Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Skytrofa 3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Skytrofa 3,6 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Skytrofa 4,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Skytrofa 5,2 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Skytrofa 6,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Skytrofa 7,6 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Skytrofa 9,1 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Skytrofa 11 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Skytrofa 13,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A Skytrofa egy saját fejlesztésű TransCon Linkeren keresztül átmenetileg egy metoxi-polietilénglikol hordozóhoz (mPEG) konjugált szomatropint tartalmaz. A Skytrofa hatáserőssége mindig a szomatropin-tartalom mennyiségét jelzi. Skytrofa 3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban 3 mg szomatropint*, ami megfelel 8,6 mg lonapegszomatropinnak, és 0,279 ml oldószert tartalmaz kétrekeszes patrononként. Feloldást követően a szomatropin** fehérjetartalmára vonatkoztatott koncentráció 11 mg/ml. Skytrofa 3,6 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban 3,6 mg szomatropint*, ami megfelel 10,3 mg lonapegszomatropinnak, és 0,329 ml oldószert tartalmaz kétrekeszes patrononként. Feloldást követően a szomatropin** fehérjetartalmára vonatkoztatott koncentráció 11 mg/ml. Skytrofa 4,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban 4,3 mg szomatropint*, ami megfelel 12,3 mg lonapegszomatropinnak, és 0,388 ml oldószert tartalmaz kétrekeszes patrononként. Feloldást követően a szomatropin** fehérjetartalmára vonatkoztatott koncentráció 11 mg/ml. Skytrofa 5,2 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban 5,2 mg szomatropint*, ami megfelel 14,8 mg lonapegszomatropinnak, és 0,464 ml oldószert tartalmaz kétrekeszes patrononként. Feloldást követően a szomatropin** fehérjetartalmára vonatkoztatott koncentráció 11 mg/ml. Skytrofa 6,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban 6,3 mg szomatropint*, ami megfelel 18 mg lonapegszomatropinnak, és 0,285 ml oldószert tartalmaz kétrekeszes patrononként. Feloldást követően a szomatropin** fehérjetartalmára vonatkoztatott koncentráció 22 mg/ml.
Skytrofa 7,6 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban 7,6 mg szomatropint*, ami megfelel 21,7 mg lonapegszomatropinnak, és 0,338 ml oldószert tartalmaz kétrekeszes patrononként. Feloldást követően a szomatropin** fehérjetartalmára vonatkoztatott koncentráció 22 mg/ml. Skytrofa 9,1 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban 9,1 mg szomatropint*, ami megfelel 25,9 mg lonapegszomatropinnak, és 0,4 ml oldószert tartalmaz kétrekeszes patrononként. Feloldást követően a szomatropin** fehérjetartalmára vonatkoztatott koncentráció 22 mg/ml. Skytrofa 11 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban 11 mg szomatropint*, ami megfelel 31,4 mg lonapegszomatropinnak, és 0,479 ml oldószert tartalmaz kétrekeszes patrononként. Feloldást követően a szomatropin** fehérjetartalmára vonatkoztatott koncentráció 22 mg/ml. Skytrofa 13,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban 13,3 mg szomatropint*, ami megfelel 37,9 mg lonapegszomatropinnak, és 0,574 ml oldószert tartalmaz kétrekeszes patrononként. Feloldást követően a szomatropin** fehérjetartalmára vonatkoztatott koncentráció 22 mg/ml. *A hatáserősség a szomatropin tartalmát mutatja, az mPEG-linker figyelembevétele nélkül. **Escherichia coli sejtekben rekombináns DNS technológiával előállítva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz (injekció). Fehér vagy törtfehér por. Az oldószer tiszta és színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Olyan, 3 éves és 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők, akiknél az endogén növekedési hormon elégtelen termelése (növekedésihormon-hiány [GHD]) elégtelen növekedést eredményez.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelés GHD-ban szenvedő gyermekek és serdülők diagnosztizálásában és gondozásában jártas szakorvos kezdeményezésére és felügyelete mellett alkalmazandó. A lonapegszomatropin mennyisége és koncentrációja mindig a szomatropin milligrammban kifejezett tartalmára vonatkozik, az mPEG-linker figyelembevétele nélkül, hogy megelőzhető legyen a napi szomatropin-terápiáról áttérő betegek hibás gyógyszerelése.
Adagolás Az adagolást és alkalmazást minden beteg esetén egyedileg kell meghatározni. Kezdő dózis A Skytrofa javasolt kezdő dózisa 0,24 mg szomatropin/testtömegkilogramm, heti egyszer alkalmazva. Az ennek megfelelő javasolt kezdő dózisokhoz alkalmazandó szomatropin hatáserősségek az egyes testtömegtartományokra vonatkozóan az 1. táblázatban láthatók.
1. táblázat Javasolt dózis testtömeg szerint, ha a felírt dózis 0,24 mg szomatropin/ttkg/hét
Testtömeg (kg) Szomatropin hatáserőssége
11,5 – 13,9 3 mg 14 – 16,4 3,6 mg 16,5 – 19,9 4,3 mg
| 20 – 23,9 | 5,2 mg |
| 24 – 28,9 | 6,3 mg |
| 29 – 34,9 | 7,6 mg |
| 35 – 41,9 | 9,1 mg |
| 42 – 50,9 | 11 mg |
| 51 – 60,4 | 13,3 mg |
60,5 – 69,9 15,2 mg (két darab, egyenként 7,6 mg-os kétrekeszes patron alkalmazandó) 70 – 84,9 18,2 mg (két darab, egyenként 9,1 mg-os kétrekeszes patron alkalmazandó) 85 – 100 22 mg (két darab, egyenként 11 mg-os kétrekeszes patron alkalmazandó) Amennyiben a felírt dózis nem 0,24 mg szomatropin/ttkg/hét, számítsa ki a teljes heti dózist (milligrammban mért szomatropinra vonatkoztatva), és válassza ki a megfelelő hatáserősséget az alábbiak szerint:
- Teljes heti dózis (mg szomatropin) = felírt dózis (mg szomatropin/ttkg) x beteg testtömege (kg)
- A teljes heti dózist (mg szomatropin) kerekítse a legközelebbi hatáserősségre, figyelembe véve
a kezelési célokat és a klinikai választ. Kezdő dózis naponta alkalmazott szomatropin készítményekről áttérő betegek esetében Naponta alkalmazott szomatropinról heti egyszer alkalmazandó lonapegszomatropinra történő áttérés esetén legalább 8 órának kell eltelnie a naponta egyszer alkalmazott szomatropin utolsó dózisa és a lonapegszomatropin első dózisa között. A naponta alkalmazott szomatropinról áttérő gyermekeknél a szakorvos módosíthatja a kezdő dózist az aktuális szomatropin dózisának, az egyéni klinikai terápiás válaszának, valamint a betegspecifikus klinikai megfontolásoknak a figyelembevételével. Azon gyermekek áttérése esetén, akiknél a naponta alkalmazott szomatropin-tartalmú készítmények heti dózisa 0,24 mg szomatropin/ttkg vagy annál nagyobb volt, a lonapegszomatropin javasolt kezdő dózisa 0,24 mg szomatropin/ttkg (1. táblázat). Azoknál a gyermekeknél, akik a naponta alkalmazott szomatropin készítményről 0,24 mg szomatropin/ttkg-nál kisebb heti dózissal váltanak át, a lonapegszomatropin ajánlott kezdő dózisaként a korábban felírt heti dózist kell alkalmazni (lásd a fenti egyenletet).
Dózistitrálás A lonapegszomatropin dózisát a klinikai válasz, a nemkívánatos reakciók és/vagy az inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) céltartományon kívüli szérumkoncentrációjának alapján minden betegnél egyedileg kell meghatározni. A rendelkezésre álló szomatropin-hatáserősségek az 1. pontban találhatóak. Az átlagos IGF-1 (dózis beadását követően 4–5 nappal mérve) standard deviációs pontszámának értéke (SDS) útmutatásként szolgálhat a dózistitráláshoz (2. táblázat). A lonapegszomatropin alkalmazásának megkezdését vagy bármely dózismódosítást követően legalább 2 hetet várni kell az IGF-1 SDS-szintek alakulásának értékelésével. Dózismódosításoknál az a cél, hogy az átlagos IGF-1 SDS-szintek a normál tartományban, azaz -2 és +2 között (az SDS lehetőleg 0 közelében) legyenek. Az IGF-1 SDS-szintek idővel változhatnak, ezért a kezelés ideje alatt javasolt a szérum IGF-1 SDSszintek rutinszerű monitorozása, különösen pubertás korban.
2. táblázat A szomatropin hatáserősségének javasolt módosítása átlagos IGF-1 SDS-kategóriák
szerint
Átlagos IGF-1 SDS-tartomány A szomatropin hatáserősségének javasolt
(a dózis beadása után 4 – 5 nappal mérve) módosítása
> +4 Szomatropin hatáserőssége 3-mal csökkentendő +3 – +4 Szomatropin hatáserőssége 2-vel csökkentendő +2 – +3 Szomatropin hatáserőssége 1-gyel csökkentendő -2 – +2 Nem módosítandó < -2 Szomatropin hatáserőssége 1-gyel növelendő Kezelés értékelése Megfontolandó a hatásosság és a biztonságosság 6 – 12 havonta történő értékelése az auxológiai paraméterek, a biokémiai paraméterek (IGF-1, hormonok, glükóz és lipidek szintje) és a pubertás státusz kiértékelésével. Pubertás korban megfontolandó az értékelések még gyakoribb elvégzése. A kezelés leállítandó azoknál a betegeknél, akiknél az évesített növekedési ütem < 2 cm/év, akik elérték a végleges testmagasságukat, akiknél a növekedési ütem SDS-értéke < +1 egy éves kezelést követően, vagy ha a csontkor > 14 év (lányoknál), illetőleg > 16 év (fiúknál), ami megfelel az epiphysis fugák záródásának. Az epiphysisek záródását követően a betegeket klinikailag újra kell értékelni, hogy szükséges-e a növekedésihormon-kezelés folytatása. Orális ösztrogén-kezelés Orális ösztrogén-kezelés alatt álló nők esetén nagyobb dózisú növekedési hormonra lehet szükség a terápiás cél eléréséhez (lásd 4.4 pont). Kihagyott dózis Ha egy dózis kimarad, a lehető leghamarabb be kell adni, de legfeljebb 2 nappal a kimaradás után. Amennyiben több mint 2 nap telt el, a kimaradt dózist ki kell hagyni, és a következő dózist kell alkalmazni a beütemezett napon. A betegek mindkét esetet követően visszatérhetnek a heti egyszeri adagolási rendre. Az adagolás napjának módosítása A heti egyszer alkalmazandó injekció beadásának napja áttehető a hét egy másik napjára. A lonapegszomatropin 2 nappal a beütemezett adagolási nap előtt, vagy 2 nappal az után alkalmazandó.
Gondoskodni kell arról, hogy legalább 5 nap teljen el a legutolsó dózis és az újonnan meghatározott rendszeres, heti egyszeri adagolási nap között. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem áll rendelkezésre információ a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, így adagolásra vonatkozó javaslatok nem adhatóak. Májkárosodás Nem áll rendelkezésre információ a májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, így adagolásra vonatkozó javaslatok nem adhatóak. Gyermekek és serdülők A lonapegszomatropin biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Minden egyes injekciót subcutan kell beadni heti egyszer hasba, farba vagy combba. A lipoatrophia megelőzése érdekében a beadás helyét változtatni kell. A lonapegszomatropint az oldatos injekcióhoz való porhoz mellékelt oldószerrel való feloldása után kell beadni. A lonapegszomatropint a Skytrofa Auto-Injectorral kell beadni. A beteget és gondviselőjét képzésben kell részesíteni az eszköz használatával kapcsolatban, ezzel lehetővé téve a lonapegszomatropin beadását önállóan. A feloldott oldatnak színtelennek, tisztától–enyhén opaleszkálóig, látható részecskéktől mentesnek kell lennie. (lásd 6.6 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztató végén található utasításban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont). A szomatropin nem alkalmazható igazolt daganataktivitás esetén (lásd 4.4 pont). A növekedésihormon-terápia megkezdése előtt az intracranialis daganatoknak inaktívnak kell lenniük, és a daganatellenes terápiát be kell fejezni. A kezelést le kell állítani bizonyított daganatnövekedés esetén. Lonapegszomatropinnal nem kezelhetők olyan akut kritikus betegségben szenvedő betegek, akik nyitott szívműtétet, hasi műtétet, többszörös baleseti traumát, akut légzési elégtelenséget vagy hasonló állapotokat követően szövődményekben szenvednek (hormonpótló terápiában résztvevő betegekre vonatkozóan lásd 4.4 pont). A lonapegszomatropint tilos a növekedés serkentésére alkalmazni olyan gyermekeknél, akiknél az epiphysis fugák már záródtak.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Akut kritikus betegség Azoknál a kritikus betegségben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél a nyitott szívműtétet, hasi műtétet, többszörös baleseti traumát vagy akut légzési elégtelenséget követően komplikációk léptek fel, napi 5,3 mg vagy 8 mg (heti 37,1 – 56 mg) szomatropin alkalmazása mellett nagyobb volt a mortalitás (42%), mint a placebót kapó betegek körében (19%). Mivel nem áll rendelkezésre információ a növekedésihormon-pótló kezelés biztonságosságáról akut kritikus állapotú betegeknél, a lonapegszomatropin-kezelés folytatásának előnyeit mérlegelni kell a lehetséges kockázatokkal szemben. Minden olyan beteg esetében, akinél ilyen vagy hasonló akut kritikus betegség alakul ki, a lonapegszomatropinnal-kezelés előnyeit mérlegelni kell az alkalmazás potenciális kockázataival szemben. Neoplasia Azoknál a betegeknél, akik kórtörténetében rosszindulatú betegség szerepel, különösen oda kell figyelni a kiújulásra utaló jelekre és tünetekre. Már meglévő daganat vagy intracranialis laesio következtében kialakult másodlagos GHD esetén a betegeknél rendszeres vizsgálatokra van szükség a már meglévő betegség progressziójának vagy kiújulásának vizsgálata érdekében. A gyermekkori rákos megbetegedések túlélőinél egy második neoplasia fokozott kockázatáról számoltak be azon betegek esetében, akiket az első neoplasiát követően növekedési hormonnal kezeltek. Az intracranialis daganatok, különösen a meningiómák, a második neoplasia leggyakoribb formája volt azoknál a betegeknél, akiket első neoplasia miatt fejbesugárzással kezeltek. Túlérzékenység A lonapegszomatropin alkalmazásával összefüggésben anaphylaxiás reakciókról, többek között angiooedemáról számoltak be. A betegeket és a gondviselőiket tájékoztatni kell, hogy ilyen reakciók előfordulhatnak, különösen az első dózis után. Ha hirtelen jelentkező, súlyos túlérzékenységi reakció lép fel, haladéktalanul orvoshoz kell fordulni. Túlérzékenységi reakció előfordulása esetén a lonapegszomatropin alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás Súlyos vagy visszatérő fejfájás, látási zavarok, hányinger és/vagy hányás esetén fundoszkópia ajánlott a papillaödéma kizárására. Papillaödéma igazolása esetén, megfontolandó a jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás diagnózis, és szükség esetén fel kell függeszteni a növekedésihormon-kezelést. Jelenleg nincs elegendő bizonyíték, hogy specifikus javaslatot lehessen adni a növekedésihormonkezelés folytatására, ha a koponyaűri nyomásfokozódás rendeződött. Ha a növekedésihormon-kezelést újraindítják, a koponyaűri nyomásfokozódás tüneteinek jelentkezését figyelemmel kell kísérni. A kezelés megkezdésekor, valamint azt követően rendszeres fundoszkópiás vizsgálatot kell végezni. Inzulinérzékenység A növekedési hormon csökkentheti az inzulinérzékenységet. Diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a lonapegszomatropin-kezelés elindítását követően szükség lehet az inzulin dózisának módosítására. A diabetes mellitusban vagy glükózintoleranciában szenvedő betegeknél, illetőleg
azoknál, akiknél a diabetes mellitusra hajlamosító egyéb kockázati tényezőkkel rendelkeznek, szoros megfigyelésre van szükség a lonapegszomatropin-kezelés időtartama alatt (lásd 4.5 pont). Hypoadrenalizmus A növekedésihormon-kezelés bevezetése az 1-es típusú 11-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (11β- HSD-1) inhibícióját, valamint a szérumkortizol-koncentráció csökkenését eredményezheti. Ennek eredményeképpen a korábban nem diagnosztizált centrális (másodlagos) hypoadrenalismus manifesztálódhat, és glükokortikoid-pótlás válhat szükségessé. Ezenkívül a korábban diagnosztizált, hypoadrenalismus miatt kezelt, glükokortikoid-pótló kezelésben részesülő betegeknél a lonapegszomatropin-kezelés megkezdését követően a fenntartó vagy stresszdózis növelésére lehet szükség (lásd 4.5 pont). Pajzsmirigyfunkció A növekedési hormon növeli az extratiroidális T4-T3 konverziót, ami a szérum T4 koncentrációjának csökkenését és a szérum T3 koncentrációjának növekedését eredményezheti. Ezért a pajzsmirigyfunkciót minden betegnél monitorozni kell. Standard hormonpótló kezelésben részesülő, hypopituitarismusban szenvedő betegeknél a lonapegszomatropin-kezelés pajzsmirigyfunkcióra kifejtett potenciális hatását szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont). A combcsontfej epiphyseolysise és osteonecrosis Endokrin rendellenességekben, köztük növekedésihormon-hiányban, szenvedő betegeknél az általános populációhoz képest gyakrabban fordulhat elő a combcsontfej elcsúszása. Más növekedési hormonkészítményekkel kezelt betegeknél osteonecrosisról számoltak be. Azoknál a lonapegszomatropinnal kezelt gyermekeknél, akinél tartósan csípő-/térdfájdalom vagy sántítás jelentkezik, orvosi kivizsgálásra van szükség. Scoliosis A gyors növekedés bármely gyermek esetén a scoliosis progresszióját okozhatja. Mivel a növekedésihormon-kezelés fokozza a növekedés mértékét, a kezelés ideje alatt szoros megfigyelésre van szükség a scoliosis jeleinek és progressziójának észlelése érdekében. Habár nem bizonyított, hogy a növekedésihormon-kezelés növeli a scoliosis előfordulását vagy súlyosságát (lásd 4.8 pont). Pancreatitis Bár előfordulása ritka, pancreatitisre kell gyanakodni, ha megmagyarázhatatlan hasi fájdalom jelentkezik növekedésihormon-kezelésben részesülő gyermeknél. Prader-Willi-szindróma A lonapegszomatropint nem vizsgálták Prader-Willi-szindrómában szenvedő betegeknél. A lonapegszomatropin nem javallott azon gyermekek hosszú távú kezelésére, akiknél az elégtelen növekedés oka genetikailag igazolt Prader-Willi-szindróma, kivéve, ha amellett GHD-vel is diagnosztizálták őket. A növekedésihormon-kezelés megkezdését követően hirtelen halálról számoltak be olyan, Prader-Willi-szindrómában szenvedő betegeknél, akiknél fennállt egy vagy több a következő kockázati tényezők közül: súlyos obesitas, korábbi felső légúti obstructió vagy alvási apnoea, illetve azonosítatlan légúti fertőzés. Leukaemia GHD-ban szenvedő betegek kis számánál, akik közül néhányat szomatropinnal kezeltek, leukaemiáról számoltak be. Mindamellett nem áll rendelkezésre bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a leukaemia incidenciája magasabb lenne növekedési hormonnal kezelt betegeknél, ha nem állnak fenn hajlamosító tényezők.
Alkalmazás orális ösztrogénkezelés mellett Az orális ösztrogén befolyásolja az IGF-1 növekedési hormonra adott válaszreakcióját. Ha egy lonapegszomatropin-kezelésben részesülő női betegnél orális ösztrogén-kezelést kezdenek, a szérum IGF-1-koncentrációjának életkornak megfelelő normál tartományban tartása érdekében a lonapegszomatropin dózisának növelésére lehet szükség (lásd 4.2 pont). Ugyanígy, ha egy lonapegszomatropinnal kezelt beteg abbahagyja az orális ösztrogén-terápiát, a növekedésihormontöbblet és/vagy a nemkívánatos reakciók megelőzése érdekében a lonapegszomatropin dózisának csökkentésére lehet szükség (lásd 4.5 pont). Antitestek Egyes betegeknél a lonapegszomatropinnal szembeni antitestek termelődését figyelték meg. Ezen antitestek egyike sem volt neutralizáló, és a jelenlétüknek nem volt semmiféle megnyilvánuló klinikai hatása. A terápiára nem reagáló betegeknél azonban megfontolandó az antitestek jelenlétének ellenőrzése.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Glükokortikoid-kezelés A glükokortikoidok egyidejű alkalmazása gátolja a lonapegszomatropin növekedést serkentő hatását. Az adrenokortikotrop hormon- (ACTH) hiányban szenvedő betegeknél a glükokortikoid-pótló terápiát fokozott óvatossággal kell beállítani a növekedést gátló hatás elkerülése érdekében, és a glükokortikoidokkal kezelt betegeknél a növekedés szoros megfigyelése szükséges a glükokortikoidkezelés növekedésre való potenciális hatásának értékeléséhez. A növekedési hormon csökkenti a kortizon kortizollá való átalakulását, és manifesztálhatja a korábban nem diagnosztizált centrális hypoadrenalismust, vagy hatástalaníthatja az alacsony glükokortikoid helyettesítő dózisokat (lásd 4.4 pont). Citokróm P450 által metabolizált készítmények A lonapegszomatropinnal nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. Növekedésihormonhiányban szenvedő gyermekek és felnőttek, valamint egészséges idős férfiak körében szomatropinnal végzett interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a szomatropin alkalmazása növelheti a citokróm P450 izoenzimek metabolitjainak, különösen a CYP3A enzim által metabolizáltaknak és a CYP1A2 enzim által metabolizáltaknak a clearance-ét. A CYP3A4 enzim által metabolizáltaknak (pl. nemi szteroidok, kortikoszteroidok, antikonvulzánsok és ciklosporin), valamint a CYP1A2 által metabolizáltak (pl. theophyllin) clearance-e megnövekedhet, ami ezek alacsonyabb expozíciójához vezethet. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert. Inzulin és/vagy egyéb hipoglikémiás gyógyszerek Azoknál a betegeknél, akiknél szükség van a diabetes mellitus gyógyszeres kezelésére (például hiperglikémia elleni készítményekkel), az inzulin és/vagy az orális hipoglikémiás gyógyszer dózisának módosítására lehet szükség a lonapegszomatropin-kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont). Pajzsmirigyhormonok Mivel a növekedési hormon növeli az extratiroidális T4-T3 átalakulást, a pajzsmirigyhormon-pótló terápia módosítására lehet szükség (lásd 4.4 pont).
Orális ösztrogén-kezelés Orális ösztrogén-kezelés alatt álló női betegeknél nagyobb dózisú növekedési hormonra lehet szükség a terápiás cél eléréséhez (lásd 4.2 és 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A lonapegszomatropin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre; az elmúlt évtizedekben végzett vizsgálatokban rövid hatású szomatropin terhes nőknél történő alkalmazásnál nem jelentettek jelentős gyógyszerrel összefüggő kockázatnövekedést a születési rendellenességet, abortuszt vagy nemkívánatos anyai vagy magzati károsodást figyelembe véve. Az állatkísérletekből nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A Skytrofa alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem áll rendelkezésre adat a lonapegszomatropin humán anyatejben történő megjelenésére és az anyatejjel táplált újszülött gyermekekre/csecsemőkre való hatásra vonatkozóan. Mivel a lonapegszomatropin nem orálisan felszívódó anyag, anyatejjel táplált újszülött gyermekekre/csecsemőkre való kedvezőtlen hatás nem valószínű. Szigorúan meghatározott indikáció mellett a Skytrofa szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység A lonapegszomatropin termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletekből nyert adatok elégtelenek a termékenység megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A lonapegszomatropin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A lonapegszomatropinnal folytatott klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (11,1%), az arthralgia (4,6%), a másodlagos hypothyreosis (2,6%) és az injekció helyén fellépő reakciók (1,6%) voltak. Ezek a mellékhatások általában átmenetiek voltak, súlyosságuk pedig enyhétől mérsékelt fokúig terjedt. Mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi 3. táblázat a lonapegszomatropin-kezelés során jelentkező mellékhatásokat tartalmazza. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozása alapján, valamint az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat Klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások gyakorisága
Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori
kategóriák gyakori
b Immunrendszeri Anaphylaxiás reakció betegségek és tünetek Endokrin betegségek és Másodlagos Másodlagos mellékvesetünetek hypothyreosis elégtelenség Idegrendszeri Fejfájás betegségek és tünetek A csont- és Arthralgia Scoliosis izomrendszer, valamint Arthritis a kötőszövet betegségei Növekedési fájdalmak és tünetei A nemi szervekkel és Gynaecomastia az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Az injekció helyén a alkalmazás helyén fellépő reakciók fellépő reakciók a Az injekció helyén fellépő reakciók közé tartozik a hyperaemia, az injekció helyén kialakuló atrophia, az injekció helyén jelentkező fájdalom, az injekció helyén kialakuló urticaria és a lokalizált oedema. A lonapegszomatropin alkalmazásával összefüggésben az injekció helyén fellépő reakciók általában enyhék és átmenetiek voltak. b A lonapegszomatropin alkalmazásával összefüggésben jelentett anaphylaxiás reakciók közé az angiooedema tartozott (lásd 4.4 pont). Kiválasztott mellékhatások ismertetése Immunogenitás A betegeknél antitestek termelődhetnek a lonapegszomatropinnal szemben. Azon betegek aránya, akiknél a kezelés bármely pontján a detektálható kötődő antitestek jelenléte volt mérhető, alacsony volt (6,3%), és egyetlen betegnél sem találtak neutralizáló antitesteket. Nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést a lonapegszomatropin elleni kötődő antitestek jelenléte és mellékhatások kialakulása vagy a hatásosság elmaradása között. Ennek ellenére megmagyarázhatatlan terápiás válasz elmaradása esetén, megfontolandó a lonapegszomatropin elleni antitestek jelenlétének ellenőrzése (lásd 4.4 pont). A növekedési hormonok hatástani csoportjával összefüggő mellékhatások A fent említett gyógyszermellékhatásokon kívül az alábbiakról számoltak be növekedési hormont tartalmazó egyéb készítményeknél. Ezen mellékhatások gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg (kivéve ott, ahol meg van adva).
- Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is):
leukaemia (lásd 4.4 pont).
- Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: 2-es típusú diabetes mellitus (lásd 4.4 pont).
- Idegrendszeri betegségek és tünetek: jóindulatú koponyaűri nyomásfokozódás (lásd 4.4 pont),
paraesthesia.
- A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: myalgia.
- A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: gynaecomastia
(gyakoriság: nem gyakori).
- A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: bőrkiütés, urticaria és pruritus.
- Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: peripheriás oedema, az arc oedemája.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Az akut túladagolás kezdetben hypoglycaemiához, majd ezt követően hyperglycaemiához vezethet. A hosszú távú túladagolás gigantizmus jeleinek és tüneteinek kialakulását eredményezheti. Kezelés A kezelés tüneti és szupportív. A szomatropin-túladagolásnak nincs antidótuma. Túladagolást követően javasolt a pajzsmirigyfunkció monitorozása.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az agyalapi mirigy és a hipotalamusz hormonjai és analógjai, szomatropin és szomatropin-agonisták, ATC kód: H01AC09. Hatásmechanizmus A lonapegszomatropin a szomatropin hosszú hatású prodrugja. A lonapegszomatropin a kiindulási hatóanyagból, a szomatropinból áll, amelyet átmenetileg konjugáltak egy metoxi-polietilénglikol hordozóhoz (4 x 10 kDa mPEG) saját fejlesztésű TransCon Linkeren keresztül. A hordozónak védőhatása van, amely minimálisra csökkenti a lonapegszomatropin vesén keresztüli kiválasztását és receptor-mediálta clearance-ét. Subcutan alkalmazást követően a lonapegszomatropin a TransCon linker automatikus hasadása révén teljes mértékben aktív szomatropinná alakul. A (191 aminosavból álló) szomatropin hatásmechanizmusa és eloszlása megegyezik a naponta alkalmazott szomatropinéval, csak ebben az esetben heti egyszeri subcutan injekció formájában kerül alkalmazásra. A szomatropin a célsejtek sejtmembránjának egy dimerikus hGH-receptorához kapcsolódik, ami intracelluláris jelátvitelt és számos farmakodinámiás hatást eredményez. A szomatropin közvetlen szöveti és metabolikus hatással, illetve IGF-1-mediált közvetett hatásokkal bír, ideértve többek között a chondrocyták differenciálódásának és proliferációjának, a hepaticus glükózkibocsátásnak, a fehérjeszintézisnek és a lipolízisnek a stimulációját. A szomatropin az epiphysisekre gyakorolt hatás következtében stimulálja a GHD-s gyermekek csontnövekedését. Farmakodinámiás hatások A lonapegszomatropinból felszabaduló szomatropin a dózissal lineáris IGF-1-választ vált ki, ami a szomatropin-dózis 0,02 mg/ttkg-mal való módosításakor az átlagos heti IGF-1 SDS (standard deviációs pontszám) 0,17-os változását eredményezi. Dinamikus egyensúlyi állapotban az IGF-1 SDS értéke körülbelül 2 nappal a beadás után érte el csúcspontját, az átlagos heti IGF-1 SDS pedig körülbelül 4,5 nappal a dózis beadását követően (1. ábra). Az IGF-SDS értékei a normál tartományban volt a GHD-s betegeknél a hét nagy részében, hasonlóan a naponta alkalmazott szomatropinhoz.
1. ábra Átlagos (±SE) IGF-1 SDS dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációk
mellett GHD-s gyermekeknél a heti egyszer alkalmazott lonapegszomatropin Átlag (± SE) IGF-1 SDS
(0,24 mg szomatropin/ttkg/hét) esetén
| 1,0 | 1,0 |
| 0,5 | 0,5 |
| 0,0 | 0,0 |
| -0,5 | -0,5 |
| -1,0 | -1,0 |
| -1,5 | -1,5 |
| -2,0 | -2,0 |
a kezelés megkezdése előtt mért értéktől (kiindulástól) a -2,5 -2,5
- dózisig (idő 0)
idő (óra) a 13. dózist követően -3,0 -3,0
Kiindulás
Idő (óra) Klinikai hatásosság és biztonságosság A hetente egyszer alkalmazott lonapegszomatropin hatásosságát és biztonságosságát összesen 306 GHD-s gyermek részvételével zajló III. fázisú klinikai vizsgálatokban vizsgálták. heiGHt vizsgálat: Egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, párhuzamos csoportos, III. fázisú klinikai vizsgálatba 161 prepubertás korú, a kezelés tekintetében naív GHD-s gyermeket randomizáltak lonapegszomatropin heti egyszeri (N = 105) vagy szomatropin napi (N = 56) alkalmazására, mindkét esetben a teljes heti dózis 0,24 mg szomatropin/ttkg volt. A betegek életkora 3,2 és 13,1 év között volt, az átlagéletkor pedig így 8,5 év. A betegek nagy része (N = 132 (82%)) fiú volt. A betegek kiindulási testmagasságának SDS-értéke átlagosan -2,93 volt. Az elsődleges hatásossági végpont az 52. heti évesített növekedési ütem (AHV) volt. Az 52 héten át tartó heti egyszeri lonapegszomatropin-kezelés a naponta alkalmazott szomatropin-kezeléssel összehasonlítva non-inferior („nem rosszabb”) AHV-t eredményezett (lásd 4. táblázat). Ugyanígy a testmagasság SDS (kiinduláshoz képest mért) változása is általában nagyobb mértékű volt a heti egyszeri lonapegszomatropin-kezelés mellett, mint a naponta alkalmazott szomatropin-kezelés esetében (lásd
- táblázat). Az AHV és a testmagasság SDS változása a 26. héttől a vizsgálat végéig, az 52. hétig
általában nagyobb mértékű volt a lonapegszomatropin esetében, mint a szomatropin mellett. A csontkor és a kronológiai életkor átlagos (SD) aránya a kiindulástól az 52. hétig mindkét kar esetében hasonlóan javult: 0,69-ról (0,16) 0,75-ra (0,15) a heti egyszeri lonapegszomatropin mellett, és 0,70-ról (0,14) 0,76-ra (0,14) a naponta alkalmazott szomatropin mellett.
4. táblázat Növekedés és IGF-1-válasz az 52. héten a kezelés tekintetében naív GHD-s
betegeknél (kezelési szándék szerinti elemzés)
Heti egyszeri Naponta alkalmazott Becsült kezelési
lonapegszomatropin szomatropin (N = 56) különbség
(N = 105) (0,24 mg (lonapegszomatropin
(0,24 mg szomatropin/ttkg/hét) mínusz szomatropin)
szomatropin/ttkg/hét)
a b AHV (cm/év),LS átlag 11,2 10,3 0,9 (95%-os CI) (10,7 – 11,6) (9,7 – 10,9) (0,2 – 1,5) d Testmagasság SDS, 1,10 0,96 0,14 változás a kiinduláshoz (1,02 – 1,18) (0,85 – 1,06) (0,03 – 0,26) c képest ,LS átlag (95%os CI) e IGF-1 SDS-kategória , % 23,1% 40,7% Nem elemzett < 0 69,2% 57,4% 0 – +2 7,7% 1,9% +2 – +3 0 0 > +3 a AHV: A legkisebb négyzetek átlagainak és a 95%-os konfidenciaintervallumnak a becslése egy ANCOVA modellből származik, ahol a kiinduláskori életkor, a növekedési hormon szintjének stimulációs teszten mért (log-transzformált) csúcspontja, a kiinduláskori testmagasság SDS – a szülői testmagasság átlagos SDS-e kovariáns, a kezelés és a nem egyaránt tényezők. A hiányzó adatokat különféle imputációs módszerekkel pótolták. b p = 0,0088 (kétoldali) a szuperioritást tekintve c testmagasság SDS, változás a kiinduláshoz képest: A legkisebb négyzetek átlagainak és a 95%-os konfidenciaintervallumnak a becslése egy ANCOVA modellből származik, ahol a kiinduláskori életkor, a növekedési hormon szintjének stimulációs teszten mért (log-transzformált) csúcspontja és a kiinduláskori testmagasság SDS kovariáns, a kezelés és a nem egyaránt tényezők. d p = 0,0149 (kétoldali) e Átlagos szint az 52. héten Egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a heiGHt vizsgálat betegeinél, akik folytatták a lonapegszomatropin-kezelést, a kiindulástól a 104. hétig a testmagasság SDS-értéke 1,61-gyel növekedett. Az 52. héten naponta alkalmazott szomatropin-kezelésről lonapegszomatropin-kezelésre áttérő betegeknél a kiindulástól a 104. hétig a testmagasság SDS-értéke 1,49-cel növekedett. Alátámasztó bizonyítékok A lonapegszomatropinnal folytatott további klinikai vizsgálatokból származó eredmények alátámasztják a lonapegszomatropin-kezelés hosszú távú klinikai hatásosságát. fliGHt vizsgálat: Egy 26 hetes, egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, melynek keretében a lonapegszomatropint (0,24 mg szomatropin/ttkg/hét) értékelték 146 olyan, 1 és 17 éves kor közötti GHD-s betegnél, akik közül 143 korábban átlagosan (SD) 1,1 (0,7) évig részesült naponta alkalmazott szomatropin-kezelésben, az átlagos (SD) évesített növekedési ütem 9 (2,7) cm/év volt, a testmagasság SDS-értékének átlagos (SD) változása a kiindulástól 0,28 (0,25) volt. A betegek és gondviselőjük preferenciáit a 13. héten értékelték. A betegek 84%-a és a gondviselők 90%-a a heti egyszeri lonapegszomatropin-kezelést részesítette előnyben a naponta alkalmazott korábbi szomatropinkezeléshez képest.
5. táblázat Átlagos IGF-1 SDS-szintek a kiinduláskor és a 26. héten gyermekgyógyászati
kezelésben részesült GHD-s betegeknél (kezelési szándék szerinti elemzés)
Kiindulás 26. hét
Átlagos IGF-1 SDS- (N = 143) (N = 139)
kategória n (%) n (%)
< 0 37 (25,9) 13 (9,4) 0 – +2 74 (51,7) 71 (51,1) +2 – +3 27 (18,9) 33 (23,7) > +3 5 (3,5) 22 (15,8) enliGHten vizsgálat: Egy hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban, amelybe a heiGHt és a fliGHt vizsgálatból vontak be betegeket, a lonapegszomatropin-kezelést folytató betegeknél (N = 298) a testmagasság SDS-értéke a kiterjesztett vizsgálat kiindulásakor átlagosan (SD) -1,56 (0,88) volt, a 208. héten (az utolsó olyan viziten, amelyhez megfelelő adatok állnak rendelkezésre) pedig -0,39 (0,90), ami +1,24 (0,65) átlagos (SD) változásnak felel meg.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A lonapegszomatropin beadását követő farmakokinetikáját egyszeri dózis beadása után két vizsgálatban, összesen 73 egészséges felnőttnél értékelték. Ezenkívül a farmakokinetikát GHD-s gyermekeknél a 13. héten 11 vizsgálati alanynál végzett intenzív mintavétellel, illetve két vizsgálatban összesen 109 vizsgálati alanynál végzett szórványos mintavétellel értékelték. A lonapegszomatropin farmakokinetikai értékelésébe bevont betegek demográfiai jellemzőit a 6. táblázat tartalmazza.
6. táblázat A lonapegszomatropin farmakokinetikai értékelésébe bevont betegek demográfiai
jellemzői
Kategória Egészséges GHD-s gyermekek
felnőttek
N 73 109 Fiú/lány 55/19 87/22
| Amerikai indián vagy alaszkai őslakos | 0 | 0 |
| Ázsiai | 10 | 1 |
| Fekete bőrű (vagy afroamerikai) | 13 | 2 |
Hawaii őslakos vagy más csendes-óceáni szigetről származó 0 0 Fehér bőrű 49 104 (11 intenzív farmakokinetikai mintavételezés mellett) Egyéb/többféle 1 2 Hispán vagy latinó 23 5 Nem hispán vagy latinó 50 104 Felszívódás A dózis subcutan alkalmazását követően a lonapegszomatropin szabályzott módon elsőrendű kinetikát követve szabadítja fel a szomatropint. GHD-s gyermekek körében a lonapegszomatropin (0,24 mg szomatropin/ttkg/hét) dózisának subcutan alkalmazását követően a lonapegszomatropin esetében megfigyelt átlagos (variációs koefficiens, CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban mért szérum csúcskoncentráció (Cmax) 1230 (86,3) ng szomatropin/ml volt 25 órás medián tmax mellett, míg a felszabadított szomatropin esetében a Cmax 15,2 (83,4) ng/ml volt, a Cmax eléréséig eltelt medián idő pedig 12 óra. Az átlagos (CV%) szomatropinexpozíció az egyhetes dózisintervallum idején (görbe alatti terület) 500 (83,8) h*ng/ml volt. Nem figyelték meg a lonapegszomatropin vagy a szomatropin ismételt adagolást követő akkumulációját.
GHD-s gyermekgyógyászati betegeknél az injekció beadásának helyét a has, far és comb között váltogatták. Nem figyeltek meg összefüggést a beadás helye és a szomatropin-expozíció között. A lonapegszomatropin subcutan alkalmazást követő abszolút bioelérhetőségét nem vizsgálták. Eloszlás GHD-s gyermekeknél a 0,24 mg szomatropin/ttkg/hét subcutan alkalmazását követően a lonapegszomatropin átlagos (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotban mért látszólagos eloszlási térfogata 0,13 (109) l/kg volt. A lonapegszomatropinból felszabaduló szomatropin endogén növekedési hormonként várhatóan hasonló eloszlási térfogattal rendelkezik. Elimináció Metabolizmus A szomatropin metabolikus útvonala többek között a májban és a vesékben zajló fehérjekatabolizmus. Kiválasztódás GHD-s gyermekgyógyászati betegeknél a 0,24 mg szomatropin/ttkg/hét subcutan alkalmazását követően a lonapegszomatropin átlagos (CV%) dinamikus egyensúlyi állapotbeli látszólagos clearance-e 3,2 (67) ml/óra/kg volt 30,7 (± 12,7) órás átlagos (± SD) felezési idő mellett. A lonapegszomatropinból felszabaduló szomatropin látszólagos felezési ideje hozzávetőlegesen 25 óra volt. Különleges betegcsoportok Nem végeztek nemspecifikus farmakokinetikai vizsgálatokat a lonapegszomatropinnal. A rendelkezésre álló szakirodalom arra utal, hogy a szomatropin farmakokinetikája férfiak és nők esetében hasonló. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a kor, a nem, a faji/etnikai hovatartozás és a testtömeg nincs klinikailag jelentős hatással a farmakokinetikai tulajdonságokra. Vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat a lonapegszomatropinnal (lásd 4.2 pont). A naponta alkalmazott szomatropin beadását követően a szomatropin clearance-ének csökkenését figyelték meg súlyos máj- vagy veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A lonapegszomatropin mPEG hordozójának farmakokinetikája várhatóan a vesefunkciótól függ, de ezt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A lonapegszomatropint nem vizsgálták 6 hónaposnál fiatalabb betegek körében (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban és majmok reproduktív szerveinek hisztopatológiai értékelése során a 0,24 mg szomatropin/kg/hét klinikai dózis 20-szorosának megfelelő lonapegszomatropin subcutan alkalmazása nem indukált a hím vagy női termékenységre vagy a reproduktív szervekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat. Patkányoknál a károsodott antitesttermelésnek való expozíció miatt nem vonhatók le biztos következtetések a humán termékenységre vonatkozó relevanciát illetően.
Nem tapasztaltak embrionális vagy magzati fejlődési toxicitást patkányokkal végzett vizsgálatokban a 0,24 mg szomatropin/kg/hét klinikai dózis 13-szorosának megfelelő lonapegszomatropin subcutan alkalmazása mellett. A szakaszos expozíció miatt nem vonhatók le biztos következtetések a patkányokkal végzett embriofötális fejlődésvizsgálattal összefüggésben. Egy nyulakkal végzett embriofötális fejlődésvizsgálatban magzati rendellenességeket és embriofötális mortalitást figyeltek meg a 0,24 mg szomatropin/kg/hét klinikai dózis 1,5-szeresének, illetve 6szorosának alkalmazása esetén, amit valószínűleg anyai toxicitás okozott. Ezen megfigyelések klinikai relevanciája bizonytalan. Patkányokkal végzett pre- és postnatalis fejlődésvizsgálatokban, ahol a nőstényeket a beültetéstől az elválasztásig egy szerkezetileg rokon, átmenetileg pegilált szomatropin prodruggal subcutan kezeltek, 0,24 mg szomatropin/kg/hét klinikai dózis 13-szorosának megfelelő adagolásban, nem figyeltek meg a vemhes/szoptató nőstényre, a fogamzásra és utódra gyakorolt nemkívánt hatásokat. mPEG-expozíció A lonapegszomatropin mPEG-komponensének a humán expozíciójának mintegy 10-szerese esetén egy év elteltével vacuolizatio alakult ki a cynomolgus majmok choroid plexusának (CP) epitheliális sejtjeiben. A humán expozíció mintegy 34-szeresének megfelelő mPEG-expozíció esetén enyhe emelkedés mutatkozott azon majmok számában, akiknél a CP epitheliális sejtjei között vacuolum alakult ki. A vacuolizatiót nem hozták összefüggésbe nemkívánatos morfológiai változásokkal vagy klinikai jelekkel. A sejtek vacuolizatiója adaptív válaszreakciónak minősül, így az a terápiás dózis humán alkalmazása esetén nem tekintendő lehetséges mellékhatásnak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por borostyánkősav trehalóz-dihidrát trometamol Oldószer injekciókhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlanul Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolva 5 év. Alternatív megoldásként a Skytrofa ≤ 30 °C-os hőmérsékleten legfeljebb 6 hónapig tárolható. Ezen 6 hónapos időszakon belül a készítmény visszahelyezhető a hűtőszekrénybe (2 °C – 8 °C). A kartondobozon jegyezze fel a dátumot, amikor a készítményt először vette ki a hűtőszekrényből. Hat hónap elteltével semmisítse meg a készítményt. Feloldás után
A feloldás után az oldat kémiai és fizikai stabilitása ≤ 30 °C-os hőmérsékleten 4 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt a feloldást követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az alkalmazás előtti tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, ami nem haladhatja meg a 4 órát ≤ 30 °C-os hőmérsékleten.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A ≤ 30 °C-os hőmérsékleten történő tárolás alternatív feltételeit lásd a 6.3 pontban. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Üvegpatron (I. típusú üvegből) két, (brómbutil) gumidugóval elválasztott rekesszel. A patront az egyik végén egy (brómbutil) gumidugó zárja le, míg a másik végén egy (brómbutil) zárókorong. A patron egy műanyag tűadapterbe van erősítve. Csomagonként 4 darab egyszer használatos, kétrekeszes, különálló buborékcsomagolású patront és 6 darab eldobható, 0,25 mm x 4 mm (31 G x 5/32”) méretű injekciós tűt tartalmaz. Minden kétrekeszes patron speciális címkével rendelkezik, melyen az autoinjektor által a helyes feloldási beállítások kiválasztásához használt kétszínű kódszalag található. A hatáserősségre utaló színkód a kartondobozon és a buborékcsomagoláson egyaránt szerepel, és célja az egyes hatáserősségek megkülönböztetése. Skytrofa 3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Minden egyes kétrekeszes patron az első rekeszben 3 mg por formájú szomatropint, a második rekeszben pedig 0,279 ml oldószert tartalmaz. A patron kétszínű címkéje (alul/felül) sárga/zöld. A kartondobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett hatáserősségi szín a halványbarack. Skytrofa 3,6 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Minden egyes kétrekeszes patron az első rekeszben 3,6 mg por formájú szomatropint, a második rekeszben pedig 0,329 ml oldószert tartalmaz. A patron kétszínű címkéje (alul/felül) sárga/cián. A kartondobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett hatáserősségi szín a cián. Skytrofa 4,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Minden egyes kétrekeszes patron az első rekeszben 4,3 mg por formájú szomatropint, a második rekeszben pedig 0,388 ml oldószert tartalmaz. A patron kétszínű címkéje (alul/felül) sárga/rózsaszín. A kartondobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett hatáserősségi szín a sötétszürke. Skytrofa 5,2 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Minden egyes kétrekeszes patron az első rekeszben 5,2 mg por formájú szomatropint, a második rekeszben pedig 0,464 ml oldószert tartalmaz. A patron kétszínű címkéje (alul/felül) zöld/rózsaszín. A kartondobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett hatáserősségi szín a sárga. Skytrofa 6,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Minden egyes kétrekeszes patron az első rekeszben 6,3 mg por formájú szomatropint, a második
rekeszben pedig 0,285 ml oldószert tartalmaz. A patron kétszínű címkéje (alul/felül) cián/sárga. A kartondobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett hatáserősségi szín a narancssárga. Skytrofa 7,6 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Minden egyes kétrekeszes patron az első rekeszben 7,6 mg por formájú szomatropint, a második rekeszben pedig 0,338 ml oldószert tartalmaz. A patron kétszínű címkéje (alul/felül) cián/rózsaszín. A kartondobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett hatáserősségi szín a sötétlila. Skytrofa 9,1 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Minden egyes kétrekeszes patron az első rekeszben 9,1 mg por formájú szomatropint, a második rekeszben pedig 0,4 ml oldószert tartalmaz. A patron kétszínű címkéje (alul/felül) rózsaszín/sárga. A kartondobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett hatáserősségi szín az aranybarna. Skytrofa 11 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Minden egyes kétrekeszes patron az első rekeszben 11 mg por formájú szomatropint, a második rekeszben pedig 0,479 ml oldószert tartalmaz. A patron kétszínű címkéje (alul/felül) rózsaszín/zöld. A kartondobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett hatáserősségi szín a sötétkék. Skytrofa 13,3 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz patronban Minden egyes kétrekeszes patron az első rekeszben 13,3 mg por formájú szomatropint, a második rekeszben pedig 0,574 ml oldószert tartalmaz. A patron kétszínű címkéje (alul/felül) rózsaszín/cián. A kartondobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett hatáserősségi szín a sötétvörös.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Kezelés Hűtőszekrényben történő tárolás esetén az alkalmazás előtt 15 percig szobahőmérsékleten kell tartani. Minden egyes kétrekeszes, oldatos injekcióhoz való port és oldószert tartalmazó Skytrofa egyszeri alkalmazásra szolgál, és csak a kapott injekciós tűkkel, valamint a Skytrofa Auto-Injectorral használható. A Skytrofa Auto-Injector nem képezi a csomag részét. Az oldatos injekcióhoz való port a hozzá kapott oldószerrel kell feloldani egy Skytrofa Auto-Injector segítségével, a tű kétrekeszes patronhoz való erősítését követően. A feloldott oldat színtelen és tiszta–enyhén opaleszkáló, látható részecskéktől mentes. Az oldat esetenként légbuborékokat tartalmazhat. Amennyiben az oldatban részecskék láthatók, tilos befecskendezni. Feloldást követően a Skytrofa subcutan (automatikusan adagolva) alkalmazandó a Skytrofa Auto- Injectorral. A Skytrofa teljes egyszeri dózis formájában (teljesen felhasználva) adagolandó. Alkalmazás előtt olvassa át a betegtájékoztató végén található, a Skytrofa előkészítésére vonatkozó utasításokat, valamint a Skytrofa Auto-Injectorhoz kapott használati útmutatót. Megsemmisítés A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a patront és az injekciós tűt minden egyes injekció beadása után dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S Tuborg Boulevard 12 DK-2900 Hellerup Dánia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1607/001 EU/1/21/1607/002 EU/1/21/1607/003 EU/1/21/1607/004 EU/1/21/1607/005 EU/1/21/1607/006 EU/1/21/1607/007 EU/1/21/1607/008 EU/1/21/1607/009
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 11.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.