% (N=45) 55% (N=45) 69% (N=47) [3%; 49%] [19%; 62%] kezelés nélkül

Klinikai betegségaktivitás és tünetek Az 52. héten az intravénás rizankizumab/180 mg subcutan rizankizumab dózisaival kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál nem fordult elő hasi fájdalom (47% vs. 30%, p<0,001) és sürgető székletürítés (54% vs. 31%, p<0,00001) az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Az 52. héten az intravénás rizankizumab/360 mg subcutan rizankizumab dózisaival kezelt betegek nagyobb hányadánál nem fordult elő sürgető székletürítés (49% vs. 31%, p<0,001) az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva, és a vizsgálati alanyok számszerűen nagyobb hányadánál nem fordult elő hasi fájdalom, mint az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegeknél (38% vs. 30%, p=0,0895) az 52. héten. Egyéb CU tünetek Az éjszakai székletürítést nem tapasztaló betegek aránya nagyobb volt az intravénás rizankizumab/180 mg subcutan rizankizumab és az intravénás rizankizumab/360 mg subcutan rizankizumab kezelésben részesülő betegek körében, mint az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegeknél az 52. héten (sorrendben 42% és 43% vs. 30%, p<0,01 és p<0,001). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem fordult elő tenesmus, nagyobb volt az intravénás rizankizumab/180 mg subcutan rizankizumab és az intravénás rizankizumab/360 mg subcutan rizankizumab kezelésben részesülő betegek körében, mint az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegeknél az 52. héten (sorrendben 37% vs. 37% vs. 23%, p < 0,01). CU-val összefüggő hospitalizáció A CU-val összefüggő hospitalizáció aránya az 52. hétig számszerűen alacsonyabb volt az intravénás rizankizumab/180 mg subcutan rizankizumab és az intravénás rizankizumab/360 mg subcutan rizankizumab dózisaival kezelt betegeknél, mint az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegeknél (0,6/100 betegév és 1,2/100 betegév vs. 3,1/100 betegév, p = 0,0949 és p = 0,2531). Endoszkópos és szövettani értékelés Az endoszkópos remissziót (a nyálkahártya endoszkópos megjelenésének helyreállása) ES=0 értékként határozták meg. Az INSPIRE vizsgálat 12. hetében a rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányban értek el endoszkópos remissziót, mint a placebóval kezeltek (11% vs. 3%, p < 0,00001). A COMMAND vizsgálat 52. hetében az intravénás rizankizumabbal/180 mg subcutan rizankizumabbal és az intravénás rizankizumabbal/360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el endoszkópos remissziót, mint az intravénás rizankizumabbal/placebóval kezelt betegek (23% és 24% vs. 15%, p < 0,05). A mély nyálkahártya-gyógyulást ES=0 és Geboes-pontszám < 2,0 értékként definiálták (jelezve, hogy a kriptákban vagy a lamina propriában nincsenek neutrofilek, és az eozinofilszám nem emelkedett, nincs kriptaelhalás és nincs erózió, fekély vagy sarjszövet). Az INSPIRE vizsgálat 12. hetében a rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányban értek el mély nyálkahártyagyógyulást, mint a placebóval kezeltek (6% vs. 1%, p < 0,00001). A COMMAND vizsgálat

hetében az intravénás rizankizumabbal/180 mg subcutan rizankizumabbal és az intravénás

Mentő terápia A COMMAND vizsgálat ideje alatt azok a betegek, akiknél megszűnt a subcutan rizankizumabkezelésre adott válasz, mentő rizankizumab-kezelést kaptak (egyszeri intravénás indukciós dózis, majd 360 mg subcutan dózis 8 hetente). Ezek közül a betegek közül a 180 mg subcutan rizankizumab és a 360 mg subcutan rizankizumab kezelési csoportban a betegek 85%-a (17/20) és 74%-a (26/35) ért el klinikai választ az 52. hétre. Ezen kívül a betegek 24%-a (6/25) és 35%-a (13/37) ért el klinikai remissziót az aMS szerint, és a betegek 38%-a (10/26) és 45%-a (17/38) ért el endoszkópos javulást az

hétre a 180 mg subcutan rizankizumab és a 360 mg subcutan rizankizumab kezelési csoportban.

A 24. héten választ elérő betegek A COMMAND vizsgálatban összesen 100 alany nem mutatott klinikai választ 12 hetes indukciós kezelést követően. Ezek az alanyok, akik vagy subcutan 180 mg (N=56) vagy 360 mg (N=44) rizankizumabot kaptak a 12. és a 20. héten, klinikai választ mutattak a 24. héten, és továbbra is 180 mg rizankizumabot vagy 360 mg rizankizumabot kaptak subcutan 8 hetente, legfeljebb 52 hétig. Ezek közül az alanyok közül 46% és 45% ért el klinikai választ az aMS szerint az 52. hétre, és 18% és 23% ért el klinikai remissziót az aMS szerint az 52. hétre a 180 mg-os rizankizumab és a 360 mg-os subcutan rizankizumab esetén. Egészséggel összefüggő és életminőség kimenetelek A rizankizumabbal kezelt betegek a kiinduláshoz képest klinikailag jelentős javulást értek el a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (béltünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció) alapján a placebóhoz képest. Az IBDQ összpontszám változása a kiinduláshoz képest a rizankizumab esetén a 12. héten 42,6, illetve a placebo esetén 24,3 volt. Az IBDQ összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása az

héten 52,6 volt az intravénás rizankizumabbal/180 mg subcutan rizankizumabbal kezelt

betegeknél, 50,3 volt az intravénás rizankizumabbal/360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt betegeknél és 35,0 volt az intravénás rizankizumabbal/placebóval kezelt betegeknél. A placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt alanyoknál szignifikánsan nagyobb mértékű javulást tapasztaltak a fáradtság tekintetében a FACIT-F pontszám alapján mérve a 12. héten a kiinduláshoz képest. A FACIT-F pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása a 12. héten rizankizumab esetén 7,9, a placebo esetén 3,3 volt. A FACIT-F pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása az 52. héten sorrendben 10,9, 10,3 és 7,0 volt az intravénás rizankizumabbal/180 mg subcutan rizankizumabbal, az intravénás rizankizumabbal/360 mg subcutan rizankizumabbal és az intravénás rizankizumabbal/placebóval kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Skyrizi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohnbetegségben és colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A rizankizumab subcutan adagolást követően 3-14 nappal a beadást követően érte el a plazma csúcskoncentrációt, 74-89%-os becsült abszolút biohasznosulással. A 0. héten, a 4. héten és ezt követően 12 hetente történő 150 mg adagolással a becsült egyensúlyi állapot plazma csúcskoncentrációja 12 µg/ml, minimális plazmakoncentrációja 2 µg/ml volt. Crohn-betegségben szenvedő, a 0., 4. és 8. héten 600 mg intravénás indukciós dózissal, majd a 12. héten és azt követően 8 hetente subcutan fenntartó dózissal kezelt alanyoknál a maximális medián csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 156 és 38,8 µg/ml az indukciós szakaszban (8–12. hét), és az egyensúlyi állapot medián csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 28,0 és 8,13 µg/ml volt a fenntartó szakaszban (40–48. hét). Colitis ulcerosában szenvedő, a 0., 4. és 8. héten 1200 mg intravénás indukciós dózissal, majd a

héten és azt követően 8 hetente 180 mg vagy 360 mg subcutan fenntartó dózissal kezelt alanyoknál

a maximális medián csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 350 µg/ml és 87,7 µg/ml volt az indukciós szakaszban (8–12. hét), és a 180 mg és 360 mg subcutan dózissal kezelt alanyoknál az egyensúlyi állapot medián csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 39,2 µg/ml és 9,29 µg/ml volt a fenntartó szakaszban (40–48. hét). Eloszlás A rizankizumab átlagos (± szórás, SD) egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss) 11,4 (±2,7) l volt a psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban, ami arra utal, hogy a rizankizumab eloszlása elsődlegesen a vaszkuláris és intersticiális térre korlátozódik. Egy átlagos, 70 kg testtömegű Crohnbetegnél a Vss 7,68 l volt. Biotranszformáció A terápiás IgG monoklonális antitestek jellemzően kis peptidekké és aminosavakká bomlanak katabolikus útvonalakon keresztül, azonos módon, mint az endogén IgG-k. A rizankizumab várhatóan nem metabolizálódik a citokróm P450-enzimek által. Elimináció A rizankizumab átlagos (± szórás, SD) szisztémás clearance- (CL) értéke 0,3 (±0,1) l/nap volt a psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban. A rizankizumab átlagos eliminációs felezési ideje psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban 28-29 nap volt. Egy átlagos, 70 kg testtömegű Crohn-betegnél a CL 0,30 l/nap, a terminális eliminációs felezési idő pedig 21 nap volt. A rizankizumab, IgG1 monoklonális antitestként, várhatóan nem filtrálódik ki glomerulusfiltrációval a vesékben és nem választódik ki intakt molekulaként a vizelettel. Linearitás/nonlinearitás A rizankizumab lineáris farmakokinetikát mutat, szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzávetőlegesen dózisarányosan emelkedik az egészséges vizsgálati alanyoknál vagy a psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél subcutan alkalmazott vizsgált, 18– 360 mg-os illetve 0,25–1 mg/ttkg-os és az intravénásan alkalmazott 200-1800 mg-os illetve 0,01- 5 mg/ttkg-os dózistartományok esetén. Gyógyszerkölcsönhatások Interakciós vizsgálatokban plakkos psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával értékelték a rizankizumab ismételt beadásának hatását a citokróm P450- (CYP) érzékeny teszt-szubsztrátok farmakokinetikájára. A koffein (CYP1A2–szubsztrát), a warfarin (CYP2C9–szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19–szubsztrát), a metoprolol (CYP2D6– szubsztrát) és a midazolám (CYP3A–szubsztrát) expozíciója a rizankizumab-kezelést követően a

kezelés előtti expozícióhoz hasonló volt, mely arra utal, hogy nincs klinikailag jelentős interakció ezen enzimeken keresztül. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a rizankizumab expozícióját nem befolyásolták az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, melyeket néhány plakkos psoriasisban szenvedő beteg a klinikai vizsgálatok során alkalmazott. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás hasonló hiányát populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában is megfigyelték. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A rizankizumab farmakokinetikáját 16 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. A Crohn-betegségben szenvedő és rizankizumabbal kezelt 1574 vizsgálati alany közül 12 volt 16 és 17 év közötti. A 16 és 17 év közötti, Crohn-betegségben szenvedő alanyoknál a rizankizumab expozíció hasonló volt a felnőttekéhez. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem gyakorolt jelentős hatást a rizankizumab-expozícióra. Idősek A plakkos psoriasisban szenvedő és rizankizumabbal kezelt 2234 vizsgálati alany közül 243 volt 65 éves vagy idősebb és 24 alany volt 75 éves vagy idősebb. A Crohn-betegségben szenvedő és rizankizumabbal kezelt 1574 vizsgálati alany közül 72 volt 65 éves vagy idősebb és 5 alany volt 75 éves vagy idősebb. A rizankizumabbal kezelt 1512, colitis ulcerosában szenvedő vizsgálati alany közül 103 volt 65 éves vagy idősebb, 8 vizsgálati alany pedig 75 éves vagy idősebb. A rizankizumabbal kezelt idősebb és fiatalabb alanyok között nem figyeltek meg eltérést a rizankizumab-expozícióban. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás rizankizumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásának meghatározására. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a szérum kreatininszint, a kreatinin clearance vagy a májfunkciós markerek (GPT/GOT/bilirubin) nem gyakoroltak jelentős hatást a rizankizumab clearance-re psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában. A rizankizumab, monoklonális IgG1 antitestként főleg intracelluláris katabolizmus útján metabolizálódik, és nem várható, hogy a máj citokróm P450 enzimek által metabolizálódjon vagy a vesén keresztül eliminálódjon. Testtömeg A rizankizumab clearance-e és megoszlási térfogata a testtömeggel növekszik, amely a nagy testtömegű (> 130 kg) vizsgálati alanyoknál csökkent hatásossághoz vezethet. Azonban ez a megfigyelés korlátozott számú vizsgálati alany adatain alapszik. A testtömegnek nem volt klinikailag jelentős hatása a rizankizumab expozíciójára vagy hatásosságára arthritis psoriatica, Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa esetén. A jelenlegi ajánlás szerint nincs szükség dózismódosításra a testtömeg alapján. Nem vagy rassz Plakkos psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek esetén a rizankizumab clearance-ét nem befolyásolta szignifikánsan a nem vagy a rassz. Egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a rizankizumab expozíciójában a kínai vagy japán vizsgálati alanyoknál a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyokhoz viszonyítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt adagolású dózistoxicitási, biztonságossági és cynomolgus majmokkal végzett továbbfejlesztett pre- és posztnatális fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok, amelyeket heti 50 mg/ttkg-os dózissal végeztek és az indukciós szakaszban 4 hetente alkalmazott intravénás 600 mg dózissal elért klinikai expozíció 10-szeresét, illetve a fenntartó szakaszban Crohn-betegség kezelésére 8 hetente alkalmazott 360 mg subcutan dózissal elért klinikai expozíció 39-szeresét eredményezte, azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Colitis ulcerosa esetén az expozíció 5-szöröse volt a 4 hetente 1200 mg intravénás dózisban történő indukció során alkalmazott klinikai expozíciónak, és 65-szöröse vagy 32-szerese a fenntartó klinikai expozíciónak, ha 8 hetente 180 mg vagy 360 mg subcutan dózist alkalmaztak. A rizankizumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A cynomolgus majmokkal legfeljebb heti 50 mg/ttkg-os dózissal (a klinikai expozíció 7-szerese a 4 hetente alkalmazott intravénás 600 mg dózisú indukciós szakaszban és a klinikai expozíció 28-szorosa a 8 hetente 360 mg subcutan dózisú fenntartó szakaszban Crohn-betegség kezelésére és a klinikai expozíció 3-szorosa a 4 hetente 1200 mg intravénás dózisban történő indukció során, és a fenntartó klinikai expozíció 45-szöröse vagy 23-szorosa, ha 8 hetente 180 mg vagy 360 mg subcutan dózist alkalmaztak colitis ulcerosa kezelésére) végzett 26 hetes krónikus toxikológiai vizsgálatban nem észleltek pre-neoplasztikus vagy neoplasztikus léziókat, sem káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-acetát-trihidrát ecetsav trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Hígított oldat intravénás infúzióhoz. 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten (fénytől védve) az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását 20 órán át, vagy szobahőmérsékleten (napfénytől védve) legfeljebb 8 órán át igazolták. Szobahőmérsékleten történő tárolásnál a tárolási idő számítása a hígított oldat elkészítésekor kezdődik. Az infúzió beadását az infúziós zsákban való hígítás után 8 órán belül be kell fejezni. Szobahőmérsékleten történő tárolás, valamint alkalmazás során a beltéri fénynek való kitettség elfogadható. Mikrobiológiai szempontból az elkészített infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben az infúziót nem használják fel azonnal, a felhasználót terheli a felelősség a felhasználás előtti tárolásért és az alkalmazott tárolási körülményekért, amely 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten nem lehet hosszabb, mint 20 óra.

Nem fagyasztható!

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a dobozban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10,0 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz bevont brómbutil gumidugóval lezárt üveg ampullában. A Skyrizi 1 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az alkalmazás előtt részecskék jelenléte és az elszíneződés ellenőrzésére vizuális vizsgálatot kell végezni. Az oldatnak színtelennek vagy halványsárgának, és tisztának vagy enyhén opálosnak kell lennie. A folyadék tartalmazhat apró fehér vagy átlátszó részecskéket. A gyógyszer és az abból készült hígított oldat nem használható fel, ha az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy idegen részecskéket tartalmaz. A hígításra vonatkozó utasítások Ezt a gyógyszert egészségügyi szakembernek kell elkészítenie, aszeptikus technikával. A gyógyszert alkalmazás előtt hígítani kell. Az oldatos infúzió elkészítéséhez a koncentrátumot 5%-os vizes dextrózoldatot (D5W) vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót - tartalmazó intravénás infúziós zsákban vagy üvegtartályban kell felhígítani körülbelül 1,2 mg/ml és 6 mg/ml közötti végleges koncentrációra. A beteg indikációján alapuló hígítási utasításokat lásd az alábbi táblázatban.

Az 5%-os dextróz

600 mg/ 10 ml

Intravénás vagy 9 mg/ml

Indikáció injekciós üvegek

indukciós dózis (0,9%) oldatos

száma

infúzió össztérfogata

100 ml vagy 250 ml Crohn-betegség 600 mg 1 vagy 500 ml Colitis ulcerosa 1200 mg 2 250 ml vagy 500 ml Az intravénás infúzió elkezdése előtt az intravénás infúziós zsák vagy üvegtartály tartalmának szobahőmérsékletűnek kell lennie. A hígított oldatot a 600 mg-os dózis esetén legalább egy órán keresztül kell infundálni, az 1200 mg-os dózis esetén pedig legalább két órán keresztül. Az injekciós üvegekben lévő oldatot és a hígított oldatot nem szabad felrázni. Minden injekciós üveget kizárólag csak egyszer szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1361/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. január 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Skyrizi 360 mg oldatos injekció patronban Skyrizi 180 mg oldatos injekció patronban Skyrizi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Skyrizi 360 mg oldatos injekció patronban 360 mg rizankizumabot tartalmaz 2,4 ml oldatban patrononként. Skyrizi 180 mg oldatos injekció patronban 180 mg rizankizumabot tartalmaz 1,2 ml oldatban patrononként. Skyrizi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 90 mg rizankizumabot tartalmaz 1 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 180 mg rizankizumabot tartalmaz 1,2 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. A rizankizumab egy humanizált immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest, amit kínaihörcsögpetefészek- (Chinese Hamster Ovary) sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok Csak a 180 mg és a 360 mg oldatos injekció esetében Ez a gyógyszer 0,24 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 180 mg-os dózisonként és 0,48 mg poliszorbát 20at 360 mg-os dózisonként. Csak a 90 mg oldatos injekció esetében Ez a gyógyszer 164 mg szorbitot tartalmaz 360 mg-os dózisonként. Ez a gyógyszer 0,8 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 360 mg-os dózisonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Skyrizi 180 mg és 360 mg oldatos injekció patronban és Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az oldat színtelen vagy halványsárga, és tiszta vagy enyhén opálos. Skyrizi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Az oldat színtelen vagy halványsárga, és tiszta vagy enyhén opálos.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszer a Skyrizi javallatainak diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó. Adagolás Crohn-betegség A javasolt adag 600 mg intravénás infúzióként alkalmazva a 0. héten, a 4. héten és a 8. héten, majd ezt követően 360 mg subcutan injekcióban a 12. héten és ezt követően 8 hetente. A kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél 24 hetes kezelés után nem mutatkozik terápiás válasz. A kezdeti intravénás adagolási rend leírása a Skyrizi 600 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírásának 4.2 pontjában található. Colitis ulcerosa A javasolt indukciós dózis 1200 mg intravénás infúzióban alkalmazva a 0. héten, a 4. héten és a

héten. A 12. héttől kezdve és azt követően minden 8. héten az ajánlott fenntartó dózist egyedi

elbírálás alapján kell beállítani:

180 mg-os dózis subcutan injekció formájában javasolt azoknak a betegeknek, akiknek

betegségaktivitása az indukciót követően megfelelő mértékű javulást mutat,

360 mg-os dózis subcutan injekció formájában javasolt azoknak a betegeknek, akiknek

betegségaktivitása az indukciót követően nem mutat megfelelő mértékű javulást. Mérlegelni kell a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akiknél a 24. hétig nem mutatkozott terápiás előny. A kezdeti intravénás adagolási rend leírása a Skyrizi 600 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírásának 4.2 pontjában található. Kimaradt adag Ha egy adag kimaradt, azt be kell adni, amilyen hamar csak lehet. Ezt követően az adagolást az eredeti ütemezés szerint kell folytatni.

Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65 éves és ennél idősebb betegek esetében. Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek specifikus vizsgálatokat, hogy kiértékeljék a máj- vagy vesekárosodás hatását a Skyrizi farmakokinetikájára. Általában nem várható, hogy ezek az állapotok szignifikáns hatással lennének a monoklonális antitestek farmakokinetikájára, ezért nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Crohn-betegség és colitis ulcerosa kezelésére alkalmazott Skyrizi biztonságosságát és hatásosságát 0-17 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Túlsúlyos betegek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Skyrizit subcutan injekció formájában kell beadni. Az injekciót a combba vagy a hasfalba kell beadni. A Skyrizit nem szabad olyan területre befecskendezni, ahol a bőr érzékeny, sebes, erythemás, indurált vagy psoriasissal érintett. Skyrizi 180 mg és 360 mg oldatos injekció patronban A subcutan injekciózási technika megfelelő oktatása után a beteg beadhatja magának a Skyrizi injekciót a testre helyezendő injektor segítségével. A betegeket utasítani kell, hogy a beadás előtt olvassák el a betegtájékoztató 7. pontjában található ,,Alkalmazási útmutató”-t. Skyrizi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Ezt a gyógyszert egészségügyi szakembernek kell beadnia. A teljes 360 mg-os dózis beadásához négy előretöltött fecskendőt kell befecskendezni. A négy injekciót különböző anatómiai helyeken kell beadni. (Lásd a betegtájékoztatóhoz mellékelt, egészségügyi szakembereknek szóló használati utasítást.) Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Miután a beteg a subcutan injekciózási technika megfelelő oktatásában részesült, beadhatja magának a Skyrizi injekciót az előretöltött fecskendő segítségével. A betegeket utasítani kell, hogy a beadás előtt olvassák el a betegtájékoztató 7. pontjában található ,,Alkalmazási útmutató”-t. A 180 mg-os fenntartó dózis beadásához egy előretöltött fecskendő tartalmát kell befecskendezni. A 360 mg-os fenntartó dózis beadásához két előretöltött fecskendő tartalmát kell befecskendezni. A két injekciót különböző testtájakon kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ismert hatású segédanyagok Skyrizi 180 mg és 360 mg oldatos injekció patronban Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,24 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 180 mg-os dózisonként és 0,48 mg poliszorbát 20at 360 mg-os dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz patrononként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Skyrizi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,8 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 360 mg-os dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Szorbit Ez a gyógyszer 164 mg szorbitot tartalmaz 360 mg-os dózisonként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 360 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,24 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 180 mg-os dózisonként és 0,48 mg poliszorbát 20at 360 mg-os dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 180 mg-os és 360 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes életkorú nők Fogamzóképes életkorban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően legalább 21 hétig. Terhesség Nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhesség) áll rendelkezésre a rizankizumab alkalmazásáról terhes nők körében. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében. A rizankizumab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a rizankizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán immunglobulinokról ismert, hogy a szülést követő első néhány napban kiválasztódnak a humán anyatejbe, majd szintjük röviddel ezután alacsony koncentrációra csökken, következésképp az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot ebben a rövid időben nem lehet kizárni. A rizankizumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A rizankizumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak direkt vagy indirekt káros hatást a fertilitás tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rizankizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat: A mellékhatások listája

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

a Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Felső légúti fertőzések b parazitafertőzések Gyakori Tinea fertőzések Nem gyakori Folliculitis Immunrendszeri Ritka Anaphylaxia betegségek és tünetek c Idegrendszeri Gyakori Fejfájás betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti Gyakori Pruritus szövet betegségei és Kiütés tünetei Ekcéma Nem gyakori Csalánkiütés d Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság alkalmazás helyén Injekció beadási helyén e fellépő reakciók fellépő reakciók a Beleértve: légúti fertőzések (vírusos, bakteriális vagy meghatározatlan), sinusitis (például akut sinusitis), rhinitis, nasopharyngitis, pharyngitis (például a vírusos pharyngitis), tonsillitis, laryngitis, tracheitis b Beleértve: tinea pedis, tinea cruris, testet érintő tinea, tinea versicolor, tinea manuum, onychomycosis, gombás bőrfertőzések c Beleértve: fejfájás, tenziós fejfájás, sinus eredetű fejfájás d Beleértve: fáradtság, gyengeség, rosszullét e Beleértve: az injekció beadási helyén bevérzés, erythema, haematoma, vérzés, irritáció, fájdalom, bőrviszketés, bőrreakció, duzzanat, induratio, túlérzékenység, csomó, bőrkiütés, urticaria, hólyagosodás, melegségérzet, az infúzió beadási helyén erythema, extravasatio, reakció, duzzanat Kiválasztott mellékhatások leírása Psoriasis Fertőzések A teljes psoriasis-program során, beleértve a hosszú távú rizankizumab-expozíciót, a fertőzések aránya 75,5 esemény/100 betegév volt. Az esetek többsége nem súlyos és enyhe-közepes súlyosságú volt, és nem vezetett a rizankizumab-kezelés abbahagyásához. A súlyos fertőzések aránya 1,7 esemény/100 betegév volt (lásd 4.4 pont). Crohn-betegség Általánosságban a rizankizumabbal kezelt, Crohn-betegségben szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett az összes indikáció esetében megfigyelttel. Fertőzések A 12 hetes indukciós vizsgálatokból származó összesített adatok szerint a fertőzések aránya 83,3 esemény/100 betegév volt az iv. 600 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 117,7 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya 3,4 esemény/100 betegév volt az iv. 600 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 16,7 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont). Az 52 hetes fenntartó vizsgálatban a fertőzések aránya 57,7 esemény/100 betegév volt a rizankizumabindukció után sc. 360 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 76,0 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya

6,0 esemény/100 betegév volt a rizankizumab-indukció után sc. 360 mg rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 5,0 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont). Colitis ulcerosa Általánosságban a rizankizumabbal kezelt, colitis ulcerosában szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profil megegyezett a többi indikációban megfigyelttel. Fertőzések A 12 hetes indukciós vizsgálatból származó összesített adatok szerint a fertőzések aránya 78,3 esemény/100 betegév volt az 1200 mg intravénás rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 74,2 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya 3,0 esemény/100 betegév volt az 1200 mg intravénás rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a placebóval kezelt alanyoknál észlelt 5,4 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont). Az 52 hetes fenntartó vizsgálatban a fertőzések aránya 67,4 esemény/100 betegév volt a rizankizumabindukció után 180 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál és 56,5 esemény/100 betegév volt a 360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 64,6 esemény/100 betegévvel. A súlyos fertőzések aránya 1,1 esemény/100 betegév volt a rizankizumab-indukció után 180 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál és 0,6 esemény/100 betegév volt a 360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál, szemben a rizankizumab-indukció után placebóval kezelt alanyoknál észlelt 2,3 esemény/100 betegévvel (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Azoknál a Crohn-betegeknél, akiket legfeljebb 64 hétig kezeltek rizankizumabbal a Crohn-betegség klinikai vizsgálataiban az ajánlott intravénás indukciós és subcutan fenntartó adagokkal, a kezeléssel összefüggésben kialakuló gyógyszerellenes antitesteket a kiértékelt betegek 3,4%-ában (2/58), a neutralizáló antitesteket pedig 0%-ában (0/58) detektálták. Azoknál a colitis ulcerosás betegeknél, akiket legfeljebb 64 hétig kezeltek rizankizumabbal a colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiban az ajánlott intravénás indukciós és subcutan fenntartó dózisokkal (180 mg vagy 360 mg), a kezeléssel összefüggésben kialakuló gyógyszer elleni antitesteket a 180 mgos subcutan dózis esetében a kiértékelt betegek 8,9%-ában (8/90), a 360 mg subcutan dózis esetében a kiértékelt betegek 4,4%-ában (4/91), a neutralizáló antitesteket pedig a 180 mg-os subcutan dózis esetében a kiértékelt betegek 6,7%-ában (6/90), a 360 mg subcutan dózis esetében pedig a kiértékelt betegek 2,2%-ában (2/91) detektálták. A rizankizumab-ellenes antitesteket, beleértve a neutralizáló antitesteket, nem hozták összefüggésbe a klinikai válasz vagy a biztonságosság változásaival. Idősek Korlátozott mennyiségű biztonságossági információ áll rendelkezésre a ≥ 65 éves betegekre vonatkozóan. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a beteget bármilyen mellékhatás okozta panasz vagy tünet kialakulása miatt ajánlott megfigyelni, és azonnal megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC kód: L04AC18 Hatásmechanizmus A rizankizumab egy humanizált immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest, amely nagy affinitással, szelektíven kötődik a humán interleukin-23 (IL-23) citokin p19 alegységéhez, és gátolja annak az IL-23 receptorkomplexszel való interakcióját, anélkül, hogy kötődne az IL-12-höz. Az IL-23 egy citokin, amely szerepet játszik a gyulladásos és immunválasz-reakciókban. A rizankizumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását. Farmakodinámiás hatások Egy psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az IL-23/IL-17-tengellyel összefüggésbe hozott gének expressziója csökkent a bőrben a rizankizumab egyszeri dózisát követően. A psoriaticus léziókban megfigyelték továbbá az epidermális vastagságnak, a gyulladásos sejtek infiltrációjának, valamint a psoriasisos betegségmarkerek expressziójának a csökkenését is. Egy Crohn-betegekkel végzett II. fázisú vizsgálatban az IL-23/Th17-tengellyel összefüggésbe hozott gének expressziója csökkent a bélszövetben a rizankizumab többszöri dózisát követően. Crohnbetegekkel végzett III. fázisú indukciós vizsgálatokban többszöri dózist követően a széklet calprotectin (FCP), a szérum C-reaktív protein (CRP) és az IL-22 csökkenését is megfigyelték. Az FCP, CRP és szérum IL-22 csökkenése a fenntartó vizsgálat 52. hetéig fennmaradt. Egy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett II.b/III. fázisú vizsgálatban az indukciós vizsgálat 12. hetében statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenést figyeltek meg a kiindulási értékhez képest a gyulladásos biomarkerekben, az FCP-ben és CRP-ben, valamint az IL-23 útvonalhoz kapcsolódó biomarkerben, a szérum IL-22-ben. Az FCP, a CRP és a szérum IL-22 csökkenése a fenntartó vizsgálat 52. hetéig fennmaradt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Crohn-betegség A rizankizumab hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték 1419 közepesen súlyos-súlyos, aktív Crohnbetegnél. A bevont vizsgálati alanyok legalább 16 évesek voltak, a Crohn-betegség aktivitási indexük (CDAI) 220 és 450 között volt, az átlagos napi székletürítés (SF) legalább 4 volt, és/vagy az átlagos napi hasi fájdalom pontszám (APS) legalább 2, a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos súlyossági pontszáma (SES-CD) legalább 6, vagy izolált vékonybél megbetegedés esetén legalább 4, a szűkítő komponenst kizárva és egy központi értékelő által megerősítve. Két 12 hetes, intravénás indukciós vizsgálatot végeztek (ADVANCE és MOTIVATE), amelyek magukba foglaltak egy 12 hetes kiterjesztést az olyan alanyok számára, akik a 12. hétre nem érték el az SF/APS klinikai választ (legalább 30%-os SF-csökkenés és/vagy legalább 30%-os APS-csökkenés, és egyik sem lehetett rosszabb a kiindulási értéknél). Az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatok után végeztek egy 52 hetes, randomizált megvonásos vizsgálatot a subcutan fenntartó kezelés

értékelésére (FORTIFY), amelybe az intravénás indukciós kezelésre SF/APS klinikai választ mutató alanyokat vontak be, ezzel legalább 64 hetes kezelést reprezentálva. ADVANCE és MOTIVATE Az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatokba az alanyokat a 0., 4. és 8. héten beadott 600 mg rizankizumab (javasolt dózis) vagy 1200 mg rizankizumab vagy placebo kezelésre randomizálták. Az ADVANCE vizsgálatban az alanyok 58%-ánál (491/850) egy vagy több biológiai terápia sikertelen volt vagy intoleranciát váltott ki (korábbi biológiai terápia sikertelenség), 42%-ánál (359/850) pedig valamilyen hagyományos terápia, de nem biológiai terápia volt sikertelen vagy váltott ki intoleranciát (korábbi biológiai terápia sikertelenség nélkül). Az ADVANCE vizsgálatban a korábbi biológiai terápia sikertelenség nélküli alanyok közül 87% (314/359) volt biológiai terápiára naiv, és a fennmaradó 13% kapott már korábban biológiai terápiát, de soha nem fordult elő náluk sikertelenség vagy intolerancia. A MOTIVATE vizsgálatban minden betegnél előfordult korábbi biológiai terápia sikertelenség. Mindkét vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek nagyobb aránya érte el a klinikai remisszió elsődleges társvégpontjait a 12. hétre és az endoszkópos választ a

hétre. A fokozott SF/APS klinikai válasz és klinikai remisszió már a 4. héten szignifikáns volt a

rizankizumabbal kezelt alanyoknál, és a javulás a 12. hétig folytatódott (2. táblázat).

2. táblázat: Hatásossági eredmények az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatokban

ADVANCE MOTIVATE

Placebo Rizankizumab Kezelések Placebo Rizankizumab Kezelések

intra- 600 mg közötti intra- 600 mg közötti

d d

vénásan intravénásan különbség vénásan intravénásan különbség

(N=175) (N=336) (95%-os CI) (N=187) (N=191) (95%-os CI)

% % % %

Elsődleges társvégpontok

Klinikai

22% 15% remisszió a 22% 43% 19% 35% a b [14%; 30%] [6%; 24%]

e

12. héten

Endoszkópos

28% 18% válasz a 12% 40% 11% 29% a a [21%; 35%] [10%; 25%]

f

12. héten

További végpontok

Fokozott

SF/APS klinikai 15% 14%

31% 46% 32% 45% b c válasz a [6%; 23%] [4%; 23%]

g

4. héten

Fokozott

SF/APS klinikai 21% 23%

42% 63% 39% 62% a a válasz a [12%; 30%] [13%; 33%] g

12. héten

CDAI <150 a 8% 10%

10% 18% 11% 21% c c

héten [1%; 14%] [2%; 17%]

CDAI <150 a 21% 22%

25% 45% 20% 42% a a

héten [12%; 29%] [13%; 31%]

Nyálkahártya-

(N=173) (N=336) 14% (N=186) (N=190) 9%

gyógyulás a

a b 8% 21% [8%; 19%] 4% 14% [4%; 15%] h

12. héten

Endoszkópos

15% 15%

remisszió a 9% 24% 4% 19%

a a i [9%; 21%] [9%; 21%]

12. héten

a Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,001). b Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-kontrollált rizankizumab vs placebo összehasonlítással (p< 0,01). c Nominális p ≤ 0,05 rizankizumab vs placebo összehasonlítás. d Kezelések közötti korrigált eltérés. e Klinikai remisszió az SF/APS alapján: átlagos napi SF ≤ 2,8 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték, illetve átlagos napi AP pontszám ≤1 és nem rosszabb, mint a kiindulási érték. f Endoszkópos válasz: SES-CD 50%-nál nagyobb csökkenése a kiindulástól, vagy legalább 2 pontos csökkenés olyan izolált vékonybél betegségben szenvedő alanyoknál, akiknél a kiindulási pontszám 4 volt. g Fokozott SF/APS klinikai válasz: átlagos napi SF ≥ 60%-os csökkenése és/vagy átlagos napi AP-pontszám ≥ 35%-os csökkenése, és egyik sem rosszabb, mint kiinduláskor, és/vagy klinikai remisszió. h Nyálkahártya-gyógyulás: SES-CD fekélyes felszín alpontszám 0 a kiinduláskor ≥ 1 alpontszámú alanyoknál. i Endoszkópos remisszió: SES-CD ≤ 4 és legalább 2 pontos csökkenés a kiinduláshoz viszonyítva, és bármely egyéni változóban 1-nél kisebb alpontszám. A 12. héten placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek nagyobb aránya ért el legalább 100 pontos csökkenést a kiindulási CDAI-ban (ADVANCE, rizankizumab=60%, placebo=37%, p< 0,001; MOTIVATE, rizankizumab=60%, placebo=30%, p< 0,001). A 12. héten placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek nagyobb aránya ért el mind fokozott SF/APS klinikai választ, mind endoszkópos választ (ADVANCE, rizankizumab=31%, placebo=8%, p< 0,001; MOTIVATE, rizankizumab=21%, placebo=7%, p<0,001). Az elsődleges társvégpontok alcsoportokra vonatkozó eredményeit (multiplicitás kizárásával) korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén és anélkül, a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a 12. héten az egyes alcsoportokban, korábbi biológiai

terápia sikertelenség esetén vagy anélkül, az ADVANCE vizsgálatban

ADVANCE

Rizankizumab 600 mg Kezelések közötti

Placebo intravénásan

különbség (95%-os CI)

Klinikai remisszió SF/AP pontszám alapján

Korábbi biológiai terápia 18% [7%; 29%] 23% (N=97) 41% (N=195) sikertelenség Korábbi biológiai terápia 27% [15%; 39%] 21% (N=78) 48% (N=141) sikertelenség nélkül

Endoszkópos válasz

Korábbi biológiai terápia 21% [12%; 31%] 11% (N=97) 33% (N=195) sikertelenség Korábbi biológiai terápia 38% [27%; 49%] 13% (N=78) 50% (N=141) sikertelenség nélkül Az ADVANCE vizsgálatban placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt betegeknek (korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén és anélkül is) nagyobb aránya ért el 150 alatti CDAI-t (korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén rizankizumab=42%, placebo=26%; korábbi biológiai terápia sikertelenség nélkül rizankizumab=49%, placebo=23%). Crohn-betegséggel összefüggő hospitalizációk A Crohn-betegséggel összefüggő hospitalizációk aránya a 12. hétig placebóval összehasonlítva alacsonyabb volt a rizankizumabbal kezelt betegeknél (ADVANCE, rizankizumab=3%, placebo=12%, p< 0,001; MOTIVATE, rizankizumab=3%, placebo=11%, p≤ 0,01). FORTIFY vizsgálat A FORTIFY fenntartó vizsgálat 462 olyan alanyt értékelt, akiknél az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatokban 12 hetes intravénás rizankizumab indukciós kezelés SF/APS klinikai választ eredményezett. Az alanyokat a subcutan 360 mg-os fenntartó rizankizumab kezelési rend (javasolt dózis) folytatására vagy 8 hetente alkalmazott 180 mg subcutan rizankizumab-kezelésre vagy a rizankizumab-indukció megvonására és legfeljebb 52 héten keresztül 8 hetente subcutan alkalmazott placebo-kezelésre randomizálták. Az elsődleges társvégpontok az 52. héten észlelt klinikai remisszió és az 52. héten észlelt endoszkópos válasz voltak. Az elsődleges társvégpontokat mérték a korábbi biológiai terápia sikertelenség esetén és anélkül (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Hatásossági eredmények a FORTIFY vizsgálatban az 52. héten (64 héttel az

indukciós dózis elkezdése után)

FORTIFY

Rizankizumab intravénás Rizankizumab Kezelések közötti

indukció/ placebo intravénás indukció/ különbség (95%-os CI)

f

subcutan rizankizumab

(N=164)% 360 mg subcutan

(N=141)%

Elsődleges társvégpontok

a,g Klinikai remisszió 40% 52% 15% [5%; 25%] Korábbi biológiai terápia 34% (N=123) 48% (N=102) 14% [1%; 27%] sikertelenség

Korábbi biológiai terápia 56% (N=41) 62% (N=39) 5% [-16%; 27%] sikertelenség nélkül

További végpontok

Fokozott SF/APS klinikai

e,g 49% 59% 13% [2%; 23%]

válasz

h (N = 91) (N = 72) d,g

Klinikai remisszió fenntartása 21% [6%; 35%]

51% 69%

c,g

Endoszkópos remisszió 13% 39% 28% [20%; 37%]

(N = 162) (N = 141) c ,g

Nyálkahártya-gyógyulás 22% [14%; 30%]

10% 31%

hétre, az SF/APS klinikai választ elérő alanyok közül 33-at vontak be a FORTIFY vizsgálatba a

legfeljebb 52 héten keresztül 8 hetente alkalmazott 360 mg subcutan rizankizumab-kezelés folytatására. Ezeknek az alanyoknak az 55%-a (18/33) ért el klinikai remissziót és 45%-a (15/33) endoszkópos választ az 52. hétre. A FORTIFY vizsgálat során 30 alany vesztette el a 360 mg subcutan rizankizumabra adott választ és kapott rizankizumab mentőkezelést (egyszeri intravénás 1200 mg, majd 8 hetente 360 mg subcutan). Ezeknek az alanyoknak 57%-a (17/30) ért el SF/APS klinikai választ az 52. hétre. Emellett az alanyok 20%-a (6/30) ért el klinikai remissziót és 34%-a (10/29) endoszkópos választ az 52. hétre. Egészséggel összefüggő és életminőség kimenetelek Az egészséggel összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegségekre vonatkozó kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), és a 36 pontos rövid formátumú egészségfelmérés (36-Item Short Form Health Survey, SF-36) segítségével értékelték. A fáradtság javulását a krónikus betegségek terápiájának funkcionális értékelése - fáradtság (Functional

Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue) skála segítségével értékelték. A munkatermelékenységet a munkatermelékenység és aktivitás-romlás (Work Productivity and Activity Impairment CD, WPAI-CD) kérdőív segítségével értékelték. Az ADVANCE és a MOTIVATE vizsgálatok 12. hetére a rizankizumabbal kezelt alanyok placebóval összehasonlítva klinikailag jelentős javulást értek el a kiindulástól az IBDQ összpontszámban, az összes IDBQ területi pontszámban (béltünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció), az SF-36 fizikális és mentális komponens összefoglaló pontszámban, a FACIT-Fáradtság és a WPAI-CD pontszámokban. A WPAI-CD alapján az ADVANCE vizsgálatban különösen a munkavégzés alatti romlás, az összmunka romlás és az aktivitásromlás nagyobb mértékű csökkenése, a MOTIVATE vizsgálatban pedig az aktivitásromlás nagyobb mértékű csökkenése igazolódott. Ezek a javulások a FORTIFY vizsgálatban intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál az 52 hétig fennmaradtak. Ezek a javulások a FORTIFY vizsgálatban intravénás rizankizumabbal/subcutan rizankizumabbal kezelt alanyoknál az 52. hétig fennmaradtak. Colitis ulcerosa A rizankizumab hatásosságát és biztonságosságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeknél. A bevont alanyok ≥ 18 és ≤ 80 évesek voltak, adaptált Mayo pontszámuk (aMS) 5 és 9 között volt (a Mayo pontozási rendszer használatával, kivéve a kezelőorvos globális értékelését), endoszkópos alpontszámuk (ES) 2 vagy 3 volt a szűrési (screening) endoszkópián, amelyet központi felülvizsgálat is megerősített. A 12 hetes intravénás indukciós vizsgálat (INSPIRE) 12 hetes kiterjesztett időszakot tartalmazott azoknál a betegeknél, akiknél nem alakult ki klinikai válasz [definíció szerint az aMS kiindulási értékhez viszonyított legalább 2 pontos csökkenése és ≥ 30%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest, valamint a rektális vérzés részpontszámának (rectal bleeding subscore, RBS) csökkenése legalább 1 ponttal vagy abszolút RBS ≤ 1] a 12. héten. Az INSPIRE vizsgálatot egy subcutan fenntartó kezelés 52 hetes, randomizált megvonásos vizsgálata (COMMAND) követte, amelybe olyan betegeket vontak be, akik klinikai választ mutattak a 12 hetes intravénás indukciós rizankizumab-kezelésre, ami összesen legalább 64 hetes kezelést jelentett. INSPIRE Az INSPIRE vizsgálatban 975 vizsgálati alanyt randomizáltak, akik vagy 1200 mg rizankizumabot vagy placebót kaptak a 0., 4. és 8. héten. Az INSPIRE vizsgálatba bevont alanyok 52%-ánál (503/975) volt sikertelen (nem megfelelő válasz vagy intolerancia miatt) egy vagy több biológiai kezelés, JAK-gátló és/vagy S1P-receptor modulátor terápia. Ebből az 503 vizsgálati alanyból 488 (97%) esetében volt sikertelen a biológiai gyógyszeres kezelés és 90 (18%) esetében volt sikertelen a JAK-gátló kezelés. A bevont alanyok állandó dózisú orális kortikoszteroidot (legfeljebb 20 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű szert), immunmodulátort és aminoszalicilátot szedhettek. Az INSPIRE vizsgálat megkezdésekor a vizsgálati alanyok 36%-a kapott kortikoszteroidot, 17%-uk kapott immunmodulátort és 73%-uk aminoszalicilátot. A betegek betegségaktivitása mérsékelt (aMS ≤ 7) volt a vizsgálati alanyok 58%-ánál és súlyos (aMS > 7) a vizsgálati alanyok 42%-ánál. Az INSPIRE vizsgálatban a rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a klinikai remisszió elsődleges végpontját az aMS szerint [definíció szerint ≤ 1 székletürítési gyakoriság alpontszámaként meghatározva (stool frequency subscore, SFS), és nem nagyobb, mint a kiindulási érték, RBS = 0 és ES ≤ 1 granulálódás igazolása nélkül] a 12. héten a placebóhoz képest (5. táblázat). Az elsődleges végpont és a kiemelt másodlagos végpontok eredményeit az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat: Hatásossági eredmények az INSPIRE vizsgálatban a 12. héten

Placebo Rizankizumab Kezelések közötti

intravénásan 1200 mg különbség

Végpont (N=325) intravénásan (95%-os CI)

% (N=650)

Betegségaktivitás és CU tünetek

f 14%

ab

Klinikai remisszió 6% 20%

[10%; 18%] 7% Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló kezeléssel 4% (N=170) 11% (N=333) [3%; 12%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló kezelés 21% 8% (N=155) 30% (N=317) nélkül [15%; 28%]

f 29%

c

Klinikai válasz 36% 64%

[22%; 35%] 24% Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló kezeléssel 31% (N=170) 55% (N=333) [15%; 33%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló kezelés 33% 41% (N=155) 74% (N=317) nélkül [24%; 42%]

Endoszkópos és szövettani értékelés

f 24%

d

Nyálkahártya gyógyulás 12% 37%

[19%; 29%] 16% Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló kezeléssel 10% (N=170) 26% (N=333) [9%; 22%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló kezelés 33% 14% (N=155) 48% (N=317) nélkül [26%; 41%]

Szövettani-endoszkópiás nyálkahártya 17%

8% 24%

e

gyógyulás [12%; 21%] 9% Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló kezeléssel 7% (N=170) 16% (N=333) [3%; 14%] Sikertelen biológiai és/vagy JAK-gátló kezelés 25% 8% (N=155) 33% (N=317) nélkül [18%; 32%]

a Elsődleges végpont b Klinikai remisszió az aMS szerint: SFS ≤ 1, és nem nagyobb, mint a kiindulási érték, RBS = 0 és ES ≤ 1 granulálódás igazolása nélkül c Klinikai válasz az aMS szerint: legalább 2 pontos és legalább 30%-os csökkenés a kiindulástól és legalább 1 pontos RBS-csökkenés vagy abszolút RBS ≤ 1 d ES ≤ 1 granulálódás igazolása nélkül e ES ≤ 1 granulálódás igazolása nélkül és Geboes-pontszám ≤ 3,1 (ami azt mutatja, hogy a kripták < 5%-ánál van jelen neutrofil-infiltráció, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet) f p < 0,00001, korrigált kezelési különbség (95%-os CI) Klinikai betegségaktivitás és tünetek A részleges adaptált Mayo-pontszám (paMS) SFS- és RBS-pontszámból áll. A paMS szerint klinikai válasznak minősül a ≥ 1 pontos és ≥ 30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, és az RBS ≥ 1 pontos csökkenése, vagy ha az RBS abszolút értéke ≤ 1. Az INSPIRE vizsgálatban a paMS szerinti klinikai válasz időbeli eredményeit az 1. ábra mutatja. A hatásosság kialakulása gyors volt, a rizankizumabbal kezelt betegek nagyobb arányban értek el klinikai választ már a 4. héten, a placebóhoz képest (52% vs. 31%, p < 0,00001).

1. ábra: Az INSPIRE indukciós vizsgálatban a paMS szerint klinikai választ elérő alanyok

aránya az idő függvényében

Válaszarány (%) és 95%-os CI

Hét

Placebo intravénásan (N=325)

Rizankizumab 1200 mg intravénásan (N=650)

A rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál nem jelentkezett hasi fájdalom a placebóhoz viszonyítva (36% vs. 26%, p < 0,01) és nem jelentkezett sürgető székletürítés (44% vs. 28%, p < 0,00001) a 12. héten. Egyéb CU tünetek A heti széklet inkontinencia epizódok száma a 12. hétre szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a rizankizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél (rizankizumab esetén a változás a kiinduláshoz képest = -3,8, placebo = -2,2; p = 0,00003). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem jelentkezett éjszakai székletürítés, a 12. héten szignifikánsan nagyobb volt a rizankizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél (67% vs. 43%, p < 0,00001). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem fordult elő tenesmus, a 12. héten szignifikánsan nagyobb volt a rizankizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél (49% vs. 30%, p < 0,00001). A rizankizumabbal kezelt betegeknél a 12. hétre szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent azoknak a napoknak a száma, amikor CU-tünetek miatt megszakították az alvást, mint a placebóval kezelteknél (rizankizumab esetén a változás a kiinduláshoz képest = -2,5, placebo = -1,5; p < 0,00001). CU-val összefüggő hospitalizáció A CU-val összefüggő hospitalizáció aránya a 12. héten szignifikánsan kisebb volt a rizankizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél (1% vs. 6%, p < 0,00001). Kiterjesztett kezelés a 12. héten nonreszpondereknél Az INSPIRE-vizsgálatban a rizankizumab indukció 12. hetében klinikai választ nem mutató 141 beteg 180 mg vagy 360 mg rizankizumab dózist kapott subcutan a 12. és a 20. héten. A 180 mg subcutan rizankizumabot kapó 71 beteg 56%-a és a 360 mg subcutan rizankizumabot kapó 70 beteg 57%-a mutatott klinikai választ a 24. héten.

COMMAND A fenntartó COMMAND vizsgálatban 548, az INSPIRE vizsgálatban 12 hetes rizankizumab intravénás indukciós kezelés után klinikai választ mutató beteget értékeltek. A betegeket úgy randomizálták, hogy fenntartó kezelésként 8 hetente 180 mg vagy 360 mg rizankizumabot kaptak subcutan, vagy abbahagyták a rizankizumab indukciót és 8 hetente placebót kaptak subcutan legfeljebb 52 hétig. A COMMAND vizsgálatba bevont vizsgálati alanyok 75%-ánál (411/548) volt sikertelen (nem megfelelő válasz vagy intolerancia miatt) egy vagy több biológiai terápia, JAK-gátló és/vagy S1Preceptor modulátor terápia az indukciós kezelés megkezdése előtt. Ebből a 411 alanyból 407 (99%) alanynál volt sikertelen a biológiai terápia és 78 (19%) alanynál volt sikertelen a JAK-gátló terápia. A COMMAND vizsgálatban a placebóval összehasonlítva a 180 mg subcutan rizankizumabbal vagy 360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt fenti 548 beteg szignifikánsan nagyobb arányban érte el az elsődleges végpontot, azaz az aMS szerinti klinikai remissziót az 52. héten (lásd 6. táblázat). Az elsődleges végpont és a kiemelt másodlagos végpontok eredményeit a 6. táblázat tartalmazza.

6. táblázat: Hatásossági eredmények a COMMAND vizsgálatban az 52. héten (64 héttel az

indukciós dózis elkezdése után)

Rizankizumab Rizankizumab Rizankizumab Kezelési különbség

intravénás intravénás intravénás (95%-os CI)

indukció/ indukció/ indukció/

Rizankizumab Rizankizumab

Placebo Rizankizumab Rizankizumab

Végpont + intravénás intravénás

subcutan 180 mg 360 mg

indukció/ indukció/

(N=183) % subcutan subcutan

Rizankizumab Rizankizumab

(N=179) % (N=186) %

180 mg 360 mg

subcutan subcutan

Betegségaktivitás és CU tünetek

h h 16% 14%

ab

Klinikai remisszió 25% 40% 38%

h k

Klinikai remisszió 29% 13%

40% (N=53) 70% (N=44) 50% (N=40)

c

fenntartása [7%; 51%] [-11%; 36%] Sikertelen biológiai 28% 7% és/vagy JAK-gátló 37% (N=35) 65% (N=26) 44% (N=25) [0%; 56%] [-22%; 36%] kezeléssel Sikertelen biológiai 33% 16% és/vagy JAK-gátló 44% (N=18) 77% (N=18) 60% (N=15) [2%; 67%] [-23%; 54%] kezelés nélkül

h h

Kortikoszteroid nélküli 16% 14%

25% 40% 37%

d

i j 17% 11%

e

Klinikai válasz 52% 68% 62%

Endoszkópos és szövettani értékelés

h h

Nyálkahártya 20% 17%

32% 51% 48%

f

h h

Szövettani-endoszkópiás 20% 20%

23% 43% 42%

g

+ A kizárólag indukciós csoport olyan betegekből állt, akik klinikai választ adtak az indukciós rizankizumab terápiára, és akiket placebóra randomizáltak a fenntartó vizsgálatban (COMMAND). ++ A teljes kezelési különbséggel korrigált különbség. a Elsődleges végpont b Klinikai remisszió az aMS szerint: SFS ≤ 1 és nem nagyobb, mint a kiindulási érték, RBS = 0 és ES ≤ 1 granulálódás igazolása nélkül c Klinikai remisszió az aMS szerint az 52. héten az indukciós kezelés végén klinikai remissziót elérő alanyoknál d Klinikai remisszió az aMS szerint az 52. héten legalább 90 napig kortikoszteroid nélkül e Klinikai válasz az aMS szerint: legalább 2 pontos és legalább 30%-os csökkenés a kiindulástól és legalább 1 pontos RBS-csökkenés vagy abszolút RBS ≤ 1 f ES ≤ 1 granulálódás igazolása nélkül g ES ≤ 1 granulálódás igazolása nélkül és Geboes-pontszám ≤ 3,1 (ami azt mutatja, hogy a kripták < 5%ánál van jelen neutrofil-infiltráció, nincs kriptaelhalás, és nincs erózió, fekélyesedés vagy sarjszövet) h Statisztikailag szignifikáns a rizankizumab és a placebo összehasonlításában többszörös kontroll mellett (p ≤ 0,01). i Névleges p ≤ 0,01 rizankizumab vs. placebo összehasonlítás j Névleges p ≤ 0,05 rizankizumab vs. placebo összehasonlítás k p = 0,2234 Klinikai betegségaktivitás és tünetek Az 52. héten az intravénás rizankizumab/180 mg subcutan rizankizumab dózisaival kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál nem fordult elő hasi fájdalom (47% vs. 30%, p < 0,001) és sürgető székletürítés (54% vs. 31%, p < 0,00001) az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Az 52. héten az intravénás rizankizumab/360 mg subcutan rizankizumab dózisaival kezelt betegek nagyobb hányadánál nem fordult elő sürgető székletürítés (49% vs 31%, p < 0,001) az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva, és a vizsgálati alanyok számszerűen nagyobb hányadánál nem fordult elő hasi fájdalom, mint az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegeknél (38% vs. 30%, p = 0,0895) az 52. héten.

Egyéb CU tünetek Az éjszakai székletürítést nem tapasztaló betegek aránya nagyobb volt az intravénás rizankizumab/180 mg subcutan rizankizumab és az intravénás rizankizumab/360 mg subcutan rizankizumab kezelésben részesülő betegek körében, mint az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegeknél az 52. héten (sorrendben 42% és 43% vs. 30%, p<0,01 és p<0,001). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem fordult elő tenesmus, nagyobb volt az intravénás rizankizumab/180 mg subcutan rizankizumab és az intravénás rizankizumab/360 mg subcutan rizankizumab kezelésben részesülő betegek körében, mint az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegeknél az 52. héten (sorrendben 37% vs. 37% vs. 23%, p < 0,01). CU-val összefüggő hospitalizáció A CU-val összefüggő hospitalizáció aránya az 52. hétig számszerűen alacsonyabb volt az intravénás rizankizumab/180 mg subcutan rizankizumab és az intravénás rizankizumab/360 mg subcutan rizankizumab dózisaival kezelt betegeknél, mint az intravénás rizankizumab/placebóval kezelt betegeknél (0,6/100 betegév és 1,2/100 betegév vs. 3,1/100 betegév, p = 0,0949 és p = 0,2531). Endoszkópos és szövettani értékelés Az endoszkópos remissziót (a nyálkahártya endoszkópos megjelenésének helyreállása) ES=0 értékként határozták meg. Az INSPIRE vizsgálat 12. hetében a rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányban értek el endoszkópos remissziót, mint a placebóval kezeltek (11% vs. 3%, p < 0,00001). A COMMAND vizsgálat 52. hetében az intravénás rizankizumabbal/180 mg subcutan rizankizumabbal és az intravénás rizankizumabbal/360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el endoszkópos remissziót, mint az intravénás rizankizumabbal/placebóval kezelt betegek (23% és 24% vs. 15%, p < 0,05). A mély nyálkahártya-gyógyulást ES=0 és Geboes-pontszám < 2,0 értékként definiálták (jelezve, hogy a kriptákban vagy a lamina propriában nincsenek neutrofilek, és az eozinofilszám nem emelkedett, nincs kriptaelhalás és nincs erózió, fekély vagy sarjszövet). Az INSPIRE vizsgálat 12. hetében a rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányban értek el mély nyálkahártyagyógyulást, mint a placebóval kezeltek (6% vs. 1%, p < 0,00001). A COMMAND vizsgálat

hetében az intravénás rizankizumabbal/180 mg subcutan rizankizumabbal és az intravénás

rizankizumabbal/360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el mély nyálkahártya-gyógyulást, mint az intravénás rizankizumabbal/placebóval kezelt betegek (13% és 16% vs. 10%, p = 0,2062 és p = 0,0618, sorrendben). A COMMAND vizsgálatban a nyálkahártya-gyógyulás fennmaradását az 52. héten (ES ≤ 1, granulálódás nélkül) az intravénás rizankizumabbal/180 mg subcutan rizankizumabbal és az intravénás rizankizumabbal/360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt betegek nagyobb arányánál figyelték meg, mint az intravénás rizankizumab/placebo csoportban azoknál, akik az indukció végén nyálkahártyagyógyulást értek el (74% és 54% vs. 47%, p < 0,01 és p = 0,5629, sorrendben). Mentő terápia A COMMAND vizsgálat ideje alatt azok a betegek, akiknél megszűnt a subcutan rizankizumabkezelésre adott válasz, mentő rizankizumab-kezelést kaptak (egyszeri intravénás indukciós dózis, majd 360 mg subcutan dózis 8 hetente). Ezek közül a betegek közül a 180 mg subcutan rizankizumab és a 360 mg subcutan rizankizumab kezelési csoportban a betegek 85%-a (17/20) és 74%-a (26/35) ért el klinikai választ az 52. hétre. Ezen kívül a betegek 24%-a (6/25) és 35%-a (13/37) ért el klinikai remissziót az aMS szerint, és a betegek 38%-a (10/26) és 45%-a (17/38) ért el endoszkópos javulást az

hétre a 180 mg subcutan rizankizumab és a 360 mg subcutan rizankizumab kezelési csoportban.

héten 52,6 volt az intravénás rizankizumabbal/180 mg subcutan rizankizumabbal kezelt

betegeknél, 50,3 volt az intravénás rizankizumabbal/360 mg subcutan rizankizumabbal kezelt betegeknél és 35,0 volt az intravénás rizankizumabbal/placebóval kezelt betegeknél. A placebóval összehasonlítva a rizankizumabbal kezelt alanyoknál szignifikánsan nagyobb mértékű javulást tapasztaltak a fáradtság tekintetében a FACIT-F pontszám alapján mérve a 12. héten a kiinduláshoz képest. A FACIT-F pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása a 12. héten rizankizumab esetén 7,9, a placebo esetén 3,3 volt. A FACIT-F pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása az 52. héten sorrendben 10,9, 10,3 és 7,0 volt az intravénás rizankizumabbal/180 mg subcutan rizankizumabbal, az intravénás rizankizumabbal/360 mg subcutan rizankizumabbal és az intravénás rizankizumabbal/placebóval kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Skyrizi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben és colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A rizankizumab farmakokinetikája hasonló volt a plakkos psoriasis és az arthritis psoriatica, valamint a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa között. Felszívódás A rizankizumab lineáris farmakokinetikát mutat, expozíciója a dózissal arányosan nő a 18-360 mg-os dózistartományban 0,25-1 mg/ttkg subcutan adagolás esetén és a 200-1800 mg-os dózistartományban 0,01-5 mg/ttkg intravénás adagolás esetén. A rizankizumab subcutan adagolást követően 3-14 nappal a beadást követően érte el a plazma csúcskoncentrációt, 74-89%-os becsült abszolút biohasznosulással. A 0. héten, a 4. héten és ezt követően 12 hetente történő 150 mg adagolással a becsült egyensúlyi állapot plazma csúcskoncentrációja 12 µg/ml, minimális plazmakoncentrációja 2 µg/ml volt. Crohn-betegségben szenvedő, a 0., 4. és 8. héten 600 mg intravénás indukciós dózissal, majd a

héten és azt követően 8 hetente subcutan fenntartó dózissal kezelt alanyoknál a maximális medián

csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 156 és 38,8 µg/ml az indukciós szakaszban (8-12. hét), és az egyensúlyi állapot medián csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 28,0 és 8,13 µg/ml volt a fenntartó szakaszban (40-48. hét).

Colitis ulcerosában szenvedő, a 0., 4. és 8. héten 1200 mg intravénás indukciós dózissal, majd a 12. héten és azt követően 8 hetente 180 mg vagy 360 mg subcutan fenntartó dózissal kezelt alanyoknál a maximális medián csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 350 µg/ml és 87,7 µg/ml volt az indukciós szakaszban (8–12. hét), és a 180 mg és 360 mg subcutan dózissal kezelt alanyoknál az egyensúlyi állapot medián csúcs- és mélyponti koncentrációk becsült értéke 39,2 µg/ml és 9,29 µg/ml volt a fenntartó szakaszban (40–48. hét). Eloszlás A rizankizumab átlagos (± szórás, SD) egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss) 11,4 (±2,7) l volt a psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban, ami arra utal, hogy a rizankizumab eloszlása elsődlegesen a vaszkuláris és intersticiális térre korlátozódik. Egy átlagos, 70 kg testtömegű Crohnbetegnél a Vss 7,68 l volt. Biotranszformáció A terápiás IgG monoklonális antitestek jellemzően kis peptidekké és aminosavakká bomlanak katabolikus útvonalakon keresztül, azonos módon, mint az endogén IgG-k. A rizankizumab várhatóan nem metabolizálódik a citokróm P450-enzimek által. Elimináció A rizankizumab átlagos (± szórás, SD) szisztémás clearance- (CL) értéke 0,3 (±0,1) l/nap volt a psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban. A rizankizumab átlagos eliminációs felezési ideje psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban 28-29 nap volt. Egy átlagos, 70 kg testtömegű Crohn-betegnél a CL 0,30 l/nap, a terminális eliminációs felezési idő pedig 21 nap volt. A rizankizumab, IgG1 monoklonális antitestként, várhatóan nem filtrálódik ki glomerulusfiltrációval a vesékben és nem választódik ki intakt molekulaként a vizelettel. Linearitás/nonlinearitás A rizankizumab lineáris farmakokinetikát mutat, szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzávetőlegesen dózisarányosan emelkedik az egészséges vizsgálati alanyoknál vagy a psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél subcutan alkalmazott vizsgált, 18– 360 mg-os illetve 0,25–1 mg/ttkg-os és az intravénásan alkalmazott 200–1800 mg-os illetve 0,01–5 mg/ttkg-os dózistartományok esetén. Gyógyszerkölcsönhatások Interakciós vizsgálatokban plakkos psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával értékelték a rizankizumab ismételt beadásának hatását a citokróm P450- (CYP) érzékeny teszt-szubsztrátok farmakokinetikájára. A koffein (CYP1A2–szubsztrát), a warfarin (CYP2C9–szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19–szubsztrát), a metoprolol (CYP2D6– szubsztrát) és a midazolám (CYP3A–szubsztrát) expozíciója a rizankizumab-kezelést követően a kezelés előtti expozícióhoz hasonló volt, mely arra utal, hogy nincs klinikailag jelentős interakció ezen enzimeken keresztül. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a rizankizumab expozícióját nem befolyásolták az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, melyeket néhány plakkos psoriasisban szenvedő beteg a klinikai vizsgálatok során alkalmazott. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás hasonló hiányát populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában is megfigyelték.

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A rizankizumab farmakokinetikáját 16 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. A Crohn-betegségben szenvedő és rizankizumabbal kezelt 1574 vizsgálati alany közül 12 volt 16 és 17 év közötti. A 16 és 17 év közötti, Crohn-betegségben szenvedő alanyoknál a rizankizumab expozíció hasonló volt a felnőttekéhez. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem gyakorolt jelentős hatást a rizankizumab-expozícióra. Idősek A plakkos psoriasisban szenvedő és rizankizumabbal kezelt 2234 vizsgálati alany közül 243 volt 65 éves vagy idősebb és 24 alany volt 75 éves vagy idősebb. A Crohn-betegségben szenvedő és rizankizumabbal kezelt 1574 vizsgálati alany közül 72 volt 65 éves vagy idősebb és 5 alany volt 75 éves vagy idősebb. A rizankizumabbal kezelt 1512, colitis ulcerosában szenvedő vizsgálati alany közül 103 volt 65 éves vagy idősebb, 8 vizsgálati alany pedig 75 éves vagy idősebb. A rizankizumabbal kezelt idősebb és fiatalabb alanyok között nem figyeltek meg eltérést a rizankizumab-expozícióban. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás rizankizumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásának meghatározására. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a szérum kreatininszint, a kreatinin clearance vagy a májfunkciós markerek (GPT/GOT/bilirubin) nem gyakoroltak jelentős hatást a rizankizumab clearance-re psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában. A rizankizumab, monoklonális IgG1 antitestként főleg intracelluláris katabolizmus útján metabolizálódik, és nem várható, hogy a máj citokróm P450 enzimek által metabolizálódjon vagy a vesén keresztül eliminálódjon. Testtömeg A rizankizumab clearance-e és megoszlási térfogata a testtömeggel növekszik, amely a nagy testtömegű (> 130 kg) vizsgálati alanyoknál csökkent hatásossághoz vezethet. Azonban ez a megfigyelés korlátozott számú vizsgálati alany adatain alapszik. A testtömegnek nem volt klinikailag jelentős hatása a rizankizumab expozíciójára vagy hatásosságára arthritis psoriatica, Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa esetén. A jelenlegi ajánlás szerint nincs szükség dózismódosításra a testtömeg alapján. Nem vagy rassz Plakkos psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek esetén a rizankizumab clearance-ét nem befolyásolta szignifikánsan a nem vagy a rassz. Egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a rizankizumab expozíciójában a kínai vagy japán vizsgálati alanyoknál a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyokhoz viszonyítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Colitis ulcerosa esetén az expozíció 5-szöröse volt a 4 hetente 1200 mg intravénás dózisban történő indukció során alkalmazott klinikai expozíciónak, és 65-szöröse vagy 32-szerese a fenntartó klinikai expozíciónak, ha 8 hetente 180 mg vagy 360 mg subcutan dózist alkalmaztak. A rizankizumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A cynomolgus majmokkal legfeljebb heti 50 mg/ttkg-os dózissal (a klinikai expozíció 7-szerese a 4 hetente alkalmazott intravénás 600 mg dózisú indukciós szakaszban és a klinikai expozíció 28-szorosa a 8 hetente 360 mg subcutan dózisú fenntartó szakaszban Crohn-betegség kezelésére és a klinikai expozíció 3-szorosa a 4 hetente 1200 mg intravénás dózisban történő indukció során, és a fenntartó klinikai expozíció 45-szöröse vagy 23-szorosa, ha 8 hetente 180 mg vagy 360 mg subcutan dózist alkalmaztak colitis ulcerosa kezelésére) végzett 26 hetes krónikus toxikológiai vizsgálatban nem észleltek pre-neoplasztikus vagy neoplasztikus léziókat, sem káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Skyrizi 180 mg és 360 mg oldatos injekció patronban és Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben nátrium-acetát-trihidrát ecetsav trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 injekcióhoz való víz Skyrizi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben dinátrium-szukcinát-hexahidrát poliszorbát 20 szorbit borostyánkősav injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A patron vagy az előretöltött fecskendő(k) – legfeljebb 24 órán át – tárolható(k) szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on). A fénytől való védelem érdekében a patron vagy az előretöltött fecskendő(k) a dobozban tárolandó(k).

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Skyrizi 180 mg oldatos injekció patronban 180 mg-os oldat egyszer használatos, ciklikus olefin gyantával készült patronban, bevont klórbutil gumi válaszfallal és bevont klórbutil gumidugattyúval (a készítménnyel érintkező felületek anyagaként), valamint gyantakupakkal. A patron teleszkópos csavarral van összeállítva. A patronhoz egy testre helyezendő injektor (beadásra szolgáló eszköz) van csomagolva. A testre helyezendő injektoron belüli folyadékút polivinil-klorid csövet és egy rozsdamentes, 29 G-s tűt tartalmaz. A testre helyezendő injektor ezüst-oxid/cink akkumulátorokat és akril ragasztóval ellátott poliészter bőrtapaszt tartalmaz. A beadásra szolgáló eszközt a 180 mg-os patronhoz tervezték. A Skyrizi 180 mg 1 patront és 1 testre helyezendő injektort tartalmazó csomagolásban kapható. Skyrizi 360 mg oldatos injekció patronban A 360 mg-os oldat egyszer használatos, ciklikus olefin gyantával készült patronban, bevont klórbutil gumi válaszfallal és bevont klórbutil gumidugattyúval (a készítménnyel érintkező felületek anyagaként), valamint gyantakupakkal. A patron teleszkópos csavarral van összeállítva. A patronhoz egy testre helyezendő injektor (beadásra szolgáló eszköz) van csomagolva. A testre helyezendő injektoron belüli folyadékút polivinil-klorid csövet és egy rozsdamentes, 29 G-s tűt tartalmaz. A testre helyezendő injektor ezüst-oxid/cink akkumulátorokat és akril ragasztóval ellátott poliészter bőrtapaszt tartalmaz. A beadásra szolgáló eszközt a 360 mg-os patronhoz tervezték. A Skyrizi 360 mg 1 patront és 1 testre helyezendő injektort tartalmazó csomagolásban kapható. Skyrizi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Előretöltött üvegfecskendő rögzített tűvel és tűvédővel, automatikus tűvédőbe szerelve. A Skyrizi 90 mg 4 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható. Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Előretöltött üvegfecskendő rögzített tűvel és tűvédő kupakkal, automatikus tűvédőbe szerelve. A Skyrizi 180 mg 1 vagy 2 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Skyrizi 180 mg és 360 mg oldatos injekció patronban Az injekció beadása előtt a dobozt ki kell venni a hűtőszekrényből és anélkül, hogy a patron a dobozból ki lenne véve, 45–90 percig hagyni kell, hogy elérje a szobahőmérsékletet, védve a közvetlen napfénytől. Az alkalmazás előtt javasolt a patron vizuális ellenőrzése. Az oldat nem tartalmaz idegen részecskéket, és gyakorlatilag mentes a készítményben képződött részecskéktől. A Skyrizi nem használható fel, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz. A patront nem szabad felrázni. Az oldatnak színtelennek vagy sárgának, és tisztának vagy enyhén opálosnak kell lennie. Skyrizi 90 mg és 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Az injekció beadása előtt a dobozt ki kell venni a hűtőszekrényből és anélkül, hogy az előretöltött fecskendő a dobozból ki lenne véve, 15–30 percig hagyni kell, hogy elérje a szobahőmérsékletet, védve a közvetlen napfénytől. Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött fecskendő vizuális ellenőrzése. Az oldat tartalmazhat néhány áttetsző vagy fehér, a készítményben képződött részecskét. A Skyrizi nem használható fel, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz. Az előretöltött fecskendőt nem szabad felrázni. A 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendő tartalmának színtelennek vagy halványsárgának, és tisztának vagy enyhén opálosnak kell lennie. A 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendő tartalmának színtelennek vagy sárgának, és tisztának vagy enyhén opálosnak kell lennie. Általános óvintézkedések Részletes használati utasítás a betegtájékoztatóban található. Minden patront tartalmazó, testre helyezendő injektort és minden előretöltött fecskendőt kizárólag csak egyszer szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Skyrizi 360 mg oldatos injekció patronban EU/1/19/1361/005 Skyrizi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/19/1361/006 Skyrizi 180 mg oldatos injekció patronban EU/1/19/1361/007 Skyrizi 180 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/19/1361/008 EU/1/19/1361/009

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. január 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat: A mellékhatások listája

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

2. táblázat: Hatásossági és életminőségre vonatkozó eredmények az ULTIMMA-1 és

ULTIMMA-2 vizsgálatban, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél

ULTIMMA-1 ULTIMMA-2

Rizankizumab Usztekinumab Placebo Rizankizumab Usztekinumab Placebo

(N=304) (N=100) (N=102) (N=294) (N=99) (N=98)

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

sPGA tiszta vagy csaknem tiszta (0 vagy 1)

a

sPGA tiszta (0)

PASI 75

PASI 90

a

PASI 100

b

DLQI 0 vagy 1

c

PSS 0 (tünetmentes)

1. ábra: A PASI kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változásának időbeli

lefolyása az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatokban.

3. táblázat: A kiindulástól való átlagos eltérés az NAPSI-, PPASI- és PSSI-értékekben

ULTIMMA-1 ULTIMMA-2 IMMHANCE

Rizankizumab Placebo Rizankizumab Placebo Rizankizumab Placebo

(SE) *** ***

(SE) *** ** ***

NAPSI:

változás

az - - - -

52. héten

(SE)

PPASI:

változás N = 95;

52. héten

(SE)

PSSI:

változás

az - - - -

52. héten

(SE)

2. ábra: A LIMMITLESS vizsgálatban PASI 90 választ (OC - megfigyelt esetek) elérő betegek

százalékos aránya

3. ábra: A LIMMITLESS vizsgálatban a tiszta vagy csaknem tiszta sPGA választ (OC -

megfigyelt esetek) vizitenként elérő betegek százalékos aránya

4. táblázat: Plakkos psoriasisban szenvedő felnőttek 16. heti hatásossági és életminőségre

vonatkozó eredményei az IMMVENT vizsgálatban

Rizankizumab Adalimumab

(N = 301) (N = 304)

n (%) n (%)

sPGA tiszta vagy csaknem

tiszta

a

b

5. táblázat: Hatásossági eredmények 28 héttel az újrarandomizációt követően az IMMVENT

vizsgálatban

Rizankizumabra Adalimumabbal

váltva folytatva

(N = 53) (N = 56)

n (%) n (%)

4. ábra: A PASI 90 válasz időbeli lefolyása az újrarandomizálás után az IMMVENT

vizsgálatban

6. táblázat: Hatásossági eredmények fejbőr-psoriasisban szenvedő felnőtteknél az

UNLIMMITED-S vizsgálatban a 16. héten

Rizankizumab Placebo Kezelések

(N=51) (N=54) közötti

(SE) * *

(SE) * ***