Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

SOLYMBIC 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben. SOLYMBIC 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben. SOLYMBIC 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban.

t

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL n

S z

OLYMBIC 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben s Minden egyadagos előretöltött fecskendő 20 mg adalimumabot tartalmaz 0,4 ml oldatbagn (50 mg/ml).

e

SOLYMBIC 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben m Minden egyadagos előretöltött fecskendő 40 mg adalimumabot tartalmaz 0,8 mel oldatban (50 mg/ml).

S é

OLYMBIC 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban d Minden egyadagos előretöltött injekciós toll 40 mg adalimumabot tartaelmaz 0,8 ml oldatban (50 mg/ml). g

n

A e

z adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitelsit, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. ta

a

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

h

3 a

. GYÓGYSZERFORMA b

m

SOLYMBIC 20 mg oldatos injekció ellőoretöltött fecskendőben SOLYMBIC 40 mg oldatos injekcióa előretöltött fecskendőben Oldatos injekció. rg

SOLYMBIC 40 mg oldators injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció. e

z

T s

iszta és színtelen vyagy enyhén sárga színű oldat.

g

y

4. KL IgNIKAI JELLEMZŐK

A

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A SOLYMBIC metotrexáttal együtt adagolva javallott:

• középsúlyos, illetve súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, ha a

betegséget befolyásoló reumaellenes szerek, beleértve a metotrexátot, nem hatásosak.

• súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis betegségben szendvedő felnőttek kezelésére,

akiket előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal. A SOLYMBIC metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem megfelelő, monoterápiaként is alkalmazható.

A SOLYMBIC csökkenti a röntgenfelvétellel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét és javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra. Juvenilis idiopathiás arthritis Enthesitis asszociált arthritis A SOLYMBIC az aktív, enthesitis asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont). Axiális spondyloarthritis

S t

pondylitis ankylopoetica (SPA) n

A SOLYMBIC felnőttkori súlyos aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott, ha a bzeteg nem

r s

eagál megfelelően a hagyományos kezelésre. g

e

Spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális smpondyloarthritis

e

A SOLYMBIC-kezelés indikált az olyan, felnőttkori súlyos axiális spondyloalrythritisben szenvedő betegeknél, akiknél az SPA-nak megfelelő röntgeneltérés nem mutatható kié, de a gyulladás objektív jelei melkedett CRP-vel és/vagy MRI vizsgálattal igazolhatók, és akik neme reagáltak megfelelően a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre vagy nem tolerálták azokgat.

n

A e

rthritis psoriatica i

l

SOLYMBIC javasolt felnőttkori aktív és progrediáló aarthritis psoriatica kezelésére, ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek (disease-modifying azntirheumatic drugs) használata nem járt terápiás sikerrel. A SOLYMBIC röntgenfelvételekkel igazolotan csökkenti a perifériás ízületi károsodások

p h

rogressziós rátáját a betegség sokízületi szimme trikus altípusában szenvedő betegek körében (lásd 5.1 pont), valamint javítja a fizikális funkciót. a

b

P m

soriasis o

l

A a

SOLYMBIC olyan felnőtt beteggek közepesen súlyos, illetve súlyos krónikus, plakkos psoriasisának ezelésére javallott, akik alkalomasak szisztémás kezelésre.

f

G r

yermekkori plakkos pseoriasis

z

A s

SOLYMBIC súlyyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akikg nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákraó.

y

g

HidradAenitis suppurativa (HS) A SOLYMBIC aktív középsúlyos, illetve súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, szisztémás HS kezelésre. Crohn-betegség A SOLYMBIC közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszív szerrel végzett teljes és adekvát kúrára, vagy akik nem tolerálják ezeket a szereket vagy akiknél e szerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt.

Gyermekkori Crohn-betegség A SOLYMBIC közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést, és egy kortikoszteroidot, és/vagy egy immunmodulánst vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Colitis ulcerosa A SOLYMBIC felnőttkori, közepesen súlyos - súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a kortikoszteroidokat és a 6-merkaptopurint (6-MP) vagy az azatioprint (AZA) vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések orvosi szempontból kontraindikáltak.

t

U n

veitis ű

z

A s

SOLYMBIC a nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitis kezelésére gjavallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroid-kezelésre, illetve olyan betegeknél, akiknél kortikoszteroid-mentes kezelés szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid- kmezelés nem alkalmazható. e

4.2 Adagolás és alkalmazás é

d

S e

OLYMBIC-kel történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, ilgletve folytathat, aki jártas a SOLYMBIC indikációs listájában szereplő betegségek diagnosztiknájában és kezelésében. Javasolt, hogy

a e

szemészek a SOLYMBIC-kezelés megkezdése előtt konzultái ljanak a megfelelő szakorvossal (lásd

4 l

.4 pont). A SOLYMBIC-kel kezelt betegek egy Betegkészaenléti Kártyát kapnak.

t

A a

helyes injekciós technika elsajátítása után a betegekz, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a SOLYMBIC-ot, szükség szerinti orvosoi ellenőrzés mellett.

h

A SOLYMBIC-kezelés ideje alatt optimalizálnai kell a más szerek (pl. kortikoszteroidok és/vagy

i b

mmunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiákat.

m

dagolás a

g

R r

heumatoid arthritis o

f

SOLYMBIC javasolt deózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek esetében 40 mg adalimumab, kéthetente egy alkalomzmal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát folytatása javasolt

a s

SOLYMBIC-kel yvaló kezelés ideje alatt.

g

Glükokortikoidóok, szalicilátok, nem szteroid gyulladáscsökkentők, illetve analgetikumok adása is

f y

olytathatóg a SOLYMBIC-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló

r

eumaeAllenes szerekkel való együttes szedést illetően lásd a 4.4 és az 5.1 pontokat. Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adalimumab adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfontolandó a terápia folytatása. Az adagolás megszakítása Szükség lehet az adagolás megszakítására, például műtét előtt vagy ha egy súlyos fertőzés alakul ki.

A SOLYMBIC alkalmazásának 70 napra vagy hosszabb időre történt abbahagyását követő újrakezdése ugyanolyan mértékű klinikai választ és hasonló biztonságossági profilt kell, hogy eredményezzen, mint az adagolás megszakítása előtt. Spondylitis ankylopoetica, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis és arthritis psoriatica A SOLYMBIC ajánlott adagja spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél 40 mg adalimumab kéthetente egy alkalommal subcutan injekcióban. Az összes fent felsorolt indikációra vonatkozóan rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a ezelésre, körültekintően át kell gondolni a terápia folytatását. n

Psoriasis z

s

g

A SOLYMBIC ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg subcutane alkalmazva, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten s umbcutan beadott 40 mg-os dózisok követnek. e

A kezelésre 16 hét alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át keéll gondolni a terápia

f d

olytatását. e

g

A 16. hét után azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltnak a kezelésre, előnyös lehet az

a e

dagolás gyakoriságának heti 40 mg-ra történő növelése. Alapio san mérlegelni kell a heti adagolás

e l

lőnyeit és kockázatait az olyan betegeknél, akik nem megfaelelően reagáltak az adagolás gyakoriságának növelése után (lásd 5.1 pont). Ha a gyakoribb adagolással telérték a megfelelő választ, a dózis ezután

k a

éthetente 40 mg-ra csökkenthető. z

H h

idradenitis suppurativa

a

SOLYMBIC javasolt adagja hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 160 mg az 1. nap (4 darab 4o0 mg-os injekcióban egyetlen napon, vagy napi 2 darab 40 mg-os

i l

njekcióban két egymást követő napaon beadva), melyet 2 héttel később 80 mg követ a 15. napon (2 darab 40 mg-os injekcióban beadva egyegtlen napon). Két héttel később (a 29. napon) heti 40 mg dózissal olytatva. Antibiotikum adása ofolytatható a SOLYMBIC kezelés alatt, ha szükséges. Javasolt, hogy a betegek naponta használjana kf helyi fertőtlenítő lemosót a HS léziókon a SOLYMBIC kezelés ideje alatt.

r

A e

kezelésre 12 hét alatzt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia

f s

olytatását. y

g

Amennyiben aó kezelés megszakad, heti 40 mg SOLYMBIC adása újrakezdhető (lásd 5.1 pont).

y

g

A folyaAmatos hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan mérlegelni kell (lásd 5.1 pont). Crohn-betegség A SOLYMBIC javasolt adagolása közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Ha hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, akkor a készítmény alkalmazható a 0. héten 160 mg (a dózis beadható 4 injekcióban egyetlen napon, vagy napi 2 injekcióban két egymást követő napon), a 2. héten 80 mg dózisban annak tudatában, hogy az indukciós kezelés során nagyobb a mellékhatások kockázata. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. Ha a betegnél abbahagyták a SOLYMBIC alkalmazását, és kiújulnak a betegség okozta panaszok és

tünetek, újrakezdhető a SOLYMBIC adása. Kevés a tapasztalat a kezelés újrakezdésével, ha az előző dózis beadása után 8 hétnél hosszabb idő telt el. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél csökken a terápiás hatás, előnyös lehet a SOLYMBIC adagolási gyakoriságát heti 40 mg-ra emelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 4. hetéig nem jelentkezik terápiás hatás, előnyös lehet a fenntartó kezelés folytatása a 12. hétig. A kezelésre ennyi idő alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia folytatását.

C t

olitis ulcerosa n

A SOLYMBIC javasolt adagolása közepesen súlyos - súlyos colitis ulcerosában szenvedő fezlnőttek

i s

ndukciós kezelésére 160 mg a 0. héten (a dózis beadható 4 injekcióban egyetlen napon vgagy napi 2 injekcióban két egymást követő napon), majd 80 mg a 2. héten. Az indukciós kezeléest követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcutan injekcióban. m

e

A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhlayngban fokozatosan csökkenteni lehet. é

d

A e

zoknál a betegeknél, akiknél csökken a terápiás hatás, előnyös lehegt a SOLYMBIC adagolási gyakoriságát heti 40 mg-ra emelni. n

e

A li

kezelésre adott klinikai választ általában 2-8 héten belül aérik el. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak ennyi idő alatt a terápiára, a SOLYMBIC-kezeléts folytatása nem javasolt.

a

z

Uveitis o

h

A SOLYMBIC javasolt adagja uveitisben szenavedő felnőtt betegeknél: a kezdő dózis 80 mg, melyet a

k b

ezdő adag beadásától számított egy hét múlva minden második héten beadott 40 mg követ. Korlátozott

t m

apasztalat áll rendelkezésre az adalimuomab-kezelés monoterápiában történő megkezdésével apcsolatban. A SOLYMBIC-kel vaaló kezelés megkezdhető kortikoszteroiddal és/vagy egyéb, nem biológiai immunmodulátor szerrelg kombinációban. Az együttadott kortikoszteroid fokozatos

d r

óziscsökkentését két héttel a oSOLYMBIC-kezelés elkezdése után lehet elkezdeni, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. f

r

J e

avasolt a folyamatos hzosszú távú kezelés előnyeinek és kockázatának évente történő értékelése (lásd

5 s

.1 pont). y

g

Időskorú betegóek

y

g

Az adaAgolás megváltoztatása nem szükséges. Károsodott vese- és/vagy májfunkció Ezen betegpopulációkban nem állnak rendelkezésre adatok az adalimumabbal kapcsolatban, így dózisra javaslat nem tehető. Gyermekek és serdülők A SOLYMBIC csak 20 mg és 40 mg-os előretöltött fecskendő és 40 mg-os előretöltött injekciós toll gyógyszerformában kapható. A SOLYMBIC-ot nem lehetséges olyan gyermekeknek adni, akiknél a teljes 20 mg vagy 40 mg adagnál kevesebbet kellene alkalmazni. Amennyiben eltérő adagolás

szükséges, olyan egyéb rendelkezésre álló adalimumab tartalmú készítményeket kell alkalmazni, amelyek megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Enthesitis asszociált arthritis A SOLYMBIC ajánlott adagja enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknek 6 éves kortól 2 24 mg/testfelszín m . A maximális egyszeri adag kéthetente adott 40 mg adalimumab subcutan injekció formájában. Az injekció térfogatát a beteg magassága és testtömege alapján kell meghatározni (1. táblázat). Az adalimumabot nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél.

1 t

. táblázat A SOLYMBIC adagja milligrammban (mg) a betegek testmagassága és testtömnege

alapján enthesitis asszociált arthritis javallatban ű

z

M s

agasság Teljes testsúly (kg) g

(cm) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6e0 65 70

80 - - - - m 90 - - - 20 20 20 e

1 y

00 - - - 20 20 20 - - l

1 é

10 - - 20 20 20 - - - -d - - 120 - 20 20 20 - - - - e- - - - - 130 20 20 - - - - - g - - - - -

1 n

40 20 20 - - - - e- - - - - 40*

1

50 - - - - - li - - - - 40* 40* 160 - - - - -t a - - 40* 40* 40* 40* 170 - - - a- - 40* 40* 40* 40* 40*

1 z

80 - - o - 40* 40* 40* 40* 40* 40*

• A legnagyobb egyszeri adag 40 mg (0,8 ml) h

-

Nem alkalmazható, a SOLYMBIC csak 20 amg és 40 mg előretöltött fecskendőben és 40 mg előretöltött injekciós tollban érhető el b

m

Gyermekkori plakkos psoriasis lo

a

A SOLYMBIC ajánlott adagja 0r,8g mg/kg (adagonként legfeljebb 40 mg) subcutan alkalmazva hetente az első két dózisig, és ezt követőfeon minden második héten. A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg rn em reagál ennyi idő alatt.

e

H z

a újabb adag SOLYsMBIC kezelés javasolt, az alábbi adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni. y

g

A ó

z adalimumyab biztonságosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták .g

A

A 4 évesnél idősebb, de 23 kg-nál alacsonyabb vagy 29-46 kg közötti testsúlyú gyermekeket nem lehet ezzel a készítménnyel kezelni. Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazott dózist a beteg testtömege alapján választjuk ki (2. táblázat).

2. táblázat A SOLYMBIC dózisa milligrammban (mg) kifejezve a beteg testtömege alapján,

gyermekkori psoriasisban

Testtömeg (kg) Gyermekkori psoriasis adag

13–16 - 17–22 - 23–28 20 mg

29–34	-
35–40	-
41–46	-

47+ 40 mg

• Nem alkalmazható, a SOLYMBIC csak 20 mg és 40 mg előretöltött fecskendőben és 40 mg előretöltött

injekciós tollban érhető el. t

n

Gyermekkori Crohn-betegség ű

z

G s

yermekkori Crohn-betegségben szenvedő, 40 kg alatti betegek: g

e

A SOLYMBIC ajánlott indukciós kezelési sémája súlyos Crohn-betegségben szen vmedő gyermekeknél a

1. héten 40 mg, amit a 2. héten 20 mg követ. Amennyiben gyorsabb terápiás váleaszra van szükség, úgy a
2. héten 80 mg (a dózis 2 injekcióra elosztva egy nap alatt beadható), a 2. hétleyn 40 mg is alkalmazható,

figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatoés események kockázata is

n d

agyobb. e

g

Az indukciós kezelés után a javasolt dózis minden második héten n20 mg subcutan adott injekció.

N e

éhány nem megfelelően reagáló betegnél előnyös lehet a SOliLYMBIC adásának gyakoriságát heti 20 mg-ra emelni. a

t

G a

yermekkori Crohn-betegségben szenvedő, legalább z40 kg-os betegek:

A h

SOLYMBIC ajánlott indukciós kezelési sémája súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél a

0 a

. héten 80 mg, amit a 2. héten 40 mg követ.b Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, úgy a

1. héten 160 mg (a dózis 4 injekcióra elosmztva egy nap alatt beadható vagy 2-2 injekció adható 2

egymást követő napon), a 2. héten 80 lmog is alkalmazható, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos esemaények kockázata is nagyobb.

Az indukciós kezelés után a jaovasolt dózis minden második héten 40 mg subcutan adott injekció.

N f

éhány nem megfelelően rre agáló betegnél előnyös lehet, ha a SOLYMBIC adásának gyakoriságát heti 40 mg-ra emelik. e

z

A s

terápia folytatásáyt körültekintően át kell gondolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezeglésre.

z adalim gumabnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

A

Gyermekkori hidradenitis suppurativa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 12-17 éves hidradenitis suppurativában szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az adalimumabnak 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori colitis ulcerosa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 4-17 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

Gyermekkori arthritis psoriatica és axiális spondyloarthritis, beleértve a spondylitis ankylopoeticát Az adalimumabnak gyermekek esetén, spondylitis ankylopoetica és arthritis psoriatica javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 2-17 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A SOLYMBIC subcutan injekció formájában kerül beadásra. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű

u t

tasítás a betegtájékoztatóban található. n

Egy 40 mg-os toll és egy 20 mg-os és 40 mg-os előretöltött fecskendő áll rendelkezésre a beztegek zámára egy teljes 20 mg-os vagy 40 mg-os adag beadásához. g

e

4.3 Ellenjavallatok m

e

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyalgyával szembeni túlérzékenység. é

d

A e

ktív tuberculosis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy oppgortunista fertőzések (lásd 4.4 pont).

n

K e

özépsúlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4i pont).

l

4 ta

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazássaal kapcsolatos óvintézkedések

z

A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének ojavítása érdekében a beadott gyógyszer márkanevét

é h

s gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni .

a

F b

ertőzések

m

TNF-antagonistákat kapó betegeka fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakuláságnak kockázatát. Ezért a SOLYMBIC-kel való kezelés előtt, alatt és

u r

tán a betegeket szoros megfigoyelés alatt kell tartani a fertőzéseket illetően, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az ada lfimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a

m r

egfigyelés ezen idő alaett is szükséges.

z

S s

OLYMBIC-kel vayló kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokálgis fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és aózoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az

e y

ndemiás mgycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata,

a

SOLYAMBIC-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a SOLYMBIC-kel való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a SOLYMBIC-kel való kezelést meg kell szakítani, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a SOLYMBIC adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve.

Súlyos fertőzések Adalimumabbal kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve a sepsist is, melyeket bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis fertőzés okozott. A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket, köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Adalimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új

t t

uberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) esetneket tartalmaztak. ű

z

A s

SOLYMBIC-kel való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktgív és inaktív („látens”) tuberculosis irányában. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tueberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban smzenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Mindene beteg esetében a megfelelő szűrő vizsgálatok (úgy mint tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen)l yelvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eréedményét javasolt feltüntetni

a d

Betegkészenléti Kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kelel az ál-negatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficigens betegek esetében.

n

H e

a a diagnózis aktív tuberculosis, a SOLYMBIC-kezelést nemi szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont).

l

z alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosaan kell mérlegelni a SOLYMBIC-kezelés kockázat/haszon arányát. z

L h

átens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tubercu losis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni.

a

H b

a látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus

p m

rofilaktikus kezelést meg kell kezdenio a SOLYMBIC alkalmazásának megkezdése előtt.

l

A a

SOLYMBIC-kezelés indítása eglőtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is ontolóra kell venni, akik a tuboerculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis tesztjük negatív ,f valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis

s r

zerepel, de annak megfeelelő kezelése nem igazolható.

z

A s

profilaktikus antyituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei adalimumabbal kgezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis elólen, az adalimumab-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki.

y

g

A beteAgeket tájékoztatni kell arról, hogy ha a SOLYMBIC-kezelés alatt vagy után a tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) lépnek fel, forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések Az adalimumab-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok illetve sokkal vagy

anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a SOLYMBIC adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empírikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Idült hepatitis B vírushordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük adalimumab)-kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A SOLYMBIC-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. SOLYMBIC terápiára szoruló HBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését köventő néhány hónapon keresztül szoros megfigyelés alatt kell tartani, hogy jelentkeznek-e rajtuk aktíűv HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV hordozóknak a HBV reaktiválódásának megeslőzése céljából végzett TNF-antagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezelésgéről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódásae alakul ki, abba kell hagyni a SOLYMBIC adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valami nmt megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. e

Neurológiai vonatkozások é

d

A e

TNF-antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi igdegrendszeri demyelinizatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a penrifériás demyelinizatiós betegség

( e

közte a Guillain-Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagyi radiológiai bizonyítékának új

m l

egjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszaert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor SOLYMBIC-kezelés lehettősége felmerül régi vagy friss központi

i a

degrendszeri vagy perifériás demyelinizatiós betegségzben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venoni a SOLYMBIC adásának felfüggesztését. Ismert z összefüggés az intermedier uveitis és a közpo nti idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisbena szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell

v b

égezni a SOLYMBIC-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszerio demyelinizatiós betegségek értékelésére.

l

A a

llergiás reakciók g

r

klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán ordultak elő. Nem súlyoes allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok sozrán. Adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót,

b s

eleértve az anafilayxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a SOLYMBIC adását azonnal abgba kell hagyni, és a megfelelő kezelést el kell kezdeni.

S y

záraz termgészetes gumi z előretöltött fecskendő illetve az előretöltött injekciós toll tűvédő kupakja száraz természetes gumit (egy latexszármazékot) tartalmaz, amely allergiás reakciót okozhat. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, adalimumabbal kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában.

Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-antagonistákkal végzett adalimumab klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukaemia eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukaemia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimubabbal kezelt (a kezelés megkezdésekor ≤ 18 éves életkorú) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél

( t

22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esnetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka maliűgnitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermezkeknél és erdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. g

e

Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosp lmenikus T-sejtes lymphoma eseteket észleltek. A T-sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa naegyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. Az adalimumab-kezelés során éslzylelt hepatosplenikus T-sejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordulté elő, akiket gyulladásos

b d

élbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6-merkaptopurinnael kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin SOLYMBIC-kel történő egyidejű adásának lehetségges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárhantó ki a SOLYMBIC-kel kezelt

b e

etegeknél (lásd 4.8 pont). i

l

E ta

zidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevoanásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél az adalimumab-kezelést maligznitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek SOLYMBIC-kezelésbe való bevonásáonak mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság

s h

zükséges (lásd 4.8 pont).

a

M b

inden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés

s m

zerepel, illetve olyan psoriasisos betegoeknél, akik PUVA-kezelést kaptak, a SOLYMBIC-kezelés ezdete előtt és az alatt vizsgálni keall a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előforduglásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve

a r

z adalimumabot (lásd 4.8 ponot).

f

E r

gy másik TNF-antagoneista, az infliximab hatásait középsúlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egyz feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú

( s

javarészt tüdő-, feyj-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontroll-csoportban. A kórelőzmény alapján mindegygik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miaótt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken

k y

örültekingtően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasiara. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős

cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben SOLYMBIC-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A SOLYMBIC-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest-választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. jánlott, hogyha lehetséges, a gyermekkorú betegeknél a SOLYMBIC-kezelés megkezdése előttn adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján. ű

z

A s

SOLYMBIC-kel kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – gadható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó SOLYMBIC injekciójától számíetott 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával való oltása, amkik in utero SOLYMBIC hatásának voltak kitéve. e

Pangásos szívelégtelenség é

d

E e

gy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a panggásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésbnen levő halálesetek számának

n e

övekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbi odásáról szintén beszámoltak

a l

dalimumabbal kezelt betegeknél. A SOLYMBIC-ot csak faokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II stádium) szenvedők kezetlésére. A SOLYMBIC kontraindikált a

k a

özépsúlyos-súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4z.3 pont). A SOLYMBIC-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a poangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új

t h

ünet megjelenése tapasztalható.

a

utoimmun folyamatok

m

SOLYMBIC-kel való kezelés soraán auto-antitestek képződése előfordulhat. A hosszútávú SOLYMBIC-kezelés hatása az augtoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a SOLYMBIC

a r

lkalmazása után lupus-szerű sozindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akk ofr nem szabad folytatni a SOLYMBIC adását (lásd 4.8 pont).

r

B e

iológiai reumaellenesz betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták

e s

gyüttadása y

g

Klinikai vizsgáólatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy

m y

ásik TNFg-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az

ö

nmagAában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért a SOLYMBIC és anakinra kombináció adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A SOLYMBIC és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések - köztük súlyos fertőzések - lehetséges fokozott kockázata és egyéb potencionális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont).

Sebészet Sebészeti beavatkozások során adalimumabbal kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. SOLYMBIC-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szoros megfigyelés alatt kell tartani és megfelelő módon el kell látni. Az adalimumabbal kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát.

t

I n

dőskorú betegek ű

z

A s

z adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakoriságag magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Időseke kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. m

e

Gyermekek és serdülők ly

é

L d

ásd feljebb a Védőoltások részben. e

g

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók n

e

A li

z adalimumabot vizsgálták monoterápiában, illetve metotarexáttal együtt adva rheumatoid arthritises, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint artthritis psoriaticában szenvedő betegek körében

i a

1. Ha az adalimumabot kombinációban adták metotrezxáttal, az antitestképződés alacsonyabb volt, mint

monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélkülio alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az dalimumab-clearance fokozódását és a hatásoss ág csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont).

a

SOLYMBIC és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai eumaellenes betegségmódosító gyógysozerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c.

f l

ejezetét). a

g

SOLYMBIC és az abatacepot kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai reumaellenes betegségmódo sfító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. ejezetét). e

z

4 s

.6 Termékenyység, terhesség és szoptatás

g

Fogamzóképesó korban lévő nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

y

g

FogamAzóképes korban lévő nőknek erősen ajánlott a megfelelő fogamzásgátlás a SOLYMBIC-kezelés alatt, illetve az utolsó kezelést követő legalább öt hónapban. Terhesség Az adalimumabbal kapcsolatban korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozóan. Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont).

A TNF-alfa gátlást okozó hatása miatt, a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. A SOLYMBIC alkalmazása nem javasolt terhességben. A terhesség alatt adalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás adása. Szoptatás Nem ismert, hogy az adalimumab kiválasztódik-e az anyatejbe illetve, hogy felszívódik-e a tápcsatornából.

T t

ekintettel arra, hogy a humán immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, az utolsó n SOLYMBIC-kezelést követően legalább öt hónapon keresztül szoptatni nem szabad. ű

z

T s

ermékenység g

e

Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt h amtásával kapcsolatban. e

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhéez szükséges képességekre

d

A e

SOLYMBIC kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez gés a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A SOLYMBIC alkalmazását követően vertigo és látnásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

e

4 li

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a

t

A a

biztonságossági profil összefoglalása z

A h

z adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulm ányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban, 60 hónapig vagy még tovább. Ezekbe a vizsgáalatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid

a b

rthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és

e m

nthesitis asszociált arthritisben), valamoint axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és

a l

spondylitis ankylopoeticának (SPAa) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben), arthritis psogriaticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában, psoriasisban,

h r

idradenitis suppurativában éso uveitisben szenvedő betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsgálatokba 6089, a kontro lflos periódus során adalimumabot kapó beteget és 3801, a kontrollos

p r

eriódus során placebót evagy aktív összehasonlító gyógyszert kapó beteget vontak be.

z

A s

zon betegek arányya, akik a pivotális vizsgálatok kettős-vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kegzelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll kezelt betegeknél 5,4ó% volt.

y

g

A leggAyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így a SOLYMBIC is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzéseket és a TBC-t), HBV reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát).

Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematodes, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens-Johnson szindróma. Gyermekek és serdülők Gyermekkorú betegeknél megfigyelt nemkívánatos hatások Általában véve a gyermekkorú betegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása

1. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatnások

vannak szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/10ű0 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - ˂ 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - ˂ 1/1000) és nem ismert (a renzdelkezésre

á s

lló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhgatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnaegyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopába nm csillag (*) jelzi, ha valahol máshol a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található. e

3. táblázat Nemkívánatos hatások é

d

S e

zervrendszerenkénti G g

c yakoriság n Mellékhatás

soportosítás

F e

ertőző betegségek és Nagyon gyakori légúti fertiő zések (beleértve az alsó-és a felső

p l

arazitafertőzések* légúti faertőzéseket, pneumoniát, sinusitist,

p t

haaryngitist, nasopharyngitist és a herpes vírus okzozta pneumoniát is) Gyakori oszisztémás fertőzések (beleértve a sepsist,

hc

andidiasist és az influenzát is),

a b

b élfertőzések (beleértve a vírusos gastroenteritist m is), o bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a

l p

a aronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló rg fasciitist és a herpes zostert is), o fülfertőzések,

f o

r ralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, e oralis herpest és a fogfertőzéseket is), z a nemi szervek fertőzései (beleértve a

s v

y ulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), g húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is),

ó g

y ombás fertőzések, g ízületi fertőzések A Nem gyakori neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos meningitist is), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, 1) diverticulitis Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve a

meghatározott daganatok	basalsejtes carcinomát és a planocellularis
(beleértve a cisztákat és	carcinomát is),
polipokat is)*	jóindulatú daganat

Nem gyakori lymphoma**, solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-daganatot is), melanoma** 1) Ritka leukaemia 1) Nem ismert hepatosplenicus T-sejtes lymphoma Merkel-sejtes carcinoma (a bőr neuroendokrin 1) daganata) Vérképzőszervi és Nagyon gyakori leukopenia (beleértve a neutropeniát és az nyirokrendszeri agranulocytosist is), betegségek és tünetek* anaemia t Gyakori leukocytosis, n thrombocytopenia ű

N z

em gyakori idiopathiás thrombocytopeniás purpursa Ritka pancytopenia g

I e

mmunrendszeri Gyakori hypersensitivitás,

b m

etegségek és tünetek* allergiák (beleértve a szezoná lis allergiát is)

1. e

Nem gyakori sarcoidosis , ly vasculitis é 1) Ritka anaphylaxia d

A e

nyagcsere- és Nagyon gyakori emelkedett lipidgszint táplálkozási betegségek Gyakori hypokalaemian, és tünetek emelkedett ehúgysavszint,

k li

óros nátriumszint a vérben,

h a

ypoctalcaemia

h a

yzperglykaemia, ohypophosphataemia, h emelkedett káliumszint, a dehydratio

P b

szichiátriai kórképek Gyakori hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), m szorongás,

lo i

nsomnia

I a

degrendszeri betegségek Naggyon gyakori fejfájás és tünetek* r oGyakori paraesthesiák (beleértve a hypasthesiát is), f migraine,

r i

e deggyök kompresszió z N 1) s em gyakori cerebrovascularis történések , y tremor, g neuropathia

ó R

y itka sclerosis multiplex, g demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) A optici, Guillain-Barré-szindróma) Szembetegségek és Gyakori látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szem környéki duzzanat Nem gyakori diplopia A fül és az Gyakori vertigo egyensúly-érzékelő szerv Nem gyakori süketség, betegségei és tünetei tinnitus Szívbetegségek és a Gyakori tachycardia 1) szívvel kapcsolatos Nem gyakori myocardialis infarktus , tünetek* arrhythmia, pangásos szívelégtelenség

Ritka szívleállás Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia, kipirulás, haematoma Nem gyakori aorta aneurysma, arteriás occlusio, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori asthma, és mediastinalis dyspnoe, betegségek és tünetek* köhögés 1) Nem gyakori tüdőembólia , t interstitialis tüdőbetegség, n krónikus obstruktív tüdőbetegség, ű

p z

neumonitis, s 1) pleuralis folyadékgyülem g R 1) e itka tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hasi fájdalom, m betegségek és tünetek hányinger és hányás e

G ly

yakori gastrointestinalis vérzés,

é

dyspepsia, d gastrooesophagealeis reflux betegség, sicca-szindrómag

N n

em gyakori pancreatitise, dysphagilai, arc-oetdaema 1) Ritka bélpaerforatio

M z

áj- és epebetegségek, Nagyon gyakori oemelkedett májenzimszintek illetve tünetek* Nem gyakori h cholecystitis és cholelithiasis,

s

a teatosis hepatis, b emelkedett bilirubinszint Ritka m hepatitis, o 1) l hepatitis B reaktiválódása , a a 1) utoimmun hepatitis g 1) Nerm ismert májelégtelenség A bőr és a bőr alatti foNagyon gyakori bőrkiütés (beleértve az exfoliativ bőrkiütést is)

s

zövet betegségei és r Gyakori súlyosbodó, illetve újonnan kialakuló psoriasis

t e

ünetei z (beleértve a palmoplantaris pustulosus 1) s psoriasist) ,

y u

g rticaria, ó suffusio (beleértve a purpurát is), y dermatitis (beleértve az eczemát is),

g o

nychoclasia, A hyperhydrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori éjszakai verítékezés, hegesedés 1) Ritka erythema multiforme , 1) Stevens-Johnson szindróma , 1) angiooedema , 1) cutan vasculitis 1) Nem ismert dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása

A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kötőszövet Gyakori izomspasmus (beleértve a betegségei és tünetei kreatin-foszfokináz-szint emelkedését is a vérben) Nem gyakori rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti Gyakori beszűkült vesefunkció, betegségek és tünetek haematuria Nem gyakori nocturia A nemi szervekkel és az Nem gyakori erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos t

b n

etegségek és tünetek ű Általános tünetek, az Nagyon gyakori az injekció beadási helyén jelentkező rezakció alkalmazás helyén fellépő (beleértve az injekció beadási helyén jselentkező

r g

eakciók* erythemát is) e Gyakori mellkasi fájdalom, m oedema, e 1) láz ly Nem gyakori gyulladás é Laboratóriumi és egyéb Gyakori véralvadási zavar vadgy vérzékenység (beleértve az

v e

izsgálatok eredményei* aktivált parciálisg thromboplastin-idő megnyúlását is), n az autoaniti test vizsgálat pozitívvá válása (beleértvle a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is),

a ta

vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése

S a

érülés, mérgezés és a Gyakori hazlláskárosodás beavatkozással o kapcsolatos h szövődmények a

* b

valahol máshol, a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található. ** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértmve.

1. o

a spontán beszámolókat is beleértve. l

a

H g

idradenitis suppurativa r

biztonságossági profil az adalimumabbal kezelt, HS-ben szenvedő betegek esetén megegyezett az

a e

dalimumab ismert bizztonságossági profiljával.

s

U y

veitis g

A biztonságoyssági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek

e g

setén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával.

A

Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki az injekció beadási helyén jelentkező reakció (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo vagy aktív kontroll csoportban a betegek 7,2%-ánál. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését.

Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma az adalimumabbal kezelt csoportban beteg-évenként 1,51 volt, míg beteg-évenként 1,46 volt a placebo és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. Az adalimumab-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt beteg-évenként az adalimumabot kapottak csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában. Az adalimumabbal felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos és nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek özött tuberculosisról (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzénsekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, ű pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberculosisos megbetegedések tözbbsége a

k s

ezelés első 8 hónapjában következett be és a látens betegség kiújulásaként manifesztálógdhatott.

e

Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek m

e

Adalimumabbal juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiloypathiás arthritisben és enthesitis asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében végzett vizsgáléatokban 655,6 betegévnyi xpozíciónak kitett 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg maligniteást. Ezen kívül egy Crohn-betegségben szenvedő betegek körében adalimumabbal végzegtt vizsgálatban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett 192 betegnél nem figyeltek meg malignitást. Engy krónikus plakkos psoriasisban

s e

zenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 8i 0,0 betegévnyi expozíciónak kitett

7 l

7 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. a

t

A a

z adalimumab hatásait közepesen súlyos vagy súlyosz aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPoA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális

s h

pondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psor iasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveaitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét

i b

dőtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollált szakaszaiban a következőképpen

a m

lakult a rosszindulatú daganatok gyakoorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az

1 l

000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5), mígg az 3444 fős kontroll-csoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt. (A kezelés

m r

edián időtartama az adalimuomab-csoportban 4,0 hónap, a kontroll-csoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 bete gfévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az

a r

dalimumabbal kezelt beetegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontroll-csoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a lapházm carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia

i s

ntervallum) az adaylimumab-csoportban 2,7 (1,4; 5,4), a kontroll-csoportban 0,6 (0,1; 4,5) volt. A lymphomák 1000g betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegekó körében 0,7 (0,2; 2,7) , a kontroll-csoportban 0,6 (0,1; 4,5) volt.

y

g

E vizsgAálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses adalimumab vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. A forgalomba hozatal után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a rosszindulatú daganatok bejelentett gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év – a lymphomákat és a nem melanomás bőrrákot figyelmen kívül hagyva. Az utóbbiak 1000 beteg-kezelési évre számított gyakorisága (sorrendben) 0,2, illetve 0,3 (lásd a 4.4 pontban).

Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavó mintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I−V. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebo és aktív kontroll kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 adalimumabbal kezelt beteg közül 2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet.

t

H n

epatobiliaris események ű

z

R s

heumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél adalimumabbal vgégzett, fázis III klinikai vizsgálatokban a 4‒104 hetes ellenőrzött periódusban az ALT-nek a normálérteék felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a ko nmtroll kezelést kapó betegek 1,6%-ánál fordult elő. e

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő 4‒17 éves és enthéesitis asszociált arthritisben

s d

zenvedő 6‒17 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos fázise III. vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontroll kezelést kapó bgetegek 1,3%-ánál az ALT-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A legtöbb AnLT-szint emelkedés együttadott

m e

etotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilisi idiopathiás arthritisben szenvedő

2 l

-< 4 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos fáazis III. vizsgálatok során nem fordult elő az ALT-szintnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosárat való emelkedése.

a

z

Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő obetegeknél adalimumabbal végzett, 4‒52 hetes

f h

ázis III vizsgálatokban az ALT-nek a normálérté k felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, a koantroll kezelést kapó betegek 0,9%-ánál fordult elő.

b

A m

gyermekkori Crohn-betegségben szeonvedő betegeknél adalimumabbal végzett fázis III vizsgálatban ét, testsúlyra korrigált fenntartó adaagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciógs kezelést követően. A vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192),

a r

kik közül 4 egyidejűleg immuonszuppresszánst is kapott, az ALT a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. f

r

P e

lakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24 hetes, fázis III vizsgálatokban

a s

z ALT-nek a normyálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 1,8%-ángál, a kontroll kezelést kapó betegek 1,8%-ánál fordult elő.

P y

lakkos psgoriasisban szenvedő pediátriai betegeknél adalimumabbal végzett fázis III. vizsgálatok során

n

em foArdult elő az ALT-szintnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése. Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a

1. héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a

12-16 hetes kontroll periódusban az ALT-nek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontroll kezelést kapó betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitisben szenvedő betegeknél a adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az 1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos vizsgálatokban az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontroll-csoportnál 105,0 nap medián expozíciós idő esetén, az ALT-nek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontroll kezelést kapó betegek 2,4%-ánál fordult elő.

A klinikai vizsgálatokban a magasabb ALT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin-kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab-kezelés esetén.

t

F n

eltételezett mellékhatások bejelentése ű

z

A s

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentéseg, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhat ámsokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. e

4.9 Túladagolás é

d

A e

klinikai vizsgálatok során nem észleltek dózis-korlátozó toxicitás jgeleket. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/kg-os dózis többszöröse volt,n amely az ajánlott dózis kb.

1 e

5-szörösét teszi ki. i

l

ta

5 a

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK z

5 h

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

a

F b

armakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók. ATC

k m

ód: L04AB04 o

l

A a

SOLYMBIC hasonló biológiai ggyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség

h r

onlapján (http://www.ema.euoropa.eu) érhető el.

f

H r

atásmechanizmus e

z

A s

z adalimumab spyecifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozzag a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal.

T y

ovábbá agz adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve

s

zabályAoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1–0,2 nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C reaktív protein-CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható.

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős-vak és jól ontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. n

Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind közepesen súlyos-súlyos akztivitású

r s

heumatoid arthritisben szenvedő 18 éves vagy annál idősebb betegek voltak, akiknél leggalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerantia esetén) dózisaival sem lehetett kielé gmítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volet. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten,l 2y4 héten át.

é

z RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A résztvevők mind közeepesen súlyos-súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbekg voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem jnárt eredménnyel. 20 illetve 40 mg

a e

dalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden miá sodik héten, placebóval az alternáló

h l

eteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kapatak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert netm kaphattak.

a

z

Az RA III vizsgálatban 619 beteget értékeltek. A réosztvevők mind közepesen súlyos-súlyos aktivitású

r h

heumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves vagy a nnál idősebb betegek voltak, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5–25 mg közötti metotrexát dózaisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg

m b

etotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók

p m

lacebo injekciót kaptak minden héten o52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot aptak hetente 52 héten át. A harmaadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló hetegken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, iterjesztett fázisba választottaok be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumabot/metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig. f

r

A e

z RA IV vizsgálatbanz elsősorban a kezelés biztonságosságát mérték fel 636 betegnél. A résztvevők

m s

ind közepesen súylyos-súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb betegek voltak. Ag vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes sózereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés

l y

egalább 2g8 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin

é

s/vagyA arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban 799 felnőtt beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt betegek voltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot alkalmaztak minden 2. héten legfeljebb 10 évig.

Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24 illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50-es választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az

1. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban

elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. ACR válasz Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló adalimumab-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 4. táblázatban.

4 t

. táblázat ACR válasz placebo-kontrollos vizsgálatokban (Betegek százaléka) n

V a a z a

álasz RA I vizsgálat ** RA II vizsgálat ** RA III vizssgálat **

b b b

Placebo/ Adalimumab Placebo Adalimumab Placebo/ gAdalimumab /

M c c c e c

TX / MTX n = 110 n = 113 MTX MTX

n = 60 n = 63 n = 2 0m0 n = 207

ACR 20 e 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% l2y9,5% 63,3% 12 hónap NA NA NA NA é 24,0% 58,9% CR 50 e 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1%g 9,5% 39,1%

1 n

2 hónap NA NA NA NeA 9,5% 41,5%

A

CR 70 li 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% ta 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap NA NA NA a NA 4,5% 23,2% a z RA I vizsgálat 24. héten, RA II vizsgálat 26. héten, RA IIoI vizsgálat 24. és 52. héten b c 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazvah MTX = metotrexát

* a

• p < 0,01, adalimumab versus placebo b

m

Az RA I-IV vizsgálatokban az ACR váolaszt alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a

b l

eteg és az orvos értékelése a betegsaég aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRP (mg/dl) értéke) mindegyike egyerdgileg is javulást mutatott 24 illetve 26 hét elteltével a placebo csoporthoz képest. A III vizsgáolatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott.

f

z RA III vizsgálat nyílte kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél feznnmaradt a válasz. A minden második héten adalimumabbal kezelt 207 beteg

k s

özül 114 beteg foylytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%) mutatottg ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ.

A ó

207 beteg yközül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 6g4 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) ACR 7A0 választ. Az RA IV vizsgálatban, az adalimumabbal és standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20-as választ értek el, mint a placebóval és standard terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I-IV vizsgálatban, az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20-as és 50-es választ értek el a placebo csoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát, vagy az adalimumab monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 5. táblázat).

5. táblázat ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka)

a b c

Válasz MTX Adalimumab Adalimumab/ p-érték p-érték p-érték

(n = 257) (n = 274) MTX

(n = 268)

ACR 20

1. hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50

1. hét 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 t

1. hét 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 n0,656

1 ű

1. hét 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 z 0,864

a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonslítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint g b e a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint m c a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása ealapján Mann-Whitney U teszt szerint ly

é

z RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válasz areánya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. Az 542 betegből, akiket 2 hetente 40 mg adalimgumabra randomizáltak, 170 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden 2. hénten, 10 éven keresztül. Közülük

1 e

54 beteg (90,6%) adott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) aid ott ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%)

a l

dott ACR 70 választ. a

t

A a

z 52. héten az adalimumab/metotrexát kombinációvazl kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 < 2,6) összehasonlítva a metotrexát moonoterápiát kapó 20,6% és adalimumab

m h

onoterápiában részesült 23,4% beteggel. Az ad alimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p <a 0,001) és adalimumab monoterápia (p < 0,001) az

a b

lacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben korai középsúlyos, illetve-súlyos heumatoid arthritisük volt. A két monooterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447).

l

R a

adiológiai válasz g

r

z RA III vizsgálatban, amre lyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve állt fenn, az ízületeek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkzel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eroziós pontértékkel és az ízületi

r s

és beszűküléséneky pontértékével fejezték ki. Adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kigsebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és 12. hónapban, mint a csak metotrexáttal kóezelt betegeknél (lásd 6. táblázat).

y

g

Az RAA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a

1. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek

definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy ennél alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

6. táblázat Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően

Placebo/ Adalimumab/ MTX Placebo/MTX- p-érték

a

MTX 40 mg kéthetente adalimumab/MTX

(95%-os konfidencia

b

intervallum )

c Teljes Sharp pontérték 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001 Eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001

d JSN pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

a metotrexát b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és az adalimumab score változása közötti különbségre c rank analízis alapján d ízületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing) t

n

z RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették és módosított telzjes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 7. táblázat). s

g

7 e

. táblázat Átlagos radiológiai változások az 52. héten az RA V vizsgálatban

m

M a e b c

TX Adalimumab Adalimumab p-érték y p-érték p-érték

n l

= 257 n = 274 /MTX é

(95%-os (95%-os n = 268 d

konfidencia konfidencia (95%-os e

i g

ntervallum) intervallum) konfidencia n

intervallum ) e

T li

eljes Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001

p a

ont t

E a

róziós pont 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 z(0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

J h

SN pont 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a a a p-érték a metotrexát monoterápia és a adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása

a b

lapján Mann-Whitney U teszt szerint b m a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása

a o

lapján Mann-Whitney U teszt szerint l c a a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján

M g

ann-Whitney U teszt szerint r

5

2, illetve 104 hétig tartó krezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított total Sharp pont változása a kiinduláeshoz képest ≤ 0,5) jelentősen magasabb volt az adalimumab/metotrexát

k z

ombinációs kezeléssben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredmyényével (rendre 37,4% és 33,5%, p < 0,001) és adalimumab monoterápiával (rendre

5 g

0,7%, p < 0,0ó02 és 44,5%, p < 0,001).

y

Az RA V vgizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp pont átlagos változáAsa a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt. Életminőség és fizikai aktivitás Az Egészség felmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti és jól kontrollált vizsgálatban megvizsgálták az egészség-függő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health

Survey (SF 36)) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott

c t

soportban, mint a metotrexát és adalimumab monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig n fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikűai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. z

s

g

Enthesitis asszociált arthritis e

m

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizáelt, kettős-vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkolyruk 6‒17 év), akik 2 közepesen súlyos enthesitis asszociált arthritisben szenvedtek. A betegek évagy 24 mg/testfelszín m ,

k d

éthetente legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak 12 heétig. A kettős-vak szakaszt egy 2 nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m , kéthgetente legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak további 192 hétig. Az elsődleges végpont an kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises íziü letek számában (ahol a duzzanatot nem

a l

z ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek maozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, az adalimumabt-csoportban az átlagos százalékos csökkenés

- a

62,6% (medián százalékos változás -88,9%) volt, a pzlacebo-csoportban pedig -11,6% (medián százalékos változás -50,0%) volt. Az aktív arthritisoes ízületek számának javulása az dalimumab-csoportban 31 betegből a vizsgálat ban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nema szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást

m b

utatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az

é m

rzékeny ízületek számában, a duzzadto ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai

A l

CR 70 válaszban. a

g

xiális spondyloarthritis o

f

S r

pondylitis ankylopoeticea (SPA)

z

A s

40 mg adalimumyab hatását kéthetenkénti egyszeri adagolással 393 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő olyan bgetegen vizsgálták két, randomizált, 24 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (bóetegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [Bath Ankylosing Spondilitis Disease ctivity Ingdex (BASDAI)] 6,3 volt mindegyik csoportban), akik nem adtak megfelelő választ a szokásos

k

ezelésAre. 79 beteg (20,1%) kapott egyidejűleg betegséget befolyásoló reumaellenes szert, 37 beteg (9,4%) kapott egyidejűleg glükokortikoiddal kezelést. A vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázissal folytatták, amelynek során a betegek kéthetente subcutan 40 mg adalimumabot kaptak, további 28 héten keresztül. Azok a betegek, akik nem érték el az ASAS 20 választ (n = 215, 54,7%) a 12. vagy a 16. vagy a 20. héten, korai mentesítő terápiaként kéthetente 40 mg adalimumab subcutan kezelést kaptak nyílt formában, és következményesen nem reagálóként dolgozták fel a kettős-vak fázis statisztikai elemzése során. Egy 315 betegen végzett nagyobb klinikai vizsgálatban (AS I) az eredmények a spondylitis ankylopoetica jeleinek és tüneteinek statisztikailag szignifikáns javulását mutatták az adalimumabbal kezelt betegek körében, a placebóval kezeltekhez képest. Szignifikáns hatást először a 2. héten észleltek, ami 24 héten keresztül fennmaradt (8. táblázat).

8. táblázat Hatásossági válaszarányok a placebo-kontrollos AS vizsgálatban – I. vizsgálat, Jelek és

tünetek csökkenése

Válasz Placebo Adalimumab

N = 107 N = 208

a ASAS 20

2. hét	16%	42%***
12. hét	21%	58%***
24. hét	19%	51%***

ASAS 50

1. hét 3% 16%***
2. hét 10% 38%*** t
3. hét 11% 35%*** n

SAS 70 z

2 s

. hét 0% 7%*g*

1. hét 5% 23%e***

2 m

1. hét 8% 24%***

e

b BASDAI 50 é

1. hét 4% d 20%***

e

1. hét 16% g 45%***

2 n

1. hét 15% e 42%***

***, ** Statisztikailag szignifikáns különbség (p < 0,001, < 0,01) laidalimumab és a placebo-csoportok közötti valamennyi összehasonlítás tekintetében a 2., 12. és 24. héten ta a b Assessments in Ankylosing Spondylitis (Spondylitis Ankaylopoetica Értékelése) Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bzath Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitási

I o

ndex) h

A a

dalimumabbal kezelt betegek szignifikánsabn nagyobb mértékű javulást mutattak a 12. héten, mind a SF36-ban, mind az Ankylosing Spondylimtis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) (Spondylitis Ankylopoetica Életminőség Kérdőív) laolapján, ami 24 héten keresztül fennmaradt.

a

Hasonló trendeket (nem mindenr egsetben statisztikailag szignifikáns) észleltek egy kisebb, 82 aktív spondylitis ankylopoeticábanf sozenvedő beteg bevonásával végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálart ban (AS II).

e

Spondylitis ankylopoetzicának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis

s

y

A kéthetente egygszer 40 mg dózisban adagolt adalimumab-kezelés hatását 185 aktív, spondylitis

a ó

nkylopoeticyának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben szenvedő betegen v igzsgálták egy randomizált, 12 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (betegség aktivitáAsának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) alapján értékelve] 6,4 volt az adalimumabbal kezelt és 6,5 a placebót kapó betegeknél), akik nem adtak megfelelő választ legalább 1 NSAID-re vagy nem tolerálták azt, illetve a NSAID adása számukra ellenjavallt volt. A vizsgálat megkezdésekor 33 beteg (18%) kapott egyidejűleg betegségmódosító reumaellenes szert és 146 beteg (79%) kapott NSAID kezelést. A kettős-vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázis követte, amely során további 144 héten keresztül a betegek kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak subcutan. A 12 heti eredemények alapján az aktív, röntgeneltérést nem mutató axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek panaszai és tünetei statisztikailag szignifikáns javulását mutatták az adalimumabbal kezelt betegek esetében, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (9. táblázat).

9. táblázat Hatásossági válaszarányok a placebo-kontrollos axiális spondyloarthritis (SpA)

vizsgálatban

Kettős-vak fázis, Placebo Adalimumab

12. heti válasz N = 94 N = 91

a

ASAS 40	15%	36%***
ASAS 20	31%	52%**
ASAS 5/6	6%	31%***

ASAS Részleges Remisszió 5% 16%*

b BASDAI 50 15% 35%** c,d,e ASDAS -0,3 -1,0*** ASDAS Inaktív Betegség 4% 24%*** d,f,g hs-CRP -0,3 -4,7**t*

S h d,i n PARCC MRI sacroiliacalis ízületek -0,6 -3ű,2**

d,j SPARCC MRI Gerinc -0,2 z-1,8** a s bASAS = Assessments of Spondyloarthritis International Society (Spondylitis Ankylopoetica Értégkelése) Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath Spondylitis Ankylopoetica Betegséeg Aktivitási Index) c ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (Spondylitis Ankylopoetica Betemgség Aktivitási pontszám) d e Átlag változás a kezdeti értékektől y e l n = 91 placebo és n = 87 adalimumab f é Nagy szenzitivitású C-reaktív protein (mg/l) d g n = 73 placebo és n = 70 adalimumab e h Spondylitis Ankylopoetica Kanadai Kutató Konzorcium g i n = 84 placebo és adalimumab n j e n = 82 placebo és n = 85 adalimumab i ***, **, * Statisztikailag szignifikáns különbség, rendre p < 0,001, l< 0,01 és < 0,05 érték esetén, az adalimumab és

a a

placebo valamennyi összehasonlítását illetően t

a

A z

nyílt kiterjesztésű vizsgálatban az adalimumab teroápia mellett a tünetek és panaszok javulása a 156. hétig megmaradt. h

a

A gyulladás gátlása b

m

Az adalimumabbal kezelt betegeknél al osacroiliacalis ízületek és a gerinc gyulladásának nagy érzékenységű C-reaktív proteinnel maért és MRI-vel kimutatott jelentős javulása sorrendben 156 héten át

é g

s 104 héten át megmaradt. r

É r

letminőség és fizikai aktivitás

e

A z

z egészségi állapottsal kapcsolatos életminőséget és fizikális funkciót a HAQ-S és az SF-36

k y

érdőívekkel vizgsgálták. Az adalimumab a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javuláóst mutatott a HAQ-S összesített értékét illetően és az SF-36 Fizikális Komponens Érték [Physical Coymponent Score (PCS)] tekintetében, a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig. Az egészségi

á g

llapottal kapcsolatos életminőség és fizikai funkció javulást a 156 héten át tartó nyílt kiterjesztésű vizsgálAat során nézték. Arthritis psoriatica A 40 mg adalimumab hatását kéthetenkénti egyszeri adagolással közepesen súlyos–súlyos aktivitású athritis psoriaticában szenvedő betegeken vizsgálaták 2 placebo-kontrollos vizsgálatban, a PsA I és PsA II vizsgálatban. A PsA I vizsgálat 24 hét időtartammal folyt, 313 felnőtt, nem szteroid gyulladáscsökkentőre nem reagáló beteg vett részt benne, akiknek kb. 50%-a metotrexátot kapott. A 12 hétig tartó PsA II vizsgálatban 100 olyan beteget kezeltek, akik nem megfelelő választ adtak a DMARD kezelésre. A két vizsgálat befejezését követően 383 beteget válogattak be egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben kéthetente 40 mg adalimumabot adagoltak.

A betegek kis száma miatt nincs meggyőző bizonyíték az adalimumab hatásosságára spondylitis ankylopoetica-szerű arthritis psoriaticában.

10. táblázat ACR válasz placebo-kontrollált arthritis psoriaticában (betegek százaléka)

PsA I vizsgálat PsA II vizsgálat

Válasz Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab

N = 162 N = 151 N = 49 N = 51

ACR 20

1. hét 14% 58%*** 16% 39%*
2. hét 15% 57%*** N/A N/A

ACR 50

1. hét 4% 36%*** 2% 25%**t*
2. hét 6% 39%*** N/A N/nA

CR 70 z

1. hét 1% 20%*** 0% s 14%*

2 g

1. hét 1% 23%*** N/A e N/A

*** p < 0,001 minden összehasonlításra adalimumab és placebo között m

• p < 0,05 minden összehasonlításra adalimumab és placebo között

N e

/A nem értelmezhető y

l

PsA I vizsgálatban az ACR válaszok hasonlóak voltak az alkalmazott dmetotrexát kombinációtól függetlenül (vele vagy nélküle). Az ACR válaszok a nyílt elrendezésű ekiterjesztéses vizsgálatban

1 g

36 hétig is fennmaradtak. n

e

Az arthritis psoriaticában folytatott vizsgálatokban radiológialii változásokat értékeltek. A kézfejről, a csuklóról és a lábfejről röntgenfelvételeket készítettek a vitzasgálat kezdetekor, majd a kettős-vak szakasz

1. hetében, amikor a betegek vagy adalimumabot, vagya placebót kaptak, és a 48. héten, amikor minden

b z

eteg nyílt elrendezésben adalimumabot kapott. A koiértékeléshez distalis interphalangealis ízületeket magában foglaló módosított teljes Sharp pontérté khet (modified Total Sharp Score – mTSS) használtak, amely nem azonos a rheumatoid arthritisben haasznált teljes Sharp pontértékkel (TSS).

b

Az adalimumab a placebóhoz képest csökmkentette a perifériás ízületi károsodás progressziós rátáját, amint azt a módosított teljes Sharp ponlotszám placebo-csoportban a 24. héten mért 0,8 ± 2,5 (átlag ± szórás) értéke mutatja, az adaalimumab-csoport 48. héten mért 0,0 ± 1,9 értékével (p < 0,001)

s g

zemben. r

A

z adalimumab-kezelésbenr részesült, a kiindulási időszaktól a 48. hétig radiológiai progressziót nem mutató betegek (n = 102e) 84%-a a 144. hétig továbbra sem mutatott radiológiai progressziót. Az

a z

dalimumabbal kezelst betegek fizikális funkciója a placebóhoz képest az egészségfelmérő kérdőív (HAQ) és a Rövid yEgészségfelmérés (Short Form Health Survey – SF-36) skála alapján a 24. héten

s g

tatisztikailag ószignifikáns javulást mutatott. A jobb fizikális funkció a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat soryán is fennmaradt egészen a 136. hétig.

g

PsoriaAsis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős-vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében (≥ 10% testfelület-érintettség és ≥ 12, ill. ≥ 10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős-vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I. (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a

kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhathetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33. héten ≥ PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os

m t

aximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16n hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az ű adalimumab- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A meztotrexátot zedő és ≥ PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték továbgb a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembevéve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg ae kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” m(48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. e

Az összes fázis 2 és fázis 3 psoriasis vizsgálatban résztvevő beteg alkalmasé volt egy nyílt elrendezésű

k d

iterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabeot legalább további 108 héten át adták. g

n

A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon bi etegek aránya volt, akik a kiindulási

i l

dőponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 11. és 1a2. táblázat).

t

1 a

1. táblázat Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat - Hatézkonysági eredmények a 16. héten

hP

lacebo Adalimumab 40 mg minden

a N = 398 második héten

b n

(%) N = 814

m n

o (%)

≥ a l b

PASI 75 a 26 (6,5) 578 (70,9)

b PASI 100 rg 3 (0,8) 163 (20,0) b PGA: tiszta/minimális fo 17 (4,3) 506 (62,2) a A PASI 75 választ elért berte gek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra b p < 0,001, adalimumab eversus placebo

z

1 s

2. táblázat Psoriaysis II (CHAMPION) vizsgálat - Hatékonysági eredmények a 16. héten

g

ó P

y lacebo Metotrexát Adalimumab 40 mg minden

g N = 53 N = 110 második héten

A n (%) n (%) N = 108

n (%)

a, b ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)

c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)

a, b PGA: tiszta/minimális 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)

a p < 0,001 adalimumab versus placebo b p < 0,001 adalimumab versus metotrexát c p < 0,01 adalimumab versus placebo d p < 0,05 adalimumab versus metotrexát A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő kontroll elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte,

amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 PASI pontos növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab-kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ. A 16. és a 33. héten összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos adalimumab-kezelésben 52 héten át a Psoriasis Study I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben, a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt

a t

bbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minnimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendbűen a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). z

s

g

Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdéesét elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a pmsoriasis tünetei a relapszusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 ehónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek lkyözül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkéezdték a kezelést, „tiszta”

v d

agy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újreakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/17g8] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapnszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló bizonságossági profilt figyeltek meg a ik ezelés újrakezdése során, mint

a l

bbahagyása előtt. a

t

A a

placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (IIz vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

1. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQoI – Dermatology Life Quality Index) jelentős

j h

avulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 f izikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebaóhoz képest.

b

E m

gy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amoelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra

n l

övelték az 50% alatti PASI válasz amiatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24g. héten.

r

Psoriasis III vizsgálat (RE ACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze

p r

lacebóval 72 betegnél, aekik középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasiszban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdődózist kaptak,

a s

melyet 40 mg adaylimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdődózis után kezdve) 16 héten keresztügl. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6ó%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek

v y

onatkozásgában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [p = 0,014]. Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placeboval hasonlították össze 217 felnőtt, középsúlyos-súlyos köröm psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo kezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab kezelés követett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 13. táblázat). Az adalimumab psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőr-érintettség mellett (BSA ≥ 10% (a betegek 60%-a) és BSA < 10% és ≥ 5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

13. táblázat: Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

Végpont 16. hét 26. hét 52. hét

Placebo kontrollos Placebo kontrollos Nyílt elrendezés

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab N = 108 40 mg N = 108 40 mg 40 mg kéthetente kéthetente kéthetente N = 80 N = 109 N = 109 a a ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0 a a PGA-F tiszta/minimális 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 és ≥ 2-fokozatú javulás (%) a a Teljes köröm NAPSI -7,8 -44,2 -11,5 -56,2 -72,t2 százalékos változása (%) n a p < 0,001; adalimumab versus placebo ű

z

s

Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisgztikailag

s e

zignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest.

m

Gyermekkori plakkos psoriasis e

z adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsdgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 éves vagy idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenevedő gyermek bevonásával végeztek, az orvos által végzett globális értékelés (Physician’s Globagl Assessment, PGA definíció

s n

zerint ≥ 4 vagy > 20% testfelület érintettség vagy > 10% testfeleület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal vagy psoriasisos terület és súlyossági index (Plis oriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 20 vagy ≥ 10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfteaj/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt. a

z

A o

betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg), illetve 0h,4 mg/kg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak

m

inden második héten vagy 0,1-0,4 mg/kg (legafeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több 0,8 mg/kg adalimumabra rbandomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ ( pl. PASI 75), mint a két hetente 0,4 mg/kg amdalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

14. táblázat: Gyermekkori plakkoas psoriasis - Hatásossági eredmények a 16. héten

a

fo MTX Adalimumab 0,8 mg/kg minden

N

r = 37 második héten

e N = 38

b z

PASI 75 s 12 (32,4%) 22 (57,9%)

y c

PGA: tiszta/mginimális 15 (40,5%) 23 (60,5%)

a MTX = metóotrexát b p y = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX c p g = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX

A

Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (pl. a PGA érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/kg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős-vak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz. A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket legfeljebb 52 hétig tudták fenntartani új biztonságossági esemény nélkül.

Hidradenitis suppurativa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos‒súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálattal, akik egy 3 hónapos szisztémás antibiotikum kezelést nem toleráltak, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS-I és HS-II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt. A HS-I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az „A” periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4‒11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket akik az „A” periódusban adalimumabot kaptak, a „B” periódusban ismét randomizálták a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab

m t

inden héten, 40 mg adalimumab minden második héten, vagy placebo 12‒35. hétig). Az „A” n periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegek a „B” periódusban 40 mg adalimumabot kaűptak minden héten. z

s

g

A HS-II (PIONEER II) vizsgálat 326 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az „A” peeriódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 m gm-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4‒11. hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási oerális antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akikl yaz „A” periódusban adalimumabot kaptak, a „B” periódusban ismét randomizálták a 3 kezelésié csoport egyikébe (40 mg

a d

dalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten,e vagy placebo a 12‒35. hétig). Az „A” periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a „B” pegriódusban is placebót adtak.

n

A e

HS-I és HS-II vizsgálatban résztvevő betegek jogosultak voilt ak egy nyílt, meghosszabított vizsgálatba

b l

ekerülni, melyben 40 mg adalimumabot kaptak minden héaten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 viztsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót

h a

asználtak naponta. z

K h

linikai válasz

a

gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a

H m

idradenitis suppurativa klinikai válassozal értékelték (HiSCR–Hidradenitis Suppurativa Clinical

R l

esponse; legalább 50%-os csökkenaés az összes tályog és gyulladásos góc számában, a tályogok és váladékozó fistulák számának növgekedése nélkül a kiinduláshoz képest). A HS-sel összefüggő

b r

őrfájdalom csökkenését egy noumerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik egy 11 pontos skálán 3 vagy mag fasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba.

r

A e

1. héten jelentősen znagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbal kezelt betegeknek a placebót

k s

apó betegekhez kéypest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS-II vizsgálatban résztvevő betegek jelentősen nagyogbb arányánál tapasztaltak klinikailag jelentős csökkenést a HS-sel összefüggő bőrfájdalombaón (lásd 15. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt

j y

elentősen glecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

A

15. táblázat Hatékonysági eredmények a 12. héten, HS-I és II vizsgálat

HS-I vizsgálat HS-II vizsgálat

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab

40 mg hetente 40 mg hetente

Hidradenitis suppurativa N = 154 N = 153 N = 163 N = 163 a * *** klinikai válasz (HiSCR) 40 (26,0%) 64 (41,8%) 45 (27,6%) 96 (58,9%) ≥ 30%-os csökkenés a N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 b *** bőrfájdalomban 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)

*p < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo a Az összes randomizált betegnél b Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥ 3 a 0‒10-ig terjedő Numerikus Skála alapján: 0 = bőrfájdalom mentes, 10 = olyan súlyos bőrfájdalom, amit csak el lehett képzelni n

A z

minden héten 40 mg adalimumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette as tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS-I és HS-II vizsgálat első 12 hetében mgegközelítőleg kétszer annyi, a placebo csoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0e% versus 11,4%,) és váladékozó fistulákat (30,0% versus 13,9%), mint az adalimumab csoport beteg eminél.

e

S y

zámottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási lértékhez képest a bőr-specifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben a Dermatológiai Éléet Minőség Index-szel

( d

DLQI; HS-I és HS-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való áeltalános megelégedettségében a Kezelési Elégedettségi Kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HgS-I és HS-II vizsgálatok) és a fizikai egészségben az SF-36 fizikai komponens összefoglaló pontszám ánltal (HS-I vizsgálat).

e

li

Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesena reagáltak a heti 40 mg adalimumabra, a

3 t

1. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik heatente folytatták az adalimumab alkalmazását,

mint azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kétheteznkéntire csökkent, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 16. táblázat). o

h

b a a

16. táblázat A HiSCR-t elérő betegek arbánya a 24. és 36. héten a heti adalimumab adagolás

megváltoztatása után a 12. héten m

aPlacebo Adalimumab 40 mg Adalimumab 40 mg

(kezreglés megszakítva) minden második héten hetente

fo N = 73 N = 70 N = 70

1. hét r 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)

3 e

1. hét z 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a s Betegek, akik legalyább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a 12. hét után b Azoknál a betegegknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésének protokollban meghatározott kritériumainak, óleállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak

y

A g

zoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti adalimAumab terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1% volt. A heti 40 mg adalimumabbal történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új, biztonságossági eseményt. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab kezelést a HS-I és HS-II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%). Crohn-betegség Az adalimumab biztonságosságát és hatásossságát több mint 1500, közepesen súlyos‒súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index–Crohn-betegség aktivitási index]

≥ 220-≤ 450) szenvedő betegen értékelték randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebo-kezelés a 0. és a

1. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; és

40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban n 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissaűl. A

1. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, heztente

4 s

0 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtagrtammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥ 70 pontos csökkenése) betegek csoeportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különv ámlasztva értékelték. A

1. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. e

A 17. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriéságát és a kezelésre reagáló

b d

etegek részarányát összegezi. e

g

17. táblázat Klinikai remisszió és válasz indukciója (a betegek nszázaléka)

e

C li

D I vizsgálat: Infliximab-naaív betegek CD II vizsgálat: Infliximabbal

t m

a ár kezelt betegek

Placebo Adalimumzab Adalimumab Placebo Adalimumab

N o

= 74 80/4h0 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 N = 159

a

1. hét b

K m

linikai remisszió 12% o 24% 36%* 7% 21%*

K l

linikai válasz (CR-100) 24a% 37% 49%** 25% 38%**

A g

z összes p-érték az adalimumab verrsus placebo kezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik fo

• p < 0,001 r

** p < 0,01 e

z

A s

160/80 mg, illetvye a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 1g60/80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat.

CD III vgizsgálat 4. hetében a betegek 58%-án (499/854 betegen) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzéAst ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 18. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista expozíciótól. Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

18. táblázat A klinikai remisszió és válasz fenntartása (betegek százaléka)

Placebo 40 mg adalimumab 40 mg adalimumab

minden második hetente

héten

26. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%* Klinikai válasz (CR-100) 27% 52%* 52%* Szteroid-kezelés nélkül is > = 90 napja 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** a remisszióban lévő betegek

56. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%*

K t

linikai válasz (CR-100) 17% 41%* 4n8%* Szteroid-kezelés nélkül is > = 90 napja 5% (3/66) 29% (17/58)* 20%ű (15/74)** r a z emisszióban lévő betegek s

• p < 0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkgénti

összehasonlítása e ** p < 0,02 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok pmáronkénti összehasonlítása e a A vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül ly

é

A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumabd-kezelésben részesülők

4 e

3%-án, míg a placebo-kezelésben részesülők 30%-án jelentkezett tegrápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nenm reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is foelytatva már nem nőtt számottevően a

k li

ezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont). a

t

A a

CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vzizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven keresztül.o Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegn éhl maradt fent a klinikai válasz (CR-100).

a

É b

letminőség

m

CD I és a CD II vizsgálatokban staatisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus gyulladásos bélbetegség kérdőív (gIBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire)

ö r

sszpontszámában a kezelés 4o. hetében azoknál a betegeknél, akiket a véletlenszerűen az adalimumab 80/40 mg, illetve adalimuma bf 160/80 mg csoportokba soroltak be, a placebo-csoportba sorolt

b r

etegekével összehasonleítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetvez placebóval kezelt betegcsoportokat összehasonlítva.

s

G y

yermekkori Croghn-betegség

E y

gy multicgentrikus, randomzált, kettős-vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és

f

enntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal

( A

< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6‒17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos‒súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index) pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél.

A 4. héten a betegeket testtömegük alapján alacsony dózisú vagy standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (19. táblázat).

19. táblázat Fenntartó kezelési séma

Beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
< 40 kg	10 mg minden második héten	20 mg minden második héten
≥ 40 kg	20 mg minden második héten	40 mg minden második héten

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI pontszám ≤ 10. t

n

klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI pontszám a kiindulázsi értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 20. táblázatban van feltüntetve. A s

k g

ortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 21. táblázat taretalmazza.

m

20. táblázat Gyermekkori CD vizsgálat PCDAI klinikai remisszió és válasz

e

Standard dózis Alacsony dózis é p érték*

40/20 mg minden 20/10 mg minden d

m e

ásodik héten N = 93 második hétegn

N = 95n

26. hét e

i

K l

linikai remisszió 38,7% a28,4% 0,075

K t

linikai válasz 59,1% a 48,4% 0,073

52. hét z

K o

linikai remisszió 33,3% h 23,2% 0,100

K

linikai válasz 41,9% a 28,4% 0,038

• p érték a standard dózis versus az alacsonyb dózis összehasonlítása esetén

m

21. táblázat Gyermekkori CD vizsgálolat, kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése

és fistula remisszió a

So 1

f tandard dózis Alacsony dózis p érték

4

r 0/20 mg minden 20/10 mg minden

e második héten második héten

K z

ortikoszteroidok s N = 33 N = 38

f y

elfüggesztése g

1. hét ó 84,8% 65,8% 0,066

5 y

1. hét g 69,7% 60,5% 0,420

I

mmunmodulátorok N = 60 N = 57

A 2

felfüggesztése

1. hét 30,0% 29,8% 0,983

3

Fistula remisszió N = 15 N = 21

1. hét 46,7% 38,1% 0,608
2. hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p érték standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén 2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait 3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával

Mindkét kezelési csoportban a testtömeg index és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban észlelték az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is. A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92,0%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. Colitis ulcerosa z adalimumab többszörös adagjának biztonságosságát és hatásosságát értékelték közepesen n súlyosan‒súlyosan aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél (Mayo pontszám 6‒12ű, endoszkópos alpontszám 2‒3) randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban. z

s

g

Az UC-I vizsgálatban 390, korábban TNF-antagonista kezelésben nem részesült beteget randomizáltak 3 csoportba: az egyik csoport a 0. és 2. héten placebót kapott, a másik csoport a 0. hméten 160 mg, a

1. héten 80 mg adalimumabot, míg a harmadik csoport a 0. héten 80 mg, a 2. héeten pedig 40 mg

adalimumabot kapott. A 2. hét után a betegek mindkét adalimumab karon kétlhyetenként 40 mg adalimumabot kaptak. A klinikai remissziót (meghatározás szerint a Mayo épontszám legfeljebb 2 és gyik endoszkópos alpontszám sem nagyobb mint 1) a 8. héten értékeleték.

g

Az UC-II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg adalimumabot a 0n. héten, 80 mg-ot a 2. héten, majd ezt

k e

övetően 40 mg-ot minden második héten, míg 246 betegnek pi lacebót adtak. A klinikai eredményeket a

8 l

. héten a remisszió indukciójára vonatkozóan, az 52. hétena a remisszió fenntartására vonatkozóan értékelték. t

a

z

A 160/80 mg indukciós adalimumab-kezelésben résozesülő betegek statisztikailag szignifikánsan

n h

agyobb százalékban mutattak klinikai remisszió t a 8. héten a placebóhoz képest az UC-I vizsgálatban (sorrendben 18%, illetve 9%, p = 0,031) és az aUC-II vizsgálatban (sorrendben 17%, illetve 9%,

p b

= 0,019). Az UC-II vizsgálatban azok közül az adalimumabbal kezelt betegek közül, akik a 8. héten emisszióban voltak, az 52. héten 21/41o (51%) volt remisszióban.

l

A a

z UC-II vizsgálatban résztvevő tgeljes betegpopuláció eredményeit a 22. táblázat mutatja.

r

2 fo

2. táblázat UC-II vizsgála tban a klinikai válasz, remisszió és nyálkahártya gyógyulás aránya

( r

betegek százalékában)e

z

s

y Placebo Adalimumab 40 mg

g minden második

ó héten

5 y

2. h égt N = 246 N = 248

KlAinikai válasz	18%	30%*
Klinikai remisszió	9%	17%*
Nyálkahártya gyógyulás	15%	25%*

a Szteroid-mentes remisszió legalább 90 napig 6% 13%* (N = 140) (N = 150)

1. és 52. hét

Fenntartott válasz 12% 24%** Fenntartott remisszió 4% 8%* Fenntartott nyálkahártya gyógyulás 11% 19%* Klinikai remisszió: Mayo pontszám ≤ 2 és alpontszám > 1; Klinikai válasz: a Mayo pontszám kiindulási értékéhez viszonyított ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése, és a rectalis vérzés alpontszámának [rectal bleeding subscore; RBS] ≥ 1 csökkenése vagy az abszolút RBS-érték 0 vagy 1;

• p < 0,05 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

összehasonlítása ** p < 0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása a Azok közül a betegek közül, akik a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroidot kaptak Azok közül a betegek közül, akiknél kialakult a válasz a 8. hétig, az 52. hétig 47%-nál alakult ki válasz, 29% remisszióban volt, 41%-nál tapasztaltak nyálkahártya gyógyulást, és 20% volt legalább 90 napja szteroidmentes remisszióban. Az UC-II vizsgálatban résztvevő betegek kb. 40%-ánál a korábbi TNF-elleni kezelés (infliximab) eredménytelen volt. Ezen betegeknél az adalimumab kezelés kevésbé volt hatékony, mint a korábban TNF-elleni kezelésben nem részesült betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi TNF-elleni kezelés eredménytelen volt, az 52. hétre a placebót kapók 3%-a, az adalimumab kezeléstben részesülők 10%-a ért el remissziót. n

z

Az UC-I és UC-II vizsálatban résztvevő betegeknek lehetőségük volt átlépni egy nyílt, hosszú távú,

k g

iterjesztéses vizsgálatba (UC-III). Három év adalimumab-kezelést követően a betegeke 75%-a (301/402) maradt klinikai remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján.

m

H e

ospitalizációs arányok y

l

z UC-I és UC-II vizsgálatok 52 hete alatt alacsonyabb hospitalizációs adrányokat (bármely okból bekövetkező hospitalizációt és az UC-vel összefüggő hospitalizációt) feigyeltek meg az

a g

dalimumab-kezelésben részesülő karon, mint a placebo-karon. Azn adalimumab kezelési csoportban a bármely okból bekövetkező hospitalizáció értéke 0,18/betegév veolt, ezzel szemben a placebo csoportban 0,26/betegév volt. Az UC-vel összefüggő hospitalizáció 0,12/lbietegév volt az adalimumab kezelési csoportban, és 0,22/betegév volt placebo csoportban. ta

a

É z

letminőség o

h

Az UC-II vizsgálatban az adalimumab-kezelésa a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) pontszbám javulását eredményezte.

m

Uveitis lo

a

A g

z adalimumab biztonságosságárt és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőftot betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra

k

erültek), két randomizált, rkettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 meg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától

s z

zámított egy hét múslva minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszívy szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt.

g

Az UV I vizsygálatban 217, kortikoszteroid-kezelés (napi 10‒60 mg prednizon per os) ellenére aktív

u g

veitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdeteAkor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10‒35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelensége” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség.

Klinikai válasz Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd

1. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az

adalimumab korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

23. táblázat A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

a b

Elemzés N Eredmény- Eredménytelen Relatív HR p érték

a

Kezelés telenség -ségig eltelt idő hazárd 95%-os

N (%) középértéke (HR) CI

(hónap)

kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban n

Elsődleges elemzés (ITT) ű

P z

lacebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- s -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,7g0 < 0,001

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizesgálatban

Elsődleges elemzés (ITT) m Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- e-- -- A c y dalimumab 115 45 (39,1) NB 0,57 l 0,39; 0,84 0,004

M é

egjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vadgy azt követően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek aez adatait cenzorálták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abbag a vizsgálatot. a Az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke arányos hazánrd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve. e

b li

Log-rang próbából meghatározott 2-oldalas p érték. c a NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mintt felénél történt esemény.

a

1 z

. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időto a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat)

illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizs ghálat) bemutató Kaplan-Meier görbék

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

t

n

Megjegyzés: P# = Placebo (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma); A# = Adalimumab (Esemzény záma/Veszélyeztetett betegek száma). g

e

Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az admalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét teki ntve. Az

U e

V II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szilgynifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű előnye igaézolódott.

d

Az UV I és UV II vizsgálat nem-kontrollos, hosszú távú kiterjesztésgében résztvevő 417 beteg közül 46 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például a diabéteszes retinonpathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrektómia követ keztében), és került kizárásra a

h li

atásosság elsődleges elemzéséből. A 371 vizsgálatban maradó beteg közül 276 értékelésre alkalmas

b a

eteg érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab-ketzelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 222 beteg (80,4%) volt nyugalmi állapotban (akatív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső

c z

sarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértékeo ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 184 beteg (66,7%) szteroid kezelés né lhküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (keavesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,4%-a esetében a 78. héten. A vizsgálatot a 78. hétb előtt abbahagyó betegek 11%-a mellékhatások, 5%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen vámlasz miatt hagyta abba a kezelést.

É a

letminőség g

r

A o

betegek által jelentett, látá sffunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizruális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab

s e

zámszerű előnyt mutaztott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszsokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok

á y

tlaga tekintetébgen az UV I vizsgálatban és megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálaótban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás voynatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás

v g

onatkozásában az UV II vizsgálatban.

A

Immunogenitás Az adalimumab kezelés során adalimumab-ellenes antitestek képződhetnek. Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az adalimumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában és nem fertőzéses eredetű uveitisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján

6 t

4% volt. 0,25 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérunm koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/kg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clűearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vs) 5‒6 liter között változott, és az átlagos félélzetidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrácgiója néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérum-koncentráció 31‒96%-a volt.e

m

Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek mindeen második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikluys egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 μg/ml volt, míg metotrexáttal együtt aélkalmazva ez az érték

8 d

-9 μg/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mérte szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20g, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. n

e

A li 2

zoknál a 6‒17 éves, enthesitis asszociált arthritisben szenavedő betegeknél, akik 24 mg/m (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden mátsodik héten, a legalacsonyabb átlagos

d a

inamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab kzoncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 µg/ml volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát néolkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 µg/ml volt

m h

etotrexáttal kombinált terápia esetén.

a

P b

soriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazma-koncentráció átlagértéke 5 µg/ml volt a kéthetente 40 mg adalimoumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén.

l

A a

zoknál a krónikus plakkos psorigasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg)

d r

ózisú adalimumabot kaptak soubcutan minden második héten, az átlagos (±SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab fkoncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV) volt.

r

A e

hidradenitis suppuraztivában szenvedő betegeknél az adalimumab 160 mg-os telítő adagja a 0. héten,

m s

ajd 80 mg a 2. héyten kb. 7‒8 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett a

1. és 4. héten. Mgegközelítőleg 8‒10 µg/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális

szérumszintet ómértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab kezelés alatt.

y

g

Crohn-Abetegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a

1. héten kb. 5,5 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A
2. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab minimális

szérumszintje kb. 12 µg/ml-t ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó adagként. Közepesen súlyos‒súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a

1. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a

betegeket 1:1 arányban standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A

1. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum adalimumab-koncentráció 15,7 ± 6,6 μg/ml volt a 40 kg-os,

vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6 ± 6,1 μg/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD)maradék szérum adalimumab-koncentráció a standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5 ± 5,6 μg/ml, míg az alacsony dózissal kezelteknél 3,5 ± 2,2 μg/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, hetente), illetve 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, hetente) volt. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab 160 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 12 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció

i t

dőszakában. Megközelítőleg 8 µg/ml minimális egyensúlyi szérumszintet mértek olyan colitis n ulcerosaban szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenűntartó adagként. z

s

g

Uveitisben szenvedő betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden másoedik héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8‒10 mikrogramm/ml átlagos e gmyensúlyi koncentrációt eredményezett. e

Elimináció é

d

T e

öbb mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizgsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumabn clearenc-e. A testsúlykülönbség

k e

orrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimiá lis hatása van az adalimumab

c l

learance-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes aantitestekhez (AAA) nem kötődő szabad-adalimumab koncentráció alacsonyabbnak bizonyutlt olyan betegek esetében, akiknél mérhető

v a

olt az AAA szintje. z

M h

áj- vagy vesekárosodás

a

z adalimumabot nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

m

5 lo

.3 A preklinikai biztonságossáagi vizsgálatok eredményei

g

z egyszeri és ismételt adagoloású dózistoxicitási, genotoxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hfogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges ockázat nem várható. e

z

M s

ajmokon folytattyak vizsgálatot a gyógyszernek az embrionális - magzati fejlődésre, illetve a perinatalis fejlődésre gyakogrolt hatásának felmérésére, aminek során 0, 30 mg/kg illetve 100 mg/kg dózisú adalimumabot óadtak majmoknak (csoportonként 9‒17 majom volt), a magzati károsodás minden jele

n y

élkül. Semg karcinogenitási vizsgálatok, sem standard fertilitás és postnatalis toxicitási vizsgálatok nem

t

örténteAk megfelelő antitest modell hiányában, mivel az adalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tömény ecetsav Szacharóz Poliszorbát 80 Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C ‒ 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! fénytől való védelem érdekében a SOLYMBIC az eredeti dobozban tárolandó. n

Önmagában az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll legfeljebb 25°C-on, maxzimum

1 s

4 napig tárolható. Az előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat fénytől végdeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 14 napos időtartam alatt nem használták fel. e

m

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése e

SOLYMBIC 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben é

0 d

,4 ml oldat előretöltött fecskendőben (I. típusú üveg) brómbutil gumi etömítéses dugattyúval és tűvédővel ellátott rozsdamentes acél tűvel (termoplasztikus elasztomger). Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz természetes gumit (egy latexszármazékot) tartalmnaz (lásd 4.4 pont).

e

E li

gy darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás. a

t

S a

OLYMBIC 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskzendőben 0,8 ml oldat előretöltött fecskendőben (I. típusú üveog) brómbutil gumi tömítéses dugattyúval és

t h

űvédővel ellátott rozsdamentes acél tűvel (termo plasztikus elasztomer). Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz természetes gumit (egy latexszaármazékot) tartalmaz (lásd 4.4 pont).

b

E m

gy, kettő, négy vagy hat darab előretöoltött fecskendőt tartalmazó csomagolás.

N l

em feltétlenül mindegyik kiszereléas kerül kereskedelmi forgalomba.

g

S r

OLYMBIC 40 mg oldatos inojekció előretöltött injekciós tollban 0,8 ml injekciós oldat beteg áfltal alkalmazott előretöltött injekciós tollban (I. típusú üveg). A toll

e r

gyszeri felhasználású, eeldobható, kézi működtetésű, mechanikus injekciós eszköz. Az előretöltött injekciós toll tűvédője zszáraz természetes gumit (egy latexszármazékot) tartalmaz (lásd 4.4 pont).

s

E y

gy, kettő, négy gvagy hat darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenüól mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

y

g

6.6 AA megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Részletes használati útmutató a betegtájékoztatóban található. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

SOLYMBIC 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/16/1163/001 − 1 db-os csomagolás SOLYMBIC 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

E t

U/1/16/1163/002 – 1 db-os csomagolás n EU/1/16/1163/003 – 2 db-os csomagolás ű EU/1/16/1163/004 – 4 db-os csomagolás z

E s

U/1/16/1163/005 – 6 db-os csomagolás g SOLYMBIC 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban e EU/1/16/1163/006 – 1 db-os csomagolás m EU/1/16/1163/007 – 2 db-os csomagolás e EU/1/16/1163/008 – 4 db-os csomagolás ly EU/1/16/1163/009 – 6 db-os csomagolás é

d

e

g

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KInADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

D e

ÁTUMA i

l

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátumaa: 2017. március 22.

z

1 h

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁT UMA

a

b

m

a

A gyógyszerről részletes inforomáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) ftalálható.

r

e

z

s

y

g

y

g

A