Sovaldi 150 mg bevont granulátum tasakban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sovaldi 400 mg filmtabletta Sovaldi 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sovaldi 400 mg filmtabletta 400 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként. Sovaldi 200 mg filmtabletta 200 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Sovaldi 400 mg filmtabletta Sárga, kapszula formájú, körülbelül 20 mm × 9 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „7977” felirattal ellátva. Sovaldi 200 mg filmtabletta Sárga, ovális, körülbelül 15 mm × 8 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „200” felirattal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sovaldi felnőttek és legalább 3 éves gyermekek és serdülők számára javallott krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére, más gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A hepatitis C (HCV) genotípusára specifikus aktivitást illetően lásd a 4.4 és 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sovaldi-kezelést CHC-ben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A Sovaldi ajánlott adagja felnőtteknél egy 400 mg-os tabletta, szájon át, naponta egyszer, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont). A Sovaldi ajánlott adagját a legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni (a részleteket lásd a 2. táblázatban). A Sovaldi-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).

A Sovaldi orális granulátum formájában is elérhető a krónikus HCV-fertőzés kezelésére legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a filmtabletta lenyelése nehézséget okoz. További információért lásd a Sovaldi 150 mg vagy 200 mg granulátum alkalmazási előírását. A Sovaldi egyéb gyógyszerekkel kombinációban alkalmazandó. A Sovaldi-val végzett monoterápia nem javasolt (lásd 5.1 pont). Olvassa el a Sovaldi-val kombinációban adott egyéb gyógyszerek alkalmazási előírását is. A kombinációs Sovaldi-kezelés során ajánlott egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) és a kezelés időtartama az 1. táblázatban látható.

1. táblázat: A Sovaldi kombinációs kezelés során ajánlott gyógyszerek és a kezelés időtartama a

kezelésben részesülő felnőttek, serdülők és gyermekek számára

Betegcsoport* Kezelés Időtartam

c a, b 1-es, 4-es, 5-ös vagy Sovaldi + ribavirin + peginterferon 12 hét 6-os genotípusú CHC- alfa vel fertőzött felnőtt c Sovaldi + ribavirin 24 hét betegek Kizárólag peginterferon alfa-terápiára alkalmatlan vagy azt nem toleráló betegeknél alkalmazható (lásd 4.4 pont) d c, e b 2-es genotípusú CHC- Sovaldi + ribavirin 12 hét vel fertőzött felnőttek, serdülők és legalább 3 éves gyermekek c b 3-as genotípusú CHC- Sovaldi + ribavirin + peginterferon 12 hét vel fertőzött felnőtt alfa betegek c Sovaldi + ribavirin 24 hét 3-as genotípusú CHCd e vel fertőzött, legalább Sovaldi + ribavirin 24 hét 3 éves gyermekek és serdülők c f CHC-ben szenvedő, Sovaldi + ribavirin Májtranszplantációig májtranszplantációra váró felnőtt betegek

Beleértve az egyidejű humán immundeficiencia vírus (HIV)-fertőzésben szenvedő betegeket is.

1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban kezelt betegekre vonatkozóan nincsenek adatok a Sovaldi, a

ribavirin és a peginterferon alfa kombinációjának alkalmazásáról (lásd 4.4 pont).

Megfontolandó a terápia időtartamának 12 héten túli, illetve legfeljebb 24 hétre történő esetleges meghosszabbítása,

különösen azoknál az alcsoportoknál, akiknél fennáll egy vagy több olyan tényező, amely a korábbiakban az interferon alapú terápiákkal szembeni alacsonyabb válaszarányokkal járt együtt (például előrehaladott fibrosis/cirrhosis, magas kiindulási víruskoncentráció, fekete rassz, IL28B, nem CC genotípus, a terápiás válasz teljes hiánya a korábbi peginterferon alfa és ribavirin terápiára).

Felnőttek: testtömegalapú ribavirin-dózis (<75 kg = 1000 mg és ≥75 kg = 1200 mg); szájon át, két adagra osztva, étkezés

közben kell bevenni.

A legalább 3 éves gyermekek és serdülők esetében a Sovaldi testtömegalapú adagolására vonatkozó ajánlásokat a
táblázat tartalmazza.
A legalább 3 éves gyermekek és serdülők esetében a ribavirin testtömegalapú adagolására vonatkozó ajánlásokat a
táblázat tartalmazza.
Lásd alább: Különleges betegcsoportok – Májtranszplantációra váró betegek.

2. táblázat: A Sovaldi tabletták* adagolása legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél

Testtömeg (kg) A Sovaldi tabletták adagolása Szofoszbuvir napi adag

≥35 napi egyszer egy 400 mg-os tabletta 400 mg/nap vagy napi egyszer két 200 mg-os tabletta 17–<35 napi egyszer egy 200 mg-os tabletta 200 mg/nap *A Sovaldi granulátum formájában is rendelkezésre áll a CHC-ben szenvedő, legalább 3 éves gyermekek és serdülők kezelésére (lásd 5.1 pont). A 17 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem ajánlott a tabletta szedése. További információért lásd a Sovaldi 150 mg vagy 200 mg granulátum alkalmazási előírását.

A legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin következő adagolása ajánlott; ebben az esetben a ribavirint napi két adagra kell felosztani, és étellel együtt kell bevenni:

3. táblázat: A ribavirin adagolására vonatkozó irányelvek a Sovaldi-val történő egyidejű

alkalmazás esetén a HCV-fertőzött, legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél

Testtömeg kg (font) RBV napi adag*

<47 (<103)	15 mg/ttkg/nap
47–49 (103–108)	600 mg/nap
50–65 (110–143)	800 mg/nap
66–80 (145–176)	1000 mg/nap
>81 (178)	1200 mg/nap

A ribavirin napi adagolása testtömeg alapú, és szájon át kerül alkalmazásra, két egyenlő részletben, étkezés közben.

Az egyéb közvetlenül ható antivirális szerekkel egyidejűleg, HCV ellen történő alkalmazás tekintetében lásd a 4.4 pontot. Az adag módosítása felnőttek esetén A Sovaldi adagjának csökkentése nem javasolt. Ha a szofoszbuvirt peginterferon alfával kombinációban alkalmazzák, és a beteg olyan súlyos mellékhatást tapasztal, amely potenciálisan összefüggésbe hozható ezzel a gyógyszerrel, akkor a peginterferon alfa adagját csökkenteni kell, vagy az adott gyógyszer alkalmazását meg kell szakítani. A peginterferon alfa adagjának csökkentésével, illetve a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásával kapcsolatos további információért olvassa el a peginterferon alfa alkalmazási előírását. Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, amely potenciálisan a ribavirinnel van összefüggésben, szükség szerint a mellékhatás megszűnéséig vagy súlyosságának csökkenéséig a ribavirin adagját módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani. A 4. táblázat az adagmódosítással, illetve a gyógyszer alkalmazásának megszakításával kapcsolatos irányelveket tartalmazza, amelyek alapjait a beteg hemoglobinszintje és kardiológiai állapota képezik.

4. táblázat: A ribavirin adagjának módosítására vonatkozó irányelvek a Sovaldi-val történő

egyidejű alkalmazáshoz felnőttek esetén

Laboratóriumi értékek A ribavirin adagját napi A ribavirin alkalmazását abba

600 mg-ra kell csökkenteni, ha: kell hagyni, ha:

Szívbetegségben nem szenvedő < 10 g/dl < 8,5 g/dl betegek hemoglobinszintje

A kórelőzményben stabil	a hemoglobinszint ≥ 2 g/dl-es	< 12 g/dl, annak ellenére, hogy 4
szívbetegséget említő betegek	csökkenése bármely 4 hetes kezelési	hétig csökkentett adag
hemoglobinszintje	időszak során	alkalmazása történt

Ha a ribavirin-kezelést laboratóriumi eltérés vagy klinikai tünet miatt leállították, megkísérelhető a ribavirin-kezelés újrakezdése napi 600 mg-os adaggal, amely napi 800 mg-ra növelhető. Ugyanakkor nem javasolt, hogy a ribavirin adagját az eredetileg elrendelt adagig növeljék (napi 1000-1200 mg). Dózismódosítás legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél A Sovaldi adagjának csökkentése nem javasolt. Ha egy betegnél olyan súlyos mellékhatás jelentkezik, amely potenciálisan a ribavirinnel van összefüggésben, szükség szerint a mellékhatás megszűnéséig vagy súlyosságának csökkenéséig a ribavirin adagját módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani. A dózismódosításra és a kezelés megszakítására vonatkozó útmutatásért lásd a ribavirin alkalmazási előírásában foglaltakat. Az adagolás megszakítása Ha a Sovaldi-val kombinációban alkalmazott másik gyógyszer alkalmazását véglegesen abbahagyják, akkor a Sovaldi alkalmazását is abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Hányás és kimaradt adagok Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben az adag bevételétől számított 2 órán belül hánynak, akkor be kell venni még egy adagot. Ha az adag bevételétől számítva 2 órával később hánynak, akkor további adag nem szükséges. Ezek az ajánlások a szofoszbuvir és a GS-331007 abszorpciós kinetikáján alapulnak, mely szerint az adag nagy része a beadást követő 2 órán belül felszívódik. Amennyiben kimarad egy dózis, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a beteget, hogy a lehető leghamarabb vegye be a kimaradt adagot, és ezután a szokásos időben vegye be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a beteget arra kell utasítani, hogy várjon, és a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ne vegyen be kétszeres adagot. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Sovaldi adagjának módosítása. 2 Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m ) vagy hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Sovaldi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás A Sovaldi adagjának módosítása nem szükséges enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban (Child– Pugh–Turcotte [CPT] A, B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél nem igazolták. Májtranszplantációra váró betegek A májtranszplantációra váró betegeknél a Sovaldi alkalmazásának időtartamát az adott beteggel kapcsolatos potenciális előnyök és kockázatok értékelése kell, hogy megszabja (lásd 5.1 pont). Májtranszplantált felnőttek A Sovaldi-val kombinációban alkalmazott ribavirin 24 hétig javasolt májtranszplantált betegeknél. A ribavirin ajánlott kezdő adagja felnőtteknél 400 mg szájon át, két adagra osztva, étkezés közben bevéve. Ha a ribavirin kezdő adagját a beteg jól tolerálja, akkor az adag legfeljebb napi 1000-1200 mg-ig növelhető (1000 mg a 75 kg alatti testtömegű, míg 1200 mg a legalább 75 kg testtömegű betegek számára). Ha a ribavirin kezdő adagját nem tolerálja jól a beteg, akkor az adagot a hemoglobinszint alapján klinikailag szükséges mértékben csökkenteni kell (lásd 5.1 pont). 3 évesnél fiatalabb gyermekek A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A beteget tájékoztatni kell, hogy a tablettá(ka)t egészben nyelje le. A filmtablettá(ka)t a hatóanyag keserű íze miatt nem szabad megrágni vagy összetörni. A tablettá(ka)t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A bélben erős P-glikoprotein (P-gp) induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkenti a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, és a Sovaldi hatásosságának megszűnéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános A Sovaldi alkalmazása monoterápiaként nem javasolt, és csak a hepatitis C fertőzés kezelésére szolgáló más gyógyszerekkel kombinációban szabad felírni. Ha a Sovaldi-val kombinációban alkalmazott másik gyógyszer alkalmazását véglegesen abbahagyják, akkor a Sovaldi alkalmazását is abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). A Sovaldi-val történő kezelés megkezdése előtt el kell olvasni az egyidejűleg elrendelt gyógyszerek alkalmazási előírásait. Súlyos bradycardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás protokollok alkalmazásakor, ha azokat amiodaronnal együttesen kapta a beteg. A bradycardia általában órákon–napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV-kezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron Sovaldi-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg-intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Sovaldi-kezelést. Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Egyidejű HCV- és HBV-fertőzés Hepatitis B-vírus- (HBV-) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális hatóanyagokkal végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Korábban már kezelt, 1-es 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek A Sovaldi-t III. fázisú vizsgálatban 1-es 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban már kezelt betegeknél nem vizsgálták. Ezért a kezelés optimális időtartamát ebben a csoportban nem határozták meg (lásd még 4.2 és 5.1 pont).

Megfontolandó ezeknek a betegeknek a kezelése, és a szofoszbuvirral, peginterferon alfával és ribavirinnel végzett terápia időtartamának 12 héten túli, illetve legfeljebb 24 hétre történő esetleges meghosszabbítása, különösen azoknál az alcsoportoknál, akiknél fennáll egy vagy több olyan tényező, amely a korábbiakban az interferon alapú terápiákkal szembeni alacsonyabb válaszarányokkal járt együtt (előrehaladott fibrosis/cirrhosis, magas kiindulási víruskoncentráció, fekete rassz, IL28B, nem CC genotípus). 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek A Sovaldi 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazását alátámasztó klinikai adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Az 1-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzés interferonmentes terápiája Az 1-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták az interferonmentes terápiák Sovaldi-val együtt történő alkalmazását III. fázisú klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Az optimális kezelési rendet és kezelési időtartamot nem határozták meg. Ezek a kezelési rendek csak olyan betegeknél alkalmazhatók, akik az interferon-terápiára alkalmatlanok vagy nem tolerálják azt, és sürgősen szükségük van kezelésre. Egyidejű alkalmazás egyéb, közvetlenül ható antivirális szerekkel HCV ellen A Sovaldi kizárólag akkor alkalmazható együtt egyéb, közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel, amennyiben a rendelkezésre álló adatok alapján az előny vélhetően meghaladja a kockázatokat. Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák a Sovaldi és a telaprevir vagy boceprevir egyidejű alkalmazását. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd még 4.5 pont). Terhesség és ribavirinnel egyidejűleg történő alkalmazás Ha a Sovaldi-t ribavirinnel vagy peginterferon alfával/ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor a fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, illetve azt követően, a ribavirin alkalmazási előírásában javasolt időtartamig. További információért lásd a ribavirin alkalmazási előírását. Közepesen erős P-gp-induktorokkal történő alkalmazás A bélben közepesen erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (például modafinil, oxkarbazepin és rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Sovaldi-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. Vesekárosodás 2 Súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) vagy hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Sovaldi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Ha a Sovaldi-t ribavirinnel vagy peginterferon alfával/ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor az 50 ml/perc

alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeket illetően el kell olvasni a ribavirin alkalmazási előírását (lásd még 5.2 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug. A Sovaldi oralis alkalmazását követően a szofoszbuvir gyorsan felszívódik, és jelentős first-pass máj-, illetve intestinalis metabolizmuson megy keresztül. A prodrug enzimek – köztük a karboxilészteráz 1 – által katalizált intracellularis hidrolítikus hasítása, valamint nukleotid-kinázok által katalizált egymást követő foszforilációs lépések eredményeként képződik a farmakológiailag aktív uridin-nukleozid-trifoszfát analóg. Az elsődleges inaktív keringő metabolit, a GS-331007, amely a gyógyszerrel összefüggő vegyületek szisztémás expozíciójának több mint 90%-át teszi ki, az aktív metabolit képződését követő, illetve azzal párhuzamos reakcióutak során képződik. A szofoszbuvir anyavegyület a gyógyszerrel összefüggő vegyületek szisztémás expozíciójának csak hozzávetőlegesen 4%-át teszi ki (lásd 5.2 pont). A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a szofoszbuvirt és a GS-331007-et is monitorozták farmakokinetikai elemzések céljából. A szofoszbuvir szubsztrátja a P-gp gyógyszertranszporternek és az emlőrák-rezisztenciafehérjének (breast cancer resistance protein, BCRP), míg a GS-331007 nem az. A bélben erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) jelentősen csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet, ezért Sovaldi-val együtt történő alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A bélben közepesen erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (például modafinil, oxkarbazepin és rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Sovaldi-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A Sovaldi egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t és/vagy BCRP-t, úgy növelheti a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, hogy közben nem növeli a GS-331007-ét, ezért a Sovaldi alkalmazható egyidejűleg P-gp és/vagy BCRP gátlókkal. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitora a P-gp-nek és BCRP-nek, ezért nem várható, hogy növelnék ezen transzporterek szubsztrátjaiként viselkedő gyógyszerek expozícióját. A szofoszbuvir intracelluláris metabolikus aktivációs anyagcsereútját az általában alacsony affinitású és nagy kapacitású hidroláz és nukleotid foszforilációs anyagcsereutak mediálják, amelyeket az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek valószínűleg nem befolyásolnak (lásd 5.2 pont). K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek Mivel a Sovaldi kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. Közvetlenül ható antivirális szerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszánsok, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV-vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások. Egyéb interakciók A Sovaldi és a potenciálisan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó gyógyszer-interakciós adatok az alábbi, 5. táblázatban kerültek összefoglalásra (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának (GLSM) arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum (CI) az előre meghatározott biológiai

egyenértékűségi határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A táblázat nem tartalmaz minden információt.

5. táblázat: A Sovaldi és egyéb gyógyszerek közötti interakció

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások Az vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

ANALEPTIKUMOK

Modafinil Az interakciót nem A Sovaldi és a modafinil egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	várhatóan csökkenti a szofoszbuvir
Várt:	koncentrációját, amely a Sovaldi csökkent
↓ Szofoszbuvir	terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk
↔ GS-331007	nem javasolt.

(P-gp-indukció)

ANTIARRITMIÁS SZEREK

Amiodaron Az amiodaron- és Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvir-koncentrációra szofoszbuvirt tartalmazó terápiával súlyos, gyakorolt hatás nem ismert. tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet. Csak akkor alkalmazza, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek a Sovaldi-val történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott.

ANTIKOAGULÁNSOK

K-vitamin-antagonisták A gyógyszer- Az INR szoros monitorozása javasolt minden kölcsönhatásokat nem K-vitamin-antagonista esetében. Erre a Sovaldi vizsgálták. kezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség.

ANTIKONVULZÁNSOK

Fenobarbitál Az interakciót nem A Sovaldi és a fenobarbitál, illetve a fenitoin Fenitoin vizsgálták. egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (P-gp-indukció) Karbamazepin Szofoszbuvir A Sovaldi és a karbamazepin egyidejű ↓ Cmax 0,52 (0,43, 0,62) alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (NA) GS 331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (NA) (P-gp-indukció) Oxkarbazepin Az interakciót nem A Sovaldi és az oxkarbazepin egyidejű

vizsgálták.	alkalmazása várhatóan csökkenti a szofoszbuvir
Várt:	koncentrációját, amely a Sovaldi csökkent
↓ Szofoszbuvir	terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk
↔ GS-331007	nem javasolt (lásd 4.4 pont).

(P-gp-indukció)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások Az vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

ANTIMIKOBAKTERIÁLIS SZEREK

f Rifampicin Szofoszbuvir A Sovaldi és a rifampicin egyidejű alkalmazása (600 mg egyszeri adag) ↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) Cmin (NA) (P-gp-indukció) Rifabutin Szofoszbuvir Amennyiben rifabutinnal egyidejűleg ↓ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) alkalmazzák, a Sovaldi adagjának módosítása ↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91) nem szükséges. Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (NA) (P-gp-indukció) Rifapentin Az interakciót nem A Sovaldi és a rifapentin egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	várhatóan csökkenti a szofoszbuvir
Várt:	koncentrációját, amely a Sovaldi csökkent
↓ Szofoszbuvir	terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk
↔ GS-331007	nem javasolt (lásd 4.4 pont).

(P-gp-indukció)

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az interakciót nem A Sovaldi és a közönséges orbáncfű egyidejű vizsgálták. alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

HCV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HCV PROTEÁZ INHIBITOROK

Boceprevir (BOC) Az interakciót nem A Sovaldi boceprevirrel vagy telaprevirrel együtt Telaprevir (TPV) vizsgálták. történő alkalmazására vonatkozóan Várt: gyógyszer-gyógyszer interakciós adatok nem ↑ Szofoszbuvir (TPV) állnak rendelkezésre. ↔ Szofoszbuvir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV vagy BOC)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások Az vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

Metadon	R-metadon	Amennyiben a szofoszbuvirt és a metadont
(metadon fenntartó kezelés	↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)	egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir,
[30-130 mg/nap])	↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)	illetve a metadon adagjának módosítása nem

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) szükséges. S-metadon ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Szofoszbuvir c ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) c ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS-331007 c ↓ Cmax 0,73 (0,65, 0,83) c ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22) Cmin (NA)

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

e Ciklosporin Ciklosporin Az együttes alkalmazás elkezdésekor a (600 mg egyszeri adag) ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) szofoszbuvir, illetve a ciklosporin adagjának ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros Cmin (NA) monitorozásra és a ciklosporin adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Szofoszbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA) e Takrolimusz Takrolimusz Az együttes alkalmazás elkezdésekor a (5 mg egyszeri adag) ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) szofoszbuvir, illetve a takrolimusz adagjának ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros Cmin (NA) monitorozásra és a takrolimusz adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások Az vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK

f Efavirenz Efavirenz Amennyiben a szofoszbuvirt és az efavirenzt d (napi egyszer 600 mg) ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) illetve az efavirenz adagjának módosítása nem ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) szükséges. Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) f Emtricitabin Emtricitabin Amennyiben a szofoszbuvirt és az emtricitabint d (napi egyszer 200 mg) ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) illetve az emtricitabin adagjának módosítása nem ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) szükséges. Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) f Tenofovir-dizoproxil Tenofovir Amennyiben a szofoszbuvirt és a d (napi egyszer 245 mg) ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) tenofovir-dizoproxilt egyidejűleg alkalmazzák, ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) akkor a szofoszbuvir, illetve a ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) tenofovir-dizoproxil adagjának módosítása nem szükséges. Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) f Rilpivirin Rilpivirin Amennyiben a szofoszbuvirt és a rilpivirint (napi egyszer 25 mg) ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) illetve a rilpivirin adagjának módosítása nem ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) szükséges. Szofoszbuvir ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások Az vonatkozó ajánlás

AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV PROTEÁZ GÁTLÓK

Ritonavirral felerősített Darunavir Amennyiben a szofoszbuvirt és a darunavirt f darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) (ritonavirral felerősített) egyidejűleg (napi egyszer 800/100 mg) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, illetve a ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) darunavir adagjának módosítása nem szükséges. Szofoszbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ GÁTLÓK

f Raltegravir Raltegravir Amennyiben a szofoszbuvirt és a raltegravirt (napi kétszer 400 mg) ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) illetve a raltegravir adagjának módosítása nem ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) szükséges. Szofoszbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA)

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát/etinilösztradiol Norgesztromin Amennyiben a szofoszbuvirt és a

↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22)	norgesztimátot/etinilösztradiolt egyidejűleg
↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20)	alkalmazzák, akkor a
Cmin (NA)	norgesztimát/etinilösztradiol adagjának

módosítása nem szükséges. Norgesztrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) Etinilösztradiol ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA) NA = nincs adat/nem értelmezhető

A szofoszbuvirral vagy anélkül egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-

os CI), és a szofoszbuvir, illetve a GS-331007 paramétereinek átlagos aránya az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerrel, illetve anélkül. Nincs hatás = 1,00

Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték
Az összehasonlítás korábbi kontrolladatokon alapul
Atripla formájában alkalmazva
Biológiai egyenértékűségi határ: 80%-125%
Egyenértékűségi határ: 70%-143%

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Amennyiben a Sovaldi-t ribavirinnel vagy peginterferon alfával/ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, rendkívül ügyelni kell a terhesség megelőzésére a nőbetegeknél, illetve a férfibetegek nőpartnereinél. A ribavirinnek kitett összes állatfaj esetében jelentős teratogén és/vagy embriocid hatást igazoltak (lásd 4.4 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, illetve a kezelés végét követően, a ribavirin alkalmazási előírásában javasolt időtartamig. További információért lásd a ribavirin alkalmazási előírását. Terhesség A szofoszbuvir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adagok, illetve korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg a magzati fejlődésre gyakorolt hatásokat a legmagasabb vizsgált adagok mellett. Ugyanakkor patkányoknál nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont). A Sovaldi alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Ugyanakkor amennyiben a szofoszbuvirt ribavirinnel együtt alkalmazzák, a ribavirin terhesség alatti alkalmazására vonatkozó ellenjavallatok vonatkoznak a betegre (lásd még a ribavirin alkalmazási előírását). Szoptatás Nem ismert, hogy a szofoszbuvir és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a metabolitok anyatejbe való kiválasztódását mutatták (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Sovaldi alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység A Sovaldi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sovaldi közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fáradtságot, valamint figyelemzavart, szédülést és homályos látást jelentettek a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban végzett szofoszbuvir-kezelés során (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása felnőttek esetén A mellékhatások értékelése öt III. fázisú (kontrollos és nem kontrollos) klinikai vizsgálat összesített adatain alapul. A Sovaldi-t ribavirinnel kombinációban – peginterferon alfával együtt vagy anélkül adva – vizsgálták. Így alkalmazva nem észleltek a szofoszbuvirra specifikus gyógyszermellékhatást. A szofoszbuvirral és ribavirinnel vagy szofoszbuvirral, ribavirinnel és peginterferon alfával kezelt betegeknél leggyakrabban fellépő gyógyszermellékhatások a fáradtság, fejfájás, hányinger és insomnia voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A ribavirinnel, illetve a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban alkalmazott szofoszbuvir-kezelés során az alábbi gyógyszermellékhatásokat észlelték (6. táblázat). A mellékhatások az alábbiakban kerültek felsorolásra szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), illetve nagyon ritka (< 1/10 000).

6. táblázat: A ribavirinnel vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott

szofoszbuvir alkalmazása mellett észlelt gyógyszermellékhatások

a b c

Gyakoriság SOF + RBV SOF + PEG + RBV

Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori csökkent hemoglobinszint anaemia, neutropenia, csökkent limfocitaszám, csökkent trombocitaszám Gyakori anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: d Nagyon gyakori csökkent étvágy csökkent étvágy Gyakori fogyás Pszichiátriai kórképek: Nagyon gyakori insomnia insomnia Gyakori depresszió depresszió, szorongás, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori fejfájás szédülés, fejfájás Gyakori figyelemzavar migrén, memóriaromlás, figyelemzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori homályos látás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés Gyakori dyspnoe, effort dyspnoe, effort dyspnoe köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori hányinger hasmenés, hányinger, hányás Gyakori hasi diszkomfort, székrekedés, szájszárazság, székrekedés, dyspepsia gastro-oesophagealis reflux Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nagyon gyakori emelkedett bilirubinszint a emelkedett bilirubinszint a vérben vérben A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori kiütés, viszketés Gyakori alopecia, száraz bőr, alopecia, száraz bőr viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori arthralgia, myalgia

a b c

Gyakoriság SOF + RBV SOF + PEG + RBV

Gyakori arthralgia, hátfájás, hátfájás, izomgörcsök izomspazmus, myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori fáradtság, ingerlékenység hidegrázás, fáradtság, influenzaszerű betegség, ingerlékenység, fájdalom, láz Gyakori láz, asthenia mellkasi fájdalom, asthenia

SOF = szofoszbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa; d. A csökkent étvágyat a Sovaldi és a ribavirin

belsőleges oldat kombinációjának mellékhatásaként azonosították 3–<12 éves gyermekeknél Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás protokollok alkalmazásakor, ha azokat amiodaronnal és/vagy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel együttesen kapta a beteg (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): Stevens–Johnson-szindróma Egyéb különleges betegcsoportok Egyidejű HIV/HCV fertőzés A szofoszbuvir és ribavirin biztonságossági profilja a III. fázisú klinikai vizsgálatok során egyidejű HCV/HIV-fertőzésben szenvedő felnőtt betegek esetében hasonló volt, mint a szofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt, csak HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Májtranszplantációra váró betegek A szofoszbuvir és ribavirin biztonságossági profilja a III. fázisú klinikai vizsgálatok során májtranszplantáció előtt álló HCV-fertőzött felnőtt betegek esetében hasonló volt, mint a szofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A szofoszbuvirt ledipaszvirrel fix dóziskombinációban 12 héten át adagolták 18, 1-es genotípusú CHC-s és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek egy nyílt elrendezésű vizsgálatban (0154-es számú vizsgálat). A szofoszbuvir biztonságosságát ledipaszvirral vagy velpataszvirral fix dóziskombinációban adagolva 154, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták (4062-es számú és 4063-as számú vizsgálat). Ebben az elrendezésben a szofoszbuvirmetabolit GS-331007 expozíciója 20-szorosra emelkedett, meghaladva azokat a szinteket, ahol a preklinikai vizsgálatokban mellékhatásokat tapasztaltak. Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások és a halálesetek aránya nem emelkedett meg egyértelműen az ESRDben szenvedő betegeknél vártakhoz képest. Májtranszplantált felnőttek A szofoszbuvir és ribavirin biztonságossági profilja krónikus hepatitis C-ben szenvedő májtranszplantált felnőtt betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatok során hasonló volt, mint a szofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). A 0126-os vizsgálatban a kezelés alatt nagyon gyakori volt a hemoglobinszint csökkenése, a betegek 32,5%-ánál (13/40 beteg) fordult elő a hemoglobinszint 10 g/dl alá csökkenése, közülük egy betegnél 8,5 g/dl alatti érték is előfordult. Nyolc beteg (20%) kapott epoetint és/vagy vérkészítményt. Nemkívánatos események miatt 5 betegnél (12,5%) hagyták abba, módosították vagy szakították meg a vizsgálati készítmények alkalmazását. Gyermekek és serdülők A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát legalább 3 éves gyermekek és serdülők esetében 106 olyan beteg adatai alapján igazolták, akiket egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban Sovaldi-val és ribavirinnel kezeltek 12 hétig (2-es genotípusú betegek), valamint 24 hétig (3-as genotípusú betegek). Nem észleltek a Sovaldi-ra specifikus gyógyszermellékhatást. A megfigyelt mellékhatások

általában megegyeztek a Sovaldi és ribavirin klinikai vizsgálataiban felnőtteknél megfigyelt mellékhatásokkal (lásd 6. táblázat). A csökkent étvágyat a Sovaldi és a ribavirin belsőleges oldat kombinációjának nagyon gyakori mellékhatásaként írták le 3–<12 éves gyermekeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szofoszbuvir legnagyobb dokumentált adagja egy egyszeri, 1200 mg-os szupraterápiás adag volt, amit 59 egészséges önkéntesnél alkalmaztak. Ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg kellemetlen hatást ennél a dózisszintnél, míg a mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő, mint a placebóval, illetve a 400 mg szofoszbuvirral kezelt csoportokban. A nagyobb adagok hatásai nem ismeretesek. A Sovaldi túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. A Sovaldi túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízissel az elsődleges keringő metabolit, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható (53%-os extrakciós arányszám). Egy 4 órás hemodialízis-kezelés során az alkalmazott adag 18%-át távolították el.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül vírusra ható, szisztémás vírusellenes szerek; ATC kód: J05AP08 Hatásmechanizmus A szofoszbuvir a vírus replikációjához elengedhetetlen HCV NS5B RNS-függő RNS-polimerázának pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridin-analóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráza képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. Egy biokémiai tesztben a GS-461203 0,7 és 2,6 µM közötti 50%-os gátló koncentrációs (IC50) értékkel gátolta az 1b, 2a, 3a és 4a genotípusú HCV-ből származó rekombináns NS5B aktivitását. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja a humán DNS- és RNS-polimerázokat, továbbá a mitokondriális RNS-polimerázokat sem. Antivirális hatás HCV-replikon tesztben a szofoszbuvir hatásos koncentrációértékei (EC50) a teljes hosszúságú, 1a, 1b, 2a, 3a és 4a genotípusból származó replikonok esetében rendre 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 és 0,04 µM voltak, a 2b, 5a, vagy 6a genotípusból származó NS5B-t kódoló kiméra 1b replikonok esetében pedig 0,014 és 0,015 µM között voltak a szofoszbuvir EC50-értékei. A klinikai izolátumokból származó NS5B szekvenciákat kódoló kiméra replikonok ellen a szofoszbuvir átlagos EC50-értéke (± SD) 0,068 ± 0,024 μM volt az 1a genotípus (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM az 1b genotípus (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM a 2-es genotípus (n = 15) és 0,085 ± 0,034 μM a 3a genotípus (n = 106) esetén. Ezekben a vizsgálatokban a szofoszbuvir in vitro antivirális aktivitása a kevésbé gyakori 4-es, 5-ös és

6-os genotípusokkal szemben hasonló volt az 1-es, 2-es és 3-as genotípusokkal szemben megfigyelthez. 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására. Rezisztencia Sejtkultúrában A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában, többféle genotípusra, köztük az 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a és 6a genotípusokra. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikon genotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúciójával függött össze. Az S282T szubsztitúció irányított mutagenezise a 8 genotípusból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a replikációs víruskapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva. Biokémiai tesztekben az S282T szubsztitúciót expresszáló 1b, 2a, 3a és 4a genotípusból származó rekombináns NS5B-polimeráz a megfelelő vad típusokhoz viszonyítva csökkent érzékenységet mutatott a GS-461203-mal szemben. Klinikai vizsgálatokban - Felnőttek A III. fázisú vizsgálatok során szofoszbuvir-kezelésben részesült 991 beteg adatait tartalmazó összevont elemzésben 226 beteg volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya vagy a vizsgálati készítmény alkalmazásának idő előtti felfüggesztése, valamint 1000 NE/ml-t meghaladó HCV RNS-érték miatt. A kiindulás utáni NS5B-szekvenciák a 226 beteg közül 225-nél álltak rendelkezésre, és ebből mélyszekvenálási adatok (a módszer küszöbértéke 1% volt) 221 betegnél voltak elérhetők. Mélyszekvenálással vagy populációs szekvenálással nem észlelték a szofoszbuvirral szembeni rezisztenciával járó S282T szubsztitúciót egyetlen fenti beteg esetében sem. Az NS5B-t érintő S282T-szubsztitúciót egyetlen vizsgálati alanynál mutatták ki, aki egy II. fázisú vizsgálat során Sovaldi-monoterápiában részesült. Ez a vizsgálati alany 1%-nál kevesebb HCV S282T-t hordozott a kiinduláskor, és a kezelés után 4 héttel S282T alakult ki nála (> 99%), ami 13,5-szeres változást eredményezett a szofoszbuvir EC50-értékében, és csökkentette a vírusreplikáció kapacitását. Az S282T-szubsztitúció a következő 8 hét folyamán visszaállt vad típusúra, és a kezelés után 12 héttel elvégzett mélyszekvenálással már nem volt kimutatható. A III. fázisú klinikai vizsgálatok során a kezelés után relapszust mutató, 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő több vizsgálati alany mintáiban két NS5B szubsztitúciót, az L159F-et és a V321A-t mutatták ki. A betegek ilyen szubsztitúciót hordozó izolátumaiban nem észlelték a szofoszbuvirral és a ribavirinnel szembeni fenotípusos érzékenység megváltozását. Ezenkívül, egy részleges terápiás választ mutató, transzplantáció előtt álló vizsgálati alany esetében S282R és L320F szubsztitúciókat mutattak ki mélyszekvenálással a kezelés során. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. A HCV kiindulási polimorfizmusának hatása a kezelés kimenetelére Felnőtt populáció Populációs szekvenálás segítségével 1292 beteg esetében határozták meg a kiindulási NS5B szekvenciákat a III. fázisú vizsgálatok során, és az S282T szubsztitúciót nem észlelték egyetlen olyan beteg esetében sem, akinél rendelkezésre állt a kiindulási szekvencia. Egy elemzésben, amely a kiindulási polimorfizmusnak a kezelés kimenetelére gyakorolt hatását vizsgálta, nem találtak statisztikailag szignifikáns összefüggést a bármelyik HCV NS5B változat kiinduláskori jelenléte és a kezelés kimenetele között. Gyermekek és serdülők Az NS5B RAV-ok jelenléte nem befolyásolta a kezelés kimenetelét; azok a betegek, akiknél kiinduláskor NS5B nukleozid inhibitor RAV-ok voltak jelen, tartós virológiai választ (sustained virologic response, SVR) értek el a szofoszbuvir-kezelést követően.

Keresztrezisztencia Azon HCV-replikonok, amelyek a szofoszbuvirral szembeni rezisztenciával járó S282T szubsztitúciót expresszálták, teljes mértékben érzékenyek voltak az anti-HCV szerek egyéb osztályainak képviselőire. A szofoszbuvir aktivitása fennmaradt az NS5B L159F és L320F szubsztitúcióival szemben, amelyek egyéb nukleozid inhibitorokkal szembeni rezisztenciával járnak. A szofoszbuvir teljes mértékben aktív volt a különböző hatásmechanizmussal rendelkező, közvetlen hatású vírusellenes szerekkel, úgymint az NS5B nem nukleozid típusú gátlószereivel, NS3 proteáz gátlókkal és NS5A gátlókkal szembeni rezisztenciával járó szubsztitúciókkal szemben is. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szofoszbuvir hatásosságát öt, III. fázisú, összesen 1568 felnőtt beteg részvételével zajló, 1-6-os genotípussal rendelkező vírus által okozott krónikus hepatitis C esetén vizsgálták. Egy vizsgálatot az 1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábban kezelésben nem részesült betegekkel, és a kezelést peginterferon alfa 2a-val és ribavirinnel kombinációban végezték, míg a másik négy vizsgálatot a 2-es vagy 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegekkel ribavirin-kezeléssel kombinációban végezték, ebből az egyik vizsgálat esetén a betegek korábban nem részesültek kezelésben, a másikban interferon-intoleranciájuk volt, alkalmatlanok voltak interferon-kezelésre vagy elutasították az interferon-kezelést, a harmadikban a betegek korábban már kaptak interferon alapú terápiát, a negyedikben pedig valamennyi vizsgálati alany részt vett, függetlenül a korábbi kezeléseitől, és hogy kaphatott-e interferon-kezelést. E vizsgálatok betegeinek kompenzált májbetegségük volt, beleértve a cirrhosist is. A szofoszbuvirt napi egyszeri 400 mg-os adagban alkalmazták. A ribavirin adagja testtömegtől függően napi 1000-1200 mg volt, két adagra osztva, míg a peginterferon alfa 2a adagja – amennyiben szükséges volt – heti 180 µg volt. A kezelés időtartama mindegyik vizsgálat esetében állandó volt, és nem befolyásolta a betegek HCV RNS-szintje (nem válasz alapú algoritmus). A klinikai vizsgálatok során a plazma HCV RNS-szintjét a High Pure Systemhez való COBAS TaqMan HCV módszerrel (2.0-ás változat) mérték. A vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 25 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont minden vizsgálat esetében a tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentett, a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva (SVR12). Klinikai vizsgálatok az 1-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegekkel Korábban kezelésben nem részesült felnőtt betegek – NEUTRINO (110-es vizsgálat) A NEUTRINO egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálat volt, amely a peginterferon alfa 2a-val és ribavirinnel kombinációban, 12 héten keresztül alkalmazott szofoszbuvir-kezelést vizsgálta, korábban kezelésben nem részesült olyan betegeknél, akik 1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedtek. A kezelt betegek (n = 327) medián életkora 54 év (tartomány: 19-70) volt; a betegek 64%-a volt férfi; 79%-a fehér bőrű; 17%-a fekete bőrű; 14%-uk volt hispán vagy latinó; az átlagos testtömegindex 2 2 29 kg/m (tartomány: 18-56 kg/m ) volt; a betegek 78%-ának volt a kiindulási HCV RNS-szintje magasabb mint 6 log10 NE/ml; 17%-uknak volt cirrhosisa; 89%-uknak volt 1-es genotípusú HCV-je, míg 11%-uknak volt 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-je. A 7. táblázat mutatja be a szofoszbuvir + peginterferon alfa + ribavirin kezelési csoport válaszarányait.

7. táblázat: A NEUTRINO vizsgálat válaszarányai

SOF+PEG+RBV

12 hét

(n = 327)

Összesített SVR12 91% (296/327) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz 0/327 hiánya a Relapszus 9% (28/326) b Egyéb 1% (3/327)

A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait (pl. utánkövetés során lemorzsolódtak). Az egyes kiválasztott alcsoportok válaszarányai a 8. táblázatban láthatók.

8. táblázat: A NEUTRINO vizsgálat SVR12 arányai egyes kiválasztott alcsoportokban

SOF+PEG+RBV

12 hét

(n = 327)

Genotípus 1-es genotípus 90% (262/292) 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípus 97% (34/35) Cirrhosis Nem 93% (253/273) Igen 80% (43/54) Rassz Fekete 87% (47/54) Nem fekete 91% (249/273) Az SVR12 arányok hasonlóan magasak voltak azon betegeknél, akik a kiinduláskor IL28B C/C alléllel [94/95 (99%)], illetve nem C/C (C/T vagy T/T) alléllel [202/232 (87%)] rendelkeztek. Huszonnyolc, 4-es genotípusú HCV-vel fertőzött beteg közül 27-nél sikerült SVR12-t elérni. A vizsgálatban egyetlen 5-ös genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alanynál és mind a hat 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alanynál sikerült SVR12-t elérni. Klinikai vizsgálatok 2-es és 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegekkel Korábban kezelésben nem részesült felnőttek – FISSION (1231-es vizsgálat) A FISSION egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amely a szofoszbuvirral és ribavirinnel végzett 12 hetes kezelést értékelte a peginterferon alfa 2a-val és ribavirinnel végzett 24 hetes kezeléshez képest, 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban kezelésben nem részesült betegeknél. A ribavirin-adagot a szofoszbuvir + ribavirin karon testtömegtől függően 1000-1200 mg/napban határozták meg, míg a peginterferon alfa 2a + ribavirin karon a testtömegtől függetlenül az adag 800 mg/nap volt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták és a cirrhosis (jelenléte, illetve hiánya), HCV genotípus (2-es, illetve 3-as) és a kiindulási HCV RNS-szint (< 6 log10 NE/ml, illetve ≥ 6 log10 NE/ml) alapján rétegezték. A 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel rendelkező betegeket hozzávetőlegesen 1:3 arányban vonták be. A kezelt betegek (n = 499) medián életkora 50 év (tartomány: 19-77) volt; a betegek 66%-a volt férfi; 87%-a fehér bőrű; 3%-a fekete bőrű; 14%-uk volt hispán vagy latinó; az átlagos testtömegindex 2 2 28 kg/m (tartomány: 17-52 kg/m ) volt; a betegek 57%-ának volt a kiindulási HCV RNS-szintje magasabb mint 6 log10 NE/ml; 20%-uknak volt cirrhosisa; 72%-uknak volt 3-as genotípusú HCV-je. A

táblázat mutatja be a szofoszbuvir + ribavirin, illetve a peginterferon alfa + ribavirin kezelési

csoportok válaszarányait.

9. táblázat: A FISSION vizsgálat válaszarányai

SOF+RBV PEG+RBV

12 hét 24 hét

a

(n = 256) (n = 243)

Összesített SVR12 67% (171/256) 67% (162/243) 2-es genotípus 95% (69/73) 78% (52/67) 3-as genotípus 56% (102/183) 63% (110/176) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai <1% (1/256) 7% (18/243) válasz hiánya b Relapszus 30% (76/252) 21% (46/217) c Egyéb 3% (8/256) 7% (17/243)

A hatásossági elemzésbe 3, rekombináns 2/1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteget vontak be.
A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait (pl. utánkövetés során lemorzsolódtak). Az összesített SVR12 arányok különbsége a szofoszbuvir + ribavirin, illetve a peginterferon alfa + ribavirin kezelési csoportok között 0,3% volt (95%-os konfidenciaintervallum: -7,5%-8,0%) és a vizsgálat megfelelt az előre meghatározott non-inferioritási kritériumnak. A kiinduláskor cirrhosisban szenvedő betegek HCV-genotípus szerinti válaszarányai a 10. táblázatban láthatóak.

10. táblázat: A FISSION vizsgálat során az SVR12 aránya cirrhosis és genotípus szerint

2-es genotípus 3-as genotípus

SOF+RBV PEG+RBV SOF+RBV PEG+RBV

12 hét 24 hét 12 hét 24 hét

a

(n = 73) (n = 67) (n = 183) (n = 176)

Cirrhosis Nem 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139) Igen 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

A hatásossági elemzésbe 3, rekombináns 2/1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteget vontak be.

Az interferont nem toleráló, a kezelésre alkalmatlan vagy a kezelést elutasító betegek – POSITRON (107-es vizsgálat) A POSITRON egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben a 12 hetes szofoszbuvir + ribavirin (n = 207) kezelést hasonlították össze a placebóval (n = 71) olyan betegek esetében, akik az inferferont nem tolerálták, illetve alkalmatlanok voltak a kezelésre vagy elutasították azt. A betegeket 3:1 arányban randomizálták és a cirrhosis vonatkozásában rétegezték (jelenléte, illetve hiánya). A kezelt betegek (n = 278) medián életkora 54 év (tartomány: 21-75) volt; a betegek 54%-a volt férfi; 91%-a fehér bőrű; 5%-a fekete bőrű; 11%-uk volt hispán vagy latinó; az átlagos testtömegindex 2 2 28 kg/m (tartomány: 18-53 kg/m ) volt; a betegek 70%-ának volt a kiindulási HCV RNS-szintje magasabb mint 6 log10 NE/ml; 16%-uknak volt cirrhosisa; 49%-uknak volt 3-as genotípusú HCV-je. Kilenc százalék volt azon betegek hányada, akik az interferont nem tolerálták, 44%, akik alkalmatlanok voltak a kezelésre, és 47%, akik elutasították a kezelést. A betegek többsége korábban nem kapott kezelést a HCV-re (81,3%). A 11. táblázat mutatja be a szofoszbuvir + ribavirin és placebo kezelési csoportok válaszarányait.

11. táblázat: A POSITRON vizsgálat válaszarányai

SOF+RBV Placebo

12 hét 12 hét

(n = 207) (n = 71)

Összesített SVR12 78% (161/207) 0/71 2-es genotípus 93% (101/109) 0/34 3-as genotípus 61% (60/98) 0/37 Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz 0/207 97% (69/71) hiánya a Relapszus 20% (42/205) 0/0 b Egyéb 2% (4/207) 3% (2/71)

A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait (pl. utánkövetés során lemorzsolódtak). A szofoszbuvir + ribavirin kezelési csoportban az SVR12 aránya statisztikailag szignifikánsnak bizonyult a placebóhoz képest (p < 0,001). A 12. táblázat mutatja be a genotípus szerint alcsoportelemzést a cirrhosis és interferon-besorolás vonatkozásában.

12. táblázat: A POZITRON vizsgálat genotípus szerinti SVR12 arányai egyes kiválasztott

alcsoportok vonatkozásában

SOF+RBV

12 hét

2-es genotípus 3-as genotípus

(n = 109) (n = 98)

Cirrhosis Nem 92% (85/92) 68% (57/84) Igen 94% (16/17) 21% (3/14) Interferon-besorolás

Alkalmatlan	88% (36/41)	70% (33/47)
Nem tolerálja	100% (9/9)	50% (4/8)
Elutasítja a kezelést	95% (56/59)	53% (23/43)

Korábban kezelt felnőttek – FUSION (108-as vizsgálat) A FUSION egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amely 12 vagy 16 hetes szofoszbuvir + ribavirin kezelést értékelt olyan betegeknél, akik nem értek el SVR-t a korábbi interferon alapú kezelés során (relapszálók és nonreszponderek). A betegeket 1:1 arányban randomizálták és a cirrhosis (jelenléte, illetve hiánya), valamint HCV genotípus (2-es, illetve 3-as) vonatkozásában rétegezték. A kezelt betegek (n = 201) medián életkora 56 év (tartomány: 24-70) volt; a betegek 70%-a volt férfi; 87%-a fehér bőrű; 3%-a fekete bőrű; 9%-uk volt hispán vagy latinó; az átlagos testtömegindex 2 2 29 kg/m (tartomány: 19-44 kg/m ) volt; a betegek 73%-ának volt a kiindulási HCV RNS-szintje magasabb mint 6 log10 NE/ml; 34%-uknak volt cirrhosisa; 63%-uknak volt 3-as genotípusú HCV-je és 75%-uknak volt korábban relapszusa. A 13. táblázat mutatja be a szofoszbuvir + ribavirin kezelési csoportok válaszarányait 12, illetve 16 hét vonatkozásában.

13. táblázat: A FUSION vizsgálat válaszarányai

SOF+RBV SOF+RBV

12 hét 16 hét

a a

(n = 103) (n = 98)

Összesített SVR12 50% (51/103) 71% (70/98) 2-es genotípus 82% (32/39) 89% (31/35) 3-as genotípus 30% (19/64) 62% (39/63) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz 0/103 0/98 hiánya b Relapszus 48% (49/103) 29% (28/98) c Egyéb 3% (3/103) 0/98

A hatásossági elemzésbe 6, rekombináns 2/1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteget vontak be.
A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait (pl. utánkövetés során lemorzsolódtak). A 14. táblázat mutatja be a cirrhosis és a korábbi HCV elleni kezelés szerinti alcsoportelemzést.

14. táblázat: A FUSION vizsgálat genotípus szerinti SVR12 arányai egyes kiválasztott

alcsoportok vonatkozásában

2-es genotípus 3-as genotípus

SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV

12 hét 16 hét 12 hét 16 hét

(n = 39) (n = 35) (n = 64) (n = 63)

Cirrhosis Nem 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40) Igen 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23) Válasz a korábbi HCV elleni kezelésre Relapszáló 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46) Nonreszponder 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17) Korábban nem kezelt és korábban kezelt felnőttek – VALENCE (133-as vizsgálat) A VALENCE egy III. fázisú vizsgálat volt, melynek során a testtömeg alapján adagolt ribavirinnel kombinációban alkalmazott szofoszbuvirt értékelték 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-fertőzés kezelésében olyan betegeknél, akiket korábban még nem kezeltek, illetve akik nem értek el SVR-t a korábbi interferon alapú kezelés során, beleértve a kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeket is. A vizsgálatot a szofoszbuvir és ribavirin placebóval szembeni 12 héten át tartó közvetlen összehasonlítására tervezték. A keletkezett adatok alapján azonban a vizsgálat vak jellegét megszüntették, és az összes 2-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg továbbra is 12 héten át kapta a szofoszbuvirt és a ribavirint, míg a 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek kezelését meghosszabbították 24 hétre. A módosítás időpontjában tizenegy, 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg már befejezte a szofoszbuvirral és ribavirinnel végzett 12 hetes kezelést. A kezelt betegek (n = 419) medián életkora 51 év (tartomány: 19-74) volt; a betegek 60%-a volt férfi; 2 2 a medián testtömegindex 25 kg/m (tartomány: 17-44 kg/m ) volt; az átlagos kiindulási HCV RNS-szint 6,4 log10 NE/ml volt; 21%-uknak volt cirrhosisa; 78%-uknak volt 3-as genotípusú HCV-je és 65%-uknak volt korábban relapszusa. A 15. táblázat mutatja be a szofoszbuvir + ribavirin kezelési csoportok válaszarányait 12, illetve 24 hét vonatkozásában. A placebót kapó betegek nem kerültek be a táblázatokban, mivel egyikük sem ért el SVR12-t.

15. táblázat: A VALENCE vizsgálat válaszarányai

2-es genotípus 3-as genotípus 3-as genotípus

SOF+RBV 12 hét SOF+RBV 12 hét SOF+RBV 24 hét

(n = 73) (n = 11) (n = 250)

Összesített SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250) válasz hiánya a Relapszus 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249) b Egyéb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait (pl. utánkövetés során lemorzsolódtak). A 16. táblázat mutatja be a genotípus szerinti alcsoportelemzést a cirrhosis és a korábbi HCV elleni kezelés vonatkozásában.

16. táblázat: A VELENCE vizsgálat SVR12 arányai egyes genotípus szerint kiválasztott

alcsoportok vonatkozásában

2-es genotípus 3-as genotípus

SOF+RBV 12 hét SOF+RBV 24 hét

(n = 73) (n = 250)

Korábban nem kezelt 97% (31/32) 93% (98/105) Nem cirrhoticus 97% (29/30) 93% (86/92) Cirrhoticus 100% (2/2) 92% (12/13) Korábban már kezelt 90% (37/41) 77% (112/145) Nem cirrhoticus 91% (30/33) 85% (85/100) Cirrhoticus 88% (7/8) 60% (27/45) SVR12-SVR24 konkordancia A ribavirinnel vagy ribavirinnel és pegilált interferonnal kombinációban alkalmazott szofoszbuvirkezelés után az SVR12 és SVR24 (SVR 24 héttel a kezelés vége után) közötti konkordancia 99%-os pozitív prediktív értéket és 99%-os negatív prediktív értéket mutat. Klinikai hatásosság és biztonságosság különleges betegcsoportokban Egyidejű HCV/HIV fertőzésben szenvedő felnőtt betegek – PHOTON-1 (123-as vizsgálat) A szofoszbuvirt egy olyan nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban tanulmányozták, amely a 12, vagy 24 hétig tartó szofoszbuvir + ribavirin kezelés biztonságosságát és hatásosságát értékelte, 1-es, 2-es vagy 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-ben és HIV-1 koinfekcióban szenvedő betegeknél. A 2-es és 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyok vagy korábban még nem kezelt, vagy korábban már kezelt betegek voltak, míg az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyok korábban még nem részesültek kezelésben. A kezelés időtartama a 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött, kezelésben korábban nem részesült vizsgálati alanyok esetében 12 hét, míg a 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött, korábban már kezelt, valamint az 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alanyok esetében 24 hét volt. A betegek 400 mg szofoszbuvirt és testtömeghez igazított (< 75 kg-os testtömegű betegek esetében 1000 mg, illetve ≥ 75 kg-os betegek esetében 1200 mg) ribavirint kaptak. 3 A betegek vagy nem kaptak antiretrovirális terápiát > 500 sejt/mm CD4+ sejtszám mellett, vagy 3 virológiailag szupprimált HIV-1-ük volt > 200 sejt/mm CD4+ sejtszám mellett. A vizsgálatba bevonás időpontjában a betegek 95%-a antivirális terápiában részesült. Előzetes SVR12 adatok 210 betegre vonatkozóan állnak rendelkezésre. A 17. táblázat mutatja be a válaszarányokat genotípus és a korábbi HCV elleni kezelés szerint.

17. táblázat: A PHOTON-1 vizsgálat válaszarányai

2/3-as genotípusú, 2/3-as genotípusú, 1-es genotípusú,

korábban nem kezelt korábban már kezelt korábban nem kezelt

betegek betegek betegek

SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV

12 hét 24 hét 24 hét

(n = 68) (n = 28) (n = 114)

Összesített SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni 1% (1/68) 0/28 1% (1/114) virológiai válasz hiánya a Relapszus 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113) b Egyéb 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait (pl. utánkövetés során lemorzsolódtak). A 18. táblázat mutatja be a genotípus szerinti alcsoportelemzést a cirrhosis vonatkozásában.

18. táblázat: A PHOTON-1 vizsgálat SVR12 arányai egyes genotípus szerint kiválasztott

alcsoportok vonatkozásában

2-es genotípusú HCV 3-as genotípusú HCV

SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV SOF+RBV

12 hét 24 hét 12 hét 24 hét

TN (n = 26) TE (n = 15) TN (n = 42) TE (n = 13)

Összesített 88% (23/26) 93% (14/15) 67% (28/42) 92% (12/13) Nincs cirrhosis 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8) Cirrhosis 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5) TN = korábban nem kezelt (treatment-naïve); TE = korábban már kezelt (treatment-experienced). Májtranszplantációra váró felnőtt betegek – 2025-ös vizsgálat A szofoszbuvirt májtranszplantáció előtt álló, HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során tanulmányozták a transzplantáció előtt alkalmazott szofoszbuvir és ribavirin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan szempontból, hogy megakadályozza-e a poszttranszplantációs HCV-reinfekciót. A vizsgálat elsődleges végpontja a poszttranszplantációs virológiai válasz volt (pTVR, HCV RNS < LLOQ a transzplantáció után 12 héttel). A HCV-fertőzésben, a genotípustól függetlenül és hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő, a MILAN kritériumoknak megfelelő betegek napi 400 mg szofoszbuvir és 1000-1200 mg ribavirint kaptak legfeljebb 24 hétig – amit később 48 hétre módosítottak – vagy a májtranszplantációig, amelyik előbb bekövetkezett. 61 olyan beteggel, akik szofoszbuvirt és ribavirint kaptak, időközi elemzést végeztek; a betegek többségének 1-es genotípusú HCV-je volt, a CPT-skála alapján 44 beteg az A osztályba, 17 beteg pedig a B osztályba tartozott. Ebből a 61 betegből 44 beteg esett át májtranszplantáción a szofoszbuvirral és ribavirinnel végzett kezelés után legfeljebb 48 héttel; 41-üknél a HCV RNS-szint < LLOQ volt a transzplantáció idején. A 19. táblázat mutatja be a virológiai válaszarányt annál a 41 betegnél, akiknél transzplantációkor a HCV RNS-szint < LLOQ volt. Azoknál, akiknél a HCV RNS-szint < LLOQ volt a transzplantáció időpontjában, a pTVR szempontjából a transzplantáció előtti vírusszuppresszió időtartama volt a legprediktívebb tényező.

19. táblázat: Transzplantáció utáni virológiai válasz olyan betegeknél, akiknél a

májtranszplantáció időpontjában a HCV RNS-szint < LLOQ volt

A transzplantáció

utáni

b

12. hét (pTVR)

Virológiai válasz az 23/37 (62%) a értékelhető betegeknél

Az értékelhető betegek a meghatározás szerint azok, akik az időközi elemzés idején elérték a meghatározott időpontot.
pTVR: poszttranszplantációs virológiai válasz (HCV RNS-szint < LLOQ 12 héttel a beavatkozás után).

Azoknál a betegeknél, akik 24 hét elteltével a protokollnak megfelelően megszakították a terápiát, 11/15 volt a relapszusok aránya. Májtranszplantált felnőtt betegek – 0126-os vizsgálat A szofoszbuvirt egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során értékelték, melynek során krónikus hepatitis C-ben szenvedő májtranszplantált betegeknél a szofoszbuvirral és ribavirinnel 24 héten át végzett kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták. A vizsgálatra alkalmas betegek a 18 éves vagy idősebb, és a szűrés előtt 6-150 hónappal májtranszplantáción átesett betegek voltak. A betegek 4 HCV RNS-szintje a szűréskor elérte vagy meghaladta a 10 NE/ml-t, és a krónikus HCV-fertőzés dokumentáltan bizonyított volt a transzplantációt megelőzően. A ribavirin kezdő adagja 400 mg volt, amit egész napra elosztva alkalmaztak. Ha a betegnél fennmaradt a legalább 12 g/dl-es hemoglobinszint, akkor a ribavirin adagját a 2. és 4. héten, illetve legfeljebb 4 hetente addig növelték, amíg a testtömeghez igazított megfelelő adagot el nem érték (napi 1000 mg a 75 kg alatti testtömegű, míg napi 1200 mg a legalább 75 kg testtömegű betegeknél). A medián ribavirin adag 600-800 mg volt a 4-24. héten. Negyven (33, 1-es genotípusú HCV-vel, 6, 3-as genotípusú HCV-vel és 1, 4-es genotípusú HCV-vel fertőzött) beteget vontak be a vizsgálatba, akik közül 35-nél sikertelen volt a korábbi, interferon alapú kezelés, és akik közül 16 beteg cirrhosisban szenvedett. A 40 betegből 28-nál (70%) sikerült SVR12-t elérni: 22/33 (73%) 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, 6/6 (100%) 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött és 0/1 (0%) 4-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegnél. Minden olyan betegnél, akinél SVR12-t sikerült elérni, SVR24-et és SVR48-at szintén sikerült elérni. A kezelési eredmények áttekintése a kezelési sémák és a kezelés időtartama szerint, a vizsgálatok összehasonlítása A következő táblázatok (20–23. táblázat) a II. és III. fázisú vizsgálatokból származó, az adagolás szempontjából releváns adatokat mutatják be, hogy segítséget nyújtanak az orvosok számára az adott betegnek leginkább megfelelő kezelési rend meghatározásában.

20. táblázat: Eredmények a kezelési rend és a kezelés időtartama szerint, az 1-es genotípusú

HCV-vel fertőzött betegek bevonásával végzett vizsgálatok összehasonlítása

Betegcsoport (Vizsgálat Kezelési rend/időtartam Alcsoport SVR12 arány %

száma/neve) (n/N)

a Korábban nem kezeltek SOF+PEG+RBV 12 hét Összesített 90% (262/292) (NEUTRINO) 1a genotípus 92% (206/225)

1b genotípus	83% (55/66)
Nincs cirrhosis	93% (253/273)
Cirrhosis	80% (43/54)

Korábban nem kezeltek, SOF+RBV 24 hét Összesített 76% (87/114)

egyidejűleg	1a genotípus	82% (74/90)
HIV-fertőzöttek	1b genotípus	54% (13/24)
(PHOTON-1)	Nincs cirrhosis	77% (84/109)

Cirrhosis 60% (3/5) c Korábban nem kezeltek SOF+RBV 24 hét Összesített 65% (104/159) b c (QUANTUM és 1a genotípus 69% (84/121) b c 11-1-0258 ) 1b genotípus 53% (20/38)

c Nincs cirrhosis 68% (100/148) c Cirrhosis 36% (4/11) n = az SVR12-választ mutató betegek száma; N = a betegek csoportonkénti teljes száma.

1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban kezelt betegekre vonatkozóan nincsenek adatok a szofoszbuvir,

peginterferon alfa és ribavirin kombinációjának alkalmazásáról. Megfontolandó ezeknek a betegeknek a kezelése, és a szofoszbuvirral, peginterferon alfával, valamint ribavirinnel végzett terápia időtartamának 12 héten túli, illetve legfeljebb 24 hétre történő esetleges meghosszabbítása, különösen azoknál az alcsoportoknál, akiknél fennáll egy vagy több olyan tényező, amely a korábbiakban az interferon alapú terápiákkal szembeni alacsonyabb válaszarányokkal (a terápiás válasz teljes hiánya a korábbi peginterferon alfa és ribavirin terápiára) járt együtt (előrehaladott fibrosis/cirrhosis, magas kiindulási víruskoncentráció, fekete rassz, IL28B, nem CC genotípus).

Ezek feltáró jellegű vagy II. fázisú vizsgálatok. Az eredmények óvatosan értékelendők, mivel a betegszám alacsony, és az

SVR arányokat befolyásolhatta a betegek kiválasztása.

Mindkét vizsgálatból származó összesített adatok.

21. táblázat: Eredmények a kezelési rend és a kezelés időtartama szerint, a 2-es genotípusú

HCV-vel fertőzött betegek bevonásával végzett vizsgálatok összehasonlítása

Betegcsoport (Vizsgálat Kezelési Alcsoport SVR12 arány % (n/N)

száma/neve) rend/időtartam

Korábban nem kezeltek SOF+RBV 12 hét Összesített 95% (69/73) (FISSION) Nincs cirrhosis 97% (59/61) Cirrhosis 83% (10/12) Az interferon-kezelést nem SOF+RBV 12 hét Összesített 93% (101/109) toleráló, interferon-kezelésre Nincs cirrhosis 92% (85/92) alkalmatlan vagy az Cirrhosis 94% (16/17) interferon-kezelést elutasító betegek (POSITRON) Korábban már kezeltek SOF+RBV 12 hét Összesített 82% (32/39) (FUSION) Nincs cirrhosis 90% (26/29) Cirrhosis 60% (6/10) Korábban nem kezeltek SOF+RBV 12 hét Összesített 97% (31/32) (VALENCE) Nincs cirrhosis 97% (29/30) Cirrhosis 100% (2/2) Korábban már kezeltek SOF+RBV 12 hét Összesített 90% (37/41) (VALENCE) Nincs cirrhosis 91% (30/33) Cirrhosis 88% (7/8) Korábban már kezeltek SOF+RBV 16 hét Összesített 89% (31/35) (FUSION) Nincs cirrhosis 92% (24/26) Cirrhosis 78% (7/9) Korábban nem kezeltek, SOF+RBV 12 hét Összesített 88% (23/26) egyidejűleg HIV-fertőzöttek Nincs cirrhosis 88% (22/25) (PHOTON-1) Cirrhosis 100% (1/1) a Korábban már kezeltek, SOF+RBV 24 hét Összesített 93% (14/15) egyidejűleg HIV-fertőzöttek a Nincs cirrhosis 92% (12/13) (PHOTON-1) a Cirrhosis 100% (2/2) c Korábban nem kezeltek SOF+PEG+RBV 12 hét Összesített 96% (25/26) b b (ELECTRON és PROTON) Korábban már kezeltek SOF+PEG+RBV 12 hét Összesített 96% (22/23) b (LONESTAR-2 ) Nincs cirrhosis 100% (9/9) Cirrhosis 93% (13/14) n = az SVR12-választ mutató betegek száma; N = a betegek csoportonkénti teljes száma.

Ezek előzetes adatok.
Ezek feltáró jellegű vagy II. fázisú vizsgálatok. Az eredmények óvatosan értékelendők, mivel a betegszám alacsony, és az

SVR arányokat befolyásolhatta a betegek kiválasztása. Az ELECTRON vizsgálatban (N = 11) a szofoszbuvir + ribavirin terápiával kombinációban adott peginterferon alfa-kezelés időtartama 4 és 12 hét között mozgott.

Ebben a két vizsgálatban egyetlen betegnél sem volt cirrhosis.

22. táblázat: Eredmények a kezelési rend és a kezelés időtartama szerint, a 3-as genotípusú

HCV-vel fertőzött betegek bevonásával végzett vizsgálatok összehasonlítása

Betegcsoport (Vizsgálat Kezelési rend/időtartam Alcsoport SVR12 arány %

száma/neve) (n/N)

Korábban nem kezeltek SOF+RBV 12 hét Összesített 56% (102/183) (FISSION) Nincs cirrhosis 61% (89/145) Cirrhosis 34% (13/38) Az interferon-kezelést nem SOF+RBV 12 hét Összesített 61% (60/98) toleráló, interferon-kezelésre Nincs cirrhosis 68% (57/84) alkalmatlan vagy az Cirrhosis 21% (3/14) interferon-kezelést elutasító betegek (POSITRON) Korábban már kezeltek SOF+RBV 12 hét Összesített 30% (19/64) (FUSION) Nincs cirrhosis 37% (14/38) Cirrhosis 19% (5/26) Korábban már kezeltek SOF+RBV 16 hét Összesített 62% (39/63) (FUSION) Nincs cirrhosis 63% (25/40) Cirrhosis 61% (14/23) Korábban nem kezeltek SOF+RBV 24 hét Összesített 93% (98/105) (VALENCE) Nincs cirrhosis 94% (86/92) Cirrhosis 92% (12/13) Korábban már kezeltek SOF+RBV 24 hét Összesített 77% (112/145) (VALENCE) Nincs cirrhosis 85% (85/100) Cirrhosis 60% (27/45) Korábban nem kezeltek, SOF+RBV 12 hét Összesített 67% (28/42) egyidejűleg HIV-fertőzöttek Nincs cirrhosis 67% (24/36) (PHOTON-1) Cirrhosis 67% (4/6) a Korábban már kezeltek, SOF+RBV 24 hét Összesített 92% (12/13) egyidejűleg HIV-fertőzöttek a Nincs cirrhosis 100% (8/8) (PHOTON-1) a Cirrhosis 80% (4/5) c Korábban nem kezeltek SOF+PEG+RBV 12 hét Összesített 97% (38/39) b b (ELECTRON és PROTON) Korábban már kezeltek SOF+PEG+RBV 12 hét Összesített 83% (20/24) b (LONESTAR-2 ) Nincs cirrhosis 83% (10/12) Cirrhosis 83% (10/12) n = az SVR12-választ mutató betegek száma; N = a betegek csoportonkénti teljes száma.

Ezek előzetes adatok.
Ezek feltáró jellegű vagy II. fázisú vizsgálatok. Az eredmények óvatosan értékelendők, mivel a betegszám alacsony, és az

Ebben a két vizsgálatban egyetlen betegnél sem volt cirrhosis.

23. táblázat: Eredmények a kezelési rend és a kezelés időtartama szerint, a 4-es, 5-ös és 6-os

genotípusú HCV-vel fertőzött betegek bevonásával végzett vizsgálatok összehasonlítása

Betegcsoport (Vizsgálat Kezelési Alcsoport SVR12 arány % (n/N)

száma/neve) rend/időtartam

Korábban nem kezeltek SOF+PEG+RBV 12 hét Összesített 97% (34/35) (NEUTRINO) Nincs cirrhosis 100% (33/33) Cirrhosis 50% (1/2) n = az SVR12-választ mutató betegek száma; N = a betegek csoportonkénti teljes száma. Vesekárosodásban szenvedő betegek A 0154-es számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amely a szofoszbuvir ribavirinnel kombinációban 24 héten át végzett kezelésének hatásosságát és biztonságosságát értékelte 20, 1-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött, dialízisre nem szoruló, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél. A szofoszbuvir 200 mg-os adagjával vagy ribavirinnel adott 400 mg-os adagjával végzett kezelést követően az SVR12 arány az ESRD-ben szenvedő betegeknél 40% és 60% voltak. A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés biztonságosságát és hatásosságát 18, 1-es genotípusú HCV-

vel fertőzött, dialízisre nem szoruló, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél szintén vizsgálták a 0154-es számú vizsgálatban. A vizsgálat kezdetekor két betegnek volt cirrhosisa, az átlagos eGFR 24,9 ml/perc (9,0 és 39,6 között) volt. Az SVR12-t a ledipaszvir/szofoszbuvirral kezelt betegek 100%ánál (18/18) sikerült elérni. A 4063-as számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely szofoszbuvir és ledipaszvir fix dóziskominációjával végzett kezelést értékelt összesen 95, HCV-fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegnél. Az SVR arány a 8, 12 és 24 hetes, ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelési csoportokra rendre 93% (42/45), 100% (31/31) és 79% (15/19) volt. Azon hét beteg közül, akik nem érték el az SVR12-t, egyik sem mutatta a virológiai válasz hiányát vagy relapszust. A 4062-es számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amely szofoszbuvir és velpataszvir fix dóziskombinációjával végzett kezelést értékelt 59, HCV-vel fertőzött, hemodalízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegnél. Az SVR arány 95% volt (56/59); azon három beteg közül, akik nem érték el az SVR12-t, egy fejezte be a szofoszbuvir/velpataszvir-kezelést és szenvedett relapszust. Gyermekek és serdülők A legalább 3 éves HCV-fertőzött betegeknél a szofoszbuvir hatásosságát egy II. fázisú, nyílt elrendezésű elrendezésű klinikai vizsgálatban vizsgálták, melyben 106, 2-es (n = 31) vagy 3-as genotípusú (n = 75), krónikus HCV-fertőzésben szenvedő beteg vett részt. A vizsgálatban a 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-fertőzött betegeket szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezeléssel rendre 12 vagy 24 hétig kezelték. 12–<18 éves betegek: A szofoszbuvirt 52, 2-es (n = 13) vagy 3-as genotípusú (n = 39), HCV-fertőzésben szenvedő, 12–<18 éves betegnél vizsgálták. A medián életkor 15 év (tartomány: 12–17) volt; a betegek 40%-a nő; 90%-a fehér bőrű; 4%-a fekete bőrű; és 2%-a ázsiai, míg 4%-a hispán vagy latinó volt; az átlagos testtömeg 60,4 kg (tartomány:29,6–75,6 kg) volt; 17%-a korábban már kapott kezelést; a betegek 65%-ának a kiindulási HCV RNS-szintje 800 000 NE/ml-lel egyenlő vagy annál nagyobb volt; és egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek többsége (69%) vertikálisan fertőződött. Az SVR12 aránya 98% volt (a 2-es genotípusú betegeknél 100% [13/13], míg a 3-as genotípusú betegeknél 97% [38/39] volt). Egyetlen betegnél sem volt tapasztalható a virológiai válasz hiánya vagy relapszus; egy 3-as genotípusú HCV-fertőzött beteg ért el SVR4-et, azonban az SVR12-es kontrollvizsgálaton nem jelent meg. 6–<12 éves betegek: A szofoszbuvirt 41, 2-es (n = 13) vagy 3-as genotípusú (n = 28), HCV-fertőzésben szenvedő, 6– <12 éves betegnél vizsgálták. A medián életkor 9 év (tartomány: 6–11) volt; a betegek 73%-a nő; 71%-a fehér bőrű; és 20%-a ázsiai, míg 15%-a hispán vagy latinó volt; az átlagos testtömeg 33,7 kg (tartomány: 15,1–80,0 kg) volt; 98%-a korábban nem kapott kezelést; a betegek 46%-ának a kiindulási HCV RNS-szintje 800 000 NE/ml-lel egyenlő vagy annál nagyobb volt; és egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek többsége (98%) vertikálisan fertőződött. Az SVR12 aránya 100% volt (a 2-es genotípusú betegeknél 100% [13/13], és a 3-as genotípusú betegeknél is 100% [28/28] volt). A kezelés során egyetlen betegnél sem volt tapasztalható a virológiai válasz hiánya vagy relapszus. 3–<6 éves betegek: A szofoszbuvirt 13, 2-es (n = 5) vagy 3-as genotípusú (n = 8), HCV-fertőzésben szenvedő, 3–<6 éves betegnél vizsgálták. A medián életkor 4 év (tartomány: 3–5) volt; a betegek 77%-a nő; 69%-a fehér bőrű; 8%-a fekete bőrű; és 8%-a ázsiai, míg 8%-a hispán vagy latinó volt; az átlagos testtömeg 16,8 kg (tartomány: 13,0–19,2 kg) volt; 100%-a korábban nem kapott kezelést; a betegek 23%-ának a kiindulási HCV RNS-szintje 800 000 NE/ml-lel egyenlő vagy annál nagyobb volt; és egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek többsége (85%) vertikálisan fertőződött.

Az SVR12 aránya 92% volt (a 2-es genotípusú betegeknél 80% [4/5], míg a 3-as genotípusú betegeknél 100% [8/8] volt). Egyetlen betegnél sem volt tapasztalható a virológiai válasz hiánya vagy relapszus; egy 2-as genotípusú HCV-fertőzött beteg három nap után, idő előtt abbahagyta a vizsgálati kezelést a készítmény rendellenes íze miatt, és a kezelés utáni 12. héten nem jelent meg.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely nagymértékben metabolizálódik. Az aktív metabolit a májsejtekben képződik, és a plazmában nem figyelték meg. Az elsődleges (> 90%) metabolit, a GS-331007, inaktív. Az aktív metabolit képződését követő, illetve azzal párhuzamos reakcióutakon keletkezik. Felszívódás A szofoszbuvir és az elsődleges keringő metabolit, a GS-331007 farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, illetve krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél vizsgálták. Oralis alkalmazást követően a szofoszbuvir gyorsan felszívódott, és a plazmacsúcskoncentrációt az adag alkalmazása után ~0,5-2 órával mérték, az adag nagyságától függetlenül. A GS-331007 plazma-csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 2-4 órával mérték. Az 1-6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek (n = 986) populáció-farmakokinetikai elemzése alapján a szofoszbuvir dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24-értéke 1010 ng×óra/ml, a GS-331007 vegyületé pedig 7200 ng×óra/ml volt. Az egészséges alanyokhoz (n = 284) viszonyítva a HCV-fertőzött betegeknél a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 57%-kal volt magasabb, a GS-331007 AUC0-24-értéke pedig 39%-kal volt alacsonyabb. Ételek hatása Az éhgyomri állapothoz képest a szofoszbuvir egyszeri adagjának standardizált, magas zsírtartalmú étellel való bevétele lassította a szofoszbuvir felszívódását. A szofoszbuvir felszívódásának mértéke körülbelül 1,8-szeresére emelkedett a csúcskoncentrációra gyakorolt csekély hatás mellett. A GS-331007 expozíciója nem változott magas zsírtartalmú étel mellett. Eloszlás A szofoszbuvir nem szubsztrátja a máj uptake transzportereknek, az organikus anion-transzporter polipeptid (OATP) 1B1-nek vagy 1B3-nak és az organikus kation-transzporter (OCT) 1-nek. Bár a GS-331007 aktív tubularis szekréción megy keresztül, nem szubsztrátja a renalis transzportereknek, beleértve az organikus anion transzporter (OAT) 1-et vagy 3-at, az OCT2-t, az MRP2-t, a P-gp-t, a BCRP-t, illetve a MATE1-t is. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitora a P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 és OCT1 gyógyszertranszportereknek. A GS-331007 nem inhibitora az OAT1-nek, OCT2-nek és a MATE1-nek. A szofoszbuvir körülbelül 85%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez (ex vivo adat) és a kötődés az 1-20 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. A GS-331007 14 fehérjekötődése minimális volt a humán plazmában. Egészséges alanyoknál a [ C]-szofoszbuvir 14 egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazásakor a C-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,7-nek adódott. Biotranszformáció A szofoszbuvir nagymértékben metabolizálódik a májban, amelynek eredményeként a farmakológiailag aktív nukleozid analóg trifoszfát GS-461203 képződik. A metabolikus aktivációs útvonal a molekula karboxil-észter csoportját érintő, a humán katepszin A (CatA) vagy karboxilészteráz 1 (CES1) által katalizált szakaszos hidrolízisből, valamint a hisztidin triád nukleotid-kötő protein 1 (HINT1) által katalizált foszforamidát hasításból, majd a pirimidin nukleotid-bioszintézisének útvonalán történő foszforilációból áll. A defoszforiláció eredményeképpen a nukleozid metabolit GS-331007 képződik, amely hatékonyan már nem refoszforilálható, és in vitro körülmények között hiányzik az anti-HCV aktivitása. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem

szubsztrátjai vagy inhibitorai az UGT1A1 vagy CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 enzimeknek. 14 Egyszeri, 400 mg-os [ C]-szofoszbuvir oralis adagot követően a szofoszbuvir és a GS-331007 teszi ki a gyógyszerrel kapcsolatos szisztémás expozíció 4, illetve > 90%-át (a szofoszbuvir és metabolitjainak összesített molekulatömeg alapján korrigált AUC-értéke). Elimináció 14 A [ C]-szofoszbuvir egyszeri 400 mg-os, orális adagjának alkalmazását követőn az adag átlagos teljes visszanyerése nagyobb volt 92%-nál, amelyből körülbelül 80% a vizeletben, 14% a székletben, míg 2,5% a kilélegzett levegőben volt megtalálható. A szofoszbuvir vizeletből visszanyert adagjának döntő többsége a GS-331007 (78%) metabolit, míg 3,5%-a volt a szofoszbuvir. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a vesén keresztül történő kiválasztás a GS-331007 fő eliminációs útvonala, és a vegyület nagy része aktív szekréció útján választódik ki. A szofoszbuvir terminális felezési idejének mediánja 0,4 óra, míg a GS-331007-é 27 óra. Linearitás/nem-linearitás A szofoszbuvir és elsődleges metabolitjainak, a GS-331007-nek a dózislinearitását éhgyomri állapotban, egészséges alanyoknál értékelték. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC-értékei a 200-400 mg-os dózistartományban közel dózisarányosak. Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetében Nem és rassz A szofoszbuvir és a GS-331007 esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbséget a nem vagy a rassz tekintetében. Idősek A HCV-fertőzött betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az elemzett (19-75 éves) életkortartományban az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir- és a GS-331007-expozícióra. A szofoszbuvirral végzett klinikai vizsgálatokba 65 olyan alanyt vontak be, akik 65 évesek vagy idősebbek voltak. A 65 évesnél idősebb betegek körében a kezelési csoportokban megfigyelt válaszarányok hasonlóak voltak a fiatalabb betegeknél észleltekhez. Vesekárosodás A 24. táblázat összefoglalja a különböző fokú vesekárosodás (RI) azon hatásait, amelyeket a szofoszbuvir és a GS-331007 expozícióira gyakorol, összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel, ahogy az a szövegben az alábbiakban leírva szerepel.

24. táblázat: A különböző fokú vesekárosodás hatása a szofoszbuvir- és a GS-331007-

expozíciókra (AUC), összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel

HCV-negatív alanyok HCV-fertőzött alanyok

Enyhe RI Közepesen Súlyos RI Hemodialízist igénylő Súlyos RI Hemodialízis (eGFR súlyos RI (eGFR ESRD (eGFR t igénylő ≥ 50 és (eGFR < 30 ml/perc Adagolás Adagolás < 30 ml/perc ESRD < 80 ml/perc ≥ 30 és / 1 órával a 1 órával a / 2 2 / < 50 ml/perc 1,73 m ) hemodialízi hemodialízi 1,73 m ) 2 1,73 m ) / s előtt s után 2 1,73 m ) szofoszbuvi 1,6-szeres↑ 2,1-szeres↑ 2,7-szeres↑ 1,3-szeres↑ 1,6-szeres↑ ~2-szeres↑ 1,9-szeres↑ r GS-331007 1,6-szeres↑ 1,9-szeres↑ 5,5-szeres↑ ≥ 10-szeres↑ ≥ 20-szoros↑ ~7-szeres↑ 21-szeres↑ 2 A szofoszbuvir farmakokinetikáját enyhe (eGFR ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m ), közepes mértékű 2 2 (eGFR ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m ), súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban, illetve

hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazását követően a normális 2 vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m ) felnőtt betegekhez viszonyítva. A GS-331007 hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 53%. A szofoszbuvir 400 mg-os egyszeri adagjának alkalmazását követően 4 órás hemodialízissel az alkalmazott adag körülbelül 18%-át távolították el. Azon, súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél, akik 200 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10), vagy akik 400 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10) 24 héten át, illetve akik 90/400 mg ledipaszvir/szofoszbuvirkezelésben részesültek (n = 18) 12 héten át, a szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikája konzisztens volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél tapasztaltakkal. A szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikáját vizsgálták HCV-vel fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő, és 8, 12 és 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben (n = 94) vagy 12 héten át szofoszbuvir/velpataszvir-kezelésben (n = 59) részesülő felnőtt betegeknél, és összehasonlították vesekárosodásban nem szenvedő betegek bevonásával végzett II.-III. fázisú ledipaszvir/szofoszbuvir és szofoszbuvir/velpataszvir klinikai vizsgálatokban tapasztaltakkal (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A szofoszbuvir farmakokinetikáját 400 mg szofoszbuvir 7 napig tartó adagolását követően vizsgálták közepes mértékű és súlyos májkárosodásban szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél (CPT B és C osztály). A normális májfunkciójú betegekhez képest a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 126%-kal volt magasabb a közepes mértékű, míg 143%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedőknél, míg a GS-331007 AUC0-24-értéke 18, illetve 9%-kal adódott magasabbnak. A HCV-fertőzött felnőtt betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak nincsen klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir- és GS-331007-expozícióra. Nem javasolt a szofoszbuvir adagjának módosítása enyhe, közepes mértékű, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél a szofoszbuvir alkalmazását követően a szofoszbuvir és GS-331007-expozíciók a felnőttek II./III. fázisú vizsgálatainak expozícióihoz hasonlóak voltak. A szofoszbuvir és GS-331007 farmakokinetikáját 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg (lásd 4.2 pont). Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A gyors virológiai válaszban megnyilvánuló hatásosságról bebizonyosodott, hogy korrelál a szofoszbuvir-, valamint a GS-331007-expozícióval. Ugyanakkor ezen anyagok egyikéről sem bizonyították, hogy alkalmazhatók lennének a hatásosság (SVR12) általános helyettesítő markereként a 400 mg-os terápiás dózis mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szofoszbuvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenicitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. Egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok utaltak karcinogén potenciálra az egerek esetében napi 600 mg/ttkg-ig patkányok esetében pedig napi 750 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban alkalmazott szofoszbuvir esetében. Ezen vizsgálatok során a GS-331007-expozíció elérte a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíció 30-szorosát (egereknél), illetve 15-szörösét (patkányoknál). A szofoszbuvirnak patkányoknál nem volt hatása az embriofötális életképességre vagy a termékenységre, valamint patkányokkal és nyulakkal végzett fejlődési vizsgálatok során nem bizonyult teratogénnek. A patkányok utódainak viselkedésére, reprodukciójára vagy fejlődésére gyakorolt káros hatásokat nem jelentettek. Nyulakkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíció a várt klinikai expozíció 9-szerese volt. Patkányokkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíciót nem lehetett megállapítani, de a fő humán metabolit alapján az expozíciós tűréshatárok 8-28-szor magasabbak voltak a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíciónál. A szofoszbuvir-származékok vemhes patkányokban átjutottak a placentán, illetve szoptató patkányoknál átjutottak a tejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mannit (E421) mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat poli(vinil-alkohol) titán-dioxid makrogol talkum sárga vas-oxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

6 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Sovaldi 400 mg tabletta polipropilén gyermekbiztos zárással rendelkező, 28 darab filmtablettát, szilikagél nedvességmegkötőt és poliészter tekercset tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban kerül forgalomba. A Sovaldi 200 mg tabletta polipropilén gyermekbiztos zárással rendelkező, 28 darab filmtablettát és poliészter tekercset tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban kerül forgalomba. A következő kiszerelések állnak rendelkezésre:

1 db, 28 filmtablettát tartalmazó tartály, dobozban
és csak a 400 mg-os filmtabletták esetében; 84 filmtabletta (3 db, 28 filmtablettát tartalmazó

tartály), dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/894/001 EU/1/13/894/002 EU/1/13/894/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. január 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sovaldi 150 mg bevont granulátum tasakban Sovaldi 200 mg bevont granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sovaldi 150 mg bevont granulátum tasakban 150 mg szofoszbuvirt tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyagok: 173 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) 150 mg-os tasakonként. Sovaldi 200 mg bevont granulátum tasakban 200 mg szofoszbuvirt tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyagok: 231 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) 200 mg-os tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Bevont granulátum tasakban. Fehér vagy csaknem fehér bevont granulátum tasakban.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sovaldi felnőttek, serdülők és legalább 3 éves gyermekek számára javallott krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére, más gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A hepatitis C (HCV) genotípusára specifikus aktivitást illetően lásd a 4.4 és 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sovaldi-kezelést CHC-ben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A Sovaldi ajánlott adagját a legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni (a részleteket lásd a 2. táblázatban). A Sovaldi-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Sovaldi egyéb gyógyszerekkel kombinációban alkalmazandó. A Sovaldi-val végzett monoterápia nem javasolt (lásd 5.1 pont). Olvassa el a Sovaldi-val kombinációban adott egyéb gyógyszerek

alkalmazási előírását is. A kombinációs Sovaldi-kezelés során ajánlott egyidejűleg alkalmazott gyógyszer(ek) és a kezelés időtartama az 1. táblázatban látható.

1. táblázat: A Sovaldi kombinációs kezelés során ajánlott gyógyszerek és a kezelés időtartama a

kezelésben részesülő felnőttek, serdülők és gyermekek számára

Betegcsoport* Kezelés Időtartam

c a, b Sovaldi + ribavirin + peginterferon alfa 12 hét c Sovaldi + ribavirin 1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú CHC-vel fertőzött Kizárólag peginterferon alfa-terápiára alkalmatlan 24 hét felnőtt betegek vagy azt nem toleráló betegeknél alkalmazható (lásd 4.4 pont) 2-es genotípusú CHC-vel d c, e b fertőzött felnőttek, serdülők és Sovaldi + ribavirin 12 hét legalább 3 éves gyermekek c b 3-as genotípusú CHC-vel Sovaldi + ribavirin + peginterferon alfa 12 hét fertőzött felnőtt betegek c Sovaldi + ribavirin 24 hét 3-as genotípusú CHC-vel d e fertőzött legalább 3 éves Sovaldi + ribavirin 24 hét gyermekek és serdülők CHC-ben szenvedő, c Májtranszplantá májtranszplantációra váró felnőtt Sovaldi + ribavirin f cióig betegek

Beleértve az egyidejű humán immundeficiencia vírus (HIV)-fertőzésben szenvedő betegeket is.

1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban kezelt betegekre vonatkozóan nincsenek adatok a Sovaldi, a

ribavirin és a peginterferon alfa kombinációjának alkalmazásáról (lásd 4.4 pont).

Megfontolandó a terápia időtartamának 12 héten túli, illetve legfeljebb 24 hétre történő esetleges meghosszabbítása,

Felnőttek: testtömegalapú ribavirin-dózis (<75 kg = 1000 mg és ≥75 kg = 1200 mg); szájon át, két adagra osztva, étkezés

közben kell bevenni. Gyermekek és serdülők: a ribavirin adagolási javaslatát lásd a 3. táblázatban.

A legalább 3 éves gyermekek és serdülők esetében a Sovaldi testtömegalapú adagolására vonatkozó ajánlásokat a
táblázat tartalmazza.
A legalább 3 éves gyermekek és serdülők esetében a ribavirin testtömegalapú adagolására vonatkozó ajánlásokat a
táblázat tartalmazza.
Lásd alább: Különleges betegcsoportok – Májtranszplantációra váró betegek.

2. táblázat: A Sovaldi orális granulátum* adagolása legalább 3 éves gyermekeknél és

serdülőknél

Testtömeg (kg) A Sovaldi orális granulátum adagolása Szofoszbuvir napi adag

≥35 napi egyszer két 200 mg-os tasak 400 mg/nap granulátum 17–<35 napi egyszer egy 200 mg-os tasak 200 mg/nap granulátum <17 napi egyszer egy 150 mg-os tasak 150 mg/nap granulátum *A Sovaldi filmtabletta formájában is kapható a CHC-ben szenvedő, legalább 3 éves gyermekek és serdülők kezelésére (lásd 5.1 pont). További információért lásd a Sovaldi 200 mg vagy 400 mg filmtabletta alkalmazási előírását. A legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin következő adagolása ajánlott; ebben az esetben a ribavirint napi két adagra kell felosztani, és étellel együtt kell bevenni:

3. táblázat: A ribavirin adagolására vonatkozó irányelvek a Sovaldi-val történő egyidejű alkalmazás

esetén a HCV-fertőzött, legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg (kg)	Ribavirin adag*
<47	15 mg/ttkg/nap
47-49	600 mg/nap
50-65	800 mg/nap
66-80	1000 mg/nap
>81	1200 mg/nap

A ribavirin napi adagolása testtömeg alapú, és szájon át kerül alkalmazásra, két egyenlő részletben, étkezés közben.

4. táblázat: A ribavirin adagjának módosítására vonatkozó irányelvek a Sovaldi-val történő

egyidejű alkalmazáshoz felnőttek esetén

Laboratóriumi értékek A ribavirin adagját napi A ribavirin alkalmazását

600 mg-ra kell csökkenteni, ha: abba kell hagyni, ha:

Szívbetegségben nem szenvedő < 10 g/dl < 8,5 g/dl betegek hemoglobinszintje

A kórelőzményben stabil	a hemoglobinszint ≥ 2 g/dl-es	< 12 g/dl, annak ellenére,
szívbetegséget említő betegek	csökkenése bármely 4 hetes	hogy 4 hétig csökkentett adag
hemoglobinszintje	kezelési időszak során	alkalmazása történt

Hányás és kimaradt adagok Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben az adag bevételétől számított 2 órán belül hánynak, akkor be kell venni még egy adagot. Ha az adag bevételétől számítva 2 órával később hánynak, akkor további adag nem szükséges. Ezek az ajánlások a szofoszbuvir és a GS-331007 abszorpciós kinetikáján alapulnak, mely szerint az adag nagy része a beadást követő 2 órán belül felszívódik. Amennyiben kimarad egy dózis, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a beteget, hogy a lehető leghamarabb vegye be a kimaradt adagot, és ezután a szokásos időben vegye be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a beteget arra kell utasítani, hogy várjon, és a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ne vegyen be kétszeres adagot. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Sovaldi adagjának módosítása. 2 Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m ) vagy hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Sovaldi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás A Sovaldi adagjának módosítása nem szükséges enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban (Child– Pugh–Turcotte [CPT] A, B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél nem igazolták. Májtranszplantációra váró betegek A májtranszplantációra váró betegeknél a Sovaldi alkalmazásának időtartamát az adott beteggel kapcsolatos potenciális előnyök és kockázatok értékelése kell, hogy megszabja (lásd 5.1 pont). Májtranszplantált felnőttek A Sovaldi-val kombinációban alkalmazott ribavirin 24 hétig javasolt májtranszplantált betegeknél. A ribavirin ajánlott kezdő adagja felnőtteknél 400 mg szájon át, két adagra osztva, étkezés közben bevéve. Ha a ribavirin kezdő adagját a beteg jól tolerálja, akkor az adag legfeljebb napi 1000-1200 mg-ig növelhető (1000 mg a 75 kg alatti testtömegű, míg 1200 mg a legalább 75 kg testtömegű betegek számára). Ha a ribavirin kezdő adagját nem tolerálja jól a beteg, akkor az adagot a hemoglobinszint alapján klinikailag szükséges mértékben csökkenteni kell (lásd 5.1 pont). 3 évesnél fiatalabb gyermekek A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Sovaldi-t röviddel az étkezés előtt, az után vagy azzal együtt kell bevenni. A Sovaldi orális granulátum lenyelését étellel vagy vízzel lehet segíteni az alábbiaknak megfelelően. Alternatív megoldásként a Sovaldi étel vagy víz nélkül is lenyelhető.

A Sovaldi granulátum bevétele étellel a nyelés megkönnyítése érdekében A granulátum lenyelhetőségének étellel történő megkönnyítése érdekében a beteget tájékoztatni kell, hogy a granulátumot legalább egy kanálnyi, nem savas, szobahőmérsékletű vagy annál alacsonyabb hőmérsékletű étellel keverje össze. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy a Sovaldi granulátumot az étellel való óvatos összekeveréstől számított 30 percen belül vegye be, és hogy az egészet egyszerre, rágás nélkül vegye be, hogy ne érezze a készítmény keserű ízét. Nem savas ételek többek közt a csokoládészirup, a burgonyapüré és a fagylalt. A Sovaldi granulátum bevétele vízzel a nyelés megkönnyítése érdekében A vízzel való bevételhez a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a granulátumot tegye közvetlenül a szájába, és vízzel nyelje le. A Sovaldi bevétele étel vagy víz nélkül Az étel vagy víz nélkül való bevételhez a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a granulátumot tegye közvetlenül a szájába, és nyelje le. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy a teljes tartalmat egészben, rágás nélkül nyelje le (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Egyidejű HCV- és HBV-fertőzés Hepatitis B-vírus- (HBV-) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális hatóanyagokkal végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Korábban már kezelt, 1-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek A Sovaldi-t III. fázisú vizsgálatban 1-es 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban már kezelt betegeknél nem vizsgálták. Ezért a kezelés optimális időtartamát ebben a csoportban nem határozták meg (lásd még 4.2 és 5.1 pont). Megfontolandó ezeknek a betegeknek a kezelése, és a szofoszbuvirral, peginterferon alfával és ribavirinnel végzett terápia időtartamának 12 héten túli, illetve legfeljebb 24 hétre történő esetleges meghosszabbítása, különösen azoknál az alcsoportoknál, akiknél fennáll egy vagy több olyan tényező, amely a korábbiakban az interferon alapú terápiákkal szembeni alacsonyabb válaszarányokkal járt együtt (előrehaladott fibrosis/cirrhosis, magas kiindulási víruskoncentráció, fekete rassz, IL28B, nem CC genotípus). 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek A Sovaldi 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazását alátámasztó klinikai adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Az 1-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzés interferonmentes terápiája Az 1-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták az interferonmentes terápiák Sovaldi-val együtt történő alkalmazását III. fázisú klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Az optimális kezelési rendet és kezelési időtartamot nem határozták meg. Ezek a kezelési rendek csak olyan betegeknél alkalmazhatók, akik az interferon-terápiára alkalmatlanok vagy nem tolerálják azt, és sürgősen szükségük van kezelésre. Egyidejű alkalmazás egyéb, közvetlenül ható antivirális szerekkel HCV ellen A Sovaldi kizárólag akkor alkalmazható együtt egyéb, közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel, amennyiben a rendelkezésre álló adatok alapján az előny vélhetően meghaladja a kockázatokat. Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák a Sovaldi és a telaprevir vagy boceprevir egyidejű alkalmazását. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd még 4.5 pont). Terhesség és ribavirinnel egyidejűleg történő alkalmazás Ha a Sovaldi-t ribavirinnel vagy peginterferon alfával/ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor a fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, illetve azt követően, a ribavirin alkalmazási előírásában javasolt időtartamig. További információért lásd a ribavirin alkalmazási előírását. Közepesen erős P-gp-induktorokkal történő alkalmazás A bélben közepesen erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (például modafinil, oxkarbazepin és rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Sovaldi-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. Vesekárosodás 2 Súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) vagy hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Sovaldi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Ha a Sovaldi-t ribavirinnel vagy peginterferon alfával/ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor az 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeket illetően el kell olvasni a ribavirin alkalmazási előírását (lásd még 5.2 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek Mivel a Sovaldi kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. Közvetlenül ható antivirális szerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszánsok, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV-vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások. Egyéb interakciók A Sovaldi és a potenciálisan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó gyógyszer-interakciós adatok az alábbi, 5. táblázatban kerültek összefoglalásra (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának (GLSM) arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum (CI) az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A táblázat nem tartalmaz minden információt.

5. táblázat: A Sovaldi és egyéb gyógyszerek közötti interakció

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

ANALEPTIKUMOK

Modafinil Az interakciót nem A Sovaldi és a modafinil egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	várhatóan csökkenti a szofoszbuvir koncentrációját,
Várt:	amely a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet.
↓ Szofoszbuvir	Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt.

↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

ANTIARRITMIÁS SZEREK

Amiodaron Az amiodaron- és Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt

szofoszbuvir-	tartalmazó terápiával súlyos, tünetekkel járó
koncentrációra gyakorolt	bradycardiát eredményezhet. Csak akkor
hatás nem ismert.	alkalmazza, ha más alternatíva nem áll

rendelkezésre. Ennek a készítménynek a Sovaldi-val történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott.

ANTIKOAGULÁNSOK

ANTIKONVULZÁNSOK

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

Karbamazepin Szofoszbuvir A Sovaldi és a karbamazepin egyidejű alkalmazása ↓ Cmax 0,52 (0,43, 0,62) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (NA) GS 331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (NA) (P-gp-indukció) Oxkarbazepin Az interakciót nem A Sovaldi és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	várhatóan csökkenti a szofoszbuvir koncentrációját,
Várt:	amely a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet.
↓ Szofoszbuvir	Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).

↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

ANTIMIKOBAKTERIÁLIS SZEREK

f Rifampicin Szofoszbuvir A Sovaldi és a rifampicin egyidejű alkalmazása (600 mg egyszeri adag) ↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) Cmin (NA) (P-gp-indukció) Rifabutin Szofoszbuvir Amennyiben rifabutinnal egyidejűleg alkalmazzák, ↓ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) a Sovaldi adagjának módosítása nem szükséges. ↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (NA) (P-gp-indukció) Rifapentin Az interakciót nem A Sovaldi és a rifapentin egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	várhatóan csökkenti a szofoszbuvir koncentrációját,
Várt:	amely a Sovaldi csökkent terápiás hatásához vezet.
↓ Szofoszbuvir	Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt (lásd 4.4 pont).

↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

HCV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HCV PROTEÁZ INHIBITOROK

Boceprevir (BOC) Az interakciót nem A Sovaldi boceprevirrel vagy telaprevirrel együtt Telaprevir (TPV) vizsgálták. történő alkalmazására vonatkozóan Várt: gyógyszer-gyógyszer interakciós adatok nem állnak ↑ Szofoszbuvir (TPV) rendelkezésre. ↔ Szofoszbuvir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV vagy BOC)

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

Metadon	R-metadon	Amennyiben a szofoszbuvirt és a metadont
(metadon fenntartó kezelés	↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)	egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir,
[30-130 mg/nap])	↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)	illetve a metadon adagjának módosítása nem

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

e Takrolimusz Takrolimusz Az együttes alkalmazás elkezdésekor a (5 mg egyszeri adag) ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) szofoszbuvir, illetve a takrolimusz adagjának ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros Cmin (NA) monitorozásra és a takrolimusz adagjának potenciális módosítására lehet szükség. Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK

f Efavirenz Efavirenz Amennyiben a szofoszbuvirt és az efavirenzt d (napi egyszer 600 mg) ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) illetve az efavirenz adagjának módosítása nem ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) szükséges. Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) f Emtricitabin Emtricitabin Amennyiben a szofoszbuvirt és az emtricitabint d (napi egyszer 200 mg) ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) illetve az emtricitabin adagjának módosítása nem ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) szükséges. Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) f Tenofovir-dizoproxil Tenofovir Amennyiben a szofoszbuvirt és a d (napi egyszer 245 mg) ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) tenofovir-dizoproxilt egyidejűleg alkalmazzák, ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) akkor a szofoszbuvir, illetve a tenofovir-dizoproxil ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) adagjának módosítása nem szükséges. Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

f Rilpivirin Rilpivirin Amennyiben a szofoszbuvirt és a rilpivirint (napi egyszer 25 mg) ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szofoszbuvir, ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) illetve a rilpivirin adagjának módosítása nem ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) szükséges. Szofoszbuvir ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV PROTEÁZ GÁTLÓK

Ritonavirral felerősített Darunavir Amennyiben a szofoszbuvirt és a darunavirt f darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) (ritonavirral felerősített) egyidejűleg alkalmazzák, (napi egyszer 800/100 mg) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) akkor a szofoszbuvir, illetve a darunavir adagjának ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) módosítása nem szükséges. Szofoszbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ GÁTLÓK

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Sovaldi-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és Cmin-

a,b

értékek átlagos aránya

(90%-os

konfidenciaintervallum)

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát/etinilösztradio Norgesztromin Amennyiben a szofoszbuvirt és a l ↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) norgesztimátot/etinilösztradiolt egyidejűleg ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) alkalmazzák, akkor a norgesztimát/etinilösztradiol Cmin (NA) adagjának módosítása nem szükséges. Norgesztrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) Etinilösztradiol ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA) NA = nincs adat/nem értelmezhető

A szofoszbuvirral vagy anélkül egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-

os CI), és a szofoszbuvir, illetve a GS-331007 paramétereinek átlagos aránya az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerrel, illetve anélkül. Nincs hatás = 1,00

Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték
Az összehasonlítás korábbi kontrolladatokon alapul
Atripla formájában alkalmazva
Biológiai egyenértékűségi határ: 80%-125%
Egyenértékűségi határ: 70%-143%

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Amennyiben a Sovaldi-t ribavirinnel vagy peginterferon alfával/ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, rendkívül ügyelni kell a terhesség megelőzésére a nőbetegeknél, illetve a férfibetegek nőpartnereinél. A ribavirinnek kitett összes állatfaj esetében jelentős teratogén és/vagy embriocid hatást igazoltak (lásd 4.4 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, illetve a kezelés végét követően, a ribavirin alkalmazási előírásában javasolt időtartamig. További információért lásd a ribavirin alkalmazási előírását. Terhesség A szofoszbuvir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok, illetve korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg a magzati fejlődésre gyakorolt hatásokat a legmagasabb vizsgált adagok mellett. Ugyanakkor patkányoknál nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont). A Sovaldi alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Ugyanakkor amennyiben a szofoszbuvirt ribavirinnel együtt alkalmazzák, a ribavirin terhesség alatti alkalmazására vonatkozó ellenjavallatok vonatkoznak a betegre (lásd még a ribavirin alkalmazási előírását).

Szoptatás Nem ismert, hogy a szofoszbuvir és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a metabolitok anyatejbe való kiválasztódását mutatták (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Sovaldi alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység A Sovaldi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

6. táblázat: A ribavirinnel vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott

szofoszbuvir alkalmazása mellett észlelt gyógyszermellékhatások

a b c

Gyakoriság SOF + RBV SOF + PEG + RBV

Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori nasopharyngitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia, neutropenia, csökkent Nagyon gyakori csökkent hemoglobinszint limfocitaszám, csökkent trombocitaszám Gyakori anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek d Nagyon gyakori csökkent étvágy csökkent étvágy Gyakori fogyás Pszichiátriai kórképek: Nagyon gyakori insomnia insomnia

a b c

Gyakoriság SOF + RBV SOF + PEG + RBV

Gyakori depresszió depresszió, szorongás, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori fejfájás szédülés, fejfájás Gyakori figyelemzavar migrén, memóriaromlás, figyelemzavar Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori homályos látás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés Gyakori dyspnoe, effort dyspnoe, köhögés effort dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori hányinger hasmenés, hányinger, hányás székrekedés, szájszárazság, Gyakori hasi diszkomfort, székrekedés, dyspepsia gastro-oesophagealis reflux Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nagyon gyakori emelkedett bilirubinszint a vérben emelkedett bilirubinszint a vérben A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori kiütés, viszketés Gyakori alopecia, száraz bőr, viszketés alopecia, száraz bőr A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori arthralgia, myalgia Gyakori arthralgia, hátfájás, izomspazmus, myalgia hátfájás, izomgörcsök Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: hidegrázás, fáradtság, influenzaszerű Nagyon gyakori fáradtság, ingerlékenység betegség, ingerlékenység, fájdalom, láz Gyakori láz, asthenia mellkasi fájdalom, asthenia

SOF = szofoszbuvir; b. RBV = ribavirin; c. PEG = peginterferon alfa; d. A csökkent étvágyat a Sovaldi és a ribavirin

preklinikai vizsgálatokban mellékhatásokat tapasztaltak. Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások és a halálesetek aránya nem emelkedett meg egyértelműen az ESRDben szenvedő betegeknél vártakhoz képest. Májtranszplantált felnőttek A szofoszbuvir és ribavirin biztonságossági profilja krónikus hepatitis C-ben szenvedő májtranszplantált felnőtt betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatok során hasonló volt, mint a szofoszbuvirral és ribavirinnel kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). A 0126-os vizsgálatban a kezelés alatt nagyon gyakori volt a hemoglobinszint csökkenése, a betegek 32,5%-ánál (13/40 beteg) fordult elő a hemoglobinszint 10 g/dl alá csökkenése, közülük egy betegnél 8,5 g/dl alatti érték is előfordult. Nyolc beteg (20%) kapott epoetint és/vagy vérkészítményt. Nemkívánatos események miatt 5 betegnél (12,5%) hagyták abba, módosították vagy szakították meg a vizsgálati készítmények alkalmazását. Gyermekek és serdülők A Sovaldi biztonságosságát és hatásosságát legalább 3 éves gyermekek és serdülők esetében 106 olyan beteg adatai alapján igazolták, akiket egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban Sovaldi-val és ribavirinnel kezeltek 12 hétig (2-es genotípusú betegek), valamint 24 hétig (3-as genotípusú betegek). Nem észleltek a Sovaldi-ra specifikus gyógyszermellékhatást. A megfigyelt mellékhatások általában megegyeztek a Sovaldi és ribavirin klinikai vizsgálataiban felnőtteknél megfigyelt mellékhatásokkal (lásd 6. táblázat). A csökkent étvágyat a Sovaldi és a ribavirin belsőleges oldat kombinációjának nagyon gyakori mellékhatásaként írták le 3–<12 éves gyermekeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridin-analóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráza képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. Egy biokémiai tesztben a GS-461203 0,7 és 2,6 µM közötti 50%-os gátló koncentrációs (IC50) értékkel gátolta az 1b, 2a, 3a és 4a genotípusú HCV-ből származó rekombináns NS5B aktivitását. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja a humán DNS- és RNS-polimerázokat, továbbá a mitokondriális RNS-polimerázokat sem. Antivirális hatás HCV-replikon tesztben a szofoszbuvir hatásos koncentrációértékei (EC50) a teljes hosszúságú, 1a, 1b, 2a, 3a és 4a genotípusból származó replikonok esetében rendre 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 és 0,04 µM voltak, a 2b, 5a, vagy 6a genotípusból származó NS5B-t kódoló kiméra 1b replikonok esetében pedig 0,014 és 0,015 µM között voltak a szofoszbuvir EC50-értékei. A klinikai izolátumokból származó NS5B szekvenciákat kódoló kiméra replikonok ellen a szofoszbuvir átlagos EC50-értéke (± SD) 0,068 ± 0,024 μM volt az 1a genotípus (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM az 1b genotípus (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM a 2-es genotípus (n = 15) és 0,085 ± 0,034 μM a 3a genotípus (n = 106) esetén. Ezekben a vizsgálatokban a szofoszbuvir in vitro antivirális aktivitása a kevésbé gyakori 4-es, 5-ös és 6-os genotípusokkal szemben hasonló volt az 1-es, 2-es és 3-as genotípusokkal szemben megfigyelthez. 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására. Rezisztencia Sejtkultúrában A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában, többféle genotípusra, köztük az 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a és 6a genotípusokra. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikon genotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúciójával függött össze. Az S282T szubsztitúció irányított mutagenezise a 8 genotípusból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a replikációs víruskapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva. Biokémiai tesztekben az S282T szubsztitúciót expresszáló 1b, 2a, 3a és 4a genotípusból származó rekombináns NS5B-polimeráz a megfelelő vad típusokhoz viszonyítva csökkent érzékenységet mutatott a GS-461203-mal szemben. Klinikai vizsgálatokban - Felnőttek A III. fázisú vizsgálatok során szofoszbuvir-kezelésben részesült 991 beteg adatait tartalmazó összevont elemzésben 226 beteg volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya vagy a vizsgálati készítmény alkalmazásának idő előtti felfüggesztése, valamint 1000 NE/ml-t meghaladó HCV RNS-érték miatt. A kiindulás utáni NS5B-szekvenciák a 226 beteg közül 225-nél álltak rendelkezésre, és ebből mélyszekvenálási adatok (a módszer küszöbértéke 1% volt) 221 betegnél voltak elérhetők. Mélyszekvenálással vagy populációs szekvenálással nem észlelték a szofoszbuvirral szembeni rezisztenciával járó S282T szubsztitúciót egyetlen fenti beteg esetében sem. Az NS5B-t érintő S282T-szubsztitúciót egyetlen vizsgálati alanynál mutatták ki, aki egy II. fázisú vizsgálat során Sovaldi-monoterápiában részesült. Ez a vizsgálati alany 1%-nál kevesebb HCV S282T-t hordozott a kiinduláskor, és a kezelés után 4 héttel S282T alakult ki nála (> 99%), ami 13,5-szeres változást eredményezett a szofoszbuvir EC50-értékében, és csökkentette a vírusreplikáció kapacitását. Az S282T-szubsztitúció a következő 8 hét folyamán visszaállt vad típusúra, és a kezelés után 12 héttel elvégzett mélyszekvenálással már nem volt kimutatható. A III. fázisú klinikai vizsgálatok során a kezelés után relapszust mutató, 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő több vizsgálati alany mintáiban két NS5B szubsztitúciót, az L159F-et és a V321A-t mutatták ki. A betegek ilyen szubsztitúciót hordozó izolátumaiban nem észlelték a szofoszbuvirral és a ribavirinnel szembeni fenotípusos érzékenység megváltozását. Ezenkívül, egy részleges terápiás választ mutató, transzplantáció előtt álló vizsgálati alany esetében S282R és L320F szubsztitúciókat mutattak ki mélyszekvenálással a kezelés során. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

A HCV kiindulási polimorfizmusának hatása a kezelés kimenetelére Felnőtt populáció Populációs szekvenálás segítségével 1292 beteg esetében határozták meg a kiindulási NS5B szekvenciákat a III. fázisú vizsgálatok során, és az S282T szubsztitúciót nem észlelték egyetlen olyan beteg esetében sem, akinél rendelkezésre állt a kiindulási szekvencia. Egy elemzésben, amely a kiindulási polimorfizmusnak a kezelés kimenetelére gyakorolt hatását vizsgálta, nem találtak statisztikailag szignifikáns összefüggést a bármelyik HCV NS5B változat kiinduláskori jelenléte és a kezelés kimenetele között. Gyermekek és serdülők Az NS5B RAV-ok jelenléte nem befolyásolta a kezelés kimenetelét; azok a betegek, akiknél kiinduláskor NS5B nukleozid inhibitor RAV-ok voltak jelen, tartós virológiai választ (sustained virologic response, SVR) értek el a szofoszbuvir-kezelést követően. Keresztrezisztencia Azon HCV-replikonok, amelyek a szofoszbuvirral szembeni rezisztenciával járó S282T szubsztitúciót expresszálták, teljes mértékben érzékenyek voltak az anti-HCV szerek egyéb osztályainak képviselőire. A szofoszbuvir aktivitása fennmaradt az NS5B L159F és L320F szubsztitúcióival szemben, amelyek egyéb nukleozid inhibitorokkal szembeni rezisztenciával járnak. A szofoszbuvir teljes mértékben aktív volt a különböző hatásmechanizmussal rendelkező, közvetlen hatású vírusellenes szerekkel, úgymint az NS5B nem nukleozid típusú gátlószereivel, NS3 proteáz gátlókkal és NS5A gátlókkal szembeni rezisztenciával járó szubsztitúciókkal szemben is. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szofoszbuvir hatásosságát öt, III. fázisú, összesen 1568 felnőtt beteg részvételével zajló, 1-6-os genotípussal rendelkező vírus által okozott krónikus hepatitis C esetén vizsgálták. Egy vizsgálatot az 1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő, korábban kezelésben nem részesült betegekkel, és a kezelést peginterferon alfa 2a-val és ribavirinnel kombinációban végezték, míg a másik négy vizsgálatot a 2-es vagy 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegekkel ribavirin-kezeléssel kombinációban végezték, ebből az egyik vizsgálat esetén a betegek korábban nem részesültek kezelésben, a másikban interferon-intoleranciájuk volt, alkalmatlanok voltak interferon-kezelésre vagy elutasították az interferon-kezelést, a harmadikban a betegek korábban már kaptak interferon alapú terápiát, a negyedikben pedig valamennyi vizsgálati alany részt vett, függetlenül a korábbi kezeléseitől, és hogy kaphatott-e interferon-kezelést. E vizsgálatok betegeinek kompenzált májbetegségük volt, beleértve a cirrhosist is. A szofoszbuvirt napi egyszeri 400 mg-os adagban alkalmazták. A ribavirin adagja testtömegtől függően napi 1000-1200 mg volt, két adagra osztva, míg a peginterferon alfa 2a adagja – amennyiben szükséges volt – heti 180 µg volt. A kezelés időtartama mindegyik vizsgálat esetében állandó volt, és nem befolyásolta a betegek HCV RNS-szintje (nem válasz alapú algoritmus). A klinikai vizsgálatok során a plazma HCV RNS-szintjét a High Pure Systemhez való COBAS TaqMan HCV módszerrel (2.0-ás változat) mérték. A vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 25 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont minden vizsgálat esetében a tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentett, a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva (SVR12). Klinikai vizsgálatok az 1-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegekkel Korábban kezelésben nem részesült felnőtt betegek – NEUTRINO (110-es vizsgálat) A NEUTRINO egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálat volt, amely a peginterferon alfa 2a-val és ribavirinnel kombinációban, 12 héten keresztül alkalmazott szofoszbuvir-kezelést vizsgálta, korábban

kezelésben nem részesült olyan betegeknél, akik 1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedtek. A kezelt betegek (n = 327) medián életkora 54 év (tartomány: 19-70) volt; a betegek 64%-a volt férfi; 79%-a fehér bőrű; 17%-a fekete bőrű; 14%-uk volt hispán vagy latinó; az átlagos testtömegindex 2 2 29 kg/m (tartomány: 18-56 kg/m ) volt; a betegek 78%-ának volt a kiindulási HCV RNS-szintje magasabb mint 6 log10 NE/ml; 17%-uknak volt cirrhosisa; 89%-uknak volt 1-es genotípusú HCV-je, míg 11%-uknak volt 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-je. A 7. táblázat mutatja be a szofoszbuvir + peginterferon alfa + ribavirin kezelési csoport válaszarányait.

7. táblázat: A NEUTRINO vizsgálat válaszarányai

SOF+PEG+RBV

12 hét

(n = 327)

Összesített SVR12 91% (296/327) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz 0/327 hiánya a Relapszus 9% (28/326) b Egyéb 1% (3/327)

A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait (pl. utánkövetés során lemorzsolódtak). Az egyes kiválasztott alcsoportok válaszarányai a 8. táblázatban láthatók.

8. táblázat: A NEUTRINO vizsgálat SVR12 arányai egyes kiválasztott alcsoportokban

SOF+PEG+RBV

12 hét

(n = 327)

Genotípus 1-es genotípus 90% (262/292) 4-es, 5-ös vagy 6-os 97% (34/35) genotípus Cirrhosis Nem 93% (253/273) Igen 80% (43/54) Rassz Fekete 87% (47/54) Nem fekete 91% (249/273) Az SVR12 arányok hasonlóan magasak voltak azon betegeknél, akik a kiinduláskor IL28B C/C alléllel [94/95 (99%)], illetve nem C/C (C/T vagy T/T) alléllel [202/232 (87%)] rendelkeztek. Huszonnyolc, 4-es genotípusú HCV-vel fertőzött beteg közül 27-nél sikerült SVR12-t elérni. A vizsgálatban egyetlen 5-ös genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alanynál és mind a hat 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött vizsgálati alanynál sikerült SVR12-t elérni. Klinikai vizsgálatok 2-es és 3-as genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegekkel Korábban kezelésben nem részesült felnőttek – FISSION (1231-es vizsgálat) A FISSION egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amely a szofoszbuvirral és ribavirinnel végzett 12 hetes kezelést értékelte a peginterferon alfa 2a-val és ribavirinnel végzett 24 hetes kezeléshez képest, 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban kezelésben nem részesült betegeknél. A ribavirin-adagot a szofoszbuvir + ribavirin karon

testtömegtől függően 1000-1200 mg/napban határozták meg, míg a peginterferon alfa 2a + ribavirin karon a testtömegtől függetlenül az adag 800 mg/nap volt. A betegeket 1:1 arányban randomizálták és a cirrhosis (jelenléte, illetve hiánya), HCV genotípus (2-es, illetve 3-as) és a kiindulási HCV RNS-szint (< 6 log10 NE/ml, illetve ≥ 6 log10 NE/ml) alapján rétegezték. A 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel rendelkező betegeket hozzávetőlegesen 1:3 arányban vonták be. A kezelt betegek (n = 499) medián életkora 50 év (tartomány: 19-77) volt; a betegek 66%-a volt férfi; 87%-a fehér bőrű; 3%-a fekete bőrű; 14%-uk volt hispán vagy latinó; az átlagos testtömegindex 2 2 28 kg/m (tartomány: 17-52 kg/m ) volt; a betegek 57%-ának volt a kiindulási HCV RNS-szintje magasabb mint 6 log10 NE/ml; 20%-uknak volt cirrhosisa; 72%-uknak volt 3-as genotípusú HCV-je. A

táblázat mutatja be a szofoszbuvir + ribavirin, illetve a peginterferon alfa + ribavirin kezelési

csoportok válaszarányait.

9. táblázat: A FISSION vizsgálat válaszarányai

SOF+RBV PEG+RBV

12 hét 24 hét

a

(n = 256) (n = 243)

Összesített SVR12 67% (171/256) 67% (162/243) 2-es genotípus 95% (69/73) 78% (52/67) 3-as genotípus 56% (102/183) 63% (110/176) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz <1% (1/256) 7% (18/243) hiánya b Relapszus 30% (76/252) 21% (46/217) c Egyéb 3% (8/256) 7% (17/243)

A hatásossági elemzésbe 3, rekombináns 2/1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteget vontak be.
A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

10. táblázat: A FISSION vizsgálat során az SVR12 aránya cirrhosis és genotípus szerint

2-es genotípus 3-as genotípus

SOF+RBV PEG+RBV SOF+RBV PEG+RBV

12 hét 24 hét 12 hét 24 hét

a

(n = 73) (n = 67) (n = 183) (n = 176)

Cirrhosis Nem 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139) Igen 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)

A hatásossági elemzésbe 3, rekombináns 2/1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteget vontak be.

A kezelt betegek (n = 278) medián életkora 54 év (tartomány: 21-75) volt; a betegek 54%-a volt férfi; 91%-a fehér bőrű; 5%-a fekete bőrű; 11%-uk volt hispán vagy latinó; az átlagos testtömegindex 2 2 28 kg/m (tartomány: 18-53 kg/m ) volt; a betegek 70%-ának volt a kiindulási HCV RNS-szintje magasabb mint 6 log10 NE/ml; 16%-uknak volt cirrhosisa; 49%-uknak volt 3-as genotípusú HCV-je. Kilenc százalék volt azon betegek hányada, akik az interferont nem tolerálták, 44%, akik alkalmatlanok voltak a kezelésre, és 47%, akik elutasították a kezelést. A betegek többsége korábban nem kapott kezelést a HCV-re (81,3%). A 11. táblázat mutatja be a szofoszbuvir + ribavirin és placebo kezelési csoportok válaszarányait.

11. táblázat: A POSITRON vizsgálat válaszarányai

SOF+RBV	Placebo
12 hét	12 hét
(n = 207)	(n = 71)

A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

12. táblázat: A POZITRON vizsgálat genotípus szerinti SVR12 arányai egyes kiválasztott

alcsoportok vonatkozásában

SOF+RBV

12 hét

2-es genotípus 3-as genotípus

(n = 109) (n = 98)

Cirrhosis Nem 92% (85/92) 68% (57/84) Igen 94% (16/17) 21% (3/14) Interferon-besorolás

Alkalmatlan	88% (36/41)	70% (33/47)
Nem tolerálja	100% (9/9)	50% (4/8)
Elutasítja a kezelést	95% (56/59)	53% (23/43)

magasabb mint 6 log10 NE/ml; 34%-uknak volt cirrhosisa; 63%-uknak volt 3-as genotípusú HCV-je és 75%-uknak volt korábban relapszusa. A 13. táblázat mutatja be a szofoszbuvir + ribavirin kezelési csoportok válaszarányait 12, illetve 16 hét vonatkozásában.

13. táblázat: A FUSION vizsgálat válaszarányai

SOF+RBV SOF+RBV

12 hét 16 hét

a a

(n = 103) (n = 98)

Összesített SVR12 50% (51/103) 71% (70/98) 2-es genotípus 82% (32/39) 89% (31/35) 3-as genotípus 30% (19/64) 62% (39/63) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai 0/103 0/98 válasz hiánya b Relapszus 48% (49/103) 29% (28/98) c Egyéb 3% (3/103) 0/98

A hatásossági elemzésbe 6, rekombináns 2/1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteget vontak be.
A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait (pl. utánkövetés során lemorzsolódtak). A 14. táblázat mutatja be a cirrhosis és a korábbi HCV elleni kezelés szerinti alcsoportelemzést.

14. táblázat: A FUSION vizsgálat genotípus szerinti SVR12 arányai egyes kiválasztott

alcsoportok vonatkozásában

2-es genotípus 3-as genotípus

SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
12 hét	16 hét	12 hét	16 hét
(n = 39)	(n = 35)	(n = 64)	(n = 63)

HCV-je és 65%-uknak volt korábban relapszusa. A 15. táblázat mutatja be a szofoszbuvir + ribavirin kezelési csoportok válaszarányait 12, illetve 24 hét vonatkozásában. A placebót kapó betegek nem kerültek be a táblázatokban, mivel egyikük sem ért el SVR12-t.

15. táblázat: A VALENCE vizsgálat válaszarányai

2-es genotípus	3-as genotípus	3-as genotípus
SOF+RBV 12 hét	SOF+RBV 12 hét	SOF+RBV 24 hét
(n = 73)	(n = 11)	(n = 250)

Összesített SVR12 93% (68/73) 27% (3/11) 84% (210/250) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250) virológiai válasz hiánya a Relapszus 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249) b Egyéb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)

A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

16. táblázat: A VELENCE vizsgálat SVR12 arányai egyes genotípus szerint kiválasztott

alcsoportok vonatkozásában

2-es genotípus	3-as genotípus
SOF+RBV 12 hét	SOF+RBV 24 hét
(n = 73)	(n = 250)

bevonás időpontjában a betegek 95%-a antivirális terápiában részesült. Előzetes SVR12 adatok 210 betegre vonatkozóan állnak rendelkezésre. A 17. táblázat mutatja be a válaszarányokat genotípus és a korábbi HCV elleni kezelés szerint.

17. táblázat: A PHOTON-1 vizsgálat válaszarányai

2/3-as genotípus,	2/3-as genotípus,	1-es genotípus,
korábban nem kezelt	korábban már kezelt	korábban nem kezelt
betegek SOF+RBV	betegek SOF+RBV	betegek SOF+RBV
12 hét	24 hét	24 hét
(n = 68)	(n = 28)	(n = 114)

Összesített SVR12 75% (51/68) 93% (26/28) 76% (87/114) Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél Kezelés közbeni virológiai válasz 1% (1/68) 0/28 1% (1/114) hiánya a Relapszus 18% (12/67) 7% (2/28) 22% (25/113) b Egyéb 6% (4/68) 0/28 1% (1/114)

A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés közbeni utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz

hiányának kritériumait (pl. utánkövetés során lemorzsolódtak). A 18. táblázat mutatja be a genotípus szerinti alcsoportelemzést a cirrhosis vonatkozásában.

18. táblázat: A PHOTON-1 vizsgálat SVR12 arányai egyes genotípus szerint kiválasztott

alcsoportok vonatkozásában

2-es genotípusú HCV 3-as genotípusú HCV

SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
12 hét	24 hét	12 hét	24 hét
TN (n = 26)	TE (n = 15)	TN (n = 42)	TE (n = 13)

19. táblázat: Transzplantáció utáni virológiai válasz olyan betegeknél, akiknél a

májtranszplantáció időpontjában a HCV RNS-szint < LLOQ volt

A transzplantáció utáni

b

12. hét (pTVR)

Virológiai válasz az értékelhető 23/37 (62%) a betegeknél

Az értékelhető betegek a meghatározás szerint azok, akik az időközi elemzés idején elérték a meghatározott időpontot.
pTVR: poszttranszplantációs virológiai válasz (HCV RNS-szint < LLOQ 12 héttel a beavatkozás után).

20. táblázat: Eredmények a kezelési rend és a kezelés időtartama szerint, az 1-es genotípusú

HCV-vel fertőzött betegek bevonásával végzett vizsgálatok összehasonlítása

Betegcsoport (Vizsgálat Kezelési rend/időtartam Alcsoport SVR12 arány %

száma/neve) (n/N)

Összesített 90% (262/292) a 1a genotípus 92% (206/225) Korábban nem kezeltek SOF+PEG+RBV 12 hét 1b genotípus 83% (55/66) (NEUTRINO)

Nincs cirrhosis	93% (253/273)
Cirrhosis	80% (43/54)
Összesített	76% (87/114)

Korábban nem kezeltek, 1a genotípus 82% (74/90) egyidejűleg HIV-fertőzöttek SOF+RBV 24 hét 1b genotípus 54% (13/24) (PHOTON-1) Nincs cirrhosis 77% (84/109) Cirrhosis 60% (3/5) c Összesített 65% (104/159) Korábban nem kezeltek c b SOF+RBV 24 hét 1a genotípus 69% (84/121) b (QUANTUM és 11-1-0258 ) c 1b genotípus 53% (20/38)

Betegcsoport (Vizsgálat Kezelési rend/időtartam Alcsoport SVR12 arány %

száma/neve) (n/N)

c Nincs cirrhosis 68% (100/148) c Cirrhosis 36% (4/11) n = az SVR12-választ mutató betegek száma; N = a betegek csoportonkénti teljes száma.

1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, korábban kezelt betegekre vonatkozóan nincsenek adatok a szofoszbuvir,

Ezek feltáró jellegű vagy II. fázisú vizsgálatok. Az eredmények óvatosan értékelendők, mivel a betegszám alacsony, és az

SVR arányokat befolyásolhatta a betegek kiválasztása.

Mindkét vizsgálatból származó összesített adatok.

21. táblázat: Eredmények a kezelési rend és a kezelés időtartama szerint, a 2-es genotípusú

HCV-vel fertőzött betegek bevonásával végzett vizsgálatok összehasonlítása

Betegcsoport (Vizsgálat Kezelési rend/időtartam Alcsoport SVR12 arány %

száma/neve) (n/N)

Összesített 95% (69/73) Korábban nem kezeltek SOF+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 97% (59/61) (FISSION) Cirrhosis 83% (10/12) Az interferon-kezelést nem Összesített 93% (101/109) toleráló, interferon-kezelésre Nincs cirrhosis 92% (85/92) alkalmatlan vagy az Cirrhosis SOF+RBV 12 hét interferon-kezelést elutasító 94% (16/17) betegek (POSITRON) Összesített 82% (32/39) Korábban már kezeltek SOF+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 90% (26/29) (FUSION) Cirrhosis 60% (6/10) Összesített 97% (31/32) Korábban nem kezeltek SOF+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 97% (29/30) (VALENCE) Cirrhosis 100% (2/2) Összesített 90% (37/41) Korábban már kezeltek SOF+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 91% (30/33) (VALENCE) Cirrhosis 88% (7/8) Összesített 89% (31/35) Korábban már kezeltek SOF+RBV 16 hét Nincs cirrhosis 92% (24/26) (FUSION) Cirrhosis 78% (7/9) Korábban nem kezeltek, Összesített 88% (23/26) egyidejűleg HIV-fertőzöttek SOF+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 88% (22/25) (PHOTON-1) Cirrhosis 100% (1/1) a Korábban már kezeltek, Összesített 93% (14/15) a egyidejűleg HIV-fertőzöttek SOF+RBV 24 hét Nincs cirrhosis 92% (12/13) (PHOTON-1) a Cirrhosis 100% (2/2) Korábban nem kezeltek c b SOF+PEG+RBV 12 hét Összesített 96% (25/26) b (ELECTRON és PROTON) Összesített 96% (22/23) Korábban már kezeltek b SOF+PEG+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 100% (9/9) (LONESTAR-2) Cirrhosis 93% (13/14) n = az SVR12-választ mutató betegek száma; N = a betegek csoportonkénti teljes száma.

Ezek előzetes adatok.
Ezek feltáró jellegű vagy II. fázisú vizsgálatok. Az eredmények óvatosan értékelendők, mivel a betegszám alacsony, és az

Ebben a két vizsgálatban egyetlen betegnél sem volt cirrhosis.

22. táblázat: Eredmények a kezelési rend és a kezelés időtartama szerint, a 3-as genotípusú

HCV-vel fertőzött betegek bevonásával végzett vizsgálatok összehasonlítása

Betegcsoport (Vizsgálat Kezelési rend/időtartam Alcsoport SVR12 arány %

száma/neve) (n/N)

Összesített 56% (102/183) Korábban nem kezeltek SOF+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 61% (89/145) (FISSION) Cirrhosis 34% (13/38) Az interferon-kezelést nem Összesített 61% (60/98) toleráló, interferon-kezelésre Nincs cirrhosis 68% (57/84) alkalmatlan vagy az Cirrhosis SOF+RBV 12 hét interferon-kezelést elutasító 21% (3/14) betegek (POSITRON) Összesített 30% (19/64) Korábban már kezeltek SOF+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 37% (14/38) (FUSION) Cirrhosis 19% (5/26) Összesített 62% (39/63) Korábban már kezeltek SOF+RBV 16 hét Nincs cirrhosis 63% (25/40) (FUSION) Cirrhosis 61% (14/23) Összesített 93% (98/105) Korábban nem kezeltek SOF+RBV 24 hét Nincs cirrhosis 94% (86/92) (VALENCE) Cirrhosis 92% (12/13) Összesített 77% (112/145) Korábban már kezeltek SOF+RBV 24 hét Nincs cirrhosis 85% (85/100) (VALENCE) Cirrhosis 60% (27/45) Korábban nem kezeltek, Összesített 67% (28/42) egyidejűleg HIV-fertőzöttek SOF+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 67% (24/36) (PHOTON-1) Cirrhosis 67% (4/6) a Korábban már kezeltek, Összesített 92% (12/13) a egyidejűleg HIV-fertőzöttek SOF+RBV 24 hét Nincs cirrhosis 100% (8/8) (PHOTON-1) a Cirrhosis 80% (4/5) Korábban nem kezeltek c b SOF+PEG+RBV 12 hét Összesített 97% (38/39) b (ELECTRON és PROTON) Összesített 83% (20/24) Korábban már kezeltek b SOF+PEG+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 83% (10/12) (LONESTAR-2) Cirrhosis 83% (10/12) n = az SVR12-választ mutató betegek száma; N = a betegek csoportonkénti teljes száma.

Ezek előzetes adatok.
Ezek feltáró jellegű vagy II. fázisú vizsgálatok. Az eredmények óvatosan értékelendők, mivel a betegszám alacsony, és az

Ebben a két vizsgálatban egyetlen betegnél sem volt cirrhosis.

23. táblázat: Eredmények a kezelési rend és a kezelés időtartama szerint, a 4-es, 5-ös és 6-os

genotípusú HCV-vel fertőzött betegek bevonásával végzett vizsgálatok összehasonlítása

Betegcsoport (Vizsgálat Kezelési rend/időtartam Alcsoport SVR12 arány %

száma/neve) (n/N)

Összesített 97% (34/35) Korábban nem kezeltek SOF+PEG+RBV 12 hét Nincs cirrhosis 100% (33/33) (NEUTRINO) Cirrhosis 50% (1/2) n = az SVR12-választ mutató betegek száma; N = a betegek csoportonkénti teljes száma. Vesekárosodásban szenvedő betegek A 0154-es számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amely a szofoszbuvir ribavirinnel kombinációban 24 héten át végzett kezelésének hatásosságát és biztonságosságát értékelte 20, 1-es vagy 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött, dialízisre nem szoruló, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél. A szofoszbuvir 200 mg-os adagjával vagy ribavirinnel adott 400 mg-os adagjával végzett kezelést követően az SVR12 arány az ESRD-ben szenvedő betegeknél 40% és 60% voltak. A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés biztonságosságát és hatásosságát 18, 1-es genotípusú HCV-

vel fertőzött, dialízisre nem szoruló, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél szintén vizsgálták a 0154-es számú vizsgálatban. A vizsgálat kezdetekor két betegnek volt cirrhosisa, az átlagos eGFR 24,9 ml/perc (9,0 és 39,6 között) volt. Az SVR12-t a ledipaszvir/szofoszbuvirral kezelt betegek 100%ánál (18/18) sikerült elérni. A 4063-as számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely szofoszbuvir és ledipaszvir fix dóziskominációjával végzett kezelést értékelt összesen 95, HCV-fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegnél. Az SVR arány a 8, 12 és 24 hetes, ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelési csoportokra rendre 93% (42/45), 100% (31/31) és 79% (15/19) volt. Azon hét beteg közül, akik nem érték el az SVR12-t, egyik sem mutatta a virológiai válasz hiányát vagy relapszust. A 4062-es számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, amely szofoszbuvir és velpataszvir fix dóziskombinációjával végzett kezelést értékelt 59, HCV-vel fertőzött, hemodalízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegnél. Az SVR arány 95% volt (56/59); azon három beteg közül, akik nem érték el az SVR12-t, egy fejezte be a szofoszbuvir/velpataszvir-kezelést és szenvedett relapszust. Gyermekek és serdülők A legalább 3 éves HCV-fertőzött betegeknél a szofoszbuvir hatásosságát egy II. fázisú, nyílt elrendezésű elrendezésű klinikai vizsgálatban vizsgálták, melyben 106, 2-es (n = 31) vagy 3-as genotípusú (n = 75), krónikus HCV-fertőzésben szenvedő beteg vett részt. A vizsgálatban a 2-es vagy 3-as genotípusú HCV-fertőzött betegeket szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezeléssel rendre 12 vagy 24 hétig kezelték. 12–<18 éves betegek: A szofoszbuvirt 52, 12–<18 éves, 2-es (n = 13) vagy 3-as genotípusú (n = 39), HCV-fertőzésben szenvedő betegnél vizsgálták. A medián életkor 15 év (tartomány: 12–17) volt; a betegek 40%-a nő; 90%-a fehér bőrű; 4%-a fekete bőrű; és 2%-a ázsiai, míg 4%-a hispán vagy latinó volt; az átlagos testtömeg 60,4 kg (tartomány:29,6–75,6 kg) volt; 17%-a korábban már kapott kezelést; a betegek 65%-ának a kiindulási HCV RNS-szintje 800 000 NE/ml-lel egyenlő vagy annál nagyobb volt; és egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek többsége (69%) vertikálisan fertőződött. Az SVR12 aránya 98% volt (a 2-es genotípusú betegeknél 100% [13/13], míg a 3-as genotípusú betegeknél 97% [38/39] volt). Egyetlen betegnél sem volt tapasztalható a virológiai válasz hiánya vagy relapszus; egy 3-as genotípusú HCV-fertőzött beteg ért el SVR4-et, azonban az SVR12-es kontrollvizsgálaton nem jelent meg. 6–<12 éves betegek: A szofoszbuvirt 41, 2-es (n = 13) vagy 3-as genotípusú (n = 28) HCV-fertőzésben szenvedő, 6– <12 éves betegnél vizsgálták. A medián életkor 9 év (tartomány: 6–11) volt; a betegek 73%-a nő; 71%-a fehér bőrű; és 20%-a ázsiai, míg 15%-a hispán vagy latinó volt; az átlagos testtömeg 33,7 kg (tartomány: 15,1–80,0 kg) volt; 98%-a korábban nem kapott kezelést; a betegek 46%-ának a kiindulási HCV RNS-szintje 800 000 NE/ml-lel egyenlő vagy annál nagyobb volt; és egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek többsége (98%) vertikálisan fertőződött. Az SVR12 aránya 100% volt (a 2-es genotípusú betegeknél 100% [13/13], és a 3-as genotípusú betegeknél is 100% [28/28] volt). A kezelés során egyetlen betegnél sem volt tapasztalható a virológiai válasz hiánya vagy relapszus. 3–<6 éves betegek: A szofoszbuvirt 13, 2-es (n = 5) vagy 3-as genotípusú (n = 8) HCV-fertőzésben szenvedő, 3–<6 éves betegnél vizsgálták. A medián életkor 4 év (tartomány: 3–5) volt; a betegek 77%-a nő; 69%-a fehér bőrű; 8%-a fekete bőrű; és 8%-a ázsiai, míg 8%-a hispán vagy latinó volt; az átlagos testtömeg 16,8 kg (tartomány: 13,0–19,2 kg) volt; 100%-a korábban nem kapott kezelést; a betegek 23%-ának a kiindulási HCV RNS-szintje 800 000 NE/ml-lel egyenlő vagy annál nagyobb volt; és egyetlen betegnek sem volt ismert cirrhosisa. A betegek többsége (85%) vertikálisan fertőződött.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

24. táblázat: A különböző fokú vesekárosodás hatása a szofoszbuvir- és a GS-331007-

expozíciókra (AUC), összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel

HCV-negatív alanyok HCV-fertőzött alanyok

Enyhe RI Közepesen Súlyos RI Hemodialízist igénylő Súlyos RI Hemodialíz (eGFR súlyos RI (eGFR ESRD (eGFR ist igénylő ≥ 50 és (eGFR <30 ml/ Adagolás Adagolás <30 ml/ ESRD < 80 ml/perc/ ≥ 30 és perc/ 1 órával 1 órával perc/ 2 2 2 1,73 m ) < 50 ml/perc/ 1,73 m ) a a 1,73 m ) 2 1,73 m ) hemodial hemodial ízis előtt ízis után szofoszbuvi 1,3- 1,6- 1,6-szeres↑ 2,1-szeres↑ 2,7-szeres↑ ~2-szeres↑ 1,9-szeres↑ r szeres↑ szeres↑ GS-331007 ≥ 10- ≥ 20- 1,6-szeres↑ 1,9-szeres↑ 5,5-szeres↑ ~7-szeres↑ 21-szeres↑ szeres↑ szoros↑ 2 A szofoszbuvir farmakokinetikáját enyhe (eGFR ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m ), közepes mértékű 2 2 (eGFR ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m ), súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban, illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazását követően a normális 2 vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m ) felnőtt betegekhez viszonyítva. A GS-331007 hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 53%. A szofoszbuvir 400 mg-os egyszeri adagjának alkalmazását követően 4 órás hemodialízissel az alkalmazott adag körülbelül 18%-át távolították el. Azon, súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél, akik 200 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10), vagy akik 400 mg szofoszbuvirt kaptak ribavirinnel kombinációban (n = 10) 24 héten át, illetve akik 90/400 mg ledipaszvir/szofoszbuvirkezelésben részesültek (n = 18) 12 héten át, a szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikája konzisztens volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél tapasztaltakkal. A szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikáját vizsgálták HCV-vel fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő, és 8, 12 és 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben (n = 94) vagy 12 héten át szofoszbuvir/velpataszvir-kezelésben (n = 59) részesülő felnőtt betegeknél, és összehasonlították vesekárosodásban nem szenvedő betegek bevonásával végzett II.-III. fázisú ledipaszvir/szofoszbuvir és szofoszbuvir/velpataszvir klinikai vizsgálatokban tapasztaltakkal (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A szofoszbuvir farmakokinetikáját 400 mg szofoszbuvir 7 napig tartó adagolását követően vizsgálták közepes mértékű és súlyos májkárosodásban szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél (CPT B és C osztály). A normális májfunkciójú betegekhez képest a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 126%-kal volt magasabb a közepes mértékű, míg 143%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedőknél, míg a GS-331007 AUC0-24-értéke 18, illetve 9%-kal adódott magasabbnak. A HCV-fertőzött felnőtt betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak nincsen klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir- és GS-331007-expozícióra. Nem javasolt a szofoszbuvir adagjának módosítása enyhe, közepes mértékű, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél a szofoszbuvir alkalmazását követően a szofoszbuvir és GS-331007-expozíciók a felnőttek II./III. fázisú vizsgálatainak expozícióihoz hasonlóak voltak. A szofoszbuvir és GS-331007 farmakokinetikáját 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A gyors virológiai válaszban megnyilvánuló hatásosságról bebizonyosodott, hogy korrelál a szofoszbuvir-, valamint a GS-331007-expozícióval. Ugyanakkor ezen anyagok egyikéről sem bizonyították, hogy alkalmazhatók lennének a hatásosság (SVR12) általános helyettesítő markereként a 400 mg-os terápiás dózis mellett.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál és kutyáknál ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során az 1:1 arányú diasztereomer keverék nagy dózisai a májat (kutyáknál), a szívet (patkányoknál), illetve az emésztőrendszert (kutyáknál) érintő mellékhatásokat okoztak. Rágcsálókkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíciót nem sikerült kimutatni valószínűleg a magas észteráz-aktivitás miatt, ugyanakkor a fő metabolit GS-331007 mellékhatásokat okozó dózisú expozíciója 29-szer (patkányoknál), illetve 123-szor (kutyáknál) magasabb volt, mint a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíció. Krónikus toxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciónál 9-szer (patkányoknál), illetve 27-szer (kutyáknál) magasabb expozíció mellett nem figyeltek meg máj- vagy szívproblémákat. A szofoszbuvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenicitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. Egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok utaltak karcinogén potenciálra az egerek esetében napi 600 mg/ttkg-ig patkányok esetében pedig napi 750 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban alkalmazott szofoszbuvir esetében. Ezen vizsgálatok során a GS-331007-expozíció elérte a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíció 30-szorosát (egereknél), illetve 15-szörösét (patkányoknál). A szofoszbuvirnak patkányoknál nem volt hatása az embriofötális életképességre vagy a termékenységre, valamint patkányokkal és nyulakkal végzett fejlődési vizsgálatok során nem bizonyult teratogénnek. A patkányok utódainak viselkedésére, reprodukciójára vagy fejlődésére gyakorolt káros hatásokat nem jelentettek. Nyulakkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíció a várt klinikai expozíció 9-szerese volt. Patkányokkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíciót nem lehetett megállapítani, de a fő humán metabolit alapján az expozíciós tűréshatárok 8-28-szor magasabbak voltak a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíciónál. A szofoszbuvir-származékok vemhes patkányokban átjutottak a placentán, illetve szoptató patkányoknál átjutottak a tejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Granulátummag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropil-cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat hipromellóz makrogol 400 amino-metakrilát kopolimer talkum sztearinsav nátrium-lauril-szulfát vízmentes kolloid szilícium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Sovaldi 150 mg és 200 mg orális granulátum poliészter/alumínium/polietilén filmbevonatból készült tasakokban kapható, dobozban. 28 tasak dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/894/004 EU/1/13/894/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. január 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.