1. A GYÓGYSZER NEVE
Spexotras 0,05 mg/ml por belsőleges oldathoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
4,7 mg trametinibnek megfelelő trametinib-dimetil-szulfoxidot tartalmaz üvegenként. Az elkészített oldat 0,05 mg trametinibet tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok Az elkészített oldat milliliterenként 100 mg szulfobutil-betadex-nátriumot, 0,8 mg metilparahidroxibenzoátot és 1,98 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por belsőleges oldathoz. Fehér vagy csaknem fehér por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Alacsony fokozatú glioma A Spexotras, dabrafenibbel kombinációban, alacsony fokozatú gliomában (low-grade glioma, LGG) szenvedő, BRAF V600E-mutációval rendelkező, szisztémás kezelést igénylő, 1 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint serdülők kezelésére javallott. Magas fokozatú glioma A Spexotras, dabrafenibbel kombinációban, magas fokozatú gliomában (high-grade glioma, HGG) szenvedő, BRAF V600E-mutációval rendelkező, 1 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint serdülők kezelésére javallott, akik korábban legalább egy radioterápiás és/vagy kemoterápiás kezelésben részesültek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Spexotras-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A Spexotras szedése előtt a betegeknél igazolni kell a BRAF V600E mutációt egy megfelelő rendeltetésű, CE jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszköz alkalmazásával. Amennyiben nem áll rendelkezésre CE jelöléssel ellátott IVD eszköz, alternatív, validált teszttel kell igazolni a BRAF V600E mutációt. A Spexotras-t dabrafenib diszpergálódó tabletta készítménnyel kombinációban kell alkalmazni. A dabrafenib diszpergálódó tabletta adagolását annak alkalmazási előírása tartalmazza.
Adagolás A Spexotras javasolt, naponta egyszer alkalmazandó dózisát a testtömeg alapján kell meghatározni (1. táblázat).
1. táblázat Testtömeg szerinti adagolási rend
Javasolt dózis
Testtömeg* Naponta egyszer alkalmazandó belsőleges oldat Ennek megfelelő trametinib
térfogata (ml) (mg)
| 8 kg | 6 ml | 0,30 mg |
| 9–10 kg | 7 ml | 0,35 mg |
| 11 kg | 8 ml | 0,40 mg |
| 12–13 kg | 9 ml | 0,45 mg |
| 14–17 kg | 11 ml | 0,55 mg |
| 18–21 kg | 14 ml | 0,70 mg |
| 22–25 kg | 17 ml | 0,85 mg |
| 26–29 kg | 18 ml | 0,90 mg |
30–33 kg 20 ml 1 mg
| 34–37 kg | 23 ml | 1,15 mg |
| 38–41 kg | 25 ml | 1,25 mg |
| 42–45 kg | 28 ml | 1,40 mg |
| 46–50 kg | 32 ml | 1,60 mg |
≥51 kg 40 ml 2 mg *A testtömeget szükség esetén kerekíteni kell a legközelebbi egész kilogrammra. Nem határoztak meg javasolt dózist 8 kg alatti testtömegű betegek számára. A dabrafenib Spexotras-szal történő együttes alkalmazására vonatkozó adagolási utasításokat kérjük, olvassa el a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírásában az „Adagolás”, valamint az „Az alkalmazás módja” című bekezdésben. A kezelés időtartama A Spexotras-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig kell folytatni. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 18 évesnél idősebb, gliomában szenvedő betegeknél, ennélfogva a kezelés felnőttkorban történő folytatásáról a kezelőorvosnak kell döntenie az adott betegnél elérhető előnyök és a fennálló kockázatok alapján. Kimaradt vagy késleltetett dózisok Amennyiben kimarad a Spexotras egy dózisa, csak akkor kell bevenni azt, ha még több mint 12 óra van hátra a következő esedékes dózis bevételéig. Ha a Spexotras bevétele után hányás lép fel, nem szabad egy újabb dózist bevenni, csak akkor, amikor az legközelebb esedékessé válik. Dózismódosítás A mellékhatások megfelelő kezelése érdekében szükségessé válhat a dózis csökkentése, a terápia felfüggesztése vagy a kezelés abbahagyása (lásd 2. és 3. táblázat). Amennyiben kezeléssel kapcsolatos toxicitások fordulnak elő, egyidejűleg kell csökkenteni a trametinib és a dabrafenib dózisát, illetve alkalmazásukat átmenetileg vagy véglegesen felfüggeszteni. Azok a kivételek, ahol csak a két hatóanyag egyikének dózismódosítása szükséges, alább, az uveitisszel, RAS mutációpozitív, nem bőreredetű malignitásokkal (elsődlegesen a dabrafenibbel kapcsolatos), balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) csökkenéssel, retinalis véna occlusióval (RVO), retinalis pigment epithelium szakadással (retinal pigment epithelial detachment, RPED), interstitialis tüdőbetegséggel (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitisszel (elsődlegesen a trametinibbel kapcsolatos) összefüggésben kerülnek részletezésre. A mellékhatásként megjelenő bőreredetű malignitások esetén nem ajánlott a dózis módosítása vagy a kezelés felfüggesztése (további részletek a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírásában olvashatók).
2. táblázat Útmutató az adagolás módosításához, bármely mellékhatás súlyossági fokozata
alapján (a láz kivételével)
Nemkívánatos esemény A trametinib dózis ajánlott módosítása
súlyossági fokozata (CTCAE)*
| 1-es vagy 2-es fokozatú | A kezelés folytatása és a beteg állapotának klinikai |
| (tolerálható) | szükségletek alapján történő rendszeres ellenőrzése. |
| 2-es fokozatú (tolerálhatatlan) | A kezelés felfüggesztése a 0 - 1-es fokozatú toxicitás eléréséig, |
| vagy 3-as fokozatú | majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel |
történő csökkentése. Az adagolási szinttel kapcsolatos útmutatás a 3. táblázatban található. 4-es fokozatú A kezelés végleges abbahagyása vagy 0-1-es fokozat eléréséig történő felfüggesztése, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel történő csökkentése. Az adagolási szinttel kapcsolatos útmutatás a 3. táblázatban található. *A klinikai mellékhatások intenzitása, a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) szerint osztályozva. A 3. táblázat ismerteti az ajánlott dóziscsökkentéseket a javasolt dózis körülbelül 75%-ára (első dóziscsökkentési szint), valamint az ajánlott dózis körülbelül 50%-ára (második dóziscsökkentési szint).
3. táblázat Mellékhatások esetén ajánlott dóziscsökkentési szintek
Javasolt dózis Dóziscsökkentések
Az első A második
Testtömeg ml oldat (mg trametinib) dóziscsökkentés dóziscsökkentés
(naponta egyszer) utáni dózis utáni dózis (naponta
(naponta egyszer) egyszer)
| 8 kg | 6 ml (0,30 mg) | 5 ml | 3 ml |
| 9–10 kg | 7 ml (0,35 mg) | 5 ml | 4 ml |
| 11 kg | 8 ml (0,40 mg) | 6 ml | 4 ml |
| 12–13 kg | 9 ml (0,45 mg) | 7 ml | 5 ml |
| 14–17 kg | 11 ml (0,55 mg) | 8 ml | 6 ml |
| 18–21 kg | 14 ml (0,70 mg) | 11 ml | 7 ml |
| 22–25 kg | 17 ml (0,85 mg) | 13 ml | 9 ml |
| 26–29 kg | 18 ml (0,90 mg) | 14 ml | 9 ml |
30–33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml
| 34–37 kg | 23 ml (1,15 mg) | 17 ml | 12 ml |
| 38–41 kg | 25 ml (1,25 mg) | 19 ml | 13 ml |
| 42–45 kg | 28 ml (1,40 mg) | 21 ml | 14 ml |
| 46–50 kg | 32 ml (1,60 mg) | 24 ml | 16 ml |
≥51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml A Spexotras dózisát nem ajánlott a javasolt dózis 50%-a alá csökkenteni. Amennyiben a mellékhatások eredményesen kezelhetők, a dózis újbóli növelése mérlegelhető ugyanazon adagolási lépcsők követésével, mint amelyek alapján a dóziscsökkentés történt. A trametinib dózis nem lehet magasabb, mint az 1. táblázat szerinti javasolt dózis.
Dózismódosítások bizonyos kiválasztott mellékhatások esetén Láz Ha a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot, meg kell szakítani a trametinib- és dabrafenib-kezelést. Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni, nem állnak-e fenn fertőzés jelei és tünetei, szükség esetén pedig a helyi gyakorlatnak megfelelő kezelést kell nyújtani (lásd 4.4 pont). Ha a beteg tünetmentes legalább 24 óráig, a kezelést újra kell kezdeni (1) ugyanazon az adagolási szinten, vagy (2) ha a láz nem először fordul elő és/vagy egyéb súlyos tünetek, például kiszáradás, hypotonia vagy veseelégtelenség kísérték, akkor eggyel kisebb adagolási szinten. Dózismódosítási kivételek (ahol a két hatóanyag közül csak az egyik dózisát kell csökkenteni) bizonyos kiválasztott mellékhatások esetén Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF)/Bal kamrai dysfunctio A trametinib kezelést fel kell függeszteni olyan betegeknél, akiknél tünetmentes, >10%-os abszolút LVEF-csökkenés áll fenn a kiindulási értékhez képest, és az ejekciós frakció alacsonyabb, mint az adott intézményben alkalmazott normáltartomány alsó határértéke (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása. Ha az LVEF rendeződik, a trametinib-kezelés újrakezdhető, de a dózist egy dózisszinttel csökkenteni kell, és a beteg gondos, rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). A trametinib alkalmazását végleg abba kell hagyni 3. vagy 4. stádiumú bal kamrai dysfunctio esetén, vagy a LVEF olyan, klinikailag jelentős csökkenése esetén, ami nem rendeződik 4 héten belül (lásd 4.4 pont). Retinális vénás elzáródás (RVO) és retinális pigment-epithelium leválás (RPED) Amennyiben a betegek újonnan kialakuló látási zavarokról, pl. csökkent centrális látásról, homályos látásról vagy látásvesztésről számolnak be a kezelés bármely időpontjában, mialatt trametinib és dabrafenib kombinált kezelést kapnak, azonnali szemészeti kivizsgálás ajánlott. Olyan betegeknél, akiknél RVO-t diagnosztizáltak, a trametinib-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Ha RPED-t diagnosztizáltak, a 4. táblázat adagolási rendjét kell követni a trametinib esetén (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása RVO vagy RPED igazolt eseteiben.
4. táblázat Ajánlott dózismódosítások trametinib esetben RPED-ben
- stádiumú RPED Folytassa végig a kezelést a retina állapotának havi
ellenőrzésével. Ha az RPED romlik, kövesse az alábbi utasításokat és függessze fel a trametinib kezelést legfeljebb 3 hétre.
| 2. vagy 3. stádiumú RPED | Függessze fel a trametinib kezelést legfeljebb 3 hétre. |
| 2. vagy 3. stádiumú RPED, amely 0. | Folytassa a trametinib-kezelést alacsonyabb dózissal (lásd |
| vagy 1. stádiumúra javul 3 héten | 3. táblázat) vagy végleg hagyja abba olyan betegeknél, akik |
| belül | már a legalacsonyabb adagolási szinten állnak. |
| 2. vagy 3. stádiumú RPED, amely | Végleg hagyja abba a trametinib-kezelést. |
nem javul legalább 1. stádiumúra 3 héten belül Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis A trametinib alkalmazását fel kell függeszteni gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoéval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. A trametinib alkalmazását végleg abba kell hagyni olyan betegeknél, akiknél kezeléssel összefüggő ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizáltak. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása ILD-ben vagy pneumonitisben.
Uveitis Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemgyulladás hatásos helyi kezelésekkel kontrollálható. Ha az uveitis nem reagál a helyi szemészeti kezelésekre, a dabrafenib alkalmazását a szemgyulladás rendeződéséig fel kell függeszteni, majd egy dózisszinttel alacsonyabban kell újraindítani. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). RAS mutációpozitív nem bőreredetű malignitások A dabrafenib-kezelés folytatása előtt RAS mutációt hordozó, nem bőreredetű malignitás esetén mérlegelni kell a terápiás előnyöket és kockázatokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Egy klinikai farmakológiai vizsgálat adatai arra utalnak, hogy a közepes, illetve súlyos fokú májkárosodás korlátozott hatást fejt ki a trametinib expozíciójára (lásd 5.2 pont). A trametinibet közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Vesekárosodás Enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a trametinibről súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, ezért nem állapítható meg a dózismódosítás esetleges szükségessége (lásd 5.2 pont). A trametinibet óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A trametinibbel és dabrafenibbel végzett kombinációs kezelés biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatokban a trametinib olyan hatásait mutatták ki, amelyeket nem figyeltek meg felnőtt állatokban (lásd 5.3 pont). Jelenleg korlátozottan állnak rendelkezésre gyermekektől és serdülőktől származó hosszú távú biztonságossági adatok. Az alkalmazás módja A Spexotras szájon át alkalmazandó. A Spexotras porból gyógyszerész készíti el a belsőleges oldatot, mielőtt kiadnák azt. Az első dózis beadása előtt célszerű, ha egy egészségügyi szakember megbeszéli a beteggel vagy gondozójával, hogyan kell beadni a belsőleges oldat előírt napi dózisát. A Spexotras expozícióját az étel nem befolyásolja (lásd 5.2 pont). A Spexotras-t azonban dabrafenib diszpergálódó tablettával együtt kell szedni, melynek az étel csökkenti a felszívódását. Ezért a Spexotras bevételekor nem szabad ételt fogyasztani. Legalább egy órával étkezés előtt vagy legalább két órával étkezés után kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ha a beteg megéhezik, igény szerint meg lehet szoptatni vagy csecsemőtápszerrel megetetni. Ajánlott, hogy a Spexotras dózisát a betegek naponta közel azonos időben vegyék be, a mellékelt többször használható fecskendő felhasználásával. A Spexotras napi egyszeri dózisát minden nap ugyanakkor, a dabrafenib reggeli vagy esti dózisával egy időben kell bevenni. Ha a beteg nem tud nyelni és gyomorszondán keresztüli táplálásban részesül, a Spexotras belsőleges oldat a szondán keresztül is beadható. Az elkészítésre vonatkozó utasításokat a 6.6 pont ismerteti.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Spexotras-t dabrafenib diszpergálódó tabletta készítménnyel kombinációban kell alkalmazni, ugyanis a trametinib-monoterápia és a dabrafenib-monoterápia hatásosságával kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre BRAF V600 mutációpozitív glioma esetében. A kezelés megkezdése előtt át kell tanulmányozni a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírását. A dabrafenib-kezeléssel kapcsolatos további különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések vonatkozásában kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírását. BRAF V600E teszt A dabrafenibbel kombinált trametinib biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték BRAF V600E mutációnegatív gliomával rendelkező betegeknél. Újonnan kialakuló malignitások Bőreredetű és nem bőreredetű új malignitások fordulhatnak elő, ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik. Bőreredetű malignitások Dabrafenibbel kombinált trametinib-kezelést kapó felnőtt betegeknél bőreredetű malignitásokat, például cutan laphámsejtes carcinomát (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) – köztük keratoacanthomát –, valamint új elsődleges melanomát észleltek (lásd 4.8 pont). Bőrgyógyászati vizsgálat javasolt a trametinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt havonta, valamint legfeljebb 6 hónapig a kezelést követően. A rendszeres ellenőrzést a trametinib-kezelés befejezését követően 6 hónapon keresztül vagy egy másik daganatellenes kezelés megkezdéséig kell folytatni. A gyanús bőrelváltozások excisióval kezelhetők, és nem igénylik a kezelés módosítását. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal tájékoztassák orvosukat, ha új bőrelváltozás jelentkezik. Nem bőreredetű malignitások Hatásmechanizmusa alapján a dabrafenib fokozhatja a nem bőreredetű malignitások kockázatát, amennyiben RAS-mutációk állnak fenn. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírását (4.4 pont). Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása RAS-mutációt hordozó malignitások kezelése esetén. Haemorrhagia A dabrafenibbel kombinált trametinibet szedő felnőtt, valamint gyermekkorú és serdülőkorú betegeknél beszámoltak haemorrhagiás eseményekről (lásd 4.8 pont). Major haemorrhagiás események és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő a trametinibet dabrafenibbel 3 kombinációban szedő felnőtt betegeknél. Ezen események valószínűségét alacsony (< 75 000/mm ) vérlemezkeszám esetén nem állapították meg, mert ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A vérzési kockázat fokozódhat vérlemezkegátló vagy véralvadásgátló kezelések egyidejű alkalmazásával. Ha vérzés jelentkezik, a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni.
Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF)/Bal kamrai dysfunctio A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibről jelentették, hogy csökkenti az LVEF-t felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél egyaránt (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az LVEF első csökkenéséig eltelt idő mediánja körülbelül egy hónap volt. Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a bal kamrai dysfunctio, a szívelégtelenség és az LVEF-csökkenés első megjelenéséig tartó időtartam medián hossza 2-5 hónap között változott. A trametinib óvatosan alkalmazandó bal kamrai funkció károsodásban. Bal kamrai dysfunctio, New York Heart Association II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, akut coronaria szindróma az elmúlt 6 hónapban, klinikailag jelentős, nem kontrollált szívritmuszavarok és nem kontrollált hypertonia fennállása esetén kizárták a betegeket a klinikai vizsgálatokból. A kezelés biztonságossága ezért ezekben a betegpopulációkban nem ismert. Az LVEF-et a trametinib-kezelés megkezdése előtt, egy hónappal a kezelés kezdetét követően, majd a kezelés során kb. 3 havonta minden betegnél ki kell értékelni (lásd a dózismódosítást a 4.2 pontban). A trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél esetenként myocarditis következtében kialakuló, súlyos, akut bal kamrai dysfunctióról számoltak be. A kezelés abbahagyásakor teljes felépülés volt megfigyelhető. Az orvosoknak gondolniuk kell a myocarditis lehetőségére azoknál a betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó cardialis jelek vagy tünetek alakulnak ki. Láz Lázat jelentettek a trametinibbel kapcsolatban felnőttek, valamint gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozott a kombinációs kezelés esetén (lásd dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírás, 4.4 pont). A trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó betegeknél a lázat súlyos izommerevség, dehydratio és hypotonia kísérheti, amely egyes esetekben akut veseelégtelenséghez vezethet. Trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó gyermekek és serdülők esetében a láz első kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,5 hónap volt. A trametinib- és dabrafenib-kezelést meg kell szakítani, amennyiben a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot (lásd 5.1 pont). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni, hogy nincsenek-e fertőzésre utaló jelek vagy tünetek. A kezelés újrakezdhető a láz elmúlását követően. Ha a lázhoz egyéb súlyos jelek vagy tünetek társulnak, a kezelés alkalmazását a láz elmúltát követően csökkentett dózissal, klinikai szempontból megfelelő módon újra el kell kezdeni (lásd 4.2 pont). A vérnyomás változásai Hypertoniáról és hypotoniáról egyaránt beszámoltak dabrafenibbel kombinált trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel.
Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis Egy felnőtt betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban a csak önmagában adott trametinibbel kezelt betegek 2,4%-a (211 betegből 5) esetében alakult ki ILD vagy pneumonitis; mind az 5 beteg hospitalizációt igényelt. Az ILD első megjelenéséig eltelt idő mediánja 160 nap volt (tartomány:60- 172 nap). Kettő vizsgálatban, amelyekben felnőtt betegeket dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezeltek, a betegek 1%-ánál alakult ki pneumonitis vagy ILD (lásd 4.8 pont). Kötelező felfüggeszteni a trametinib adását gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoéval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. Végleg abba kell hagyni a trametinib alkalmazását olyan betegeknél, akiknél kezeléssel összefüggő ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizáltak (lásd 4.2 pont). A dabrafenibkezelés ugyanazzal a dózissal folytatható. Látáskárosodás Látászavarokkal társuló rendellenességek, köztük RPED és RVO alakulhat ki trametinibbel kezelt betegeknél, amelyek néhány esetben több hónap elteltével jelentkezhetnek. Trametinibbel, felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban olyan tüneteket jelentettek, mint a homályos látás, csökkent látásélesség és egyéb látási panaszok. Dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel felnőttek, valamint gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálatokban uveitist és iridocyclitist szintén észleltek. A trametinib nem ajánlott olyan betegek kezelésére, akiknek a kórtörténetben RVO szerepel. A trametinib biztonságosságát nem igazolták RVO-ra hajlamosító tényezőkkel rendelkező betegeknél, beleértve a glaucomát vagy ocularis hypertoniát, nem kontrollált hypertoniát, nem kontrollált diabetes mellitust, vagy a kórtörténetben szereplő hyperviscositás vagy hypercoagulabilitás szindrómát. Amennyiben a betegek a trametinib-kezelés során bármikor új látászavarokról számolnak be, pl. csökkent centrális látás, homályos látás vagy látásvesztés, azonnali szemészeti kivizsgálás ajánlott. Ha RPED-et diagnosztizáltak, a 4. táblázatban megadott dózismódosítás követendő (lásd 4.2 pont).Uveitis diagnosztizálásakor kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírásának 4.4 pontját. Olyan betegeknél, akiknél RVO-t diagnosztizáltak, a trametinibkezelést véglegesen abba kell hagyni. Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása RVO vagy RPED diagnózisát követően. Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása az uveitis diagnózisának felállítását követően. Bőrkiütés Klinikai vizsgálatokban a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő gyermekek és serdülők 49%-ánál figyeltek meg bőrkiütést (lásd 4.8 pont). Ezeknek az eseteknek a többsége 1. vagy
- súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését.
Súlyos, bőrt érintő mellékhatások Súlyos, bőrt érintő mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), így az esetlegesen életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű Stevens–Johnson-szindrómáról, valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) számoltak be a trametinib/dabrafenib kombinációs terápiával történő kezelés során felnőtt betegeknél. A kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani ezen bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és szoros megfigyelés alatt kell tartani őket. Ha SCAR-ra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kezelést le kell állítani. Rhabdomyolysis A trametinibet szedő felnőtt betegeknél rhabdomyolysist jelentettek. Egyes esetekben a betegek folytatni tudták a trametinib-kezelést. Súlyosabb esetekben hospitalizáció, illetve a kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása volt szükséges. A rhabdomyolysisre utaló jelek vagy tünetek megfelelő klinikai kivizsgálást és szükség esetén kezelést tesznek indokolttá. Pancreatitis Klinikai vizsgálatokban pancreatitist észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.8 pont). Az ismeretlen eredetű hasi fájdalmat azonnal ki kell vizsgálni, beleértve a szérum amiláz- és lipázszint mérését is. Egy pancreatitis epizódot követően a betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani a kezelés újrakezdése esetén. Veseelégtelenség A trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó felnőtt betegek ≤1%-ánál észleltek veseelégtelenséget. A felnőtt betegeknél megfigyelt esetek rendszerint lázzal és dehidrációval társultak, és jól reagáltak a kezelés felfüggesztésére, valamint az általános szupportív intézkedésekre. Granulomatosus nephritist is jelentettek felnőtt betegeknél. A betegeknél a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatininszintet. Ha a kreatininszint emelkedik, a kezelés adását fel kell függeszteni, amennyiben az klinikailag indokolt. A trametinibet nem tanulmányozták veseelégtelenségben (definíciója: a normálérték felső határánál több mint 1,5-szer nagyobb kreatininszintek) szenvedő betegeknél, így ilyen esetben alkalmazása során óvatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Májjal kapcsolatos mellékhatások Májjal kapcsolatos mellékhatásokat jelentettek dabrafenibbel kombinált trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegek májfunkcióját ajánlott a kezelés megkezdését követő 6 hónapban 4 hetente ellenőrizni. A májfunkció monitorozása ezt követően folytatható aszerint, ahogy az klinikailag indokolt. Májkárosodás Mivel a trametinib kiürülésének fő útját a metabolizmus és az epével történő kiválasztódás jelenti, a trametinib óvatosan alkalmazandó közepes vagy súlyos fokú májkárosodás esetén (lásd 4.2 és 5.2 pont). Mélyvénás trombózis/Tüdőembólia Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis fordulhat elő. Ha tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis tünetei alakulnak ki, pl. légszomj, mellkasi fájdalom vagy kar-, illetve lábduzzanat, azonnali orvosi ellátás szükséges. Életveszélyes tüdőembólia esetén végleg abba kell hagyni a kezelést.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dabrafenibbel kombinált trametinibet szedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél colitisről és enterocolitisről számoltak be (lásd 4.8 pont). Felnőtt betegeknél esetenként végzetes kimenetelű colitisről és gastrointestinalis perforatióról számoltak be. A trametinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforatió kockázati tényezői fennállnak, ilyen például a kórtörténetben szereplő diverticulitis, a tápcsatornát érintő metasztázisok, illetve a gastrointestinalis perforatió ismert kockázatával bíró gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Sarcoidosis Sarcoidosis eseteit jelentették a trametinib és dabrafenib kombinációjával kezelt felnőtt betegeknél, amely elsősorban a bőrt, a tüdőt, a szemet és a nyirokcsomókat érintette. Az esetek többségében a trametinibbel és dabrafenibbel végzett kezelést folytatták. Sarcoidosis diagnózisa esetén mérlegelni kell a megfelelő kezelés alkalmazását. Fogamzóképes nők/termékenység férfiaknál A fogamzóképes nőket a kezelés megkezdése előtt megfelelő módon tájékoztatni kell a hatásos fogamzásgátlási módszerekről. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, valamint a Spexotras utolsó dózisát követően 16 hétig. A trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő férfi betegeket tájékoztatni kell a károsodott spermatogenezis potenciális kockázatáról, amely irreverzíbilis is lehet (lásd 4.6 pont). Haemophagocytás lymphohistiocytosis A forgalomba hozatalt követően haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg a trametinibbel kezelt felnőtt betegeknél, ha azt dabrafenibbel kombinációban alkalmazták. Körültekintéssel kell eljárni, ha a trametinibet dabrafenibbel kombinációban alkalmazzák. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, a trametinib és a dabrafenib alkalmazását is le kell állítani, és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Tumorlízis-szindróma (TLS) A potenciálisan végzetes kimenetelű TLS előfordulását összefüggésbe hozták a trametinib és dabrafenib kombinációjának alkalmazásával (lásd 4.8 pont). A TLS rizikófaktorai többek között a nagy fokú daganatterhelés, a már fennálló krónikus veseelégtelenség, az oliguria, a kiszáradás, a hypotonia és a vizelet savasodása. Azon betegeket, akiknél fennállnak a TLS rizikófaktorai szorosan monitorozni kell továbbá megfontolandó a megelőző jellegű hidrálás alkalmazása. A TLS-t ha klinikailag indokolt, azonnal megfelelően kezelni kell. Segédanyagok Szulfobutil-betadex-nátrium A Spexotras belsőleges oldatban megtalálható a szulfobutil-betadex-nátrium nevű ciklodextrin (100 mg/ml). A ciklodextrinek (CD) olyan segédanyagok, amelyek befolyásolják a hatóanyag és más gyógyszerek tulajdonságait. Intravénásan CD-ket kapó állatokkal végzett preklinikai kísérletek során vesetoxicitást és ototoxicitást figyeltek meg. A ciklodextrinek biztonságossági szempontjait figyelembe vették a gyógyszer fejlesztése és biztonságossági értékelése során. Korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre a CD-k 2 éven aluli gyermekekre kifejtett hatásáról. Metil-parahidroxibenzoát Ez a gyógyszer metil-parahidroxibenzoátot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat (amelyek esetleg csak később jelentkeznek).
Nátrium Ez a gyógyszer 1,98 mg nátriumot tartalmaz a Spexotras belsőleges oldat minden egyes milliliterében, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4%-ának felnőtteknél a trametinib 2 mg-os (40 ml) maximális napi dózisának alkalmazása esetén. Kálium A maximális napi dózist tekintve a készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „káliummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Más gyógyszerek hatása a trametinibre Mivel a trametinib főként hidrolitikus enzimek (pl. karboxil-észterázok) által katalizált dezacetileződés útján metabolizálódik, nem valószínű, hogy farmakokinetikáját más hatóanyagok metabolikus kölcsönhatások útján befolyásolják (lásd 5.2 pont). A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ezen hidrolitikus enzimek hatására nem zárható ki, és befolyásolhatja a trametinib expozíciós szintjét. A trametinib az efflux-transzporter P-gp egyik in vitro szubsztrátja. Mivel nem zárható ki, hogy a hepaticus P-gp erős gátlása emelkedett trametinib-szintet eredményezhet, elővigyázatosság javasolt, amikor a trametinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek a P-gp erős inhibitorai (pl. verapamil, ciklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol). A trametinib hatása más gyógyszerekre In vitro és in vivo adatok alapján nem valószínű, hogy a trametinib jelentősen befolyásolja más hatóanyagok farmakokinetikáját CYP enzimekkel vagy transzporterekkel való kölcsönhatás révén (lásd 5.2 pont). A trametinib a BCRP-szubsztrátok (pl. pitavasztatin) átmeneti gátlását eredményezheti a bélben, amely e hatóanyagok és a trametinib különböző időpontokban (2 óra különbséggel) történő adagolásával minimalizálható. Klinikai adatok alapján nem várható a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságának csökkenése, ha trametinibbel együtt alkalmazzák (lásd 5.2 pont). A dabrafenibbel együttes alkalmazás azonban csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A szulfobutil-betadex-nátrium segédanyag hatása más, alacsony biohasznosulású és szűk terápiás indexű belsőleges gyógyszerkészítményekre A trametinib belsőleges oldat 100 mg/ml szulfobutil-betadex-nátriumot tartalmaz, amely potenciálisan befolyásolhatja egyéb belsőleges gyógyszerkészítmények oldhatóságát és biohasznosulását. Elővigyázatosság szükséges abban az esetben, ha a trametinib belsőleges oldatot alacsony biohasznosulású és szűk terápiás indexű belsőleges gyógyszerekkel (például imipramin, dezipramin) együtt alkalmazzák. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírásának 4.4 és 4.5 pontjában ismertetett gyógyszerkölcsönhatásokat is a dabrafenib vonatkozásában.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/nők fogamzásgátlása Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a trametinib kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követő 16 héten át. A dabrafenibbel együttes alkalmazás csökkentheti a szájon át alkalmazható vagy bármilyen szisztémás hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, és ezért hatékony alternatív fogamzásgátló módszer – például barrier módszer – alkalmazása szükséges trametinib/dabrafenib kombinációs kezelés esetén. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírását további információkért. Terhesség A trametinib terhes nőkön való alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletekben nem észleltek reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A trametinibet nem szabad terhes nőknél alkalmazni, kivéve, ha a terápia lehetséges előnye az anyára nézve meghaladja annak lehetséges kockázatát a magzatra nézve. Ha trametinibet alkalmaznak a terhesség alatt, illetve a beteg teherbe esik, mialatt a trametinibet szedi, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő esetleges kockázatot illetően. Szoptatás Nem ismert, hogy a trametinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A trametinibet nem szabad szoptató anyáknál alkalmazni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a trametinib-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Humán adatok nem állnak rendelkezésre a trametinibbel kapcsolatban. Nem végeztek fertilitási vizsgálatokat állatokban, de a nőstény nemi szervekben hatásokat észleltek (lásd 5.3 pont). A trametinib károsíthatja az emberi termékenységet. Trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő férfiak Spermatogenezisre gyakorolt hatást figyeltek meg olyan állatoknál, amelyeknek dabrafenibet adtak. A férfibetegeket, akik a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedik, tájékoztatni kell a károsodott spermatogenezis potenciális kockázatáról, amely irreverzíbilis is lehet. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírását további információkért.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A trametinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát és a trametinib mellékhatásprofilját is szem előtt kell tartani a beteg ítélőképességet igénylő feladatmegoldó, motoros és kognitív képességének mérlegelése során. A beteget tájékoztatni kell az ezen tevékenységeket befolyásoló fáradtság, szédülés vagy szempanaszok előfordulásának lehetőségéről.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Dabrafenibbel kombinációban alkalmazott trametinibbel kezelt gyermekek és serdülők klinikai vizsgálataiban a leggyakoribb (≥20%-os gyakorisággal jelentett) mellékhatások a következők voltak: láz (70%), kiütés (49%), fejfájás (47%), hányás (40%), kimerültség (36%), száraz bőr (35%), hasmenés (34%), haemorrhagia (34%), hányinger (29%), dermatitis acneiformis (29%), hasi fájdalom (28%), neutropenia (26%), köhögés (24%) és transzaminázszint-emelkedés (22%). A leggyakrabban jelentett súlyos (3./4. fokozatú) mellékhatások a következők voltak: neutropenia (15%), láz (11%), transzaminázszint-emelkedés (6%) és testtömeggyarapodás (5%). A gyermekek és serdülők növekedésére és vázrendszerük érésére vonatkozóan jelenleg korlátozottan állnak rendelkezésre hosszú távú adatok (lásd 5.3 pont). A gyermek- és serdülőkorú betegeknél tapasztalt biztonságossági profil nagymértékben hasonló volt, mint a felnőtt betegeknél korábban meghatározott biztonságossági profil. A következőkben felsorolt további mellékhatásokról eddig még csak trametinib tablettával és dabrafenib kapszulával kezelt felnőtt betegeknél számoltak be: a bőr laphámsejtes carcinomája, seborrhoeás keratózis, perifériás neuropathia (beleértve a szenzoros és a motoros neuropathiát), lymphoedema, szájszárazság, actinikus keratosis, veseelégtelenség (gyakori), melanoma, acrochordon, sarcoidosis, chorioretinopathia, pneumonitis, akut veseelégtelenség, nephritis, szívelégtelenség, bal kamrai dysfunctio, interstitialis tüdőbetegség, rhabdomyolysis (nem gyakori), gastrointestinalis perforatio, haemophagocytás lymphohistiocytosis (ritka), tumorlízis-szindróma, myocarditis, Stevens–Johnson-szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció, tetoválással összefüggésben kialakuló bőrreakciók (nem ismert gyakoriság). A mellékhatások táblázatos felsorolása A dabrafenibbel kombinációban alkalmazott trametinib biztonságosságát egy olyan összevont biztonságossági populációban értékelték, amelyet két vizsgálat 171 gyermek- és serdülőkorú, BRAF V600 mutációra pozitív, előrehaladott szolid daganatos betege alkotott. Négy beteg (2,3%) volt 1 – <2 éves, 39 beteg (22,8%) 2 – <6 éves, 54 beteg (31,6%) 6 – <12 éves, 74 beteg (43,3%) pedig 12 – <18 éves a beválasztásakor. A kezelés átlagos időtartama 2,3 év volt. A mellékhatások (5. táblázat) MedRA szervrendszeri kategóriák szerinti bontásban, a következő gyakoriság szerint olvashatók az alábbiakban: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
5. táblázat A dabrafenibbel kombinációban alkalmazott trametinib-kezelés kapcsán jelentett
mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
1 Nagyon gyakori Paronychia, nasopharyngitis* Gyakori Húgyúti fertőzés, cellulitis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is)
Nagyon gyakori Bőrpapilloma
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
2 Nagyon gyakori Neutropenia* , anaemia, leukopenia* Gyakori Thrombocytopenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori Dehydratio, étvágycsökkenés
Idegrendszeri betegségek és tünetek
3 Nagyon gyakori Fejfájás, szédülés*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
4 Gyakori Homályos látás, látáskárosodás, uveitis* Nem gyakori Retinaleválás, periorbitalis oedema
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori Csökkent ejekciós frakció, bradycardia* 5 Nem gyakori Atrioventricularis blokk
Érbetegségek és tünetek
6 Nagyon gyakori Haemorrhagia* Gyakori Hypertonia, hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Köhögés* Gyakori Dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Hasi fájdalom*, székrekedés, hasmenés, hányinger, hányás Gyakori Pancreatitis, stomatitis Nem gyakori Colitis*
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
7 8 9 Nagyon gyakori Dermatitis acneiformis* , száraz bőr* , pruritus, kiütés* , erythema 10 Gyakori Generalizált exfoliatív dermatitis* , alopecia, palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma, folliculitis, bőrelváltozás, panniculitis, hyperkeratosis, *11 fényérzékenység Nem gyakori Akut lázas neutrophil dermatosis, berepedezett bőr, éjszakai izzadás, hyperhidrosis
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Arthralgia, végtagfájdalom 12 Gyakori Myalgia*, izomgörcsök*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
13 Nagyon gyakori Láz*, kimerültség* , testtömeg-gyarapodás Gyakori Nyálkahártya-gyulladás, arcödéma*, hideglelés, perifériás ödéma, influenzaszerű betegség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
14 Nagyon gyakori Emelkedett transzaminázszintek* Gyakori Hyponatraemia, hypophosphataemia, hyperglykaemia, az alkalikusfoszfatáz emelkedett vérszintje, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben *Olyan terminus, amelyben kettő vagy több, klinikainak hasonlónak ítélt MedDRA preferált kifejezést vontak össze. 1 a nasopharyngitisbe beletartozik a pharyngitis 2 a neutropeniába beletartozik: csökkent neutrofilszám és lázas neutropenia. 3 a szédülésbe beletartozik a vertigo 4 az uveitisbe beletartozik az iridocyclitis 5 az atrioventricularis blokkba beletartozik az elsőfokú atrioventricularis blokk 6 a haemorrhagiába beletartozik az epistaxis, a haematuria, a contusio, a haematoma, a nemzetközi normalizált arány emelkedése, az analis haemorrhagia, a katéter bevezetésénél kialakuló haemorrhagia, a cerebralis haemorrhagia, az ecchymosis, az extraduralis haematoma, a gastrointestinalis haemorrhagia, a haematochezia, a petechiák, a postproceduralis haemorrhagia, a rectalis haemorrhagia, a csökkent vörösvértestszám, haemorrhagia a gastrointestinalis traktus felső szakaszán, haemorrhagia az uterusban, erős mentruációs vérzés és purpura 7 a dermatitis acneiformisbe beletartozik az acne és a pustulosus acne 8 a száraz bőrbe beletartozik a xerosis és a xeroderma 9 a kiütésbe beletartozik a maculo-papulosus kiütés, a pustulosus kiütés, az erythematosus kiütés, a papulosus bőrkiütés és a maculosus kiütés 10 a generalizált exfoliatív dermatitisbe beletartozik a bőrhámlás és az exfoliatív dermatitis 11 a fényérzékenységbe beletartozik a fényérzékenységi reakció és a napégés 12 az izomgörcsökbe beletartozik a musculoskeletalis merevség 13 a kimerültségbe beletartozik a rosszullét és az asthenia 14 az emelkedett transzaminázszintekbe beletartozik az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szint, az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szint és a hypertransaminasaemia Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Testtömeg-gyarapodás A testtömeg gyarapodásáról csak gyermekeknél és serdülőknél számoltak be. Ezt a jelenséget a gyermekek és serdülők 16%-ánál jelentették nemkívánatos eseményként; a betegek 5%-ánál számoltak be 3-as fokozatú esetekről, a kezelés abbahagyásának aránya a betegek 0,6%-át tette ki. A bejelentett testtömeg-gyarapodás első kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,5 hónap volt trametinibet dabrafenibbel kombinációban kapó gyermekek és serdülők esetében. A betegek 36%-ánál figyelték meg a testtömeg ≥2 életkornak megfelelő BMI- (testtömeg-index) percentilis kategóriájú gyarapodását a kiinduláshoz képest. Haemorrhagia A gyermek- és serdülőkorú betegek 34%-ánál számoltak be vérzéses eseményekről, amelyek a betegek 1,2%-ánál léptek fel 3-as súlyossági fokozattal. A leggyakoribb vérzéses eseményt (epistaxis) a gyermek- és serdülőkorú betegek 18%-ánál jelentették. A vérzéses események első kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,6 hónap volt gyermekek és serdülők esetében. Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő felnőtt betegeknél. A vérzési kockázat fokozódhat vérlemezkegátló vagy véralvadásgátló kezelések egyidejű alkalmazásával. Haemorrhagia esetén a beteget a klinikai szükségleteknek megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont). Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF)/Bal kamrai dysfunctio Az LVEF csökkenéséről a gyermek- és serdülőkorú betegek 5,3%-ánál számoltak be, és a betegek <1%-ánál fordultak elő 3-as fokozatú események. Az LVEF első csökkenéséig eltelt idő mediánja körülbelül egy hónap volt. Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a bal kamrai dysfunctio, a szívelégtelenség és az LVEF-csökkenés első előfordulásáig tartó medián időtartam hossza 2-5 hónap volt.
Az intézményes normálérték alsó határánál alacsonyabb LVEF-fel rendelkező betegeket nem vonták be a trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokba. Trametinibet dabrafenibbel kombináló kezelés esetén óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek károsíthatják a balkamrafunkciót (lásd 4.2 és 4.4 pont). Láz Az önmagában, és dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban lázat jelentettek, azonban a láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozottabb volt a kombinációs terápia esetén (lásd 4.4 pont). Lázról a gyermek- és serdülőkorú betegek 70%-ánál számoltak be, és a betegek 11%-ánál léptek fel 3-as fokozatú események. Kérjük, tanulmányozza át a dabrafenib diszpergálódó tabletta készítmény alkalmazási előírását. Májjal kapcsolatos események Hepaticus mellékhatásokat jelentettek a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban felnőttek, valamint gyermekek és serdülők körében. A gyermekgyógyászati biztonságossági populációban a GPT és a GOT emelkedése nagyon gyakori volt, sorrendben a betegek 13%-ánál, illetve 16%-ánál fordultak elő (lásd 4.4 pont). A hepatikus mellékhatások között felnőtt betegeknél a leggyakoribb az emelkedett A GPT- és GOT-szint volt, amelyek többségében 1. vagy
- súlyossági fokúak voltak. A trametinib önmagában való alkalmazása esetén e májjal kapcsolatos
mellékhatások több, mint 90%-a a kezelés első 6 hónapja során fordult elő. A hepatikus nemkívánatos események a négyhetenkénti ellenőrzésekkel végzett klinikai vizsgálatokban észleltek. Ajánlott, hogy a trametinibet kapó betegeknél az első 6 hónapban négyhetente ellenőrizzék a májfunkciót. A májműködés ellenőrzése azt követően a klinikai szükségletnek megfelelően végezhető (lásd 4.4 pont). A vérnyomás változásai Hypertoniáról a gyermek- és serdülőkorú betegek 2,3%-ánál számoltak be, és a betegek 1,2%-ánál fordultak elő 3-as fokozatú események. A hypertonia első kialakulásáig eltelt idő mediánja 5,4 hónap volt gyermekek és serdülők esetében. Hypotoniáról a gyermek- és serdülőkorú betegek 4,1%-ánál számoltak be, amely a betegek 2,3%-ánál lépett fel ≥3-as súlyossági fokozattal. A hypotonia első kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,2 hónap volt gyermekek és serdülők esetében. A vérnyomást a kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel (lásd 4.4 pont). Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/Pneumonitis A trametinibbel kezelt betegeknél ILD vagy pneumonitis alakulhat ki. Fel kell függeszteni a trametinib adását gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoeval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás. Véglegesen abba kell hagyni a trametinib alkalmazását olyan betegeknél, akiket kezeléssel összefüggő ILD-vel vagy pneumonitisszel diagnosztizáltak (lásd 4.2 és 4.4 pont). Látásromlás A dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőknél szemészeti reakciókról, köztük 3,5%-ban uveitisről és 1,8%-ban iridocyclitisről számoltak be. 3-as fokozatú uveitis a gyermek- és serdülőkorú betegek 1,8%-ánál fordult elő. Retinális pigment-epithelium leválás (RPED) a gyermek- és serdülőkorú betegek <1%-ánál fordult elő. Látászavarokkal szövődő rendellenességeket, köztük RPED-t és RVO-t is észleltek trametinibbel kezelt felnőtt betegeknél. Trametinibbel végzett klinikai vizsgálatokban olyan tüneteket jelentettek felnőtteknél, mint a homályos látás, csökkent látásélesség és egyéb látási panaszok (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Bőrkiütés Az integrált biztonságossági populáció vizsgálatban a trametinib-dabrafenib kombinációt szedő gyermekek és serdülők körülbelül 49%-ánál figyeltek meg bőrkiütést. Ezen esetek többsége 1. vagy
- súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését
(lásd 4.2 és 4.4 pont). Rhabdomyolysis A trametinibet szedő felnőtt betegeknél rhabdomyolysist jelentettek. A rhabdomyolysis jelei vagy tünetei megfelelő klinikai kivizsgálást és kezelést igényelnek (lásd 4.4 pont). Pancreatitis Gyermek- és serdülőkorú betegek körében a betegek 1,2%-ánál számoltak be pancreatitisről, és a betegek <1%-ánál fordultak elő 3-as súlyossági fokozatú események. Az ismeretlen eredetű hasi fájdalmat azonnal ki kell vizsgálni, beleértve a szérum amiláz- és lipázszint mérését is. A betegeket szoros, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani a kezelés pancreatitis epizódot követő újrakezdése esetén (lásd 4.4 pont). Veseelégtelenség Veseelégtelenséget észleltek dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegeknél. A lázzal szövődött prerenális azotaemia okozta veseelégtelenség vagy granulomatusos nephritis nem fordult elő gyakran felnőtt betegeknél, azonban a trametinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél veseelégtelenség állt fenn (definíciója: a normálérték felső határánál több mint 1,5-szer nagyobb kreatininszintek). Ilyen esetekben óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem számoltak be akut túladagolás tüneteiről olyan gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik trametinibet dabrafenibbel kombinációban kaptak klinikai vizsgálatokban. A tartósan fennálló trametinib-túladagolás fokozódó bőrkiütést, LVEF-csökkenést vagy retinalis rendellenességeket eredményezhet. A túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a betegeket támogató kezelésben kell részesíteni, szükség szerint megfelelő ellenőrző vizsgálatokkal.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Proteinkináz-inhibitorok, mitogénaktivált proteinkináz- (MEK) gátlók, ATC-kód: L01EE01 Hatásmechanizmus A trametinib egy reverzibilis, nagymértékben szelektív, allosztérikus mitogénaktivált extracelluláris szignálszabályozott kináz 1- (MEK1) és MEK2-aktiváció-, valamint kinázaktivitás-gátló hatóanyag. A MEK-fehérjék az extracelluláris szignálregulált kináz (ERK) jelátviteli út összetevői. Emberi daganatos megbetegedésekben ezt a jelátviteli utat gyakran a BRAF mutáns formái aktiválják, amely pedig a MEK-et aktiválja. A trametinib a BRAF által gátolja a MEK aktiválását és gátolja a MEKkináz-aktivitást is.
Dabrafenibbel való kombináció A dabrafenib egy RAF-kináz-gátló. A BRAF onkogén mutációi a RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli út folyamatos aktiválásához vezetnek. Ily módon a trametinib és a dabrafenib ezen a jelátviteli úton két kináz enzimet (MEK és RAF) gátolnak, és ezáltal ez a kombináció a jelátviteli út egyidejű gátlását eredményezi. A trametinib és a dabrafenib kombinációja in vitro tumor-ellenes aktivitást mutat a BRAF V600 mutációpozitív sejtvonalakban és in vivo késlelteti a rezisztencia kialakulását a BRAF V600 mutációpozitív xenograftokban. Klinikai hatásosság és biztonságosság Gyermekek és serdülők Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálatot (EudraCT 2015-004015-20) végeztek a dabrafenib és trametinib alkotta kombinációs terápia hatásosságának és biztonságosságának meghatározására 1 és <18 éves közötti életkorú, BRAF V600-mutációra pozitív gliomában szenvedő gyermekek és serdülők körében. Az alacsony fokozatú (WHO 2016 szerinti 1-es és 2-es fokozatú) gliomában (LGG) szenvedő, első szisztémás kezelést igénylő betegek 2:1 arányú véletlen besorolás szerint vagy dabrafenibet és trametinibet, vagy pedig karboplatint és vinkrisztint kaptak, míg a relabáló vagy refrakter, magas fokozatú (WHO 2016 szerinti 3-as és 4-es fokozatú) gliomában (HGG) szenvedő betegeket egyetlen vizsgálati karra, egy dabrafenibet plusz trametinibet kapó kohorszba választották be. A tumor szövetben prospektív jelleggel a BRAF-mutációs státuszt helyben elvégzett vizsgálattal, vagy, ha a vizsgálatot nem lehetett helyben elvégezni, központi laboratóriumban végzett bioMérieux THxID-BRAF készlettel azonosították. Továbbá a központi laboratóriumban elvégezték a rendelkezésre álló daganatminták visszamenőleges elemzését a BRAF V600E-mutáció megerősítése céljából. A klinikai vizsgálatban a dabrafenib és a trametinib adagolását az életkor és a testtömeg határozta meg: a dabrafenibet szájon át alkalmazták 2,625 mg/ttkg dózisban naponta kétszer <12 éveseknél, illetve 2,25 mg/ttkg dózisban naponta kétszer 12 éveseknél és idősebbeknél; a trametinibet pedig szájon át alkalmazták 0,032 mg/ttkg dózisban naponta egyszer <6 éveseknél, illetve 0,025 mg/ttkg dózisban naponta egyszer 6 éveseknél és idősebbeknél. A dabrafenib dózisa nem haladhatta meg a naponta kétszer 150 mg-ot, a trametinib dózisa pedig a naponta egyszer 2 mg-ot. A karboplatin és a 2 2 vinkrisztin dózisát az életkor és a testfelület alapján határozták meg sorrendben 175 mg/m , 1,5 mg/m adagolás szerint, beadásukra pedig heti infúzió formájában került sor. A karboplatin és a vinkrisztin alkalmazására egy 10 hetes indukciós terápia, majd nyolc, egyenként 6 hetes ciklusban alkalmazott fenntartó kezelés formájában került sor. Az elsődleges hatásossági végpont mindkettő kohorszban az általános válaszarány (overall response rate, ORR: az igazolt teljes válaszok [complete response, CR] és részleges válaszok [partial response, PR] összege) volt, amelyet független felülvizsgálattal határoztak meg a RANO (2017) kritériumok alapján az LGG kohorszban, illetve a RANO (2010) kritériumok alapján a HGG csoportban. Az elsődleges elemzésre akkor került sor, amikor mindkét kohorszban az összes beteg teljesített legalább 32 heti kezelést. A záró elemzésre 2 évvel azt követően került sor, hogy véget ért a beválasztás mindkét kohorszba.
BRAF-mutációpozitív, alacsony (WHO szerinti 1-es és 2-es) fokozatú glioma gyermekeknél és serdülőknél Az alacsony fokozatú gliomás kohorszban 110 beteg kapott véletlen besorolás szerint dabrafenibet és trametinibet (n=73), illetve karboplatint és vinkrisztint (n=37). A medián életkor 9,5 év volt: 34 beteg (30,9%) 12 hónap és < 6 év közötti, 36 beteg (32,7%) 6 és < 12 év közötti, 40 beteg (36,4%) pedig 12 és < 18 év közötti volt. A lányok aránya 60%-ot tett ki. A betegek többségénél (80%) 1-es fokozatú glioma állt fenn a kezdeti diagnózis felállításakor. A leggyakoribb kórállapotok a pilocytás astrocytoma (30,9%), a ganglioglioma (27,3%) és a másként nem besorolt (not otherwise specified, NOS) LGG (18,2%) voltak. Kilenc betegnél (8,2%) volt jelen áttét. Korábbi műtétről 91 betegnél (82,7%) számoltak be, közülük a legutóbbi reszekciós műtét volt 28 beteg (25,5%) esetében. Kortikoszteroidok szisztémás alkalmazásáról 44 betegnél (41,5%) számoltak be. Az elsődleges elemzés időpontjában az ORR a dabrafenib + trametinib vizsgálati karon statisztikailag szignifikánsan javult a karboplatin + vinkrisztinhez képest. Az ezt követő hierarchikus tesztelés szintén a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a kemoterápiához viszonyítva (6. táblázat). Az elsődleges elemzés időpontjában (amelyre akkor került sor, amikor az összes beteg legalább 32 heti kezelésben részesült, vagy korábban abbahagyta azt) a teljes túlélés (overall survival, OS) adatai még kiforratlanok voltak (egy halálesetről számoltak be a karboplatin + vinkrisztin (C+V) vizsgálati karon).
6. táblázat Válasz és progressziómentes túlélés független értékelés alapján a G2201 pivotális
vizsgálatban (LGG kohorsz, elsődleges elemzés)
Dabrafenib + Trametinib Karboplatin + vinkrisztin
(D+T) (C+V)
N=73 N=37
A legjobb általános válasz
Teljes válasz (CR), n (%) 2 (2,7) 1 (2,7) Részleges válasz (PR), n (%) 32 (43,8) 3 (8,1) Stabil betegség (stable disease, 30 (41,1) 15 (40,5) SD), n (%) Progrediáló betegség (progressive 8 (11,0) 12 (32,4) disease, PD), n (%) 1 Nem ismert, n (%) 1 (1,4) 6 (16,2)
Általános válaszarány
ORR (CR+PR), (95%-os CI) 46,6%, (34,8‒58,6%) 10,8%, (3,0‒25,4%) 2 Esélyhányados , p-érték 7,19 (2,3‒22,4), p<0,001 Kockázat különbsége 35,8% (20,6‒51,0)
Progressziómentes túlélés (PFS)
Medián (hónapok), (95%-os CI) 20,1 (12,8‒NB) 7,4 (3,6‒11,8) Kockázatarány (95%-os CI), p- 0,31 (0,17 - 0,55), p<0,001 érték NB: nem becsülhető 1 A C+V alkalmazására randomizáltak közül 4 beteg kilépett a vizsgálatból a kezelés beadása előtt. 2 Az esélyhányados (D+T és C+V összevetése) és a 95%-os CI logisztikus regresszióból származik, amelynek a kezelés az egyetlen együttjáró változója, vagyis ez annak esélye, hogy válasz észlelhető a D+T vizsgálati karon, összevetve annak esélyével, hogy válasz észlelhető a C+V vizsgálati karon. Ha az esélyhányados >1, az a D+T előnyét jelzi. A záró elemzés időpontjában (követés medián időtartama: 39,0 hónap) a független értékelés alapján meghatározott ORR 54,8% volt a D+T karon, illetve 16,2% volt a C+V karon, az esélyhányados (odds ratio) értéke 6,26 volt. Az elemzés azt is igazolta, hogy független értékelés alapján a PFS javult a kemoterápiához képest, a progresszió/halálozás kockázatcsökkenésének becsült mértéke 64% volt (kockázatarány, hazard ratio: 0,36). A medián PFS 24,9 hónap volt a D+T karon, míg 7,2 hónap volt a C+V karon. A záró elemzés időpontjában egyik karon sem számoltak be további halálozásról.
Valószínűség (%)
1. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje független értékelés alapján a
G2201 pivotális vizsgálatban (LGG kohorsz, záró elemzés)
100%
80%
60%
40%
20%
0%
| DD++TT | ( | (nn//N= | =4 444/7/733) | ) | |||||||||||||||||
| CC+V+V | ( | (nn//N= | =2 266/3/377) | ) | |||||||||||||||||
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 24 27 Idő (hónap) | 30 | 33 36 | 39 | 42 45 48 | 51 |
D+TD +T 73 66 62 57 48 44 39 38 34 27 20 14 10 5 5 3 3 0
C+V C+V 37 21 16 12 8 6 6 6 5 4 2 0 0 0 0 0 0 0 BRAF-mutációpozitív, magas (WHO szerinti 3-es és 4-es) fokozatú glioma gyermekeknél és serdülőknél A magas fokozatú gliomás betegek egyetlen vizsgálati karból álló kohorszába 41 relabált vagy refrakter HGG-ben szenvedő beteget választottak be, akiket dabrafenibbel és trametinibbel kezeltek. A medián életkor 13,0 év volt: 5 beteg (12,2%) 12 hónap és <6 év közötti, 10 beteg (24,4%) 6 és <12 év közötti, 26 beteg (63,4%) pedig 12 és <18 év közötti volt. A lányok aránya 56%-ot tett ki. A szövettani fokozatbesorolás a kiindulási diagnózis idején 4-es fokozat volt 20 betegnél (48,8%), 3-as fokozat 13 betegnél (31,7%), 2-es fokozat 4 betegnél (9,8%), 1-es fokozat 3 betegnél (7,3%), míg 1 betegnél nem állt rendelkezésre (2,4%). A leggyakoribb kórállapotok a glioblastoma multiforme (31,7%), az anaplasticus pleomorph xanthoastrocytoma (14,6%), a másként nem besorolt HGG (9,8%) és a pleomorph xanthoastrocytoma (9,8%) voltak. Korábbi műtétről 40 betegnél (97,6%) számoltak be, közülük a legutóbbi reszekciós műtét volt 24 beteg (58,5%) esetében. Korábbi daganatellenes kemoterápiáról 33 betegnél (80,5%), korábbi radioterápiáról 37 betegnél (90,2%) számoltak be. Kortikoszteroidok vizsgálati kezelés közbeni szisztémás alkalmazásáról 24 betegnél (58,5%) számoltak be. A záró elemzés időpontjában (követés medián időtartama: 45,2 hónap) független értékelés alapján meghatározott ORR 56,1% volt (23/41), (95%-os CI: 39,7; 71,5): CR 14 betegnél (34,1%) és PR 9 betegnél (22,0%). A válasz időtartamának (duration of response, DoR) mediánja 27,4 hónap (95%os CI: 9,2–NB) volt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A trametinib farmakokinetikai tulajdonságait elsősorban felnőtt betegeknél határozták meg szilárd (tabletta) gyógyszerforma alkalmazásával. A trametinib testtömeghez igazított egyszeri vagy ismételt adagolás utáni farmakokinetikáját 244 gyermekgyógyászati betegnél is értékelték. A trametinib farmakokinetikai tulajdonságai (gyógyszerfelszívódási arány és gyógyszer-clearance) hasonlóak voltak gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél. Az eredmények alapján a testtömeg befolyásolja a trametinib per os clearance-ét, az életkor azonban nem. A trametinib farmakokinetikai expozíciója az ajánlott, testtömeghez igazított dózisban gyermek- és serdülőkorú betegek körében a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt.
Felszívódás A trametinib belsőleges oldat gyorsan felszívódott, a maximális plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges medián időtartam (tmax) 1 óra a bevételt követően. A trametinib tabletta átlagos abszolút per os biohasznosulása 72%. Egy relatív biohasznosulási vizsgálatban, amelyben a belsőleges oldat gyógyszerformát és a tabletta gyógyszerformát hasonlították össze éhgyomorra történő egyszeri adagolást követően felnőtteknél, a belsőleges oldat gyógyszerforma alkalmazása 12%-kal magasabb AUC(0-inf), 10%-kal magasabb AUC(0-last) és 71%-kal magasabb Cmax értéket eredményezett a tabletta gyógyszerformához képest. A trametinib expozíciója dózisarányosan nőtt 0,125 mg és 4 mg közötti dózisok ismételt, naponta egyszeri alkalmazása esetén. A pivotális gyermekgyógyászati vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi mértani átlag (%CV),Cmax és AUCtau 22,7 ng/ml (41,1%) és 339 ng×h/ml (22,2%) volt az LGG kohorszban, valamint 21,3 ng/ml (36,3%) és 307 ng×h/ml (22,8%) volt a HGG kohorszban. A trametinib ismételt napi adagolás esetén felhalmozódik. Átlagosan 6,0-os akkumulációs rátát figyeltek meg a tabletta gyógyszerformával naponta egyszer 2 mg-os adagolás mellett. A dinamikus egyensúlyi állapot a 15. napra alakult ki. Az étel hatása Egyszeri, 2 mg dózisú trametinib belsőleges oldat zsírszegény, kalóriaszegény étkezés közbeni alkalmazása esetén 12%-kal csökkent a Cmax az éhomi alkalmazáshoz viszonyítva, amely nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Az AUClast változatlan maradt. Eloszlás A trametinib humán plazmafehérjéhez kötődése 97,4%-os. A trametinib megoszlási térfogata kb. 1200 liter, amelyet egy 5 µg-os intravénás mikrodózis beadását követően határoztak meg. Biotranszformáció In vitro és in vivo vizsgálatok bizonyították, hogy a trametinib főként egyedül dezacetileződéssel vagy mono-oxigenizációval kombinációban metabolizálódik. A dezacetilezett metabolit glukuronidáció által tovább metabolizálódik. A CYP3A4 oxidációt kis jelentőségű metabolikus útnak tekintik. A dezacetileződést a karboxil-észterázok katalizálják 1b, 1c és 2, egyéb hidrolitikus enzimek lehetséges hozzájárulásával. Egyszeri és ismételt dózisok adagolását követően a plazmában keringő fő komponens a trametinib, mint anyavegyület. Elimináció A trametinib átlagos terminális felezési ideje egyszeri dózis beadását követően 127 óra (5,3 nap). A trametinib látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyban 3,44 l/h (CV: 20%) volt gyermek- és serdülőkorú betegeknél (medián testtömeg: 32,85 kg). A teljes dózis-visszanyerés (radioizotóppal jelölt trametinib oldatos formában történő egyszeri per os beadását követően), 10 napos gyűjtési időszak után alacsony (<50%) volt a hosszú eliminációs felezési idő miatt. A gyógyszerrel összefüggő anyag elsősorban a széklettel ürült ki (amely a visszanyert radioaktivitás >80%-áért felelős), és a kisebb mértékű volt a vizelettel való kiválasztódás (≤19%). A kiürült dózis kevesebb, mint 0,1%-át nyerték vissza a vizeletből anyavegyületként.
Gyógyszerkölcsönhatások A trametinib hatása a gyógyszermetabolizáló enzimekre és transzporterekre In vitro és in vivo adatok arra utalnak, hogy nem valószínű, hogy a trametinib befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját. In vitro vizsgálatok alapján a trametinib nem aktiválja a CYP1A2-t, a CYP2A6-ot, a CYP2B6-ot, a CYP2D6-ot és a CYP3A4-et. In vitro vizsgálatok alapján a trametinib a CYP2C8, a CYP2C9 és a CYP2C19 inhibitora, CYP3A4-induktor és az OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp és BCRP transzporterek inhibitora. Azonban az alacsony dózis és alacsony szisztémás klinikai expozíció alapján, az in vitro gátló-, illetve induktor értékek potenciáljához képest a trametinibet nem tekintik ezen enzimek vagy transzporterek in vivo inhibitorának vagy induktorának, bár a BCRP-szubsztrátok átmeneti gátlása a bélben előfordulhat (lásd 4.5 pont). Egyéb gyógyszerek hatása a trametinibre In vivo és in vitro adatok arra utalnak, hogy nem valószínű, hogy a trametinib farmakokinetikáját más gyógyszerek befolyásolnák. A trametinib nem szubsztrátja a CYP enzimeknek vagy a BCRP-nek, OATP1B1-nek, OATP1B3-nak, OATP2B1-nek, OCT1-nek, MRP2-nek és MATE1-nek. A trametinib a BSEP (bile salt export pump – epesó-export pumpa) és az efflux-transzporter P-gp egyik in vitro szubsztrátja. Noha nem valószínű, hogy a trametinib-expozíciót befolyásolja a BSEP gátlása, a hepaticus P-gp erős gátlásakor nem zárható ki a trametinib emelkedett szintje (lásd 4.5 pont). A trametinib hatása egyéb gyógyszerekre Az ismételt dózisú trametinib noretiszteron és etinil-ösztradiol szájon át alkalmazandó fogamzásgátlók kombinációjának egyensúlyi farmakokinetikájára mért hatását vizsgálták egy 19, szolid tumoros, női betegekből álló klinikai vizsgálatban. A noretiszteron expozíciója 20%-kal nőtt, az etinil-ösztradiol expozíciója pedig hasonló volt ahhoz, mint amikor trametinib nélkül alkalmazták. Ezen eredmények alapján nem várható a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságának csökkenése, ha trametinibbel együtt alkalmazzák. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Populációs farmakokinetikai elemzések, valamint egy normál májfunkcióval rendelkező, illetve (a Nemzeti Rákkutató Intézet [National Institute of Cancer NCI] besorolása szerint) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos bilirubin- és/vagy GOT-elevációval érintett felnőtt betegek körében végzett klinikai farmakológiai vizsgálat adatai arra utalnak, hogy a májfunkció nem befolyásolja szignifikánsan a trametinib per os clearance-ét. Vesekárosodás Tekintettel a trametinib alacsony renális kiválasztódására, nem valószínű, hogy a vesekárosodás klinikailag releváns mértékben befolyásolja a trametinib farmakokinetikáját. A trametinib farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai analízis alkalmazásával klinikai vizsgálatokba beválogatott olyan 223 felnőtt betegnél jellemezték, akik enyhe fokú, valamint 35 olyan felnőtt betegnél, akik közepes fokú vesekárosodásban szenvedtek. Az enyhe és a közepes fokú vesekárosodásnak nem volt hatása a trametinib expozícióra (<6% mindkét csoportban). Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2 pont). Rassz Nem állnak rendelkezésre elegendő adatok a rassz trametinib farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatásáról, mivel a klinikai tapasztalatok fehérbőrű betegekre korlátozódnak. Nem Felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél elvégzett populációs farmakokinetikai elemzések alapján a nem befolyásolja a trametinib per os clearance-ét. Bár a nőbetegeknél előre jelezték a magasabb expozíciót a férfibetegekhez képest, e különbségek nem valószínű, hogy klinikailag relevánsak és dózismódosítás nem szükséges.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Trametinibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A trametinib nem volt genotoxikus baktérium reverz mutációs, emlőssejt kromoszóma aberrációs és patkány csontvelő micronucleus vizsgálatban. A trametinib károsíthatja a humán női fertilitást, mivel ismételt dózisos vizsgálatokban nőstény patkányoknál follicularis cystákat és a sárgatest csökkenését figyelték meg, az AUC alapján a humán klinikai expozíció alatt. Ezenkívül a fiatal patkányoknál a trametinib adásakor csökkent ovarium-tömeget, a nőstények nemi érését mutató paraméterek enyhe késését (a hüvely megnyílása, valamint az emlőmirigyeken belül a prominens terminális végbimbók emelkedett előfordulási gyakorisága), illetve az uterus felületi epitheliumának enyhe hypertrophiáját észlelték. Mindezek a hatások egy kezelésmentes időszakot követően reverzíbilisek voltak, és farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók.Azonban patkányokkal és kutyákkal végzett, legfeljebb 13 hetes toxicitási vizsgálatokban nem észlelték a kezelés hatásait a hím nemi szervek szöveteire. Patkányokkal és nyulakkal végzett embriofetális fejlődési toxicitási vizsgálatokban a trametinib maternális és fejlődési toxicitást okozott. Patkányoknál csökkentette a magzati testtömeget és fokozta az implantatiót követő veszteséget az AUC alapján a humán klinikai expozíció alatti vagy enyhén magasabb expozíció értékeknél. Egy embriofetális fejlődési toxicitási vizsgálatban nyulaknál a trametinib az AUC alapján szubklinikai expozícióknál csökkentette a magzati testtömeget, fokozta az abortusok számát, növelte az osteogenesis imperfecta és a csontváz malformatiók incidenciáját. Ismételt adagolással végzett vizsgálatokban a trametinib-expozíxió után a hatások elsősorban a bőrön, a tápcsatornában, a vérképzőrendszerben, csontban és májban jelentkeztek. A legtöbb eltérés reverzibilis volt a gyógyszermentes felépülési szakott követően. Patkányoknál 8 hét után napi ≥ 0,062 mg/ttkg-os dózisnál (az AUC alapján a humán klinikai expozíció kb. 0,8-szorosa) hepatocellularis necrosist és transzamináz-emelkedést figyeltek meg. Egereknél 3 hét után, ≥0,25 mg/ttkg/nap trametinib dózisnál (az AUC alapján a humán klinikai expozíció kb. 3-szorosa) alacsonyabb szívfrekvenciát, szívtömeget és bal kamrai funkciót figyeltek meg szív hisztopatológiai elváltozások nélkül. Humán klinikai expozícióval összevethető expozíciós értékeknél felnőtt patkányoknál többszervi mineralisatio társult emelkedett szérum foszforszinttel, és szoros összefüggést mutatott a szív-, máj- és vesenecrosissal, valamint a tüdővérzéssel. Patkányoknál physealis hypertrophiát és emelkedett csont turnovert figyeltek meg. Patkányoknál és kutyáknál a humán klinikai expozíciós értéknél vagy az alatt adott trametinib csontvelő necrosist, a thymusban lymphoid atrophiát, GALT-ot és a nyirokcsomókban, a lépben és a thymusban lymphoid necrosist figyeltek meg, amely károsíthatja az immunműködést. Fiatal patkányoknál napi 0,35 mg/ttkg-os dózis mellett (az AUC alapján a humán klinikai expozíció megközelítőleg 2-szerese) a szív kórszövettani elváltozás nélküli megnövekedett tömegét észlelték. A trametinib egy in vitro egér fibroblast 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) vizsgálatban jelentősen magasabb koncentrációkban volt fototoxikus, mint amilyeneket a humán klinikai expozíciók jelentenek (IC50 : 2,92 µg/ml, ami ≥130-szor nagyobb, mint a Cmax alapú klinikai expozíció). Ez arra utal, hogy a fototoxicitás kockázata a trametinibet szedő betegeknél alacsony. Dabrafenibbel való kombináció Kutyákkal végzett vizsgálatban, amelyben trametinibet és dabrafenibet adtak kombinációban 4 héten át, gastrointestinalis toxicitás jeleit és a thymus csökkent lymphoid cellularitását figyelték meg alacsonyabb expozíciós értékeknél, mint a csak trametinibet kapó kulyák esetében. Más tekintetben hasonló toxicitási jellemzőket észleltek, mint az ezzel a vizsgálattal összevethető monoterápiás vizsgálatokban.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
szulfobutil-betadex-nátrium szukralóz (E 955) citromsav-monohidrát (E 330) dinátrium-foszfát (E 339) kálium-szorbát (E 202) metil-parahidroxibenzoát (E 218) eper aroma
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Por belsőleges oldathoz 3 év. Elkészített belsőleges oldat Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fel nem használt oldatot ki kell dobni 35 nappal az elkészítést követően.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
12 g port tartalmazó, 180 ml-es borostyánsárga üveg gyermekzáras csavaros kupakkal lezárva. Egy üveget, egy benyomható üvegadaptert, valamint egy 0,5 ml-es beosztásjelöléssel ellátott, többször felhasználható 20 ml-es adagoló szájfecskendőt tartalmaz dobozonként.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Spexotras porból gyógyszerész készít belsőleges oldatot, mielőtt kiadná a betegnek.
A feloldásra vonatkozó utasítások (kizárólag a gyógyszerész számára):
| 1. | Mossa és szárítsa meg a kezét. |
| 2. | Ellenőrizze a por lejárati idejét az üvegen. |
| 3. | Kopogtassa meg az üveget, hogy fellazuljon a por. |
| 4. | Vegye le a kupakot, majd töltsön 90 ml desztillált vagy tisztított vizet az üvegben található |
porhoz. 5. Csatlakoztassa a kupakot, majd legfeljebb 5 percig ismételten fordítsa fel és le az üveget mindaddig, amíg a por teljesen fel nem oldódik. Óvatosan rázhatja is az üveget. Megjegyzés: Az elkészített oldatban, a termékre jellemző, fehér, lebegő részecskék lehetnek láthatóak.
6. Válassza le az üvegadaptert a szájfecskendőről. Vegye le az üveg kupakját, majd helyezze az üvegadaptert az üveg nyakába. Nyomja le határozottan az üvegadaptert, amíg teljesen nem illeszkedik a helyére. Az üvegadapternek hézagmentesen kell illeszkednie az üveg nyakához. 7. Írja rá a dobozra a készítés dátumát. Az oldat 35 napig tárolható az elkészítést követően. 8. Átadáskor tájékoztassa a beteget a dózisról és arról, hogy melyik napon készítette el az oldatot. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1781/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
2024. január 05.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.