Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8. pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

6 Skysona 2–30 × 10 sejt/ml diszperziós infúzió.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL t

n

2.1 Általános leírás ű

z

+ s A Skysona (elivaldogén-autotemcel) egy genetikailag módosított autológ CD34 sejtekkelg gazdagított hematopoietikus őssejteket (HSC-k) tartalmazó sejtpopuláció, amelye a humán adrenoleukodisztrófia protein (ALDP) ABCD1 komplementer dezoxiribonukleinsavát (cDNS) kódoló lentimvírus vektorral

(

LVV) ex vivo transzdukáltak. e

2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel é

Minden személyre szabott Skysona infúziós zsák tartalmaz elivaldogéne autotemcel anyagot a

+ g

genetikailag módosított autológ CD34 -sejtekkel gazdagított populnáció adott gyártási tételének + koncentrációjában. A késztermék egy vagy több infúziós zsákb ae van csomagolva, amelyek a CD34 v 6 i al dúsított sejtpopuláció 2–30 × 10 sejt/ml diszperzióját tartallmazzák szuszpendált kriotartósító oldatban. Minden infúziós zsák körülbelül 20 ml diszperzitóas infúziót tartalmaz.

a

A + z CD34 sejtekre és a gyógyászati készítmény dóziosára vonatkozó mennyiségi információkat az adott beteg esetében a tétel információs lapja tartalmazhza. A tétel információs lapja a Skysona szállítására használt krio-szállítódoboz fedelének belsejében található.

a

I b

smert hatású segédanyag(ok) m

391–1564 mg nátriumot tartalmaz (abeleértve a Cryostor CS5-öt) adagonként.

A segédanyagok teljes listájáot lásd a 6.1. pontban.

f

3 e

. GYÓGYSZERzFORMA

s

D y

iszperziós infgúzió.

Színtelen, yfehér vagy piros diszperzió, amely fehér vagy rózsaszínű világossárga és narancssárga

á g

rnyala tokat tartalmaz.

A

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Skysona olyan 18 évesnél fiatalabb, ABCD1 genetikai mutációs betegek korai agyi adrenoleukodisztrófiájának kezelésére javallott, akik számára nem áll rendelkezésre humán leukocita antigén (HLA) szerint kompatibilis testvér hematopoietikus őssejt (HSC) donor (lásd az 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Skysonát a HSC-transzplantációban és a neurológiai rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében jártas orvos(ok) adhatják be minősített kezelőintézetben. Adagolás + A kezelés egy vagy több infúziós zsákban található CD34 -sejtekből álló diszperzió egyetlen dózisából áll. 6 + A Skysona ajánlott legkisebb adagja 5 × 10 CD34 sejt/ttkg. A klinikai vizsgálatokban 6 + legfeljebb 38,2 × 10 CD34 sejt/ttkg dózist alkalmaztak.

t

M n

obilizáció és aferézis ű

z

A + s gyógyszer előállításához szükséges CD34 őssejtek kinyeréséhez a betegeknek HSC mobilizáláson,

m g

ajd aferézisen kell átesniük (lásd 5.1 pontban a klinikai vizsgálatokban használt mobileizációs séma leírását).

m

A végső dózis kiszámításához a beteg első aferézis-eljárása során mért testsúlyáte kell használni.

+ 6 + é A begyűjtendő CD34 sejtek minimális célértéke 12 × 10 CD34 sejt/ttkgd. Ha a 6 + legkisebb, 5 ×10 CD34 sejt/ttkg-os Skysona-adag nem elegendő a kezedeti gyógyszer-előállítás után, legalább 14 nap különbséggel a beteg egy vagy több további mobilizgációs cikluson és aferézisen eshet

á n

t, hogy több sejtet nyerjenek a további gyártáshoz. e

+ 6 + A CD34 -őssejteket biztonsági mintavétellel szükséges kinyaerni, ≥1,5 × 10 CD34 sejt/ttkg

m t

ennyiségben. Ezeket a sejteket a kondicionálás és a Skaysona-infúzió előtt kell a betegtől begyűjteni és kriotartósítani. A biztonsági mintára a mentő (rescuze) kezelésnél lehet szükség, amennyiben: 1) a Skysona sérül a kondicionálás megkezdése és a Skyosona-infúzió beadása között, 2) a primer megtapadás (engraftment) sikertelen vagy 3) a S khysona-infúzió után megszűnik a megtapadás (lásd a 4.4. pontban). a

b

Előkezelés kondicionálás m

A kezelőorvosnak a kondicionálás amegkezdése előtt meg kell erősítenie, hogy a Skysona-terápia

g4

megfelelő a beteg számára (lásdr a .4. pontban).

A

mieloablatív kondicionrálást a Skysona-infúzió előtt kell alkalmazni (a klinikai vizsgálatokban alkalmazott kondicionáelási sémák leírását lásd az 5.1. pontban).

z

s

A kondicionálás nyem kezdődhet meg addig, amíg a Skysona adagját képező infúziós zsák(ok) teljes

k g

észletét nemó kapták meg az adagolási helyszínen, és a biztonsági minta rendelkezésre állását meg nem erősítiyk.

g

A SkAysona alkalmazása A Skysona alkalmazásáról és kezeléséről lásd az Alkalmazás módja című bekezdést és a 6.6. pontot. A Skysona alkalmazása után A Skysona-infúziót követő első 3 hónapban a szükségessé váló vérkészítményeket sugárkezelésnek kell alávetni.

Speciális betegcsoportok Korábbi génterápia alkalmazása A Skysona készítményt korábban génterápiás gyógyszerrel kezelt betegeknél nem vizsgálták. Egy beteg egynél többszöri Skysona-kezeléséről nincs tapasztalat. Vesekárosodás A Skysonát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A betegeket meg kell vizsgálni, hogy fennáll-e náluk vesekárosodás, hogy a Skysona-terápia megfelelő legyen számukra. Dózismódosítás nem szükséges. Májkárosodás t

A n

Skysonát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A betegeket meg kell vizsgáűlni, hogy fennáll-e náluk májkárosodás, hogy a Skysona-terápia megfelelő legyen számukra. z Dózismódosítás nem szükséges. s

g

N e

ői betegek

A m

Skysona biztonságosságát és hatásosságát női betegeknél még nem igazolták. Ni ncsenek rendelkezésre álló adatok. e

G é

yermekek és serdülők d A Skysona biztonságosságát és hatásosságát a legfeljebb 3 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. g

n

H e

umán immundeficiencia vírusra (HIV) szeropozitív betegek li A Skysonát nem vizsgálták HIV-1, HIV-2, HTLV-1 és HTLaV-2 betegeknél. A Skysona előállításához

s t

zükséges aferézisminta elfogadásához negatív HIV szearológiai vizsgálatra van szükség. A pozitív HIV teszttel rendelkező betegektől származó aferézismzinta nem fogadható el a Skysona előállításához.

o

Az alkalmazás módja h

a

Skysona kizárólag intravénás alkalmazásra való Az előkészítésre, beadásra, a véletlenszemrű expozícióra és a Skysona ártalmatlanítására vonatkozó

r o

észletes utasításokat lásd a 6.6 pontblan.

a

g 4

A kondicionálás befejezése utánr a Skysona-infúzió előtt legalább 8 órás kimosási idő szükséges.

A

z infúzió beadása előtt mreg kell erősíteni, hogy a beteg személyazonossága megegyezik a Skysonainfúziós zsák(ok)on taláelható egyedi betegadatokkal. A beadásra szánt infúziós zsákok összesített

s z

zámát is meg kell serősíteni a gyártási számokat (Lot) tartalmazó adatlapon (lásd a 4.4. pontban).

y

A g

Skysona-inófúzió beadását a lehető leghamarabb – és legfeljebb 4 órával a kiolvasztás után – be kell fejezni. Azy egyes infúziós zsákok tartalmát 60 percnél rövidebb idő alatt kell beadni. Abban az esetben , gha egynél több infúziós zsák van, mindegyik infúziós zsák tartalmát be kell adni. Minden egyeAs infúziós zsák teljes tartalmát be kell adni. A Skysona-infúzió beadása után, a HSC-transzplantáció standard betegellátási protokollját kell követni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény bármely hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelembe kell venni a mobilizációhoz és a kondicionáláshoz alkalmazott szerek ellenjavallatait.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A sejtterápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a termék nevét, a gyártási számot és a kezelt beteg nevét a termék lejárati ideje után 30 évig meg kell őrizni. Autológ használat A Skysona kizárólag autológ használatra való, és semmilyen körülmények között nem adható be más betegnek. Tilos beadni a Skysona-infúziót, ha az infúziós zsákon, a tétel betegtájékoztatóján vagy a fémkazettá(ko)n található betegazonosító címke nem egyezik meg azzal a beteggel, akinél a beadást t

t n

ervezik. ű

z

Mobilizáció és mieloablatív kondicionáló gyógyszerek s

g

F e

igyelembe kell venni a mobilizációhoz és a kondicionáláshoz alkalmazott szerek figyelmeztetéseit és

ó m

vintézkedéseit.

e

H ly

iperszenzitivitási reakciók é

A Skysona-infúzióban található dimetil-szulfoxid (DMSO) súlyos hipeerszenzitivitási reakciót, akár anafilaxiát is okozhat. g

n

N e

eutrofil-megtapadással mért transzplantációs kudarc li

a

A + t Skysona-kezelés a CD34 HSC-k infúzióját és megtapaadását tartalmazza, amelyet genetikailag ex vivo módosítottak lentivírus vektorral (LVV). A neutrzofil-megtapadás sikertelensége rövid távú, de potenciálisan súlyos kockázat, amelyet úgy definiálounk, hogy a Skysona infundálása után a 43. napig különböző napokon vett mintákban, három egym áhst követő mérés során az abszolút neutrofilszám (ANC) nem éri el a ≥500 sejt/µl értéket (lásd az 5.1. pontban). Azoknak a betegeknek, akiknél nem jön

l b

étre a neutrofil-megtapadás, a rescue kezelést kell kapniuk a biztonsági minta felhasználásával (lásd a 4.2. pontban). m

Hosszas citopéniák a

A betegek akár hónapokig isf oelhúzódó citopéniát tapasztalhatnak a kondicionálás és a Skysona-infúzió

u

tán és páncitopéniás esetreket is jelentettek. A Skysonával végzett klinikai vizsgálatok során 3. fokú, illetve ennél magasabb eszintű citopéniák mutatkoztak az infúziót követő 60. nap után a betegek 26%-

á z

nál, amelyek csökskent vérlemezke számban (13%), csökkent neutrofil számban (17%), valamint csökkent hemogloybin-értékben (2%) nyilvánultak meg. Az infúziót követő 100. nap után a betegek

1 g

6%-a mutatóott bármiféle 3. fokú, illetve ennél magasabb szintű citopéniát, ideértve a csökkent vérlemezkey számot (9%) és a csökkent neutrofil számot (11%); egyik betegnek sem volt 3. vagy magasa bgb fokú csökkent hemoglobin-értéke (0%). A vérképet a Skysona-infúzió után figyelemmel kell kAövetni, és értékelni kell a betegek vérzési és fertőzési jeleit és tüneteit. Az inszerciós onkogenézis kockázata Nincsenek jelentések a Skysonával összefüggésbe hozható, LVV által közvetített inszerciós mutagenézisről, ami daganatképződéshez vezetne, ideértve a mielodiszpláziát, leukémiát, illetve a limfómát. Mindazonáltal fennáll az elméleti kockázat a Skysonával történő kezelés után. A Skyonával kezelt betegek némelyikénél malignitás klinikai bizonyíték nélküli klonális túlsúlyt eredményező klonális expanziót észleltek.

A Skysona-kezelés után a betegeket 15 évig legalább évente figyelemmel kell kísérni mielodiszplázia, leukémia vagy limfóma vonatkozásában (beleértve a teljes vérképet is). Ha a Skysonával kezelt betegeknél leukémia vagy limfóma észlelhető, az integrációs hely elemzéséhez vérmintákat kell venni. Szerológiai vizsgálatok Minden beteget tesztelni kell HIV-1/-2 vírusra a mobilizálás és az aferézis előtt, hogy biztosítsák a Skysona előállításához szükséges aferézisanyag elfogadását (lásd a 4.2. pontban). Antiretrovirális szerek alkalmazása A betegek nem szedhetnek antiretrovirális gyógyszereket a mobilizáció előtti legalább egy hónappal kezdődően (lásd a 4.5. pontban). Ha a betegnek antiretrovirális szerekre van szüksége a t H + n IV-profilaxishoz, akkor a Skysona-kezelést, beleértve a CD34 sejtek Skysona-infúzióval törtéűnő mobilizálását és aferézisét, el kell halasztani addig, amíg a HIV-fertőzést a HIV-tesztre vonatkzozó helyi útmutatásnak megfelelően nem lehet megfelelően kizárni. s

g

A e

szerológiai vizsgálatok zavaró hatása

m

Fontos megjegyezni, hogy a Skysonával kezelt betegek valószínűleg a HIV-poziteív eredményt adnak

p ly

olimeráz-láncreakciós (PCR) vizsgálatokkal az LVV provírus inszerciója méiatt, ami hamis pozitív HIV-tesztet eredményez. Ezért a Skysonát kapó betegeknél nem szabad PdCR-alapú vizsgálattal végezni a HIV-tesztet. e

g

V n

ér, szerv, szövet és sejt adományozása e

A Skysonával kezelt betegeknek a jövőben soha nem szabaad vért, szerveket, szöveteket vagy sejteket

a t

dományozni transzplantáció céljából. Ezt az információat a betegkártya és a betegfigyelmeztető kártya tartalmazza, amelyet át kell adni a betegnek. z

o

A Skysona alkalmazása után h

a

N b

incs adat arra nézve, hogy miként hat ki a Skysona-kezelés az ALD-lel kapcsolatos mellékvesekéregelégtelenségre. A pótló terápiát folytatnim kell.

A betegekkel szemben elvárás az, haogy vegyenek részt egy nyilvántartás alapú vizsgálatban, a

n g

yilvántartásban való nyomon krövetésük pedig a Skysona hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának jobb megértféose érdekében történik.

Nátriumtartalom e

z

s

Ez a gyógyszerkéyszítmény 391–1564 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott

m g

aximális naópi 2 g nátriumbevitel 20–78%-ának felnőtteknél.

y

4.5 G gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A

A betegek nem szedhetnek antiretrovirális gyógyszereket a mobilizációt megelőző legalább egy hónaptól legalább az aferézis befejezéséig (lásd a 4.4. pontban). Hivatalos gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nem várható, hogy a Skysona kölcsönhatásba lép a máj citokróm P-450 enzimcsaládjával vagy gyógyszer-transzporterekkel. Élő vakcinák Az élő vírust tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát a Skysona-kezelés alatt vagy után nem vizsgálták. Nem ajánlott élő vírust tartalmazó vakcinával történő beoltás a mieloablatív kondicionálás kezdete előtti 6 hétben, el egészen a Skysona-kezelést követő hematológiai felépülésig.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Nincs elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy pontos ajánlást adjon a fogamzásgátlás időtartamáról a Skysona-kezelés után. A fogamzóképes korú nők és a nemzőképes férfiaknak és női partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell használniuk (méhen belüli eszköz vagy hormonális és barrier fogamzásgátló eszköz kombinációja) a mobilizáció kezdetétől a Skysona alkalmazása utáni legalább 6 hónapig. A kondicionálásban részesülő betegeknél a hatékony fogamzásgátlás szükségességével kapcsolatos információk a kondicionáló szerek alkalmazási előírásában olvashatók. A fogamzóképes korú nőknél a mobilizáció előtt szérumból vett terhességi teszttel kell igazolni, hogty

n n

egatív, és a kondicionális eljárások és a gyógyszerkészítmény beadása előtt újra ellenőrizni kelűl.

z

Terhesség s

A g

terhesség alatti expozícióra vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. e

S m

kysonával végzett reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. A kondicionálás miatt a Skysona nem alkalmazható terhesség során (lásd 4.3. pont). Nem ismert, ehogy a Skysona

t ly

ranszdukált sejtek átadhatók-e a magzatnak méhen belül. A Skysona-kezeléés után vállalt terhességet meg kell beszélni a kezelőorvossal. d

e

Nincs lehetőség a humán ALDP ABCD1 cDNS-ét kódoló LVV csíravgonalbeli transzmissziójára a

S n

kysona-kezelés után, ezért a humán ALDP ABCD1 cDNS-ét kóedoló lentivirális vektor szomatikus expresszálódásának valószínűsége az utódnál elhanyagolhatónlia k tekinthető.

a

S t

zoptatás a

z

Nem ismert, hogy a Skysona kiválasztódik-e a humoán anyatejbe. Az édesanyáknál alkalmazott Skysona hatását a szoptatott csecsemőkre még n ehm vizsgálták.

a

Skysona alkalmazása szoptató anyáknál ellenjavallt.

m

T o

ermékenység l

a

A g

Skysona termékenységre gyarkorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. A hím és nőstény termékenységre gyakorolt hfaotásokat nem vizsgálták állatkísérletekben.

Adatok állnak rendelkeezésre a kondicionálás meddőségi kockázatáról. Ezért lehetőség szerint a kezelés

e z

lőtt megfontolandós az ondó vagy petesejtek fagyasztott megőrzési lehetőségeinek igénybevétele.

y

4 g

.7 A készóítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

y

A Skys ogna nem befolyásolja a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A

Figyelembe kell venni a mobilizációs szereknek és a kondicionáló szereknek a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez, vagy olyan tevékenységekhez, mint a kerékpározás vagy gördeszkázás, szükséges képességekre gyakorolt hatását.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Skysona biztonságosságát 51 agyi adrenoleukodisztrófiában (CALD) szenvedő betegen értékelték az ALD-102, ALD-104 és LTF-304 vizsgálatokban (lásd 5.1. pont). A Skysonának tulajdonított legsúlyosabb mellékhatás a páncitopénia volt (3,9%). Tekintettel a kis betegpopulációra és a

kohorszok méretére, az alábbi táblázatban a nemkívánatos hatások nem nyújtanak teljes rálátást ezen események jellegére és gyakoriságára vonatkozóan. A vizsgálatokban alkalmazott biztonságossági végpontokra vonatkozó információkat lásd az 5.1. pontban. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A nemkívánatos hatásokat a MedDRA-szervrendszeri osztály és gyakorisági csoportok szerint soroljuk fel. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) és gyakori (≥ 1/100 és <1/10). Az egyes gyakorisági csoportok keretén belül a mellékhatások súlyosságuk csökkenő sorrendjében vannak megadva. Az 1., 2. és 3. táblázat a mobilizáció/aferézis, kondicionálás, illetve a Skysona által okozott mellékhatások külön listái, melyeket, a CALD-ban szenvedő betegek a Skysona klinikai vizsgálataibtan

t n

apasztaltak. ű

z

1. táblázat A mobilizációval/aferézissel összefüggő mellékhatások s

S g

zervrendszeri osztály (SOC) Nagyon gyakori Gyakori e

Vérképzőszervi és Thrombocytompenia, anaemia nyirokrendszeri betegségek és

t e

ünetek y

A l

nyagcsere- és táplálkozási Hypokalaemia Hypéomagnesaemia betegségek és tünetek d Idegrendszeri betegségek és eFejfájás tünetek g

É n

rbetegségek és tünetek e Magas vérnyomás

E

mésztőrendszeri betegségek li Hányás, hányinger, orális és tünetek ta paraesthesia A bőr és a bőr alatti szövet a Viszketés betegségei és tünetei z

A o

csont- és izomrendszer, h Csontfájdalom, végtagfájdalom valamint a kötőszövet

b a

etegségei és tünetei b Laboratóriumi és egyéb m Csökkent hemoglobinszint vizsgálatok eredményei lo

a

2. táblázat Kondircigonálással összefüggő mellékhatások

Szervrendszeri osztály (SoOC) Nagyon gyakori Gyakori

F f

ertőző betegségek és r Pszeudomonális bacteraemia, parazitafertőzések e bacteraemia, z Streptococcus-bacteraemia,

s p

y neumónia, bakteriális g fertőzés, eszközzel kapcsolatos ó fertőzés, enterocolitis

y i

g nfectiosa, vírusos gastroenteritis, orális A candidiasis, otitis media, Streptococcus-pharyngitis, légúti óriássejtes vírus (RSV) fertőzés, rhinovírus-fertőzés, sinusitis, bőrfertőzés, felső légúti fertőzés - bakteriális, vírusos felső légúti fertőzés, folliculitis, végbél candidiasis Vérképzőszervi és Lázas neutropenia,, Nyirokcsomó-fájdalom nyirokrendszeri betegségek és thrombocytopenia, anaemia, tünetek leukopenia, lymphopenia

Endokrin betegségek és Mellékvesekéreg-elégtelenség, tünetek nem megfelelő antidiuretikushormon-kiválasztás Anyagcsere- és táplálkozási Hypokalaemia, Hypoglycaemia, betegségek és tünetek hypomagnesaemia, folyadékvisszatartás, étvágycsökkenés, hyponatraemia hypophosphataemia Pszichiátriai kórképek Averzió, álmatlanság Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Érzékszervi kiesés, remegés, tünetek hyporeflexia Szembetegségek és szemészeti Kötőhártya vérzése tünetek

S t

zívbetegségek és a szívvel Bradycardia, sinus tachycarndia, kapcsolatos tünetek ű Érbetegségek és tünetek Magas vérnyomás Petechia z

L s

égzőrendszeri, mellkasi és Epistaxis Hypoxia, tachypnogea, köhögés, mediastinalis betegségek és oropharyngealis efájdalom, tünetek orrfolyás m

E

mésztőrendszeri betegségek Stomatitis, hányás, hasmenés, Gastritis, egasztrointesztinális és tünetek hasi fájdalom, székrekedés, gyulladlyás, végbélfájdalom, hányinger procétitis, végbél pruritus, dydspepsia, orális fájdalom, eproctalgia

A g

bőr és a bőr alatti szövet Alopecia, bőr hyperpigmentácnió Pustularis bőrkiütés, betegségei és tünetei e bőrlehámlás, pelenka li dermatitis, gyógyszerkiütés, ta száraz bőr, hyperhidrosis, a pruritis, bőrkiütés, z maculo-papularis bőrkiütés

V o

ese- és húgyúti betegségek h Haematuria, inkontinencia,

é

s tünetek a vizeletinkontinencia, dysuria, b húgyúti fájdalom A nemi szervekkel és az m Péniszfájdalom, scrotalis fekély emlőkkel kapcsolatos lo betegségek és tünetek a Általános tünetek, az rg Láz Arcödéma, alkalmazás helyén fellépő o nyálkahártya-gyulladás,

r f

eakciók r fáradtság Laboratóriumi és egyeéb Emelkedett Székletben vér, pozitív vizsgálatok eredméznyei alanin-aminotranszferáz-szint, adenovírus-teszt, emelkedett

s m

y egnövekedett INR, a vér emelkedett alkalikus g aszpartát-aminotranszferáz-szint foszfatáz-szintje, a vér ó csökkent immunglobulin G-

y s

g zintje, a vér emelkedett laktát-dehidrogenáz-szintje,

A e

melkedett C-reaktív protein-szint, testsúly csökkenése, testsúly növekedése Sérülés, mérgezés és a Transzfúzióval kapcsolatos beavatkozással kapcsolatos allergiás reakció szövődmények

3. táblázat Skysona által okozott mellékhatások

Szervrendszeri osztály (SOC) Nagyon gyakori Gyakori

Fertőző betegségek és Vírusos cystitis parazitafertőzések Vérképzőszervi és Pancytopenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Hányás tünetek Bizonyos mellékhatások leírása

H t

ematopoetikus rekonstrukció n

ű

Két súlyos pancytopeniás reakció fordult elő két betegnél, amely a neutrofil megtapadást köveztően

a s

lakult ki. Mindkét betegnél késleltetett hematopoetikus rekonstrukció történt, amely vér-g és vérlemezke-transzfúziók, valamint növekedési faktorok (G-CSF és eltrombopág) hosszaes adagolását tette szükségessé. Egy betegnél interkurrens parvovírus-fertőzés alakult ki. Mindkét mesemény legalább 18 hónappal a Skysona-infúzió után történt.

e

I ly

nfúzióval kapcsolatos reakciók é Hányás lépett fel két betegnél az infúzió napján, ami feltehetően a kriotardtósító szernek tudható be. Premedikáció az orvos megítélése szerint alkalmazható. e

g

F n

eltételezett mellékhatások bejelentése e

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételetzaett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázata profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy zjelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőoségek valamelyikén keresztül.

h

4 a

.9 Túladagolás b

K m

linikai vizsgálatokból származó adatook nem állnak rendelkezésre a Skysona túladagolásával kapcsolatban. l

a

5 o

. FARMAKOLÓGIA fI TULAJDONSÁGOK

5 e

.1 Farmakodinámziás tulajdonságok

s

F y

armakoterápiágs csoport: Egyéb idegrendszeri gyógyszerek, ATC kód: még nincs meghatározva

Hatásmechyanizmus

g

A SkAysona az ABCD1 cDNS funkcionális példányait adja hozzá a betegek HSC-ihez a Lenti-D + LVV-vel rendelkező autológ CD34 sejtek transzdukciójával. A Skysona-infúzió után a transzdukált + CD34 HSC-k beágyazódnak a csontvelőbe, és a különböző sejttípusokra differenciálódnak, beleértve + a monocitákat (CD14 ), amelyek átvándorolnak az agyba, ahol úgy vélik, tovább differenciálódnak makrofágokká és agyi mikrogliákká, amelyek funkcionális ALDP-t hozhatnak létre. A funkcionális ALDP ezután lehetővé teszi a nagyon hosszú láncú zsírsavak (VLCFA-k) helyi lebomlását az agyban, amely viszont a további gyulladás és demielinizáció megakadályozásával stabilizálhatja a betegséget. Nem várható, hogy a Skysona kezelés kihatással van az ALDP egyéb megnyilvánulásaira, így például a mellékvesekéreg-elégtelenségre. A Skysona hatását az adreno-mieloneuropátiára nem vizsgálták. A genetikailag módosított sejtekkel történő sikeres megtapadását követően az ALDP expressziója várhatóan élethosszig tart.

Farmakodinámiás hatások Egy hónappal a Skysona kezelés után az ALD-102 (N = 25) vizsgálat minden értékelhető betege a + CD14 perifériás vérsejtekben ALDP-t termelt (min, max) CD14+ ALDP+ 29,50% (8,20%, 49,65%) medián értékkel, amely a transzgén korai expresszióját mutatta. Azoknál a betegeknél, akiknél + legalább 6 hónapos utánkövetés történt, a CD14 ALDP+-sejtek általában kismértékben csökkent a Skysona-infúzió után, és körülbelül a 6. hónapra stabilizálódott. A betegek 6. hónapos medián értékei + (min., max.): 22,20% (2,00%, 71,40%) CD14 volt az ALD- 102 vizsgálatban (n = 27). + Az ALDP+ sejtek százalékos aránya általában stabil maradt a CD14 perifériás vérsejteknél a

1. hónapig, az ALD-102 vizsgálatban a medián értéke (min., max.) 16,90% (5,80%, 44,60%) volt

+ (N = 26). A CD14 ALDP+-sejtek az utolsó utánkövetés során a 60. hónapig stabil maradt, ami a transzgenikus ALDP hosszú távú expresszióját mutatta a hematopoietikus őssejtek származékaiban. t

n

K ű

linikai hatásosság és biztonságosság z

s

A g

Skysona biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, egykaros vizsgálatban értékeltéke CALD-ben szenvedő betegeknél (ALD-102; N = 32), és összehasonlították az allo-HSCT hatásosságával és

b m

iztonságosságával CALD-ben szenvedő betegeknél egyidejű komparátor vizsgálat ban (ALD-103; n = 59). Az összes beteget, aki befejezte vagy abbahagyta az ALD-102 vizsgálatoet, felkérték, hogy

v ly

egyen részt egy hosszú távú utánkövető vizsgálatban, az LTF-304-ben. é

Az ALD-102 vizsgálatba való bevonás befejeződött 32 beteg bevonásáeval és kezelésével; 30 beteg értékelhető a 24. havi elsődleges hatásossági végpont szempontjából.g

n

U e

gyanakkor folyamatban van egy második, nyílt, egykaros vilzisgálat (ALD-104; N = 19); egyetlen beteg sem érte el a 24. havi értékelés időpontját, így semmialyen hatásossági elemzésben nem

s t

zerepelnek, sem olyan biztonságossági elemzésekben. a

z

Mobilizáció és aferézis o

h

Minden beteg 10 µg/ttkg medián dózisban kapata a G-CSF-t az őssejtek mobilizálására az aferézis

4 b

eljárás előtt legalább napig.

m

A o

z ALD-102 vizsgálatban a betegekelt a 4. G-CSF dózis után reggel értékelték. Ha a perifériás vér C + a D34 -száma aznap reggel <50 sgejt/μl volt, akkor a G-CSF 5. adagját adták be, és 0,24 mg/ttkg dózisban plerixafort adták a kövretkező napi aferézis mintavétel előtt körülbelül 10 órával. A plerixafor legfeljebb 4 napig naponta afdoható. Az ALD-102 vizsgálatban részt vevő 32 beteg közül tizenegy

(

34,4%) kapott plerixaforr kezelést.

e

M z

inden beteg esetésben 1 mobilizációs és aferézis-ciklus elegendő volt ahhoz, hogy a Skysona e y + lőállításához minimális számú CD34 sejtet gyűjtsenek.

g

E ó

lőkezelésy kondicionálás

g

Az AALD-102 vizsgálatban 32 beteg kapott ciklofoszfamiddal együtt farmakokinetikailag adagolt buszulfánt a Skysona kezelés előtt. A buszulfán alkalmazása a 17000–21000 μmol*min/l javasolt kumulatív AUC-val történt négy napon át tartó kondicionálás során. A ≤12 ttkg-os betegeknél a buszulfánt 1,1 mg/ttkg/iv. dózisban, 6 óránként, a >12 ttkg-os betegeknél pedig a buszulfánt 0,8 mg/kg/iv. dózisban, 6 óránként, 4 napon át adagolták. A farmakokinetikai monitorozás alapján szükség szerint módosították a buszulfán dózisát. A betegek roham elleni, gombaellenes és antibiotikumos profilaxisban részesültek az intézményi irányelveknek megfelelően. A ciklofoszfamid ajánlott dózisa 50 mg/ttkg/nap volt. A medián (min, max) napi átlagos buszulfán dózis 3,5 (2,8, 4,2) mg/ttkg/nap (N = 31), a medián (min, max) becsült átlagos napi AUC pedig 4729 (4039, 5041) μmol*min/l/nap ( (n = 31) volt.

Az ALD-104 vizsgálatban 19 beteg kapott farmakokinetikailag adagolt buszulfánt fludarabinnal együtt a Skysona-kezelés előtt. A Skysona alkalmazása Minden betegnek Skysonát adtak intravénás infúzióban, melynek medián (min, max) dózisa 6 + 11,78(5,0, 38,2) x 10 CD34 sejt/ttkgvolt (N = 51). A Skysona alkalmazása után Az ALD-102 vizsgálatban a betegek a vizsgáló megítélése szerint kaptak G-CSF-et a Skysona-kezelést követően, az intézményi gyakorlat szerint. A 32 kezelt beteg közül 24 kapott G-CSF-et a Skysona-kezelést követően. t

n

A ű

z ALD-104-es vizsgálatban a betegek G-CSF-et kaptak az 5. naptól kezdődően a Skysona-kezzelés után. s

g

A e

LD-102 vizsgálat

m

Az ALD-102 vizsgálat nyílt, egykaros, 24 hónapos vizsgálat volt, amelyben ösyszesen 32, Skysonával kezelt, CALD-ban szenvedő beteg vett részt. Az ALD-102 vizsgálatban a korali CALD meghatározása:

0 é

,5 és 9 közötti Loes-pontszámuk (beleértve), és a demielinizáló léziók MdRI-jén gadolínium-halmozás volt, és a betegeknek ≤1 neurológiai funkciós pontszámmal (neurologice function score, NFS) kellett rendelkezniük, ami a neurológiai funkció korlátozott változását jelzi.g A betegeket kizárták az

A n

LD-102-es vizsgálatból, ha volt hajlandó és rendelkezésre álló eHLA-szerint kompatibilis testvér HSC-donorjuk. A Skysona-infúzió során a medián (min, maxl)i é letkor 6,0 (4, 14) év volt, a betegek 100%-a fiúgyermek volt, 46,9% pedig fehér. A meadián (min, max) Loes-pontszám a

k t

iinduláskor 2,00 (1,0, 9,0) volt. A 32 beteg közül 31 beategnél 0 volt az NFS, egynél pedig 1 volt a kiinduláskor. Minden beteg befejezte az ALD-102 vizzsgálatot és bevonásra került az LTF-304 vizsgálat hosszú távú utánkövetésébe. Az outánkövetés medián (min, max) időtartama 38,59 (13,4, 82,7) hónap volt. h

a

z elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél a 6 fő funkcionális zavar (MFD) egyike sem fordult elő, akik életben voltmak, nem kaptak második allo-HSCT-t vagy rescue

s o

ejt-kezelést, és a 24. hónapban még lnem léptek ki, illetve nem vesztek el az utánkövetés számára (azaz a 24. hónapban MFD-mentesa túlélés). A 6 MFD a következő: kommunikáció megszűnése,

k g

ortikális vakság, szondás táplárlás, teljes inkontinencia, kerekesszék-függőség vagy az szándékos mozgás teljes elvesztése. fo

Elemzést végeztek, miuetán 30 beteg értékelhető volt az elsődleges hatásossági végpont, a 24. havi

M z

FD-mentes túléléss szempontjából. A 30 betegből huszonhét (90%, 95%-os CI: 73,5, 97,9) elérte a 24. havi MFD-myentes túlélést, a 95%-os CI alsó határa meghaladja a klinikailag jelentős

r g

eferenciaértóéket (24. hónap, MFD-mentes túlélési arány 50%), ami azt jelzi, hogy a Skysona-kezelés klinikailagy jelentős előnyökkel jár a motoros funkció és a kommunikációs képesség megőrzésével, és javítja a gtúlélést a kezeletlen betegekhez képest az agyi betegség korai szakaszában.

A

Egyidejű összehasonlító vizsgálatot végeztek 59, allo-HSCT-vel (ALD-103 biztonságossági populációval) kezelt CALD-ben szenvedő betegen. 27 betegből álló alhalmazt (ALD-103 hatásossági populáció) hasonlítottak össze az ALD-102 populációval a kiindulási Loes-pontszám, a kontrasztanyag-halmozás jelenléte és az NFS-pontszám tekintetében. Ezt a populációt tovább osztották azokra, akik allo-HSCT-t kaptak egy kompatibilis testvér donortól (n=10; ALD-103 hatásossági populáció MSD-vel), és azokra, akik allo-HSCT-t kaptak egy alternatív donorforrástól, azaz nem kompatibilis testvér donortól (N = 17; ALD-103 hatásossági MSD-mentes populáció). Az MFD-mentes túlélést az idő és a teljes túlélés függvényében 32 betegnél elemezték az ALD- 102-ben, és összehasonlították 17 allo-HSCT-vel kezelt beteggel az ALD-103 hatásossági (MSDmentes) populációban, amelyeket a 4. táblázat és az 1. ábra mutat be.

A Skysona tartós hatást mutatott az MFD-mentes túlélésre, az LTF-304-be bevont legtöbb beteg (26/27, 96,3%) életben maradt, és a vizsgálat utolsó utánkövetéséig megtartotta MFD-mentes státuszát, beleértve azt a 14 beteget is, akik legalább 5 éves utánkövetésben részesültek. Egy beteg elutasította az utánkövetést.

4. táblázat: Hatásossági végpontok

ALD- 103 allo

ALD- 103 allo HSTC

ALD-102 ALD-103 allo HSCT

HSTC hatásossági s

Skysonával c hatásossági populáció

a hatásossági populáció

kezelt p b MSD t

opuláció (MSD-

(n=32) ( (n=10) n

n=27) mentes) ű

(n=17) z

2 e s

4. hónap MFD-mentes túlélés arány g

Értékelhető 3 e f 0 18 9 9 betegek 2 m n 7 14 6 8 % 90,0% 77,8% 66,7% e 88,9% [ y [ 73,5 97,9] [52,4, 93,6] [29,9, 92,5] l [51,8, 99,7] 95%-os CI] é

g

Betegek száma, akiknél esemény jelentkezett a 24. hónapig d

n e

3 8 6 g 2 % 9,4% 29,6% 35,3n% 2 0,0% e

2 h li

4. hónap túlélési arány

n ta

% a

31 22 z 14 8 [95%-os CI] 96,6% 86,2% o 86,3% 88,9% [77,9, 99,5] [62,6, 9 5h,4] [54,7, 96,5] [43,3, 98,4] a belépési kritériumok között szerepeltek a megemelkedaett VLCFA értékek, a 0,5 és 9 közötti Loes-pontszám (beleértve), a demielinizációs léziók MRI-jén a gadolínium-halmbozás, az NFS ≤1, és nem volt hajlandó és rendelkezésre állt Hb LA-kompatibilis testvér HSC donor m az ALD-102 populációhoz igazítva a kiinduolási Loes-pontszám, a kontrasztanyag-halmozás jelenléte és az NFS-pontszám tekintetében l c a a z ALD-102 populációhoz igazítva a kiindulási Loes-pontszám, a kontrasztanyag-halmozás jelenléte és az Nd FS-pontszám tekintetében, és nem rvoglt hajlandó és rendelkezésre álló HLA-kompatibilis testvér HSC donor az ALD-102 populációhoz igazítova a kiindulási Loes-pontszám, a kontrasztanyag-halmozás jelenléte és az NFS-pontszám tekintetében, és vfolt HLA-kompatibilis testvér HSC donora e E r lsődleges hatásossági végpont; azon betegek aránya, akiknél a 24. hónapra nincs esemény, beleértve a halált, az MFD-t, sfürgősségi (rescue) sejt kzezelést vagy az azt követő allo-HSCT-t Az ALD-102 és ALDs-103 24. havi értékelhető MFD-mentes túlélő betegeket úgy határozták meg, mint azok az elemzések adatzáráysának időpontjában kezelt betegek, akiket 24 hónapon át nyomon követtek vagy akik részt vettek a 24¨havi viziten, vgagy akik befejezték a vizsgálatot (bármilyen okból, beleértve a halálesetet is), de tovább követték volna őgket 24 hónapóig Time-to-evyent (az eseményig eltelt időtartam) Kaplan–Meier-elemzés, figyelembe véve az MFD-t, a rescue sejt kezelést vhagy az agzt követő allo-HSCT-t TimAe-to-event Kaplan–Meier-elemzés, csak a haláleseteket figyelembe véve MSD = kompatibilis testvér donor.

1. ábra Kaplan–Meier-görbe az MFD-mentes túléléshez az ALD-102 (Skysonával kezelt)

és az ALD‐103 hatásossági (MSD-mentes vagy MSD) populáció között MFD-mentes túlélés valószínűsége (%)

1: ALD-102 2: ALD-103 hat. pop. (MSD-mentes) 3: ALD-103 hat. pop. (MSD-vel)

t

n

ű

z

s

g

e

m

K A kezeléstől számított hónapok e ockázatnak kitett alanyok y

l

é

e

A g

neurológiai funkció pontszámát (neurologic function score, NFSn) másodlagos végpontként használták a neurológiai funkció 15 területének értékeléséhez; a emaximális összpontszáma 25 volt. A

0

pontszám azt jelzi, hogy a neurológiai funkció értékelt terülleitein nincs rendellenesség. Kiinduláskor a betegeknek NFS ≤ 1 értékkel kellett rendelkezniük. Az AtaLD-102 vizsgálatban 28 értékelhető betegből 26-nál a 24. hónapig legfeljebb 1 volt az NFS, aés ezek közül 24 betegnél nem következett be változás az NFS-ben, ami a neuorológiai funkció fennzmaradását mutatja, a betegek többségénél. Az

A o

LD-102 a legtöbb betegénél normál határértékehn belül (100 ± 15 pont) maradt a kognitív funkció (IQ, beleértve az IQ-alpontszámait is), kismérték ű hanyatlással, ami a 24. hónapra stabilizálódott. A

b a

etegek egy kisszámú alcsoportjánál, akiknebk a kiindulási Loes-pontszáma magas volt, kevésbé kedvező kimeneteleket mértek. m

o

l f

Az elsődleges biztonságossági végpaont, azon értékelhető betegek aránya, akiknél akut (≥II. okozatú), vagy krónikus graft vs. host beteggség (GVHD) jelentkezett az ALD-102 vs. ALD-103 vizsgálatban a

2 r

1. hónapra 0 vs 52% volt Azo összes akut (≥II. fokozatú) vagy krónikus GVHD-t tapasztaló beteg

aránya az ALD-102/ALD-1 0f4, illetve az ALD-103 vizsgálatokban az 5. táblázatban található.

e

z

5. táblázat: Graft sversus host betegség

y

g

ó Skysonával kezelt Allo-HSCT

y ALD-102 ALD-102/104 ALD-103 biztonságossági

g (

n = 32) populáció

A (n = 51) (n = 59)

Akut (≥II. fokozatú) GVHD vagy krónikus GVHD

0 0 26 n % 0% 0% 44,1% [95%-os CI] [0, 10,9] [0,0, 7,0] [31,2, 57,6]

Akut (≥II. fokozatú) GVHD

0 0 15 n % 0% 0% 25,4% [95%-os CI] [0, 10,9] [0,0, 7,0] [15,0 38,4]

Krónikus GVHD a 24. hónapra

n 0 0 14 % 0% 0% 23,7% [95%-os CI] [0, 10,9] [0.0, 7.0] [13,6, 36,6] a Az ALD-103 vizsgálatban megfigyeltek alapján, feltételezzük, hogy egyik kategóriában sem történt GVHD A neutrofil megtapadást másodlagos végpontként monitorozták, és úgy határozták meg, mint 3 egymást követő abszolút neutrofilszám (ANC) ≥500 sejt/μl elérése a különböző napokon a

1. napig a Skysona-infúzió után. vizsgálatok A klinikai vizsgálatok során a neutrofilek megtapadása a

Skysona-infúzió után a medián (min., max.) 13. napján (11, 41) történt (lásd a 4.4. pontban) az értékelhető betegeknél (N = 32, ALD-102; N =17, ALD-104, összehasonlítva az ALD-103 (N = 53)

1. napjával (12, 36)).

Az ALD-103 vizsgálat 10/59 (16,9%) betegéhez képest az ALD- 102/ALD-104 (N = 51) t vizsgálatokban a betegeknél elsődleges vagy másodlagos sikertelen neutrofil megtapadást nem n

é ű

szleltek. z

s

A vérlemezkék megtapadását másodlagos végpontként monitorozták, és úgy határozták mgeg, hogy

9 e

három egymást követő ≥20 × 10 /l vérlemezkeszám a Skysona-infúzió után különböző napokon úgy,

h m

ogy 7 napig közvetlenül az értékelési időszak előtt és alatt nem adtak vérlemezke- transzfúziót. A klinikai vizsgálatokban, , a vérlemezke-megtapadás mediánja (min, max) a 32,0. enapon (14, 108) volt

( ly

N = 32, ALD-102;N = 15, ALD-104), az ALD-103 (N = 47) vizsgálat 26. napjához (13, 67)

v é

iszonyítva. d

e

Egyetlen betegnél sem tapasztaltak transzplantációval összefüggő mogrtalitást (transplantation-related mortality, TRM), egy másodlagos végpontot, 100 nappal vagy 365n nappal az ALD- 102 és ALD 104

t e

ranszplantációja után. Ezzel szemben 2/59 (3,4%) beteg tapasiz talt TRM-et 100 nappal és

8 l

/59 (13,6%) beteg tapasztalt TRM-et 365 nappal a transzpalantáció után az ALD- 103 biztonságossági populációban. t

a

5 z

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok o

h

A Skysona egy autológ génterápiás gyógyszerakészítmény, amely genetikailag ex vivo módosított autológ sejtekből áll. A Skysona jellege olyabn, hogy a farmakokinetikával, felszívódással, eloszlással, anyagcserével és eliminációval kapcsolamtos hagyományos vizsgálatok nem alkalmazhatók.

5.3 A preklinikai biztonságossáagi vizsgálatok eredményei

Hagyományos mutagenitásif, okarcinogenitási és reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat nem

v

égeztek. r

e

A z

transzdukcióhoz shasznált Lenti-D LVV farmakológiáját, toxikológiáját és genotoxicitását in vitro és in vivo módon értyékelték. Egy in vitro immortalizációs vizsgálatban a Lenti-D LVV-transzdukált egér csontvelősejtekg a pozitív kontrollvektorokhoz képest erősen csökkent mutagén potenciált mutattak. A

ó +

transzplantyáció előtti Lenti-D LVV-transzdukált humán CD34 HSC-k behelyezési helyén végzett elemzés eg igazolta a várt öninaktiválódó LVV integrációs profilt, anélkül, hogy dúsulás következett volnaA be a rákhoz kapcsolódó génekbe vagy azok közelébe behelyezve. + A mobilizált perifériás vér Lenti-D LVV-transzdukált CD34 HSC-inek kulcsfontosságú, GLP-szerinti kombinált toxicitási, genotoxicitási és bioeloszlási vizsgálatát mieloablatált immunhiányos egereknél végezték. A Lenti-D LVV integrációhoz kapcsolódó toxicitásra, genotoxicitásra (onkogén mutációt eredményező inszerciós mutagenézis) vagy onkogenézisre (tumorigenitás) nem volt bizonyíték. A transzplantáció utáni csontvelő integrációs helyén végzett elemzés nem mutatott előnyös integrációt rákhoz kapcsolódó gének közelségében vagy azokon belül. A mieloablált, immunhiányos egereknek + adott Lenti-D LVV-transzdukált humán CD34 HSC-kkel végzett további vizsgálat humán eredetű mikrogliális sejteknél az agyszövetekben való megtapadást mutatta ki toxicitás vagy tumorigenitás nélkül.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Cryostor CS5

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

t

6 n

hónap ű Kiolvasztás után: maximálisan 4 óra szobahőmérsékleten (20 °C–25 °C). z

s

6 g

.4 Különleges tárolási előírások e

F m

olyékony nitrogén gőzfázisában, ≤ -140°C-on tárolandó a kiolvasztásig és alkalma zásig.

e

T ly

artsa az infúziós zsák(ok)at a fémkazettá(k)ban. é

Ne fagyassza vissza kiolvasztás után. e

g

A n

gyógyszerkészítmény kiolvasztás utáni tárolási hőmérséklete ae 6.3. pontban található.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése a

t

K a

örülbelül 20 ml fluor-etilén-propilén infúziós zsák(ozk)ban, amelyek mindegyike egy átlátszó zsákba van csomagolva egy fémkazetta belsejében. o

h

A Skysonát a gyártótól az infúziós központ rakatárába egy krioszállító dobozban szállítják, amely több

f b

émkazettát tartalmazhat egyetlen beteg számára. Minden fémkazetta egy infúziós zsákot tartalmaz Skysonával. A gyógyszerkészítmény egymazon tétele egy vagy két 20 ml-es zsákba csomagolható, a

b o

enne lévő sejtek össz-számának függlvényében. Egyazon betegnél akár több tétel is alkalmazható egyetlen adag gyanánt. a

6.6 A megsemmisítésre vfonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsorlatos információk

e

A z

besugárzás a termsék inaktiválásához vezethet.

y

Ó g

vintézkedésóek a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt  Ez ay gyógyszerkészítmény genetikailag módosított emberi vérsejteket tartalmaz. A Skysonát k egzelő egészségügyi szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű, Avédőruházat és szemvédő viselése) a fertőző betegségek lehetséges átvitelének elkerülése érdekében.  Az infúziós zsák(oka)t tartsa a fémkazettá(k)ban, és folyékony nitrogén gőzfázisában ≤ - 140 °C-on tárolandó, amíg készen nem áll a kiolvasztásra és beadásra. Az infúzió előkészítése  Vegye ki a fémkazettát a folyékony nitrogénes tárolóból, és vegye ki az összes infúziós zsákot a fémkazettából.  Ellenőrizze, hogy Skysona van-e az infúziós zsák(ok)ra nyomtatva.  Ellenőrizze, hogy a beteg személyazonossága megegyezik-e a Skysona-infúziós zsák(ok)on és a tétel betegtájékoztatón található egyedi betegazonosító adatokkal. A Skysona kizárólag autológ

használatra alkalmas. Ne adja be a Skysonát, ha az infúziós zsákon található betegspecifikus címke adatai nem egyeznek meg a tervezett beteggel.  Ellenőrizze, hogy megfelelő számú infúziós zsákkal rendelkezik-e, és ellenőrizzen minden egyes infúziós zsákot, hogy a felhasználhatóság dátuma a mellékelt tétel betegtájékoztatón található időn belüli-e.  Mindegyik infúziós zsákot meg kell vizsgálni, hogy ép-e a kiolvasztás és infúzió beadása előtt. Ha egy infúziós zsák sérült, kövesse a humán eredetű anyagok hulladékainak ártalmatlanítására vonatkozó helyi előírásokat és azonnal forduljon a bluebird biohoz. Kiolvasztás  Ha egynél több infúziós zsák van, olvasszon ki és adjon be minden egyes infúziós zsákot teljesen, mielőtt kiolvasztaná a következő zsákot és elkezdené annak a beadását.

 t

Ne vegyen mintát, ne változtassa meg, ne sugárkezelje és fagyassza le újra a n gyógyszerkészítményt. ű  Olvassza ki a Skysonát 37 °C-on vízfürdőben vagy száraz fürdőben. Az egyes infúzióss zsákok kiolvasztása körülbelül 2-4 percet vesz igénybe. Ne olvassza túl sokáig a gyógyszergkészítményt. Ne hagyja a gyógyszerkészítményt felügyelet nélkül, és ne merítse a víz alá az inefúziós csatlakozókat a vízfürdőben. m



A kiolvasztást követően az infúziós zsák masszírozásával óvatosan keverjee össze a gyógyszerkészítményt, amíg az összes tartalom egyenletesen el nem oszlylik.

é

Beadás d

 e

Nyissa ki az infúziós tasak steril csatlakozóját úgy, hogy lehúzgza a védőcsomagolást, amely lefedi a portot. n  Nyissa ki a gyógyszerkészítmény infúziós zsákját, és ind ítesa el az infúziót a beadás helyén a

s i

ejtterápiás készítmények beadására vonatkozó szokásols eljárások szerint. Ne használjon vezetékbe épített vérszűrőt vagy infúziós pumpát. ta  A Skysona infúziós beadása a lehető leghamarabba kell, hogy történjen, tárolni pedig

l z

egfeljebb 4 órát lehet a kiolvasztás után, szoboahőmérsékleten (20 ºC–25 ºC).  Az egyes Skysona infúziós zsákokat intrav hénás infúzióban, 60 percnél rövidebb idő alatt kell beadni. a  Az infúziós zsákban és az ahhoz kapcbsolódó csövekben maradó összes Skysonát öblítse át legalább 50 ml mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekciós nátrium-kloridoldattal, hogy a lehető legtöbb sejtet bejuttassálko a betegbe.

a

A gyógyszerkészítmény ártalmartglanításával kapcsolatos óvintézkedések

A fel nem használt gyógyrsz ereket és minden olyan anyagot, amely a Skysonával érintkezett (szilárd és folyékony hulladék), aze emberi eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően, potenciázlisan fertőző hulladékként kell kezelni és ártalmatlanítani.

s

y

Véletlenszerű egxpozíció

A y

Skysognának való véletlenszerű expozíció esetén az emberi eredetű anyagok kezelésére vonatkozó

h

elyiA irányelvek értelmében kell eljárni, beleértve az érintett bőrfelület öblítés és a szennyeződött ruházat lecserélését. A Skysonával potenciálisan érintkezett munkafelületeket és anyagokat alkalmas fertőtlenítőszerrel szennyeződésmentesíteni szükséges.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

bluebird bio (Netherlands) B.V. Stadsplateau 7 WTC Utrecht 3521AZ Utrecht Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1563/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

t

1 n

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ű

z

s

g

e

m

e

é

e

g

n

e

ta

a

z

o

h

a

b

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A